HU230395B1 - Levodopa /carbidopa/ entacapone tartalmú orálisan adagolható szilárd készítmény, eljárás ennek előállítására és ezt tartalmazó tabletta - Google Patents
Levodopa /carbidopa/ entacapone tartalmú orálisan adagolható szilárd készítmény, eljárás ennek előállítására és ezt tartalmazó tabletta Download PDFInfo
- Publication number
- HU230395B1 HU230395B1 HU0202273A HUP0202273A HU230395B1 HU 230395 B1 HU230395 B1 HU 230395B1 HU 0202273 A HU0202273 A HU 0202273A HU P0202273 A HUP0202273 A HU P0202273A HU 230395 B1 HU230395 B1 HU 230395B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- entacapone
- mixture
- levodopa
- carbidopa
- Prior art date
Links
- 229960003337 entacapone Drugs 0.000 title claims description 68
- JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N entacapone Chemical compound CCN(CC)C(=O)C(\C#N)=C\C1=CC(O)=C(O)C([N+]([O-])=O)=C1 JRURYQJSLYLRLN-BJMVGYQFSA-N 0.000 title claims description 67
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 13
- IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)propanoic acid;(2s)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-hydrazinyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 IVTMXOXVAHXCHI-YXLMWLKOSA-N 0.000 title description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 129
- QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N carbidopa Chemical compound O.NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 QTAOMKOIBXZKND-PPHPATTJSA-N 0.000 claims description 45
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 claims description 45
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 40
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 37
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 36
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 32
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 31
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 17
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 claims description 17
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 13
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 12
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 8
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 2
- 241001503485 Mammuthus Species 0.000 claims 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 claims 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 claims 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 56
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 12
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 7
- -1 mixing Chemical compound 0.000 description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 4
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 4
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229940005928 entacapone 200 mg Drugs 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 2
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 2
- IRMIPIZHLIHQST-UHFFFAOYSA-N (2,4,5-trichlorophenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl IRMIPIZHLIHQST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018185 Betula X alpestris Nutrition 0.000 description 1
- 235000018212 Betula X uliginosa Nutrition 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000015001 Cucumis melo var inodorus Nutrition 0.000 description 1
- 240000002495 Cucumis melo var. inodorus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001504654 Mustela nivalis Species 0.000 description 1
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 description 1
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000008765 Sciatica Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N disulfur monoxide Inorganic materials O=S=S TXKMVPPZCYKFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 210000002418 meninge Anatomy 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008014 pharmaceutical binder Substances 0.000 description 1
- 239000000449 pharmaceutical disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 235000012830 plain croissants Nutrition 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000011435 rock Substances 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M sodium;(2r)-2-[6-(4-chlorophenoxy)hexyl]oxirane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C=1C=C(Cl)C=CC=1OCCCCCC[C@]1(C(=O)[O-])CO1 RPACBEVZENYWOL-XFULWGLBSA-M 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N sulfur monoxide Chemical compound S=O XTQHKBHJIVJGKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052845 zircon Inorganic materials 0.000 description 1
- GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N zirconium(iv) silicate Chemical compound [Zr+4].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Description
Levőde pa / carbidopa / eotacapeoe tártaim ó őrá fisán adag ölhető szilárd készítmény, eljárás ennek előállítására és ezt tartalmazó tabletta
A találmány tárgya egy éj entaeapone, levodopa és oerbldopa hatóanyagokat, vagy ezek egy gyógy ászét! lég: elfogod ható sóját vagy bídrátját tartalmazó gyógyszerkeverék és eljárás a keverék előállítására. A találmány tárgyét képezi meg ez entaoepone, levodope és carbidopa, vagy gyógyászatílag elfog adható sójuk vagy hidrát jak alkalmazása egy orálisan adagolható, szilárd, állandó adagot biztosító: készítmény eIőá111 táSábán,
Az entaoapons, levodopa és osrdidopa kémiai nevel sorrendben a köve t k a z ő k; j £) - 2 - ο I a rs o ~ 3 ~ 13,4-d I hl d r o x 1 - 5 - η 1t r o fe ni i j ·· N, N -- d i e t ü - 2 ρ r o p 8 na m 1 d, í -) - L - o - a m η o ~ 8 ~ (3,4 - d ih id r o x r b eszet f p r o pá n se v é s (-)-L-a.h 1 d r azi η o - e ~ m e ti 1- 5 - (3,4 > d l híd rox ló en z ο 1} gr op á ns av, pl. rp in t m ο n oh 1 d fát. Az entacapooe-t keteohoí-O-mebitranszferáz (OOMTj inhibitorként írták le az 5,448,194 szórná amerikai egy esőit államokbeli szabad alom bán. Az US 5,448,194 száma szabadalomban leírják az enfaeapone enteráiis és pátertterálls alakon való bevitelét. Entacápone-f és kroszkarrnellőz náfriumsót tartalmazó tömörített, orálisan szedhető készítmény a· kereskedelemben kapható az európai piacon a COMTESS® és COMTAN® védjegyek alatt, amely készítményeket az Orion Corporation gyártja Finnországban. A ievodöpa és cárbidopá a lég gyakrabban aliká Írná zott hatóanyagok a Parkinson-kőr kezelésében. A levodopa és carhidops kereskedelmileg kaphatók mint kombinációs tabletták Európában, példáéi a következő védjegyekkel: MAGOM® (DoPoní Pfearms), ISIGÖM® (isis-Ghemiel, SÍNEMET® (DuFont Fharma), SÍNEMET® FIÚS· (GaFont Pharma, UK) és SÍNEMET® LP 25 (GuFont Fharma).
A Parkinson-kór gyógyszereit naponta több a lka lommal kell bevenni, hegy a beteg tünetmentes legyen. Ezért, a beteg egyöttműkődése lényegesen javítható egy állandó adagot biztosító entaeapone, levodopa és carbidopa keverék alkalmazásával, s napi többszöri két külön tabletta bevétele helyett, azaz egy enteoapone és egy ievodopa-oarbidopa tabletta bevétele helyett. Ez köiónósen fontos az idős kori vagy remegéssel egyőttjáró Parkinsen-körban szenvedő betegek részére.
Azt találtuk, hogy az entaeapone, levodopa és carbidopa, vagy gyögyászatneg elfogadható sóik vagy bsdráfjalk előnyősön, a bevitel után a lehető leghamarabb szabadulnak fel orálisan adagolható keverékből.
Továbbá igen bonyolult a három különböző hatóanyag felszívódását egymáshoz igazítani agy és ugyanazon orálisén adagolható, szilárd keverékből. A gyakorlatban áltaíáoan a hatóé nyagok egyikének felszívódása ? csökkenhet, miközben a másiké növekszik. A gyógyszerészeit kötőanyag, a szétesést elősegítő anyag és más segédanyagok kiválasztásakor ~ melyeket a győgyszerkeverékskben számos batöenyaggai együtt alkalmaznak ~ több tényezőt kelI flgyelenibé venni, pl, a hatóanyagok és a segédanyagok kémiai és fizikai tulajdonságait, a hatóanyagok biológiai hozzáférhetőségét, a készítmény elkészítési módját, a készítmény stabilitását stb.
A fent említett szabadalmak és más szabadalmak vagy publikációk, melyekét a bejelentők ismernek, nem tartalmazzák entacapone, ievodcpa és carbidopa, vagy ezek gyógyászatííag elfogadható sóját vagy hidrátját tartalmazó orálisan adagolható, szilárd készítmény leírását,
Felismertük, begy az entapaponé, le vöd apa és carbiőöpa, vagy ezek gyógyászatííag elfogadható sói vagy hldráijai egy orálisan adagolható szilárd készitményben egyesitbetök, különösen érdekes tulajdonságokat eredményezve,
A találmány tárgya így agy orálisan adagolható, állandó adagot biztositő szdárd készítmény, mely gyógyászafiiag hatásos mennyiségű entacapone, levodopa és carbidopa hatóanyagokat, vagy ezek gyögyászatiíag elfogad ható sóit és hidrátjait tarta lmazza:, é s tartalmaz legalább egy gyógyászatííag elfogadható kötőanyagot (a továbbiakban ezt a találmány szerinti készítménynek nevezzük), mely többek között előnyös stabilitás; és bioiőgial beoiférhetőség! tulajdonságokkal rendelkezik és amely könnyen lenyelhető.
A találmány tárgya főképpen egy órai san adagolható szilárd készítmény, mély gyógyászatiíag hatásé s menryisegu entacapone, levőd epe és carbidopa; hatóanyagokat, vagy ezek gyögyászatiíag elfogadható sóit vagy hidrátjait tartalmazza, és tartalmaz legalább egy gyógyászatííag elfogadható kötőanyagot, mely önkoraikéból, keményítő vagy onkozalkobol és keményítő, A cukoralkohol előnyösen mamitól, a keményítő pedig kukorlcakeményítö.
A találmány tárgya egy stabil, orálisan adagolható szilárd készítmény is, mely gyógyászatííag hatásos mennyiségű entacapone, levodopa és carbidopa hatóanyagokat, vagy ezek gyógyászatííag elfogadható sóit vagy hidrátjait tartalmazza, és tartalmaz legalább egy gyógyászatdag elfogadható kötőanyagot, amely mikrokristályos cellulóztól elférő.
Azt találtuk, hogy az entacapone, levodopa és carbidopa tartalmú orálisan adagolható szilárd készítményben a carbidopa biológiai hozzáférhetősége különösen érdekes módon növelhető, még pedig a carbidopa külön történő hozzáadásával, például először a Isvodops és entacapone granuíáíássval és ezután a oarbidopa-t külön hozzáadva a granulátumhoz.
·
Ennek megfelelően a találmány tárgya egy stabil, orálisan adagolható szilárd készítmény, mely gyógyásza ti tag hatásos mennyiségű enfacapone, levodopa és carbidopa hatóanyagokat, vagy szék gyógyászatílag elfogadható sóit vagy hidrátjait tartalmazza, és tartalmaz agy gyógyászatílag elfogadható kötőanyagot, amiben a carhldopa fő része elkülönül ez entacapene és/vagy le vöd: o p a ha tea n y a g o k tó I.
Számos különböző eljárás létezik a carbidopa elválasztás ének végrehajtására az enfacapone és levodopa hatóanyagoktól, például az entaoapon.e és levődopa összekeverése, grenelátása majd a carbidopa külön történő hozzáadása. A carbidopa hozzáadható eredeti: formájában vagy granulált formában.
Ezért a találmány tárgya egy eljárás is egy orálisan adagolható, szilárd gyógyszerkészítmény előállítására, mely gyögyászatiSag hatásos mennyiségű éntaeapone, levodopa és oarbidopa hatóanyagokat, vagy ezek gyögyászafilsg elfogadható sód vagy hldrátjslf tartalmazza, és tartalmaz egy gyógyászati lag elfog ad ható kötőanyagot, amely eljárás szerint először az entacapone-t és íevodopa-t külön összekeverjük, majd a carPidcpat külön hozzáadjak.
A találmány szerinti orálisan adagolható szilárd: készítmény lehel egy tabletta, egy kapszula stb. A találmány szerinti orálisan adagolható szilárd készítmény előnyősén tabletta formájú.
A Parklnson- kór kezelhető, pl, a megszokottá vált” adag végén a rászoruló betegnek a találmány szerinti orálisan adagolható szilárd keveréket adva, pl. naponta legfeljebb 8-ic alkalommal.
A találmány tárgya továbbá az antaoapene, levodopa és oarbidopa, vagy gyógyásza ti lag elfogadható sójuk vagy hldráfjpk alkalmazása Farki oson -kör kezelésére különböző stádium okban alkalmas orálisan adagolható szilárd készítmény előállítására.
A találmány további tehetőségeit és előnyeit részben: a következő leírás tartalmazza, ezek részben nyilvánvalóak lesznek a le Írás bél vagy pedig a találmány gyakorlatbsvételével ismerhetők meg.. A találmány tárgyát és előnyeit a mellékelt igénypontokban különösen hangsúlyozott elemek és szók kombinációival valósítjuk meg.
Magétól értendő, hogy az előző általános leírás és a kővetkező részletes leírás csak példaszerű és magyarázó,, az Igényeit találmány oltalmi körét nem korlátozza:.
Az alábbiakban rövidén: ismertetjük a leíráshoz tartozó ábrákat. Az 1, ábrán az entacapone plazmakoncentrációja látható egyszeri orális adag után az 1. készítmény, a 2. készítmény és egy referencia felhasználása kor, mely egy tömörített 200 mg-os entacapone tabletta, CGMTESS®, SÍNEMET® PILIS 100/25 tablettával együtt
A 2. ábrán a lévodopa: plazma koncentrációja látható agy szart orális adag után az 1. készítmény, a 2. készítmény és egy referencia felhasználásakor, mely egy tömörített 200 mg-os entacapone tabletta; CGMTESS®, és egy SÍNEMET® PLUS 100/25 tabletta.
A 3. ábrán a csrbiocps plazmakoncentrációja látható egyszeri orális adag után ez 1. készítmény, a 2. készítmény és egy referencia felhasználásakor, mely egy tóm őrt tett 20 G mg-os ént se apón e tabletta, CGMTESS®, és egy SÍNEMET® PLUS 100/25 tabletta.
A 4. ábrán az entacapone plazmakoncentrációja látható egyszeri orális adag után a 3. készítmény, a 4. készítmény és egy referencia fel hasz nálása kor, mely egy tömörített 200 mg-os enia Capone tabletta,
COMTESS®, és egy SÍNEMET® PLUS 100/25 tabletta
Az. 5, ábrán a iavostepa plazmakoncentrációja látható egyszeri orális adag után: s 3. készítmény,, a 4. készítmény és egy referencia felhasználásakor, mely egy tömörített 200 mg-os entacapone tabletta, COMTESS®, és égy SÍNEMET® PLUS 100/25 tabletta.
A 6. ábrán a oarbldopa plazmakoncentrációja látható egyszeri orális adag után a 3. készítmény., a 4, készítmény és egy referencia fai h asz hálásakor, mely egy főm őri tett 200 mg-os entacapone ta b lelte. COMTESS®, és egy SÍNEMET® PLUS 100/25 tabletta.
Az: alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti megoidast. Meglepő: módon azt találtuk, begy egy orálisan adagolható szilárd készítmény ~ mely lehetővé teszi a hatóanyagok megfelelő felszívódását az entacapone, levödopa és oarbldopa. vagy ezek győgyászatilag elfogadható sójának vagy hidrátjának egyésltésével érhető el egy készítményben. Ezt többek között a készítmény biológiai hozzáfárbétőságánek ás stabilitásának javításával és a készítmény előállítására Irányuló eljárás javításával értük el,
Azt találtuk, hogy a ievodopa, carbidopa és entacapone felszívódása az emésztőszervből nagymértékben változó. A Ievodopa és oarbldopa biológiai hozzáférhetősége egyémíeg és egyének között is változik. Az entacapone biológiai hozzáférhetőségének alapos tsnuirnányözásávat jutottunk el a találmányhoz:.
Nagy kihívás három különböző he tóanyag felszívódásának összehangolása egy és ugyanazon orálisán adagolható szilárd készítményből. Azt találtuk, hogy a készítmény e löáíl írására irányuló eljárásnak jelentős hatása van a oarbldopa biológiai hozzáférhetőségére.
Például az készítmény esetén (lesd. 1. példa, t, táblázat), ebei az összes hatóanyag nedvesen van összegfsnu falva, a carbídopa biológiai bozzáférbefösége túl alacsony a referehciatermék SÍNEMET® PLÜS 100/25 ma tablettával összehasonlítva. Másrészről a 2. készítmény esetén (lásd, 1. példa, 1. táblázat), ahol az összes hatóanyag szárazon van összegranbiálva (tömörítéséé granulálás),, a carbídopa biológiai hozzáférhetősége elfogadható. Habár azt találtuk, hogy a 2. készítmény esetén sűrítési segédanyagként alkalmazott polietdén-gbkoí stabilitási problémákat okozott, mint azt az alábbiakban jelezzük. Az 1-3. ábrák az 1, és 2. készítmény biológiai hozzáférhetőségi tanulmányainak felszívódási adatait mutatják.
Azt találtuk, hogy egy entaeapone, ievodopa· és carbídopa tartalmú, orálisan adagolható, szilárd kész Ítmény ben a carbídopa biológiai hozzáférheíőségönek növelésére egy előnyös megoldás a Ievodopa és entacapone összekeverése, pi, granulálása, és ezt kővetően a carbídopa külön hozzáadása az slegyhez, pl. a granulátumhoz.
A találmány tárgya ezért egy orálisan adagolható, szilárd készítmény, mely entacapone, Ievodopa és carbídopa hatóanyagokat, vagy ezek gyógyászati tag elfogadható sóit vagy hidrát) alt tartalmazza, ahol a carbídopa fő menny még a elkülönül az entacapone és Ievodopa hatóanyagoktól.
A találmány szerinti keverék, ahol a carbídopa fő mennyisége etkülönöi az entacapone és Ievodopa hatóanyagoktól'’, előnyösen az entacapone és Ievodopa részecskék kőién történő összekeverésével, pl. granulálásával, és a: carbídopa részecskék eredeti vagy granulált formábah váló, külön történő hozzáadásával kapható, adott esetben egy vagy több kötőanyagot hozzáadva és a keveréket így a találmány szermtí orálisan adagolható, szilárd készítménnyé formuiázva, pl. tablettává.
Ennek megfelelően a találmány tárgya egy előállítási eljárás is egy orálisan adagolható:, szilárd készítményre, ahol a carbídopá-t, vagy gyógyászaliíag elfőgadhatö sóját vagy hídrátját külön adjuk a keverékhez, pl. az entacapone és Ievodopa hatóanyagokat először külön összekeverjük egy vagy több kötőanyaggal, a carbidopa-t külön adjuk hozzá a kapott keverékhez és a keveréket formulázzuk, adott esetben egy vagy több kötőanyaggal, többféle dózist ormában.
Az enfacapőne és Ievodopa hafőanyagokai előnyösen először granuláljuk, ezek granuíáihatók külön vagy együtt Is. A carbídopa elválasztható az entacapone- és Ievodopa hatóanyagoktól külön granulátumok alkalmazásával vagy a carbídopa ezlragtsswlátt formában (por formájában) veié hozzáadásával a forrnia iá zandó keverékhez, pl. tablettává préselenőö anyaghoz. Nedves és száraz granulálás is alkalmazható, de a nedves
- fc> granulálási eljárás alkalmazása előnyös. A megfelelő granulálási eljárások ismertek. A nedves granulélás előnyösen pl, povidone; alkalmazásával valósítható meg, A povidone-t eredeti vagy vizes kolloid diszperzió formájában adjuk hozzá a keverékhez
Az Ilyen, találmány szerinti készítmények példáit a 2. pálcában írjuk le. Az entaoapone, íevodópa és carbidopa felszívódását tanulmányoztuk a 3. és 4. készítményekből. A 4-8. ábrán az eredmények azt mutatják, hogy a vizsgált készítmények felszívódása hasonló a keieskedeimi forgalomban Kapható re fe re η o la - kész i t m é n y e k éhe z,
A találmány -szer te ti keverékek Összetevőinek összeférhetőségét illatban azt találtuk, ez entacapone, levodopa és oarbldopa ősszel érbe tök egymással, pl. különböző fizikai-kémiái módszerekkel méghafározva, pl. H F I C - vei vág y m i k r s k a I o ri m e t r i á vei.
Mindé mellett azt találtok hogy sok, gyakran alkalmazott kötőanyag hóm megfelelő enfácapone. ísvodöpa és oarbldopa tartalmú orálisan adagolható, szilárd készítményekben való alkalmazásra. A kereskedelmileg kapható levedopa-earbidopa készítmények legtöbbje hord őzéként mikrokristályos cellulózt tartalmaz. A CQ:MT:BS>S© és GOM'TAN© entacapone készítmények, amelyek a közelmúltban mér az európai piacon Is kaphatók, tekintélyes mennyiségű mikrökrlsfályos cellulózt tartalmaznak. Korábban a imikrokristáilyos cellulóz megfelelő kötőanyagnak tűnt. A találmány -szertetf keverékek esetén nem vári módon azt találtuk, hogy a mikrokristályos pellöféz a készítményt: hosszú tárolás során destabilizálja, ha mindhárom hatóanyag egyesítve van.
Ennek megfelelően a találmány tárgyé egy stabil:, orálisan adagolható szilárd gyógyszerkészítmény, amely gyógyászatrlag hatásos mennyiségű entacapone, levodopa és carbidopa hatóanyagokat, vagy ezek gyógyászatiiag elfogadható sóit vagy hldráfjalt tartalmazza. és tartalmaz legalább egy gyógyászatiiag elfogadható kötőanyagot, ami mikrokristályos cellulóztól elférő,
Ráadásul standard stabilitási teszt során azt találtuk, hogy a polietiién-glikol kötőanyagként való alkalmazásakor a tabletták nem voltak stabilak (lásd. 2. készítmény, 1. példa). Úgy gondoljuk, hogy a stabilitási problémák oka a polietiién-glikol felületi aktivitása. amely fokozhatja az aktív anyag degradációját. Más felületaktív anyagok, pl. políszorbát és nátriumlaurll-szuífát, ugyancsak nem mutatkoztak megfelelőnek az állandó adagot biztosító keverékkel, pl. ahogy azt. a standard stabilitási tesztek mutatják A fent említett fizikai-kémiai fesztek ugyancsak összeférhetetlenséget mutattak 8 gyögyszérkészltmeny esetén: kölfotdáíis szil lei um -oxíd:dat, kopouvadonnal
- /' és a korábban említett, felületaktív tulajdonságokkal rendelkező anyagokkal, azaz políetíién-gUkolíaí. poHszorfeáfial és náírium-laurfi-szuHáttal·
Ennek megfelelően: a találmány sgy előnyős megváiöaifása egy stabil, orálisan adagolható, szilárd gyógyszerkészítmény, amely gyógyászatíiag hatásos mennyiségű entacapcne, ievodopa és carhldopa hatóanyagokat, vagy ezek gyógyászatíiag elfogadható sóját vagy hidrátját tartalmazza, és tartalmaz legalább egy gyógyászatíiag elfogad festő- kötőanyagot, ami mikrokristályos cellulóztól és/vagy íeKheiaktív hatóanyagtól és/vagy szőiclom-oxldíöf eIf érő.
A számos összeférhetetlenség ellenére a találmány szerinti orálisan adagolható, szilárd készítmény meglepő módon elkészíthető egy, két vagy több Összeférhető- kötőanyaggal a néhány megfelelő közül. Összeférhető kötőanyagok pl, a cu korai koholok, előnyösen manóitól, é-s a kémé nyitói, előnyösen kuköricakeményitö, egyanügy mint más, Itt említett megfelelő kötőanyagok.
Ennek megfelelően a találmány tárgya egy orálisan adagolható, szitáid készítmény, mely győgyászatiiag hatásos mennyiségű entaoapone, Ievodopa és carbiőopa hatóanyagokat, vagy ezek gyógyászatíiag elfogadható- sóját vagy bidráfjáí tartalmazza, és tartalmaz legalább egy gyógyászatíiag elfogadható kötőanyagot, ami cákoralkohol, keményítő vagy cokoralköboí és kemény i tő.
A őskoraikéból mennyisége a keverékben előnyösen legfeljebb kb. SS tömeg%, még előnyösebben kb. 5 tömeg%-tól pl. 40 tomeg%~ig terjed, különösen kb, 7 tő meg %-tói 25 tömeg?/»-lg,. A keményítő mennyisége a keverékben előnyösen legfeljebb kb. 50 tömeg%. még előnyösebben kb, 2 fömeg%-főí 35 tőmeg%-lg: terjed, kaiönősen kb. 5 fömeg%-fői 25 tőmeg%-jg,
A találmány szerinti orálisan adagolható szilárd készítmény továbbá tartalmazhat hidrogénezett növényi olajat, előnyösen hidrogénezett rloinusoiájaf, pl. mint egy belső granuláló kötőanyagot A hidrogénezett növényi olaj mennyisége a keverékben előnyösen legfeljebb kb 30 tő meg % és pl. legalább 5 tömeg%, még előnyösebben iegfeijebb kb. 20 tömeg%, különösen előnyösen legfeljebb kb, 15 tömeg%,
A találmány szerinti keverék előnyösen tartalmaz megfelelő szétesést elősegítő: anyagot, ügy mint keményítő: gilkolát nátrium sójáé, pl SöSAOCh 1,000,000 metekuisfömeggei (Mw), pl, A típust, (pl. Prlmojel®, Avebe 8. A, terméke) vagy kroszkarmellóz. náiriumsöját (pl. Ae-Dí-Soí®, FMC Corporation terméke). A szétesést elősegítő anyag mennyisége a keverékben előnyösen legfeljebb kb 10 tőmeg%, pb kb, 0.5 főmegjéAől pl. kb. 6 tömeg%-íg terjed, pl. kb. 2 tömeg%-töi kb, 0 tó meg lg.
sA készítmény tartalmazhat vég többek között megfelelő hagyományos kötőanyagot és/vagy csúsztató szert Ismert mennyiségben. A keverékben hasznos, megfelelő ce-ösztatőszerek példáid a msgnéziüm-sztearéf, kaloinmsztearát, hidrogénezett növényi olaj, tálkám, stb.
Az entacapone, levodopa és carbidopa, vagy ezek gyógyászatiig elfogadható sóinak vagy hidrátjalnak a mennyisége az orálisan adagolható készítményben számos, a szakember száméra ismert tényezőtől függ, úgy mint a beteg állapotától, a kívánt alkalmazási idő tői, stb, A találmány szerinti orálisan adagolható szilárd készítmény tartalmazhat még egy vagy több más gyógyszer hatóanyagot is. Az. eníacapone mennyisége a találmány szerinti készítményben előnyösen 25-400 mg, pb 25-300 mg, különösen 50-209 mg; a levodopa mennyisége előnyösen 25-300 mg, különösen 50-250 mg és a carbidopa mennyisége előnyösen 5-?S mg, különösen 10-59 mg.
Azt találtak, begy a következő megvalósítási mód ok különösen előnyösek, pl,, s betegek széles körében, a korai és késői stádiumba tartozó Parkinson-kórbán szenvedő betegeket is ideértve::
a) 2Ö0 mg entacapone, 100 mg levodopa.:,. és 25 mg öa'r&fdopa.
Egyéb előnyös meg valósit ás l módok'
b) 200 mg entacapone, 59 mg levodopa, és 12,5 mg carbidopa
c) 209 mg entacapone, 150 mg levodopa, és 37,5 mg carbidopa
d) 200 mg entacapone, 190 mg le ved epe, es 10 mg carbidopa
e) 200 mg entacapone, 250 mg levodopa, és 25 mg carbidopa.
További lehetőségként, a találmány tárgya egy orálisan adagolható, állandó dózist biztosító készítmény, amely gyögyászatiiag hatásos mennyiségű entacapone, levsdöpa és carbidopa vegyületekef, vagy ezek gyógyászatiiag elfogadásig ebit vagy biekátjad tartalmazza, és tartalmaz legalább agy gycgyászafliag elfogadható kötőanyagot, ami által az említett keverék terápiás hatása a Farki nson-kőr kezelésében ősszebascnl *natő pl. azonos - az entacapone, levodopa és carbidopa ismert, Rmon készítményeinek hatásával - pl, az itt említett, entaoapcne és levodeps-carbidopa; tabletták hatásával melyeknél hasonló mennyiségű hatóanyagot alkalmaznák, mint a találmány szerinti készítményben és amelyeket együtt adnak be,
A találmány szerinti, említett összetételű keverék egy megvalósítási módjában az említett keverék farmakokinstikaitag összehasonlítható az ismert készítményekkel· pl. az itt referenciaként, alkalmazott entacapone és levodopa-carPídopa készitményskkel, amelyek együtt azonos adagé hatóanyagot biztosítanak, mint az említett, találmány szerinti keverék. Egy • 9 további megvalósítási módban az említeti, találmány szerinti keverék alapjában véve biológiailag ekvivalens az ismert készítményekkel, pl. a találmány szerinti keverék biológiai hozzáférhetősége^ hasonló szintű, mint az ismert külön entacapone, tévéd epe és carbidopa készítmények által bíztsshöit együttes adagé, pl·. az itt referenciaként afkeimazett entacapone és tsvod apa-carbidopa készítmények esetén (iésé a példákat is).
Előnyős megvalósítási módokban, aj a terápiás hatás, úgy mint a tarmákökinsfika, pl. biológiai hozzáférhetőség, mely a találmány szerinti összetételű, 2Ö0 mg erúacapone/180 mg ievedopa/25 mg carbidopa tártaimé keverékkel érhető eí, hasoniő az ismert entacapone és ievoóopa-carbldopa készítmények hatásév el, melyek együttesen azonos hatóanyagdózist biztosítanak, mint a találmány szerinti összetételi) készítmény;
hj a terápiás hatás, úgy mmt a farmakokineíika, pl, biológiai hözzáférhetöség, mely a találmány szerinti összetételű, 200 mg enfacapone/SŰ mg levedopa/1 2.5 mg carbidopa tartalmú keverékkel érhető sí, hasonló az ismert entacapone és levodopa-carbidopa készítmények hatásával, melyek együttesen azonos dózist biztosítanak,. mint a találmány szerinti összetételű készítmény:
ej a terápiás hatás, ágy mint a tsrmakokinetika, pl. biológia;: hozzáférhetőség, mely a találmány szerinti összetételű, 2:00 mg entacapone/150 mg íevodopa/37.5 mg carbidopa ta rf a l m ű keverékkel érhető el, hasonló az ismert entacapone és ievodopacarbidopa készítmények hatásával, melyek együttesen azonos dózist biztosítanak, mint a találmány szerinti összetételű készítmény;
d) a terápiás hatás, ügy mint a íarmakökihefika, pl. biológiai hozzáférhetőség, mely a találmány szerinti össze tételű, 208 mg: eotacapone/iöű mg Ievodopa/Í0 mg carbidopa tartalmú keverékkel érhető el, hasonló az ismert entacapone és levoöopa-carbldopa készítmények hatásával, melyek együttesen azonos dózist biztosítanak, mmt a találmány szerinti összetétsiü készítmény;
ej a terápiás hatás, úgy mint a farmafcokinetifca, pl· biológiai .hasznosíthatóság, mely a találmány szerinti összetételű:, 200 mg eníacapone/SöS mg ievűdöpa/25 mg carbidopa tártaimé keverékkel érhető el, hasonló az ismert: entacapone és levodopa-oarbldope készítmények hatásával· melyek együttesen azonos dózist biztosítanak, mint a találmány szerinti összetételű készítmény.
Az entacapööe magában febfetta formában kapható,, ahol a granulálási eljárás tömörítéses, azaz COM'FESS® és GOklTAW. Ha a tömörítéses granulálási eljárást alkalmazzák, nagy mennyiségű kötőanyagra van szükség, hogy préselhető granulátumot kapjunk és a tabletták a kívánt, gyors feloldódás! tuiajdonsággat rendelkezzenek egy közvetlenül feíoldődé készítményben. Az sntaoapone tömörlthetősege megfelelő 2S8 mg-os tabletta készítéséhez, ami még viszonylag könnyen nyelhető. Meglepő módon azt találtok, hogy az állandó adagot biztosító kombinációs tabletták íömörítheíősége rosszabb, mint az entecapone tablettáé önmagában. Polletiién-glikolt alkalmazva tömörítési segédanyagként a tömör ithetős ég javult, de másrész rőt, mint azt a fenti ékben mar jeleztük, az említett felületaktív hatóanyag alkalmazása olyan tablettákat eredményezett, melyek a tárolás során nem voltak stabilak, A tömörítéséé granulálással készített, entacapone. fewdops és carbídopa tartalmú, állandó adagot biztosító kombinációs tabletták mérete Is tét nagy lehet, különösen a Parkinsonkórben szenvedő betegek részére, akik nyelés! nehézségekkel küszködnek.
így a találmány tárgya ezért egy előnyös eljárás e találmány szerinti orálisan adagolható, szilárd készítmény előállítására., ahol az eljárás a következőket foglalja megában a) győgyászatrtag hatásos mennyiségű éntacapone és levödöpa, vagy ezek győgyászatltag elfogadható sójának vagy htd ráfiénak összekeverése, legalább egy gyógy ás zári tag elfogadható kötőanyaggal ás adott esetben egy szétesést elősegítő anyaggal, egy első keveréket kapva; ő) az első keverék összegrsnoláiása, egy első granulátum adagot kapva; oj gyógyászatiiag hatásos mennyiségű carbídopa, vagy győgyászatdag elfogadható sójának vagy hidrátjának összekeverése legalább egy gyógyászatiiag elfogadható kötőanyaggal és adott esetben egy szétesést elősegítő anyaggal, egy második keveréket kapva; d) a második keverék összegrarsuláfása, egy második granulátum adagot kapva; ej az első granulátum adag, a második granulátum adag, adott esetben egy csőszfatöszer és egy vagy több gyógyászatiiag elfogadható kötőanyag összekeverése egy harmadik keveréket kapva; f) a harmadik keverék számos adagolást formába formudázása, pl. többféle tablettává préselése és adöff esetben a tabletták bevonása,
Á találmány szerinti orálisan adagolható, szilárd készítmény előállítható úgy is, hogy aj gyógyászatiiag hatásos mennyiségű entacaponet és lavodopa-f, vagy ezek gyógyászatiiag elfogadható sóit vagy hidrátjait összeke verjük legalább egy gyógyászaid a g elfog adható kötőanyaggal és adott esetben egy szétesést elősegítő anyaggal, egy első keveréket kapva; b> az első keveréket összegranuláljük, számos granulátumot kapva; o)
Α· gyógyászatilag Itatásos mennyiségű carbiöopa-t, vagy gyögyászaWag elfogadható sóját vagy Morálját, adott esetben csáp? tetőszert és adott esetben egy vagy több gyógyászafllag elfogadható kötőanyagot adunk a granulátumhoz, egy második keveréket kapva; dj a második keveréket különböző adagolási formákba formu fázzuk, pl. a második keveréket különböző tablettákká préseljük ás adóit esetben bevonjuk a tablettákat,
A granulálás előtti keverési lépés pl, egy billenő mixerben vagy fluidizált ágyon hajtható végre., de előnyőssé egy nagy nyíré só mixerben, a szakember számára: ismert módon. Ha nedves granulálási alkalmazunk a. granulátum elkészítésekor, ha szükséges, a kapott granulátumot megszárítjuk a következő lépés előtt. A granulátum megszáritható, pl. fluidizált ágyon. A. tablettákat, előnyösen pl. HPMC-réteggel vonjuk he. A bevonőréteg elbnyöeen pigmenteket tartalmaz, pl. vas-oxidot.
A taté imán y szerinti eljárási alkalma zve a találmány szerinti tabletta^ összetételek etkésztthotők, melyek különösön kicsik a dózishoz képest és az adagolásuk kényelmes. Ezeknek sokféld alakjuk lehet, de az ovális forma előnyös. A kis méret különösen meglepő a mostanában kereskebsuoi forgalomba hozott COMTArt®/CGfáTESS© entsoapéne tabletták méretének tekintetében és a tényt tekintve, hogy az entacapone-t körülményes préselni ás mégis megfelelően fel tud szabadulni, különösen a levodopa és oarbldopa jelenlétébem Továbbá meglepő: módón azt telettük,, hogy a találmány szerinti összetétel különösen jő folyékony sági tuSajödnságokke! rendelkezik.
Más fék Intelben a találmány tárgya egy orálisan adagolható gyógyszer tabletta, mely 200 mg entacapone, SG-ISö mg ievo-depá és 10-37,5 mg oarbidopa hatóanyagokéi tartalmaz, és alapjában véve előnyösen a. következő t u la jd ο óság okkal re n de l k ez IR;
» tömeg. 400-750 mg. pl. 550-530 mg, ® térfogat; ovális tabletták esetén előnyösen 505-'050 m'O pl. 2SÖ-800 mm3, ügy mint 300-600 mm3, pl. 300-550 mm3,
Még egy további tekintetben a találmány tárgya egy orálisan adagolható gyógyszer tabletta, mely 200 mg enteoapone, 50-150 mg levodopa és 10-3:7,5 mg oorbidöpa hatóanyagokat tartalmaz és alapjában véve a kővetkező foiajdenságokkai rendelkezik;
« tömeg; 505-753 mg, pl. 550-590 mg, « térfogat; ovális alakú tabletta esetén az előnyős f é rf og a f ~ d i;m e nz lók;
« 13-18 mm, pl, 14-18 mm hosszóság, « 6-9 mm szélesség;,
-12 .· 4-7 mm,, pl, S-δ magasság.
A találmány szerinti tabletta formáié természefesen .nem csak ovális alakú lehat., és a forma pl. az adott térfo-gat-dtoanzfóknak megfelelően alakulhat.
Amennyiben a gyógyászati kötőanyagok adatait a találmányt leírás speciálisan nem tartalmazza, abban az esetben e gyógyászati kötőanyagok a szakember számára iámért kézikönyvekben vannak leírva [pl. Handbook of Pharmaceufíeaf Exclpients'’, A gyógyszerészeti kötőanyagok kézikönyve, 2, kiadás, szerk,: A, Hí. Kibbe, kiadó: American Pharmaceut-cai Associatlon, (19S4)j, és többek között a gyártók kiadványaiban.
A találmány tárgyát a következő nem korlátozó értelmű példákban tesszük világossá.
A példák készítményeiben alkalmazott kötőanyagok a kéteske de lemben kaphatók: pl. a kroszkarmelíöz nálrtomsó védjegye az AcDi-Söt .(FMC Cörpöfátlon}, a keményilö-gílkolát námumsö védjegye á Primojei íAvedé 8. A.), a p ovid c ne védjegye a Kői I! dón K 30 (BASF AG) és a koítöidábs szíííeípm-dtoxíd védjegye ez Aerosií 220 (öegussa AG). A kukorloakemérsyitő a Gereslar Scandtnavla, a mamitól pedig a Roquetíe f teres terméke.
200/100/25 mg entecapone/ievodopa/carbidopa tártaimé tabletta kászMmé nyékből melyek különböző kötőanyagokat tartalmaznak és különböző etjárásckkaí készültek - az erslaoaporse, íevodöpa: és earbldopa felszívódását vizsgáltuk egy egyszeri, orális adag után IS egészséges önkéntesen. A tábleftákat az összes hatóanyag egyidejű nedves granuíéiásávaí készítették (1. készítmény} és az összes hatóanyag egyidejű tömörítéséé granulálásával <2, készítmécyj. A készítmények leírása az 1 f á b láz a t b a n t a 1 á tb a tő.
A felezivődást tanulmány célja az volt, hogy megállapítsuk az aktív anyagok felszívódását Két állandó adagot biztosító tabletta és egy 200 mg-os entacapone tabletta 100/2 S mg-os levodopaíparbldopa tablettával való együttes él ka Imazása között, azaz .SÍNEMET FLUS< /EorőpáPan forgalmazza a D a Pont P barma centi caís LM) alkalmazásakor, A tanulmányt véletlenszerűen elrendezett mintavételei végeztük. Az entacapone, íevödopa és carbidopa plazmakoncentrációját két külön, fordított fázisú HPLCmödszerret határoztok meg, azaz az entacapone ka ncenf rációját egy módszerrei és a ievodope és saröldopá koncentrációját: egy másik módszerrel határoztuk meg.
Az eredményeket az. 1-3. ábrán tüntettek fel.
- '13
t. táblázat
A 2Ö9/1W2§ mg entacapooe/íevödöpa/earblddpa tabletta készítmények az alsó kísérieO felszívódási taseimeayban
| 7 ab Is ff a mag. | 1. készít meny (n e d v e s g r a n u 1 áfás, minden egyben) mg/íabletta | 1. készítmény í tömörítés es granu látás, minden egyben) mg/tabletta |
| Entacapone | 203,0 | 203,0 |
| Levodopa | 100.0 | 100,0 |
| Carbióopa monohidrát (25,0 mg carbldopa) | 27,0 | 27,ö |
| Mikrok ristáiyos cellulóz | 75,0 | 180,0 1 |
| Macrogol, 6000 | - | 90,0 |
| Kuk o r i e a k e m é n y f t ö | 7S.0 | - |
| Keroényitő-gíikolát Ne-sé | 27,0 | - |
| iK r © s zkarme1Iőz Na~só | - | 30,0 |
| Rövidemé | 36.3 | - |
| Mikrokristályos cellulóz | 43,2 | - |
| Kolloid élís sztlicium-dtoxid | 1,6 | |
| Mag nézi um-sztearáf | 9,0 | 13.0 |
| A tabletta mag. elméleti fém ege | 500,0 | 540,0 |
| : Bevonóréteg | HPMC-réteg pigment- tart alommal | HPMG-rétég plgmenf- tartal ómmal |
| A bevont tabletta elméleti (tömege | 610,5 | 680.0 |
| A granulátum előállítása | (Az összes aktív anyag nagy nyírással lett granulálva | Az összes aktív anyag tömörítve lett granulálva |
Megfelelő entacapone/iévodopa/carbídops 200/100/25 mg-os tabletta készítmények példái a 2., táblázatban vasnak felírva, A tablettákat ágy készítettük, hogy a carbidopa-t külön gra:nóíátsm (3. készítményt, illetve per
-14 formájában (4. készítmény) adtuk hozzá a Készítményhez. Ennek meg felelőén a 3, készítmény előállításához az en la Capone ás levödöpa vegyületekel nedvesen összsgranuláituk knkorlcakeményitőveí. mannitollal, kro sz ka ríme l főz nátriurasövái és povldöne-náí egy hagyományos, hagynyirasü mixerben. A oarbibopa-t külön nedvesen összegranuláltuk kukorloakeményltövel, mennífollsí,, kroszkarmeiióz: nátrfurasöval és pövidcnenal agy nagynyitású mixerben. A száraz enfaeapone/íevcdőpá öramulátumöt. a száraz carbidopa granulátumöt, a feroszkermellóz: náfriumsót:, a mánhitelt és a magnázium-sztearátot összekevertük ás a kapott anyagot ovális alakú tablettává préseltük és pigrne ni tartalmú HPM-C-réteggel vontok be. A 4. készítményt s 3, készítményhez hasonlóan készítettük el, kivéve, hogy a carbidopa-f por alakú formában adagoltuk be.
A 3. és 4. készítmény felszívódását 15 egészségos önkéntesen, egy egyszeri, orális adag után tanulmányoztuk A referencia egy 200 mg c$ entacapone tabletta volt, CöMYESS®, melyet egy 1QC725 rag-os levodöpa/carbldopa tablettával együtt alkeímaz:tbnk; SÍNEMET® PLUS (DuPont Pharmaceutlcais Ltd., UK; tablettával. A tanulmányt véletlenszerűen elrendezett mintavétellel végeztük.. Az entacapone. levodopa és sarbidopa plazmakoncentrációját két külön, ferdített fázisú HPLC-médszerrei határoztuk meg, azaz az entacapone koncentrációját egy módszerrel és a levodopa és oarbldopa koncentrációját, egy másik módszerrel határoztuk meg,
A 4-6, ábrán látható eredményeknek megfelelően a két. vizsgált készítmény felszívódása hasonló a kereskedelmi forgalomban kapható referencia készítmények felszívódásához. Az entacapone, levodopa és earbldopá feloldódott mennyisége legalább 50% 30 perc alatt, USP feioldödási készülékkel mérve.
2, láb lázá t
A 200/4 09/25 rag tabletta készítmények összetétele (a készítraényekljen a earbsdopa elkülönül).
| 3. készítmény (rag) | 4. készítmény (mg) | |
| Entacapone | 200,0 | 200,0 |
| Levodopa i 10ü,ö- | 100,0 | |
| Carhidopa monohidráf | 2?;Ö | 27,0 |
| i Kukorica ke menyi tő | 85,0 | 75,0 |
| Mancitől | 36,1 | 44,0 |
| Kroszkarmeiióz Na~so | 23,7 | 20,0 |
| Povidone | 33,7 | 36,0 |
| Magnézium-sztearát | 8,5 | 8.0 |
| A tabletta mag elméleti tömege | 570,0 | 510,0 |
| Pigmen-ttartalmú Η P M C - réteg | 1 7,0 | 15.Ö |
| A bevont tabletta elméleti tömege | 537,0 | 525.0 |
| A granulátum elkészítése | Az e nía c a ρ ο π a// l e vo- depa granulátumot és a esrbidopa granulátumot külön készítettük el ugyanabba n a n ag y ny 1 rés ú mixerben | Az entaoapeneZlevo- őopa granulátumot egy nagynyitású mixerben Készítettük el.. A earöi- dopa-t eredeti formájában adtuk hozzá a granulátumboz, tah lett ázó kötőanyagokkal együtt, i |
A tabíéjtákeverékekhoi a fcőveíRező dtmebzfójü ovális tabiettákat préseltük: 3. készítmény (1-6,4 mm hösszöság, 7,7 mm szétess ég és 5,7 mm magasság:) és 4. készítmény (18,4 mm hosszúság, ?,? mm szélesség: és 5,1 mm magasság}.
A 3- táblázatban felt önts tett 5. és 8, készítményeket s 3, készítménynek megfelelő eljárással állítottuk elő, de en t amp ο n e/1 © v o d op a( c a r b t d o p a k év ér éket atka (máz tép k,
200:mg/50mgM2,&mg arányban (5, készítmény) és 2ö0mg(150mg/37,Smg arányban (6. készítmény). A 2ö0mg;1 OOmg/IOmg: mennyiségű ersfacapene/levödöps.fearbldopa készítmény ugyan csak a. magié; elő módén: készíthető el,
3. táblázat
| Az összetevő neve | 5. készítmény (mg) | 6. készítmény (mg) |
| Entscapene | 200,0 | 200,0 |
| Levodopa | 150,0 | 50.0 |
| Carblőopa monohidrát | 40,5 | 13,5 |
| Kukoricakeményítő | 105.0 | 65,0 |
| Msemtől | 113,0: | 59,5 |
| Kroszkarmeitóz Na-só | £8,5 | 17.7 |
| Povtdcne | 46,6 | 31.9 |
| Mag nézi um-sztearát | 10.5 | 6,5 |
| Mag tömeg | 694 | 444 |
A tabletta megokaí színezett- HPMC-téíaggol vontuk be, -ami 2-3¾ tömeg n ö y e ke d é s t ered m én y eze tt.
A szakember megáiíapríhstja, hogy miközben a találmány egy sajátos mégveiásítást módját Írjuk le,. különböző módosítások és változtatások hajthatók végre anélkül, hogy a találmány oltalmi körétől eltérnénk.
A találmány más megvalósítási módja; ny ilván valóak a szakember számára, mérlegelve á találmány sajátosságát és gyakorlati ajka Ima? hatóságát, melyeket itt felfedünk, A taláteány sajátossága és alkalmazhatósági lehetőségei csak oéldaszsröek, a találmány valódi oltalmi körét a kővetkező: igény pontok foglaljak magukba.
Claims (16)
- S xa b a d a I mi í g é n y p » n t e k1. Orálisan adagolható szilárd készítmény. mely gyógyászatHag hatásos mennyiségű entacapone, Ievodopa és carbidopa hatóanyagokat, vagy ezek gyógyászatHag elfogadható sóit vagy hidrátjaít és egy gyógyászatHag elfogadható kötőanyagot tartalmaz, ahol az entaoapone ás Ievodopa granulátum, a carpidepa pedig por formájú.
- 2. Orálisan adagolható szilárd készítmény, mely gyógydszatUag hatásos mennyiségű entacapone, Ievodopa és oarbidopa hatóanyagokat, vagy ezek gyégyászatiíag elfogadható sóit vagy hidrátjait ás agy győgyászatíiag elfogadható kötőanyagot tartalmaz, ahol az entacapone és ievodopa egy első granulátum, a oarbidopa pedig egy második granulátum formájú.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti készítmény, ahol a kötőanyag eufcöfaiköbol vagy keményítő, vagy cukoralkohoi és keményítő.
- 4. A 3. igénypont szerinti készítmény, ahol a cukoralkohoi mamutok
- 5. A 3, igénypont szerinti készítmény, ahol a keményítő kakor icakeményltő.S. A 3. igénypont szerinti készítmény, ahol a keverék még egy hidrogénezett növényi olajat is tartalmaz.
- 7. A 8. Igénypont szerinti készítmény, ahol a hidrogénezett növényi olaj egy h í d rog én szelt rí c I η υ s olaj.
- 8. A 3, igénypont szerinti készítmény, ahol a készítmény még egy szétesést elősegítő anyagot is tartalmaz.@. A 8, igénypont szerinti készítmény, ahol a szétesést elősegítő anyag k ro s z ka r m e II óz n átrium s ö.tő. Az 1, vagy 2. Igénypont szerinti készítmény, amely legalább egy gyógyászeíilag elfogadható kötőanyagot tartalmaz, ami mikrokristályos cellulóztól eltérő.
- 11 Eljárás egy entacapone, ievodopa és oarbidopa hatóanyagokat vagy ezek gyógyászatHag elfogadható sóit vagy hidrátjaít tartalmazó, orálisan adagolható szilárd készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a carbidopa1, vagy ennek egy gyógyászatHag elfogadható sóját vagy hidrát} át a készítmény maradék részéhez külön adjuk.
- 12. Eljárás egy entacapone, Ievodopa és oarbidopa hatóanyagokat vagy ezek gyógyászatHag elfogadható sóit vagy hidrétjalt tartalmazd, orálisan adagolható szilárd készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy 32 entacapone és íevodopa hatóanyagokat először külön összekeverjük, külön adjuk hozzá a carbidops-t és a keveréket több dőzisformába formulázzuk
- 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegy a oarbidopa-t külsőleg por formájában adjuk hozzá az entacapone és íevodopa granulátumhoz.
- 14. A 12. igénypont szerints eljárás, azzal jellemezve, hogy a catbidopa-t granulált formában adjuk hozzá az entacapone és íevodopa granulátumhoz,
- 15. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hegya) győgyászafilag hatásos mennyiségű entacapone és íevodopa hatóanyagokat vagy ezek győgyászafilag elfogadható söh vagy hidrátjah összekeverjük legalább egy gyógy ászai slag elfog ad ha tó kötőanyaggal és egy szétesést elősegítő anyaggal, egy e>ső keveréket kapva;bj az első keveréket granuláljuk, egy első granulátum adagot kapva;c) győgyászafilag hatásos mennyiségű carbidopa-t vagy győgyászafilag elfogadható sóját vagy hidráijáí összekeverjük legalább egy gyógyászatíiág elfogadható kötőanyaggal és egy szétesést elősegítő anyaggal, egy második keveréket kapva:d) a második keveréket granuláljuk, egy második granulátum adagot kapva;ej összekeverjük az első granulátum adagot, a második granulátum tót, adott esetben egy csósztatószert és adott esetben egy vagy több győgyászafilag elfogadható kötőanyagot, egy harmadik keveréket kapva; ésf) a harmadik keveréket számos dőzisformába formulázzuk.
- 16. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogya) győgyászatllag hatásos mennyiségű; enlacapone és íevodopa hatóanyagokat vagy ezek győgyászatllag elfogadható sóit vagy bidrátjait összekeverjük legalább egy győgyászatllag elfogadható kötőanyaggal és egy szétesést elősegítő anyaggal, egy első keveréket kapva;b) az első keveréket granuláljuk, egy első granulátum adagot kapva;cl győgyászatllag hatásos mennyiségű caróidopa-í vagy győgyászatllag elfogadható sóját vagy hídrátjat, adott esetben egy csósztatószert és adott esetben egy vagy több gyógyászatilag elfogadható kötőanyagot adunk a granulátum adaghoz, egy második keveréket kapva;d) a második keveréket számos dózisformába formulázzuk.-19
- 17. A 15. vagy 10, igénypont Szerinti eljárás, azzal jeiiemezve, hogy a granulálási .eljárás nedves grénuiáiás.
- 18. Az i. vagy 2. igénypont szerinti orálisan adagolható gyögyszertabíeita, amely 200 mg. -entacapone. 60-100 mg iavedope ás 10-37,5 mg eerhldopá hatóanyagot tartalmaz és alap vető .tulajdonságait tekintve 4ÖÖ-7S0 mg tömeg 8 ás 206-1000 m rn* térfog a tű,1§. Az 1. vagy X igénypont szerinti orálisan adagolható gyógyszei: tabletta, amely 200 mg entacapooe, 50-150 mg levoöopa és 10-37,5 mg carpldopa· hatóanyagot tartalmaz ás alapvető tulajdonságait tekintve 400-750 mg tömegű., ás a térfogat ölmenzfok: 13-13 mm hosszúság. 6-9 mm szélesség; ás 4-7 mm magasság.
- 20. Az 1-10 vágy 13-10, igénypontok bármelyike szerinti kásziímáhy álksimazasa Parktnson-kór kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.<Χ<
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI991485A FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 1999-06-30 | Farmaseuttinen koostumus |
| FI991485 | 1999-06-30 | ||
| PCT/FI2000/000593 WO2001001984A1 (en) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Levodopa / carbidopa / entacapone pharmaceutical preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0202273A2 HUP0202273A2 (en) | 2002-10-28 |
| HUP0202273A3 HUP0202273A3 (en) | 2002-11-28 |
| HU230395B1 true HU230395B1 (hu) | 2016-04-28 |
Family
ID=8554988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0202273A HU230395B1 (hu) | 1999-06-30 | 2000-06-29 | Levodopa /carbidopa/ entacapone tartalmú orálisan adagolható szilárd készítmény, eljárás ennek előállítására és ezt tartalmazó tabletta |
Country Status (42)
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
| US20050147670A1 (en) * | 2002-05-29 | 2005-07-07 | Impax Laboratories Inc. | Oral disintegrating dosage forms |
| US20060013875A1 (en) * | 2002-05-29 | 2006-01-19 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US7094427B2 (en) * | 2002-05-29 | 2006-08-22 | Impax Laboratories, Inc. | Combination immediate release controlled release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20040166159A1 (en) * | 2002-05-29 | 2004-08-26 | Chien-Hsuan Han | Pharmaceutical dosage forms having immediate and controlled release properties that contain an aromatic amino acid decarboxylase inhibitor and levodopa |
| US20030224045A1 (en) * | 2002-05-29 | 2003-12-04 | Chien-Hsuan Han | Combination immediate release sustained release levodopa/carbidopa dosage forms |
| US20040006072A1 (en) * | 2002-06-25 | 2004-01-08 | Franz Robert M. | Sustained-release alprazolam composition |
| US20040180086A1 (en) * | 2002-10-11 | 2004-09-16 | Zebunnissa Ramtoola | Gastro-retentive levodopa delivery form |
| AR044007A1 (es) | 2003-04-11 | 2005-08-24 | Newron Pharmaceuticals Inc | Metodos para el tratamiento de la enfermedad de parkinson |
| EP1588704A1 (en) * | 2004-04-22 | 2005-10-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of restless legs syndrome and addictive disorders |
| SE0401842D0 (sv) | 2004-07-12 | 2004-07-12 | Dizlin Medical Design Ab | Infusion and injection solution of levodopa |
| WO2006037061A2 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Farouk Karoum | Compositions and methods of using d-dopa to treat parkinson's disease |
| EP1812070B1 (en) | 2004-11-10 | 2013-10-02 | Orion Corporation | Treatment of restless legs syndrome |
| EA013161B1 (ru) * | 2005-06-08 | 2010-02-26 | Орион Корпорейшн | Дозированная форма для перорального применения |
| AU2012216377C1 (en) * | 2005-06-08 | 2013-10-10 | Orion Corporation | Oral dosage form |
| AU2006261893A1 (en) * | 2005-06-23 | 2007-01-04 | Combinatorx, Incorporated | Improved dosage forms for movement disorder treatment |
| MY148644A (en) | 2005-07-18 | 2013-05-15 | Orion Corp | New pharmaceutical compounds |
| SI1907382T1 (sl) | 2005-07-26 | 2015-10-30 | Bial-Portela & Ca S.A., | Nitrokateholni derivati kot inhibitorji COMT |
| WO2007016190A2 (en) * | 2005-07-28 | 2007-02-08 | Duke University | Antiparkinsonian action of phenylisopropylamines |
| US20090012170A1 (en) * | 2005-09-21 | 2009-01-08 | Helena Nissinen | Treatment of symptoms of motor dysfunction |
| EP1945188A2 (en) * | 2005-11-07 | 2008-07-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Levodopa compositions |
| EP1954256A2 (en) * | 2005-11-09 | 2008-08-13 | Torrent Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition comprising a compound having a catechol moiety and an alkalising agent |
| GB2429645A (en) * | 2006-03-10 | 2007-03-07 | Sekhsaria Chemicals Ltd | Solid pharmaceutical composition comprising a COMT inhibitor, a starch and a wetting agent |
| CN100384411C (zh) * | 2006-03-17 | 2008-04-30 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 卡左双多巴口腔崩解片 |
| WO2007113371A1 (en) * | 2006-03-31 | 2007-10-11 | Iprbox Oy | Pharmaceutical composition and preparation method thereof |
| EP1845097A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-17 | Portela & Ca., S.A. | Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors |
| EP1870097A1 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-26 | Newron Pharmaceuticals S.p.A. | Alpha-aminoamide derivatives useful in the treatment of cognitive disorders |
| US8106056B2 (en) * | 2006-06-16 | 2012-01-31 | Solvay Pharmaceuticals B.V. | Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist |
| US20080131492A1 (en) * | 2006-06-23 | 2008-06-05 | Spherics, Inc. | Dosage forms for movement disorder treatment |
| EP2104424A4 (en) | 2006-10-30 | 2011-06-15 | Wockhardt Research Center | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING ENTACAPONE, LEVODOPA, AND CARBIDOPA |
| EP2063867A2 (en) * | 2006-12-22 | 2009-06-03 | Combinatorx, Incorporated | Pharmaceutical compositions for treatment of parkinson's disease and related disorders |
| WO2008081268A2 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-10 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of entacapone |
| EP1946756A1 (en) * | 2007-01-17 | 2008-07-23 | Revotar Biopharmaceuticals AG | Use of entacapone in cosmetic, dermatological and pharmaceutical compositions |
| LT2481410T (lt) | 2007-01-31 | 2016-11-10 | Bial - Portela & Ca., S.A. | Nitrokatecholio dariniai kaip komt inhibitoriai vartojami konkrečiu dozavimo režimu |
| US20110171275A1 (en) * | 2007-08-20 | 2011-07-14 | Team Academy Of Pharmaceutical Science | Gastroretentive drug delivery system, preparation method and use thereof |
| AU2009211030B2 (en) * | 2008-02-06 | 2013-12-05 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of entacapone co-micronized with sugar alcohols |
| EP2252284B1 (en) * | 2008-02-06 | 2011-05-25 | Wockhardt Research Centre | Pharmaceutical compositions of entacapone, levodopa and carbidopa with improved bioavailability |
| JP2011514380A (ja) | 2008-03-17 | 2011-05-06 | バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． | ５−［３−（２，５−ジクロロ−４，６−ジメチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル］−３−ニトロベンゼン−１，２−ジオールの結晶形 |
| US20110229566A1 (en) * | 2008-08-22 | 2011-09-22 | Yatendra Kumar Gupta | Single Unit Oral Dose Pharmaceutical Composition Comprising Levodopa, Carbidopa And Entacapone Or Salts Thereof |
| KR101667762B1 (ko) * | 2008-08-22 | 2016-10-20 | 욱크하르트 리미티드 | 엔타카폰 또는 이의 염의 서방형 약학 조성물 |
| TR200806646A2 (tr) * | 2008-09-03 | 2009-06-22 | Dr. F. Fri̇k İlaç San. Ve Ti̇c. A.Ş. | Entakapon, levodopa ve karbidoba içeren farmasötik kombinasyonlar |
| EP2233131A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-29 | Laboratorios Lesvi, S.L. | Pharmaceutical composition containing levodopa, entacapone and carbidopa |
| AU2010231961B2 (en) | 2009-04-01 | 2015-05-21 | Bial - Portela & Ca., S.A. | Pharmaceutical formulations comprising nitrocatechol derivatives and methods of making thereof |
| PT3192500T (pt) * | 2009-05-19 | 2021-01-05 | Neuroderm Ltd | Composições para a administração contínua de inibidores da dopa decarboxilase |
| US9750702B2 (en) | 2009-12-25 | 2017-09-05 | Innopharmax, Inc. | Pharmaceutical composition for treating parkinson's disease and preparation method thereof |
| EA026419B1 (ru) * | 2010-03-04 | 2017-04-28 | Орион Корпорейшн | Применение леводопы, карбидопы и энтакапона для лечения болезни паркинсона |
| DE102010023828A1 (de) | 2010-06-15 | 2011-12-15 | IIP - Institut für industrielle Pharmazie, Forschungs- und Entwicklungsgesellschaft mbH | Pharmazeutisches Präparat, welches Entacapon, Levodopa und Carbidopa enthält |
| SG10201509316SA (en) * | 2010-11-15 | 2015-12-30 | Neuroderm Ltd | Continuous Administration Of L-Dopa, Dopa Decarboxylase Inhibitors, Catechol-O-Methyl Transferase Inhibitors And Compositions For Same |
| US20140045900A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-02-13 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
| EP2508174A1 (en) | 2011-04-06 | 2012-10-10 | Ljiljana Sovic Brkicic | Pharmaceutical composition |
| WO2012147099A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | Suven Nishtaa Pharma Pvt. Ltd. | Pharmaceutical compositions of levodopa, carbidopa and entacapone |
| BR112013027219A2 (pt) * | 2011-04-26 | 2016-12-27 | Innopharmax Inc | composição de entacapone, processo para preparar a composição de entacapone, composição farmacêutica, e, uso da composição de entacapone |
| JP6456143B2 (ja) | 2011-12-13 | 2019-01-23 | ノヴィファーマ，エス．アー． | カテコール−ｏ−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物 |
| TR201204839A2 (tr) | 2012-04-25 | 2012-12-21 | Ali̇ Rai̇f İlaç Sanayi̇ A.Ş. | Uzatılmış salım sağlayan levodopa karbıdopa entakapon içeren tablet formülasyonu. |
| DK2854764T3 (en) | 2012-06-05 | 2019-04-08 | Neuroderm Ltd | COMPOSITIONS CONTAINING APOMORPHINE AND ORGANIC ACIDS, AND APPLICATIONS THEREOF |
| BR112015022390A8 (pt) * | 2013-03-13 | 2019-11-26 | Neuroderm Ltd | uso de carbidopa, levodopa e um inibidor de comt para a preparação de uma composição para tratamento de doença de parkinson |
| EP2799065A1 (en) * | 2013-04-30 | 2014-11-05 | Deva Holding Anonim Sirketi | Levodopa carbidopa entacapone pharmaceutical formulations |
| CA2926082C (en) | 2013-10-07 | 2022-06-14 | Impax Laboratories, Inc. | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| US10987313B2 (en) | 2013-10-07 | 2021-04-27 | Impax Laboratories, Llc | Muco-adhesive, controlled release formulations of levodopa and/or esters of levodopa and uses thereof |
| ES2967693T3 (es) | 2014-03-13 | 2024-05-03 | Neuroderm Ltd | Composiciones del inhibidor de la dopa descarboxilasa |
| US10258585B2 (en) | 2014-03-13 | 2019-04-16 | Neuroderm, Ltd. | DOPA decarboxylase inhibitor compositions |
| EP4356907A1 (en) * | 2014-09-04 | 2024-04-24 | LobSor Pharmaceuticals Aktiebolag | Pharmaceutical compositions comprising levodopa, a dopamine decarboxylase inhibitor and a comtinhibitor and method of administration thereof |
| RU2017120184A (ru) | 2014-11-28 | 2018-12-28 | БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. | Лекарства для замедления течения болезни паркинсона |
| EP3236957A1 (en) | 2014-12-23 | 2017-11-01 | Pharmathen S.A. | Levodopa/carbidopa/entacapone pharmaceutical preparation and method for preparing the same |
| US10555922B2 (en) | 2015-09-04 | 2020-02-11 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Method of treating a dopamine related disorder in a subject by administering levodopa, in combination with a dopamine decarboxylase inhibitor and a catechol-o-methyltransferase inhibitor |
| WO2018011181A1 (en) * | 2016-07-11 | 2018-01-18 | Contera Pharma Aps | Pulsatile drug delivery system for treating morning akinesia |
| EP3500246B1 (en) | 2016-08-18 | 2021-08-04 | Ilko Ilaç Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Antiparkinson tablet formulation with improved dissolution profile |
| WO2019145773A1 (en) | 2017-12-15 | 2019-08-01 | Nos Life Sciences Corporation | Liposomal-encapsulated formulations |
| AU2019237857A1 (en) | 2018-03-23 | 2020-10-08 | Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag | Continuous administration of pharmaceutical composition for treatment of neurodegenerative disorders |
| US11213502B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-01-04 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of parkinson's disease |
| US11844754B2 (en) | 2020-11-17 | 2023-12-19 | Neuroderm, Ltd. | Methods for treatment of Parkinson's disease |
| US11331293B1 (en) | 2020-11-17 | 2022-05-17 | Neuroderm, Ltd. | Method for treatment of Parkinson's disease |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4190672A (en) | 1978-09-01 | 1980-02-26 | Stanley Fahn | Method and compositions of treating Parkinsonisms with levodopa and 3',4'-dihydroxy-2-methylisopropiophenone |
| GB8521350D0 (en) * | 1985-08-28 | 1985-10-02 | Euro Celtique Sa | Analgesic composition |
| US5236952A (en) | 1986-03-11 | 1993-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Catechol derivatives |
| NZ220599A (en) * | 1986-06-16 | 1990-10-26 | Merck & Co Inc | Controlled release oral dosage formulation of carbidopa and levodopa |
| US5283352A (en) | 1986-11-28 | 1994-02-01 | Orion-Yhtyma Oy | Pharmacologically active compounds, methods for the preparation thereof and compositions containing the same |
| DE4101873C2 (de) | 1991-01-23 | 1993-12-09 | Isis Pharma Gmbh | Peroral applizierbare Arzneiform zur Behandlung zentraler Dopaminmangelzustände |
| US5888534A (en) | 1995-06-13 | 1999-03-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
| GB2321190B (en) | 1997-01-16 | 2000-09-20 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical composition |
| US6599530B2 (en) | 1998-09-14 | 2003-07-29 | Orion Corporation | Oral compacted composition comprising catechol derivatives |
| FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
-
1999
- 1999-06-30 FI FI991485A patent/FI109453B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-05-26 TW TW089110218A patent/TWI241187B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-06-27 PE PE2000000641A patent/PE20010399A1/es not_active IP Right Cessation
- 2000-06-28 IT IT2000MI001450A patent/ITMI20001450A1/it unknown
- 2000-06-29 SK SK1923-2001A patent/SK286451B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AU AU58306/00A patent/AU765932B2/en not_active Expired
- 2000-06-29 CA CA002378469A patent/CA2378469C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 GE GE4619A patent/GEP20043314B/en unknown
- 2000-06-29 WO PCT/FI2000/000593 patent/WO2001001984A1/en active Application Filing
- 2000-06-29 EE EEP200100716A patent/EE05473B1/xx unknown
- 2000-06-29 HU HU0202273A patent/HU230395B1/hu unknown
- 2000-06-29 KR KR1020017015737A patent/KR100905428B1/ko active IP Right Grant
- 2000-06-29 ES ES00944070T patent/ES2203495T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 EA EA200200106A patent/EA004503B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 JP JP2001507476A patent/JP4204783B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 PT PT00944070T patent/PT1189608E/pt unknown
- 2000-06-29 RS YUP-925/01A patent/RS50368B/sr unknown
- 2000-06-29 TR TR2001/03763T patent/TR200103763T2/xx unknown
- 2000-06-29 SI SI200030190T patent/SI1189608T1/xx unknown
- 2000-06-29 CO CO00048944A patent/CO5180579A1/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 NZ NZ515780A patent/NZ515780A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 AR ARP000103325A patent/AR033796A1/es unknown
- 2000-06-29 BR BR0011867-2A patent/BR0011867A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 ME MEP-2008-863A patent/ME00520B/me unknown
- 2000-06-29 DK DK00944070T patent/DK1189608T3/da active
- 2000-06-29 BR BRPI0011867A patent/BRPI0011867B8/pt unknown
- 2000-06-29 CZ CZ2011-885A patent/CZ304416B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 EP EP00944070A patent/EP1189608B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 DE DE60004052T patent/DE60004052T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 MY MYPI20002972A patent/MY127685A/en unknown
- 2000-06-29 AT AT00944070T patent/ATE245417T1/de active
- 2000-06-29 CZ CZ20014636A patent/CZ303010B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-06-29 PL PL352775A patent/PL197818B1/pl unknown
- 2000-06-29 UA UA2002010771A patent/UA75047C2/uk unknown
- 2000-06-29 US US09/605,529 patent/US6500867B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-29 MX MXPA01013167A patent/MXPA01013167A/es active IP Right Grant
- 2000-06-29 CN CNB008095868A patent/CN1168440C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-06-30 FR FR0008472A patent/FR2797587A1/fr not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-29 ZA ZA200109868A patent/ZA200109868B/xx unknown
- 2001-11-29 IL IL146807A patent/IL146807A/en active IP Right Grant
- 2001-12-18 NO NO20016203A patent/NO330260B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-12-20 BG BG106251A patent/BG65364B1/bg unknown
-
2002
- 2002-01-29 HR HR20020088A patent/HRP20020088B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-08-20 US US10/223,298 patent/US6797732B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-29 HK HK02108609.4A patent/HK1047040B/zh not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-03-12 JP JP2008063280A patent/JP4885896B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-01-19 NO NO20110090A patent/NO20110090L/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU230395B1 (hu) | Levodopa /carbidopa/ entacapone tartalmú orálisan adagolható szilárd készítmény, eljárás ennek előállítására és ezt tartalmazó tabletta | |
| KR100202154B1 (ko) | 파라세타몰 및 돔페리돈을 함유한 필름 피복 정제 | |
| WO2006115770A2 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| AU2019232937B2 (en) | Ceritinib formulation | |
| JP5721093B2 (ja) | 崩壊錠 | |
| JP2023071921A (ja) | 様々な用量のレナリドミドの経口用錠剤組成物 | |
| KR20040091135A (ko) | 염산 필지카이니드 함유 정제(건식) | |
| JP2020147542A (ja) | ダビガトランエテキシラートまたはその薬学的に許容される塩を含有する多層錠 | |
| KR101249783B1 (ko) | 약제학적 조성물 및 그 제조 방법 | |
| CN102846571A (zh) | 一种埃索美拉唑镁微型片剂 | |
| JP2021024803A (ja) | クエン酸第二鉄水和物を含む固形製剤 | |
| WO2007113371A1 (en) | Pharmaceutical composition and preparation method thereof | |
| KR20050002856A (ko) | 염산 필지카이니드 함유 정제(습식) | |
| CN103860550A (zh) | 左旋多巴/卡比多巴/罗匹尼罗药物制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: ORION CORPORATION ID NO.1999212-6, FI Free format text: FORMER OWNER(S): ORION CORP.,, FI |