UA75047C2 - Fixed dose composition of levodopa, carbidopa and entacapone - Google Patents
Fixed dose composition of levodopa, carbidopa and entacapone Download PDFInfo
- Publication number
- UA75047C2 UA75047C2 UA2002010771A UA2002010771A UA75047C2 UA 75047 C2 UA75047 C2 UA 75047C2 UA 2002010771 A UA2002010771 A UA 2002010771A UA 2002010771 A UA2002010771 A UA 2002010771A UA 75047 C2 UA75047 C2 UA 75047C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- carbidopa
- entacapone
- levodopa
- composition
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 131
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 title claims abstract description 94
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 title claims abstract description 94
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 title claims abstract description 54
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 title claims abstract description 43
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 title abstract 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 12
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 claims description 51
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 claims description 50
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 27
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 23
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 22
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 14
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 56
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 16
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 15
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 12
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 8
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 229940005928 entacapone 200 mg Drugs 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 6
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 6
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 4
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 3
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 3
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 3
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000007705 chemical test Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000013561 fixed dose combination tablet Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000449 pharmaceutical disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920003077 povidone grade Polymers 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Description
Опис винаходу
Даний винахід відноситься до нових фармацевтичних композицій, що включають ентакапон, леводопу і 2 карбідопу, або їх фармацевтично прийнятну сіль або гідрати, до способу виготовлення вказаних композицій і застосування вказаних композицій у терапевтичному способі. Даний винахід відноситься також до застосування ентакапону, леводопи і карбідопи або їх фармацевтично прийнятних солей або гідратів для виробництва твердої комбінації для перорального введення з фіксованою дозою.
Хімічними назвами ентакапону, леводопи і карбідопи є 70 (Е)-2-ціан-3-(3,4-дигідрокси-5-нітрофеніл)-М,М-діетил-2-пропенамід, (-)-І-о-амін-р-(3,4-дигідроксибензол) пропанова кислота і ()-І-о-гідразин-о-метил-р-(3,4-дигідроксибензол) пропанова кислота, наприклад, у формі моногідрату, відповідно. Ентакапон описаний у патенті США Мо5446194 як інгібітор катехол-О-метилтрансферази (СОМТ). Ентеральні і паретеральні птяхи введення ентакапону обговорюються у патенті США Мо5446194.
Компактна композиція для перорального введення, що містить ентакапон і натрій-кроскармелозу, іродасіься на т європейському ринку під товарними знаками СОМТЕЗ5ФО і СОМТАМО виробництва компанії Огіоп Согрогайоп,
Фінляндія. Леводопа і карбідопа яиляють собою лікарські засоби, що найбільш широко застосовуються для пікування хвороби Паркінсона. Леводопа і карбідопа продаються в Європі у формі комбінованих таблеток, нчприклад, під наступними товарними знаками. МАСОМОУ (дистрибютор ОЮиРопі РНагта), ІЗІСОМФ (дистриб'ютор Ізіз-Спетіє), ЗІМЕМЕТФ (дистриб'ютор ОиРопі Рпагта), ЗІМЕМЕТО РІ 05 (дистриб'ютор ЮиРопі
Ріпагта у Сполученому Королівстві) і ЗІМЕМЕТФ І Р 25 (дистриб'ютор ОиРопі Ріагта).
При паркінсонізмі лікарські засоби необхідно приймати декілька разів на день, щоб у пацієнтів не з'являлися симптоми хвороби. Отже, дотримання папістами режиму прийому лікарських засобів можна значно покращити при використанні комбінації ентакапону, леводопи і карбідопи з фіксованою дозою, замість прийому двох окремих таблеток, тобто, таблетки ентакапону і таблетки леводопа-карбідопа, декілька разів на день. сч
Особливо це важливе для пацієнтів, страждаючих паркінсонізмом, що мають тремор, а також для пацієнтів о немолодого віку.
Заявники встановили, що переважним є, якщо ентакапон, леводопа і карбідопа або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати вивільняються з пероральної композиції безпосередньо після її проковтування.
Крім цього, вельми важко підібрати всмоктування трьох різних активних агентів з однієї і тієї ж - 3о пероральної твердої композиції. На практиці звичайно всмоктування одного з активних агентів може Й знижуватися, в той час як всмоктування іншого підвищується. При виборі фармацевтичних наповнювачів, розпушувачів і інших допоміжних агентів, призначених для використання у фармацевтичній композиції у о комбінації з декількома активними агентами, потрібно враховувати множину факторів, наприклад, хімічні і фізичні властивості активних агентів і допоміжних агентів, біодоступність активних агентів, спосіб виготовлення композиції, стабільність композиції і т.п. -
Жоден із згаданих вище патентів або інших патентів або публікацій, про які відомо заявникам, не описує тверду композицію для перорального введення, що включає ентакапон, леводопу і карбідопу або їх фармацевтично прийнятну сіль або гідрати. « дю Заявники встановили, що ентакапон, леводопу і карбідопу або їх фармацевтично прийнятні солі або гідрати з можна комбінувати у єдину тверду композицію для перорального введення, що володіє особливо цікавими с властивостями. :з» Даний винахід, таким чином, відноситься до твердої композиції з фіксованою дозою для перорального введення, що включає фармакологічно ефективні кількості ентакапону, леводопи і карбідопи або їх фармацевтично прийнятних солей або гідратів, Її що включає щонайменше один фармацевтично прийнятний -1 15 наповнювач (далі згадується як композиція за даним винаходом), яка володіє переважними властивостями стабільності і біодоступності і яку легко проковтнути. 1 Зокрема, даний винахід відноситься до твердої композиції для перорального введення, що включає о фармакологічно ефективні кількості ентакапону, леводопи і карбідопи або їх фармацевтично прийнятних солей або гідратів, і що включає щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач, що являє собою цукровий ї 50 спирт, крохмаль або цукровий спирт і крохмаль. Переважно, цукровий спирт являє собою маніт, а крохмаль ще являє собою кукурудзяний крохмаль.
Даний винахід відноситься також до стабільної твердої композиції для перорального введення, що включає фармакологічно ефективні кількості ентакапону, леводопи і карбідопи або їх фармацевтично прийнятних солей ря або гідратів, і що включає щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач, що не є мікрокристалічною целюлозою.
ГФ) Заявники встановили, що особливо цікавим способом підвищення біодоступності карбідопи з твердої 7 композиції для перорального введення, що включає ентакапон, леводопу і карбідопу, є додавання карбідопи окремо, наприклад, спочатку гранулюванням леводопи і ентакапону разом, а потім окремим додаванням карбідопи до отриманих гранул. бо Відповідно, даний винахід відноситься також до твердої композиції для . перорального введення, що включає фармакологічно ефективні кількості ентакапону, леводопи і карбідопи або їх фармацевтично прийнятних солей або гідратів, їі фармацевтично прийнятний наповнювач, в якій основна частина карбідопи відділена від ентакапону і/або леводопи. в Існує декілька різних методик для відділення карбідопи від ентакапону і леводопи, наприклад, змішуванням, наприклад, гранулюванням, ентакапону і леводопи разом, і окремим додаванням карбідопи. Карбідопу можна додавати як таку або у формі гранул.
Таким чином, даний винахід відноситься також до способу виготовлення твердої композиції для перорального введення, що включає фармакологічно ефективні кількості ентакапону, леводопи і карбідопи або їх фармацевтично прийнятної солі або гідрату, і фармацевтично прийнятний наповнювач, який включає спочатку змішування окремо ентакапону і леводопи, а потім - окреме додавання карбідопи.
Тверда композиція для перорального введення за даним винаходом включає таблетку, капсулу і т.п.
Переважно, тверда композиція для перорального введення за даним винаходом має форму таблетки.
Крім цього, даний винахід відноситься до способу лікування хвороби Паркінсона, наприклад, у кінці періоду /о часу, коли доза перестає діяти, введенням пацієнту, який у цьому має потребу, твердої композиції для перорального введення за даним винаходом, наприклад, до 8-10 разів на день.
Даний винахід відноситься також до застосування ентакапону, леводопи і карбідопи або їх фармацевтично прийнятних солі або гідрату, для виробництва твердої композиції для перорального введення для лікування хвороби Паркінсона на різних стадіях вказаної хвороби.
Додаткові аспекти і переваги даного винаходу далі будуть частково перераховані у наступному описі і частково будуть зрозумілі з опису або можуть бути зрозумілі при практичному здійсненні даного винаходу. Цілі і переваги даного винаходу будуть зрозумілі і досягнуті за допомогою елементів і комбінацій, особливо вказаних у прикладеній формулі винаходу.
Потрібно розуміти, що як приведений вище загальний опис, так і наступний докладний опис служать тільки
Чілям ілюстрації і пояснення і не обмежують даний винахід, у тому вигляді, в якому він заявлений.
Фігура 1 показує концентрації ентакапону у плазмі крові після однократної пероральної дози композиції 1, композиції 2 і стандарту, який представляв компактну таблетку ентакапону 200мг, СОМТЕ5З5 Ф, разом з таблеткою 5БІМЕМЕТО РІ ОБ 100/25.
Фігура 2 показує концентрації леводопи у плазмі крові після однократної пероральної дози композиції 1, сч ов Композиції 2 і стандарту, який являв собою компактну таблетку ентакапону 200мг, СОМТЕЗ5 9), і таблетку
ЗІМЕМЕТО РІ ОЗ 100/25. і)
Фігура З показує концентрації карбідопи у плазмі крові після однократної пероральної дози композиції 1, композиції 2 і стандарту, який представляв компактну таблетку ентакапону 200мг, СОМТЕЗ5 Ф) і таблетку
ЗІМЕМЕТО РІ ОЗ 100/25. ї- зо Фігура 4 показує концентрації ентакапону у плазмі крові після однократної пероральної дози композиції З, композиції 4 і стандарту, який представляв компактну таблетку ентакапону 200мг, СОМТЕЗ5 Ф) і таблетку -
ЗІМЕМЕТО РІ ОЗ 100/25. о
Фігура 5 показує концентрації леводопи у плазмі крові після однократної пероральної дози композиції З, композиції 4 і стандарту, який представляв компактну таблетку ентакапону 200мг, СОМТЕЗ5 Ф) і таблетку о з5 ЗІМЕМЕТО РІО 100/25. ча
Фігура 6 показує концентрації карбідопи у плазмі крові після однократної пероральної дози композиції З, композиції 4 і стандарту, який представляв компактну таблетку ентакапону 200мг, СОМТЕ5З5 Ф, разом з таблеткою 5БІМЕМЕТО РІ ОБ 100/25.
Заявники несподівано виявили, що тверду композицію для перорального введення, здатну забезпечити « достатнє всмоктування активних агентів, можна отримати шляхом об'єднання ентакапону, леводопи і карбідопи в с або їх фармацевтично прийнятної солі або гідрату, у єдину композицію. Це досягалося, іпіег аа, покращенням біодоступності і стабільності композиції, а також покращення способу виготовлення композиції. ;» Заявники встановили, що всмоктування леводопи, карбідопи і ентакапону з травного тракту широко варіює.
Біодоступність леводопи і карбідопи варіює як у одного індивідуума, так і у індивідуумів між собою.
Біодоступність ентакапону також широко вивчалася заявником для створення даного винаходу. -І Вельми цікавою є проблема гармонізації всмоктування трьох активних агентів з однієї і тієї ж твердої композиції для перорального введення. Заявники встановили, що спосіб виготовлення композиції впливає 1 значним чином на біодоступність карбідопи. Наприклад, біодоступність карбідопи з композиції 1 (див. приклад о 1, таблицю 1), в якій усі активні інгредієнти змішували вологим гранулюванням, дуже мала у порівнянні зі 5о стандартним продуктом, таблеткою ЗІМЕМЕТЯ РІ ОЗ 100/25мг. З іншого боку, біодоступність карбідопи з ве композиції 2 (див. приклад 1, таблицю 1), в якій усі активні інгредієнти змішували сухим гранулюванням "М (ущільнювальне гранулювання), була прийнятною. Однак, поліетиленгліколь, використаний у композиції 2 як допоміжний агент для пресування, як виявилося, створює проблеми зі стабільністю, як вказане нижче. Дані по всмоктуванню з досліджень біодоступності композиції 1 і 2 показані на фігурах 1-3.
Заявники встановили, що переважним шляхом підвищення біодоступності карбідопи з твердої композиції для перорального введення, що включає ентакапон, леводопу і карбідопу, є змішування, наприклад, гранулювання, (Ф) леводопи і ентакапону разом, а потім додавання карбідопи до цієї суміші, наприклад, гранул, окремо. ка Даний винахід, таким чином, відноситься до твердої композиції ентакапону, леводопи і карбідопи або їх фармацевтично прийнятних солей або гідратів і фармацевтично прийнятного наповнювача, для перорального 6о введення, в якій основна частина карбідопи відділена від ентакапону і леводопи.
Композицію за даним винаходом, в якій "основна частина карбідопи відділена від ентаканону і леводопи", можна переважно отримувати змішуванням, наприклад, гранулюванням, частинок ентакапону і леводопи окремо і додаванням частинок карбідопи окремо, як такої або у формі гранул, необов'язково, з додаванням одного або більше наповнювачів, і виготовленням з отриманої таким способом суміші твердої композиції для перорального 65 введення, наприклад, таблетки, за даним винаходом.
Відповідно, даний винахід відноситься також до способу виготовлення твердої композиції для перорального введення, при якому карбідопу або її фармацевтично прийнятну сіль або гідрати додають у композицію окремо, наприклад, ентакапон і леводопу разом з наповнювачем (наповнювачами) спочатку змішують окремо, а потім до отриманої суміші окремо додають карбідопу, і з суміші виготовляють, необов'язково, разом з наповнювачем (наповнювачами), різні лікарські форми.
Ентакапон і леводопу, переважно, спочатку гранулюють, або окремо або разом. Карбідопу можна відділяти від ентакапону і леводопи використанням окремих гранул або додаванням карбідопи екстрагранулярно як такої (у формі порошку) до суміші, призначеної для подальшого виготовлення, наприклад, до таблеткової маси, призначеної для пресування. Можна використати як вологе гранулювання, так і сухе гранулювання, але /о переважним способом гранулювання є вологе гранулювання. Відповідні способи гранулювання відомі фахівцям.
Вологе гранулювання, переважно, здійснюють з використанням, наприклад, повідону. Повідон додають як такий або у формі його водної колоїдної дисперсії.
Приклади вказаних видів композицій за даним винаходом описані у прикладі 2. Вивчалось всмоктування ентакапону, леводопи і карбідопи з композицій З і 4. Результати, представлені на фігурах 4-6, показують, що /5 Всмоктування вивчених композицій було порівнянне з комерційними стандартними композиціями.
Що стосується сумісності інгредієнтів композицій за даним винаходом, заявники встановили, що ентакапон, леводопа і карбідопа як такі сумісні один з одним, наприклад, як визначено за допомогою різних фізико-хімічних методик, наприклад, ВЕРХ або мікрокалориметричного аналізу.
Однак, було встановлено також, що багато які наповнювачі, що широко використовуються, не придатні для
Використання у твердих композиціях для перорального введення, що містять ентакапон, леводопу і карбідопу.
Більшість композицій леводопа/карбідопа, тих, що є у продажу, містить як носій мікрокристалічну целюлозу.
Також, композиції ентакапону СОМТЕЗ5О і СОМТАМОФ), які з'явилися у продажу у Європі нещодавно, містять значні кількості мікрокристалічної целюлози. Раніше мікрокристалічна целюлоза представлялася прийнятним наповнювачем. При використанні у композиціях за даним винаходом, як несподівано встановили заявники, с ов Мікрокристалічна целюлоза дестабілізуватиме композиції при тривалому зберіганні, коли всі три активних агенти об'єднані разом. (8)
Відповідно, даний винахід відноситься до стабільної твердої композиції для перорального введення, що включає фармакологічно ефективні кількості ентакапону, леводопи і карбідопи або їх фармацевтично прийнятних солей або гідратів, і що включає щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач, що не м. зо є мікрокристалічною целюлозою.
Крім цього, використання поліетиленгліколю як наповнювача, приводило до отримання таблеток, які - виявилися нестабільними при стандартному випробуванні на стабільність (див. композицію 2 у прикладі 1). о
Заявники вважають, що причиною проблем зі стабільністю є поверхнева активність поліетиленгліколю, яка може посилювати розкладання активних речовин. Інші поверхово-активні речовини, наприклад, полісорбат і о лаурилсульфат натрію, також, як було встановлено, є несумісними з комбінацією з фіксованою дозою, ї- наприклад, як показано в ході стандартних випробувань на стабільність. Фізико-хімічні випробування, згадані вище, також показали несумісність лікарської комбінації з колоїдним оксидом кремнію, кополівідоном і раніше згаданими речовинами, що володіють поверхово-активними властивостями, тобто поліетиленгліколем, полісорбатом і лаурилсульфатом натрію. «
Відповідно, у переважному варіанті здійснення, даний винахід відноситься до стабільної твердої композиції з с для перорального введення, що включає фармакологічно ефективні кількості ентакапону, леводопи і карбідопи . або їх фармацевтично прийнятної солі або гідрату і щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач, и?» що не є мікрокристалічною целюлозою і/або поверхово-активними агентами і/або діоксидом кремнію.
Незважаючи на декілька виявлених видів несумісності, тверда композиція для пероральною введення за даним винаходом все ж може, як несподівано виявилося, виготовлятися з використанням декількох сумісних -І наповнювачів окремо або двох або більше разом. Сумісні наповнювачі включають, наприклад, цукрові спирти, переважно, маніт, і крохмаль, переважно, кукурудзяний крохмаль, а також інші відповідні наповнювачі, згадані о у цьому документі. о Відповідно, даний винахід відноситься до твердої композиції для перорального введення, що включає 5р фармакологічно ефективні кількості ентакапону, леводопи і карбідопи або їх фармацевтично прийнятної солі або о гідрату і що включає щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач, що являє собою цукровий
І спирт, крохмаль або цукровий спирт і крохмаль.
Кількість цукровою спирту у композиції, переважно, складає приблизно до 3095 мас, більш переважно, приблизно від 595 до, наприклад, приблизно 4095 мас, особливо, приблизно від 795 до 2595 мас. Кількість в крохмалю у композиції, переважно, складає приблизно до 5095 мас, більш переважно, приблизно від 295 до, наприклад, приблизно 3595 мас, особливо, приблизно від 595 до 2595 мас (Ф, Тверда композиція для перорального введення за даним винаходом може додатково включати ка гідрогенізовану олію, переважно, гідрогенізовану касторову олію, наприклад, у вигляді інтрагранулярного наповнювача. У цьому випадку, переважно, кількість гідрогенізованої олії у композиції складає приблизно до 60 3095 мас, і, наприклад, щонайменше 595 мас, більш переважно, приблизно до 2095 мас, особливо, приблизно до 1595 мас.
Композиція за даним винаходом переважно містить відповідний розпушувач, такий як гліколят натрій-крохмалю, наприклад, ММ (молекулярною масою) 500000-1000000 дальтон, наприклад, типу А (наприклад, Ргітодеї!Ф від компанії Амере В.А.) або натрій-кроскармелоза (наприклад, Ас-Оі-ЗоКю від компанії 65 ЕМС Согрогаїййоп). Переважно, кількість розпушувача, коли він присутній у композиції, складає приблизно до 1090 мас, наприклад, приблизно від 0,595 мас. до, наприклад, приблизно 695 мас, наприклад, приблизно від 295 мас.
до 695 мас.
Композиція може також містити, крім іншого, відповідний звичайний зв'язуючий агент і/або змащуючий агент у кількостях, відомих фахівцям. Приклади відповідних змащуючих агентів, придатних для даної композиції,
Включають, наприклад, стеарат магнію, стеарат кальцію, гідрогенізованії олії, тальк і т.п.
Кількість ентакапону, леводопи і карбідопи або їх фармацевтично прийнятних солей або гідратів у композиції для перорального введення залежить від численних факторів, відомих фахівцям, таких як важкість стану пацієнта, бажана тривалість . використання і т.п. Тверда композиція для перорального введення може також містити один або більше інших фармакологічно активних агентів. Кількість ентакапону у композиції за 7/0 даним винаходом складає переважно від 25 до 400Омг, наприклад, від 25 до ЗООмг, особливо, від 50 до 200мг, кількість леводопи складає переважно від 25 до ЗООмг, особливо, від 50 до 25Омг, а кількість карбідопи складає переважно від 5 до 75мг, особливо, від 10 до 5Омг.
Заявники встановили, що наступний варіант здійснення даного винаходу є особливо переважним, наприклад, для значного числа пацієнтів, включаючи пацієнтів з ранньою і пізньою стадією хвороби Паркінсона: а) 200мг ентакапону, 10Омг леводопи і 25мг карбідопи.
Інші переважні варіанти здійснення включають: р) 200мг ентакапону, 5Омг леводопи і 12,5мг карбідопи с) 200мг ентакапону, 15О0мг леводопи і 37,5мг карбідопи а) 200мг ентакапону, 100мг леводопи і 10мг карбідопи е) 200мг ентакапону, 25Омг леводопи і 25мг карбідопи.
Як ще одна особливість, даний винахід відноситься до твердої композиції з фіксованою дозою для перорального введення, що включає фармакологічно ефективні кількості ентакапону, леводопи і карбідопи або їх фармацевтично прийнятної солі або гідрату, ії що включає щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач; причому терапевтичний ефект, що досягається за допомогою вказаної композиції при лікуванні сч г хвороби Паркінсона, є порівнянним, наприклад, схожим, з ефектом, який досягається при використанні відомих окремих композицій ентакапону, леводопи і карбідопи, наприклад, таблеток ентакапон і таблеток і) леводопа/карбідопа, згаданих у цьому документі, які вводять спільно, у тих же дозах активних агентів, що і у комбінованій композиції за даним винаходом.
У одному варіанті здійснення вказаної комбінованої композиції за даним винаходом, вказана композиція є М зо фармакокінетично порівнянною з відомими композиціями, наприклад, композиціями ентакапону і леводопа/карбідопа, що використовуються у цьому документі як посилання, що вводяться спільно у тих же дозах - активних агентів, що і у вказаній композиції за даним винаходом. У ще одному варіанті здійснення, вказана о композиція за даним винаходом є практично біоеквівалентною відомим композиціям, наприклад, біодоступність, що досягається композицією за даним винаходом, знаходиться на рівнях, порівнянних з тими, які досягаються о з5 спільним введенням тих же доз відомих окремих композицій ентакапону, леводопи і карбідопи, наприклад, ча композицій ентакапону і леводопа/карбідопа, що використовуються у цьому документі як посилання (див. також приклади).
У переважних варіантах здійснення а) терапевтичний ефект, такий як фармакокінетика, наприклад, біодоступність, що досягається комбінованою « композицією за даним винаходом з дозою 200мг ентакапону/100мг леводопи/25мг карбідопи, є порівнянним з з с ефектом відомої композиції ентакапону і відомої композиції леводопа/карбідопа, що вводяться спільно у тих же дозах активних агентів, що і у даній комбінованій композиції; ;» р) терапевтичний ефект, такий як фармакокінетика, наприклад, біодоступність, що досягається комбінованою композицією за даним винаходом з дозою 200мг ентакапону/5Омг леводопи/12,3мг карбідопи, є порівнянним з ефектом відомої композиції ентакапону і відомої композиції леводопа/карбідопа, що вводяться спільно у тих же -І дозах активних агентів, що і у даній комбінованій композиції; с) терапевтичний ефект, такий як фармакокінетика, наприклад, біодоступність, що досягається комбінованою 1 композицією за даним винаходом з дозою 200мг ентакапону/150мг леводопи/37,5мг карбідопи, є порівнянним з о ефектом відомої композиції ентакапону і відомої композиції леводопа/карбідопа, що вводяться спільно у тих же 5р дозах активних агентів, що і у даній комбінованій композиції; ве а) терапевтичний ефект, такий як фармакокінетика, наприклад, біодоступність, що досягається комбінованою "М композицією за даним винаходом з дозою 200мг ентакапону/100мг леводопи/1Омг карбідопи, є порівнянним з ефектом відомої композиції ентакапону і відомої композиції леводопа/карбідопа, що вводяться спільно у тих же дозах активних агентів, що і у даній комбінованій композиції; е) терапевтичний ефект, такий як фармакокінетика, наприклад, біодоступність, що досягається комбінованою композицією за даним винаходом з дозою 200мг ентакапону/250мг леводопи/25мг карбідопи, є порівнянним з
Ф) ефектом відомої композиції ентакапону і відомої композиції леводопа/карбідопа, що вводяться спільно у тих же ка дозах активних агентів, що і у даній комбінованій композиції.
Ентакапон окремо продається у формі таблетки, при виготовленні якої застосовувався спосіб бо Ущільнювального гранулювання, тобто СОМТЕЗ5 Я і СОМТАМО). При використанні способу ущільнювального гранулювання необхідні великі кількості наповнювачів, щоб отримати придатні для пресування гранул і таблеток, що володіють бажаними швидкими властивостями розчинення, композиції з негайним вивільненням. Здатність до ущільнення ентакапону достатня для виготовлення 200мг таблетки, яку все ж відносно легко проковтнути.
Заявники несподівано встановили, що здатність до ущільнення комбінованих таблеток з фіксованою дозою 65 Прше, ніж у ентакапону окремо. Використання ноліетиленгліколю як агента, що полегшує пресування, покращує здатність до ущільнення, але, з іншого боку, як згадувалося вище, використання вказаного поверхово-активного агента, як було встановлено, приводить до отримання таблеток, нестабільних при зберіганні. Також розмір комбінованої таблетки з фіксованою дозою, що включає ентакапон, леводопу і карбідопу, виготовленої ущільнювальним гранулюванням, може виявитися дуже великим, особливо, для пацієнтів з паркінсонізмом, які зазнають труднощі при ковтанні.
Таким чином, даний винахід відноситься до способу виготовлення твердої композиції для перорального введення за даним винаходом, який включає: а) змішування фармакологічно ефективних кількостей ентакапону і леводопи або їх фармацевтично прийнятної солі або гідрату, з щонайменше одним фармацевтично прийнятним наповнювачем і, необов'язково, розпушувачем, з отриманням першої суміші; Б) гранулювання першої суміші з 7/0 Отриманням першої серії гранул; с) змішування фармакологічно ефективної кількості карбідопи або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату з щонайменше одним фармацевтично прийнятним наповнювачем і, необов'язково, розпушувачем, з отриманням другої суміші; 4) гранулювання другої суміші з отриманням другої серії гранул; е) змішування першої серії гранул, другої серії гранул, необов'язково, змащуючого агента і, необов'язково, одного або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, з отриманням третьої суміші; 5) /5 Виготовлення з третьої суміші множини лікарських форм, наприклад, пресування третьої суміші у множину таблеток і, необов'язково, нанесення на таблетки покриття.
Тверду композицію для перорального введення за даним винаходом можна також виготувати таким чином: а) змішуванням фармакологічно ефективних кількостей ентакапону і леводопи або їх фармацевтично прийнятної солі або гідрату, з щонайменше одним фармацевтично прийнятним наповнювачем і, необов'язково, розпушувачем, з отриманням першої суміші; 5) гранулюванням першої суміші з отриманням множини гранул; с) додаванням фармакологічно ефективної кількості карбідопи або її фармацевтично прийнятної солі або гідрату, необов'язково, змащуючого агента і, необов'язково, одного або більше фармацевтично прийнятних наповнювачів, до гранул, з отриманням другої суміші; а) виготовленням з другої суміші множини лікарських форм, наприклад, пресуванням другої суміші у множину таблеток і, необов'язково, нанесенням на таблетки сч ов покриття.
Етап змішування перед гранулюванням можна здійснювати, наприклад, у барабанному змішувачі або у і) псевдозрідженому шарі, але, переважно, у швидкохідній мішалці, способом, відомим фахівцям. У випадку, якщо для виготовлення гранул використовується вологе гранулювання, отримані гранули сушать, якщо це необхідне, перед наступним етапом. Гранули можна сушити, наприклад, у поточному шарі. Таблетки, переважно, М. зо покривають, наприклад, оболонкою з ГПМЦ. Переважно, оболонка містить кольорові пігменти, наприклад, оксид заліза. -
За допомогою способу за даним винаходом можна виготувати таблетки, які досить малі для дозуваннь, що о містяться у них, і зручні для введення. Вони можуть мати найрізноманітніші форми, хоча переважною є овальна форма. Вказаний малий розмір є особливо дивовижним, якщо брати до уваги розмір таблетки ентакапону о
СОМТАМФ/СОМТЕЗ58Ф, що є в продажу, і якщо брати до уваги той факт, що ентакапон важко пресується, і все ї- ж забезпечує прийнятне вивільнення, особливо у присутності леводопи і карбідопи. Крім цього, заявники несподівано встановили, що композиція за даним винаходом володіє особливо хорошою текучістю.
Як ще одна особливість, даний винахід відноситься до фармацевтичної таблетки для перорального введення, що включає 200мг ентакапону, 50-150мг леводопи і 10-37,5мг карбідопи і що має, переважно, « головним чином, наступні характеристики: в с вага 400-75Омг, наприклад, 550-590мг, ц розміри об'єму для овальної таблетки, переважно, від 200 до 1000мм З, наприклад, від 250 до 800мм такі ,» як від 300 до б00мм", наприклад, від 300 до 550мм3.
Як ще один аспект, даний винахід відноситься до фармацевтичної таблетки для перорального введення, що включає 200мг ентакапону, 50-150мг леводопи і 10-37,5мг карбідопи і що має, головним чином, наступні -і характеристики: сл вага 400-75Омг, наприклад, 550-59Омг, розміри для визначення об'єму овальної таблетки, переважно, (ав) довжина 13-18мм, наприклад, 14-18мм, 1» 50 ширина 6-9мм, висота 4-7мм, на 5-бмм. що Форма таблетки за даним винаходом, зрозуміло, не обмежується овальною формою, і форма може змінюватися, наприклад, у вказаних межах розмірів об'єму.
Оскільки подробиці фармацевтичних наповнювачів у цьому документі конкретно не описані, їх опис додатково наводиться у посібниках з фармацевтичних носіїв, відомих фахівцям, наприклад, у (Напароок ої
Ге! Рпагтасеціїса! Ехсіріепів, 274 Еайоп, Ед. А. Н. Кірре, Атегісап РІагтасеціїса| Авзосіаййоп, 1994, і, і.а.), у брошурах виробників, зміст яких включений у цей документ як посилання. ко Даний винахід далі пояснюється за допомогою наступних необмежуючих прикладів.
Наповнювачі, які використовувалися у композиціях прикладів, є в продажу: наприклад, натрій-кроскармелоза 60 сорту Ас-Оі-5о! (від компанії ЕМС Согрогайоп), гліколят натрій-крохмалю сорту Ргітоде! (від компанії Амере
В.А), повідон сорту КоїПідоп К 30 (від компанії Вазі АС) і колоїдний діоксид кремнію сорту Аеговії 220 (від компанії Оедизза АС). Кукурудзяний крохмаль отримували від компанії Сегевіаг Зсапаїіпаміа, а маніт - від компанії Кодоеб(е ГЕгегезв.
ПРИКЛАД 1 65 Всмоктування ентакапону, леводопи і карбідопи з таблеткових композицій ентакапон/леводопа/карбідопа 200/100/25мг, що містять різні наповнювачі і виготовлені різними способами, вивчали після однократної пероральної дози на 15 здорових добровольцях. Таблетки виготовляли вологим гранулюванням усіх активних агентів у один і той же час (композиція 1) або ущільнювальним гранулюванням усіх активних агентів одночасно (композиція 2). Композиції описані у таблиці 1.
Вивчення всмоктування було зроблене для оцінки всмоктування активних речовин при порівнянні двох комбінованих таблеток, таблетки з фіксованою дозою і таблетки ентакапону 200Омг, введеної разом з таблеткою леводопа/карбідопа 100/25мг, тобто, ЗІМЕМЕТяЯ РІ ОЗ (дистриб'ютор у Європі - ОиРопі РНагтасеціїса!в Ца.).
Дослідження виконували відповідно до відкритої рандомізованої перехресної схеми. Концентрації ентакапону, леводопи і карбідопи у плазмі крові визначали двома окремими способами ВЕРХ із зверненою фазою, тобто 7/0 Концентрації ентакапону визначали одним способом, а концентрації леводопи і карбідопи - іншим способом.
Результати представлені на фігурах 1-3. 200/100/25мг у першому попередньому дослідженні всмоктування " одному)мг/табл. в одному)мг/табл. 25,Омг карбідопи)
Масюдвюю 0011001000800 увтудтний фюееть 11111111 56111113
Тпколят натрій юхмаю 11110000
ФхО000онарійфоєармелюя 010150 певідно 00011661
Мерилін елюля 00000092
Колодний дююид фенню | 11111111 ЛЯ 11111111
Стваратманю 0000001110110090000011111110003600М зо « й оболонці ю з5 допомогою швидкохХІДНОЇ міШаЛлКИ ущільненням у
ПРИКЛАД 2
Приклади відповідних таблеткових композицій ентакапон/леводопа/карбідопа 200/100/25мг описані у таблиці 2. Таблетки виготовляли додаванням у композицію карбідопи окремо у формі гранул (композиція 3) і як такої, у « формі порошку (композиція 4). Відповідно, для виготовлення композиції З, ентакапон і леводопу гранулювали з с разом вологим способом з кукурудзяним крохмалем, манітом, натрій-кроскармелозою і повідоном у звичайній швидкохідній мішалці. Карбідопу гранулювали окремо вологим способом з кукурудзяним крохмалем, манітом, ;» натрій-кроскармелозою і повідоном у швидкохідній мішалці. Сухі гранули ентакапон/леводопа, сухі гранули карбідопи, натрій-кроскармелозу, маніт і стеарат магнію змішували разом і отриману масу пресували у таблетки овальної форми і покривали ГПМЦ-покриттям з кольоровим пігментом. Композицію 4 виготовляли аналогічним -І композиції З способом, за винятком того, що карбідопу додавали як таку, у формі порошку.
Всмоктування композицій З і 4 вивчали на 15 здорових добровольцях після однократної пероральної дози. о Стандартом служила таблетка ентакапону 200мг, СОМТЕБЗ5Я, що вводиться разом з таблеткою о леводопа/карбідопа 100/25мг, ЗІМЕМЕТО РІЗ (дистриб'ютор у Сполученому Королівстві - компанія ЮиРопі
Рпагтасеціїсаіїє Ша.) Дослідження виконували відповідно до відкритої рандомізованої перехресної схеми. ве Концентрації ентакапону, леводопи і карбідопи у плазмі крові визначали двома окремими способами ВЕРХ із "М зверненою фазою, тобто концентрації ентакапону визначали одним способом, а концентрації леводопи і карбідопи - іншим способом.
Згідно з результатами, показаними на фігурах 4-6, всмоктування двох вивчених композицій порівнянне зі дв стандартними композиціями, що є у продажу. Розчинені кількості ентакапону, леводопи і карбідопи складають о щонайменше 50595 за 30 хвилин, за вимірюванням на обладнанні для визначення розчинення згідно ОР. юю 200/100/25мг (у композиціях карбідопа окремо) щ 00000000 Компомцязмуї 17771111 Композцяємуї бо Маніт 86,1 А
Стжаратманю 01850080 таблетки кольорові тгменти таблетки у оболонці
І карбідопи були виготовлені окремо за допомогою швидкохідної мішалки. Карбідопу додавали до гранул допомогою швидкохідної мішалки як таку разом з таблетуючими наповнювачами
Овальні таблетки, пресовані з таблеткових сумішей, мали наступні розміри: композиція З (довжина 16,4мм; ширина 1,1мм і висота 5,7мм) і композиція 4 (довжина 16,4мм; ширина 7,7мм і висота 5,1мм)
ПРИКЛАД З
Наступні композиції 5 і 6, представлені у таблиці 3, були виготовлені відповідно до процедури, описаної для композиції З, але з використанням ентакапону/леводопи/карбідопи у кількостях 200мг/5Омг/12,5мМг (композиція 5) і, відповідно, 200мг/15О0мг/37,5мг (композиція 6). Відповідно, таким же чином можна виготувати композицію ентакапон/леводопа/карбідопа у кількостях 200мг/100мг/1Омг. см 2 о щі зо - о
Ядра таблеток покривали кольоровим покриттям ГПМЦ із збільшенням ваги на 2-395. ІС о)
Фахівцям буде зрозуміло, що, в той час як проілюстровані і описані конкретні варіанти здійснення даного винаходу, можуть бути здійснені різні модифікації і зміни без відступу від ідеї і об'єму даного винаходу. -
Інші варіанти здійснення даного винаходу будуть ясні для фахівця з урахуванням опису і практичного здійснення даного винаходу, описаного у даному документі. Опис і приклади призначені тільки для прикладу, при цьому об'єм і ідея даного винаходу позначені наступною формулою винаходу. « дю Джерела, що обговорювалися, включені в цей документ як посилання. з с їз»
Claims (2)
1. Тверда композиція для перорального введення, що включає фармакологічно ефективні кількості 45 ентакапону, леводопи і карбідопи або їх фармацевтично прийнятних солей або гідратів, і щонайменше один і фармацевтично прийнятний наповнювач, який не є мікрокристалічною целюлозою, при цьому карбідопа по суті (9! відділена від ентакапону і леводопи.
о
2. Композиція за п. 1, в якій ентакапон і леводопа знаходяться у формі гранул, а карбідопа знаходиться у формі порошку. ьч 20 З. Композиція за п. 1, в якій ентакапон і леводопа знаходяться у формі перших гранул, а карбідопа ще знаходиться у формі других гранул.
4. Композиція за п. 1, яка включає щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач, відмінний від поверхнево-активного агента.
5. Композиція за п. 1, яка включає щонайменше один фармацевтично прийнятний наповнювач, відмінний від діоксиду кремнію. (Ф) ко бо б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI991485A FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 1999-06-30 | Farmaseuttinen koostumus |
| PCT/FI2000/000593 WO2001001984A1 (en) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Levodopa / carbidopa / entacapone pharmaceutical preparation |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA75047C2 true UA75047C2 (en) | 2006-03-15 |
Family
ID=8554988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA2002010771A UA75047C2 (en) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Fixed dose composition of levodopa, carbidopa and entacapone |
Country Status (42)
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
| US20050147670A1 (en) * | 2002-05-29 | 2005-07-07 | Impax Laboratories Inc. | Oral disintegrating dosage forms |
| US20060013875A1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-01-19 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US7094427B2 (en) * | 2002-05-29 | 2006-08-22 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20040166159A1 (en) * | 2002-05-29 | 2004-08-26 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor and levodopa |
| US20030224045A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-04 | Chien-Hsuan Han | Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20040006072A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-01-08 | Franz Robert M. | Sustained-release alprazolam composition |
| US20040180086A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-09-16 | Zebunnissa Ramtoola | Gastro-retentive levodopa delivery form |
| AR044007A1 (es) | 2003-04-11 | 2005-08-24 | Newron Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
| EP1588704A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
| SE0401842D0 (sv) | 2004-07-12 | 2004-07-12 | Dizlin Medical Design Ab | Infusion and injection solution of levodopa |
| WO2006037061A2 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Farouk Karoum | Compositions and methods of using d-dopa to treat parkinson's disease |
| EP1812070B1 (en) | 2004-11-10 | 2013-10-02 | Orion Corporation | Treatment of restless legs syndrome |
| EA013161B1 (ru) * | 2005-06-08 | 2010-02-26 | Орион Корпорейшн | Дозированная форма для перорального применения |
| AU2012216377C1 (en) * | 2005-06-08 | 2013-10-10 | Orion Corporation | Oral dosage form |
| AU2006261893A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Combinatorx, Incorporated | Improved dosage forms for movement disorder treatment |
| MY148644A (en) | 2005-07-18 | 2013-05-15 | Orion Corp | New pharmaceutical compounds |
| SI1907382T1 (sl) | 2005-07-26 | 2015-10-30 | Bial-Portela & Ca S.A., | Nitrokateholni derivati kot inhibitorji COMT |
| WO2007016190A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Duke University | Antiparkinsonian action of phenylisopropylamines |
| US20090012170A1 (en) * | 2005-09-21 | 2009-01-08 | Helena Nissinen | Treatment of symptoms of motor dysfunction |
| EP1945188A2 (en) * | 2005-11-07 | 2008-07-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Levodopa compositions |
| EP1954256A2 (en) * | 2005-11-09 | 2008-08-13 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition comprising a compound having a catechol moiety and an alkalising agent |
| GB2429645A (en) * | 2006-03-10 | 2007-03-07 | Sekhsaria Chemicals Ltd | Solid pharmaceutical composition comprising a COMT inhibitor, a starch and a wetting agent |
| CN100384411C (zh) * | 2006-03-17 | 2008-04-30 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 卡左双多巴口腔崩解片 |
| WO2007113371A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Iprbox Oy | Pharmaceutical composition and preparation method thereof |
| EP1845097A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-17 | Portela & Ca., S.A. | Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors |
| EP1870097A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders |
| US8106056B2 (en) * | 2006-06-16 | 2012-01-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| EP2104424A4 (en) | 2006-10-30 | 2011-06-15 | Wockhardt Research Center | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING ENTACAPONE, LEVODOPA, AND CARBIDOPA |
| EP2063867A2 (en) * | 2006-12-22 | 2009-06-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
| WO2008081268A2 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-10 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of entacapone |
| EP1946756A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions |
| LT2481410T (lt) | 2007-01-31 | 2016-11-10 | Bial - Portela & Ca., S.A. | Nitrokatecholio dariniai kaip komt inhibitoriai vartojami konkrečiu dozavimo režimu |
| US20110171275A1 (en) * | 2007-08-20 | 2011-07-14 | Team Academy Of Pharmaceutical Science | Gastroretentive drug delivery system, preparation method and use thereof |
| AU2009211030B2 (en) * | 2008-02-06 | 2013-12-05 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of entacapone co-micronized with sugar alcohols |
| EP2252284B1 (en) * | 2008-02-06 | 2011-05-25 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of entacapone, levodopa and carbidopa with improved bioavailability |
| JP2011514380A (ja) | 2008-03-17 | 2011-05-06 | バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． | ５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶形 |
| US20110229566A1 (en) * | 2008-08-22 | 2011-09-22 | Yatendra Kumar Gupta | Single Unit Oral Dose Pharmaceutical Composition Comprising Levodopa, Carbidopa And Entacapone Or Salts Thereof |
| KR101667762B1 (ko) * | 2008-08-22 | 2016-10-20 | 욱크하르트 리미티드 | 엔타카폰 또는 이의 염의 서방형 약학 조성물 |
| TR200806646A2 (tr) * | 2008-09-03 | 2009-06-22 | Dr. F. Fri̇k İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Entakapon, levodopa ve karbidoba içeren farmasötik kombinasyonlar |
| EP2233131A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-29 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa |
| AU2010231961B2 (en) | 2009-04-01 | 2015-05-21 | Bial - Portela & Ca., S.A. | Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof |
| PT3192500T (pt) * | 2009-05-19 | 2021-01-05 | Neuroderm Ltd | Composições para a administração contínua de inibidores da dopa decarboxilase |
| US9750702B2 (en) | 2009-12-25 | 2017-09-05 | Innopharmax, Inc. | Pharmaceutical composition for treating parkinson's disease and preparation method thereof |
| EA026419B1 (ru) * | 2010-03-04 | 2017-04-28 | Орион Корпорейшн | Применение леводопы, карбидопы и энтакапона для лечения болезни паркинсона |
| DE102010023828A1 (de) | 2010-06-15 | 2011-12-15 | IIP - Institut für industrielle Pharmazie, Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH | Pharmazeutisches Präparat, welches Entacapon, Levodopa und Carbidopa enthält |
| SG10201509316SA (en) * | 2010-11-15 | 2015-12-30 | Neuroderm Ltd | Continuous Administration Of L-Dopa, Dopa Decarboxylase Inhibitors, Catechol-O-Methyl Transferase Inhibitors And Compositions For Same |
| US20140045900A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-02-13 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
| EP2508174A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Ljiljana Sovic Brkicic | Pharmaceutical composition |
| WO2012147099A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | Suven Nishtaa Pharma Pvt. Ltd. | Pharmaceutical compositions of levodopa, carbidopa and entacapone |
| BR112013027219A2 (pt) * | 2011-04-26 | 2016-12-27 | Innopharmax Inc | composição de entacapone, processo para preparar a composição de entacapone, composição farmacêutica, e, uso da composição de entacapone |
| JP6456143B2 (ja) | 2011-12-13 | 2019-01-23 | ノヴィファーマ，エス．アー． | カテコール−ｏ−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物 |
| TR201204839A2 (tr) | 2012-04-25 | 2012-12-21 | Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ A.Ş. | Uzatılmış salım sağlayan levodopa karbıdopa entakapon içeren tablet formülasyonu. |
| DK2854764T3 (en) | 2012-06-05 | 2019-04-08 | Neuroderm Ltd | COMPOSITIONS CONTAINING APOMORPHINE AND ORGANIC ACIDS, AND APPLICATIONS THEREOF |
| BR112015022390A8 (pt) * | 2013-03-13 | 2019-11-26 | Neuroderm Ltd | uso de carbidopa, levodopa e um inibidor de comt para a preparação de uma composição para tratamento de doença de parkinson |
| EP2799065A1 (en) * | 2013-04-30 | 2014-11-05 | Deva Holding Anonim Sirketi | Levodopa carbidopa entacapone pharmaceutical formulations |
| CA2926082C (en) | 2013-10-07 | 2022-06-14 | Impax Laboratories, Inc. | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| ES2967693T3 (es) | 2014-03-13 | 2024-05-03 | Neuroderm Ltd | Composiciones del inhibidor de la dopa descarboxilasa |
| US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
| EP4356907A1 (en) * | 2014-09-04 | 2024-04-24 | LobSor Pharmaceuticals Aktiebolag | Pharmaceutical compositions comprising levodopa, a dopamine decarboxylase inhibitor and a comtinhibitor and method of administration thereof |
| RU2017120184A (ru) | 2014-11-28 | 2018-12-28 | БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. | Лекарства для замедления течения болезни паркинсона |
| EP3236957A1 (en) | 2014-12-23 | 2017-11-01 | Pharmathen S.A. | Levodopa/carbidopa/entacapone pharmaceutical preparation and method for preparing the same |
| US10555922B2 (en) | 2015-09-04 | 2020-02-11 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Method of treating a dopamine related disorder in a subject by administering levodopa, in combination with a dopamine decarboxylase inhibitor and a catechol-o-methyltransferase inhibitor |
| WO2018011181A1 (en) * | 2016-07-11 | 2018-01-18 | Contera Pharma Aps | Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia |
| EP3500246B1 (en) | 2016-08-18 | 2021-08-04 | Ilko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Antiparkinson tablet formulation with improved dissolution profile |
| WO2019145773A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-08-01 | Nos Life Sciences Corporation | Liposomal-encapsulated formulations |
| AU2019237857A1 (en) | 2018-03-23 | 2020-10-08 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Continuous administration of pharmaceutical composition for treatment of neurodegenerative disorders |
| US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
| US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
| US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4190672A (en) | 1978-09-01 | 1980-02-26 | Stanley Fahn | Method and compositions of treating Parkinsonisms with levodopa and 3',4'-dihydroxy-2-methylisopropiophenone |
| GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
| US5236952A (en) | 1986-03-11 | 1993-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Catechol derivatives |
| NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
| US5283352A (en) | 1986-11-28 | 1994-02-01 | Orion-Yhtyma Oy | Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
| DE4101873C2 (de) | 1991-01-23 | 1993-12-09 | Isis Pharma Gmbh | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände |
| US5888534A (en) | 1995-06-13 | 1999-03-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
| GB2321190B (en) | 1997-01-16 | 2000-09-20 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| US6599530B2 (en) | 1998-09-14 | 2003-07-29 | Orion Corporation | Oral compacted composition comprising catechol derivatives |
| FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
-
1999
- 1999-06-30 FI FI991485A patent/FI109453B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-26 TW TW089110218A patent/TWI241187B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 PE PE2000000641A patent/PE20010399A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 IT IT2000MI001450A patent/ITMI20001450A1/it unknown
- 2000-06-29 SK SK1923-2001A patent/SK286451B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AU AU58306/00A patent/AU765932B2/en not_active Expired
- 2000-06-29 CA CA002378469A patent/CA2378469C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 GE GE4619A patent/GEP20043314B/en unknown
- 2000-06-29 WO PCT/FI2000/000593 patent/WO2001001984A1/en active Application Filing
- 2000-06-29 EE EEP200100716A patent/EE05473B1/xx unknown
- 2000-06-29 HU HU0202273A patent/HU230395B1/hu unknown
- 2000-06-29 KR KR1020017015737A patent/KR100905428B1/ko active IP Right Grant
- 2000-06-29 ES ES00944070T patent/ES2203495T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 EA EA200200106A patent/EA004503B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 JP JP2001507476A patent/JP4204783B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 PT PT00944070T patent/PT1189608E/pt unknown
- 2000-06-29 RS YUP-925/01A patent/RS50368B/sr unknown
- 2000-06-29 TR TR2001/03763T patent/TR200103763T2/xx unknown
- 2000-06-29 SI SI200030190T patent/SI1189608T1/xx unknown
- 2000-06-29 CO CO00048944A patent/CO5180579A1/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 NZ NZ515780A patent/NZ515780A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AR ARP000103325A patent/AR033796A1/es unknown
- 2000-06-29 BR BR0011867-2A patent/BR0011867A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 ME MEP-2008-863A patent/ME00520B/me unknown
- 2000-06-29 DK DK00944070T patent/DK1189608T3/da active
- 2000-06-29 BR BRPI0011867A patent/BRPI0011867B8/pt unknown
- 2000-06-29 CZ CZ2011-885A patent/CZ304416B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 EP EP00944070A patent/EP1189608B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 DE DE60004052T patent/DE60004052T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 MY MYPI20002972A patent/MY127685A/en unknown
- 2000-06-29 AT AT00944070T patent/ATE245417T1/de active
- 2000-06-29 CZ CZ20014636A patent/CZ303010B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 PL PL352775A patent/PL197818B1/pl unknown
- 2000-06-29 UA UA2002010771A patent/UA75047C2/uk unknown
- 2000-06-29 US US09/605,529 patent/US6500867B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 MX MXPA01013167A patent/MXPA01013167A/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 CN CNB008095868A patent/CN1168440C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 FR FR0008472A patent/FR2797587A1/fr not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-29 ZA ZA200109868A patent/ZA200109868B/xx unknown
- 2001-11-29 IL IL146807A patent/IL146807A/en active IP Right Grant
- 2001-12-18 NO NO20016203A patent/NO330260B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 BG BG106251A patent/BG65364B1/bg unknown
-
2002
- 2002-01-29 HR HR20020088A patent/HRP20020088B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-20 US US10/223,298 patent/US6797732B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-29 HK HK02108609.4A patent/HK1047040B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-12 JP JP2008063280A patent/JP4885896B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-01-19 NO NO20110090A patent/NO20110090L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA75047C2 (en) | Fixed dose composition of levodopa, carbidopa and entacapone | |
| US20110177168A1 (en) | Composition | |
| US20060222703A1 (en) | Pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| RU2153337C2 (ru) | Таблетка парацетамола и домперидона с пленочным покрытием | |
| AU2001260212A1 (en) | Composition | |
| US6544554B1 (en) | Regulated release preparations | |
| JP7198575B2 (ja) | メマンチン塩酸塩含有口腔内崩壊錠 | |
| JP2521463B2 (ja) | 塩酸ジラゼプ持効性錠剤 | |
| RU2174836C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, обладающая анальгезирующим действием | |
| WO2020262618A1 (en) | Meloxicam-containing granulated product |