ITUB20150279A1 - Sistema flottante per la cura dei sintomi delle affezioni gastriche - Google Patents
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Description
Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
?SISTEMA FLOTTANTE PER LA CURA DEI SINTOMI DELLE AFFEZIONI GASTRICHE?
Campo dell?invenzione
La presente invenzione si riferisce a formulazioni solide orali, in particolare ad una compressa a due strati utile per il rilascio differenziale di principi attivi impiegati nel trattamento dei sintomi delle affezioni gastriche dovute ad eccessiva secrezione acida e/o a ridotta funzionalit? della barriera mucopolisaccaridica gastrica.
Sfondo dell?invenzione
Uno dei problemi pi? sentiti oggi in ambito sanitario ? quello riguardante le patologie che si instaurano per eccessive secrezioni acide gastriche e/o per ridotta funzionalit? della naturale barriera mucopolisaccaridica gastrica.
Nelle forme di somministrazione orali pi? semplici destinate al trattamento delle affezioni descritte si usano spesso dei sali in grado di tamponare localmente e per breve periodo il pH a valori meno acidi e quindi meno aggressivi per le mucose.
Il pH gastrico oscilla normalmente tra pH 1,2 unit? e 3,0 unit? e i sali in grado di disciogliersi tamponando pH troppo acidi sono convenientemente scelti tra bicarbonati e citrati, solubili con diverse velocit? e a diversi pH: pi? precisamente a pH 3 sono pi? solubili i citrati e a pH 1 i bicarbonati.
In tali forme di somministrazione di detti sali sono spesso presenti anche altri componenti di origine naturale lenitivi e/o in grado di proteggere la mucosa dalle emissioni di acidi.
Tra i componenti protettivi recentemente sempre pi? utilizzati vi sono i polisaccaridi, che agiscono creando un velo di mucillagini sulla mucosa irritata. L?effetto barriera che si manifesta non consente a componenti irritanti ingeriti o endogeni di venire a contatto diretto col tessuto.
Diversa letteratura riporta per tali componenti attivi diversi meccanismi, o di carica, quali chitosano che gelifica in ambiente acido, o dovuti a rigonfiamento passivo in ambiente acido quali gli alginati, o semplicemente polisaccaridi ad alto peso molecolare in genere, oltre 18000 Dalton, attivi nella formazione di una barriera che protegge mucose e tessuti dagli agenti irritanti.
In questa ultima classe si possono inserire fucoidano, xiloglucani contenuti nell?estratto secco del Tamarindo, glucomannani e polisaccaridi contenuti nell?estratto secco di Lichene islandico.
Tra tutti questi polisaccaridi, sia il chitosano che il fucoidano sono noti per le loro propriet? in ambito gastrico, ma solo il chitosano ? comunemente riconosciuto come mucoadesivo.
Data la necessit? di risolvere prontamente il problema dell?eccessiva acidit? le forme terapeutiche pi? comuni per contrastare le patologie dovute a mucosa gastrica irritata sono spesso a pronto rilascio e quindi la solubilizzazione di detti sali ? immediata o dura qualche minuto.
Tuttavia spesso questo costringe all?assunzione ravvicinata di molte unit? terapeutiche data l?estrema dinamica dell?attivit? gastrica, caratterizzata da secrezioni acide proprie e riempimenti e svuotamenti di cibo ciclici e ravvicinati.
In generale per avere un?azione protratta di un medicamento si pu? prevedere di ritardare la fuoriuscita dei componenti attivi nel tempo, con dosaggi spesso aumentati, ricorrendo al cosiddetto rilascio modificato, ma questo presuppone la permanenza della forma di dosaggio nel sito ove essa deve agire per il tempo necessario.
Se si volesse tamponare il pH gastrico e proteggere la mucosa per un tempo pi? lungo si ha quindi il problema di uno svuotamento gastrico molto veloce che impedisce che la forma di rilascio controllato, sia essa di tipo reservoir o a matrice, liberi compiutamente i sali dove essi servono.
Permane peraltro spesso l?esigenza terapeutica di una duplice azione, di un immediato sollievo al bruciore dovuto alle secrezioni gastriche e di mantenimento dell?effetto. Quindi una forma completamente a rilascio controllato non raggiungerebbe il primo scopo.
Pertanto, una formulazione in compressa a rilascio differenziato, parte immediato e parte controllato, rappresenterebbe una soluzione al problema.
Tuttavia, una forma a rilascio prolungato potrebbe incorrere nei problemi di anticipato svuotamento gastrico.
Descrizione delle figure
Figura 1 Valori di Forza massima e di lavoro di mucoadesione (Area) ottenuti ponendo a contatto la soluzione polimerica (Fucoidano) con HCl 0,1M (bianco) e con mucina (Media?sd; n=6).
Figura 2 Valori di Forza massima e di lavoro di mucoadesione (Area) ottenuti ponendo a contatto i residui idratati della porzione di compressa rimanente dopo 30 min di test di disgregazione con HCl 0,1M (bianco) e con mucina (Media?sd; n=6).
Figura 3 Profili di % di adesione in funzione del tempo per i campioni di fluido di disgregazione alla fine del test (30 minuti) in presenza (mucina) e in assenza (bianco) di mucina (Media?sd; n=3).
Descrizione dell?invenzione
La presente invenzione offre una soluzione ai suddetti problemi rendendo disponibile una compressa a due strati progettata per avere uno strato a rapida disgregazione e rilascio dei componenti antiacidi e barriera ed uno strato ritardo flottante a lento rilascio di sostanze mucoadesive che proteggono la mucosa gastrica. Lo strato ritardo si pu? convenientemente realizzare mediante un polimero con caratteristiche tali da consentire un prolungamento del rilascio mediante la formazione di una matrice idrogel, che si forma a seguito di idratazione con i fluidi acquosi biologici.
Oggetto della presente invenzione ? pertanto una compressa a due strati contenente:
a) uno strato a rapida disgregazione contenente un sale capace di tamponare l?acidit? gastrica e una sostanza mucoadesiva nei confronti della mucosa gastrica;
b) uno strato a rilascio ritardato contenente un sale in grado di liberare anidride carbonica in presenza di acidit?, una sostanza mucoadesiva ed un polimero in grado di formare una matrice idrogel a seguito di idratazione con fluidi acquosi.
In una realizzazione preferita dell?invenzione la compressa ? costituita da due strati sovrapposti, entrambi a contatto con il mezzo di dissoluzione a cui la compressa ? esposta una volta ingerita.
Il sale capace di tamponare l?acidit? gastrica, preferibilmente ad un valore di pH compreso tra 1,2 e 3,0 unit?, ? preferibilmente un bicarbonato o un carbonato di un metallo alcalino o alcalino terroso, o un citrato alcalino, in particolare bicarbonato di sodio e citrato di potassio.
La sostanza mucoadesiva ? preferibilmente un polisaccaride scelto tra chitosano, alginati o un polisaccaride a peso molecolare superiore a 18000 Dalton, in particolare fucoidano, xiloglucani contenuti nell?estratto secco di Tamarindo, glucomannani o polisaccaridi contenuti nell?estratto secco di Lichene islandico. Particolarmente preferito ? il fucoidano, che si ? trovato possedere propriet? mucoadesive oltre che lenitive delle mucose irritate.
Il sale in grado di liberare anidride carbonica in presenza di acidit? ? preferibilmente un carbonato o bicarbonato di un metallo alcalino o alcalino terroso, in particolare bicarbonato di sodio.
Esempi di polimeri in grado di formare la matrice idrogel sono le cellulose modificate quali idrossipropilmetilcellulosa (HPMC) quale Metolose?, idrossipropilcellulosa (HPC) idrossietilcellulosa (HEC), i polivinilalcoli, i carbossivinilpolimeri quali il Carbopol? e gli acrilmetacrilati quali gli Eudragit?.
Le quantit? raccomandate di polimero per consentire la formazione di un idrogel che controlli nel tempo la diffusione dei principi attivi verso l?esterno dello strato a rilascio ritardato della compressa variano a seconda del tipo e del grado di polimero, ma sono tipicamente comprese tra il 5% ed il 45% in peso.
La compressa dell?invenzione pu? opzionalmente contenere nello strato a rilascio ritardato anche un sale capace di tamponare l?acidit? gastrica, preferibilmente ad un valore di pH compreso tra 1,2 unit? e 3,0 unit?, ad esempio il citrato di un metallo alcalino, in particolare citrato di potassio.
Lo strato a rapida disgregazione e quello a rilascio ritardato della compressa dell?invenzione possono inoltre contenere eccipienti e/o additivi adatti all?impiego farmaceutico, quali agenti disgreganti, leganti, lubrificanti ed agenti di scorrimento.
In test di dissoluzione del preparato, si ? sorprendentemente trovato che impiegando una combinazione di bicarbonato o di un altro sale in grado di liberare anidride carbonica in ambiente acido, idrossipropilmetilcellulosa a medio e alto peso molecolare (HPMC) come agente di prolungamento della cessione a seguito della formazione di idrogel, e polisaccaridi ad alto peso molecolare, dopo la rapida disgregazione dello strato a pronto rilascio in fluido gastrico a pH acido si genera il flottaggio dello strato a rilascio ritardato, flottaggio che permane nel polisaccaride residuo dopo il disfacimento dello strato.
In particolare per ottenere un flottaggio dello strato a rilascio ritardato entro 30 minuti dall?immersione della forma nel fluido gastrico si sono dimostrate efficaci le seguenti quantit?:
1) Sale capace di liberare anidride carbonica in ambiente acido (agente di flottaggio): da 60 mg a 190 mg, preferibilmente da 85 mg a 165 mg;
2) Polimero capace di formare un idrogel (agente polimerico di flottaggio): da 45 mg a 135 mg, preferibilmente da 60 mg a 115 mg; 3) Sostanza mucoadesiva: da 50 mg a 400 mg, preferibilmente da 140 mg a 260 mg.
In una realizzazione preferita, il sale capace di liberare anidride carbonica, il polimero e la sostanza mucoadesiva sono presenti nello strato flottante nei quantitativi di 125 mg, 90 mg e 200 mg, rispettivamente.
Per depositare lo strato flottante in maniera efficace sulle mucose gastriche dopo lo svuotamento dello stomaco, il flottaggio deve durare almeno 1,5 ore, tempo richiesto mediamente per lo svuotamento dello stomaco, dopo i primi 30 minuti in cui avviene la disgregazione del primo strato.
Ci? ? estremamente utile per evitare che la sostanza mucoadesiva venga rimossa dallo stomaco prima che abbia svolto la sua azione, a causa della variabilit? sia dei tempi di svuotamento gastrico in diversi momenti della giornata nello stesso soggetto, sia tra diversi soggetti.
Il flottaggio pu? essere spiegato grazie alla presenza di bicarbonato nello strato a matrice idrogel che, liberando anidride carbonica gassosa in ambiente acido, provoca un rigonfiamento che produce una forte diminuzione della densit? dello strato, fino a scendere al di sotto della densit? dell?acqua, generando cos? il suo flottaggio nel veicolo acquoso entro 30 minuti dal contatto con i fluidi gastrici acquosi.
Nelle compresse dell?invenzione il sale capace di liberare anidride carbonica in ambiente acido permette il flottaggio, il polimero in grado di formare un idrogel trattiene l?anidride carbonica liberata dal suddetto sale e il polisaccaride conferisce alla matrice di idrogel la leggerezza necessaria per flottare.
La compressa a due strati dell?invenzione realizza sia un pronto che un protratto alleviamento locale dei sintomi che si instaurano per eccessiva secrezione acida gastrica e/o per ridotta funzionalit? della naturale barriera mucopolisaccaridica gastrica. L?impiego della compressa dell?invenzione per il trattamento dei suddetti sintomi rappresenta un ulteriore oggetto dell?invenzione.
Il materiale flottante che viene depositato sulle pareti ? mucoadesivo e con una tenacia sufficiente per generare uno strato protettivo barriera della mucosa gastrica.
La compressa a due strati dell?invenzione cos? ottenuta mantiene la sua azione fino allo svuotamento gastrico grazie alla liberazione di sali ad azione tampone e di polisaccaridi ad azione protettiva della mucosa.
Il procedimento di preparazione della compressa a due strati dell?invenzione ? quello comunemente usato nella preparazione di compresse e si avvale di eventuali macchine per la granulazione e l?essicamento dei componenti, di mescolatori e comprimitrici, queste ultime di un tipo particolare adatto alla preparazione di compresse multistrato.
Per il procedimento di preparazione della miscela dei componenti si pu? quindi convenientemente ricorrere alle comuni tecniche di preparazione di miscele da sottoporre a compressione diretta o alla granulazione di alcuni dei componenti (tranne il bicarbonato, l?HPMC e il polisaccaride) e successiva miscelazione con lubrificanti e agenti di scorrimento delle polveri.
Le fasi di miscelazione sono seguite da compressione in particolari macchine comprimitrici rotative in grado di generare compresse a pi? strati sovrapposti.
Tali macchine sono tipicamente provviste di almeno due tramogge di carico per le diverse miscele corrispondenti ai diversi strati e almeno due stazioni di compressione, successive le une alle altre sullo stesso rotore, ove avviene il dosaggio delle due diverse miscele da comprimere.
In una tipica preparazione, una prima tramoggia scarica le quantit? di miscela da comprimere di uno dei due strati, che viene compressa in una prima stazione di compressione. Quindi la mezza compressa ottenuta procede verso la stazione di compressione successiva. Qui essa viene ricoperta dal secondo granulato dosato dalla seconda tramoggia, che viene direttamente compresso sul primo strato originando cos? la compressa bistrato.
L?invenzione viene ora ulteriormente illustrata dai seguenti esempi. Esempio 1
Esempio 2
Esempio 3
Esempio 4
Esempio 5
Esempio 6
Studio in vitro di flottaggio e mucoadesione
Sono state eseguite misure per definire le condizioni di controllo del comportamento della compressa ed in particolare del suo strato a rilascio ritardato (flottante) e determinare le capacit? di mucoadesione del polisaccaride fucoidano in esse contenuto.
Misure preliminari di idratazione delle compresse sono state condotte nelle condizioni del test di disgregazione (700 ml di HCl 0,1 M) e la porzione flottante di 6 compresse contenente fucoidano ? stata recuperata dopo 30 minuti di agitazione. Le porzioni recuperate sono state pesate per calcolare la quantit? di fluido assorbito, che ? risultata pari a 1,203 g per 6 compresse (200 mg per compressa, contenente 200 mg di fucoidano).
Sulla base di questo dato il polimero fucoidano ? stato idratato in ragione di 1 g 1ml di HCl 0,1M per le prove di mucoadesione. Queste sono state condotte mediante test di trazione (Tensile tester TAXTPlus Haake, attrezzato con cella di carico da 1Kg).
Il test ? stato condotto ponendo 40 mg di polimero idratato sulla sonda mobile (diametro 10 mm) e 40 ?l di HCl 0,1M (Bianco) o 40 ?l di soluzione di mucina 8% p/p in HCl (mucina gastrica porcina) sul supporto termostatato a 37?C. Di ogni misura sono state condotte sei repliche.
I risultati sono riportati in Figura 1, sia per la forza massima a cui avviene il distacco tra la superficie del polimero idratato e la mucina/tampone, che per l?area sottesa alla curva forza/spostamento (lavoro di mucoadesione). La figura riporta il confronto tra bianco (contatto tra polimero e solo HCl) e mucina (contatto tra polimero e soluzione di mucina). L?incremento di forza di adesione e di lavoro di adesione tra bianco e mucina rappresenta un indice di mucoadesione positiva.
E? stata condotta una valutazione statistica tra le medie mediante t test ottenendo una differenza significativa al 95% tra mucina e bianco sia per la Forza massima che per l?Area (Lavoro).
Misure di mucoadesione sulle compresse a 30 minuti dall?inizio del test di disgregazione
Il test ? stato condotto su 6 compresse bistrato, in apparato per test di disgregazione (FU) in 700 ml di HCl 0,1M. Tutte le compresse sono state raccolte dopo 30 minuti dall?inizio del test, e i residui sono stati uniti prima di prelevare le quote (40 mg) su cui ? stato effettuato il test di trazione mediante TAXTPlus, secondo la procedura precedentemente descritta.
I risultati sono riportati in Figura 2, sia per la forza massima che per l?area sottesa alla curva forza/spostamento (lavoro). La figura riporta il confronto tra bianco (contatto tra polimero e solo HCl) e mucina (contatto tra polimero e soluzione di mucina). L?incremento di forza di adesione e di lavoro di adesione tra bianco e mucina rappresenta un indice di mucoadesione positiva.
E? stata condotta una valutazione statistica tra le medie mediante t test ottenendo una differenza significativa al 95% tra mucina e bianco sia per la Forza massima che per l?Area (Lavoro).
Sul fluido di disgregazione (700 ml di HCl) prelevato dopo 30 minuti dall?inizio del test, contenente la porzione disciolta delle 6 compresse, ? stato condotto un test di mucoadesione mediante piano inclinato.
Il polisaccaride si ? confermato interattivo con la mucina del muco, rivelando adesione.
1 g di campione ? stato posto all?inizio della corsa di un supporto solidale con un piano inclinato (inclinazione 45?) termostatato a 37?C. Nel caso dei bianchi il supporto era privo di mucina, nel caso delle misure in presenza di mucina, questa veniva distesa sul supporto in ragione di 2,5 ml (conc. 8%) e lasciata essiccare a formare un film prima dell?analisi.
Le percentuali adese a 60 secondi (plateau) sono riportate in riquadro in Figura 3, in cui il bianco rappresenta il profilo di adesione senza mucina. I risultati indicano un?interazione mucoadesiva positiva.
Il confronto statistico tra le percentuali di adesione a 60 secondi nel caso dei bianchi e dei campioni ? stato effettuato mediante t test di Student ottenendo una differenza significativa tra mucina e bianco (P = 0,00033).
Claims (13)
- RIVENDICAZIONI 1. Compressa a due strati contenente: a) uno strato a rapida disgregazione contenente un sale capace di tamponare l?acidit? gastrica e una sostanza mucoadesiva nei confronti della mucosa gastrica; b) uno strato a rilascio ritardato contenente un sale in grado di liberare anidride carbonica in presenza di acidit?, una sostanza mucoadesiva nei confronti della mucosa gastrica ed un polimero in grado di formare una matrice idrogel a seguito di idratazione con fluidi acquosi.
- 2. Compressa secondo la rivendicazione 1, costituita da due strati sovrapposti.
- 3. Compressa secondo la rivendicazione 1 in cui il sale capace di tamponare l?acidit? ? un carbonato o un bicarbonato di un metallo alcalino o alcalino terroso, o un citrato di un metallo alcalino, preferibilmente bicarbonato di sodio.
- 4. Compressa secondo la rivendicazione 1 in cui il sale in grado di liberare anidride carbonica in presenza di acidit? ? un carbonato o un bicarbonato di un metallo alcalino o alcalino terroso, preferibilmente bicarbonato di sodio.
- 5. Compressa secondo la rivendicazione 1 in cui la sostanza mucoadesiva ? un polisaccaride scelto tra chitosano, alginati o un polisaccaride a peso molecolare superiore a 18000 Dalton, in cui il polisaccaride a peso molecolare superiore a 18000 Dalton ? scelto tra fucoidano, xiloglucani contenuti nell?estratto secco di Tamarindo, glucomannani o polisaccaridi contenuti nell?estratto secco di Lichene islandico.
- 6. Compressa secondo la rivendicazione 1 in cui il polimero in grado di formare una matrice idrogel ? scelto tra cellulose modificate, polivinilalcoli, carbossivinilpolimeri o acrilmetacrilati, preferibilmente una cellulosa modificata scelta tra idrossipropilmetilcellulosa, idrossipropilcellulosa o idrossietilcellulosa.
- 7. Compressa secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui lo strato a rilascio ritardato contiene, inoltre, un sale capace di tamponare l?acidit? gastrica, preferibilmente il citrato di un metallo alcalino, in particolare citrato di potassio.
- 8. Compressa secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti, in cui lo strato a rilascio ritardato e lo strato a rapida disgregazione contengono eccipienti e/o additivi adatti all?uso farmaceutico scelti tra agenti disgreganti, leganti, lubrificanti e agenti di scorrimento.
- 9. Compressa secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti costituita da: a) uno strato a rapida disgregazione comprendente sodio bicarbonato ed una sostanza mucoadesiva scelta tra chitosano, fucoidano o polisaccaridi contenuti nell?estratto secco di Lichene islandico; b) uno strato a rilascio ritardato comprendente sodio bicarbonato, una sostanza mucoadesiva scelta tra fucoidano, xiloglucani da estratto secco di Tamarindo, polisaccaridi contenuti nell?estratto secco di Lichene islandico o chitosano, e idrossipropilmetilcellulosa; e in cui, preferibilmente, lo strato a rilascio ritardato contiene, inoltre, il citrato di un metallo alcalino, in particolare citrato di potassio.
- 10. Compressa secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti in cui, nello strato a rilascio ritardato, il sale capace di liberare anidride carbonica in ambiente acido ? presente in quantitativo da 60 mg a 190 mg, preferibilmente da 85 mg a 165 mg; il polimero capace di formare un idrogel ? presente in quantitativo da 45 mg a 135 mg, preferibilmente da 60 mg a 115 mg; e la sostanza mucoadesiva ? presente in quantitativo da 50 mg a 400 mg, preferibilmente da 140 mg a 260 mg.
- 11. Compressa secondo la rivendicazione 10 in cui nello strato a rilascio ritardato il sale capace di liberare anidride carbonica in ambiente acido, il polimero e la sostanza mucoadesiva sono presenti nei quantitativi di 125 mg, 90 mg e 200 mg, rispettivamente.
- 12. Compressa secondo la rivendicazione 11 avente la seguente composizione:
- 13. Compressa secondo una qualunque delle rivendicazioni precedenti per il trattamento delle affezioni gastriche dovute ad eccessiva secrezione acida e/o a ridotta funzionalit? della barriera mucopolisaccaridica gastrica. Milano, 9 marzo 2015
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