ITMI20001450A1

ITMI20001450A1 - Nuova composizione farmaceutica

Info

Publication number: ITMI20001450A1
Application number: IT2000MI001450A
Authority: IT
Inventors: Matti Virkki; Kari Vahervuo; Marja Ritala; Marja Partanen; Mervi Niskanen; Jarmo Lintulaakso; Lase Kervinen; Sari Kallioinen; Marja Laaksonen
Original assignee: Orion Corp
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 2000-06-28
Publication date: 2001-12-28
Also published as: CZ20014636A3; EA004503B1; JP4204783B2; DE60004052T2; US6797732B2; NO20016203D0; CA2378469C; BG65364B1; AU765932B2; FI991485A0; US6500867B1; NO330260B1; SK286451B6; NZ515780A; EP1189608A1; SK19232001A3; PL352775A1; KR100905428B1; YU92501A; WO2001001984A1

Description

Descrizione dell’invenzione avente per titolo

"NUOVA COMPOSIZIONE FARMACEUTICA"

DESCRIZIONE

CAMPO DELL'INVENZIONE

La presente invenzione si riferisce a nuove composizioni farmaceutiche comprendenti entacapone, levodopa e carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, ad un metodo per la preparazione di dette composizioni e all'uso di dette composizioni in un procedimento terapeutico. L'invenzione si riferisce pure all'uso di entacapone, levodopa e carbidopa, o loro sali o idrati farmaceuticamente accettabili nella preparazione di una combinazione in dose orale solida in forma fissa.

SFONDO DELL'INVENZIONE

I nomi chimici di entacapone, levodopa e carbidopa sono (E)-2-ciano-3-(3,4-diidrossi-5-nitrofenil)-N,N-dietil-2-propenammide, acido (-)-L-alfa-amminobeta-(3,4-diidrossibenzen)propanoico e acido (-)-L-alfa-idrazino-alfa-metil-beta(3,4-diidrossibenzen)propanoico, per esempio rispettivamente in forma di monoidrato. L'entacapone è descritto nel brevetto US 5.446.194 come inibitore della catecol-O-metil transferasi (COMT). Le vie enterale e parenterale di somministrazione dell'entacapone sono descritte nel brevetto US 5.446.194. Una composizione orale compattata contenente entacapone e croscaramellosio sodico è disponibile in commercio sul mercato europeo con i marchi COMTESS® e COMTAN® prodotti da Orion Corporation, Finlandia.

Il levodopa e carbidopa sono i farmaci più comunemente usati nel trattamento del morbo di Parkinson. Il levodopa ed il carbidopa sono disponibili in commercio come compresse combinate vendute in Europa per esempio con i marchi NACOM® (distribuito da DuPont Pharma), ISICOM® (distribuito da Isis-Chemie), SINEMET® (distribuito da DuPont Pharma), SINEMET® PLUS(distribuito da DuPont Pharma in Gran Bretagna) e SINEMET® LP 25 (distribuito da DuPont Pharma).

I medicinali per il parkinsonismo devono essere assunti varie volte al giorno per mantenere i pazienti senza sintomi. Quindi, l'adattamento del paziente può essere migliorato in modo significativo usando una combinazione in dose fissa di entacapone, levodopa e carbidopa invece di assumere due compresse separate, per esempio una compressa di entacapone ed una compressa di levodopa-carbidopa, varie volte al giorno. Questo è specialmente importante per pazienti anziani affetti da parkinsonismo con tremore.

Abbiamo trovato preferibile che entacapone, levodopa e carbidopa, oppure loro sali o idrati farmaceuticamente accettabili vengano rilasciati dalla composizione orale appena possibile dopo l'ingestione.

È inoltre molto difficile regolare l'assorbimento di tre differenti agenti attivi da una e la medesima composizione orale solida. Normalmente, in pratica, l'assorbimento di uno degli agenti attivi può diminuire mentre quello di altri aumenta. Quando si selezionano gli eccipienti farmaceutici, disintegranti ed altri agenti ausiliari da usare in una composizione farmaceutica in combinazione con vari agenti attivi, si devono considerare vari fattori, per esempio le caratteristiche chimiche e fisiche degli agenti attivi e degli agenti ausiliari, la biodisponibilità degli agenti attivi, il metodo di preparazione della composizione, la stabilità della composizione, eccetera.

Nessuno dei suddetti brevetti né altri brevetti o pubblicazioni, dei quali i richiedenti siano a conoscenza, descrive una composizione solida orale comprendente entacapone, levodopa e carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile.

SOMMARIO DELL'INVENZIONE

I richiedenti hanno scoperto che entacapone, levodopa e carbidopa oppure i loro sali o idrati farmaceuticamente accettabili possono venire combinati in una composizione solida orale con proprietà particolarmente interessanti.

L'invenzione provvede quindi una composizione orale solida in dose fissa comprendente quantità farmacologicamente efficaci di entacapone, levodopa o carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, e comprendente almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, (nel seguito indicato come composizione secondo l'invenzione) che ha, tra l'altro, caratteristiche di stabilità e biodisponibilità preferibili e che è facile da ingoiare.

In particolare, la presente invenzione fornisce una composizione solida orale comprendente quantità farmacologicamente efficaci di entacapone, levodopa e carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, e comprendente almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile che è uno zucchero, alcool, amido oppure zucchero alcole e amido. Preferibilmente, lo zucchero alcole è mannitolo e l'amido è amido di mais.

La presente invenzione fornisce pure una composizione solida orale stabile comprendente quantità farmacologicamente efficaci di entacapone, levodopa e carbidopa oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, e comprendente almeno un eccipiente farmacologicamente accettabile diverso dalla cellulosa microcristallina.

I richiedenti hanno scoperto che un modo particolarmente interessante per aumentare la biodisponibilità di carbidopa da una composizione solida orale comprendente entacapone, levodopa e carbidopa, consiste nell'aggiungere il carbidopa separatamente, per esempio granulando dapprima il levodopa e l'entacapone tra di loro ed aggiungendo poi carbidopa a questi granuli separatamente.

L'invenzione provvede quindi inoltre una composizione orale solida comprendente quantità farmacologicamente efficaci di entacapone, levodopa e carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, ed un eccipiente farmaceuticamente accettabile, in cui una porzione sostanziale di carbidopa è separato dall'entacapone e/o levodopa.

Vi sono varie tecniche differenti per eseguire la separazione di carbidopa dall'entacapone e levodopa, per esempio miscelando, cioè granulando, l'entacapone e levodopa tra di loro ed aggiungendo quindi carbidopa separatamente. Il carbidopa può venire aggiunto come tale oppure in forma di granuli.

Pertanto, l'invenzione provvede quindi un metodo per la produzione di una composizione farmaceutica orale solida comprendente farmacologicamente efficaci di entacapone, levodopa e carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, che comprende il fatto di miscelare dapprima entacapone e levodopa separatamente aggiungendo separatamente il carbidopa.

La composizione solida orale secondo l'invenzione comprende una compressa, mia capsula e simili. Preferibilmente, la composizione solida orale secondo l'invenzione è sotto forma di una compressa.

Inoltre, l'invenzione fornisce un metodo per il trattamento del morbo di Parkinson, per esempio quando la dose conferisce assuefazione, somministrando ad un paziente che ne ha bisogno una composizione solida orale secondo l'invenzione, per esempio fino a 8-10 volte al giorno.

L'invenzione provvede pure l'uso di entacapone, levodopa e carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, nella preparazione di una composizione solida orale per il trattamento del morbo di Parkinson, nei diversi stadi della malattia.

Ulteriori aspetti e vantaggi dell'invenzione verranno evidenziati in parte nella descrizione seguente ed in parte risulteranno ovvi dalla descrizione, o possono essere appresi mettendo in pratica l'invenzione. Gli scopi e vantaggi dell'invenzione verranno realizzati e raggiunti per mezzo degli elementi e delle combinazioni particolarmente specificati nelle rivendicazioni allegate.

Si comprenderà che sia la descrizione generale precedente che la seguente descrizione dettagliata sono semplicemente esemplificative ed esplicative e non limitano l'invenzione, come rivendicata.

BREVE DESCRIZIONE DEI DISEGNI

La Figura 1 mostra le concentrazioni di entacapone nel plasma dopo una singola dose orale di formulazione 1, formulazione 2 ed un prodotto di riferimento, che è una compressa di entacapone da 200 mg, COMTESS®, insieme ad una compressa di SINEMET® PLUS 100/25.

La figura 2 mostra le concentrazioni di levodopa nel plasma dopo una singola dose orale di formulazione 1, formulazione 2 ed un prodotto di riferimento, che è una compressa di 200 mg di entacapone, COMTESS®, ed una compressa di SINEMET® PLUS 100/25.

La Figura 3 mostra le concentrazioni di carbidopa nel plasma dopo una singola dose orale di formulazione 1, formulazione 2, ed un prodotto di riferimento, che è una compressa di entacapone da 200 mg, COMTESS®, ed una compressa di SINEMET® PLUS 100/25.

La Figura 4 mostra le concentrazioni di entacapone nel plasma dopo una singola dose orale di formulazione 3, formulazione 4 ed un prodotto di riferimento, che è una compressa di entacapone da 200 mg, COMTESS®, e una compressa di SINEMET® PLUS 100/25.

La Figura 5 mostra le concentrazioni di levodopa nel plasma dopo una singola dose orale di formulazione 3, formulazione 4 ed un prodotto di riferimento, che è una compressa di entacapone da 200 mg, COMTESS®, e una compressa di SINEMET® PLUS 100/25.

La Figura 6 mostra le concentrazioni di carbidopa nel plasma dopo una singola dose orale di formulazione 3, formulazione 4 ed un prodotto di riferimento, che è una compressa di entacapone da 200 mg, COMTESS®, ed una compressa di SINEMET® PLUS 100/25.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL'INVENZIONE

I richiedenti hanno sorprendentemente scoperto che una composizione solida orale che consente un sufficiente assorbimento di agenti attivi può essere ottenuta combinando entacapone, levodopa e carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, in una singola formulazione. Questo è stato ottenuto, tra l'altro, migliorando la biodisponibilità e la stabilità della composizione, e migliorando il metodo di preparazione della composizione.

I richiedenti hanno scoperto che l'assorbimento di levodopa, carbidopa ed entacapone dal tratto digerente è altamente variabile. Le biodisponibilità di levodopa e carbidopa variano sia nello stesso individuo che da un individuo all'altro. La biodisponibilità di entacapone è stata pure largamente studiata dai richiedenti per arrivare alla presente invenzione.

E una prova impegnativa armonizzare gli assorbimenti di tre agenti attivi da una e la stessa composizione solida orale. I richiedenti hanno trovato che il metodo per preparare la composizione ha un effetto significativo sulla biodisponibilità del carbidopa. Per esempio, la biodisponibilità di carbidopa dalla formulazione 1 (vedi Esempio 1, Tabella 1), in cui gli agenti attivi sono granulati ad umido tra di loro, è troppo bassa rispetto al prodotto di riferimento, compresse di SINEWMWT® PLUS 100/25. D'altro canto, la biodisponibilità di carbidopa dalla formulazione 2 (vedi Esempio 1, Tabella 1), in cui gli agenti attivi sono granulati a secco tra di loro (granulati per compattazione) è accettabile. Tuttavia, polietilen glicole impiegato in formulazione 2 come additivo di compressione, è risultato presentare problemi di stabilità come appresso indicato. I dati di assorbimento dagli studi di biodisponibilità delle formulazioni 1 e 2 sono riportati nelle Figure 1-3.

I richiedenti hanno scoperto che un modo preferito per aumentare la biodisponibilità di carbidopa da una composizione solida orale comprendente entacapone, levodopa e carbidopa consiste nel miscelare, e cioè granulare, levodopa ed entacapone tra di loro e quindi aggiungere carbidopa a questa miscela, per esempio in granuli, separatamente.

L'invenzione provvede quindi una composizione solida orale di entacapone, levodopa e carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, ed un eccipiente farmaceuticamente accettabile, in cui una porzione sostanziale di carbidopa viene separato dall'entacapone e levodopa.

Una composizione dell'invenzione, in cui "una porzione sostanziale di carbidopa viene separata dall'entacapone e levodopa", può essere preferibilmente ottenuta miscelando, cioè granulando, particelle di entacapone e levodopa separatamente ed aggiungendo separatamente particelle di carbidopa, come tale o in forma di granuli, opzionalmente aggiungendo uno o più eccipienti e formulando la miscela così preparata come composizione solida orale, cioè compresse, dell'invenzione.

Quindi, si fornisce pure un procedimento di preparazione di una composizione solida orale dell'invenzione, in cui carbidopa, oppure un suo sale o idrato farmaceuticamente accettabile, viene aggiunto separatamente alla composizione, cioè si miscelano dapprima separatamente entacapone e levodopa e si aggiunge a parte il carbidopa.

Si granulano dapprima preferibilmente entacapone e levodopa, separatamente o insieme, il carbidopa può venire separato da entacapone e levodopa usando granuli separati oppure aggiungendo il carbidopa in forma extragranulare, come tale (in forma di polvere) alla miscela da formulare, per esempio nella massa da pastigliare prima della pastigliatura. Si possono adottare sia la granulazione a secco che la granulazione ad umido, ma preferibilmente il metodo di granulazione adottato è la granulazione ad umido. Metodi di granulazioni adatti sono noti nella tecnica. La granulazione ad umido viene preferibilmente effettuata usando per esempio povidone. Il povidone viene aggiunto come tale oppure come sua dispersione acquosa colloidale.

Esempi di questi tipi di formulazione secondo l'invenzione sono descritti nell'Esempio 2. Sono stati studiati l'assorbimento di entacapone, levodopa e carbidopa dalle formulazioni 3 e 4. I risultati delle Figure 4-6 mostrano che l'assorbimento delle formulazioni provate è comparabile alle formulazioni di riferimento in commercio.

Per quando si riferisce alla compatibilità degli ingredienti delle composizioni secondo l'invenzione, i richiedenti hanno scoperto che entacapone, levodopa e carbidopa sono compatibili tra di loro, per esempio come determinato usando differenti tecniche chimico fisiche, come determinazione mediante HPLC o

Tuttavia è stato inoltre scoperto, che molti eccipienti comunemente impiegati non sono adatti ad essere usati in composizioni solide orali contenenti entacapone, levodopa e carbidopa. La maggior parte delle formulazioni di levodopa e carbidopa disponibili in commercio contengono come veicolo cellulosa microcristallina. Inoltre, le formulazioni di entacapone COMTESS® e COMTAN®, che sono diventate recentemente disponibili in Europa contengono quantità notevoli di cellulosa microcristallina. Mentre nella tecnica precedente la cellulosa microcristallina sembra essere un eccipiente accettabile, tuttavia per le composizioni dell'invenzione i richiedenti hanno inaspettatamente scoperto che la cellulosa microcristallina destabilizza le formulazioni nella conservazione a lungo termine, quando tutti e tre gli agenti attivi sono combinati tra di loro.

Di conseguenza, l'invenzione provvede una composizione farmaceutica solida orale stabile contenente quantità farmacologicamente efficaci di entacapone, levodopa e carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, ed almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile diverso dalla cellulosa microcristallina.

Inoltre, l'uso di glicole polietilenico come eccipiente ha portato ad ottenere delle compresse che risultano instabili nel test di stabilità standard (vedi formulazione 2 dell'Esempio 1). I richiedenti ritengono che una ragione per i problemi di stabilità sia l'attività superficiale del glicole polietilenico, che può accelerare la degradazione delle sostanze attive. Altre sostanze tensioattive, per esempio polisorbato e laurilsolfato sodico, sono pure risultate incompatibili con la combinazione a dose fissa, per esempio come indicato dai test di stabilità standard. I test fisico chimici precedentemente menzionati hanno pure rivelato incompatibilità della combinazione di farmaco con ossido di silicio colloidale, copolividone e le sostanze precedentemente menzionate con proprietà tensioattive, cioè glicole polietilenico, polisorbato e lauril solfato sodico.

Quindi, come realizzazione preferita deH'invenzione, si provvede una composizione farmaceutica solida orale stabile comprendente quantità farmacologicamente efficaci di entacapone, levodopa e carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, ed almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile diverso dalla cellulosa microcristallina e/o dagli agenti tensioattivi e/o silice.

Nonostante le varie incompatibilità riscontrate, la composizione orale solida secondo l'invenzione può ancora venire sorprendentemente preparata usando pochi eccipienti compatibili da soli oppure due o più di questi insieme. Eccipienti compatibili comprendono, per esempio, zuccheri alcoli, preferibilmente mannitolo, e amido, preferibilmente amido di mais, come pure altri eccipienti adatti e precedentemente menzionati.

Quindi, la presente invenzione fornisce una composizione orale solida comprendente quantità farmacologicamente efficaci di entacapone, levodopa e carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, e comprendente almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile che è un zucchero alcole, amido, oppure zucchero alcole e amido.

La quantità di zucchero alcole nella composizione è preferibilmente fino a circa il 50% in peso, più preferibilmente tra circa il 5% e circa il 40% in peso, specialmente tra circa il 7% e circa il 25% in peso. La quantità di amido nella composizione è preferibilmente fino a circa il 50% in peso, più preferibilmente tra circa il 2% e, per esempio, circa il 35% in peso, specialmente tra circa il 5% e circa il 25% in peso.

La composizione solida orale secondo l'invenzione può inoltre comprendere un olio vegetale idrogenato, preferibilmente olio di ricino idrogenato, per esempio come eccipiente contenuto nei granuli. Quindi, preferibilmente, la quantità di olio vegetale idrogenato nella composizione è fino a circa il 30% in peso, e per esempio almeno il 5% in peso, più preferibilmente fino a circa il 20% in peso, specialmente fino a circa il 15% in peso.

La composizione secondo l'invenzione contiene preferibilmente un disintegrante adatto, come sodio amido glicolato, per esempio con peso molecolare da 500.000 a 1.000.000 di Dalton, per esempio di tipo A (come Primojel® della Avebe B.A.) oppure sodio croscaramellosio (come Ac-Di-Sol® dalla FMC Corporation). Preferibilmente la quantità di disintegrante, quando presente nella composizione è fino a circa il 10% in peso, per esempio tra circa lo 0,5% in peso e circa il 6% in peso, per esempio tra circa il 2% in peso e circa il 6% in peso.

La composizione può anche contenere, per esempio, un legante e/o lubrificante convenzionale in quantità note nella tecnica. Esempi di lubrificanti adatti utili nella presente invenzione comprendono, per esempio, stearato di magnesio, stearato di calcio, oli vegetali idrogenati, talco, eccetera.

La quantità di entacapone, levodopa e carbidopa, oppure loro sali o idrati farmaceuticamente accettabili nella composizione orale dipende da numerosi fattori noti agli esperti nel settore come la gravità della condizione del paziente, la durata di impiego desiderata, eccetera. La composizione solida orale dell'invenzione può anche contenere uno o più altri agenti farmacologicamente attivi. La quantità di entacapone nella formulazione secondo l'invenzione è preferibilmente da 25 a 400 mg, per esempio da 25 a 300 mg, specialmente da 50 a 200 mg, la quantità di levodopa è preferibilmente da 25 a 300 mg, specialmente da 50 a 250 mg e la quantità di carbidopa è preferibilmente da 5 a 75 mg, specialmente da 10 a 50 mg.

I richiedenti hanno scoperto che la realizzazione seguente è particolarmente preferita, per esempio per un'ampia varietà di popolazioni di pazienti, compresi pazienti affetti da parkinsonismo iniziale e pazienti affetti da parkinsonismo avanzato:

a) 200 mg di entacapone, 100 mg di levodopa e 25 mg di carbidopa.

Altre realizzazioni preferite comprendono:

b) 200 mg di entacapone, 50 mg di levodopa e 12,5 mg di carbidopa c) 200 mg di entacapone, 150 mg di levodopa e 37,5 mg di carbidopa d) 200 mg di entacapone, 100 mg di levodopa e 100 mg di carbidopa. e) 200 mg di entacapone, 250 mg di levodopa e 25 mg di carbidopa.

Quale un ulteriore aspetto la presente invenzione prevede una composizione orale solida a dose fissa comprendente quantità farmacologicamente efficaci di entacapone, levodopa e carbidopa, o un loro sale o idrato farmacologicamente accettabile, e comprendente almeno un eccipiente farmacologicamente accettabile, dove l’effetto terapeutico ottenuto con detta composizione nel trattamento del morbo di Parkinson è paragonabile, cioè simile, a quello ottenuto con le formulazioni separate note di entacapone, levodopa e carbidopa, per esempio compresse di entacapone e compresse di levodopa-carbidopa cui si fa riferimento qui, che vengono somministrate insieme, allo stesso dosaggio di agenti attivi come la detta formulazione di combinazione della presente invenzione.

In una forma di realizzazione di detta composizione di combinazione della presente invenzione detta composizione è farmacochineticamente paragonabile alle formulazioni note, per esempio le formulazioni di entacapone e di levodopacarbidopa usate qui come riferimento, somministrate insieme agli stessi dosaggi di agenti attivi come detta composizione dell’invenzione. In una ulteriore forma di realizzazione, la suddetta composizione dell’invenzione è sostanzialmente bioequivalente alle formulazioni note, cioè la biodisponibilità ottenuta con la composizione dell’invenzione è a livelli paragonabili a quelli ottenuti con la somministrazione concomitante delle stesse dosi delle formulazioni separate note di entacapone, levodopa e carbidopa, per esempio le formulazioni di entacapone e di levodopa-carbidopa usate qui come riferimento (Vedere anche Esempi).

Nelle forme di realizzazione preferite,

a) l’effetto terapeutico, quale la farmacocinetica, per esempio la biodisponibilità, ottenuto con una composizione di combinazione dell’invenzione della dose di 200 mg di entacapone / 100 mg di levodopa / 25 mg di carbidopa è paragonabile a quella formulazione nota di entacapone e alla formulazione nota di levodopa-carbidopa somministrata in modo concomitante allo stesso dosaggio di agenti attivi della presente composizione di combinazione;

b) l’effetto terapeutico, quale la farmacocinetica, per esempio la biodisponibilità, ottenuto con una composizione di combinazione dell’invenzione della dose di 200 mg di entacapone / 50 mg di levodopa / 12,5 mg di carbidopa è paragonabile a quella formulazione nota di entacapone e alla formulazione nota di levodopa-carbidopa somministrata in modo concomitante allo stesso dosaggio di agenti attivi della presente composizione di combinazione;

c) l’effetto terapeutico, quale la farmacocinetica, per esempio la biodisponibilità, ottenuto con una composizione di combinazione dell’ invenzione della dose di 200 mg di entacapone / 150 mg di levodopa / 37,5 mg di carbidopa è paragonabile a quella formulazione nota di entacapone e alla formulazione nota di levodopa-carbidopa somministrata in modo concomitante allo stesso dosaggio di agenti attivi della presente composizione di combinazione;

d) l’effetto terapeutico, quale la farmacocinetica, per esempio la biodisponibilità, ottenuto con una composizione di combinazione dell’invenzione della dose di 200 mg di entacapone / 100 mg di levodopa / IO mg di carbidopa è paragonabile a quella formulazione nota di entacapone e alla formulazione nota di levodopa-carbidopa somministrata in modo concomitante allo stesso dosaggio di agenti attivi della presente composizione di combinazione;

e) l’effetto terapeutico, quale la farmacocinetica, per esempio la biodisponibilità, ottenuto con una composizione di combinazione dell’invenzione della dose di 200 mg di entacapone / 250 mg di levodopa / 25 mg di carbidopa è paragonabile a quella formulazione nota di entacapone e alla formulazione nota di levodopa-carbidopa somministrata in modo concomitante allo stesso dosaggio di agenti attivi della presente composizione di combinazione;

L'entacapone da solo è disponibile come compressa in cui è stato granulato mediante granulazione per compattazione, cioè COMTESS® e COMTAN®. Quando si usa la granulazione per compattazione sono necessarie grandi quantità di eccipienti per ottenere granuli comprimibili e compresse aventi il comportamento di dissoluzione desiderato e rapido di una formulazione a rilascio immediato. La compatibilità dell'entacapone è sufficiente per consentire la preparazione di una compressa da 200 mg che è ancora relativamente facile da ingoiare. I richiedenti hanno trovato che la compatibilità delle compresse in combinazione di dose fissa è sorprendentemente peggiore di quella dell'entacapone da solo. Usando glicole polietilenico come additivo di compressione, si migliora la compattabilità ma, come si è detto prima, l'uso di detto agente tensioattivo risulta formare compresse che sono indicate come instabili alla conservazione. Anche la dimensione della compressa in combinazione di dose fissa comprendente entacapone, levodopa e carbidopa, preparate mediante granulazione per compattazione, può diventare eccessiva specialmente per pazienti affetti da parkinsonismo che hanno difficoltà ad ingoiare.

L'invenzione prevede quindi un procedimento vantaggioso per la preparazione di una composizione solida orale dell'invenzione, in cui il metodo comprende a) miscelazione di quantità farmacologicamente efficaci di entacapone e levodopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, con almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile e opzionalmente un disintegrante, per ottenere una prima miscela; b) granulare la prima miscela per ottenere una prima carica di granuli; c) miscelare una quantità farmacologicamente efficace di carbidopa oppure un suo sale o idrato farmaceuticamente accettabile, con almeno un eccipiente farmacologicamente accettabile ed opzionalmente un disintegrante per ottenere una seconda miscela; d) granulare la seconda miscela per ottenere una seconda carica di granuli; e) miscelare la prima carica di granuli, la seconda carica di granuli, un lubrificante ed opzionalmente uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili per ottenere una terza miscela; f) comprimere la terza miscela formando una pluralità di compresse; e g) opzionalmente rivestire le compresse.

Una composizione solida orale secondo l'invenzione può anche venire preparata mediante a) miscelazione di quantità farmacologicamente efficaci di entacapone e levodopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, con almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile ed opzionalmente un disintegrante, per ottenere una prima miscela; b) granulazione della prima miscela per ottenere una pluralità di granuli; c) aggiunta di una quantità farmacologicamente efficace di carbidopa, oppure un suo sale o idrato farmaceuticamente accettabile, un lubrificante ed opzionalmente uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabile, ai granuli per ottenere una seconda miscela; d) compressione della seconda miscela formando una pluralità di compresse, ed e) rivestimento opzionalmente delle compresse.

La fase di miscelazione può essere eseguita prima della granulazione, per esempio in un miscelatore a tamburo o in letto fluidizzato, ma preferibilmente in un miscelatore ad alto taglio in un modo noto nella tecnica. Quando si adotta la granulazione ad umido per preparare i granuli, i granuli ottenuti vengono essiccati, se necessario, prima della fase successiva. I granuli possono venire essiccati, per esempio, in un letto fluidificato. Le compresse vengono preferibilmente rivestite, per esempio, con un rivestimento in HPMC. Preferibilmente, il rivestimento contiene pigmenti colorati, come ossido di ferro.

Usando il procedimento dell'invenzione, si possono preparare compresse di composizione secondo l'invenzione che sono particolarmente piccole per il dosaggio contenuto e sono convenienti da somministrare. Queste possono avere una ampia varietà di forme, sebbene si preferisca la forma ovale. La piccola dimensione è particolarmente sorprendente in considerazione delle dimensioni delle compresse COMTAN® e COMTESS® di entacapone attualmente in commercio, ed in considerazione del fatto che l'entacapone è difficile da comprimere ed assicura ancora un rilascio accettabile specialmente in presenza di levodopa e carbidopa. Abbiamo inoltre trovato che la composizione dell'invenzione ha sorprendentemente proprietà di scorrimento particolarmente buone.

Secondo un altro aspetto la presente invenzione provvede una compressa farmaceutica orale comprendente 200 mg di entacapone, 50-150 mg di levodopa e 10-37,5 mg di carbidopa ed avente le caratteristiche seguenti:

peso 400-750 mg, preferibilmente 550-590 mg, dimensioni in volume per le compresse ovali da 200 a 1000 mm3, per es. da 250 a 800 mm3, come da 300 a 600 mm3, per esempio da 300 a 550 mm3.

Secondo un ulteriore aspetto la presente invenzione fornisce una compressa farmaceutica orale comprendente 200 mg di entacapone, 50-150 mg di levodopa e 10-37,5 mg di carbidopa, che hanno sostanzialmente le caratteristiche seguenti: peso: 400-750 mg, preferibilmente 550-590 mg,

dimensioni in volume per compresse ovali: lunghezza 13-18 mm, per esempio 14-18 mm, larghezza 6-9 mm, spessore 4-7 mm, per esempio 5-6 mm.

Sebbene i dettagli degli eccipienti farmaceutici non vengano specificamente descritti nel presente documento, essi vengono ulteriormente descritti nei manuali che trattano degli eccipienti farmaceutici che sono noti nel campo, per esempio in Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2a Edizione, Ed. A.H.Kibble, American Pharmaceutical Association, 1994, e per esempio nelle pubblicazioni dei produttori, i contenuti delle quali sono qui incorporati per riferimento.

L'invenzione verrà ulteriormente spiegata per mezzo dei seguenti Esempi non limitativi.

Gli eccipienti usati nelle formulazioni degli esempi sono disponibili in commercio: per esempio il croscaramellosio sodico è il prodotto Ac-Di-Sol (della FMC Corporation), il sodio amido glicolato è il prodotto Primojel (della Avebe B.A.), il povidone è il prodotto Kollidon K30 (della Basf AG), e il biossido di silicio colloidale è il prodotto Aerosil 200 (della Degussa AG).

ESEMPIO 1

Gli assorbimenti di entacapone, levodopa e carbidopa dalle compresse di entacapone/levodopa/carbidopa 200/100/25 mg, contenenti eccipienti diversi e preparate con metodi differenti vengono controllati dopo una singola dose orale in 15 volontari sani. Le compresse sono state preparate mediante granulazione ad umido degli agenti attivi contemporaneamente (formulazione 1) e mediante granulazione per compattazione degli agenti attivi contemporaneamente (formulazione 2). Le formulazioni sono quelle riportate nella Tabella 1.

Lo studio di assorbimento è stato progettato per valutare l'assorbimento delle sostanze attive tra due compresse di combinazione a dosi fisse ed una compressa da 200 mg di entacapone somministrata insieme ad una compressa di levodopa/carbidopa 100/25 mg, cioè SINEMET® PLUS distribuito in Europa dalla DuPont Pharmaceutical Ltd. Lo studio è stato eseguito secondo un progetto di incrocio aperto casualizzato. Le concentrazioni di entacapone, levodopa e carbidopa nel plasma sono state determinate con due metodi separati di HPLC a fase inversa, cioè le concentrazioni di entacapone sono state misurate con un procedimento e le concentrazioni di levodopa e carbidopa con un altro procedimento.

I risultati sono riportati nelle Figure 1-3.

TABELLA 1. Composizioni di entacapone/levodopa/carbidopa in formulazioni di compresse da 200/100/25 mg, nel primo studio di assorbimento pilota.

ESEMPIO 2

Esempi di opportune formulazioni di compresse di entacapone/levodopa/carbidopa da 200/100/25 mg vengono descritte nella Tabella 2. Le compresse vengono preparate aggiungendo separatamente carbidopa in forma di granuli (formulazione 3) e come tale in forma di polvere (formulazione 4) alla formulazione. Quindi, per preparare la formulazione 3, si granulano ad umido insieme entacapone e levodopa con amido di mais, mannitolo, sodio croscaramellosio e povidone in un miscelatore ad alto taglio di tipo convenzionale. Si granula separatamente ad umido carbidopa con amido di mais, mannitolo, sodio croscaramellosio e povidone in un miscelatore ad alto taglio. I granuli secchi di entacapone/levodopa, i granuli di carbidopa secchi, e croscaramellosio sodico, mannitolo e stearato di magnesio vengono miscelati tra di loro e la massa ottenuta viene compressa ottenendo compresse ovali che vengono rivestite con un rivestimento contenente HPMC ed un pigmento colorato. La formulazione 4 viene preparata in modo analogo alla formulazione 3, salvo il fatto che il carbidopa viene aggiunto come tale in forma di polvere.

Gli assorbimenti delle formulazioni 3 e 4 vengono testati su 15 volontari sani dopo una singola dose orale. Il riferimento è una compressa da 200 mg di entacapone, COMTESS®, somministrata insieme ad una compressa di levodopa/carbidopa 100/25 mg, SINEMET® PLUS, distribuita nel Regno Unito dalla DuPont Pharmaceutical Ltd. Lo studio è stato eseguito secondo un progetto incrociato casualizzato aperto. Le concentrazioni di entacapone, levodopa e carbidopa nel plasma sono state determinate con due diversi metodi di HPLC a fase inversa, cioè le concentrazioni di entacapone sono state misurate con un metodo e le concentrazioni di levodopa e carbidopa con un altro metodo.

Secondo i risultati riportati nelle Figure 4-6, gli assorbimenti delle due formulazioni testate sono comparabili con le formulazioni commerciali di riferimento. Le quantità disciolte di entacapone, levodopa e carbidopa sono di almeno il 50% in 30 minuti, eseguendo la misurazione con l'attrezzatura di dissoluzione USP.

TABELLA 2. Composizioni di entacapone/levodopa/carbidopa formulate in compresse da 200/100/25 mg (carbidopa separato nelle formulazioni)

Le compresse ovali pastigliate dalle miscele di pastigliatura hanno le seguenti dimensioni: Formulazione 3 (lunghezza 16,4 mm; larghezza 7,7 mm; spessore 5,7 mm) e Formulazione 4 (lunghezza 16,4 mm; larghezza 7,7 mm; spessore 5,1 mm).

ESEMPIO 3

Le seguenti formulazioni 5 e 6, riportate nella Tabella 3, sono state preparate secondo la procedura della formulazione 3, ma usando entacapone/levodopa/carbidopa in quantità di 200 mg/150 mg/12,5 mg (formulazione 5) e, rispettivamente, 200 mg/ 150 mg/37,5 mg (formulazione 6) e, rispettivamente, 200 mg/100 mg/10 mg (formulazione 7):

TABELLA 3

Il nucleo delle compresse viene rivestito con un rivestimento colorato di HPMC ed il guadagno di peso è del 2-3%.

Gli esperti del settore comprenderanno che, sebbene siano state descritte realizzazioni specifiche, è possibile apportare varie modifiche e cambiamenti senza allontanarsi dallo spirito e dalla portata dell'invenzione.

Altre realizzazioni dell'invenzione appariranno evidenti agli esperti del settore considerando la descrizione e la realizzazione dell'invenzione descritta nel presente documento. Resta inteso che la descrizione e gli esempi sono da considerarsi soltanto esemplificativi, mentre la vera portata e lo spirito dell'invenzione essendo indicati dalle rivendicazioni seguenti.

I riferimenti bibliografici citati sono specificamente incorporati per riferimento nella loro completezza.

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizione solida orale comprendente quantità farmacologicamente efficaci di entacapone, levodopa e carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, ed un eccipiente farmaceuticamente accettabile, in cui una porzione sostanziale di carbidopa viene separato dall'entacapone e dal levodopa.
2. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui l'entacapone e il levodopa sono sotto forma di granuli e il carbidopa è sotto forma di polvere.
3. Composizione secondo la rivendicazione 1, in cui entacapone e levodopa sono sotto forma di primi granuli e carbidopa è sotto forma di secondi granuli.
4. Composizione solida orale comprendente quantità farmacologicamente efficaci di entacapone, levodopa e carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, e comprendenti almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile che è un alcole zucchero oppure amido, oppure un alcole zucchero e un amido.
5. Composizione secondo la rivendicazione 4, in cui alcole zucchero è mannitolo.
6. Composizione secondo la rivendicazione 4, in cui l'amido è amido di mais.
7. Composizione secondo la rivendicazione 4, in cui la composizione comprende inoltre un olio vegetale idrogenato.
8. Composizione secondo la rivendicazione 7, in cui l'olio vegetale idrogenato è olio di ricino idrogenato.
9. Composizione secondo la rivendicazione 4, in cui la composizione comprende inoltre un disintegrante.
10. Composizione secondo la rivendicazione 9, in cui il disintegrante è sodio croscaramellosio.
11. Composizione solida orale stabile comprendente quantità farmacologicamente efficaci di entacapone, levodopa e carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, e comprendente almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile diverso dalla cellulosa microcristallina.
12. Metodo per la preparazione di una composizione solida orale comprendente entacapone, levodopa e carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, in cui il metodo comprende l'aggiunta di carbidopa oppure un suo sale o idrato farmaceuticamente accettabile, separatamente, alla composizione.
13. Metodo per la preparazione di una composizione solida orale comprendente entacapone, levodopa e carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, che comprende il fatto di miscelare dapprima entacapone e levodopa separatamente aggiungendo poi separatamente il carbidopa.
14. Metodo secondo la rivendicazione 13 o 14, in cui il carbidopa viene aggiunto extra- granularmente come tale ai granuli di entacapone e levodopa.
15. Metodo secondo la rivendicazione 13 o 14, in cui il carbidopa viene aggiunto in forma di granuli ad una carica di granuli di entacapone e levodopa.
16. Metodo per la preparazione di una composizione solida orale comprendente entacapone, levodopa e carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, in cui il metodo comprende: a) miscelare quantità farmacologicamente efficaci di entacapone e levodopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, con almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile ed un disintegrante per ottenere una prima miscela; b) granulare la prima miscela per ottenere una prima carica granulata; c) miscelare una quantità farmaceuticamente efficace di carbidopa, oppure un suo sale o idrato farmaceuticamente accettabile, con almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, ed un disintegrante per ottenere una seconda miscela; d) granulare la seconda miscela per ottenere una seconda carica granulata; e) miscelare la prima carica di granuli, la seconda carica di granuli, un lubrificante ed opzionalmente uno o più eccipienti farmacologicamente accettabili per ottenere una terza miscela; f) pastigliare la terza miscela ottenendo una pluralità di compresse; e g) rivestire opzionalmente le compresse.
17. Metodo per la preparazione di una composizione solida orale comprendente entacapone, levodopa e carbidopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, in cui il metodo comprende: a) miscelare quantità farmacologicamente efficaci di entacapone e levodopa, oppure un loro sale o idrato farmaceuticamente accettabile, con almeno un eccipiente farmaceuticamente accettabile, ed un disintegrante, per ottenere una prima miscela; b) granulare la prima miscela per ottenere una carica di granuli; c) aggiungere una quantità farmacologicamente efficace di carbidopa, oppure un suo sale o idrato farmaceuticamente accettabile, un lubrificante, ed opzionalmente uno o più eccipienti farmaceuticamente accettabili alla carica di granuli per ottenere una seconda miscela; d) comprimere la seconda miscela ottenendo una pluralità di compresse; e e) rivestire opzionalmente le compresse.
18. Metodo secondo la rivendicazione 17 o 18, in cui il metodo di granulazione è granulazione ad umido.
19. Compressa farmaceutica orale comprendente 200 mg di entacapone, 50-150 mg di levodopa e 10-37,5 mg di carbidopa, avente sostanzialmente le caratteristiche seguenti: peso: 400-750 mg, dimensioni in volume per la compressa ovale da 200 a 1000 mm3.
20. Compressa farmaceutica orale comprendente 200 mg di entacapone, 50-50 mg di levodopa, e 10-37,5 mg di carbidopa, ed avente sostanzialmente le seguenti caratteristiche: peso: 400-750 mg; dimensioni per le compresse orali: lunghezza 13-18 mm; larghezza 6-9 mm; spessore 4-7 mm.
21. Composizione orale solida a dose fìssa comprendente quantità farmacologicamente efficaci di entacapone, levodopa, e carbidopa, o un loro sale o idrato farmacologicamente accettabile, e comprendente almeno un eccipiente farmacologicamente accettabile, caratterizzata dal fatto che l’effetto terapeutico ottenuto con detta composizione nel trattamento del morbo di Parkinson' è paragonabile a quello ottenuto con le formulazioni separate note di entacapone e levodopa e carbidopa che sono somministrate insieme allo stesso dosaggio di agenti attivi come la presente formulazione di combinazione.
22. Metodo per il trattamento di un soggetto affetto da morbo di Parkinson che comprende il somministrare una composizione secondo la rivendicazione 1 oppure 8 ad un soggetto che abbisogna di tale trattamento.