ES2203495T3 - Preparado farmaceutico de levodopa/carbidopa/entacapona. - Google Patents
Preparado farmaceutico de levodopa/carbidopa/entacapona.Info
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- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
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Abstract
Composición sólida oral que comprende cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de las mismas, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde una parte sustancial de la carbidopa está separada de la entacapona y de la levodopa, con lo que el efecto terapéutico conseguido con dicha composición en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es comparable al conseguido con las formulaciones separadas de entacapona y de levodopa-carbidopa que son administradas de manera simultánea a las mismas dosis de los agentes activos que en dicha composición sólida oral.
Description
Preparado farmacéutico de
levodopa/carbidopa/entacapona.
La presente invención se refiere a nuevas
composiciones farmacéuticas que comprenden entacapona, levodopa y
carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las
mismas, y a un procedimiento de preparación de las composiciones.
La invención se refiere también al uso de entacapona, levodopa y
carbidopa, o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en
la preparación de una combinación sólida oral en dosis fijas.
Los nombres químicos de los compuestos
entacapona, levodopa y carbidopa son como sigue
(E)-2-ciano-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-N,N-dietil-2-propenamida,
ácido
(-)-L-\alpha-amino-\beta-(3,4-hidroxibenceno)propanoico
y ácido
(-)-L-\alpha-hidrazino-\alpha-metil-\beta
-(3,4-dihidroxibenceno)propanoico, por
ejemplo, como el monohidrato, respectivamente. La entacapona se
describe en la Patente US No. 5.446.194 como un inhibidor de
catecol-O-metiltransferasa (COMT).
En la Patente US No. 5.446.194 se exponen las vías de
administración enteral y parenteral de entacapona. Una composición
oral compacta que contiene entacapona y croscarmelosa sódica puede
encontrarse comercialmente en el mercado europeo con las marcas
registradas COMTESS® y COMTAN®, producidas por Orion Corporation,
Finlandia. La levodopa y la carbidopa son los fármacos más
comúnmente utilizados en el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson. La levodopa y la carbidopa se encuentran comercialmente
disponibles en estado combinado en comprimidos comercializados en
Europa bajo, por ejemplo, las siguientes marcas registradas:
NACOM® (distribuido por DuPont Pharma), ISICOM® (distribuido por
Isis-Chemie), SINEMET® (distribuido por DuPont
Pharma), SINEMET® PLUS (distribuido por DuPont Pharma en UK) y
SINEMET® LP 25 (distribuido por DuPont Pharma).
La medicación contra el parkinson ha de ser
tomada varias veces al día para mantener a los pacientes sin
síntomas. Por tanto, la comodidad del paciente se puede mejorar de
manera importante utilizando una combinación en dosis fijas de
entacapona, levodopa y carbidopa en lugar de tomar dos comprimidos
separados, es decir, un comprimido de entacapona y un comprimido de
levodopa-carbidopa, varias veces al día.
Especialmente, esto es importante para pacientes de Parkinson con
temblores y de edad avanzada.
La entidad solicitante ha comprobado que la
entacapona, la levodopa y la carbidopa, o sus sales o hidratos
farmacéuticamente aceptables, se liberan preferentemente de la
composición oral tan pronto como es posible después de
ingerirla.
Por otro lado, es muy difícil ajustar la
absorción de tres agentes activos diferentes desde la misma y
única composición oral sólida. Normalmente, en la práctica, la
absorción de uno de los agentes activos puede disminuir al tiempo
que aumenta la del otro. A la hora de seleccionar los excipientes
farmacéuticos, desintegrantes y otros agentes auxiliares a
utilizar en una composición farmacéutica en combinación con varios
agentes activos, deberán considerarse numerosos factores, por
ejemplo, las características químicas y físicas de los agentes
activos y de los agentes auxiliares, las biodisponibilidades de los
agentes activos, el método de preparación de la composición, la
estabilidad de la composición, etc.
Ninguna de las patentes antes citadas ni
cualquier otra patente o publicación, salvo que pueda demostrarse
lo contrario, describe una composición sólida oral que comprende
entacapona, levodopa y carbidopa o una sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable de las mismas.
La entidad solicitante ha descubierto que la
entacapona, la levodopa y la carbidopa, o sus sales o hidratos
farmacéuticamente aceptables, se pueden combinar en una sola
composición sólida oral con propiedades particularmente
interesantes.
De este modo, la invención proporciona una
composición sólida oral en dosis fijas que comprende cantidades
farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa o
de sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, y que
comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable
(referida de aquí en adelante como una composición según la
invención) que tiene, inter alia, características
preferibles de estabilidad y biodisponibilidad y que es fácil de
ingerir.
En particular, la presente invención proporciona
una composición sólida oral que comprende cantidades
farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa, o
sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, y que comprende
al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable consiste en un
alcohol de azúcar, almidón o alcohol de azúcar y almidón.
Preferentemente, el alcohol de azúcar es manitol y el almidón es
almidón de maíz.
La presente invención proporciona también una
composición sólida oral estable que comprende cantidades
farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa, o
sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, y que comprende
al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable distinto de
celulosa microcristalina.
La entidad solicitante ha comprobado que una
forma particularmente interesante de aumentar la biodisponibilidad
de carbidopa a partir de una composición sólida oral que comprende
entacapona, levodopa y carbidopa, consiste en añadir carbidopa por
separado, por ejemplo granulando en primer lugar la levodopa y la
entacapona de manera conjunta y añadiendo entonces la carbidopa a
estos gránulos por separado.
En consecuencia, la invención proporciona además
una composición sólida oral que comprende cantidades
farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa, o
sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, y un excipiente
farmacéuticamente aceptable, en donde una porción sustancial de la
carbidopa está separada de la entacapona y/o de la levodopa.
Existen varias técnicas diferentes para conseguir
la separación de la carbidopa de la entacapona y de la levodopa,
por ejemplo, mezclando, por ejemplo granulando, la entacapona y la
levodopa entre sí y añadiendo la carbidopa por separado. La
carbidopa se puede añadir como tal o en forma de gránulos.
Por tanto, la invención proporciona también un
procedimiento para producir una composición farmacéutica sólida
oral que comprende cantidades farmacológicamente eficaces de
entacapona, levodopa y carbidopa, o una sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable de las mismas, y un excipiente
farmacéuticamente aceptable, que comprende mezclar primeramente
entacapona y levodopa por separado y añadir entonces carbidopa por
separado.
La composición sólida oral según la invención
incluye un comprimido, una cápsula o similar. Preferentemente, la
composición sólida oral según la invención se encuentra en forma de
un comprimido.
La enfermedad de Parkinson puede ser tratada, por
ejemplo al término del "decaimiento" de la dosis, por
administración a un paciente necesitado de la misma de una
composición sólida oral según la invención, por ejemplo hasta
8-10 veces al día.
La invención proporciona también el uso de
entacapona, levodopa y carbidopa, o una sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable de las mismas, en la preparación de una
composición sólida oral para el tratamiento de la enfermedad de
Parkinson en diferentes fases de la enfermedad.
Otros aspectos y ventajas de la invención
quedarán expuestos en parte en la siguiente descripción y en parte
resultarán evidentes a partir de la descripción, o podrán
deducirse mediante la puesta en práctica de la invención. Los
objetos y ventajas de la invención se conseguirán por medio de los
elementos y combinaciones que de forma particular se indican en las
reivindicaciones adjuntas.
Ha de entenderse que tanto la descripción general
anterior como la siguiente descripción detallada son únicamente
ejemplificativas y explicativas y no constituyen de manera alguna
una limitación de la invención, tal y como es aquí reivindicada.
La figura 1 muestra las concentraciones de
entacapona en plasma después de una sola dosis oral de Formulación
1, Formulación 2 y de una referencia, consistente en un comprimido
compacto de 200 mg de entacapona, COMTESS®, junto con un comprimido
de SINEMET® PLUS 100/25.
La figura 2 muestra las concentraciones de
levodopa en plasma después de una sola dosis oral de Formulación
1, Formulación 2 y de una referencia, consistente en un comprimido
compacto de 200 mg de entacapona, COMTESS®, y un comprimido de
SINEMET® PLUS 100/25.
La figura 3 muestra las concentraciones de
carbidopa en plasma después de una sola dosis oral de Formulación
1, Formulación 2 y de una referencia, consistente en un comprimido
compacto de 200 mg de entacapona, COMTESS®, y un comprimido de
SINEMET® PLUS 100/25.
La figura 4 muestra las concentraciones de
entacapona en plasma después de una sola dosis oral de Formulación
3, Formulación 4 y de una referencia, consistente en un comprimido
compacto de 200 mg de entacapona, COMTESS®, y un comprimido de
SINEMET® PLUS 100/25.
La figura 5 muestra las concentraciones de
levodopa en plasma después de una sola dosis oral de Formulación
3, Formulación 4 y de una referencia, consistente en un comprimido
compacto de 200 mg de entacapona, COMTESS®, y un comprimido de
SINEMET® PLUS 100/25.
La figura 6 muestra las concentraciones de
carbidopa en plasma después de una sola dosis oral de Formulación
3, Formulación 4 y de una referencia, consistente en un comprimido
compacto de 200 mg de entacapona, COMTESS®, y un comprimido de
SINEMET® PLUS 100/25.
\newpage
La entidad solicitante ha descubierto de manera
sorprendente que puede conseguirse una composición oral que
permite una absorción suficiente de agentes activos mediante la
combinación de entacapona, levodopa y carbidopa, o una sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable de las mismas, en una única
formulación. Esto ha sido logrado, inter alia, al mejorar
la biodisponibilidad y la estabilidad de la composición y al mejorar
el procedimiento de preparación de la composición.
La entidad solicitante ha comprobado que las
absorciones de levodopa, carbidopa y entacapona desde el tracto
digestivo son altamente variables. Las biodisponibilidades de
levodopa y de carbidopa varían intra- e
inter-individualmente. La entidad solicitante ha
estudiado también de forma extensiva la biodisponibilidad de
entacapona para llegar a la presente invención.
Ha constituido un reto el poder armonizar las
absorciones de los tres agentes activos desde una sola y misma
composición sólida oral. La entidad solicitante ha comprobado que
el procedimiento de preparación de la composición tiene un efecto
importante sobre la biodisponibilidad de carbidopa. Por ejemplo,
la biodisponibilidad de carbidopa a partir de la Formulación 1
(véase ejemplo 1, tabla 1), en donde todos los agentes activos son
granulados en húmedo entre sí, es demasiado baja en comparación con
el producto de referencia, comprimido de SINEMET® PLUS
\hbox{100/25 mg.} Por otro lado, la biodisponibilidad de
carbidopa a partir de la Formulación 2 (véase ejemplo 1, tabla 1),
en donde todos los agentes activos son granulados en seco entre sí
(granulación por compactación) es aceptable. Sin embargo, se ha
comprobado que el polietilenglicol usado en la Formulación 2 como
un auxiliar de la compresión causa problemas de estabilidad como
más abajo se indica. Los datos de absorción surgidos de los estudios
de biodisponibilidad de las Formulaciones 1 y 2 se muestran en las
figuras 1-3.
La entidad solicitante ha comprobado que una
forma preferida de aumentar la biodisponibilidad de carbidopa a
partir de una composición sólida oral que comprende entacapona,
levodopa y carbidopa consiste en mezclar, por ejemplo, granular,
levodopa y entacapona conjuntamente y luego añadir carbidopa a esta
mezcla, por ejemplo, gránulos, por separado.
Por tanto, la invención proporciona una
composición sólida oral de entacapona, levodopa y carbidopa, o
sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de las mismas, y un
excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde una porción
sustancial de la carbidopa está separada de la entacapona y de la
levodopa.
La composición de la invención, en donde "una
porción sustancial de la carbidopa está separada de la entacapona y
de la levodopa", se puede obtener preferentemente mezclando,
por ejemplo, granulando, partículas de entacapona y de levodopa por
separado y añadiendo partículas de carbidopa por separado, como
tales o en forma de gránulos, añadiendo opcionalmente uno o más
excipientes y formulando la mezcla así formada a una composición
sólida oral, por ejemplo, un comprimido, de la invención.
En consecuencia, se proporciona también un
procedimiento de preparación de una composición sólida oral de la
invención, en donde la carbidopa, o una sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable de la misma, se añade por separado a la
composición, por ejemplo, se mezclan en primer lugar por separado
la entacapona y la levodopa, junto con uno o más excipientes, se
añade la carbidopa por separado a la mezcla obtenida y la mezcla
se formula, opcionalmente junto con uno o más excipientes, a una
pluralidad de formas de dosificación.
La entacapona y la levodopa se granulan
preferentemente en primer lugar, pudiendo ser granuladas bien por
separado o bien de forma conjunta. La carbidopa se puede separar
de la entacapona y de la levodopa usando gránulos separados o
añadiendo la carbidopa en forma extragranulada como tal (en forma
de polvo) a la mezcla que ha de ser formulada, por ejemplo a una
masa que se somete a compresión para formar comprimidos. Se puede
emplear tanto una granulación en húmedo como en seco, pero
preferentemente el método de granulación se efectúa en húmedo.
Métodos de granulación adecuados son ya conocidos en la técnica.
La granulación en húmedo se efectúa preferentemente usando, por
ejemplo, povidona. La povidona se añade como tal o como una
dispersión coloidal acuosa de la misma.
Ejemplos de estos tipos de formulaciones según la
invención se describen en el ejemplo 2. Se estudió la absorción de
entacapona, levodopa y carbidopa a partir de las Formulaciones 3 y
4. Los resultados ofrecidos en las figuras 4-6
demuestran que la absorción de las formulaciones ensayadas es
comparable a la de las formulaciones de referencia
comerciales.
En cuanto a la compatibilidad de los ingredientes
de las composiciones de la invención, la entidad solicitante ha
comprobado que la entacapona, la levodopa y la carbidopa son como
tales compatibles entre sí, por ejemplo, tal como se ha determinado
empleando técnicas físico-químicas diferentes, por
ejemplo, HPLC o determinación microcalorimétrica.
Sin embargo, también se comprobó que muchos de
los excipientes habitualmente utilizados no son adecuados para
emplearse en composiciones sólidas orales que contienen
entacapona, levodopa y carbidopa. La mayoría de las formulaciones de
levodopa- carbidopa disponibles en el mercado contienen celulosa
microcristalina como vehículo. Igualmente, las formulaciones de
entacapona COMTESS® y COMTAN®, que recientemente han llegado a
Europa, contienen cantidades considerables de celulosa
microcristalina. En el estado de la técnica, la celulosa
microcristalina parece ser un excipiente aceptable. Para las
composiciones de la invención, la entidad solicitante ha comprobado
de forma sorprendente que la celulosa microcristalina
desestabiliza a las formulaciones tras el almacenamiento a largo
plazo, cuando los tres agentes activos se combinan entre sí. Por
tanto, la invención proporciona una composición farmacéutica
sólida oral estable que comprende cantidades farmacológicamente
eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa, o sus sales o
hidratos farmacéuticamente aceptables, y al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable distinto de la celulosa
microcristalina. Además, el uso de polietilenglicol como excipiente
se tradujo en comprimidos que resultaron ser inestables en un
ensayo de estabilidad estándar (véase la Formulación 2 en el
ejemplo 1). La entidad solicitante cree que un motivo de estos
problemas de estabilidad reside en la actividad superficial del
polietilenglicol, el cual puede potenciar la degradación de las
sustancias activas. También se ha comprobado que otras sustancias
de superficie activa, por ejemplo, polisorbato y laurilsulfato
sódico, son incompatibles con la combinación en dosis fijas, por
ejemplo como ha quedado demostrado mediante ensayos de estabilidad
estándar. Los ensayos físico-químicos mencionados
anteriormente han revelado también incompatibilidades de la
combinación de fármacos con óxido de silicio coloidal, copolividona
y las sustancias anteriormente mencionadas con propiedades de
superficie activa, es decir, polietilenglicol, polisorbato y
laurilsulfato sódico.
Por tanto, como una modalidad preferida de la
invención, se proporciona una composición farmacéutica sólida oral
estable que comprende cantidades eficaces de entacapona, levodopa
y carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las
mismas, y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable
distinto de celulosa microcristalina y/o agentes de superficie
activa y/o sílice.
A pesar de las diversas incompatibilidades
encontradas, la composición sólida oral según la invención puede
prepararse todavía de manera sorprendente mediante el uso de unos
pocos excipientes compatibles, por sí solos o mezclados entre sí.
Los excipientes compatibles incluyen, por ejemplo, alcoholes de
azúcares, preferentemente manitol, y almidón, preferentemente
almidón de maíz, así como otros excipientes adecuados aquí
mencionados.
En consecuencia, la presente invención
proporciona una composición sólida oral que comprende cantidades
farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa, o
una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, y que
comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable que
consiste en un alcohol de azúcar, almidón o alcohol de azúcar y
almidón.
La cantidad del alcohol de azúcar en la
composición es con preferencia de hasta 50% en peso
aproximadamente, más preferentemente de alrededor de 5 a 40% en peso
y en especial de alrededor de 7 a 25% en peso. La cantidad del
almidón en la composición es con preferencia de hasta 50% en peso
aproximadamente, más preferentemente de alrededor de 2 a, por
ejemplo, 35% en peso, especialmente de alrededor de 5 a 25% en
peso.
La composición sólida oral según la invención
puede comprender además aceite vegetal hidrogenado, preferentemente
aceite de ricino hidrogenado, por ejemplo, como un excipiente
intragranular. En este caso, preferentemente, la cantidad del aceite
vegetal hidrogenado en la composición es de hasta 30% en peso
aproximadamente y, por ejemplo, de al menos 5% en peso, más
preferentemente de hasta 20% en peso aproximadamente y en especial
hasta 15% en peso aproximadamente.
La composición según la invención contiene
preferentemente un desintegrante adecuado, tal como glicolato de
almidón sódico, por ejemplo de un peso molecular de
500.000-1.000.000 Daltons, por ejemplo de Tipo A
(por ejemplo, Primojel® de Avebe B.A.) o croscarmelosa sódica (por
ejemplo Ac-Di-Sol® de FMC
Corporation). Con preferencia, la cantidad de desintegrante, cuando
está presente en la composición, es de hasta 10% en peso
aproximadamente, por ejemplo de alrededor de 0,5 a, por ejemplo, 6%
en peso, por ejemplo de alrededor de 2 a 6% en peso.
La composición puede contener, inter alia,
un lubricante y/o lubricante convencional adecuado en cantidades
conocidas en la técnica. Ejemplos de lubricantes adecuados útiles
en la presente composición incluyen, por ejemplo, estearato de
magnesio, estearato de calcio, aceite vegetal hidrogenado, taco,
etc.
La cantidad de entacapona, levodopa y carbidopa,
o sus sales o hidratos farmacéuticamente aceptables, en la
composición oral depende de numerosos factores conocidos por el
experto en la materia, tales como la severidad del estado del
paciente, la duración de uso deseada, etc. La composición sólida
oral de la invención puede también contener uno o más agentes
farmacológicamente activos adicionales. La cantidad de entacapona
en la formación según la invención es con preferencia de 25 a 400
mg, por ejemplo de 25 a 300 mg, especial de 50 a 200 mg, la
cantidad de levodopa es con preferencia de 25 a 300 mg, en especial
de 50 a 250 mg, y la cantidad de carbidopa es con preferencia de 5
a 75 mg, en especial de 10 a 50 mg.
La entidad solicitante ha descubierto que la
siguiente modalidad resulta particularmente preferida, por ejemplo,
para una amplia variedad de pacientes, incluyendo pacientes de
Parkinson tanto en la fase inicial como en la fase avanzada:
a) 200 mg de entacapona, 100 mg de levodopa y 25
mg de carbidopa.
\newpage
Otras modalidades preferidas incluyen:
b) 200 mg de entacapona, 50 mg de levodopa y 12,5
mg de carbidopa
c) 200 mg de entacapona, 150 mg de levodopa y
37,5 mg de carbidopa
d) 200 mg de entacapona, 100 mg de levodopa y 10
mg de carbidopa
e) 200 mg de entacapona, 250 mg de levodopa y 25
mg de carbidopa.
Según otro aspecto, la invención proporciona una
composición sólida oral en dosis fijas que comprende cantidades
farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y carbidopa, o
una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, y que
comprende al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, en
donde el efecto terapéutico conseguido con dicha composición en el
tratamiento de la enfermedad de parkinson es comparable, por
ejemplo, similar, a la lograda con las formulaciones separadas
conocidas de entacapona, levodopa y carbidopa, por ejemplo,
comprimidos de entacapona y comprimidos de
levodopa-carbidopa aquí mencionados, que se
administran de manera simultánea, a las mismas dosis de los
agentes activos que la formulación combinada de la invención.
En una modalidad de la composición combinada de
la invención, dicha composición es farmacocinéticamente comparable
a las formulaciones conocidas, por ejemplo, las formulaciones de
entacapona y de levodopa-carbidopa usadas aquí como
referencia, administradas de forma simultánea a las mismas dosis de
agentes activos que la composición de la invención. En otra
modalidad, la composición de la invención es sustancialmente
bioequivalente con las formulaciones conocidas, por ejemplo, la
biodisponibilidad conseguida con la composición de la invención se
encuentra a niveles comparables con la conseguida con la
administración simultánea de las mismas dosis de las formulaciones
separadas conocidas de entacapona, levodopa y carbidopa, por
ejemplo, las formulaciones de entacapona y de
levodopa-carbidopa usadas aquí como referencia.
(Véase también los ejemplos).
En modalidades preferidas:
a) el efecto terapéutico, tal como
farmacocinética, por ejemplo biodisponibilidad, conseguido con la
composición combinada de la invención con una dosis de 200 mg de
entacapona/100 mg de levodopa/25 mg de carbidopa es comparable al de
la formulación conocida de entacapona y al de la formulación
conocida de levodopa-carbidopa administrada
simultáneamente a las mismas dosis de agentes activos y la
composición combinada de la presente invención;
b) el efecto terapéutico, tal como
farmacocinética, por ejemplo biodisponibilidad, conseguido con la
composición combinada de la invención con una dosis de 200 mg de
entacapona/50 mg de levodopa/12,5 mg de carbidopa es comparable al
de la formulación conocida de entacapona y al de la formulación
conocida de levodopa-carbidopa administrada
simultáneamente a las mismas dosis de agentes activos y la
composición combinada de la presente invención;
c) el efecto terapéutico, tal como
farmacocinética, por ejemplo biodisponibilidad, conseguido con la
composición combinada de la invención con una dosis de 200 mg de
entacapona/150 mg de levodopa/37,5 mg de carbidopa es comparable al
de la formulación conocida de entacapona y al de la formulación
conocida de levodopa-carbidopa administrada
simultáneamente a las mismas dosis de agentes activos y la
composición combinada de la presente invención;
d) el efecto terapéutico, tal como
farmacocinética, por ejemplo biodisponibilidad, conseguido con la
composición combinada de la invención con una dosis de 200 mg de
entacapona/100 mg de levodopa/10 mg de carbidopa es comparable al de
la formulación conocida de entacapona y al de la formulación
conocida de levodopa-carbidopa administrada
simultáneamente a las mismas dosis de agentes activos y la
composición combinada de la presente invención;
e) el efecto terapéutico, tal como
farmacocinética, por ejemplo biodisponibilidad, conseguido con la
composición combinada de la invención con una dosis de 200 mg de
entacapona/250 mg de levodopa/25 mg de carbidopa es comparable al de
la formulación conocida de entacapona y al de la formulación
conocida de levodopa-carbidopa administrada
simultáneamente a las mismas dosis de agentes activos y la
composición combinada de la presente invención.
La entacapona sola se encuentra disponible como
un comprimido en donde el método de granulación usado es una
granulación por compactación, es decir, COMTESS® y COMTAN®. Cuando
se emplea el método de granulación por compactación, se necesitan
grandes cantidades de excipientes para obtener gránulos comprimibles
y comprimidos que tienen el comportamiento deseado de disolución
rápida de una formulación de liberación inmediata. La capacidad de
compactación de entacapona es suficiente para permitir la
preparación de un comprimido de 200 mg que puede ser ingerido
todavía de un modo relativamente fácil. La entidad solicitante ha
comprobado que la capacidad de compactación de los comprimidos de
la combinación en dosis fijas es sorprendentemente peor que la de
entacapona por sí sola. El uso de polietilenglicol como auxiliar de
la compresión mejora la capacidad de compactación pero, por otro
lado, como se ha indicado anteriormente, se comprobó que el uso de
dicho agente de superficie activa produce comprimidos que son
inestables en almacenamiento. Igualmente, el tamaño del comprimido
de la combinación en dosis fijas que comprende entacapona, levodopa
y carbidopa, preparado mediante granulación por compactación, puede
llegar a ser grande, especialmente para pacientes de parkinson que
tienen dificultades para tragar.
De este modo, la invención proporciona un
procedimiento ventajoso para preparar una composición sólida oral
de la invención, en donde el procedimiento comprende a) mezclar
cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona y de levodopa,
o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las mismas, con
al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente
un desintegrante, para obtener una primera mezcla; b) granular la
primera mezcla para obtener un primer lote de gránulos; c) mezclar
una cantidad farmacológicamente eficaz de carbidopa, o una sal o
hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma, con al menos un
excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un
desintegrante, para obtener una segunda mezcla; d) granular la
segunda mezcla para obtener un segundo lote de gránulos; e) mezclar
el primer lote de gránulos, el segundo lote de gránulos,
opcionalmente un lubricante y opcionalmente uno o más excipientes
farmacéuticamente aceptables, para obtener una tercera mezcla; f)
formular la tercera mezcla a una pluralidad de formas de
dosificación, por ejemplo mediante compresión de la tercera mezcla
a una pluralidad de comprimidos y opcionalmente revestimiento de
los comprimidos.
La composición sólida oral según la invención
también se puede preparar mediante un procedimiento que comprende
a) mezclar cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona y
de levodopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de las
mismas, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y
opcionalmente un desintegrante, para obtener una primera mezcla;
b) granular la primera mezcla para obtener una pluralidad de
gránulos; c) añadir a los gránulos una cantidad farmacológicamente
eficaz de carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente
aceptable de la misma, opcionalmente un lubricante y opcionalmente
uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para obtener
una segunda mezcla; d) formular la segunda mezcla a una pluralidad
de formas de dosificación, por ejemplo mediante compresión de la
segunda mezcla a una pluralidad de comprimidos y opcionalmente
revestimiento de los comprimidos así obtenidos.
La etapa de mezcla antes de la granulación se
puede efectuar, por ejemplo, en un mezclador tamboreador o en un
lecho fluidificado, pero preferentemente se efectúa en un
mezclador de alto esfuerzo cortante de un modo ya conocido en la
técnica. Cuando se emplea la granulación en húmedo para preparar
los gránulos, los gránulos obtenidos se secan, si es necesario,
antes de la siguiente etapa. Los gránulos pueden ser secados, por
ejemplo, en un lecho fluidificado. Los comprimidos se revisten
preferentemente, por ejemplo, con un revestimiento de HPMC.
Preferentemente, el revestimiento contiene pigmentos de color, por
ejemplo, óxido de hierro.
Mediante el uso del procedimiento de la invención
se pueden preparar composiciones en comprimidos de la invención que
son particularmente pequeños para las dosis contenidas en los
mismos y que son cómodos de administrar. Dichos comprimidos pueden
encontrarse en una amplia variedad de formas, aunque se prefiere la
forma ovalada. El pequeño tamaño resulta particularmente
sorprendente a la vista del tamaño del comprimido de entacapona
COMTAN®/COMTESS® actualmente comercializado y a la vista del hecho
de que la entacapona es difícil de comprimir y proporciona todavía
una liberación aceptable especialmente en presencia de levodopa y
carbidopa. Además, la entidad solicitante ha comprobado que la
composición de la invención presenta de manera sorprendente
propiedades de capacidad de flujo especialmente buenas.
En otro aspecto, la presente invención
proporciona un comprimido farmacéutico oral que comprende 200 mg de
entacapona, 50-150 mg de levodopa y
10-37,5 mg de carbidopa y que tiene con preferencia
sustancialmente las siguientes características:
peso: 400-750 mg, por ejemplo,
550-590 mg;
dimensiones en volumen para el comprimido
ovalado: preferentemente de 200 a 1.000 mm^{3}, por ejemplo, 250
a 800 mm^{3}, tal como 300 a 600 mm^{3}, por ejemplo, 300 a 550
mm^{3}.
Según otro aspecto, la presente invención
proporciona un comprimido farmacéutico oral que comprende 200 mg de
entacapona, 50-150 de levodopa y
10-37,5 mg de carbidopa y que tiene
sustancialmente las siguientes características:
peso: 400-750 mg, por ejemplo,
550-90 mg;
dimensiones en volumen para el comprimido ovalado
preferentemente:
longitud: 13-18 mm, por ejemplo
14-18 mm,
ancho: 6-9 mm,
altura: 4-7 mm, por ejemplo
5-6 mm.
La forma del comprimido de la invención no queda
limitada, como es lógico, a la forma ovalada, sino que dicha forma
puede variar, por ejemplo, dentro del intervalo dado de
dimensiones en volumen.
\newpage
En tanto en cuanto que los detalles de los
excipientes farmacéuticos no sean descritos aquí de forma
específica, ha de entenderse que tales detalles se encuentran
descritos en los manuales de excipientes farmacéuticos conocidos en
la técnica, por ejemplo, en el Handbook of Pharmaceutical
Excipients, 2ª edición, Ed. A.H. Kiev, American Pharmaceutical
Association, 1994 y, además, en los folletos de los
fabricantes.
La invención resultará aún más clara a través de
los siguientes ejemplos no limitativos.
Los excipientes usados en las formulaciones de
los ejemplos son comercialmente disponibles: por ejemplo, la
croscarmelosa sódica es de la marca
Ac-Di-Sol (de FMC Corporation); el
glicolato de almidón sódico es de la marca Primojel (de Avebe
B.A.); la povidona es de la marca Kollidon K 30 (de Basf AG); y el
dióxido de silicio coloidal es de la marca Aerosol 220 (de Degusta
AG). El almidón de maíz fue de Cerestar Scandinavia y el manitol
fue de Roquette Freres.
Después de una sola dosis oral en 15 voluntarios
sanos, se ensayaron las absorciones de entacapona, levodopa y
carbidopa a partir de formulaciones en comprimidos de
entacapona/levodopa/carbidopa 200/100/25 mg que contienen diferentes
excipientes y preparadas por diferentes métodos. Los comprimidos
se prepararon mediante granulación en húmedo de todos los agentes
activos al mismo tiempo (Formulación 1) y mediante formulación por
compactación de todos los agentes activos al mismo tiempo
(Formulación 2). Las formulaciones fueron las descritas en la tabla
1.
El estudio de absorción se diseñó para poder
evaluar la absorción de las sustancias activas entre dos
comprimidos de la combinación en dosis fijas y un comprimido de 200
mg de entacapona administrado junto con un comprimido de
levodopa/carbidopa 100/25 mg, es decir, SINEMET PLUS® distribuido en
Europa por DuPont Pharmaceuticals Ltd. El estudio se realizó de
acuerdo con un diseño cruzado aleatorizado y abierto. Las
concentraciones en plasma de entacapona, levodopa y carbidopa se
determinaron mediante dos métodos separados de HPLC en fase
inversa, es decir, las concentraciones de entacapona se midieron
por un método y las concentraciones de levodopa y de carbidopa por
otro método.
Los resultados se muestran en las figuras
1-3.
(Tabla pasa a página
siguiente)
En la tabla 2 se describen ejemplos de
formulaciones adecuadas en comprimidos de
entacapona/levodopa/carbidopa 200/100/25 mg. Los comprimidos se
prepararon añadiendo carbidopa por separado como gránulos
(Formulación 3) y como tal en forma de polvo (Formulación 4) a la
formulación. Por tanto, para preparar la Formulación 3, la
entacapona y la levodopa se granularon en húmedo de forma conjunta
con almidón de maíz, manitol, croscarmelosa sódica y povidona en
un mezclador convencional de alto esfuerzo cortante. La carbidopa
fue granulada en húmedo por separado con almidón de maíz, manitol,
croscarmelosa sódica y povidona en un mezclador de alto esfuerzo
cortante. Los gránulos secos de entacapona/levodopa, los gránulos
secos de carbidopa, la croscarmelosa sódica, el manitol y el
estearato de magnesio se mezclaron conjuntamente y la masa
obtenida se comprimió a comprimidos de una forma ovalada los cuales
se revistieron con un revestimiento de HPMC que contiene un
pigmento de color. La Formulación 4 fue preparada de forma análoga
a la Formulación 3 excepto que la carbidopa se añadió como tal en
forma de polvo.
Después de una sola dosis oral, se ensayaron las
absorciones de las formulaciones 3 y 4 en 15 voluntarios sanos. La
referencia fue un comprimido de 200 mg de entacapona, COMTESS®,
administrado junto con un comprimido de levodopa/carbidopa 100/25
mg, SINEMET® PLUS, distribuido en UK por DuPont Pharmaceuticals
Ltd. El estudio se realizó de acuerdo con el diseño cruzado
aleatorizado y abierto. Las concentraciones en plasma de
entacapona, levodopa y carbidopa se determinaron mediante dos
métodos separados de HPLC en fase inversa, es decir, las
concentraciones de entacapona se midieron por un método y las
concentraciones de levodopa y de carbidopa se midieron por otro
método.
De acuerdo con los resultados mostrados en las
figuras 4-6, las absorciones de las dos
formulaciones ensayadas son comparables a las de las formulaciones
de referencia comerciales. Las cantidades disueltas de entacapona,
levodopa o carbidopa son de al menos 50% en 30 minutos, cuando se
midieron mediante un aparato de disolución USP.
Los comprimidos ovalados obtenidos por compresión
de las mezclas de los comprimidos tenían las siguientes
dimensiones: Formulación 3 (longitud de 16,4 mm; ancho de 7,7 mm y
altura de 5,7 mm) y Formulación 4 (longitud de 16,4 mm; ancho de
7,7 mm; y altura de 5,1 mm).
Se prepararon las siguientes Formulaciones 5 y 6
mostradas en la tabla 3 de acuerdo con el procedimiento de la
Formulación 3, pero usando entacapona/levodopa/carbidopa en
cantidades de 200 mg/50 mg/12,5 mg (Formulación 5) y,
respectivamente, cantidades de 200 mg/150 mg/37,5 mg (Formulación
6). De manera similar, se puede preparar también una formulación
de entacapona/levodopa/carbidopa en cantidades de 200 mg/100 mg/10
mg.
| Nombre del ingrediente | Formulación 5 (mg) | Formulación 6 (mg) |
| Entacapona | 200,0 | 200,0 |
| Levodopa | 150,0 | 50,0 |
| Carbidopa monohidratada | 40,5 | 13,5 |
| Almidón de maíz | 105,0 | 65,0 |
| Manitol | 113,0 | 59,5 |
| Croscarmelosa sódica | 28,5 | 17,7 |
| Povidona | 46,6 | 31,9 |
| Estearato de magnesio | 10,5 | 6,5 |
| Peso del núcleo | 694 | 444 |
Los comprimidos con núcleo se revisten con un
revestimiento de HPMC provisto de color hasta una ganancia de peso
de 2-3%.
Los expertos en la materia reconocerán que sin
bien se han ilustrado y descrito modalidades específicas, pueden
efectuarse modificaciones y cambios sin desviarse por ello del
alcance de la invención.
Para los expertos en la materia serán evidentes
otras modalidades de la invención teniendo en cuenta la
descripción y la práctica de la invención tal y como aquí se
describe. Ha de entenderse que la descripción y los ejemplos serán
considerados únicamente como ejemplificativos, viniendo indicado
en las siguientes reivindicaciones el verdadero alcance de la
invención.
Claims (26)
1. Composición sólida oral que comprende
cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y
carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de las
mismas, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde una
parte sustancial de la carbidopa está separada de la entacapona y
de la levodopa, con lo que el efecto terapéutico conseguido con
dicha composición en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
es comparable al conseguido con las formulaciones separadas de
entacapona y de levodopa-carbidopa que son
administradas de manera simultánea a las mismas dosis de los
agentes activos que en dicha composición sólida oral.
2. Composición según la reivindicación 1, en
donde la entacapona y la levodopa se encuentran en forma de
gránulos y la carbidopa se encuentra en forma de polvo.
3. Composición según la reivindicación 1, en
donde la entacapona y la levodopa se encuentran en forma de
primeros gránulos y la carbidopa se encuentra en forma de segundos
gránulos.
4. Composición según la reivindicación 1 que
tiene dosis de 200 mg de entacapona, 100 mg de levodopa y 25 mg de
carbidopa, con lo que el efecto terapéutico conseguido con dicha
composición en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es
comparable al conseguido con las formulaciones separadas de
entacapona y de levodopa-carbidopa que son
administradas de manera simultánea a las mismas dosis.
5. Composición según la reivindicación 1 que
tiene dosis de 200 mg de entacapona, 50 mg de levodopa y 12,5 mg de
carbidopa, con lo que el efecto terapéutico conseguido con dicha
composición en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es
comparable al conseguido con las formulaciones separadas de
entacapona y de levodopa-carbidopa que son
administradas de manera simultánea a las mismas dosis.
6. Composición según la reivindicación 1 que
tiene dosis de 200 mg de entacapona, 150 mg de levodopa y 37,5 mg
de carbidopa, con lo que el efecto terapéutico conseguido con
dicha composición en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson
es comparable al conseguido con las formulaciones separadas de
entacapona y de levodopa-carbidopa que son
administradas de manera simultánea a las mismas dosis.
7. Composición según la reivindicación 1 que
tiene dosis de 200 mg de entacapona, 100 mg de levodopa y 10 mg de
carbidopa, con lo que el efecto terapéutico conseguido con dicha
composición en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es
comparable al conseguido con las formulaciones separadas de
entacapona y de levodopa-carbidopa que son
administradas de manera simultánea a las mismas dosis.
8. Composición según la reivindicación 1 que
tiene dosis de 200 mg de entacapona, 250 mg de levodopa y 25 mg de
carbidopa, con lo que el efecto terapéutico conseguido con dicha
composición en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson es
comparable al conseguido con las formulaciones separadas de
entacapona y de levodopa-carbidopa que son
administradas de manera simultánea a las mismas dosis.
9. Composición sólida oral que comprende
cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y
carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de las
mismas, y que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable consistente en un alcohol de azúcar o almidón, o bien en
un alcohol de azúcar y almidón.
10. Composición según la reivindicación 9, en
donde el alcohol de azúcar es manitol.
11. Composición según la reivindicación 9, en
donde el almidón es almidón de maíz.
12. Composición según la reivindicación 9, en
donde la composición comprende además un aceite de ricino
hidrogenado.
13. Composición según la reivindicación 9, en
donde el aceite vegetal hidrogenado es un aceite de ricino
hidrogenado.
14. Composición según la reivindicación 9, en
donde la composición comprende además un desintegrante.
15. Composición según la reivindicación 9, en
donde el desintegrante es croscarmelosa sódica.
16. Composición sólida oral estable que comprende
cantidades farmacológicamente eficaces de entacapona, levodopa y
carbidopa, o sales o hidratos farmacéuticamente aceptables de las
mismas, y que comprende al menos un excipiente farmacéuticamente
aceptable distinto de celulosa microcristalina.
17. Procedimiento para preparar una composición
sólida oral como la definida en la reivindicación 1 que comprende
entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos
farmacéuticamente aceptables de las mismas, que comprende añadir
carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de la
misma, por separado al resto de la composición.
18. Procedimiento para preparar una composición
sólida oral como la definida en la reivindicación 1 que comprende
entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos
farmacéuticamente aceptables de las mismas, que comprende mezclar
primeramente entacapona y levodopa por separado, añadir carbidopa
por separado y formular la mezcla a una pluralidad de formas de
dosificación.
19. Procedimiento según la reivindicación 17 ó
18, en donde la carbidopa se añade en forma de polvo de modo
extra-granular a gránulos de entacapona y de
levodopa.
20. Procedimiento según la reivindicación 17 ó
18, en donde la carbidopa se añade en forma de gránulos a un lote
de gránulos de entacapona y de levodopa.
21. Procedimiento para preparar una composición
sólida oral como la definida en la reivindicación 1 que comprende
entacapona, levodopa y carbidopa, o sales o hidratos
farmacéuticamente aceptables de las mismas, cuyo procedimiento
comprende:
a) mezclar cantidades farmacológicamente eficaces
de entacapona y de levodopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente
aceptable de las mismas, con al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un desintegrante, para
obtener una primera mezcla;
b) granular la primera mezcla para obtener un
primer lote de gránulos;
c) mezclar una cantidad farmacológicamente eficaz
de carbidopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente aceptable de
la misma, con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable y
opcionalmente un desintegrante, para obtener una segunda mezcla;
d) granular la segunda mezcla para obtener un
segundo lote de gránulos;
e) mezclar el primer lote de gránulos, el segundo
lote de gránulos, opcionalmente un lubricante y opcionalmente uno
o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para obtener una
tercera mezcla; y
f) formular la tercera mezcla a una pluralidad de
formas de dosificación.
22. Procedimiento para preparar una composición
sólida oral como la definida en la reivindicación 1 que comprende
entacapona, levodopa y carbidopa, o una sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable de las mismas, cuyo procedimiento
comprende:
a) mezclar cantidades farmacológicamente eficaces
de entacapona y de levodopa, o una sal o hidrato farmacéuticamente
aceptable de las mismas, con al menos un excipiente
farmacéuticamente aceptable y un desintegrante, para obtener una
primera mezcla;
b) granular la primera mezcla para obtener un
lote de gránulos;
c) añadir al lote de gránulos una cantidad
farmacológicamente eficaz de carbidopa, o una sal o hidrato
farmacéuticamente aceptable de la misma, opcionalmente un
lubricante y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente
aceptables, para obtener una segunda mezcla;
d) formular la segunda mezcla a una pluralidad de
formas de dosificación.
23. Procedimiento según la reivindicación 21 ó
22, en donde el método de granulación es una granulación en
húmedo.
24. Comprimido farmacéutico oral según la
reivindicación 1 que comprende 200 mg de entacapona,
50-150 mg de levodopa y 10-37,5 mg
de carbidopa y que tiene sustancialmente las siguientes
características:
peso: 400-750 mg; y
dimensiones en volumen del comprimido: 200 a
1.000 mm^{3}.
25. Comprimido farmacéutico oral según la
reivindicación 1 que comprende 200 mg de entacapona,
50-150 mg de levodopa y 10-37,5 mg
de carbidopa y que tiene sustancialmente las siguientes
características:
peso: 400-750 mg; y
dimensiones en volumen del comprimido:
longitud 13-18 mm; ancho
6-9 mm; y altura 4-7 mm.
\newpage
26. Uso de una composición según cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 16 ó 24 a 25 en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
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|---|---|---|---|
| FI991485A FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 1999-06-30 | Farmaseuttinen koostumus |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
| ES00944070T Expired - Lifetime ES2203495T3 (es) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Preparado farmaceutico de levodopa/carbidopa/entacapona. |
Country Status (42)
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