ITMI20121263A1 - Forma farmaceutica multistrato - Google Patents

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ITMI20121263A1
ITMI20121263A1 IT001263A ITMI20121263A ITMI20121263A1 IT MI20121263 A1 ITMI20121263 A1 IT MI20121263A1 IT 001263 A IT001263 A IT 001263A IT MI20121263 A ITMI20121263 A IT MI20121263A IT MI20121263 A1 ITMI20121263 A1 IT MI20121263A1
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Fabio Barchielli
Paolo Colombo
Alessandra Rossi
Fabio Sonvico
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Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A
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Description

Domanda di brevetto per invenzione industriale dal titolo:
†Forma farmaceutica multistratoâ€
DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda una formulazione orale tristrato a rilascio multi-cinetico in siti diversi del tratto gastro-intestinale, particolarmente adatta per la somministrazione di associazioni di principi attivi.
La tecnologia tristrato à ̈ già stata utilizzata in preparazioni a rilascio prolungato destinate alla somministrazione orale. Nella letteratura brevettuale sono presenti diversi sistemi tristrato in grado di rilasciare uno o più farmaci dai diversi strati, a velocità differenti.
US4839177 descrive un sistema a rilascio controllato formato da tre strati in cui gli strati esterni sono costituiti da materiale polimerico insolubile e senza farmaco, mentre lo strato centrale à ̈ una matrice polimerica rigonfiabile contenente il principio attivo. Con la ricopertura dello strato intermedio si ottiene un profilo di rilascio lineare. In questo caso solo uno strato contiene il farmaco mentre gli altri due sono funzionali alla modulazione del rilascio.
In altri documenti brevettuali gli strati contengono uno o più farmaci ed ogni strato à ̈ formulato in maniera diversa; ad esempio, nel caso di WO94/06416, uno strato libera prontamente uno o più farmaci, un secondo strato libera in maniera lenta e controllata lo stesso farmaco o la stessa combinazione di farmaci presente nello strato disgregante e un terzo strato con proprietà di barriera avente bassa permeabilità può essere posizionato fra i due strati o su uno di essi. In questo caso gli strati esercitano sul rilascio solo un controllo temporale e non sono in grado di confinare il rilascio nello stomaco per tempi lunghi o di limitare per uno dei due farmaci il rilascio nell’intestino.
In WO95/01781 gli strati contenenti il farmaco sono tre: il primo rilascia una porzione della dose totale del farmaco, mentre il secondo libera un’altra parte del farmaco in maniera controllata ed il terzo rilascia l'ultima frazione di farmaco più lentamente rispetto al secondo strato. Anche in questo caso il controllo del rilascio à ̈ effettuato solo sul tempo e non sullo spazio o sulla posizione di rilascio nel tratto gastro-intestinale.
In WO99/17745 viene descritto un sistema tristrato costituito da uno strato disgregante (layer D), uno strato costituito da una matrice erodibile (layer E) e uno strato rigonfiabile a rilascio controllato di farmaco (layer R). Ogni strato contiene uno o più principi attivi la cui velocità di rilascio cambia in funzione della posizione relativa dei singoli strati nella compressa tristrato. In particolare, quando lo strato erodibile à ̈ lo strato centrale (sistema RED), si ha un veloce rilascio iniziale seguito da un più lento e quasi lineare rilascio dei principi attivi. Quando lo strato rigonfiabile à ̈ lo strato centrale (sistema DRE) si ottiene un’anomala cinetica Fickiana senza alcun rilascio bifasico. Quando lo strato centrale à ̈ quello disgregante (sistema RDE) si ottiene un rilascio lineare dei principio attivi.
Nei sistemi tristrato descritti in letteratura viene modulata la velocità di rilascio dei principi attivi ma non c’à ̈ controllo spaziale, cioà ̈ un controllo sul sito di rilascio che permette di modulare anche l’assorbimento dei principi attivi in tratti diversi del sistema gastrointestinale.
Abbiamo ora trovato una formulazione orale tristrato a rilascio multi-cinetico e a controllo spaziale che permette di ottenere cinetiche di rilascio e siti di rilascio differenziati per ogni principio attivo in essa contenuto. Questa formulazione orale tristrato à ̈ particolarmente vantaggiosa per la somministrazione di associazioni di principi attivi con proprietà farmacodinamiche e/o schemi di dosaggio diversi tra loro ma complementari per l'effetto terapeutico.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione una compressa tristrato per somministrazione orale che comprende uno strato centrale a rapida disgregazione (strato B) interposto tra uno strato a matrice idrofila rigonfiabile e galleggiante a rilascio prolungato (strato A) ed uno strato a matrice idrofila gastro-resistente o a rilascio ritardato oppure gastroresistente a rilascio controllato (strato C).
La compressa dell’invenzione, anche se costituita da un sistema tristrato analogo al sistema RDE descritto in WO99/17745, ne differisce completamente per il rilascio multi-cinetico e per la specificità dei siti di rilascio.
Per effetto della specifica combinazione degli strati ABC la compressa secondo la presente invenzione mostra il seguente schema di rilascio spazio-temporale che ne rappresenta l’aspetto caratterizzante ed innovativo:
- lo strato A à ̈ formulato per un rilascio prolungato in condizioni di galleggiamento ed à ̈ costituito da una matrice idrofila rigonfiabile e galleggiante in un mezzo acquoso così da rilasciare il farmaco in modo prolungato nel primo tratto dell’apparato gastro-intestinale, preferibilmente nello stomaco;
- lo strato B à ̈ formulato per disgregare rapidamente in modo da rilasciare in modo rapido ed immediato nello stomaco il farmaco in esso eventualmente contenuto e provocare la divisione della compressa multistrato nelle due parti corrispondenti agli strati A e C, che proseguono il loro transito ed il rilascio dei farmaci nel tratto gastrointestinale indipendentemente una dall’altra;
- lo strato C à ̈ un formulato gastro-resistente o a rilascio ritardato oppure gastro-resistente a rilascio controllato in modo da rilasciare il farmaco principalmente nell’intestino. Preferibilmente lo strato C à ̈ un formulato gastro-resistente e a rilascio controllato in modo da rilasciare il farmaco nell’intestino per un periodo di alcune ore.
Nel presente contesto, se non diversamente specificato, per farmaco contenuto in uno strato della compressa dell’invenzione si intende il principio attivo o l’associazione di principi attivi presenti nello strato.
Ogni strato della compressa dell’invenzione può contenere lo stesso principio attivo o la stessa associazione di principi attivi di uno o entrambi gli altri strati oppure può contenere un principio attivo o un’associazione di principi attivi diversi dagli altri due strati.
Inoltre lo strato B può anche essere privo di farmaco e fungere esclusivamente da strato disgregante che consente la separazione della compressa dell’invenzione nelle due parti corrispondenti agli strati A e C. Preferibilmente, almeno uno strato della compressa dell’invenzione contiene un farmaco diverso dagli altri due strati.
La compressa dell’invenzione à ̈ particolarmente adatta per la somministrazione di un’associazione di due principi attivi con caratteristiche farmacocinetiche e schema di dosaggio diversi tra loro che normalmente vengono somministrati al paziente in forme e tempi diversi.
La compressa oggetto dell’invenzione permette di somministrare i due principi attivi in un'unica forma farmaceutica, ottenendo differenti profili di rilascio modificato sincronizzati tra essi, aumentando così la compliance del paziente e riducendo il rischio di errori nell’assunzione dei farmaci.
Esempi specifici di principi attivi utilizzabili in combinazione nelle compresse oggetto della presente invenzione sono quei principi attivi che presentano un maggior assorbimento nel tratto intestinale prossimale, quali gabapentina, ACE-inibitori (ad es. captopril, lisinopril, enalapril, ramipril), metformina, baclofene, o che presentino il sito d’azione a livello gastrico, quali H2-inibitori (ad es. ranitidina), antibiotici usati per l’eradicazione di Helicobacter Pylori (ad es. amoxicillina, claritromicina, metronidazolo) con prodotti che necessitano di una gastroprotezione, quali gli inibitori della pompa protonica o gli antiinfiammatori non steroidei (FANS), o necessitino di un rilascio prolungato nell’intestino, quali i calcio antagonisti. Combinazioni preferite nell’ambito della presente invenzione sono combinazioni di inibitori della pompa protonica (ad es. omeprazolo, esomeprazolo, lanzoprazolo, pantoprazolo) e antagonisti dei recettori H2 (cimetidina, ranitidina, famotidina); FANS (ad es. flurbiprofene, ibuprofene, piroxicam, meloxicam, diclofenac, naprossene) ed inibitori della pompa protonica o antagonisti dei recettori H2 (ad es. cimetidina, ranitidina); ACE-inibitori (ad es. captopril, enalapril, ramipril, lisinopril) e antagonisti del recettore dell’angiotensina II (ad es. valsartan, losartan, eprosartan, candesartan, irbesartan, azilsartan, olmesartan, telmisartan); ACE-inibitori e calcio antagonisti (ad es. amlodipina, nifedipina, lercanidipina, felodipina, diltiazem, verapamil); antagonisti del recettore dell’angiotensina II e calcio antagonisti; antibiotici usati per l’eradicazione di Helicobacter Pylori (ad es. amoxicillina, claritromicina, metronidazolo) e inibitori della pompa protonica (ad es. omeprazolo, esomeprazolo, lanzoprazolo, pantoprazolo); metformina e glicazide o glipizide o sitgliptina, baclofene ed inibitori della pompa protonica.
Ancor più preferibilmente le compresse dell’invenzione contengono un’associazione di un antiinfiammatorio non steroideo con un legante A2d come descritto in WO 2008/077599.
Particolarmente preferita à ̈ l’associazione di flurbiprofene e gabapentina. Gli eccipienti utilizzati per la formulazione degli strati della compressa della presente invenzione sono eccipienti convenzionalmente usati in tecnica farmaceutica.
Lo strato A à ̈ costituito da una matrice idrofila composta da un polimero idrofilo in grado di rigonfiare in presenza di acqua ed una sostanza capace di generare gas nell’ambiente gastrico funzionale al galleggiamento dello strato. Il gas viene intrappolato nel gel che si forma per rigonfiamento del polimero costituente la matrice idrofila permettendo allo strato A, una volta separato dagli altri, di galleggiare nel mezzo acquoso. In aggiunta al farmaco, al polimero idrofilo ed alla sostanza in grado di generare gas, lo strato A contiene generalmente anche altri eccipienti per permettere la granulazione del principio attivo e poi la compressione.
La matrice idrofila à ̈ generalmente costituita da un polimero rigonfiabile appartenente alla classe dei derivati della cellulosa quali idrossipropilmetilcellulosa, idrossipropilcellulosa e idrossietilcellulosa. Particolarmente preferito à ̈ l’idrossipropilmetilcellulosa. Possono essere usati anche alginati, scleroglucani, carragenani o polimeri non ionici quali polietilenossido.
Tra i polietilenossidi commercialmente disponibili che possono essere usati nella compressa oggetto della presente invenzione possiamo citarel PolyoxWSR 303 (intervallo di viscosità sol. 1% 7500-10000 cP), PolyoxWSR N12K (intervallo di viscosità sol. 2% 400-800 cP) e il PolyoxWSR 301 (intervallo di viscosità sol.1% 1650-5500 cP).
Le sostanze in grado di generare gas sono generalmente carbonati o bicarbonati, preferibilmente di metalli alcalini o alcalino-terrosi quali, ad esempio, carbonato e bicarbonato di sodio, potassio, calcio, magnesio, ecc.
Particolarmente preferito à ̈ il bicarbonato di sodio che à ̈ generalmente presente in quantità tra 5% e 10% in peso, preferibilmente tra 7% e 10% in peso.
Lo strato B contiene un disgregante, preferibilmente un super-disgregante, o loro miscele per ottenere una rapida disgregazione a contatto con un ambiente acquoso. In aggiunta al farmaco eventualmente presente ed al disgregante, lo strato B contiene generalmente anche altri eccipienti di uso convenzionale per permetterne la granulazione e poi la compressione. Tra questi eccipienti particolarmente preferito à ̈ il calcio idrogeno fosfato che à ̈ generalmente presente in quantità tra 30% e 60% in peso, preferibilmente tra 41% e 48% in peso.
Esempi specifici di disgreganti sono: amido, cellulosa microcristallina, combinazioni di bicarbonato di sodio e acido citrico/tartarico.
Esempi specifici di super-disgreganti sono: crospovidone, croscarmellosa sodica, sodio carbossimetil amido.
Lo strato C à ̈ costituito da una matrice idrofila gastro-resistente o a rilascio ritardato oppure, più preferibilmente, gastro-resistente a rilascio controllato. Dopo separazione dagli altri strati, lo strato C passa pressoché inalterato dallo stomaco e raggiunge l’intestino dove rilascia il farmaco.
Nella sua forma preferita, la matrice dello strato C à ̈ costituita da eccipienti di uso comune opportunamente selezionati per ottenere un formulato gastro-resistente che non necessita di una filmatura protettiva. La possibilità di ottenere una matrice gastro-resistente si può realizzare unendo un polimero anionico, poco solubile in ambiente acido, con un polimero non ionico che gelifichi intensamente anche a valori di pH acidi. In questo modo, il polimero gelificabile costruisce rapidamente una barriera di gel che rallenta l'ingresso di acido nella matrice. Questa rimane molto compatta a causa della presenza di un polimero caricato negativamente che non viene gelificato dal mezzo acido. Questo polimero conduce alla disgregazione della matrice allorché il pH dell'ambiente esterno si sposta a valori superiori a 5,0. In aggiunta la matrice contiene un oligomero in grado di complessare le molecole di farmaco eventualmente disciolte durante la gelificazione del polimero non ionico, impedendo la loro diffusione nell'ambiente esterno.
Esempi preferiti di tali eccipienti, usati singolarmente oppure in associazione, sono polimeri metacrilici solubili a pH basico, cellulosa aceto ftalato, idrossipropilmetilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa ftalato, sodio alginato, scleroglucano, carragenano o altri polimeri anionici.
Tra i polimeri utilizzabili nello strato C della compressa tristrato secondo la presente invenzione particolarmente preferiti sono idrossipropilmetilcellulosa, sodio alginato e loro miscele.
La quantità di idrossipropilmetilcellulosa à ̈ generalmente tra 18% e 40% in peso, preferibilmente tra 22% e 33% in peso.
La quantità di sodio alginato à ̈ generalmente tra 7% e 25% in peso, preferibilmente tra 11% e 22% in peso.
Tra gli oligomeri complessanti à ̈ preferibilmente utilizzata β-ciclodestrina in quantità generalmente comprese tra 7% e 25% in peso, preferibilmente tra 10% e 22% in peso.
Per lo strato gastro-resistente della compressa oggetto della presente invenzione, particolarmente preferita à ̈ l’associazione sodio alginato, idrossipropilmetilcellulosa e ß-ciclodestrina.
La formulazione tristrato oggetto della presente invenzione à ̈ particolarmente adatta per la somministrazione di associazioni di principi attivi con proprietà farmaco-cinetiche e/o schemi di dosaggio diversi.
In una sua forma di attuazione particolarmente preferita, la compressa tristrato dell’invenzione viene utilizzata per la somministrazione in un’unica forma farmaceutica orale di un’associazione di gabapentina e flurbiprofene. L’associazione gabapentina-flurbiprofene à ̈ particolarmente efficace per il trattamento di disordini delle basse vie urinarie con il seguente schema posologico:
Gabapentina 375 mg, in due quote di 300 mg 75 mg suddivise rispettivamente nello strato A e B, e flurbiprofene 37,5 mg nello strato C, due volte al giorno.
La cinetica di rilascio dei due principi attivi dalla forma farmaceutica deve quindi essere in grado di coprire un periodo di 6-12 ore tra una somministrazione e quella successiva.
Ciò viene realizzato con la compressa tristrato oggetto della presente invenzione come segue:
lo strato A contiene gabapentina (300 mg). Dopo separazione dagli altri strati, questo strato galleggia nello stomaco e rilascia la seconda quota di gabapentina per un periodo di 6-8 ore;
lo strato B contiene gabapentina (75 mg) e disgrega rapidamente nello stomaco portando alla divisione della compressa nei due strati A e C ed al rilascio immediato della prima quota di gabapentina nello stomaco;
lo strato C contiene flurbiprofene (37,5 mg). Il rilascio del flurbiprofene inizia in maniera significativa solo quando lo strato raggiunge l’intestino e prosegue per 6-8 ore.
Per adattare lo schema posologico alla diversa tipologia di pazienti, Ã ̈ possibile anche realizzare compresse tristrato di gabapentina/flurbiprofene a dosaggio ridotto:
Gabapentina 250 mg, in due quote di 200 mg 50 mg, suddivise rispettivamente nello strato A e B, e flurbiprofene 25 mg nello strato C. Come già descritto precedentemente, la cinetica di rilascio dei due principi attivi dalla forma farmaceutica tristrato deve essere in grado di coprire un periodo di 6-12 ore tra una somministrazione e quella successiva.
Lo strato A contiene gabapentina (200 mg). Dopo separazione dagli altri strati, questo strato galleggia nello stomaco e rilascia la seconda quota di gabapentina per un periodo di 6-8 ore.
Lo strato B contiene gabapentina (50 mg) e disgrega rapidamente nello stomaco portando alla divisione della compressa nei due strati A e C ed al rilascio immediato della prima quota di gabapentina nello stomaco.
Lo strato C contiene flurbiprofene (25 mg). Il rilascio di flurbiprofene inizia solo quando lo strato raggiunge l’intestino e prosegue per 6-8 ore.
Un altro esempio di compresse tristrato di gabapentina/flurbiprofene a dosaggio ridotto à ̈ costituito da:
Gabapentina 190 mg, in due quote di 150 mg 40 mg, suddivise rispettivamente nello strato A e B, e flurbiprofene 19 mg nello strato C. Anche in questo caso, la cinetica di rilascio dei due principi attivi dalla forma farmaceutica tristrato deve essere in grado di coprire un periodo di 6-12 ore tra una somministrazione e quella successiva.
Lo strato A contiene gabapentina (150 mg). Dopo separazione dagli altri strati, questo strato galleggia nello stomaco e rilascia la seconda quota di gabapentina per un periodo di 6-8 ore.
Lo strato B contiene gabapentina (40 mg) e disgrega rapidamente nello stomaco portando alla divisione della compressa nei due strati A e C ed al rilascio immediato della prima quota di gabapentina nello stomaco.
Lo strato C contiene flurbiprofene (19 mg). Il rilascio del flurbiprofene inizia solo quando lo strato raggiunge l’intestino e prosegue per 6-8 ore.
Un altro schema posologico che rappresenta un aiuto alla compliance del paziente à ̈ rappresentato dalle compresse tristrato gabapentina/flurbiprofene a dosaggio maggiore per una somministrazione una volta al giorno:
Gabapentina 500 mg, in due quote di 450 mg 50 mg, e flurbiprofene 50 mg, in due quote di 45 mg e 5 mg.
Lo strato A contiene gabapentina (450 mg). Dopo separazione dagli altri strati, questo strato galleggia nello stomaco e rilascia la seconda quota di gabapentina.
Lo strato B contiene gabapentina (50 mg) e flurbiprofene (5 mg) e disgrega rapidamente nello stomaco portando alla divisione della compressa nei due strati A e C ed al rilascio immediato della prima quota di gabapentina e flurbiprofene nello stomaco.
Lo strato C contiene flurbiprofene (45 mg). Il rilascio di flurbiprofene inizia solo quando lo strato raggiunge l’intestino.
Breve descrizione delle figure
Figura 1 – profilo di dissoluzione di una compressa tristrato oblunga contenente gabapentina e flurbiprofene, preparata come descritto nell’esempio 1
Figura 2 – profilo di dissoluzione di una compressa tristrato oblunga contenente gabapentina e flurbiprofene, preparata come descritto nell’esempio 2
Figura 3 – profilo di dissoluzione di una compressa tristrato oblunga contenente gabapentina e flurbiprofene, preparata come descritto nell’esempio 3
Figura 4 – profilo di dissoluzione di una compressa tristrato cilindrica contenente gabapentina e flurbiprofene, preparata come descritto nell’esempio 6
Figura 5 – profilo di dissoluzione di una compressa tristrato cilindrica contenente gabapentina e flurbiprofene, preparata come descritto nell’esempio 7
Allo scopo di meglio illustrare la presente invenzione senza tuttavia limitarla, vengono ora forniti gli esempi seguenti.
Esempio 1
Compressa tristrato oblunga contenente gabapentina 375 mg e flurbiprofene 37,5 mg.
Preparazione dello strato A
Ad un granulato di gabapentina e glicerilbehenato, preparato per granulazione a secco, sono stati aggiunti idrossipropilmetilcellulosa e sodio bicarbonato. La polvere à ̈ stata mescolata in Turbula per 15 minuti. Successivamente sono stati aggiunti talco, silice colloidale e magnesio stearato mescolando per altri 5 minuti. La miscela ottenuta à ̈ stata compressa in modo da ottenere uno strato del peso di 458,33 mg.
La composizione dello strato A per singola compressa à ̈ la seguente (tra parentesi percentuali in peso):
Gabapentina 300 mg (65,46%)
Glicerilbehenato 15 mg (3,27%)
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K15M, Colorcon) 94,5 mg (20,62%)
Sodio bicarbonato 31,5 mg (6,88%)
Silice colloidale (Aerosil 200NF, Evonik) 9,45 mg (2,06%)
Talco 6,3 mg (1,37%)
Magnesio stearato 1,58 mg (0,34%) Preparazione dello strato B
Ad un granulato di gabapentina e glicerilbehenato, preparato per granulazione a secco, sono stati aggiunti cellulosa microcristallina, calcio idrogeno fosfato diidrato, crospovidone, amido, croscarmellosa sodica e colorante viola. La polvere à ̈ stata mescolata in Turbula per 15 minuti. Successivamente sono stati aggiunti magnesio stearato e talco mescolando per altri 5 minuti. La miscela ottenuta à ̈ stata compressa in modo da ottenere uno strato del peso di 236,06 mg.
La composizione dello strato B per singola compressa à ̈ la seguente (tra parentesi percentuali in peso):
Gabapentina 75 mg (31,77%)
Glicerilbehenato (Compritol 888 ATO,Gattefossé) 3,75 mg (1,59%)
Cellulosa microcristallina (Avicel PH102, FMC) 23,63 mg (10,01%)
Calcio idrogeno fosfato diidrato 114,98 mg (48,71%)
Crospovidone 3,15 mg (1,33%)
Amido di mais 7,88 mg (3,34%)
Croscarmellosa sodica 3,94 mg (1,67%)
Talco 3,15 mg (1,33%)
Magnesio stearato 0,39 mg (0,16%)
colorante viola 0,19 mg (0,08%)
Preparazione dello strato C
Ad un granulato di flurbiprofene, mannitolo e polivinilpirrolidone, preparato per granulazione ad umido, sono stati aggiunti sodio alginato, idrossipropilmetilcellulosa e β-ciclodestrina. La polvere à ̈ stata mescolata in Turbula per 15 minuti. Successivamente sono stati aggiunti magnesio stearato e colorante giallo mescolando per altri 5 minuti. La miscela ottenuta à ̈ stata compressa in modo da ottenere uno strato del peso di 200,2 mg.
La composizione dello strato C per singola compressa à ̈ la seguente (tra parentesi percentuali in peso):
Flurbiprofene 37,5 mg (18,73%)
Mannitolo 24,01 mg (12,0%)
polivinilpirrolidone (PVPK30, BASF) 4,72 mg (2,36%)
β-ciclodestrina 44,16 mg (22,06%)
Sodio alginato 44,16 mg (22,06%)
idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K4M, Colorcon) 44,16 mg (22,06%)
Magnesio stearato 1 mg (0,5%)
colorante giallo 0,49 mg (0,24%)
Preparazione delle compresse tristrato
Le compresse tristrato sono state preparate comprimendo in un unico compatto lo strato A, lo strato B e lo strato C, preparati come sopra descritti, dopo averli depositati in sequenza nella matrice di una comprimitrice con punzoni oblunghi da 9x19 mm.
La compressione à ̈ stata effettuata secondo le fasi seguenti:
Fase 1 – deposizione nella matrice della quantità di miscela destinata alla preparazione dello strato A e pre-compressione ad un livello di densità di impaccamento (tap density) di circa 1,43 g/ml.
Fase 2 – deposizione sullo strato pre-compresso precedente della quantità di miscela corrispondente allo strato B. Il letto di polvere à ̈ stato nuovamente pre-compresso fino ad una densità di impaccamento di entrambi gli strati pari a circa 1,26 g/ml.
Fase 3 – deposizione dello strato C e compressione finale dei tre strati ad ottenere una compressa tristrato con le seguenti caratteristiche fisiche: spessore: 6,35 ± 0,03 mm
durezza: 14,2 ± 0,8 unità Monsanto
Esempio 2
Compressa tristrato oblunga contenente gabapentina 375 mg e flurbiprofene 37,5 mg
Operando in maniera analoga a quanto descritto nell’esempio 1 sono state preparate compresse tristrato aventi la seguente composizione degli strati per singola compressa (tra parentesi percentuale in peso per singolo strato). Rispetto all’esempio 1, in questa preparazione lo strato C à ̈ stato modificato come composizione per ottenere un rilascio ritardato di flurbiprofene più lento.
Composizione dello strato A
Gabapentina 300 mg (65,46%) Glicerilbehenato(Compritol 888 ATO) 15 mg (3,27%) Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K15M) 94,5 mg (20,62%) Sodio bicarbonato 31,5 mg (6,88%) Silice colloidale (Aerosil 200NF) 9,45 mg (2,06%) Talco 6,3 mg (1,37%) Magnesio stearato 1,58 mg (0,34%) Composizione dello strato B
Gabapentina 75 mg (31,77%) Glicerilbehenato(Compritol 888 ATO) 3,75 mg (1,59%) Cellulosa microcristallina (Avicel PH102) 23,63 mg (10,01%) Calcio idrogeno fosfato diidrato 114,98 mg (48,71%) Crospovidone 3,15 mg (1,33%) Amido di mais 7,88 mg (3,34%) Croscarmellosa sodica 3,94 mg (1,67%) Talco 3,15 mg (1,33%) Magnesio stearato 0,39 mg (0,16%) Colorante viola 0,19 mg (0,08%) Composizione dello strato C
Flurbiprofene 37,5 mg (18,73%) Mannitolo 24,01 mg (12,0%) Polivinilpirrolidone (PVPK30) 4,72 mg (2,36%) β-ciclodestrina 44,16 mg (22,06%) Sodio alginato 22,08 mg (11,03%) Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K4M) 66,24 mg (33,09%) Magnesio stearato 1 mg (0,5%) Colorante giallo 0,49 mg (0,24%) Le caratteristiche fisiche delle compresse tristrato così ottenute erano le seguenti:
spessore: 6,45 ± 0,03 mm
durezza: 11,5 ± 0,5 unità Monsanto
Esempio 3
Compressa tristrato oblunga contenente gabapentina 375 mg e flurbiprofene 37,5 mg
Operando in maniera analoga a quanto descritto nell’esempio 1 sono state preparate compresse tristrato aventi la seguente composizione degli strati per singola compressa (tra parentesi percentuale in peso per singolo strato). Rispetto all’esempio 1, in questa preparazione lo strato A à ̈ stato modificato sostituendo il polimero idrofilo idrossipropilmetilcellulosa con polietilenossido.
Composizione dello strato A
Gabapentina 300 mg (65,46%)
Glicerilbehenato(Compritol 888 ATO) 15 mg (3,27%)
Polietilenossido (PolyoxWSR 303, Colorcon) 94,5 mg (20,62%)
Sodio bicarbonato 31,5 mg (6,88%)
Silice colloidale (Aerosil 200NF) 9,45 mg (2,06%)
Talco 6,3 mg (1,37%)
Magnesio stearato 1,58 mg (0,34%)
Composizione dello strato B
Gabapentina 75 mg (31,77%)
Glicerilbehenato(Compritol 888 ATO) 3,75 mg (1,59%)
Cellulosamicrocristallina (Avicel PH102) 23,63 mg (10,01%)
Calcio idrogeno fosfato diidrato 114,98 mg (48,71%)
Crospovidone 3,15 mg (1,33%)
Amido di mais 7,88 mg (3,34%)
Croscarmellosa sodica 3,94 mg (1,67%)
Talco 3,15 mg (1,33%)
Magnesio stearato 0,39 mg (0,16%)
Colorante viola 0,19 mg (0,08%) Composizione dello strato C
Flurbiprofene 37,5 mg (18,73%)
Mannitolo 24,01 mg (12,0%)
Polivinilpirrolidone (PVPK30) 4,72 mg (2,36%)
β-ciclodestrina 44,16 mg (22,06%)
Sodio alginato 44,16 mg (22,06%)
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K4M) 44,16 mg (22,06%)
Magnesio stearato 1 mg (0,5%)
Colorante giallo 0,49 mg (0,24%)
Le caratteristiche fisiche delle compresse tristrato così ottenute erano le seguenti:
spessore: 6,99 ± 0,02 mm
durezza: 13,8 ± 0,5 unità Monsanto
Esempio 4
Compressa tristrato oblunga contenente gabapentina 375 mg e flurbiprofene 37,5 mg
Operando in maniera analoga a quanto descritto nell’esempio 1 sono state preparate compresse tristrato aventi la seguente composizione degli strati per singola compressa (tra parentesi percentuale in peso per singolo strato). Rispetto all’esempio 3, in questa preparazione lo strato C à ̈ stato modificato come composizione per ottenere un rilascio ritardato di flurbiprofene più lento.
Composizione dello strato A
Gabapentina 300 mg (65,46%)
Glicerilbehenato (Compritol 888 ATO) 15 mg (3,27%) Polietilenossido (PolyoxWSR 303, Colorcon) 94,5 mg (20,62%) Sodio bicarbonato 31,5 mg (6,88%) Silice colloidale (Aerosil 200NF) 9,45 mg (2,06%) Talco 6,3 mg (1,37%) Magnesio stearato 1,58 mg (0,34%) Composizione dello strato B
Gabapentina 75 mg (31,77%) Glicerilbehenato (Compritol 888 ATO) 3,75 mg (1,59%) Cellulosa microcristallina (Avicel PH102) 23,63 mg (10,01%) Calcio idrogeno fosfato diidrato 114,98 mg (48,71%) Crospovidone 3,15 mg (1,33%) Amido di mais 7,88 mg (3,34%) Croscarmellosa sodica 3,94 mg (1,67%) Talco 3,15 mg (1,33%) Magnesio stearato 0,39 mg (0,16%) Colorante viola 0,19 mg (0,08%) Composizione dello strato C
Flurbiprofene 37,5 mg (18,73%) Mannitolo 24,01 mg (12,0%) Polivinilpirrolidone (PVPK30) 4,72 mg (2,36%) β-ciclodestrina 44,16 mg (22,06%) Sodio alginato 22,08 mg (11,03%) Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K4M) 66,24 mg (33,09%) Magnesio stearato 1 mg (0,5%) Colorante giallo 0,49 mg (0,24%) Le caratteristiche fisiche delle compresse tristrato così ottenute erano le seguenti:
spessore: 6,55 ± 0,03 mm
durezza: 14,5 ± 0,5 unità Monsanto
Esempio 5
Test di dissoluzione
Il profilo di dissoluzione delle compresse tristrato preparate come descritto negli esempi 1, 2 e 3 Ã ̈ stato determinato immergendole in fluido gastrico simulato.
Dopo l’immersione, le compresse si posizionavano sul fondo del contenitore e dallo strato A si osservava lo sviluppo di bolle di CO2che rimanevano intrappolate nel gel di idrossipropilmetilcellulosa formatosi al contatto con il mezzo acquoso. Contemporaneamente, lo strato B si disgregava rapidamente in corrispondenza della superficie laterale dello strato esposta al fluido gastrico simulato.
La completa separazione degli strati à ̈ stata osservata dopo 54 secondi per la compressa preparata come descritto nell’esempio 1, dopo 57 secondi per la compressa preparata come descritto nell’esempio 2 e dopo 4minuti per la compressa preparata come descritto nell’esempio 3.
Il galleggiamento dello strato A à ̈ stato osservato circa 24 secondi dopo la separazione degli strati per la compressa preparata come descritto nell’esempio 1; circa contemporaneamente alla separazione degli strati per la compressa preparata come descritto nell’esempio 2 e circa 2 minuti dopo la separazione degli strati per la compressa preparata come descritto nell’esempio 3.
In Figura 1 viene riportato graficamente il profilo di dissoluzione di gabapentina e di flurbiprofene delle compresse dell’esempio 1.
La gabapentina contenuta nello strato B viene rilasciata nei primi 5 minuti mentre il resto della dose di gabapentina contenuta nello strato A viene rilasciata in modo lento e prolungato in circa 8 ore. Il flurbiprofene contenuto nello strato C non viene rilasciato nella prima ora. Dopo aver portato il pH a 7,2 il rilascio si sviluppa in modo lineare arrivando al 100% in 5 ore.
In Figura 2 viene riportato graficamente il profilo di dissoluzione di gabapentina e di flurbiprofene delle compresse dell’esempio 2.
La gabapentina contenuta nello strato B viene rilasciata nei primi 15 minuti mentre il resto della dose di gabapentina contenuta nello strato A viene rilasciata in modo lento e prolungato in circa 9 ore. Il flurbiprofene contenuto nello strato C non viene rilasciato a pH 1,2. Dopo aver portato il pH a 7,2 il rilascio si sviluppa in modo lineare arrivando al 90% in 6 ore. In Figura 3 viene riportato graficamente il profilo di dissoluzione di gabapentina e di flurbiprofene delle compresse dell’esempio 3.
La gabapentina contenuta nello strato B viene rilasciata nei primi 15 minuti mentre il resto della dose di gabapentina contenuta nello strato A viene rilasciata in modo lento e prolungato in circa 9 ore. Il flurbiprofene contenuto nello strato C non viene rilasciato a pH 1,2. Dopo aver portato il pH a 7,2 il rilascio si sviluppa in modo lineare arrivando al 90% in 6 ore.
Esempio 6
Compressa tristrato cilindrica contenente gabapentina 375 mg e flurbiprofene 37,5 mg
Operando in maniera analoga a quanto descritto nell’esempio 1 sono state preparate compresse tristrato cilindriche aventi la seguente composizione degli strati per singola compressa (tra parentesi percentuale in peso per singolo strato). Rispetto all’esempio 1, in questa preparazione la composizione dello strato A à ̈ stata modificata aumentando la quantità di sodio bicarbonato, per favorire il galleggiamento dello strato.
Composizione dello strato A
Gabapentina 300 mg (63,28%)
Glicerilbehenato (Compritol 888 ATO) 15 mg (3,16%)
Idrossiropilmetilcellulosa (Methocel K15M) 94,5 mg (19,93%)
Sodio bicarbonato 47,25 mg (9,97%)
Silice colloidale (Aerosil 200NF) 9,45 mg (2,0%)
Talco 6,3 mg (1,33%)
Magnesio stearato 1,58 mg (0,33%)
Composizione dello strato B
Gabapentina 75 mg (31,77%)
Glicerilbehenato 3,75 mg (1,59%)
Cellulosa microcristallina (Avicel PH102) 23,63 mg (10,01%)
Calcio idrogeno fosfato diidrato 114,98 mg (48,71%)
Crospovidone 3,15 mg (1,33%)
Amido di mais 7,88 mg (3,34%)
Croscarmellosa sodica 3,94 mg (1,67%)
Talco 3,15 mg (1,33%)
Magnesio stearato 0,39 mg (0,16%)
Colorante viola 0,19 mg (0,08%) Composizione dello strato C
Flurbiprofene 37,5 mg (18,73%)
Mannitolo 24,01 mg (12,0%)
Polivinilpirrolidone (PVPK30) 4,72 mg (2,36%)
β-ciclodestrina 44,16 mg (22,06%)
Sodio alginato 44,16 mg (22,06%)
Idrossipropilcellulosa (Methocel K4M) 44,16 mg (22,06%)
Magnesio stearato 1 mg (0,5%)
Colorante giallo 0,49 mg (0,24%)
La compressione à ̈ stata effettuata utilizzando punzoni cilindrici da 12 mm secondo le fasi seguenti.
Fase 1 – deposizione nella matrice della quantità di miscela destinata alla preparazione dello strato A e pre-compressione ad un livello di densità di impaccamento (tap density) pari a 1,1 g/ml.
Fase 2 – deposizione sullo strato pre-compresso precedente della quantità di miscela corrispondente allo strato B. Il letto di polvere à ̈ stato nuovamente pre-compresso fino ad una densità di impaccamento di entrambi gli strati di 1,39 g/ml.
Fase 3 – deposizione dello strato C e compressione finale dei tre strati ad ottenere una compressa tristrato cilindrica con le seguenti caratteristiche fisiche:
spessore: 7,6 ± 0,08 mm
durezza: 9,6 ± 1,7 unità Monsanto
Esempio 7
Compressa tristrato cilindrica contenente gabapentina 375 mg e flurbiprofene 37,5 mg
Operando in maniera analoga a quanto descritto nell’esempio 6sono state preparate compresse tristrato cilindriche aventi la seguente composizione degli strati per singola compressa (tra parentesi percentuale in peso per singolo strato). Rispetto all’esempio 6, in questa preparazione lo strato C à ̈ stato modificato come composizione per ottenere un rilascio ritardato di flurbiprofene più lento.
Composizione dello strato A
Gabapentina 300 mg (63,28%)
Glicerilbehenato (Compritol 888 ATO) 15 mg (3,16%)
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K15M) 94,5 mg (19,93%)
Sodio bicarbonato 47,25 mg (9,97%)
Silice colloidale (Aerosil 200NF) 9,45 mg (2,0%)
Talco 6,3 mg (1,33%)
Magnesio stearato 1,58 mg (0,33%)
Composizione dello strato B
Gabapentina 75 mg (31,77%)
Glicerilbehenato (Compritol 888 ATO) 3,75 mg (1,59%)
Cellulosa microcristallina (Avicel PH102) 23,63 mg (10,01%)
Calcio idrogeno fosfato diidrato 114,98 mg (48,71%)
Crospovidone 3,15 mg (1,33%)
Amido di mais 7,88 mg (3,34%)
Croscarmellosa sodica 3,94 mg (1,67%)
Talco 3,15 mg (1,33%)
Magnesio stearato 0,39 mg (0,16%) Colorante viola 0,19 mg (0,08%)
Composizione dello strato C
Flurbiprofene 37,5 mg (18,73%)
Mannitolo 24,01 mg (12,0%)
Polivinilpirrolidone (PVPK30) 4,72 mg (2,36%)
β-ciclodestrina 44,16 mg (22,06%)
Sodio alginato 22,08 mg (11,03%)
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K4M) 66,24 mg (33,09%)
Magnesio stearato 1 mg (0,5%)
Colorante giallo 0,49 mg (0,24%)
Le caratteristiche fisiche delle compresse tristrato cilindriche così ottenute erano le seguenti:
spessore: 7,6 ± 0,03 mm
durezza: 12,5 ± 0,5 unità Monsanto
Esempio 8
Test di dissoluzione
Il profilo di dissoluzione delle compresse tristrato preparate come descritto negli esempi 6 e 7 Ã ̈ stato determinato immergendole in fluido gastrico simulato.
Dopo l’immersione, le compresse si posizionavano sul fondo del contenitore e dallo strato A si osservava lo sviluppo di bolle di CO2che rimanevano intrappolate nel gel di idrossipropilmetilcellulosa formatosi al contatto con il mezzo acquoso. Contemporaneamente, lo strato B si disgregava rapidamente in corrispondenza della superficie laterale dello strato esposta al fluido gastrico simulato.
Per la compressa preparata come descritto nell’esempio 4 si à ̈ osservato l’inizio del galleggiamento dello strato A dopo 29±4 secondi, quasi contemporaneamente alla separazione degli strati. Per la compressa preparata come descritto nell’esempio 5 si à ̈ stata osservato l’inizio del galleggiamento dello strato A dopo 24±8 secondi, anche in questo caso quasi contemporaneamente alla separazione degli strati.
In Figura 4 viene riportato graficamente il profilo di dissoluzione di gabapentina e di flurbiprofene delle compresse dell’esempio 6.
La gabapentina contenuta nello strato B viene rilasciata nei primi 15 minuti mentre il resto della dose di gabapentina contenuta nello strato A viene rilasciata in modo lento e prolungato raggiungendo il 90% in circa 9 ore. Il flurbiprofene contenuto nello strato C non viene rilasciato nella prima ora. Dopo aver portato il pH a 7,2 il rilascio raggiunge il 100% in 5 ore.
In Figura 5 viene riportato graficamente il profilo di dissoluzione di gabapentina e di flurbiprofene delle compresse dell’esempio 7.
La gabapentina contenuta nello strato B viene rilasciata nei primi 15 minuti mentre il resto della dose di gabapentina contenuta nello strato A viene rilasciata in modo lento e prolungato in circa 9 ore. Il flurbiprofene contenuto nello strato C non viene rilasciato a pH 1,2. Dopo aver portato il pH a 7,2 il rilascio si sviluppa in modo lineare raggiungendo più del 90% in 7 ore.
Esempio 9
Compressa tristrato oblunga contenente gabapentina 250 mg e flurbiprofene 25 mg
Operando in maniera analoga a quanto descritto nell’esempio 1 sono state preparate compresse tristrato a dosaggio ridotto aventi la seguente composizione degli strati per singola compressa (tra parentesi percentuale in peso per singolo strato). Rispetto alle formulazioni contenenti 375 e 37,5 mg, le quantità di principi attivi tolti sono state sostituite con mannitolo. Nel caso dello strato di gabapentina a rilascio prolungato galleggiante (Strato A), la quantità di gabapentina à ̈ stata sostituita con uguale quantità di mannitolo granulato con glicerilbehenato a secco. Nel caso dello strato di flurbiprofene a rilascio ritardato la quantità di farmaco tolta à ̈ stata sostituita nel granulato con un’equivalente quantità di mannitolo.
Composizione dello strato A
Gabapentina 200 mg (43,64%)
Glicerilbehenato (Compritol 888 ATO) 10 mg (2,18%)
Mannitolo (Pearlitol 160C, Roquette) 100 mg (21,82%)
Glicerilbehenato (Compritol 888 ATO) 5 mg (1,09%)
Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K15M) 94,5 mg (20,62%)
Sodio bicarbonato 31,5 mg (6,87%)
Silice colloidale (Aerosil 200NF) 9,45 mg (2,06%)
Talco 3,15 mg (1,37%)
Magnesio stearato 1,58 mg (0,35%)
Composizione dello strato B
Gabapentina 50 mg (21,18%)
Glicerilbehenato (Compritol 888 ATO) 2,5 mg (1,06%)
Cellulosa microcristallina (Avicel PH102) 29,02 mg (12,99%)
Calcio idrogeno fosfato diidrato 135,83 mg (57,54%)
Crospovidone 3,15 mg (1,33%) Amido di mais 7,86 mg (3,34%)
Croscarmellosa sodica 3,94 mg (1,67%)
Talco 3,15 mg (1,33%)
Magnesio stearato 0,39 mg (0,17%)
Colorante viola 0,19 mg (0,08%)
Composizione dello strato C
Flurbiprofene 25 mg (12,15%)
Mannitolo (Pearlitol 160C) 16 mg (7,77%)
Polivinilpirrolidone (PVPK30) 4,4 mg (2,14%)
β-ciclodestrina 45,4 mg (22,06%)
Sodio alginato 45,4 mg (22,06%)
Idrossipropilmetilcellulosa (MethocelK4M) 45,4 mg (22,06%)
Mannitolo (Pearlitol SD200, Roquette) 22,7 mg (11,03%)
Magnesio stearato 1 mg (0,49%)
Colorante giallo 0,49 mg (0,24%)
Le caratteristiche fisiche delle compresse tristrato così ottenute erano le seguenti:
spessore: 6,29 ± 0,03 mm
durezza: 14,6 ± 0,7 unità Monsanto
Esempio 10
Compressa tristrato oblunga contenente gabapentina 250 mg e flurbiprofene 25 mg
Operando in maniera analoga a quanto descritto nell’esempio 9 sono state preparate compresse tristrato aventi la seguente composizione degli strati per singola compressa (tra parentesi percentuale in peso per singolo strato). Rispetto all’esempio 9, in questa preparazione lo strato C à ̈ stato modificato come composizione per ottenere un rilascio ritardato di flurbiprofene più lento.
Composizione dello strato A
Gabapentina 200 mg (43,64%) Glicerilbehenato (Compritol 888 ATO) 10 mg (2,18%) Mannitolo (Pearlitol 160C) 100 mg (21,82%) Glicerilbehenato (Compritol 888 ATO) 5 mg (1,09%) Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K15M) 94,5 mg (20,62%) Sodio bicarbonato 31,5 mg (6,87%) Silice colloidale (Aerosil 200NF) 9,45 mg (2,06%) Talco 3,15 mg (1,37%) Magnesio stearato 1,58 mg (0,35%) Composizione dello strato B
Gabapentina 50 mg (21,18%) Glicerilbehenato (Compritol 888 ATO) 2,5 mg (1,06%) Cellulosa microcristallina (Avicel PH102) 29,02 mg (12,99%) Calcio idrogeno fosfato diidrato 135,83 mg (57,54%) Crospovidone 3,15 mg (1,33%) Amido di mais 7,86 mg (3,34%) Croscarmellosa sodica 3,94 mg (1,67%) Talco 3,15 mg (1,33%) Magnesio stearato 0,39 mg (0,17%) Colorante viola 0,19 mg (0,08%) Composizione dello strato C
Flurbiprofene 25 mg (12,15%)
Mannitolo (Pearlitol 160C) 16 mg (7,77%)
Polivinilpirrolidone (PVPK30) 4,4 mg (2,14%)
β-ciclodestrina 45,4 mg (22,06%)
Sodio alginato 22,7 mg (11,03%)
Idrossipropilmetilcellulosa (MethocelK4M) 68,1 mg (33,09%)
Mannitolo (Pearlitol SD200) 22,7 mg (11,03%)
Magnesio stearato 1 mg (0,49%)
Colorante giallo 0,49 mg (0,24%)
Le caratteristiche fisiche delle compresse tristrato così ottenute erano le seguenti:
spessore: 6,34 ± 0,09 mm
durezza: 16,0 ± 0,8 unità Monsanto
Esempio 11
Compressa tristrato oblunga contenente gabapentina 190 mg e flurbiprofene 19mg
Operando in maniera analoga a quanto descritto nell’esempio 1 sono state preparate compresse tristrato a dosaggio ridotto aventi la seguente composizione degli strati per singola compressa (tra parentesi percentuale in peso per singolo strato). Rispetto alle formulazioni contenenti 375 e 37,5 mg, le quantità di principi attivi tolti sono state sostituite con mannitolo. Nel caso dello strato di gabapentina a rilascio prolungato galleggiante (Strato A), la quantità di gabapentina à ̈ stata sostituita con uguale quantità di mannitolo granulato con glicerilbehenato e gabapentina a secco. Anche negli altri due strati la quantità di farmaco tolta à ̈ stata sostituita nel granulato con un’equivalente quantità di mannitolo.
Composizione dello strato A
Gabapentina 150 mg (32,75%) Mannitolo (Pearlitol 160C) 150 mg (32,75%) Glicerilbehenato (Compritol 888 ATO) 15 mg (3,28%) Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K15M) 94,5 mg (20,63%) Sodio bicarbonato 31,5 mg (6,88%) Silice colloidale (Aerosil 200NF) 9,12 mg (1,99%) Talco 6,3 mg (1,37%) Magnesio stearato 1,58 mg (0,35%) Composizione dello strato B
Gabapentina 40 mg (14,29%) Mannitolo (Pearlitol 160C) 40 mg (14,29%) Glicerilbehenato (Compritol 888 ATO) 4 mg (1,43%) Cellulosa microcristallina (Avicel PH102) 23,63 mg (8,44%) Calcio idrogeno fosfato diidrato 114,98 mg (41,06%) Crospovidone 3,15 mg (1,12%) Amido di mais 7,88 mg (2,81%) Croscarmellosa sodica 3,94 mg (1,41%) Mannitolo (Pearlitol SD200, Roquette) 37,04 mg (13,23%) Silice colloidale (Aerosil 200NF) 0,70 mg (0,25%) Talco 3,15 mg (1,12%) Magnesio stearato 1,40 mg (0,50%) Colorante viola 0,13 mg (0,05%) Composizione dello strato C
Flurbiprofene 19 mg (6,19%)
Mannitolo (Pearlitol 160C) 13,22 mg (4,3%)
Polivinilpirrolidone (PVPK30) 1,34 mg (0,44%)
β-ciclodestrina 68,09 mg (22,18%)
Sodio alginato 68,09 mg (22,18%)
Idrossipropilmetilcellulosa (MethocelK4M) 68,09 mg (22,18%)
Mannitolo (Pearlitol SD200) 67,26 mg (21,91%)
Magnesio stearato 1,51 mg (0,49%)
Colorante giallo 0,40 mg (0,13%)
Le caratteristiche fisiche delle compresse tristrato così ottenute erano le seguenti:
spessore: 7,43 ± 0,07 mm
durezza: 12,4 ± 1,5 unità Monsanto
Esempio 12
Compressa tristrato oblunga contenente gabapentina 190 mg e flurbiprofene 19 mg
Operando in maniera analoga a quanto descritto nell’esempio 11 sono state preparate compresse tristrato aventi la seguente composizione degli strati per singola compressa (tra parentesi percentuale in peso per singolo strato). Rispetto all’esempio 11, in questa preparazione lo strato C à ̈ stato modificato come composizione per ottenere un rilascio ritardato di flurbiprofene più lento.
Composizione dello strato A
Gabapentina 150 mg (32,75%) Mannitolo (Pearlitol 160C) 150 mg (32,75%) Glicerilbehenato 15 mg (3,28%) Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K15M) 94,5 mg (20,63%) Sodio bicarbonato 31,5 mg (6,88%) Silice colloidale (Aerosil 200NF) 9,12 mg (1,99%) Talco 6,3 mg (1,37%) Magnesio stearato 1,58 mg (0,35%) Composizione dello strato B
Gabapentina 40 mg (14,29%) Mannitolo (Pearlitol 160C) 40 mg (14,29%) Glicerilbehenato (Compritol 888 ATO) 4 mg (1,43%) Cellulosa microcristallina (Avicel PH102) 23,63 mg (8,44%) Calcio idrogeno fosfato diidrato 114,98 mg (41,06%) Crospovidone 3,15 mg (1,12%) Amido di mais 7,88 mg (2,81%) Croscarmellosa sodica 3,94 mg (1,41%) Silice colloidale (Aerosil 200NF) 0,70 mg (0,25%) Mannitolo (Pearlitol SD200) 37,04 mg (13,23%) Talco 3,15 mg (1,12%) Magnesio stearato 1,40 mg (0,50%) Viola Lake 0,13 mg (0,05%) Composizione dello strato C
Flurbiprofene 19 mg (6,19%)
Mannitolo (Pearlitol 160C) 13,22 mg (4,3%)
Polivinilpirrolidone (PVPK30) 1,34 mg (0,44%)
β-ciclodestrina 68,09 mg (22,18%)
Sodio alginato 34,05 mg (11,09%)
Idrossipropilmetilcellulosa (MethocelK4M) 102,13 mg (32,27%)
Mannitolo (Pearlitol SD200) 67,26 mg (21,91%)
Magnesio stearato 1,51 mg (0,49%)
Colorante giallo 0,40 mg (0,13%)
Le caratteristiche fisiche delle compresse tristrato così ottenute erano le seguenti:
spessore: 7,46 ± 0,06 mm
durezza: 11,8 ± 0,9 unità Monsanto
Esempio 13
Compressa tristrato oblunga contenente gabapentina 500 mg e flurbiprofene 50 mg
Operando in maniera analoga a quanto descritto nell’esempio 1 sono state preparate compresse tristrato a dosaggio maggiore una volta al giorno aventi la composizione degli strati per singola compressa (tra parentesi percentuale in peso per singolo strato) riportate di seguito.
Rispetto alle compresse precedenti lo strato intermedio a rilascio immediato à ̈ stato realizzato miscelando i due granulati di gabapentina e flurbiprofene precedentemente allestiti e aggiungendo gli altri eccipienti tra cui à ̈ presente anche la β-ciclodestrina, necessaria per solubilizzare il flurbiprofene in ambiente acido in cui il farmaco à ̈ molto poco solubile.
La frazione di flurbiprofene presente nello strato a rilascio immediato à ̈ pari al 10% della dose totale.
Composizione dello strato A
Gabapentina 450 mg (65,46%) Glicerilbehenato (Compritol 888 ATO) 22,48 mg (3,27%) Idrossipropilmetilcellulosa (Methocel K15M) 141,75 mg (20,62%) Sodio bicarbonato 47,3 mg (6,88%) Silice colloidale (Aerosil 200NF) 14,16 mg (2,06%) Talco 9,42 mg (1,37%) Magnesio stearato 2,34 mg (0,34%) Composizione dello strato B
Gabapentina 50 mg (18,50%) Flurbiprofene 5 mg (1,85%) Glicerilbehenato (Compritol 888 ATO) 2.5 mg (0,92%) Mannitolo (Pearlitol 160C) 3 mg (1,11%) Polvinilpirrolidone (PVP K30) 0,35 mg (0,13%) β-ciclodestrina 5 mg (1,85%) Cellulosa microcristallina (Avicel PH102) 26,63 mg (9,85%) Calcio idrogeno fosfato diidrato 114,98 mg (42,54%) Crospovidone 3,15 mg (1,17%) Amido di mais 7,88 mg (2,92%) Croscarmellosa sodica 3,94 mg (1,46%) Mannitolo (Pearlitol SD200) 42,49 mg (15,72%) Silice colloidale (Aerosil 200NF) 0,70 mg (0,26%) Talco 3,15 mg (1,17%) Magnesio stearato 1,40 mg (0,52%) Colorante viola 0,13 mg (0,05%) Composizione dello strato C
Flurbiprofene 45 mg (21,73%) Mannitolo (Pearlitol 160C) 27 mg (13,04%) Polivinilpirrolidone (PVPK30) 3,15 mg (1,52%) Mannitolo (Pearlitol SD200) 20 mg (9,66%) β-ciclodestrina 20 mg (9,66%) Sodio alginato 22,63 mg (10,93%) Idrossipropilmetilcellulosa (MethocelK4M) 67,89 mg (32,78%) Magnesio stearato 0,96 mg (0,46%) Colorante giallo 0,48 mg (0,23%) Le caratteristiche fisiche delle compresse tristrato così ottenute erano le seguenti:
spessore: 7,84 ± 0,07 mm
durezza: 12,5 ± 1,3 unità Monsanto

Claims (12)

  1. RIVENDICAZIONI 1) Una compressa tristrato per somministrazione orale che comprende uno strato centrale a rapida disgregazione (strato B) interposto tra uno strato a matrice idrofila rigonfiabile e galleggiante a rilascio prolungato (strato A) ed uno strato a matrice idrofila gastro-resistente o a rilascio ritardato oppure gastro-resistente a rilascio controllato (strato C).
  2. 2) Una compressa tristrato secondo la rivendicazione 1 in cui lo strato A à ̈ costituito da una matrice idrofila rigonfiabile e galleggiante in un mezzo acquoso così da rilasciare il farmaco in modo prolungato nel primo tratto dell’apparato gastro-intestinale.
  3. 3) Una compressa secondo la rivendicazione 2 in cui la matrice idrofila contiene un polimero rigonfiabile scelto tra derivati della cellulosa, quali idrossipropilmetilcellulosa, idrossipropilcellulosa e idrossietilcellulosa, alginati, scleroglucani, carragenani e polimeri non ionici, quali polietilenossido, ed una sostanza in grado di generare gas scelta tra carbonati e bicarbonati di metalli alcalini e alcalino-terrosi.
  4. 4) Una compressa secondo la rivendicazione 3 in cui la sostanza in grado di generare gas à ̈ sodio bicarbonato in quantità tra 5% e 10% in peso.
  5. 5) Una compressa tristrato secondo la rivendicazione 1 in cui lo strato B Ã ̈ formulato per disgregare rapidamente in modo da rilasciare in modo rapido ed immediato nello stomaco il farmaco in esso eventualmente contenuto e provocare la divisione della compressa multistrato nelle due parti corrispondenti agli strati A e C.
  6. 6) Una compressa secondo la rivendicazione 5 in cui lo strato B contiene un disgregante scelto tra amido, cellulosa microcristallina, combinazioni di sodio bicarbonato e acido citrico/tartarico, o un super-disgregante scelto tra crospovidone, croscarmellosa sodica, sodio carbossimetil amido, oppure loro miscele.
  7. 7) Una compressa tristrato secondo la rivendicazione 1 in cui lo strato C à ̈ un formulato gastro-resistente a rilascio controllato in modo da rilasciare il farmaco principalmente nell’intestino per un periodo di alcune ore.
  8. 8) Una compressa tristrato secondo la rivendicazione 7 in cui il formulato gastro-resistente contiene un eccipiente scelto tra polimeri metacrilici solubili a pH basico, cellulosa aceto ftalato, idrossipropilmetilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa ftalato, sodio alginato, scleroglucano, carragenenano e altri polimeri anionici.
  9. 9) Una compressa tristrato secondo la rivendicazione 7 in cui il formulato gastro-resistente contiene un oligomero complessante.
  10. 10) Una compressa tristrato secondo la rivendicazione 1 per la somministrazione di una combinazione di due principi attivi scelti tra gabapentina, ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, metformina, baclofene, H2-inibitori, antibiotici usati per l’eradicazione di Helicobacter Pylori, inibitori della pompa protonica, antiinfiammatori non steroidei, calcio antagonisti.
  11. 11) Una compressa tristrato secondo la rivendicazione 10 per somministrazione di una combinazione scelta tra combinazioni di inibitori della pompa protonica e antagonisti dei recettori H2, combinazioni di antiinfiammatori non steroidei ed inibitori della pompa protonica o antagonisti dei recettori H2, combinazioni di ACE-inibitori e calcio antagonisti, combinazioni di antagonisti del recettore dell’angiotensina II e calcio antagonisti, combinazioni di ACE-inibitori ed antagonisti del recettore dell’angiotensina II, combinazioni di antibiotici per l’eradicazione di Helicobacter Pylori e inibitori della pompa protonica, combinazioni di metformina e glicazide o glipizide o sitgliptina, combinazioni di baclofene ed inibitori della pompa protonica.
  12. 12) Una compressa tristrato secondo la rivendicazione 11 per la somministrazione di una associazione di flurbiprofene e gabapentina.
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