ES2689919T3 - Formulación farmacéutica multicapa - Google Patents

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Paolo Colombo
Alessandra Rossi
Fabio Sonvico
Marco BARCHIELLI
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Abstract

Un comprimido de tres capas para administración oral que comprende una capa central de rápida desintegración (capa B) colocada entre una capa flotante hinchable que tiene una matriz hidrófila de liberación sostenida (capa A) y una capa que tiene una matriz hidrófila (capa C) de liberación retardada o gastrorresistente o de liberación controlada gastrorresistente.

Description

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DESCRIPCION
Formulación farmacéutica multicapa
La presente invención se refiere a una formulación oral de tres capas con liberación multicinética en diferentes sitios del tracto gastrointestinal, particularmente apropiada para la administración de combinaciones de ingredientes activos.
La tecnología de tres capas se ha usado ya en preparaciones de liberación sostenida para administración oral. En la literatura de patentes existen varios sistemas de tres capas capaces de liberar uno o más fármacos de las diferentes capas a diferentes velocidades.
El documento US 4,839,177 describe un sistema de liberación controlada que consiste en tres capas en las que las capas externas consisten en un material polimérico insoluble libre de fármaco, mientras que la capa central es una matriz polimérica hinchable que contiene el ingrediente activo. Se obtiene un perfil de liberación lineal mediante el recubrimiento de la capa intermedia. En este caso, solo una capa contiene el fármaco mientras que las otras dos capas son funcionales a la modulación de liberación.
En otros documentos de patente, las capas contienen uno o más fármacos y cada capa se formula de una manera diferente; por ejemplo, en el documento WO94/06416 una capa libera inmediatamente uno o más fármacos, una segunda capa libera de forma controlada lenta el mismo fármaco o la misma combinación de fármacos presente en la capa desintegrante y una tercera capa que tiene propiedades de barrera y con baja permeabilidad se puede colocar entre las capas o sobre una de ellas. En este caso, las capas tienen solo un control de tiempo sobre la liberación y no pueden limitar dicha liberación en el estómago durante mucho tiempo o limitar la liberación en el intestino de uno de los dos fármacos.
En WO95/01781 hay tres capas que contienen el fármaco: la primera capa libera una parte de la dosis total del fármaco, mientras que la segunda libera otra parte del fármaco de forma controlada y la tercera capa libera la última parte del fármaco más lentamente que la segunda capa. También en este caso hay un control de liberación de tiempo solamente y no hay control espacial ni control sobre la posición de liberación en el tracto gastrointestinal.
El documento WO99/17745 describe un sistema de tres capas que consiste en una capa desintegrante (capa D), una capa que consiste en una matriz erosionable (capa E) y una capa hinchable de liberación controlada (capa R). Cada capa contiene uno o más ingredientes activos que liberan cambios de velocidad dependiendo de la posición relativa de las capas individuales en el comprimido de tres capas. En particular, cuando la capa erosionable es la capa central (sistema RED), hay una liberación inicial rápida seguida de una liberación más lenta y casi lineal de los ingredientes activos. Cuando la capa hinchable es la capa central (sistema DRE), se logra una cinética anómala de Fick sin liberación bifásica. Cuando la capa central es la capa de desintegración (sistema RDE), se logra una liberación lineal de los ingredientes activos.
En los sistemas de tres capas descritos en la bibliografía, la velocidad de liberación está modulada, pero no existe un control espacial, es decir, un control en el sitio de liberación que también permite la modulación de la absorción de los ingredientes activos en diferentes tramos del sistema gastrointestinal.
Ahora hemos encontrado una formulación de tres capas oral con liberación multicinética y control espacial que permite lograr diferentes cinéticas de liberación y sitios de liberación para cada ingrediente activo contenido en ella. Esta formulación de tres capas oral es particularmente ventajosa para la administración de combinaciones de ingredientes activos con propiedades farmacodinámicas y/o programas de dosificación diferentes entre sí, pero con efecto terapéutico complementario.
Por lo tanto, el objeto de la presente invención es un comprimido de tres capas para administración oral que comprende una capa central de desintegración rápida (capa B) interpuesta entre una capa con una matriz hidrófila de liberación sostenida flotante hinchable (capa A) y una capa con un matriz hidrófila (capa C) gastrorresistente o de liberación sostenida o gastrorresistente de liberación sostenida.
El comprimido según la invención, incluso si contiene un sistema de tres capas análogo al sistema RDE descrito en WO99/17745, es completamente diferente de la misma para la liberación multicinética y de la especificidad de los sitios de liberación.
Debido a la combinación específica de las capas ABC, el comprimido según la presente invención muestra el siguiente patrón de liberación de tiempo espacial que es su aspecto característico e innovador:
- la capa A está formulada para una liberación sostenida en condiciones flotantes y consiste en una matriz hidrófila que se hincha y flota en un medio acuoso que libera el fármaco de manera sostenida en el primer tramo del aparato gastrointestinal, preferiblemente en el estómago;
- la capa B está formulada para desintegrarse rápidamente tan rápida e inmediatamente liberar el fármaco opcionalmente contenido en el estómago y provocar la división del comprimido multicapa en dos partes
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correspondientes a las capas Ay C, que continúan su tránsito y la liberación de los fármacos en el tracto gastrointestinal independientemente la una de la otra;
- la capa C es una formulación gastrorresistente o de liberación sostenida o gastrorresistente de liberación controlada que libera principalmente el fármaco en el intestino. Preferiblemente, la capa C es una formulación gastrorresistente de liberación controlada que libera el fármaco en el intestino durante un período de algunas horas.
En el presente debate, a menos que se especifique lo contrario, el fármaco contenido en una capa del comprimido de la invención significa el ingrediente activo o la combinación de ingredientes activos presentes en la capa.
Cada capa del comprimido según la invención puede contener el mismo ingrediente activo o la misma combinación de ingredientes activos con respecto a una o ambas de las otras capas o puede contener un ingrediente activo o una combinación de ingredientes activos diferentes de las otras dos capas.
Adicionalmente, la capa B también puede estar libre de fármaco y actuar exclusivamente como capa de desintegración, lo que permite la división del comprimido de la invención en las dos partes correspondientes a las capas A y C.
Preferiblemente, al menos una capa del comprimido de la invención contiene un fármaco diferente de las otras dos capas.
El comprimido de la invención es particularmente apropiado para la administración de una combinación de dos ingredientes activos con características farmacocinéticas y un programa de dosificación diferente entre sí, que habitualmente se administran al paciente en diferentes formas y en momentos diferentes.
El comprimido objeto de la presente invención permite administrar los dos ingredientes activos en una sola forma de dosificación farmacéutica, logrando diferentes perfiles de liberación modificada sincronizados entre sí, aumentando así la conformidad del paciente y disminuyendo el riesgo de errores en la administración de los fármacos.
Los ejemplos específicos de ingredientes activos que se pueden usar en combinación en los comprimidos objeto de la presente invención son aquellos ingredientes activos que tienen una mayor absorción en el tracto intestinal proximal, tales como gabapentina (un ligando A2d), inhibidores de ACE (para ejemplo, captopril, lisinopril, enalapril, ramipril), metformina, baclofeno o que tienen su sitio de acción a nivel gástrico, tal como inhibidores de H2 (por ejemplo, ranitidina), antibióticos usados para la erradicación de Helicobacter Pylori (por ejemplo, amoxicilina, claritromicina, metronidazol) juntos con productos que necesitan gastroprotección, tales como inhibidores de la bomba de protones o agentes antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs), o necesitan una liberación sostenida en el intestino, tal como los antagonistas del calcio.
Las combinaciones preferidas dentro del alcance de la presente invención son combinaciones de inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol) y antagonistas del receptor H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina); NSAIDs (por ejemplo, flurbiprofeno, ibuprofeno, piroxicam, meloxicam, diclofenaco, naproxeno) e inhibidores de la bomba de protones o antagonistas del receptor H2 (por ejemplo, cimetidina, ranitidina); inhibidores de ACE (por ejemplo, captopril, enalapril, ramipril, lisinopril) y antagonistas del receptor de la angiotensina II (por ejemplo, valsartán, losartán, eprosartán, candesartán, irbesartán, olmesartán, telmisartán); inhibidores de ACE y antagonistas del calcio (por ejemplo, amlodipina, nifedipina, lercanidipina, felodipina, diltiazem, verapamilo); antagonistas del receptor de angiotensina II y antagonistas del calcio; antibióticos usados para la erradicación de Helicobacter Pylori (por ejemplo, amoxicilina, clatritromicina, metronidazol) e inhibidores de la bomba de protones (por ejemplo, omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol); metformina y glicazida o glipizida o sitagliptina, baclofeno e inhibidores de la bomba de protones.
Todavía más preferiblemente, los comprimidos de la invención contienen una combinación de un agente antiinflamatorio no esteroideo con un ligando A2d como se describe en el documento WO 2008/077599.
Se prefiere particularmente la combinación de flurbiprofeno y gabapentina.
Los excipientes usados para la formulación de las capas del comprimido de la presente invención son excipientes usados convencionalmente en la técnica farmacéutica.
La capa A consiste en una matriz hidrófila que contiene un polímero hidrófilo capaz de hincharse en presencia de agua y una sustancia capaz de desarrollar gas en el entorno gástrico funcional a la flotación de la capa. El gas queda atrapado en el gel que se forma después del hinchamiento del polímero de la matriz hidrófila, permitiendo que la capa A, una vez separada de las otras capas, flote en el medio acuoso. Además del fármaco, del polímero hidrófilo y de la sustancia que desarrolla el gas, la capa A generalmente contiene también otros excipientes para permitir la granulación del ingrediente activo y luego la formación de comprimidos.
La matriz hidrófila generalmente consiste en un polímero hinchable de la clase de derivados de celulosa tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxietilcelulosa. La hidroxipropilmetilcelulosa es particularmente
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preferida. También se pueden usar alginatos, escleroglucanos, carragenanos o polímeros no iónicos tales como el óxido de polietileno.
Entre los polietilenóxidos comercialmente disponibles que se pueden usar en el comprimido objeto de la presente invención, se pueden citar el PolyoxWSR 303 (intervalo de viscosidad 1% de sol 7500-10000 cP), PolyoxWSR N12K (intervalo de viscosidad 2% de sol, 400-800 cP) y Polyox WSR 301 (intervalo de viscosidad 1% de sol. 1650-5500 cP).
Las sustancias capaces de desarrollar gas son generalmente carbonatos o bicarbonatos, preferiblemente de metales alcalinos o alcalinotérreos tales como, por ejemplo, sodio, potasio, calcio, carbonato de magnesio o bicarbonatos y similares.
Es particularmente preferido el bicarbonato de sodio que está presente generalmente en cantidades desde 5% a 10% en peso, preferiblemente desde 7% a 10% en peso.
La capa B contiene un agente disgregante, preferiblemente un agente superdesintegrante, o mezclas de los mismos para lograr una desintegración rápida en contacto con un medio acuoso. Además del fármaco opcionalmente presente y del agente disgregante, la capa B generalmente contiene también otros excipientes de uso convencional para permitir la granulación y luego la formación de comprimidos.
Entre estos excipientes, se prefiere particularmente el hidrogenofosfato de calcio, que generalmente está presente en cantidades de 30% a 60% en peso, preferiblemente de 41% a 48% en peso.
Ejemplos específicos de agentes disgregantes son: almidón, celulosa microcristalina, combinaciones de bicarbonato de sodio y ácido cítrico/tartárico.
Los ejemplos específicos de agentes superdesintegrantes son: crospovidona, croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio.
La capa C consiste en una matriz hidrófila gastrorresistente o de liberación retardada o, más preferiblemente, gastrorresistente y de liberación retardada. Después de dividirse de las otras capas, la capa C pasa prácticamente sin cambios a través del estómago y llega al intestino donde libera el fármaco.
En su realización preferida, la matriz de la capa C consiste en excipientes de uso convencional seleccionados adecuadamente para obtener una formulación gastrorresistente que no necesita ningún recubrimiento de película protectora. La posibilidad de obtener una matriz gastrorresistente se puede lograr combinando un polímero aniónico, con escasa solubilidad en medio ácido, con un polímero no iónico que se gelifica notablemente también a valores ácidos de pH. De esta forma, el polímero gelificante construye rápidamente una barrera de gel que ralentiza la entrada de ácido dentro de la matriz. Este último permanece muy compacto debido a la presencia de un polímero cargado negativamente que no se gelifica en el medio ácido. Este polímero lleva a la desintegración de la matriz cuando el pH del entorno externo se mueve a valores superiores a 5.0. Adicionalmente, la matriz contiene un oligómero capaz de formar un complejo con las moléculas de fármaco disueltas opcionalmente durante la gelificación del polímero no iónico, evitando su difusión al entorno externo.
Los ejemplos preferidos de dichos excipientes, usados solos o en combinación, son polímeros metacrílicos solubles a pH básico, acetoftalato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, escleroglucano, carragenano u otros polímeros aniónicos.
Entre los polímeros que se pueden usar en la capa C del comprimido de tres capas según la presente invención, se prefieren particularmente la hidroxipropilmetilcelulosa, el alginato de sodio y mezclas de los mismos.
La cantidad de hidroxipropilmetilcelulosa es generalmente desde 18% a 40% en peso, preferiblemente desde 22% a 33% en peso.
La cantidad de alginato de sodio generalmente es desde 7% a 25% en peso, preferiblemente desde 11% a 22% en peso.
Entre los oligómeros formadores de complejos se usa preferiblemente p-ciclodextrina en cantidades generalmente desde 7% a 25% en peso, preferiblemente de 10% a 22% en peso.
Para la capa gastrorresistente del comprimido objeto de la presente invención, se prefiere particularmente la combinación de alginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y p-ciclodextrina.
La formulación de tres capas objeto de la presente invención es particularmente apropiada para la administración de combinaciones de ingredientes activos con diferentes propiedades farmacocinéticas y/o programas de dosificación.
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En una realización particularmente preferida, el comprimido de tres capas de la invención se usa para la administración de una combinación de gabapentina y flurbiprofenina en una sola forma de dosificación farmacéutica oral.
La combinación de gabapentina-flurbiprofeno es particularmente eficaz para el tratamiento de trastornos del tracto urinario bajo con el siguiente régimen de dosificación:
Gabapentina 375 mg, en dos alícuotas de 300 mg + 75 mg divididos entre la capa A y la capa B, respectivamente, y flurbiprofeno 37.5 mg en la capa C, dos veces al día.
La cinética de liberación de los dos ingredientes activos de la forma de dosificación farmacéutica luego debe ser capaz de cubrir un período de 6-12 horas entre una administración y la siguiente.
Esto se consigue mediante el comprimido de tres capas objeto de la presente invención de la siguiente manera:
la capa A contiene gabapentina (300 mg). Después de dividirse de las otras capas, esta capa flota en el estómago y libera la segunda alícuota de gabapentina durante un período de 6-8 horas;
la capa B contiene gabapentina (75 mg) y se desintegra rápidamente en el estómago provocando la división del comprimido en las dos capas A y C y la liberación inmediata de la primera alícuota de gabapentina en el estómago;
la capa C contiene flurbiprofeno (37.5 mg). La liberación de flurbiprofeno comienza de manera significativa solo cuando la capa llega al intestino y continúa durante 6-8 horas.
Para adaptar el régimen de dosificación a diferentes tipos de pacientes, también es posible preparar comprimidos de gabapentina/flurbiprofeno de tres capas que tengan una dosificación reducida:
Gabapentina 250 mg, en dos alícuotas de 200 mg + 50 mg, divididas entre la capa A y la capa B, respectivamente, y flurbiprofeno 25 mg en la capa C.
Como ya se ha descrito, la cinética de liberación de los dos ingredientes activos de la forma de tres capas farmacéutica debe ser capaz de cubrir un período de 6-12 horas entre una administración y la subsiguiente.
La capa A contiene gabapentina (200 mg). Después de dividirse de las otras capas, esta capa flota en el estómago y libera la segunda alícuota de gabapentina, durante un período de 6-8 horas.
La capa B contiene gabapentina (50 mg) y se desintegra rápidamente en el estómago provocando la división del comprimido en las dos capas A y C y la liberación inmediata de la primera alícuota de gabapentina en el estómago.
La capa C contiene flurbiprofeno (25 mg). La liberación de flurbiprofeno comienza solo cuando la capa llega al intestino y continúa durante 6-8 horas.
Otro ejemplo de comprimidos de tres capas de gabapentina/flurbiprofeno que tienen una dosificación reducida es:
Gabapentina 190 mg, en dos alícuotas de 150 mg + 40 mg, divididos entre la capa A y la capa B, respectivamente, y flurbiprofeno 19 mg en la capa C.
También en este caso, la cinética de liberación de los dos ingredientes activos de la forma de tres capas farmacéutica debe ser capaz de cubrir un período de 6-12 horas entre una administración y la subsiguiente.
La capa A contiene gabapentina (150 mg). Después de dividirse de las otras capas, esta capa flota en el estómago y libera la segunda alícuota de gabapentina, durante un período de 6-8 horas.
La capa B contiene gabapentina (40 mg) y se desintegra rápidamente en el estómago provocando la división del comprimido en las dos capas A y C y la liberación inmediata de la primera alícuota de gabapentina en el estómago.
La capa C contiene flurbiprofeno (19 mg). La liberación de flurbiprofeno comienza solo cuando la capa llega al intestino y continúa durante 6-8 horas.
Otro régimen de dosificación que representa una ayuda para el cumplimiento del paciente está representado por los comprimidos de tres capas de gabapentina/flurbiprofeno con una dosificación incrementada para la administración una vez al día:
Gabapentina 500 mg, en dos alícuotas de 450 mg + 50 mg, y flurbiprofeno 50 mg en dos alícuotas de 45 mg y 5 mg.
La capa A contiene gabapentina (450 mg). Después de dividirse de las otras capas, esta capa flota en el estómago y libera la segunda alícuota de gabapentina.
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La capa B contiene gabapentina (50 mg) y flurbiprofeno (5 mg) y se desintegra rápidamente en el estómago provocando la división del comprimido en las dos capas A y C y la liberación inmediata de la primera parte alícuota de gabapentina y flurbiprofeno en el estómago.
La capa C contiene flurbiprofeno (45 mg). La liberación de flurbiprofeno comienza solo cuando la capa llega al intestino.
El perfil de disolución de los comprimidos de tres capas según la presente invención se ha evaluado mediante experimentos in vitro e in vivo.
Los experimentos in vitro se han llevado a cabo en fluido gástrico simulado también en condiciones que simulan un estómago vacío. Los perfiles de disolución resultantes no mostraron diferencias significativas que demostraran que la liberación del fármaco de los comprimidos de la presente invención no se vio afectada por el contenido del estómago.
Los resultados in vivo confirman la liberación de gabapentina y flurbiprofeno en diferentes sitios fisiológicos, ya que el alimento prolongó el tiempo de flotación de la capa de gabapentina y retrasó el tiempo de tránsito gástrico de la capa de flurbiprofeno, que libera el ingrediente activo a pH igual o mayor que 4.5 cuando llega al duodeno.
Breve descripción de las figuras
Figura 1 - perfil de disolución de comprimidos oblongos de tres capas que contienen gabapentina y flurbiprofeno, preparadas como se describe en el ejemplo 1
Figura 2A: perfil de disolución de comprimidos oblongos de tres capas que contienen gabapentina y flurbiprofeno, preparadas como se describe en el ejemplo 2
Figura 2B: perfil de disolución de gabapentina en un comprimido preparado como se describe en el ejemplo 2 en fluido gástrico simulado a pH 1.2, pH 1.6 (condición de ayuno) y pH 5.0 (condición de alimentación)
Figura 3 - perfil de disolución de comprimidos oblongos de tres capas que contienen gabapentina y flurbiprofeno, preparados como se describe en el ejemplo 3
Figura 4 - perfil de disolución de comprimidos cilíndricos de tres capas que contienen gabapentina y flurbiprofeno, preparados como se describe en el ejemplo 6
Figura 5 - perfil de disolución de comprimidos cilíndricos de tres capas que contienen gabapentina y flurbiprofeno, preparados como se describe en el ejemplo 7
Para ilustrar mejor la presente invención, sin embargo, sin limitarla, se dan ahora los siguientes ejemplos.
Figura 6 - Niveles medios en plasma de gabapentina (±S.D.) en 24 sujetos sanos en ayunas y en condiciones de alimentación.
Figura 7 - Niveles medios en plasma de flurbiprofeno (±S.D.) en 24 sujetos sanos en ayunas y condiciones de alimentación.
Ejemplo 1
Comprimido oblongo de tres capas que contiene gabapentina 375 mg y flurbiprofeno 37.5 mg.
Preparación de la capa A
Se añadieron hidroxipropilmetilcelulosa y bicarbonato de sodio a un granulado de gabapentina y behenato de glicerilo, preparado por granulación en seco. El polvo se mezcló en Turbula durante 15 minutos. Posteriormente, se añadieron talco, sílice coloidal y estearato de magnesio por mezcla durante otros 5 minutos. La mezcla resultante se comprimió para obtener una capa que pesaba 458.33 mg.
La composición de la capa A para cada comprimido es la siguiente (entre paréntesis, el porcentaje en peso): Gabapentina 300 mg (65.46%)
Behenato de glicerilo 15 mg (3.27%)
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K15M, Colorcon) 94.5 mg (20.62%)
Bicarbonato de sodio 31.5 mg (6.88%)
Sílice coloidal (Aerosil 200NF, Evonik) 9.45 mg (2.06%)
Talco
Estearato de magnesio
6.3 mg (1.37%) 1.58 mg (0.34%)
Preparación de la capa B
Se añadieron celulosa microcristalina, hidrogenofosfato de calcio dihidrato, crospovidona, almidón, croscarmelosa de sodio y laca púrpura a un granulado de gabapentina y behenato de glicerilo, preparado mediante granulación en 5 seco. El polvo se mezcló en Turbula durante 15 minutos. Posteriormente, se añadieron estearato de magnesio y talco mezclando durante 5 minutos más. La mezcla resultante se comprimió para obtener una capa que pesaba 236.06 mg.
La composición de la capa B para cada comprimido es la siguiente (entre paréntesis, el porcentaje en peso):
Gabapentina
75 mg (31.77%)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO, Gattefosse)
3.75 mg (1.59%)
Celulosa microcristalina (Avicel PH102, FMC)
23.63 mg (10.01%)
Hidrogenofosfato de calcio dihidrato
114.98 mg (48.71%)
Crospovidona
3.15 mg (1.33%)
Almidón de maíz
7.88 mg (3.34%)
Croscaramelosa de sodio
3.94 mg (1.67%)
Talco
3.15 mg (1.33%)
Estearato de magnesio
0.39 mg (0.16%)
Laca purpura
0.19 mg (0.08%)
10 Preparación de la capa C
Se añadieron alginato de sodio, hidroxipropilmetilcelulosa y p-ciclodextrina a un granulado de flurbiprofeno, manitol y polivinilpirrolidona, preparado por granulación en húmedo. El polvo se mezcló en Turbula durante 15 minutos. Posteriormente, se añadieron estearato de magnesio y una laca amarilla por mezcla durante otros 5 minutos. La mezcla resultante se comprimió para obtener una capa que pesaba 200.2 mg.
15 La composición de la capa C para cada comprimido es la siguiente (entre paréntesis, el porcentaje en peso):
Flurbiprofeno
Manitol
Polivinilpirrolidona (PVPK30, BASF)
p-ciclodextrina
Alginato de sodio
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M, Colorcon) Estearato de magnesio Laca amarilla
37.5 mg (18.73%) 24.01 mg (12.0%) 4.72 mg (2.36%)
44.16 mg (22.06%)
44.16 mg (22.06%)
44.16 mg (22.06%) 1 mg (0.5%)
0.49 mg (0.24%)
Preparación de los comprimidos de tres capas
Los comprimidos de tres capas se prepararon comprimiendo en una única forma sólida la capa A, la capa B y la capa C, preparadas como se describió anteriormente, después de ponerlas en secuencia en la matriz de una 20 máquina de fabricación de comprimidos con punzones oblongos de 9x19 mm.
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La compresión se llevó a cabo de acuerdo con las siguientes etapas:
Etapa 1: se coloca en la matriz la cantidad de mezcla que se utilizará para la preparación de la capa A y precomprimir hasta un valor de densidad aparente de aproximadamente 1.43 g/ml.
Etapa 2: se coloca la cantidad de mezcla correspondiente a la capa B en la capa previa precomprimida. El lecho de polvo se precomprimió de nuevo hasta una densidad aparente de aproximadamente 1.26 g/ml para ambas capas.
Etapa 3: se coloca la capa C y la compresión final de las tres capas para obtener un comprimido de tres capas que tenga las siguientes características físicas:
espesor: 6.35 ± 0.03 mm
dureza: 14.2 ± 0.8 unidades de Monsanto
Ejemplo 2
Comprimido oblongo de tres capas que contiene gabapentina 375 mg y flurbiprofeno 37.5 mg
Trabajando de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se prepararon los comprimidos de tres capas que tenían la siguiente composición de las capas para cada comprimido (entre paréntesis, el porcentaje en peso para cada capa). En comparación con el ejemplo 1, la composición de la capa C se cambió para obtener una liberación de flurbiprofeno retardada más lenta.
Composición de la capa A
Composición de la capa B
Gabapentina
300 mg (65.46%)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO)
15 mg (3.27%)
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K15M)
94.5 mg (20.62%)
Bicarbonato de sodio
31.5 mg (6.88%)
Sílice coloidal (Aerosil 200NF)
9.45 mg (2.06%)
Talco
6.3 mg (1.37%)
Estearato de magnesio
1.58 mg (0.34%)
Gabapentina
75 mg (31.77%)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO)
3.75 mg (1.59%)
Celulosa microcristalina (Avicel PH102)
23.63 mg (10.01%)
Hidrogenofosfato de calcio dihidrato
114.98 mg (48.1%)
Crospovidona
3.15 mg (1.33%)
Almidón de maíz
7.88 mg (3.34%)
Croscaramelosa de sodio
3.94 mg (1.67%)
Talco
3.15 mg (1.33%)
Estearato de magnesio
0.39 mg (0.16%)
Laca purpura
0.19 mg (0.08%)
20 Composición de la capa C
Flurbiprofeno 37.5 mg (18.73%)
24.01 mg (12.0%)
Manitol
5
Polivinilpirrolidona (PVPK30)
p-ciclodextrina
Alginato de sodio
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M) Estearato de magnesio Laca amarilla
4.72 mg (2.36%) 44.16 mg (22.06%) 22.08 mg (11.03%) 66.24 mg (33.09%) 1 mg (0.5%)
0.49 mg (0.24%)
Las características físicas de los comprimidos de tres capas resultantes fueron las siguientes:
espesor: 6.45 ± 0.03 mm
dureza: 11.5 ± 0.5 unidades de Monsanto
Ejemplo 3
Comprimido oblongo de tres capas que contiene gabapentina 375 mg y flurbiprofeno 37.5 mg
Trabajando de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se prepararon comprimidos de tres capas que tenían la siguiente composición de las capas para cada comprimido (entre paréntesis, el porcentaje en peso para cada capa). En comparación con el ejemplo 1, la composición de la capa A se cambió reemplazando el polímero hidrófilo hidroxipropilmetilcelulosa con óxido de polietileno.
Composición de la capa A
Gabapentina 300 mg (65.46%)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO) 15 mg (3.27%)
Óxido de polietileno (PolyoxWSR 303, Colorcon) 94.5 mg (20.62%)
Bicarbonato de sodio 31.5 mg (6.88%)
Sílice coloidal (Aerosil 200NF) 9.45 mg (2.06%)
Talco 6.3 mg (1.37%)
Estearato de magnesio 1.58 mg (0.34%)
Composición de la capa B
Gabapentina
75 mg (31.77%)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO)
3.75 mg (1.59%)
Celulosa microcristalina (Avicel PH102)
23.63 mg (10.01%)
Hidrogenofosfato de calcio dihidrato
114.98 mg (48.71%)
Crospovidona
3.15 mg (1.33%)
Almidón de maíz
7.88 mg (3.34%)
Croscaramelosa de sodio
3.94 mg (1.67%)
Talco
3.15 mg (1.33%)
Estearato de magnesio
0.39 mg (0.16%)
Laca purpura
0.19 mg (0.08%)
Composición de la capa C
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Flurbiprofeno
37.5 mg (18.73%)
Manitol
24.01 mg (12.0%)
Polivinilpirrolidona (PVPK30)
4.72 mg (2.36%)
p-ciclodextrina
44.16 mg (22.06%)
Alginato de sodio
44.16 mg (22.06%)
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M)
44.16 mg (22.06%)
Estearato de magnesio
1 mg (0.5%)
Laca amarilla
0.49 mg (0.24%)
Las características físicas de los comprimidos de tres capas resultantes fueron las siguientes:
espesor: 6.99 ± 0.02 mm
dureza: 13.8 ± 0.5 unidades de Monsanto
Ejemplo 4
Comprimido oblongo de tres capas que contiene gabapentina 375 mg y flurbiprofeno 37.5 mg
Trabajando de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se prepararon comprimidos de tres capas que tienen la siguiente composición de las capas para cada comprimido (entre paréntesis, el porcentaje en peso para cada capa). En comparación con el ejemplo 3, la composición de la capa C se cambió para obtener una liberación de flurbiprofeno retardada más lenta.
Composición de la capa A
Gabapentina
300 mg (65.46%)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO)
15 mg (3.27%)
Óxido de polietileno (PolyoxWSR 303, Colorcon) 94.5 mg (20.62%)
Bicarbonato de sodio
31.5 mg (6.88%)
Sílice coloidal (Aerosil 200NF)
9.45 mg (2.06%)
Talco
6.3 mg (1.37%)
Estearato de magnesio
1.58 mg (0.34%)
Composición de la capa B
Gabapentina
75 mg (31.77%)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO)
3.75 mg (1.59%)
Celulosa microcristalina (Avicel PH102)
23.63 mg (10.01%)
Hidrogenofosfato de calcio dihidrato
114.98 mg (48.71%)
Crospovidona
3.15 mg (1.33%)
Almidón de maíz
7.88 mg (3.34%)
Croscaramelosa de sodio
3.94 mg (1.67%)
Talco
3.15 mg (1.33%)
Estearato de magnesio
0.39 mg (0.16%)
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Laca purpura
0.19 mg (0.08%)
Composición de la capa C
Flurbiprofeno
Manitol
Polivinilpirrolidona (PVPK30)
p-ciclodextrina
Alginato de sodio
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M) Estearato de magnesio Laca amarilla
37.5 mg (18.73%) 24.01 mg (12.0%) 4.72 mg (2.36%) 44.16 mg (22.06%) 22.08 mg (11.03%) 66.24 mg (33.09%) 1 mg (0.5%)
0.49 mg (0.24%)
Las características físicas de los comprimidos de tres capas resultantes fueron las siguientes:
espesor: 6.55 ± 0.03 mm
dureza: 14.5 ± 0.5 unidades de Monsanto
Ejemplo 5
Prueba de disolución
El perfil de disolución de los comprimidos de tres capas preparados como se describe en los ejemplos 1, 2 y 3 se determinó por inmersión en fluido gástrico simulado (aparato USP II para la prueba de disolución).
Después de la inmersión, los comprimidos (n=6) se colocaron en el fondo del recipiente y se observó el desarrollo de burbujas de CO2 que permanecieron atrapadas en el gel de hidroxipropilmetilcelulosa formado en contacto con el medio acuoso desde la capa A. Al mismo tiempo, la capa B se desintegró rápidamente en correspondencia con la superficie lateral de la capa expuesta al fluido gástrico simulado.
La separación completa de las capas se observó después de 54 segundos para el comprimido preparado como se describe en el ejemplo 1, después de 57 segundos para el comprimido preparado como se describe en el ejemplo 2 y después de 4 minutos para el comprimido preparado como se describe en el ejemplo 3.
La flotación de la capa A se observó aproximadamente 24 segundos después de la división de las capas para el comprimido preparado como se describe en el ejemplo 1; aproximadamente simultáneamente a la división de las capas para el comprimido preparado como se describe en el ejemplo 2 y aproximadamente 2 minutos después de la división de las capas para el comprimido preparado como se describe en el ejemplo 3.
La velocidad de disolución de los comprimidos de tres capas preparados como se describe en el ejemplo 2, se evaluó también en condiciones de ayuno y alimentación simuladas. La evaluación se llevó a cabo bajo las siguientes condiciones: fluido gástrico simulado a pH 1.2 (SGF), fluido gástrico simulado a pH 1.6 (FaSSGF) para condiciones de ayuno y fluido gástrico simulado a pH 5.0 (FeSSGFm) para condiciones de alimentación.
En la figura 1, se informa gráficamente el perfil de disolución de gabapentina y flurbiprofeno para los comprimidos del ejemplo 1.
La gabapentina contenida en la capa B se liberó en los primeros 5 minutos mientras que la dosis restante de gabapentina contenida en la capa A se liberó lentamente de forma prolongada en aproximadamente 8 horas. El flurbiprofeno contenido en la capa C no se liberó en la primera hora. Después de haber elevado el pH a 7.2, la liberación se desarrolló de forma lineal y alcanzó el 100% en 5 horas.
En la figura 2A, se informa gráficamente el perfil de disolución de gabapentina y flurbiprofeno para los comprimidos del ejemplo 2.
La gabapentina contenida en la capa B se liberó en los primeros 15 minutos mientras que la dosis restante de gabapentina contenida en la capa A se liberó lentamente de forma prolongada en aproximadamente 9 horas. El
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flurbiprofeno contenido en la capa C no fue liberado a pH 1.2. Después de haber elevado el pH a 7.2, la liberación se desarrolló de forma lineal alcanzando el 90% en 6 horas.
En la figura 2B, se presentan gráficamente los perfiles de disolución de gabapentina para los comprimidos del ejemplo 2 en SGF, FaSSGF y FeSSGFm.
Los tres perfiles no mostraron diferencias significativas. El factor f2, índice de similitud entre los perfiles de liberación SGF y FaSSGF (f2 = 83), entre los perfiles de liberación SGF y FeSSGFm (f2 = 65.8) y entre los perfiles de liberación de FaSSFG y FeSSGFm (f2 = 55.7), siempre fue superior a 50, mostrando que la velocidad de liberación del fármaco no se vio afectada por las condiciones simuladas del estómago en ayunas o alimentado.
En la figura 3, se informa gráficamente el perfil de disolución de gabapentina y flurbiprofeno para los comprimidos del ejemplo 3.
La gabapentina contenida en la capa B se liberó en los primeros 15 minutos, mientras que la dosis restante de gabapentina contenida en la capa A se liberó lentamente de forma prolongada en aproximadamente 9 horas. El flurbiprofeno contenido en la capa C no fue liberado a pH 1.2. Después de haber elevado el pH a 7.2, la liberación se desarrolló de forma lineal alcanzando el 90% en 6 horas.
Ejemplo 6
Comprimido cilíndrico de tres capas que contiene gabapentina 375 mg y flurbiprofeno 37.5 mg
Trabajando de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se prepararon comprimidos cilíndricos de tres capas que tenían la siguiente composición de las capas para cada comprimido (entre paréntesis, el porcentaje en peso para cada capa). En comparación con el ejemplo 1, la composición de la capa A se modificó al aumentar la cantidad de bicarbonato de sodio para promover la flotación de la capa.
Composición de la capa A
Gabapentina
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO)
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K15M)
Bicarbonato de sodio Sílice coloidal (Aerosil 200NF)
Talco
Estearato de magnesio
Composición de la capa B
Gabapentina
75 mg (31.77%)
Behenato de glicerilo
3.75 mg (1.59%)
Celulosa microcristalina (Avicel PH102)
23.63 mg (10.01%)
Hidrogenofosfato de calcio dihidrato
114.98 mg (48.71%)
Crospovidona
3.15 mg (1.33%)
Almidón de maíz
7.88 mg (3.34%)
Croscaramelosa de sodio
3.94 mg (1.67%)
Talco
3.15 mg (1.33%)
Estearato de magnesio
0.39 mg (0.16%)
Laca purpura
0.19 mg (0.08%)
300 mg (63.28%) 15 mg (3.16%) 94.5 mg (19.93%) 47.25 mg (9.97%) 9.45 mg (2.0%) 6.3 mg (1.33%) 1.58 mg (0.33%)
Composición de la capa C
Flurbiprofeno
Manitol
Polivinilpirrolidona (PVPK30)
P-ciclodextrina
Alginato de sodio
Hidroxipropilcelulosa (Methocel K4M) Estearato de magnesio Laca amarilla
37.5 mg (18.73%) 24.01 mg (12.0%) 4.72 mg (2.36%)
44.16 mg (22.06%)
44.16 mg (22.06%)
44.16 mg (22.06%) 1 mg (0.5%)
0.49 mg (0.24%)
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La compresión se llevó a cabo con punzones cilíndricos de 12 mm según las siguientes etapas:
Etapa 1: se coloca en la matriz la cantidad de mezcla que se utilizará para la preparación de la capa Ay la precompresión hasta un valor de densidad aparente de aproximadamente 1.1 g/ml.
Etapa 2: se coloca la cantidad de mezcla correspondiente a la capa B en la capa previa precomprimida. El lecho de polvo se precomprimió nuevamente hasta una densidad aparente de aproximadamente 1.39 g/ml para ambas capas.
Etapa 3: se coloca la capa C y la compresión final de las tres capas para obtener un comprimido de tres capas que tenga las siguientes características físicas:
espesor: 7.6 ± 0.08 mm
dureza: 9.6 ± 1.7 unidades de Monsanto
Ejemplo 7
Comprimido cilíndrico de tres capas que contiene gabapentina 375 mg y flurbiprofeno 37.5 mg
Trabajando de una manera similar a la descrita en el ejemplo 6, se prepararon comprimidos cilíndricos de tres capas que tienen la siguiente composición de las capas para cada comprimido (entre paréntesis, el porcentaje en peso para cada capa). En comparación con el ejemplo 6, la composición de la capa C se cambió para obtener una liberación retardada de flurbiprofeno más lenta.
Composición de la capa A
Gabapentina
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO) Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K15M) Bicarbonato de sodio Sílice coloidal (Aerosil 200NF)
Talco
Estearato de magnesio
300 mg (63.28%) 15 mg (3.16%) 94.5 mg (19.93%) 47.25 mg (9.97%) 9.45 mg (2.0%) 6.3 mg (1.33%) 1.58 mg (0.33%)
Composición de la capa B
Gabapentina
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO) Celulosa microcristalina (Avicel PH102) Hidrogenofosfato de calcio dihidrato Crospovidona
75 mg (31.77%)
3.75 mg (1.59%) 23.63 mg (10.01%) 114.98 mg (48.71%) 3.15 mg (1.33%)
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Composición de la capa C
Almidón de maíz
7.88 mg (3.34%)
Croscaramelosa de sodio
3.94 mg (1.67%)
Talco
3.15 mg (1.33%)
Estearato de magnesio
0.39 mg (0.16%)
Laca purpura
0.19 mg (0.08%)
C
Flurbiprofeno
37.5 mg (18.73%)
Manitol
24.01 mg (12.0%)
Polivinilpirrolidona (PVPK30)
4.72 mg (2.36%)
P-ciclodextrina
44.16 mg (22.06%)
Alginato de sodio
22.08 mg (11.03%)
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K4M)
66.24 mg (33.09%)
Estearato de magnesio
1 mg (0.5%)
Laca amarilla
0.49 mg (0.24%)
Las características físicas de los comprimidos de tres capas resultantes fueron las siguientes:
espesor: 7.6 ± 0.03 mm
dureza: 12.5 ± 0.5 unidades de Monsanto
Ejemplo 8
Prueba de disolución
El perfil de disolución de los comprimidos de tres capas preparados como se describe en los ejemplos 6 y 7 se determinó por inmersión en fluido gástrico simulado (aparato USP II para la prueba de disolución).
Después de la inmersión, los comprimidos (n=6) se colocaron en el fondo del recipiente y se observó el desarrollo de burbujas de CO2 que permanecían atrapadas en el gel de hidroxipropilmetilcelulosa formado en contacto con el medio acuoso desde la capa A. Al mismo tiempo, la capa B se desintegró rápidamente en correspondencia con la superficie lateral de la capa expuesta al fluido gástrico simulado.
El comienzo de la flotación de la capa A se observó aproximadamente 29±4 segundos para el comprimido preparado como se describe en el ejemplo 4, aproximadamente simultáneamente a la división de las capas. Para el comprimido preparado como se describe en el ejemplo 5, se observó el comienzo de la flotación de la capa A después de 24±8 segundos, también en este caso aproximadamente simultáneamente a la división de las capas.
En la figura 4, se informa gráficamente el perfil de disolución de gabapentina y flurbiprofeno para los comprimidos del ejemplo 6.
La gabapentina contenida en la capa B se liberó en los primeros 15 minutos mientras que la dosis restante de gabapentina contenida en la capa A se liberó lentamente de forma prolongada alcanzando el 90% en aproximadamente 9 horas. El flurbiprofeno contenido en la capa C no se liberó en la primera hora. Después de haber elevado el pH a 7.2, la liberación alcanzó el 100% en 5 horas.
En la figura 5, se informa gráficamente el perfil de disolución de gabapentina y flurbiprofeno para los comprimidos del ejemplo 7.
La gabapentina contenida en la capa B se liberó en los primeros 15 minutos, mientras que la dosis restante de gabapentina contenida en la capa A se liberó lentamente de forma prolongada en aproximadamente 9 horas. El flurbiprofeno contenido en la capa C no fue liberado a pH 1.2. Después de haber elevado el pH a 7.2, la liberación se desarrolló de forma lineal alcanzando el 90% en 7 horas.
Ejemplo 9
Comprimido oblongo de tres capas que contiene gabapentina 250 mg y flurbiprofeno 25 mg
Trabajando de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se prepararon comprimidos de tres capas con dosificación reducida que tenían la siguiente composición de las capas para cada comprimido (entre paréntesis, el 5 porcentaje en peso para cada capa). En comparación con las formulaciones que contienen 375 y 37.5 mg, las cantidades eliminadas de los ingredientes activos fueron reemplazadas por manitol. En el caso de la capa de gabapentina de liberación prolongada flotante (Capa A), la cantidad de gabapentina se reemplazó por una cantidad igual de granulado seco de manitol con behenato de glicerilo. En el caso de la capa de flurbiprofeno de liberación retardada, la cantidad eliminada de fármaco se reemplazó por una cantidad equivalente de manitol en el granulado.
10 Composición de la capa A
Gabapentina
200 mg (43.64%)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO)
10 mg (2.18%)
Manitol (Pearlitol 160C, Roquette)
100 mg (21.82%)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO)
5 mg (1.09%)
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K15M)
94.5 mg (20.62%)
Bicarbonato de sodio
31.5 mg (6.87%)
Sílice coloidal (Aerosil 200NF)
9.45 mg (2.06%)
Talco
3.15 mg (1.37%)
Estearato de magnesio
1.58 mg (0.35%)
Composición de la capa B
Gabapentina
50 mg (21.18%)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO)
2.5 mg (1.06%)
Celulosa microcristalina (Avicel PH102)
29.02 mg (12.99%)
Hidrogenofosfato de calcio dihidrato
135.83 mg (57.54%)
Crospovidona
3.15 mg (1.33%)
Almidón de maíz
7.86 mg (3.34%)
Croscaramelosa de sodio
3.94 mg (1.67%)
Talco
3.15 mg (1.33%)
Estearato de magnesio
0.39 mg (0.17%)
Laca purpura
0.19 mg (0.08%)
Composición de la capa C
Flurbiprofeno
25 mg (12.15%)
Manitol (Pearlitol 160C)
16 mg (7.77%)
Polivinilpirrolidona (PVPK30)
4.4 mg (2.14%)
P-ciclodextrina
45.4 mg (22.06%)
Alginato de sodio
45.4 mg (22.06%)
Hidroxipropilmetilcelulosa (MethocelK4M)
45.4 mg (22.06%)
Manitol (Pearlitol SD200, Roquette)
22.7 mg (11.03%)
5
10
Estearato de magnesio
1 mg (0.49%)
Laca amarilla
0.49 mg (0.24%)
Las características físicas de los comprimidos de tres capas resultantes fueron las siguientes:
espesor: 6.29 ± 0.03 mm
dureza: 14.6 ± 0.7 unidades de Monsanto
Ejemplo 10
Comprimido oblongo de tres capas que contiene gabapentina 250 mg y flurbiprofeno 25 mg
Trabajando de una manera similar a la descrita en el ejemplo 9, se prepararon comprimidos de tres capas que tenían la siguiente composición de las capas para cada comprimido (entre paréntesis, el porcentaje en peso para cada capa). En comparación con el ejemplo 9, la composición de la capa C se cambió para obtener una liberación retardada de flurbiprofeno más lenta.
Composición de la capa A
Gabapentina
200 mg (43.64%)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO)
10 mg (2.18%)
Manitol (Pearlitol 160C)
100 mg (21.82%)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO)
5 mg (1.09%)
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K15M)
94.5 mg (20.62%)
Bicarbonato de sodio
31.5 mg (6.87%)
Sílice coloidal (Aerosil 200NF)
9.45 mg (2.06%)
Talco
3.15 mg (1.37%)
Estearato de magnesio
1.58 mg (0.35%)
Composición de la capa B
Gabapentina
50 mg (21.18%)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO)
2.5 mg (1.06%)
Celulosa microcristalina (Avicel PH102)
29.02 mg (12.99%)
Hidrogenofosfato de calcio dihidrato
135.83 mg (57.54%)
Crospovidona
3.15 mg (1.33%)
Almidón de maíz
7.86 mg (3.34%)
Croscaramelosa de sodio
3.94 mg (1.67%)
Talco
3.15 mg (1.33%)
Estearato de magnesio
0.39 mg (0.17%)
Laca purpura
0.19 mg (0.08%)
Composición de la capa C
Flurbiprofeno
25 mg (12.15%)
Manitol (Pearlitol 160C) Polivinilpirrolidona (PVPK30) P-ciclodextrina Alginato de sodio
Hidroxipropilmetilcelulosa (MethocelK4M) Manitol (Pearlitol SD200)
Estearato de magnesio Laca amarilla
16 mg (7.77%)
4.4 mg (2.14%)
45.4 mg (22.06%)
22.7 mg (11.03%) 68.1 mg (33.09%)
22.7 mg (11.03%) 1 mg (0.49%)
0.49 mg (0.24%)
5
10
15
Las características físicas de los comprimidos de tres capas resultantes fueron las siguientes:
espesor: 6.34 ± 0.09 mm
dureza: 16.0 ± 0.8 unidades de Monsanto
Ejemplo 11
Comprimido oblongo de tres capas que contiene gabapentina 190 mg y flurbiprofeno 19 mg
Trabajando de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se prepararon comprimidos de tres capas con dosificación reducida que tenían la siguiente composición de las capas para cada comprimido (entre paréntesis, el porcentaje en peso para cada capa). En comparación con las formulaciones que contienen 375 y 37.5 mg, las cantidades eliminadas de los ingredientes activos fueron reemplazadas por manitol. En el caso de la capa de
gabapentina de liberación prolongada flotante (Capa A), la cantidad de gabapentina se reemplazó por una cantidad igual de granulado seco de manitol con behenato de glicerilo. También en las otras dos capas, la cantidad eliminada del fármaco se reemplazó por una cantidad equivalente de manitol en el granulado.
Composición de la capa A
Gabapentina
150 mg (32.75%)
Manitol (Pearlitol 160C)
150 mg (32.75%)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO)
15 mg (3.28%)
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K15M)
94.5 mg (20.63%)
Bicarbonato de sodio
31.5 mg (6.88%)
Sílice coloidal (Aerosil 200NF)
9.12 mg (1.99%)
Talco
6.3 mg (1.37%)
Estearato de magnesio
1.58 mg (0.35%)
Composición de la capa B
Gabapentina
40 mg (14.29%)
Manitol (Pearlitol 160C)
40 mg (14.29%)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO)
4 mg (1.43%)
Celulosa microcristalina (Avicel PH102)
23.63 mg (8.44%)
Hidrogenofosfato de calcio dihidrato
114.98 mg (41.06%)
Crospovidona
3.15 mg (1.12%)
Almidón de maíz
7.88 mg (2.81%)
Croscaramelosa de sodio 3.94 mg (1.41%)
Manitol (Pearlitol SD200, Roquette) 37.04 mg (13.23%)
Sílice coloidal (Aerosil 200NF) 0.70 mg (0.25%)
Talco 3.15 mg (1.12%)
Estearato de magnesio 1.40 mg (0.50%)
Laca purpura 0.13 mg (0.05%)
Composición de la capa C
Flurbiprofeno
19 mg (6.19%)
Manitol (Pearlitol 160C)
13.22 mg (4.3%)
Polivinilpirrolidona (PVPK30)
1.34 mg (0.44%)
P-ciclodextrina
68.09 mg (22.18%)
Alginato de sodio
68.09 mg (22.18%)
Hidroxipropilmetilcelulosa (MethocelK4M)
68.09 mg (22.18%)
Manitol (Pearlitol SD200)
67.26 mg (21.91%)
Estearato de magnesio
1.51 mg (0.49%)
Laca amarilla
0.40 mg (0.13%)
5
10
Las características físicas de los comprimidos de tres capas resultantes fueron las siguientes:
espesor: 7.43 ± 0.07 mm
dureza: 12.4 ± 1.5 unidades de Monsanto
Ejemplo 12
Comprimido oblongo de tres capas que contiene gabapentina 190 mg y flurbiprofeno 19 mg
Trabajando de una manera similar a la descrita en el ejemplo 11, se prepararon comprimidos de tres capas que tenían la siguiente composición de las capas para cada comprimido (entre paréntesis, el porcentaje en peso para cada capa). En comparación con el ejemplo 11, la composición de la capa C se cambió para obtener una liberación retardada de flurbiprofeno más lenta.
Composición de la capa A
Gabapentina
Manitol (Pearlitol 160C)
Behenato de glicerilo
Hidroxipropilmetilcelulosa (Mel
Bicarbonato de sodio
Sílice coloidal (Aerosil 200NF)
Talco
Estearato de magnesio
150 mg (32.75%) 150 mg (32.75%) 15 mg (3.28%) K15M) 94.5 mg (20.63%)
31.5 mg (6.88%) 9.12 mg (1.99%) 6.3 mg (1.37%) 1.58 mg (0.35%)
Composición de la capa B
Gabapentina
40 mg (14.29%)
Manitol (Pearlitol 160C)
40 mg (14.29%)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO)
4 mg (1.43%)
Celulosa microcristalina (Avicel PH102)
23.63 mg (8.44%)
Hidrogenofosfato de calcio dihidrato
114.98 mg (41.06%)
Crospovidona
3.15 mg (1.12%)
Almidón de maíz
7.88 mg (2.81%)
Croscaramelosa de sodio
3.94 mg (1.41%)
Sílice coloidal (Aerosil 200NF)
0.70 mg (0.25%)
Manitol (Pearlitol SD200)
37.04 mg (13.23%)
Talco
3.15 mg (1.12%)
Estearato de magnesio
1.40 mg (0.50%)
Laca purpura
0.13 mg (0.05%)
Composición de la capa C
Flurbiprofeno
19 mg (6.19%)
Manitol (Pearlitol 160C)
13.22 mg (4.3%)
Polivinilpirrolidona (PVPK30)
1.34 mg (0.44%)
p-ciclodextrina
68.09 mg (22.18%)
Alginato de sodio
34.05 mg (11.09%)
Hidroxipropilmetilcelulosa (MethocelK4M)
102.13 mg (32.27%)
Manitol (Pearlitol SD200)
67.26 mg (21.91%)
Estearato de magnesio
1.51 mg (0.49%)
Laca amarilla
0.40 mg (0.13%)
5 Las características físicas de los comprimidos de tres capas resultantes fueron las siguientes: espesor: 7.46 ± 0.06 mm dureza: 11.8 ± 0.9 unidades de Monsanto Ejemplo 13
Comprimido oblongo de tres capas que contiene 500 mg de gabapentina y 50 mg de flurbiprofeno
10 Trabajando de una manera similar a la descrita en el ejemplo 1, se prepararon comprimidos de tres capas con una dosis aumentada de una vez al día que tenía la siguiente composición de las capas para cada comprimido (entre paréntesis, el porcentaje en peso para cada capa). En comparación con las formulaciones anteriores, la capa intermedia de liberación inmediata se preparó mezclando los dos granulados previamente preparados de gabapentina y flurbiprofeno y añadiendo otros excipientes entre los que también se encuentra la p-ciclodextrina, 15 necesaria para solubilizar flurbiprofeno en medio ácido donde el fármaco es muy poco soluble.
La fracción de flurbiprofeno en la capa de liberación inmediata corresponde al 10% de la dosis total.
Composición de la capa A
Gabapentina
450 mg (65.46%)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO)
22.48 mg (3.27%)
Hidroxipropilmetilcelulosa (Methocel K15M)
141.75 mg (20.62%)
Bicarbonato de sodio
47.3 mg (6.88%)
Sílice coloidal (Aerosil 200NF)
14.16 mg (2.06%)
Talco
9.42 mg (1.37%)
Estearato de magnesio
2.34 mg (0.34%)
Composición de la capa B Gabapentina
50 mg (18.50%)
Flurbiprofeno
5 mg (1.85%)
Behenato de glicerilo (Compritol 888 ATO)
2.5 mg (0.92%)
Manitol (Pearlitol 160C)
3 mg (1.11%)
Polivinilpirrolidona (PVP K30)
0.35 mg (0.13%)
P-ciclodextrina
5 mg (1.85%)
Celulosa microcristalina (Avicel PH102)
26.63 mg (9.85%)
Hidrogenofosfato de calcio dihidrato
114.98 mg (42.54%)
Crospovidona
3.15 mg (1.17%)
Almidón de maíz
7.88 mg (2.92%)
Croscaramelosa de sodio
3.94 mg (1.46%)
Manitol (Pearlitol SD200)
42.49 mg (15.72%)
Sílice coloidal (Aerosil 200NF)
0.70 mg (0.26%)
Talco
3.15 mg (1.17%)
Estearato de magnesio
1.40 mg (0.52%)
Laca purpura
0.13 mg (0.05%)
5 Composición de la capa C Flurbiprofeno
45 mg (21.73%)
Manitol (Pearlitol 160C)
27 mg (13.04%)
Polivinilpirrolidona (PVPK30)
3.15 mg (1.52%)
Manitol (Pearlitol SD200)
20 mg (9.66%)
P-ciclodextrina
20 mg (9.66%)
Alginato de sodio
22.63 mg (10.93%)
Hidroxipropilmetilcelulosa (MethocelK4M)
67.89 mg (32.78%)
Estearato de magnesio 20
0.96 mg (0.46%)
5
10
15
20
25
30
Laca amarilla
0.48 mg (0.23%)
Las características físicas de los comprimidos de tres capas resultantes fueron las siguientes:
espesor: 7.84 ± 0.07 mm
dureza: 12.5 ± 1.3 unidades de Monsanto
Ejemplo 14
Estudios in vivo
Se administró un comprimido de tres capas de 375 mg de gabapentina y 37.5 mg de flurbiprofeno, preparados como se describe en el ejemplo 4, a 24 sujetos sanos hombres y mujeres, de 18 a 55 años, en condiciones de ayuno y después de una comida rica en grasas en un sola dosis, según un diseño cruzado aleatorio. Los períodos de tratamiento se separaron por un intervalo de lavado de al menos 5 días.
Se tomaron cada dosis con 240 mL de agua en condiciones de ayuno desde al menos 10 horas o 30 minutos después de una comida estandarizada, que era alta en calorías (aproximadamente 1000 Kcal) y alta en grasa (aproximadamente 50 por ciento del contenido calórico total de la comida).
Los niveles en plasma de gabapentina y flurbiprofeno se determinaron mediante un método analítico HPLC/MS/MS validado en los siguientes momentos: predosis, 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 16, 24 y 32 h después de la dosis.
Los resultados muestran que la liberación de gabapentina a partir de la capa flotante se prolonga por la presencia de alimentos en comparación con la administración en condiciones de ayuno; tanto Cmax como AUC se incrementaron significativamente (tablas 1 y 2). Como se muestra en la Figura 6, los niveles de gabapentina en plasma se mantuvieron en meseta durante 8 horas en condiciones de alimentación en comparación con aproximadamente 4 horas en condiciones de ayuno.
Tabla 1
Parámetros PK principales (media aritmética ± s.d.) de gabapentina (n=24)
Condiciones de ayuno Condiciones de alimentación
Cmax (ng/ml)
2340 ± 748 3080 ± 727
Tmax (hr)A
4 (2 - 7) en n3 o
AUCinf (hr*ng/mL)
24126± 8150 39181 ± 9074
Amediana (min - max)
Tabla 2
Análisis estadístico de gabapentina
Comparación de tratamiento
Proporción de medios geométricos
Parámetro Proporción (%) Cl 90%
Prueba/Referencia (Alimento/ayuno)
Cmax 136% 119 -155%
AUCinf
167% 150 - 187%
Aunque los resultados de flurbiprofeno muestran que la liberación fue muy baja hasta 2 horas después de la ingesta en condiciones de ayuno y se retrasó hasta 4 horas después de la dosis en condiciones de alimentación, de acuerdo con un tiempo de tránsito prolongado a través del estómago (Fig. 7) Los niveles en plasma alcanzaron una meseta alrededor de 4 horas después de la dosis en condiciones de ayuno y alrededor de 6 horas en condiciones de alimentación, después los niveles se mantuvieron constantes hasta 12 horas después de la dosis. La comida rica en grasas aumentó la Cmax en comparación con la administración en ayunas, sin embargo, la AUC no se vio afectada por los alimentos (Tablas 3 y 4).
Tabla 3
Parámetros PK principales (media aritmética ± s.d.) de flurbiprofeno (n=24)
Condiciones de ayuno Condiciones de alimentación
Cmax (ng/ml)
1714± 380 2782 ± 943
Tmax (hr)A
12 (4-24) 10 (4 -24)
AUCinf (hr*ng/mL)
35725±13162 36201 ±14711
Amediana (min - max)
Tabla 4
Análisis estadístico de flurbiprofeno
Comparación de tratamiento
Proporción de medios geométricos
Parámetro Proporción (%) Cl 90%
Prueba/Referencia (Alimento/ayuno)
Cmax 157 % 136 -181 %
AUCinf
98% 94 - 103 %
5

Claims (12)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un comprimido de tres capas para administración oral que comprende una capa central de rápida desintegración (capa B) colocada entre una capa flotante hinchable que tiene una matriz hidrófila de liberación sostenida (capa A) y una capa que tiene una matriz hidrófila (capa C) de liberación retardada o gastrorresistente o de liberación controlada gastrorresistente.
  2. 2. Un comprimido según la reivindicación 1, en el que la capa A consiste en una matriz hidrófila que se hincha y flota en un medio acuoso y libera el fármaco de una manera sostenida en el primer tramo del aparato gastrointestinal.
  3. 3. Un comprimido según la reivindicación 2 en el que la matriz hidrófila contiene un polímero hinchable seleccionado entre derivados de celulosa, tales como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxietilcelulosa, alginatos, escleroglucanos, carragenanos y polímeros no iónicos, tales como óxido de polietileno, y una sustancia capaz de desarrollar gas seleccionado entre carbonatos y bicarbonatos de metales alcalinos y alcalinotérreos.
  4. 4. Un comprimido según la reivindicación 3, en el que la sustancia capaz de desarrollar gas es bicarbonato de sodio en una cantidad desde 5% a 10% en peso.
  5. 5. Un comprimido según la reivindicación 1 en el que la capa B está formulada para desintegrarse rápidamente tan rápida e inmediatamente liberar el fármaco opcionalmente contenido en el estómago y provocar la separación del comprimido de tres capas en las dos partes correspondientes a las capas A y C.
  6. 6. Un comprimido según la reivindicación 5 en la que la capa B contiene un desintegrante seleccionado entre almidón, celulosa microcristalina, combinaciones de bicarbonato de sodio y ácido cítrico/tartárico, o un superdesintegrante seleccionado entre crospovidona, croscarmelosa de sodio, carboximetilalmidón de sodio o mezclas de los mismos.
  7. 7. Un comprimido según la reivindicación 1, en la que la capa C es una formulación de liberación controlada gastrorresistente que libera principalmente el fármaco en el intestino durante un período de alguna hora.
  8. 8. Un comprimido según la reivindicación 7, en la que la formulación gastrorresistente contiene un excipiente seleccionado entre polímeros metacrílicos solubles a pH básico, acetoftalato de celulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, alginato de sodio, escleroglucano, carragenano y otros polímeros aniónicos.
  9. 9. Un comprimido según la reivindicación 7, en la que la formulación gastrorresistente contiene un oligómero formador de complejos.
  10. 10. Un comprimido según la reivindicación 1 para la administración de una combinación de dos ingredientes activos seleccionados entre gabapentina, inhibidores de ACE, antagonistas del receptor de angiotensina II, metformina, baclofeno, inhibidores de H2, antibióticos para la erradicación de Helicobacter Pylori, inhibidores de la bomba de protones, agentes antiinflamatorios no esteroideos, antagonistas del calcio.
  11. 11. Un comprimido según la reivindicación 10 para la administración de una combinación seleccionada entre combinaciones de inhibidores de la bomba de protones y antagonistas del receptor H2, combinaciones de agentes antiinflamatorios no esteroideos e inhibidores de la bomba de protones o antagonistas del receptor H2, combinaciones de inhibidores de ACE y antagonistas del calcio, combinaciones de antagonistas del receptor de angiotensina II y antagonistas del calcio, combinaciones de inhibidores de ACE y antagonistas del receptor de angiotensina II, combinaciones de antibióticos para la erradicación del Helicobacter Pylori e inhibidores de la bomba de protones, combinaciones de metformina y glicazida o glipizida o sitagliptina, combinaciones de baclofeno e inhibidores de la bomba de protones.
  12. 12. Un comprimido según la reivindicación 11 para la administración de una combinación de flurbiprofeno y gabapentina.
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