ME00520B - Levodop/karbidop/entakapon farmaceutski preparat - Google Patents
Levodop/karbidop/entakapon farmaceutski preparatInfo
- Publication number
- ME00520B ME00520B MEP-2008-863A MEP86308A ME00520B ME 00520 B ME00520 B ME 00520B ME P86308 A MEP86308 A ME P86308A ME 00520 B ME00520 B ME 00520B
- Authority
- ME
- Montenegro
- Prior art keywords
- entacapone
- pharmaceutically acceptable
- levodopa
- carbidopa
- granules
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Pronalazak se odnosi na čvrstu oralnu kompoziciju koja sadržifarmakološki djelotvorne količine entakapona levodopa i karbidopa,ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrate,i sadržinajmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent . Kompozicijaprema pronalasku može se koristiti na pr. za liječenje Parkinsonovebolesti.
Description
OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak odnosi se na nove farmaceutske kompozicije koje sadrže entakapon, levodop i karbodop, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrate, postupak za pripremanja kompozicija i upotrebu kompozicija u terapijskom postupku. Pronalazak se takodje odnosi i na upotrebu, entakapona, levodopa i karbidopa ili njihovih prihvatljivih soli ili hidrata u proizvodnji jedne čvrste oralne kombinacije sa fiksnom dozom.
OSNOVA PRONALASKA
Hemijski nazivi za entakapon, levodop i karbodop su respektivno (E)-2-cijano-3-(3,4-dihidroksi-5-nitrofenil)-N,N-dietil-2-propenamid, (-) -L-α-amino-β- (3, 4-dihidroksibenzol ) propionska kiselina, i (-) -L-α-hidrazino-α-metil-β- (3, 4-dihidroksibenzol)propionska kiselina, na pr. kao monohidrat. Entakapon je opisan u U.S.Patentu br. 5,446,194 kao inhibitor katehol-O-metiltransferaze (COHT). Enteralni i parenteralni putevi administracije entakapona diskutovani su u U.S.Patentu Br. 5,446,194. Oralna kompaktirana kompozicija koja sadrži entakapton i natrijum kros-karamelozu je komercijalno dostupna na Evropskom tržištu pod zaštićenim imenom COMTESS® i COMTAN® koje proizvodi Orion Corporation, Finska.Levodop i karbidop su najčešće korišćeni lekovi u lečenju Parkinsonove bolesti. Levodop i karbidop su komercijalno dostupni kao kombinovane tablete prodavane u Evropi,
na primer, pod sledećim zaštićenim imenima: NAČOM®(distibuira DuPont Pharma), ISICOM®(distibuira Isis Chemie), SINEMET® (distribuira DuPont Pharma), SINEMET®PLUS (distribuira DuPont Pharma u UK) i SINEMET®LP 25 (distribuira DuPont Pharma).
Lekovi za parkinsonizam treba da se uzimaju više puta tokom dana kako bi se pacijenti održavali bez simptoma. Saglasnost pacijenata se može znatno poboljšati korišćenjem kombinacija sa fiksnim dozama entakapona, levodopa i karbidopa umesto uzimanja dve odvojene tablete, na pr. jednu entakapon tabletu i jednu levodop-karbidop više puta tokom dana. To je posebno važno kod pacijenata sa parkinsonizmom sa tremorom i starosti.
Utvrdili smo da se entakapon, levodop i karbidop ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrati prvenstveno oslobadjaju iz oralnih kompozicija što pre moguće posle ingestije.
Dalje, veoma je teško podesiti apsorpciju triju različitih aktivnih sredstava iz jedne iste čvrste oralne kompozicije. U praksi može često apsorpcija jednog aktivnog agensa da se smanjuje dok se drugog povećava. Pri izboru farmaceutskih ekscipijenata, desintegranata i drugih pomαnih sredstava u farmaceutskim kompozicijama u kombinaciji sa nekoliko aktivnih sredstava brojni činioci treba da se uzmu u razmatranje, na pr., hemijske i fizičke karakteristike aktivnih sredstava i pomαnih sredstava, biodostupnosti aktivnih sredstava, postupak za pripremanje kompozicije, stabilnost kompozicije itd.
Nijedan od gore-navedenih patenata ili drugih patenata ili publikacija, za koje prijavioci znaju, ne opisuju oralnu čvrstu kompoziciju koja sadrži entakapon, levodop i karbidop, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrate.
PREGLED PRONALASKA
Prijavioci su otkrili da entakapon, levodop i karbidop ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrati, mogu da se kombinuju u jednu oralnu kompoziciju sa posebno zanimljivim osobinama.
Pronalazak tako obezbedjuje jednu čvrstu oralnu kompoziciju sa fiksnom dozom koja sadrži farmakološki delotvorne količine entakapona, levodopa i karbidopa, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata, i sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent (u daljem referisano kao kompozicija prema pronalasku), koja ima, izmedju ostalog, prvenstvene osobine stabilnosti i biodostupnosti i koja je laka za gutanje.
Posebno, ovim pronalaskom se obezbedjuje oralna čvrsta kompozicija koja sadrži farmakološki delotvorne količine entakapona, levodopa i kartbidopa, ili njihovih farmaceutski prihvaljljivih soli ili hidrata, i sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent kao što je šećerni alkohol, škrobni ili šećerni alkohol i škrob. Prvenstveno šećerni alkohol je manit a škrob kukuruzni škrob.
Ovim pronalaskom se takodje obezbedjuje oralna čvrsta kompozicija koja sadrži farmakološki delotvorne količine entakapona, levodopa i kartbidopa, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata, i sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent različit od mikrokristalne celuloze.
Prijavioci su pronašli jedan posebno zanimljiv način za povećanje biodostupnosti karbidopa iz čvrste oralne kompozicije koja sadrži entakapon, levodop i karbidop po kome se karbidop dodaje posebno, na primer granulirajući prvo levodop i entakapon zajedno a onda dodajući karbidop ovim granulama posebno.
Prema tome, pronalaskom se dalje obezbedjuje oralna čvrsta kompozicija koja sadrži farmakološki delotvorne količine entakapona, levodopa i kartbidopa, ili njihovih farmaceutski prihvaljljivih soli ili hidrata, i sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, u kojoj je bitan udeo karbidopa odvojen od entakapona i/ili levodopa.
Postoji nekoliko različitih tehnika da se postigne odvajanje karbidopa od entakapona i levodopa, na primer, mešanjem, na pr.
KRATAK OPIS SLIKA
Slika 1 prikazuje koncentraciju entakapona u plazmi posle jedne jedine doze Formulacije 1, Formulacije 2, i jedne referentne, koja je kopaktirana entakapon 200 mg tableta,
COMTESS®, zajedno sa SINEMET® PLUS 100/25 tabletom.
Slika 2 prikazuje koncentraciju levodopa u plazmi posle jedne jedine doze Formulacije 1, Formulacije 2, i jedne referentne, koja je kopaktirana entakapon 200 mg tableta, COMTESS®, zajedno sa SINEMET® PLUS 100/25 tabletom.
Slika 3 prikazuje koncentraciju karbidopa u plazmi posle jedne jedine doze Formulacije 1, Formulacije 2, i jedne referentne, koja je kopaktirana entakapon 200 mg tableta,
COMTESS®, zajedno sa SINEMET® PLUS 100/25 tabletom.
Slika 4 prikazuje koncentraciju entakapona u plazmi posle jedne jedine doze Formulacije 3, Formulacije 4, i jedne referentne, koja je kopaktirana entakapon 200 mg tableta,
COMTESS®, zajedno sa SINEMET® PLUS 100/25 tabletom.
Slika 5 prikazuje koncentraciju levodopa u plazmi posle jedne jedine doze Formulacije 3, Formulacije 4, i jedne referentne, koja je kopaktirana entakapon 200 mg tableta, COMTESS®, zajedno sa SINEMET® PLUS 100/25 tabletom.
Slika 6 prikazuje koncentraciju karbidopa u plazmi posle jedne jedine doze Formulacije 3, Formulacije 4, i jedne referentne, koja je kopaktirana entakapon 200 mg tableta,
COMTESS®, zajedno sa SINEMET® PLUS 100/25 tabletom.
DETALJNI OPIS PRONALASKA
Prijavioci su iznenadjujuću otkrili da se može postići oralna čvrsta kompozicija koja omogućuje dovoljno apsorbovanje aktivnih sastojaka kombinovanjem entakapona, levodopa i karbidopa, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata, u jednoj jedinstvenoj formulaciji. Ovo je postignuto, izmedju ostalog, poboljšanjem biodostupnosti i stabilnosti kompozicije, i usavršavanjem postupka za pripremanje kompozicije.
Prijavioci su utvrdili da su apsorpcije levodopa, karbidopa i entakapona iz digestivnog trakta veoma varijabilne. Biodostupnosti levodopa i karbidopa variraju kako intra-,tako i interindividualno. Biodostupnost entakapona su Prijavioci takodje iscrpno proučavali da bi došli do ovog pronalaska.
Veoma je izazovno da se harmonizuje apsorpcija tri aktivna sredstva iz jedne jedine čvrste oralne kompozicije. Prijavioci su pronašli da postupak za pripremanje kompozicije ima znatan uticaj na biodostupnost karbidopa. Na primer, biodostupnost karbidopa iz Formulacije 1 (vidi Primer 1, Tabela 1), gde su sva aktivna sredstva zajedno mokro granulirana, je suviše niska u poredjenju sa referentnim proizvodom,SINEMET®PLUS 100/25mg tabletom. S druge strane je biodostupnost karbidopa iz Formulacije 2 (vidi Primer 1, Tabela 1), gde su aktivna sredstva suvo granulirana zajedno (kompakciono granulirana) prihvatljiva. Medjutim, nadjeno je da polietilen glikol korišćen u Formulaciji 2 kao pomαno kompresiono sredstvo izaziva probleme sa stabilnošću kako je ukazano niže. Apsorpcioni podaci proučavanja biodostupnosti Formulacije 1 i 2 prikazani su na Slikama 1-3.
Prijavioci su pronašli da je prvenstveni način da se poveća biodostupnost karbidopa iz čvrste oralne kompozicije koja sadrži entakapon, levodop i karbidop^a se mešaju, na pr. granuliraju levodop i entakapon zajedno a onda da se doda karbidop u ovu smešu, na pr. granule, posebno.
Pronalaskom se zato obezbedjuje čvrsta oralna kompozicija entakapona, levodopa i karbidopa, ili njihovih farmaceutski koristeći različite fizikohemijske tehnike, na pr. HPLC ili mikrokalorimetrijsko odredjivanje.
Medjutim, nadjeno je takodje da mnogi obično korisćeni ekscipijenti nisu podesni da se koriste za čvrste oralne kompozicije koje sadrže entakapon, levodop i karbidop. Najveći broj levodop-karbidop formulacija dostupne na tržištu sadrže mikrokristalnu celulozu kao nosač. Takodje entakapon formulacije COMTESS® i COMTAN®, koje su od nedavno postale dostupne u Evropi sadrže znatne udele mikrokristalne celuloze. U prethodnim tehnikama izgleda da je mikrokristalna celuloza bila prihvatljiv ekscipijent. Za kompozicije prema pronalasku, prijaviocu su neočekivano našli da mikrokristalna celuloza destabiliše formulaciju pri dugotrajnom lagerovanju, kad se sva tri aktivna sredstva kombinuju zajedno.
Shodno tome, prema pronalasku se obezbedjuje stabilna čvrsta oralna farmaceutska kompozicija koja sadrži farmaceutski delotvorne količine entakapona, levodopa i karbidopa, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent različit od mikrokristalne celuloze.
Pored toga, upotreba polietilen glikola kao ekscipijenta rezultovalo je u tabletama za koje je utvrdjeno da su nestabilne pod standardnim testovima na stabilnost (vidi Formulaciju 2 u Primeru 1). Prijavioci veruju da je razlog za probleme stabilnosti površinska aktivnost polietilen glikola, koja može da stimuliše degradaciju aktivnih supstanci. Nadjeno je da su druge površinski aktivne supstance, na pr. polisorbat i natrijum lauril sulfat, inkompatibilne sa kombinacijama sa fiksnim dozama, na pr. kako je pokazano u standardnim testovima stabilnosti. Fizikohemijski testovi izloženi gore takodje su otkrili inkompatibilnost kombinacije lekova sa koloidnim silicijum oksidom, kopolividonom i prethodno pomenutim supstancama sa površinski aktivnim osobinama, tj . polietilen glikolorn, polisorbatom i natrijum lauril sulfatom.
Shodno tome, kao prvenstvena realizacija pronalaska obezbedjena je stabilna čvrsta oralna farmaceutska kompozicija koja obuhhvata farmakološki delotvorne količine entakapona, levodopa i karbidopa, i njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata, i najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent različit od mikrokristalne celuloze i/ili površinski aktivnih sredstava i/ili silicijum oksida.
Uprkos nekoliko nadjenih inkompatibilnosti, čvrsta oralna kompozicija prema pronalasku može se iznenadjujući još uvek pripremiti koristeći mali broj kompatibilnih ekscipijenata samih ili dva ili više zajedno. Kompatibilni ekcipijenti uključuju, na pr., šećerni alkohol, prvenstveno manit, škrob, prvenstveno kukuruzni škrob kao i druge podesne ekscipijente pomenute ovde.
Shodno tome, ovim pronalaskom se obezbedjuje čvrsta oralna kompozicija koja sadrži farmaceutski delotvorne količine entakapona, levodopa i karbidopa, ili nihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata, i sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent kao što je šećerni alkohol, škrob ili šećerni alkohol i škrob.
Količina šećernog alkohola u kompoziciji je prvenstveno do oko 50% po masi, još prvenstvenije od oko 5% do na pr. 40% po masi, posebno od oko 7% do oko 25% po masi. Količina škroba u kompozicije je prvenstveno do oko 50% po masi, još prvenstvenije od oko 2% do oko 35% po masi, posebno od oko 5% do oko 25% po masi.
Čvrsta oralna kompozicija može dalje da obuhvati hidrogenovano biljno ulje, prvenstveno hidrogenovano ricinusovo ulje na pr. kao intragranularni ekcipijent. Tada je, prvenstveno, količina hidrogenovanog biljnog ulja u kompoziciji do oko 30% po masi, i na pr. najmanje 5% po masi, još prvenstvenije do oko 20% po masi, posebno do oko 15% po masi.
Kompozicija prema pronalasku prvenstveno sadrži podesan desintegrant, kao što je natrij um škrobni glukolat, sa na pr. MoiM 500.000 do 1.000.000 Dal ton a, na pr. TypeA, (na pr. Primo j e.l# od
Avebe natrij um kros-karameloza (na pr. Ac.Di.Sol® od FMC
Corporation). Prvenstvena količina desintegranta, kad se nalazi u kompoziciji je do oko 10% po masi, na pr. od oko 0.5% po masi do na oko 6% po masi, na pr. od oko 2% po masi do oko 6% po masi.
Kompozicija može takodje da sadrži pogodno konvencionalno vezivo i/ili mazivo u količinama poznatim u tehnici. Primeri pogodnih maziva korisnih u ovoj kompoziciji uključuju, na pr., magnezijum stearat, kalcijum stearat, hidrogenizovano biljno ulje, talk, itd.
Količina entakapona, levodopa i karbidopa, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata, u oralnoj kompoziciji, zavisi od brojnih činioca poznatih onom verziranom u tehniku, kao što su, ozbiljnost stanja pacijenta, željeno trajenje upotrebe, itd. Čvrsta oralna kompozicija pronalaska može takodje da sadrži jedan ili više drugih farmakoloških delotvornih sredstava. Količina entakapona u formulaciji prema pronalasku je prvenstveno 25 do 400mg, na pr. 25 do 300mg, posebno 50 do 200mg, količina levodopa je prvenstveno 25 do 300mg, posebno 50 do 250mg, a količina karbidopa je prvenstveno 5 do 75mg, posebno 10 do 50mg.
Prijavioci su otkrili da je sledeća realizacija posebno prvenstvena, na pr. za široki varijetet populacije pacijenata, uključujući rane i kasne stepena Parkinsonovih pacijenata:
a) 200mg entakapona, lOOmg, levodopa, i 25mg karbidopa.
Druge prvenstvene realizacije uključuju:
b) 200mg entakapona, 50mg levodopa, i 12.5mg karbidopa
c) 200mg entakapona, 150mg levodopa, i 37.5mg karbidopa
d) 200mg entakapona, lOOmg levodopa, i lOmg karbidopa
e) 200mg entakapona, 250mg levodopa, i 25mg karbidopa.
Kao dalji aspekt pronalaskom se obezbedjuje čvrsta oralna
kompozicija sa fiksnom dozom koja sadrži farmaceutski delotvorne količine entakapona, levodopa, i karbidopa, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata, i sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv escipijent, pri čemu je postignuto terapijsko delovanje sa navedenom kompozicijom u lečenju
Parkinsonove bolesti uporedivo sa sličnim, koji se postiže sa posebnim odvojenim formulacijama entakapona, levodopa i karbidopa, na pr. entakapon tableta i levodop-karbidop tableta na koje se ovde poziva, koje se administriraju zajedno, pri istim dozama aktivnih sredstava kao kombinaciona formulacija pronalaska.
U jednoj realizaciji kombinacione kompozicije pronalaska, navedena kompozicija je farmakokinetički uporediva sa poznatim formulacijama, na pr. entakapon i levodopa-karbidopa formulacijama korišćenim ovde kao referentne, administriranih zajedno pri istim dozama aktivnih sredstava kao navedena kompozicija pronalaska. U jednoj daljoj realizaciji, navedena kompozicija pronalaska je bitno bioekvivalentna sa poznatim formulacijama, na pr. biodostupnost postignuta sa kompozicijom pronalaska je na nivoima uporedivim sa onih postignutim zajedničkim administriranjem istih doza poznatih odvojenih formulacija entakapona, levodopa i karbidopa, na pr. entakapon i levodop-karbidop formulacija korišćenih ovde kao referentne, (vidi takodje Primere).
U prvenstvenim realizacijama,
a) terapijsko delovanje, kao što je farmakokinetika, na pr. biodostupnost, postignuta sa kombinacionom kompozicijom pronalaska sa dozom od 200mg entakapona/lOOmg levodopa/25mg karbidopa, je uporedivo sa onim poznate formulacije entakapona i poznate formulacije levodopa-karbidopa administriranih zajedno pri istim dozama delotvornih sredstava kao ova kombinaciona kompozicija;
b) terapijsko delovanje, kao što je farmakokinetika, na pr. biodostupnost, postignuta sa kombinacionom kompozicijom pronalaska sa dozom od 200mg entakapona/50mg/ levodopa/12.5mg karbidopa, je uporedivo sa onim poznate formulacije entakapona i poznate formulacije levodopa-karbidopa administriranih zajedno pri istim dozama kao ova kombinaciona kompozicija;
c) terapijsko delovanje, kao što je farmakokinetika, na pr. biodostupnost, postignuta sa kombinacionom kompozicijom pronalaska sa dozom od 200mg entakapona/150mg levodopa/37.5mg karbidopa, je uporedivo sa onim poznate formulacije entakapona i poznate formulacije levodopa-karbidopa administriranih zajedno pri istim dozama delotvornih sredstava kao ova kombinaciona kompozicija;
d) terapijsko delovanje, kao što je farmakokinetika, na pr. biodostupnost, postignuta sa kombinacionom kompozicijom pronalaska sa dozom od 200mg entakapona/lOOmg levodopa/lOmg karbidopa, je uporedivo sa onim poznate formulacije entakapon i poznate formulacije levodopa-karbidopa administriranih zajedno pri istim dozama delotvornih sredstava kao ova kombinaciona kompozicija;
e) terapijsko delovanje, kao što je farmakokinetika, na pr. biodostupnost, postignuta sa kombinacionom kompozicijom pronalaska sa dozom od 200mg entakapona/250mg levodopa/25mg karbidopa, je uporedivo sa onim poznate formulacije entakapon i poznate formulacije levodopa-karbidopa administriranih zajedno pri istim dozama delotvornih sredstava kao ova kombinaciona kompozicija.
Entakapon sam je dostupan kao tableta za koju je kao granulacioni postupak upotrebljena kompakciona granulacija, na pr., COMTESS® i COMTAN ;®. Kad se koristi kompakciona granulacija potrebne su velike količine ekcipijenata da bi se dobile kompresibilne granule i tablete koje imaju poželjno ponašanje brzog rastvaranja formulacije koja odmah treba da se oslobadja. Kompaktibilnost entakapona je dovoljna da dozvoli preparaciju tableta od 200mg koja se još uvek može lako progutati. Prijavioci su našli da je kompaktibilnost kombinacionih tableta sa fiksnom dozom iznenadjujući lošija od one entakapona samog. Korišćenje polietilen glikola kao sredstva za pomaganje kompresije poboljšava kompaktibilnost ali, s druge strane kao što je gore izloženo, utvrdjeno je da se upotrebom površinski aktivnih sredstava.
proizvode tablete za koje je ukazano da su nestabilne pri lagerovanju. Takodje može veličina kombinacionih tableta sa fiksnom dozom koje sadrže entakapon, levodop, i karbidop pripremljenih kompakcionom granulacijom da postane suviše velika posebno za pacijente sa parkinsonizmom koji imaju teškαe sa gutanj em.
Pronalazak tako obezbedjuje pogodan postupak za pripremanje čvrste oralne kompozicije pronalaska, pri čemu postupak obuhvata
a) mešanje farmakološki delotvornih količina entakapona i levodopa, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata, sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom i opciono jednim desintegrantom za dobijanje prve smeše; b) granuliranje prve mešavine da bi se dobila šarža prvih granula; c) mešanje farmakološki delotvorne količine karbidopa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata, sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom i opciono jednim desintegrantom za dobijanje druge smeše; d)granuliranje druge smeše da bi se dobila šarža drugih granula; e) mešanje šarže prvih granula, šarže drugih granula, opciono jednog maziva, i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata da bi se dobila treća smeša; f) formulisanje treće smeše u višestrukost oblika doziranja, na pr. komprimujući treću smešu u višestrukost tableta'i opciono oblaganje tableta.
Čvrsta oralna kompozicija pronalaska može se pripremiti i a) mešanjem farmakološki delotvornih količina entakapona i levodopa, ili njihovoh farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata, sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom i opciono jednim desitegrantom za dobijanje prve smeše; b) granuliranjem prve mešavine da bi se dobila višestrukost granula; c) dodavanjem farmakološki delotvorne količine karbidopa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata, opciono jednog maziva, i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, granulama za dobijanje druge smeše; d) formulisanje druge smeše u višestrukost oblika doziranja, na pr. Komprimujući drugu smešu u višestrukost tableta i opciono oblaganje tableta.
Korak mešanja pre granulacije može se izvoditi, na pr. u mikseru sa bubnjem ili u fluidiziranom sloju, ali prvenstveno u mikseru sa visokim smicanjem na način poznat u tehnici. Kad se za pripremanje granula koristi mokra granulacija , dobijene granule se suše, ako je potrebno, pre sledećeg koraka. Granule se mogu sušiti, na pr., u fluidiziranom sloju. Tablete se prvenstveno oblažu sa na pr. HPMC—oblogom. Prvenstveno obloga sadrži obojene pigmente, na pr. oksid gvoždja.
Koristeći postupak pronalaska tabletne kompozicije pronalaska mogu da se izvedu tako da budu posebno male za doze koje sadrže i pogodne su za administraciju. Ovo može da bude u velikom varijetetu oblika, mada ovalni oblik ima prvenstvo. Mala veličina je posebno iznenadjujuća imajući u vidu trenutno komercijalizovane COMTAN®/COMTESS® entakapton tablete i imajući u vidu činjenicu da se entakapton teško komprimuje i ipak daje dovoljno oslobadjanja posebno u prisustvu levodopa i karbidopa. Dalje, utvrdili smo da kompozicija pronalaska ima iznenadjujući dobre osobine protočnosti.
U jednom drugom aspektu ovaj pronalazak obezbedjuje oralnu farmaceutsku tabletu koja sadrži 200mg entakapona, 50-150mg levodopa, i 10-37.5mg karbidopa i poseduje prvenstveno u biti sledeće karakteristike:
masa 400-750mg. na pr. 550-590mg,
zapreminska dimenzija za ovalnu tabletu prvenstveno od 200 do lOOOmm3 t na pr. 250 do 800mm3, kao i 300 do 600mm3, na pr 300 do 550mm3.
U jednom daljem pogledu ovaj pronalazak obezbedjuje oralnu farmaceutsku tabletu koja sadrži 200mg entakapona, 50-150mg levodopa, i 10-37.5mg karbidopa i ima u biti sledeće karakteristike:
masa 400-750mg, na pr 550-590mg.
zapreminske dimenzije za ovalne tablete prvenstveno,
dužina 13-18mm, na pr 14-18mm,
širina 6-9mm,
visina 4-7mm, na pr. 5-6mm.
odredjivane su pomoću dva odvojena reverzno-fazna HPLC postupka, t.j., koncentracija entakapona je merena jednim postupkom a koncentracija levodopa i karbidopa drugim postupkom.
Rezultati su prikazani na Slikama 1-3.
TABELA 1. Sastav entakapon/levodop/karbidop 200/100/25mg tabletnih formulacija u prvoj apsorpcionoj pilot studiji.
PRIMER 2
Primeri pogodnih entakapon/levodop/karbidop 200/100/25mg tabletnih formulacija opisane su u Tabeli 2. Tablete su pripremane dodajući karbidop odvojeno u obliku granula (Formulacija 3) i kao takav u obliku praška (Formulacija 4) u formulaciju. Shodno tome, za pripremanje Formulacije 3, entakapon i levodop su mokro garnulirani zajedno sa kukuruznim škrobom, manitolom, natrij um kros-karamelozom, i povidonom u jednom konvencionalnom mikseru sa velikim smicanjem. Karbidop je odvojeno mokro granulisan sa kukuruznim škrobom, manitolom, natrijum kros-karamelozom i povidonom u jednom mikseru sa velikim smicanjem. Suve entakapon/levodop-granule, suve karbidop granule, natrijum kros-karameloza, manit i magnezij um stearat mešani su zajedno i dobijena masa komprimovana je u tablete ovalnog oblika obložene HPMC-oblogom koja sadrži obojeni pigment. Formulacija 4 pripremana je analogno kao i Formulacija 3. sem što je karbidop dodavan kao takav u obliku praška.
Apsorpcija formulacija 3 i 4 testirana je na 15 zdravih dobrovoljaca posle jedne jedine oralne doze. Referenca je bila jedna 200mg entakapon tableta COMTESS®, administrirana zajedno sa levodop/karbidop 100/25mg tabletom, SINEMET® PLUS koju u UK distribuira DuPont Pharmaceuticals Ltd. Studija je izvedena prema otvorenom randomiziranom kros-over nacrtu. Koncentracije entakapona, levodopa i karbidopa u plazmi odredjivane su pomoću dva odvojena reverzno-fazna HPLC postupka, t.j., koncentracija entakapona je merena jednim postupkom a koncentracija levodopa i karbidopa drugim postupkom.
Prema rezultatima prikazanim na Slikama 4-6 apsorpcija dve testirane formulacije su uporedive sa komercijalno referentnim formulacijama. Rastvorene količine entakapona, levodopa i karbidopa su najmanje 50% za 30 minuta mereno USP disolucionom opremom.
TABELA 2 . Kompozicije entakapon/'levodop ./karbidop,. 200/100/25 mg formulacija tableta (karbidop posebno u ovoj formulaciji)
Ovalne tablete komprimovane od tabletnih mešavina imale su sledeće dimenzije: Formulacija 3 (dužina 16.4mm;širina 7.7mm; visina 5.7mm) i Formulacija 4( dužina 16.4; širina 7.7mm i visina 5.1mm)
PRIMER 3
Sledeće Formulacije 5 i 6 prikazane u TABELI 3 pripremljene su prema postupku Formulacije 3 ali koristeći entakapon/levodop/karbidop u količinama od 200mg/50mg/12.5mg (Formulacija 5) i, odnosno 200mg/150mg/37.5mg (Formulacija 6). Jedna Formulacija entakapon/levodop/karbidop sa količinama od 200mg/100mg/10mg može se shodno tome takodje pripremiti.
TABELA3
Jezgra tableta su obložena obojenom HPMC-oblogom sa prirastom mase od 2-3%.
Upućeni u tehniku će prepoznati da, dok su specifične realizacije bile ilustrovane i opisivane, razne modifikacije i promene mogu da se izvedu ne odstupajući od duha i svrhe pronalaska.
Druge realizacije pronalaska biće jasne upućenim u tehniku iz
razmaurania specifikacija i prakse pronalaska izloženih ovde. Namera je da se specifikacije i primeri smatraju samo kao primeri,
sa pravom svrhom i duhom pronalaska na koje će se ukazati u sledećim zahtevima.
Reference diskutovane ovde su specifično uključene kao reference ovde u svojoj celini.
Claims (21)
1. Čvrsta oralna kompozicija koja sadrži farmakološki delotvorne količine entakapona, levodopa i karbidopa, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata, i farmaceutski prihvatljiv ekcipijent, naznačena time, što se bitan udeo karbidopa nalazi izdvojen od entakapona i levodopa.
2. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što su entakapon i levodop u obliku granula a karbidop u obliku praška.
3. Kompozicija prema zahtevu 1, naznačena time, što su entakapon i levodop u obliku prvih granula a karbidop u obliku drugih granula.
4. Čvrsta oralna kompozicija koja sadrži farmakološki delotvorne količine entakapona, levodopa i karbidopa, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata, naznačena time, što sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent kao što je šećerni alkohol ili škrob, ili šećerni alkohol i škrob.
5. Kompozicija prema zahtevu 4, naznačena time, što je šećerni alkohol manit.
6. Kompozicija prema zahtevu 4, naznačena time, što je škrob kukuruzni škrob.
7. Kompozicija prema zahtevu 4, naznačena time, što kompozicija dalje obuhvata jedno hidrogenisano biljno ulje.
8. Kompozicija prema zahtevu 7, naznačena time, što je hidrogenisano biljno ulje hidrogenisano ricinusovo ulje.
9. Kompozicija prema zahtevu 4, naznačena time, što kompozicija dalje obuhvata jedan dezintegrant.
10. Kompozicija prema zahtevu 9, naznačena time, što je dezintegrant natrijum kros-karameloza.
11.Stabilna čvrsta oralna kompozicija koja sadrži farmakološki delotvorne količine entakapona, levodopa i karbidopa, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata, naznačena time, što sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent različit od mikrokristalne celuloze.
12. Postupak za pripremanje čvrste oralne kompozicije koja sadrži entakapon, levodop i karbidop, naznačen time, što obuhvata dodavanje karbidopa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata odvojeno u ostatak kompozicije.
13. Postupak za pripremanje čvrste oralne kompozicije koja sadrži entakapon, levodop i karbidop, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrate, naznačen time, što obuhvata mešanje prvo entakapona i levodopa odvojeno, dodavanje karbidopa odvojeno i formulisanje mešavine u višestrukost oblika doziranj a.
14. Postupak prema zahtevu 12 ili 13,n aznačen time, što se karbidop' dodaje u obliku praška ekstragranularno u granule entakapona i levodopa.
15. Postupak prema zahtevu 12 ili 13,n aznačen time, što se karbidop dodaje u obliku granula u šaržu granula entakapona i levodopa.
16. Postupak za pripremanje čvrste oralne kompozicije koja sadrži entakapon, levodop i karbidop, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrate, naznačen time, što se postupak sastoji od a) mešanja farmakološki delotvornih količina entakapona i levodopa, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata, sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom i dezintegrantom da se dobije prva mešavina; b) granulacije prve mešavine da se dobije prva šarža granula; c) mešanja farmaceutski delotvorne količine karbidopa, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrata, sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom i jednim dezintegrantom da se dobije druga mešavina; d) granulacije druge mešavine da se dobije druga šarža granula; e) mešanja prve šarže granula, druge šarže granula, opciono jednog maziva i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata da se dobije treća mešavina; i f) formulisanja treće mešavine u višestrukost oblika doziranja.
17.Postupak za pripremanje čvrste oralne kompozicije koja sadrži entakapon levodop i karbidop, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli ili hidrate, naznačen time, što se postupak sastoji od a) mešanja farmakološki delotvornih količina entakapona i levodopa, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata, sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijenmtom i jednim dezintegrantom za dobijanje prve smeše; b) granulacije prve smeše da se dobije prva šarža granula: c) dodavanja farmakološki delotvorne količine karbidopa, ili njegove farmakološki prihvatljive soli ili hidrata, opciono jednog maziva, i opciono jednog ili više farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata u šaržu granula da se dobije druga mešavina; d) formulisanja druge mešavine u višetrukost oblika doziranja.
18.Postupak prema zahtevu 16 ili 17, naznačen time, što je granulacioni postupak vlažna granulacija.
19.Oralna farmaceutska tableta, naznačena t i;.m e, što sadrži 200mg entakapona, 50-150mg levođopa, i 10-37.5mg karbidopa i ima u biti sledeće karakteristike: masa 400-750mg, i zapreminske dimenzije za tabletu 200 do lOOGmm3. . .
20.Oralna farmaceutska tableta, naznačena time, što sadrži 200mg entakapona, 50-150mq levođopa i 10-37.5mg karbidopa i ima u biti sledeće karakteristike: masa 400-750mg; i zapreminske dimenzije za tabletu: dužina 13-18mm; širina 6-9mm; visina 4-7mm.
21.Čvrsta oralna kompozicija sa fiksnom dozom koja sadrži farmakološki delotvorne količine entakapona, levođopa i karbidopa, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli ili hidrata, i sadrži najmanje jedan farmaceutski prihvatljiv ekscipijent, naznačena time, što je postignuto terapijsko delovanje postignuto sa navedenom kompozicijom u lečenju Parkinsonove bolesti upoređivo sa onim postignutim sa poznatim odvojenim formulacijama entakapona, levođopa i karbidopa kad se jednovremeno administriraju pri istim dozama delotvornih sredstava kao u ovoj kombinacionoj formulaciji.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI991485A FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 1999-06-30 | Farmaseuttinen koostumus |
| PCT/FI2000/000593 WO2001001984A1 (en) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Levodopa / carbidopa / entacapone pharmaceutical preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ME00520B true ME00520B (me) | 2011-10-10 |
Family
ID=8554988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MEP-2008-863A ME00520B (me) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Levodop/karbidop/entakapon farmaceutski preparat |
Country Status (42)
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
| US7094427B2 (en) * | 2002-05-29 | 2006-08-22 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20050147670A1 (en) * | 2002-05-29 | 2005-07-07 | Impax Laboratories Inc. | Oral disintegrating dosage forms |
| US20060013875A1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-01-19 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20040166159A1 (en) * | 2002-05-29 | 2004-08-26 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor and levodopa |
| US20030224045A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-04 | Chien-Hsuan Han | Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20040006072A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-01-08 | Franz Robert M. | Sustained-release alprazolam composition |
| EP1560569A4 (en) * | 2002-10-11 | 2006-03-22 | Depomed Dev Ltd | GASTRORETENTIVE LEVODOPA DELIVERY FORM |
| AR044007A1 (es) | 2003-04-11 | 2005-08-24 | Newron Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
| EP1588704A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
| SE0401842D0 (sv) * | 2004-07-12 | 2004-07-12 | Dizlin Medical Design Ab | Infusion and injection solution of levodopa |
| US20060241183A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-10-26 | Farouk Karoum | Compositions and methods of using D-DOPA to treat Parkinson's disease |
| JP2008519811A (ja) | 2004-11-10 | 2008-06-12 | オリオン コーポレーション | 下肢静止不能症候群の治療 |
| US20080187590A1 (en) * | 2005-06-08 | 2008-08-07 | Kari Vahervuo | Oral Dosage Form |
| AU2012216377C1 (en) * | 2005-06-08 | 2013-10-10 | Orion Corporation | Oral dosage form |
| US20070148238A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-06-28 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| MY148644A (en) | 2005-07-18 | 2013-05-15 | Orion Corp | New pharmaceutical compounds |
| BRPI0613859B8 (pt) | 2005-07-26 | 2021-05-25 | Bial Portela & Ca Sa | inibidores da comt, seus usos, e composição farmacêutica |
| WO2007016190A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Duke University | Antiparkinsonian action of phenylisopropylamines |
| US20090012170A1 (en) * | 2005-09-21 | 2009-01-08 | Helena Nissinen | Treatment of symptoms of motor dysfunction |
| WO2007056570A2 (en) * | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Levodopa compositions |
| US8772346B2 (en) * | 2005-11-09 | 2014-07-08 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition |
| GB2429645A (en) * | 2006-03-10 | 2007-03-07 | Sekhsaria Chemicals Ltd | Solid pharmaceutical composition comprising a COMT inhibitor, a starch and a wetting agent |
| CN100384411C (zh) * | 2006-03-17 | 2008-04-30 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 卡左双多巴口腔崩解片 |
| WO2007113371A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Iprbox Oy | Pharmaceutical composition and preparation method thereof |
| EP1845097A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-17 | Portela & Ca., S.A. | Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors |
| EP1870097A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders |
| US8106056B2 (en) * | 2006-06-16 | 2012-01-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| WO2008053297A2 (en) * | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions comprising entacapone, levodopa, and carbidopa |
| WO2008079404A2 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
| WO2008081268A2 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-10 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of entacapone |
| EP1946756A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions |
| SI2481410T1 (sl) | 2007-01-31 | 2017-01-31 | Bial - Portela & Ca., S.A. | Derivati nitrokatehola kot COMT inhibitorji, ki se dajejo s specifičnim dozirnim režimom |
| US20110171275A1 (en) * | 2007-08-20 | 2011-07-14 | Team Academy Of Pharmaceutical Science | Gastroretentive drug delivery system, preparation method and use thereof |
| KR101444979B1 (ko) * | 2008-02-06 | 2014-10-07 | 욱크하르트 리미티드 | 생체 이용율이 개선된 엔타카폰, 레보도파 및 카르비도파의 약학 조성물 |
| PL2293791T3 (pl) * | 2008-02-06 | 2012-04-30 | Wockhardt Ltd | Kompozycje farmaceutyczne entakaponu współ-mikronizowanego z alkoholami cukrowymi |
| TW200942531A (en) | 2008-03-17 | 2009-10-16 | Bial Portela & Companhia S A | Crystal forms of a nitrocatechol |
| ES2476792T3 (es) | 2008-08-22 | 2014-07-15 | Wockhardt Limited | Composición farmacéutica de dosis oral unitaria única que comprende levodopa, carbidopa y entacapona o sales de las mismas |
| CN102170870A (zh) * | 2008-08-22 | 2011-08-31 | 沃克哈特研究中心 | 恩他卡朋或其盐的缓释药物组合物 |
| TR200806646A2 (tr) * | 2008-09-03 | 2009-06-22 | Dr. F. Fri̇k İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Entakapon, levodopa ve karbidoba içeren farmasötik kombinasyonlar |
| EP2233131A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-29 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa |
| RU2701731C2 (ru) | 2009-04-01 | 2019-10-01 | Биал-Портела Энд Ка, С.А. | Фармацевтические препараты, содержащие производные нитрокатехина, и способы их получения |
| US8193243B2 (en) * | 2009-05-19 | 2012-06-05 | Neuroderm, Ltd. | Continuous administration of dopa decarboxylase inhibitors and compositions for same |
| EP2517704B1 (en) * | 2009-12-25 | 2019-05-01 | Innopharmax, Inc. | Pharmaceutical composition for treating parkinson's disease and preparation method thereof |
| CN102781424B (zh) * | 2010-03-04 | 2016-03-30 | 奥赖恩公司 | 左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋用于治疗帕金森病的应用 |
| DE102010023828A1 (de) | 2010-06-15 | 2011-12-15 | IIP - Institut für industrielle Pharmazie, Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH | Pharmazeutisches Präparat, welches Entacapon, Levodopa und Carbidopa enthält |
| JP5902705B2 (ja) * | 2010-11-15 | 2016-04-13 | ニューロダーム リミテッドＮｅｕｒｏｄｅｒｍ Ｌｔｄ | Ｌ−ドーパ、ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤、カテコール−ｏ−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、およびそれらのための組成物の継続的投与 |
| US20140045900A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-02-13 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
| EP2508174A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Ljiljana Sovic Brkicic | Pharmaceutical composition |
| WO2012147099A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | Suven Nishtaa Pharma Pvt. Ltd. | Pharmaceutical compositions of levodopa, carbidopa and entacapone |
| JP5855230B2 (ja) * | 2011-04-26 | 2016-02-09 | イノファーマックス インコーポレイテッド | エンタカポン組成物 |
| EP2791134B1 (en) | 2011-12-13 | 2019-09-25 | BIAL - Portela & Cª S.A. | Chemical compound useful as intermediate for preparing a catechol-o-methyltransferase inhibitor |
| TR201204839A2 (tr) | 2012-04-25 | 2012-12-21 | Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ A.Ş. | Uzatılmış salım sağlayan levodopa karbıdopa entakapon içeren tablet formülasyonu. |
| MX2014014902A (es) | 2012-06-05 | 2015-03-04 | Neuroderm Ltd | Composiciones que comprenden apomorfina y acidos organicos y usos de las mismas. |
| WO2014141261A1 (en) * | 2013-03-13 | 2014-09-18 | Neuroderm Ltd | Method for treatment of parkinson's disease |
| EP2799065A1 (en) * | 2013-04-30 | 2014-11-05 | Deva Holding Anonim Sirketi | Levodopa carbidopa entacapone pharmaceutical formulations |
| EP3782614A1 (en) | 2013-10-07 | 2021-02-24 | Impax Laboratories, LLC | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| EP4299128A3 (en) | 2014-03-13 | 2024-04-17 | Neuroderm Ltd. | Dopa decarboxylase inhibitor compositions |
| US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
| EP3188725B1 (en) | 2014-09-04 | 2020-10-28 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Pharmaceutical compositions comprising levodopa, a dopamine decarboxylase inhibitor and a comt inhibitor and method of administration thereof |
| JP2018500300A (ja) | 2014-11-28 | 2018-01-11 | ノヴィファーマ，エス．アー． | パーキンソン病を遅延させるための医薬 |
| EP3236957A1 (en) | 2014-12-23 | 2017-11-01 | Pharmathen S.A. | Levodopa/carbidopa/entacapone pharmaceutical preparation and method for preparing the same |
| WO2017039525A1 (en) | 2015-09-04 | 2017-03-09 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Method of treating a dopamine related disorder in a subject by administering levodopa, in combination with a dopamine decarboxylase inhibitor and a catechol-o-methyltransferase inhibitor |
| US11975104B2 (en) * | 2016-07-11 | 2024-05-07 | Contera Pharma A/S | Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia |
| EP3500246B1 (en) | 2016-08-18 | 2021-08-04 | Ilko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Antiparkinson tablet formulation with improved dissolution profile |
| WO2019145773A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-08-01 | Nos Life Sciences Corporation | Liposomal-encapsulated formulations |
| KR20250043584A (ko) | 2018-03-23 | 2025-03-28 | 롭서 파마슈티컬스 악티에볼라그 | 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물의 연속 투여 |
| US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
| US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
| US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
| US11986449B2 (en) | 2020-12-22 | 2024-05-21 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
| WO2022140448A1 (en) | 2020-12-22 | 2022-06-30 | Amneal Pharmaceuticals Llc | Levodopa dosing regimen |
| US12161612B2 (en) | 2023-04-14 | 2024-12-10 | Neuroderm, Ltd. | Methods and compositions for reducing symptoms of Parkinson's disease |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4190672A (en) | 1978-09-01 | 1980-02-26 | Stanley Fahn | Method and compositions of treating Parkinsonisms with levodopa and 3',4'-dihydroxy-2-methylisopropiophenone |
| GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
| US5236952A (en) | 1986-03-11 | 1993-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Catechol derivatives |
| NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
| US5283352A (en) | 1986-11-28 | 1994-02-01 | Orion-Yhtyma Oy | Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
| DE4101873C2 (de) * | 1991-01-23 | 1993-12-09 | Isis Pharma Gmbh | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände |
| US5888534A (en) | 1995-06-13 | 1999-03-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
| GB2321190B (en) | 1997-01-16 | 2000-09-20 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| US6599530B2 (en) | 1998-09-14 | 2003-07-29 | Orion Corporation | Oral compacted composition comprising catechol derivatives |
| FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
-
1999
- 1999-06-30 FI FI991485A patent/FI109453B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-26 TW TW089110218A patent/TWI241187B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 PE PE2000000641A patent/PE20010399A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 IT IT2000MI001450A patent/ITMI20001450A1/it unknown
- 2000-06-29 ME MEP-2008-863A patent/ME00520B/me unknown
- 2000-06-29 AR ARP000103325A patent/AR033796A1/es unknown
- 2000-06-29 UA UA2002010771A patent/UA75047C2/uk unknown
- 2000-06-29 GE GE4619A patent/GEP20043314B/en unknown
- 2000-06-29 US US09/605,529 patent/US6500867B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 RS YUP-925/01A patent/RS50368B/sr unknown
- 2000-06-29 PL PL352775A patent/PL197818B1/pl unknown
- 2000-06-29 EE EEP200100716A patent/EE05473B1/xx unknown
- 2000-06-29 JP JP2001507476A patent/JP4204783B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 MX MXPA01013167A patent/MXPA01013167A/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 PT PT00944070T patent/PT1189608E/pt unknown
- 2000-06-29 BR BRPI0011867A patent/BRPI0011867B8/pt unknown
- 2000-06-29 TR TR2001/03763T patent/TR200103763T2/xx unknown
- 2000-06-29 CZ CZ2011-885A patent/CZ304416B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 HU HU0202273A patent/HU230395B1/hu unknown
- 2000-06-29 CZ CZ20014636A patent/CZ303010B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 WO PCT/FI2000/000593 patent/WO2001001984A1/en not_active Ceased
- 2000-06-29 AU AU58306/00A patent/AU765932B2/en not_active Expired
- 2000-06-29 ES ES00944070T patent/ES2203495T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 NZ NZ515780A patent/NZ515780A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 SI SI200030190T patent/SI1189608T1/xx unknown
- 2000-06-29 CA CA002378469A patent/CA2378469C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 DE DE60004052T patent/DE60004052T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 EP EP00944070A patent/EP1189608B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 KR KR1020017015737A patent/KR100905428B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 SK SK1923-2001A patent/SK286451B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 EA EA200200106A patent/EA004503B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 CN CNB008095868A patent/CN1168440C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 BR BR0011867-2A patent/BR0011867A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 HK HK02108609.4A patent/HK1047040B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AT AT00944070T patent/ATE245417T1/de active
- 2000-06-29 CO CO00048944A patent/CO5180579A1/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 HR HR20020088A patent/HRP20020088B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 MY MYPI20002972A patent/MY127685A/en unknown
- 2000-06-29 DK DK00944070T patent/DK1189608T3/da active
- 2000-06-30 FR FR0008472A patent/FR2797587A1/fr not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-29 IL IL146807A patent/IL146807A/en active IP Right Grant
- 2001-11-29 ZA ZA200109868A patent/ZA200109868B/xx unknown
- 2001-12-18 NO NO20016203A patent/NO330260B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 BG BG106251A patent/BG65364B1/bg unknown
-
2002
- 2002-08-20 US US10/223,298 patent/US6797732B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2008
- 2008-03-12 JP JP2008063280A patent/JP4885896B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-01-19 NO NO20110090A patent/NO20110090L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ME00520B (me) | Levodop/karbidop/entakapon farmaceutski preparat | |
| KR101925671B1 (ko) | 데페라시록스의 경구 제제 | |
| JPH07558B2 (ja) | モピダモール製剤 | |
| JP2014196334A (ja) | クエチアピンを含む徐放性医薬組成物 | |
| CA2761212A1 (en) | Disintegrant-free delayed release doxylamine and pyridoxine formulation and process of it manufacturing | |
| CN103860550A (zh) | 左旋多巴/卡比多巴/罗匹尼罗药物制剂 |