CZ20014636A3

CZ20014636A3 - Farmaceutický přípravek obsahující levadopu, carbidopu a entacapon

Info

Publication number: CZ20014636A3
Application number: CZ20014636A
Authority: CZ
Inventors: Sari Kallioinen; Lasse Kervinen; Marja Laaksonen; Jarmo Lintulaakso; Mervi Niskanen; Marja Partanen; Marja Ritala; Kari Vahervuo; Matti Virkki
Original assignee: Orion Corporation
Priority date: 1999-06-30
Filing date: 2000-06-29
Publication date: 2002-05-15
Also published as: SI1189608T1; PL197818B1; HUP0202273A2; HRP20020088A2; PT1189608E; ITMI20001450A1; BG65364B1; DE60004052T2; PE20010399A1; NO330260B1; AU5830600A; HUP0202273A3; SK286451B6; EP1189608A1; EA200200106A1; FI991485A; UA75047C2; CA2378469C; SK19232001A3; BR0011867A

Description

Předkládaný vynález se týká nových farmaceutických preparátů obsahujících entacapon, levodopu a karbidopu, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát, způsobů přípravy preparátů a použití preparátů v terapeutickém způsobu. Vynález se také týká entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů ve výrobě perorální kombinace v pevné formě s fixní dávkou.

Dosavadní stav techniky

Chemickými názvy entacaponu, levodopy a karbidopy jsou (E)-2kyano -3- (3,4-dihydroxy -5- nitrofenyl) -N,N - dietyl -2propenamid, (-) - (L)-<x- amino -β- (3,4-dihydroxybenzen) propanová kyselina, a (-)-L-a- hydrazino -a- metyl -β- (3,4dihydroxybenzen) propanová kyselina, například jako monohydrát. Entacapon je popsán v patentu US' Patent č. 5446194 jako inhibitor katechol-O-metyltransferázy (COMT). Enterální a parenterální způsoby podání entacaponu jsou diskutovány v patentu US Patent č. 5446194. Na evropském trhu je dostupný perorální preparát obsahující entacapon a sodnou kroskarmelózu pod obchodním názvem COMTESS® a COMTAN® vyráběnými společností Orion Corporation, Finsko. Levodopa a karbidopa jsou nejběžněji používanými léky v léčbě Parkinsonovy choroby. Levodopa a karbidopa jsou komerčně dostupné jako kombinační tablety prodávané v Evropě například pod následujícími obchodními názvy: NACOM® (distribuovaný společností DuPont Pharma), SINEMET® LP25 (distribuovaný společností DuPont Pharma).

Léky na Parkinsonovu chorobu musí být podávány několikrát denně, aby se udrželi pacienti bez příznaků onemocnění. Spolupráce pacienta může být proto významně zlepšena za • 9 * · • · · · 9 · · · · ·

119 1·· 1191 1 • 11 9 · 9 · · 9

9999 99 99 9·99 9« 9999 použití fixní dávky kombinace entacaponu, levodopy a karbidopy místo užívání dvou separátních tablet, tj. tabletu entcaponu a tabletu levodopy-karbidopy několikrát denně. Toto je užitečné obzvláště pro pacienty s parkinsonismem s tremorem a pro pacienty vyššího věku.

Prokázali jsme, že entacapon, levodopa a karbidopa, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty jsou přednostně uvolňovány z perorálního preparátu okamžitě po požití.

Je velmi obtížné nastavit absorpci tří odlišných aktivních látek z jednoho a téhož perorálního pevného preparátu. V praxi obvykle absorpce jedné z aktivních látek může být nižší, zatímco absorpce další látky může být vyšší. Při výběru farmaceutických excipientních látek, dezintegrujících látek a dalších pomocných látek, které by měly být použity v kombinaci s několika aktivními látkami, měly by být posuzovány četné faktory, například chemické a fyzikální charakteristiky aktivních látek a pomocných látek, biodostupnost aktivních látek, způsob přípravy preparátu, stabilita preparátu, atd.

Žádný z výše citovaných patentů ani žádný jiný patent nebo publikace, kterých jsou si podavatelé vědomi, popisují perorální preparát obsahující entacapon, levodopu a karbidopu, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát.

Popis vynálezu

Podavatelé objevili, entacapon, levodopa a karbidopa, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty mohou být zkombinovány do perorálního pevného preparátu s konkrétními zajímavými vlastnostmi.

• · · ·

Vynález tedy poskytuje perorální pevný preparát s fixní dávkou obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů a obsahující alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou excipientní látku (odtud referováno jako preparát podle vynálezu), který má přednostní charakteristiky stability a biodostupnosti, a které je možné snadno spolknout.

Přednostní vynález poskytuje konkrétně perorální pevný preparát obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbodopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů, a obsahujících alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou excipientní látku, která je cukerným alkoholem, škrobem, nebo cukerným alkoholem a škrobem. Cukerným alkoholem je přednostně manitol a škrobem je přednostně kukuřičný škrob.

Předkládaný vynález také poskytuje stabilní perorální pevný preparát obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů, a obsahujících alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou excipientní látku jinou než mikrokrystalickou celulózu.

Podavatelé prokázali, že obzvláště zajímavým způsobem zvýšení biodostupnosti karbidopy z perorálního pevného preparátu obsahujícího entacapon, levodopu a karbidopu je přidání karbidopy separátně, například vytvořením nejprve granulí levodopy a entacaponu a poté separátním přidáním karbidopy k těmto granulím.

Vynález proto dále poskytuje perorální pevný preparát obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů a farmaceuticky přijatelných excipientní látky, kde a · «aaa významná část karbidopy je oddělena od entacaponu a/nebo levodopy.

K dosažení oddělení karbidopy od entacaponu a levodopy existuje několik různých technik, například smíšení například granulací, entacaponu a levodopy dohromady odděleně přidáním karbidopy. Karbidopa může být přidána jako taková, nebo ve formě granulí.

Vynález proto také poskytuje způsob přípravy perorálního farmaceutického preparátu obsahujícího farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, a farmaceuticky přijatelné excipientní látky, který zahrnuje nejprve smíšení entacaponu a levodopy odděleně a poté oddělené přidání karbidopy.

Perorální pevný preparát podle vynálezu zahrnuje tabletu, kapsli, a podobně. Perorální pevný preparát podle vynálezu je přednostně ve formě tablety.

Vynález dále poskytuje způsob léčby Parkinsonovy nemoci, například na konci doznívající dávky, podáním perorálního pevného preparátu podle vynálezu, například 8-10 krát za den.

Vynález také poskytuje použití entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu ve výrobě perorálního pevného preparátu pro léčbu Parkinsonovy nemoci v různých stádiích onemocnění.

Další aspekty a výhody vynálezu budou uvedeny v popisu, který následuje, a částečně budou zřejmé z popisu a mohou být poznány provedením vynálezu. Předměty a výhody vynálezu budou « · • · · · realizovány a získány pomocí prvků a kombinací obzvláště zdůrazněných v připojených patentových nárocích.

Je rozuměno, že uvedený obecný popis i následující detailní popis jsou pouze příkladem a pro vysvětlení a neomezují vynález, jak je nárokován v patentových nárocích.

Stručný popis obrázků

Obrázek 1 ukazuje koncentrace entacaponu v plazmě po jedné perorální dávce Preparátu 1, Preparátu 2 a referenční látky, kterou byla kompaktní tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.

Obrázek 2 ukazuje koncentrace levodopy v plazmě po jedné perorální dávce Preparátu 1, Preparátu 2 a referenční látky, kterou byla kompaktní tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.

Obrázek 3 ukazuje koncentrace karbidopy v plazmě po jedné perorální dávce Preparátu 1, Preparátu 2 a referenční látky, kterou byla kompaktní tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.

Obrázek 4 ukazuje koncentrace entacaponu v plazmě po jedné perorální dávce Preparátu 3, Preparátu 4 a referenční látky, kterou byla kompaktní tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.

Obrázek 5 ukazuje koncentrace levodopy v plazmě po jedné perorální dávce Preparátu 3, Preparátu 4 a referenční látky, kterou byla kompaktní tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.

« · • * • · · ·

Obrázek 6 ukazuje koncentrace karbidopy v plazmě po jedné perorální dávce Preparátu 3, Preparátu 4 a referenční látky, kterou byla kompaktní tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® spolu s tabletou SINEMET® PLUS 100/25.

Detailní popis vynálezu

Podavatelé překvapivě objevili, že perorální pevný preparát umožňující dostatečnou absorpci aktivních látek může být připraven kombinací entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu v jednom preparátu. Toho bylo dosaženo, mezi jiným, zlepšením biodostupnosti a stability preparátu a zlepšením způsobu přípravy preparátu.

Podavatelé zjistili, že absorpce levodopy, karbidopy a entacaponu ze zažívacího traktu je vysoce variabilní. Biodostupnost levodopy a karbidopy se liší intra- i interindividuálně. Biodostupnost entacaponu byla detailně studována podavatelem, aby byla zahrnuta do předkládaného vynálezu.

Je velmi stimulující harmonizovat absorpci tří aktivních látek z jednoho a téhož pevného preparátu. Podavatelé zjistili, že způsob přípravy má významný efekt na biodostupnost karbidopy. Například biodostupnost karbidopy z Preparátu 1 (viz Příklad 1, Tabulka 1), kde jsou všechny aktivní látky za vlhka granulovány dohromady, je příliš nízká ve srovnání s referenčním produktem tabletou SINEMET® PLUS 100/25. Na druhou stranu biodostupnost karbidopy z Preparátu 2 (viz Příklad 1, Tabulka 1), kde jsou všechny aktivní látky za sucha granulovány dohromady (kompaktní granulace), je přijatelná. Avšak bylo zjištěno, že polyetylén glykol použitý v Preparátu 2 jako kompresní pomocná látka způsobuje problémy r-j 000000000 / 0000 00 00 0000 ·· 00·· se stabilitou, jak je ukázáno níže. Absorpční data ze studií biodostupnosti Preparátů 1 a 2 jsou uvedeny na Obrázcích 1-3.

Podavatelé zjistili, že přednostní způsob zvýšení biodostuposti karbidopy z perorálního pevného preparátu obsahujícího entacapon, levodopu a karbidopu . je smíšení, například granulaci, levodopy a entacaponu spolu a poté separátní přidání karbidopy k této směsi, například granulím.

Vynález proto poskytuje perorální pevný preparát entacaponu, levodopy a karbidopy nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů a farmaceuticky přijatelné excipientní látky, kde významná část karbidopy je oddělena od entacaponu a levodopy.

Preparát vynálezu, kde významná část karbidopy je oddělena od entacaponu a levodopy, může být přednostně získána smíšením, například granulaci, částic entacaponu a levodopy odděleně a separátním přidáním částic karbidopy jako takových nebo ve formě granulí, volitelně přidáním jedné nebo více excipientních látek a formulací směsi takto vytvořené do perorálního pevného preparátu, například tablety, podle vynálezu.

Z tohoto důvodu je také poskytnut postup přípravy perorálního pevného preparátu podle vynálezu, kde je karbidopa, nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo hydrát přidaná odděleně k preparátu, například entacaponu a levodopě, spolu s excipientní látkou(ami), nejprve smíšena odděleně, karbidopa je přidána odděleně k získané směsi a směs je formulována volitelně s excipientní látkou(ami) do velkého množství dávkových forem.

t 9 9 • 9

9

9·99

Entacapon a levodopa jsou přednostně nejprve granulovány a

9 9

9 9 ·««9 separátně nebo dohromady, z entacaponu a levodopy za nebo přidáním karbidopy mohou být granulovány buďto Karbidopa může být separována použití separátních granul extragranulárně jako takové (v práškové formě) do směsi, která má být granulována, například do tabletové hmoty, která má být komprimována. Může být použita granulace za vlhka i za sucha, ale přednostním způsobem granulace je vlhká granulace. Vhodné granulační způsoby jsou známé v oboru. Vlhká granulace je přednostně prováděna za použití například povidonu. Povidon je přidán jako takový, nebo jako jeho vodná koloidní disperze.

Příklady těchto typů preparátů podle vynálezu jsou popsány v Příkladu 2. Byla studována absorpce entacaponu, levodopy a karbidopy z Preparátů 3 a 4. Výsledky z Obrázků 4-6 ukazují, že absorpce testovaných preparátů je srovnatelná s komerčními referenčními preparáty.

Co se týká kompatibility složek preparátů podle vynálezu, zjistili podavatelé, že entacapon, levodopa a karbidopa jsou jako takové kompatibilní s sebou navzájem, jak bylo například určeno různými fyzikálně chemickými technikami, například pomocí HPLC nebo mikrokalorimetrickým stanovením.

Bylo však také zjištěno, že mnoho běžně používaných excipientních látek není vhodných k použití v perorálních pevných preparátech obsahujících entacapon, levodopu a karbidopu. Většina preparátů s levodopou-karbidopou dostupných na trhu obsahuje mikrokrystaliokou celulózu jako nosič. Také preparáty s entacaponem COMTESS® a COMTAN®, které se staly v nedávné době dostupnými v Evropě obsahují významná množství mikrokrystalické celulózy. Podle dosavadního stavu techniky se mikrokrystalická celulóza zdá být přijatelnou excipientní látkou. Pro preparáty podle vynálezu podavatelé neočekávaně ♦ φ • ··· * * * φ φ φ φφφ φφφ φφφ φφφφ φφ φ· φφφφ φφ φφφφ zjistili, že mikrokrystalická celulóza destabilizuje preparáty při dlouhodobém skladování, kdy jsou všechny tři aktivní látky zkombinovány dohromady.

Z tohoto důvodu poskytuje vynález stabilní perorální pevný farmaceutický preparát obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů, a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou excipientní látku jinou než mikrokrystalickou celulózu.

Podavatelé věří, že povrchová aktivita

Navíc použití polyetylén glykolu jako excipientní látky vedlo ke vzniku tablet, které byly nestabilní ve standardním ' testu stability (viz Preparát 2 v Příkladu 1) důvodem problémů se stabilitou je polyetylén glykolu, která může zvýšit degradaci aktivních látek. Bylo také zjištěno, že další povrchově aktivní látky, například polysorbát a lauryl sulfát sodný, jsou nekompatibilní s kombinací o fixní dávce, jak bylo například prokázáno standardním testem stability. Fyzikálně-chemické testy zmíněné výše také prokázaly nekompatibilitu kombinace léků s koloidním silikon oxidem, kopolyvidonem a výše zmíněných substancí s povrchově aktivními vlastnostmi, tj. polyetylén glykolem, polysorbátem a lauryl sulfátem sodným.

Proto je jako přednostní forma vynálezu poskytnut pevný farmaceutický preparát obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát, a alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou excipientní látku jinou než mikrokrystalickou celulózu a/nebo povrchově aktivní látky %

a/nebo siliku.

♦ 9 9 • ·

4 44

Navzdory několika zjištěným nekompatibilitám může být perorální pevný preparát podle vynálezu překvapivě připraven použitím několika kompatibilních excipientních látek samotných, nebo dvou či více těchto látek dohromady. Kompatibilní excipientní látky zahrnují například cukerné alkoholy, přednostně manitol a škrob, přednostně kukuřičný škrob, stejně tak jako další příslušné excipientní látky zde zmíněné.

Předkládaný vynález proto poskytuje perorální pevný preparát obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát, a obsahující alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou excipientní látku ve formě cukerného alkoholu, škrobu, nebo cukerného alkoholu a škrobu.

Množství cukerného alkoholu v preparátu je přednostně do zhruba 50% váhově, přednostněji od zhruba 5% do například zhruba 40% váhově, obzvláště od zhruba 7% do zhruba 25% váhově. Množství škrobu v preparátu je přednostně do zhruba 50% váhově, přednostněji od zhruba 2% do například zhruba 35% váhově, obzvláště od zhruba 5% do zhruba 25% váhově.

Perorální pevný preparát podle vynálezu může dále obsahovat hydrogenovaný rostlinný olej, přednostně hydrogenovaný ricinový olej, například jako intragranulární excipientní látku. Poté je přednostně množství hydrogenovaného rostlinného oleje v preparátu do zhruba 30% váhově a například alespoň 5% váhově, přednostněji do zhruba 20% váhově, obzvláště do zhruba 15% váhově. Preparát podle vynálezu obsahuje přednostně vhodnou dezintegrační látku, jako je například sodný glykolátový škrob, například s molekulovou váhou 5000001000000 Daltonů, například typ A (například Primojel® od společnosti Avebe B.A.) nebo kroskarmelózu sodnou (například ·· ·» ·4 ·· ·· ·· • « · · · · · 19 9 1 η η ·»···· 119 ···· ·· ·· 1111 91 1111

Ac-Di-Sol® od společnosti FMC Corporation). Množství dezintegrační látky, je-li přítomno v preparátu, je přednostně do zhruba 10% váhově, například od zhruba 0,5% váhově do například zhruba 6% váhově, například od zhruba 2% váhově do zhruba 6% váhově.

Preparát může také obsahovat, mezi jiným, vhodnou konvenční vazebnou látku a/nebo lubrikační látku v množství známém v oboru. Příklady vhodných lubrikačních látek užitečných v předkládaném vynálezu zahrnují například magnézium stearát, kalcium stearát, hydrogenovaný rostlinný olej, talek, atd.

Množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů v perorálním preparátu je závislé na četných faktorech známých osobám znalým oboru, jako například závažnost onemocnění pacienta, požadované trvání použití, atd. Perorální pevný preparát podle vynálezu může také obsahovat jednu nebo více farmakologicky aktivních látek. Množství entacaponu v preparátu podle vynálezu je přednostně 25 až 400 mg, například 25 až 300 mg, obzvláště 50 až 200 mg, množství levodopy je přednostně 25 až 300 mg, obzvláště 50 až 250 mg, a množství karbidopy je přednostně 5 až 75 mg, obzvláště. 10 až 50 mg.

Podavatelé objevili, že následující forma vynálezu je obzvláště preferovaná, například pro široké množství populací pacientů, zahrnujících pacienty s časným a pozdním stádiem Parkinsonovy nemoci:

a) 200 mg entacaponu, 100 mg levodopy a 25 mg karbidopy.

Další přednostní formy vynálezu zahrnují:

b) 200 mg entacaponu, 50 mg levodopy a 12,5 mg karbidopy

c) 200 mg entacaponu, 150 mg levodopy a 37,5 mg karbidopy

d) 200 mg entacaponu, 100 mg levodopy a 10 mg karbidopy

e) 200 mg entacaponu, 250 mg levodopy a 25 mg karbidopy.

• · * · • · • ··♦

-I o ··♦♦·♦ «♦· ιζ ···· ·· ·· ··♦« ·« ····

Jako další aspekt poskytuje vynález perorální pevný preparát o fixní dávce obsahující farmakologícky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, a obsahující alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou excipientní látku, kde terapeutický efekt dosažený pomocí řečeného preparátu u Parkinsonovy choroby je srovnatelný, například podobný, efektu dosaženého známými separátními preparáty entacaponu, levodopy a karbidopy, například tablet entacaponu a tablet levodopykarbidopy zde zmíněných, které jsou podávány souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu podle vynálezu.

Ve formě vynálezu s řečeným kombinovaným preparátem je řečený preparát farmakokineticky srovnatelný se známými preparáty, například s preparáty s entacaponem a levodopou-karbidopou používaných zde jako referenční preparáty, podávaných souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu podle vynálezu. V další formě vynálezu je řečený preparát podle vynálezu významně bioekvivalentní se známými preparáty, například biodostupnost dosažená preparátem podle vynálezu je na úrovni srovnatelné s biodostupností dosaženou souběžným podáním stejných dávek známých separátních preparátů s entacaponem, levodopou a karbidopou, například preparátů s entacaponem a levodopoukarbidopou používaných zde jako referenční preparáty (Viz také Příklady provedení vynálezu)).

V přednostních formách vynálezu

a) je terapeutický efekt, jako je například farmakokinetika, například biodostupnost, dosažený kombinovaným preparátem podle vynálezu v dávce 200 mg entacaponu/ 100 mg levodopy/ mg karbidopy, srovnatelný s efektem známého preparátu • · • 4 » 4 ·4

1O 4 4 4 4 4 4 4

Ο 4444 44 44 4494 s entacaponem a známého preparátu s levodopou-karbidopou podávaných souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu;

b) je terapeutický efekt, jako je například farmakokinetika, například biodostupnost, dosažený kombinovaným preparátem podle vynálezu v dávce 200 mg entacaponu/ 50 mg levodopy/

12.5 mg karbidopy, srovnatelný s efektem známého preparátu s entacaponem a známého preparátu s levodopou-karbidopou podávaných souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu;

c) je terapeutický efekt, jako je například farmakokinetika, například biodostupnost, dosažený kombinovaným preparátem podle vynálezu v dávce 200 mg entacaponu/ 150 mg levodopy/

37.5 mg karbidopy, srovnatelný s efektem známého preparátu s entacaponem a známého preparátu s levodopou-karbidopou podávaných souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu;

d) je terapeutický efekt, jako je například farmakokinetika, například biodostupnost, dosažený kombinovaným preparátem podle vynálezu v dávce 200 mg entacaponu/ 100 mg levodopy/ 10 mg karbidopy, srovnatelný s efektem známého preparátu s entacaponem a známého preparátu s levodopou-karbidopou podávaných souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu;

e) je terapeutický efekt, jako je například farmakokinetika, například biodostupnost, dosažený kombinovaným preparátem podle vynálezu v dávce 200 mg entacaponu/ 250 mg levodopy/ 25 mg ·karbidopy, srovnatelný s efektem známého preparátu s entacaponem a známého preparátu s levodopou-karbidopou podávaných souběžně ve stejných dávkách aktivních látek jako jsou dávky aktivních látek v kombinovaném preparátu;

Entacapon samotný je dostupný jako tableta, použitým granulačním způsobem je kompaktní granulace, tj. preparát ·« ·« ·< ·* ·· *· • · · · « · · ···· • ··*! * · * ·· · • · · · « · · · 4

4444 99 44 4944 ·* ·*··

COMTESS® a COMTAN®. Je-li použita kompaktní granulace, je zapotřebí větších množství excipientních látek k získání komprimovatelných granul a tablet majících požadované, rychlé, disoluční chování preparátu s okamžitým uvolňováním. Kompktnost entacaponu je dostatečná, aby umožnila preparátu s 200 mg tabletami být stále relativně snadno spolknutelný. Podavatelé zjistili, že kompaktnost kombinovaných tablet o fixní dávce je překvapivě horší než samotného entacaponu. Použití polyetylén glykolu jako pomocné kompresní látky zlepšilo kompaktnost, ale na druhou stranu, jak je uvedeno výše, použití povrchově aktivních látek vedlo k přípravě tablet, které byly nestabilní při skladování. Také velikost kombinované tablety o fixní dávce obsahujících entacapon, levodopu a karbidopu připravené kompaktní granulací se může stát příliš velkou, obzvláště u pacientů s parkinsonismem, kteří mají obtíže s polykáním.

Vynález také poskytuje výhodný postup přípravy perorálního pevného preparátu podle vynálezu, kterýžto způsob zahrnuje a) smíšení farmakologicky účinných množství entacaponu a levodopy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou excipientní látkou a volitelně dezintegrační látkou za účelem získání první směsi; b) granulací první směsi za účelem získání první várky granulí; c) smíšení farmakologicky účinného množství karbidopy, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou excipientní látkou a volitelně dezintegrační látkou za účelem získání druhé směsi; d) granulací druhé směsi za účelem získání druhé várky granulí; e) smíšení první a druhé várky granulí, volitelně lubrikační látky a volitelně jedné nebo více farmaceuticky přijatelných excipientních látek za účelem získání třetí směsi; f) formulování třetí směsi do celé řady ·· »· • · · · ·* ·· • · 9 • ··* * · · • · » ···* ·· ·« • · · • · · ·* ···· • 99

9999, dávkovačích forem, například kompresí třetí směsi do celé řady tablet a volitelně potažení tablet.

Perorální pevný preparát podle vynálezu může být také připraven a) smíšením farmakologicky účinných množství entacaponu a levodopy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu s alespoň ječnou farmaceuticky přijatelnou excipientní látkou a volitelně dezintegrační látkou za účelem získání první směsi; b) granulací první směsi za účelem získání celé řady granulí; c) přidáním -farmakologicky účinného množství karbidopy, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, volitelně lubrikační látky a volitelně jedné nebo více farmaceuticky přijatelných excipientních látek do granul za účelem získání druhé směsi; f) formulováním druhé směsi do celé řady dávkovačích forem, například kompresí druhé směsi do celé řady tablet a volitelně potažením tablet.

Mísící krok před granulací může být proveden například v mixéru nebo ve fluidizované vrstvě, ale přednostně ve vysokoúčinném mixéru způsobem známým v oboru. Je-li k přípravě granul použita vlhká granulace, jsou získaná granula vysušena, pokud je to nezbytné před následujícím krokem. Granula mohou být vysušena na příklad ve fluidizované vrstvě. Tablety jsou přednostně potaženy například potažením HPMC. Potah obsahuje přednostně barevné pigmenty, například oxid železa.

Za použití postupu podle vynálezu mohou být připraveny tabletové preparáty podle vynálezu, které jsou obzvláště malé pro dávky v nich obsažené a jsou pohodlné k podávání. Mohou být jakéhokoli tvaru, ačkoli oválný tvar je preferován. Malá s ohledem na velikost tablety s entacaponem velikost je obzvláště překvapivá v současnosti komerčně dostupné

COMTAN®/COMTESS® a s ohledem na fakt, že entacapon je obtížné komprimovat, a stále se přijatelně uvolňuje obzvláště • · • · • · • ···

...... ......

v přítomnosti levodopy a karbidopy. Dále jsme zjistili, že preparát podle vynálezu má překvapivě obzvláště dobré průtokové vlastnosti.

V dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje perorální farmaceutickou tabletu obsahující 200 mg entacaponu, 50-150 mg levodopy a 10-37,5 mg karbidopy a mající přednostně významně následující charakteristiky:

Váha 400-750 mg, například 550-590 mg,

Objemové rozměry pro oválnou tabletu přednostně od 200 do 1000 mm³, například 250 až 800 mm³, jako například 300 až 600 mm³, například 300 až 550 mm³.

V ještě dalším aspektu předkládaný vynález poskytuje perorální farmaceutickou tabletu obsahující 200 mg entacaponu, 50-150 mg levodopy a 10-37,5 mg karbidopy a mající přednostně významně následující charakteristiky:

Váha 400-750 mg, například 550-590 mg,

Objemové rozměry pro oválnou tabletu přednostně

Délka 13-18 mm, například 14-18 mm,

Šířka 6-9 mm,

Výška 4-7 mm, například 5-6 mm.

Tabletová forma podle vynálezu není samozřejmě omezena na oválnou formu, ale forma se může lišit například v daném rozmezí objemových rozměrů.

Ačkoli detaily farmaceuticky přijatelných látek nejsou specificky popsané zde, jsou dále popsané učebnicích o farmaceuticky přijatelných látkách známých v oboru, například v the Handbook of Pharmaceutical Excipients, 2. vydání, Editor AH Kibbe, American Pharmaceutical Association, 1994, a mezi jiným, v materiálech výrobců, jejichž obsah je tímto začleněn jako reference.

• 4 ♦ · • 444

4 4 · 4 · ···

4444 44 44 4444 44 4444

Vynález bude dále objasněn následujícími neomezujícími příklady.

Excipientní látky použité v preparátech příkladů jsou komerčně dostupné, například kroskarmelóza sodná má název Ac-Di-Sol (od společnosti FMC Corporation), sodný glykolátový škrob má název Primojel (od společnosti (Avebe B.A.), povidon má název Kollidon K30 (od společnosti Basf AG) a koloidní silikon dioxid má název Aerosil 220 (od společnosti Degussa AG). Kukuřičný škrob byl získán od společnosti Cerestar Scandinavia a manitol od společnosti Roquette Freres.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Absorpce entacaponu, levodopy a karbidopy z tabletových preparátů s entacaponem/levodopou/karbidopou 200/100/25 mg obsahujících různé excipientní látky a připravené různými způsoby byly testovány po jedné perorální dávce u 15 zdravých dobrovolníků. Tablety byly připraveny vlhkou granulací všech aktivních látek ve stejnou dobu (Preparát 1) a kompaktní granulací všech aktivních látek ve stejnou dobu (Preparát 2) . Preparáty jsou popsané v Tabulce 1.

Absorpční studie byla navržena, aby bylo dosaženo absorpce aktivních látek mezi dvěmi kombinovanými tabletami o fixní dávce a tabletě s entacaponem 200 mg podaných spolu s tabletou levodopy/karbidopy 100/25 mg, tj. tableta SIMET PLUS® distribuovaná v Evropě společností DuPont Pharmaceuticals Ltd. Studie byla provedena jako otevřená randomizovaná cross-over studie. Plazmatické koncentrace entacaponu, levodopy a karbidopy byly určeny dvěmi separátními způsoby HPLC s reverzní fází, tj . koncentrace entacaponu byly měřeny jedním způsobem a levodopy a karbidopy jiným způsobem.

• ·

9·· • ·

...... ·* ····

Výsledky jsou uvedeny na Obrázcích 1-3.

Tabulka 1 Složení tabletových preparátů s entacaponem/levodopou/karbidopou 200/100/25 mg v první pilotní absorpční studii.

Jádro tablety	Preparát 1 (vlhká granulace, vše v jednom) mg/tbl	Preparát 2 (kompaktní granulace, vše v jednom) mg/tbl
Entacapon	200,0	200,0
Levodopa	100,0	100,0
Karbidopa monohydrát (odpovídá karbidopě 25 mg)	27,0	27,0
Mikrokrystalická celulóza	75, 0	180,0
Macrogol 6000	-	90,0
Kukuřičný škrob	75,0	-
Sodný glykolátový škrob	27,0	—
Kroskarmelóza sodná	-	30,0
Povidon	36,0	-
Mikrokrystalická celulóza	49,2	—
Koloidní silikon dioxid .	1,8	—
Magnézium stearát	9,0	13,0
Teoretická váha jádra tablety	600,0	640,0
Potah	HPMC obsahující barevné pigmenty	HPMC obsahující barevné pigmenty
Teoretická váha potažené tablety	619,5	660,0
Výroba granulí	Všechny aktivní látky byly spolu vysoce účinně granulovány	Všechny aktivní látky byly spolu kompaktně granulovány

Příklad .2

Příklady vhodných tabletových preparátů entacaponu, levodopy a karbidopy 200/100/25 mg jsou popsané v Tabulce 2. Tablety byly připraveny přidáním separátně jako granula (Preparát 3) a jako takové ve formě prášku (Preparát 4). Pro přípravu Preparátu 3 byly proto entacapon a levodopa granulovány za vlhka spolu s kukuřičným škrobem, manitolem, sodnou kroskarmelózou a • · · · · · · · · · · • · · · ·· · ·· · • · · · · · · · · · ·

r. ······ ··· ±y ···· ·· ·· ···· ·· ···· povidonem v konvenčním vysoce účinném mixéru. Karbidopa byla za vlhka granulována s kukuřičným škrobem, manitolem, sodnou kroskarmelózou a povidonem v konvenčním vysoce účinném mixéru.

Suchá granula s entacaponem/levodopou, suchá granula s karbidopou, sodnou kroskarmelózou, manitolem a magnézium stearátem byly spolu smíšeny a hmota byla komprimovaná do tablet oválného tvaru a potaženy HPMC potahem obsahujícím barevný pigment. Preparát 4 byl připraven analogicky Preparátu 3 s výjimkou, že karbidopa byla přidána v práškové formě.

Absorpce preparátů 3 a 4 byly testovány u 15 zdravých dobrovolníků po jedné perorální dávce. Referenčním preparátem byla tableta s entacaponem 200 mg COMTESS® podaná spolu s tabletou levodopy/karbidopy 100/25 mg SINEMET® PLUS distibuované ve Spojeném království společností DuPont Pharmaceuticals Ltd. Studie byla provedena jako otevřená randomizovaná cross-over studie. Plazmatické koncentrace entacaponu, levodopy a karbidopy byly určeny dvěmi separátními způsoby HPLC s reverzní fází, tj. koncentrace entacaponu byly měřeny jedním způsobem a levodopy a karbidopy jiným způsobem.

Podle výsledků uvedených na Obrázcích 4-6 jsou absorpce testovaných dvou preparátů srovnatelné s komerčními referenčními preparáty. Rozpuštěná množství entacaponu, levodopy a karbidopy jsou alespoň 50% za 30 minut při měření pomocí USP disolučního zařízení.

• · · · ♦ · · • · · · · ···· ·· ····

Tabulka 2

Složení tabletových preparátů s entacaponem/ levodopou/ karbidopou 200/100/25 mg (v preparátech separátní karbidopa).

	Preparát 3 (mg)	Preparát 4 (mg)
Entacapon	200,0	200,0
Levodopa	100, 0	100,0
Karbidopa monohydrát	27,0	27,0
Kukuřičný škrob	85,0	75,0
Manitol	86,1	44,0
Sodná kroskarmelóza	23,7	20,0
Povidon	39,7	36,0
Magnézium stearát	8,5	O ^! CO ) 1
Teoretická váha jádra tablety	570,0	510,0
HPMC potah obsahující barevné pigmenty	17,0	15,0
Teoretická váha potažené tablety	587,0	525,0
Výroba granulí	Entacapon/1evodopa granula a karbidopa granula byla připravena separátně ve vysoce účinném mixéru.	Entacapon/1evodopa granula byla připravena ve vysoce účinném mixéru. Karbidopa byla ke granulím přidána jako taková spolu tabletovými excipientními látkami

Oválné tablety komprimované z tabletových směsí měly následující rozměry: Preparát 3 (délka 16,4 mm), šířka 7,7 mm a výška 5,7 mm) a Preparát 4. (délka 16,4 mm), šířka 7,7 mm a výška 5,1 mm).

Příklad 3

Následující Preparáty 5 a 6 uvedené v Tabulce 3 byly připraveny podle postupu z Preparátu 3, ale za použití entacaponu/ levodopy/ karbidopy v množstvích 200 mg/ 50 mg/

12,5 mg (Preparát 5) a respektive 200 mg/ 150 mg/ 37,5 mg • ·*·

- _Λ ······ ··· ···· ·· ·· ···· ·· ·♦·♦♦ (Preparát 6). Podle tohoto postupu může být připraven také preparát s entacaponem/ levodopou/ karbidopou v množstvích 200 mg/ 100 mg/ 10 mg.

Tabulka 3

Název složky	Preparát 5 (mg)	Preparát 6 (mg)
Entacapon	200, 0	200,0
Levodopa	150,0	50,0
Karbidopa monohydrát	40, 5	13,5
Kukuřičný škrob	105,0	65,0
Manitol	113,0	59,5
Sodná kroskarmelóza	28,5	17,7
Povidon	4 6,6	31,9
Magnézium stearát	10,5	6,5
Váha jádra	694	444

Jádra tablet jsou potažena barevným HPMC potahem s navýšením váhy o 2-3%.

Ti, kteří jsou znalí oboru rozpoznají, že zatímco specifické formy vynálezu byly ilustrovány a popsány, mohou být učiněny různé modifikace a změny bez odchýlení od ducha a rozsahu vynálezu.

Další formy vynálezu budou zřejmé osobám znalým oboru z posouzení specifikace a provedení vynálezu zde uvedených. Je zamýšleno, že specifikace a příklady provedení vynálezu mají být považovány pouze za příklady a pravý rozsah a duch vynálezu vyplývá z následujících patentových nároků.

Odkazy zde diskutované jsou specificky zahrnuty do vynálezu jako reference v celém svém rozsahu.

Claims

1. Perorální pevný preparát obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty, a farmaceuticky přijatelnou excipientní látku, kde významná část karbidopy je oddělena od entacaponu a levodopy.

2. Preparát podle patentového nároku 1, kde entacapon a levodopa jsou ve formě granul a karbidopa je v práškové formě.

3. Preparát podle patentového nároku 1, kde entacapon a levodopa jsou ve formě prvních granul a karbidopa je v práškové formě druhých granul.

4. Perorální pevný preparát obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty, a farmaceuticky přijatelnou excipientní látku, kterou je cukerný alkohol, nebo škrob, nebo cukerný alkohol a škrob.

5. Preparát podle patentového nároku 4, kde cukerným alkoholem je manitol.

6. Preparát podle patentového nároku 4, kde škrobem je kukuřičný škrob.

7. Preparát podle patentového nároku 4, kde preparát dále obsahuje hydrogenovaný rostlinný olej.

8. Preparát podle patentového nároku 7, kde hydrogenovaný rostlinný olej je hydrogenovaný ricinový olej.

9. Preparát podle patentového nároku 4, kde preparát dále obsahuje dezintegrační látku.

10. Preparát podle patentového nároku 9, kde dezintegrační látkou je sodná kroskarmelóza.

11. Stabilní perorální pevný preparát obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty, a • · • 9 * · ·♦ farmaceuticky přijatelnou excipientní látku jinou než mikrokrystalickou celulózu.

12. Způsob přípravy perorálního pevného preparátu obsahujícího farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty, který zahrnuje přidání karbidopy, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu odděleně ke zbytku preparátu.

13. Způsob přípravy perorálního pevného preparátu obsahujícího farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty, který zahrnuje nejprve separátní smíšení entacaponu a levodopy, separátní přidání karbidopy, a formulování směsi do celé řady dávkovačích forem.

14. Způsob podle patentových nároků 12 nebo 13, kde karbidopa je přidána ke, granulím entacaponu a levodopy v práškové formě extragranulárně.

15. Způsob podle patentových nároků 12 nebo 13, kde karbidopa je přidána k várce granulí entacaponu a levodopy ve formě granulí.

16. Způsob přípravy perorálního pevného preparátu obsahujícího entacapon, levodopu a karbidopu, nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydráty, kterýžto způsob zahrnuje

a) smíšení farmakologicky účinných množství entacaponu a levodopy nebo' jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou excipientní látkou a volitelně dezintegrační látkou za účelem získání první směsi;

b) granulaci první směsi za účelem získání první várky granulí;

c) smíšení farmakologicky účinného množství karbidopy, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou excipientní • · fcfc·· • fc • fc

látkou a směsi; dezintegrační látkou za účelem získání druhé d) granulaci granulí; druhé směsi za účelem získání druhé várky e) smíšení první a druhé várky granulí, volitelně iubrikačn. i látky a volitelně jedné nebo více

farmaceuticky přijatelných excipientnich látek za účelem získáni třetí směsi;

f) formulování třeti směsi do celé řady dávkovačích forem

17. Způsob přípravy perorálního pevného preparátu obsahujícího entacapon, levodopu a karbidopu, nebo jejich farmaceuticky přijatelnou sůl nebo hydrát, kterýžto způsob zahrnuje

a) smíšení farmakologicky účinných množství entacaponu a levodopy nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu s alespoň jednou farmaceuticky přijatelnou excipientní látkou a volitelně dezintegrační látkou za účelem získání první směsi;

b) granulaci první směsi za účelem získání várky granul;

c) přidání farmakologicky účinného množství karbidopy, nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo hydrátu, volitelně lubrikační látky a volitelně jedné nebo více farmaceuticky přijatelných excipientnich látek do granul za účelem získání druhé směsi.;

d) formulování druhé směsi do celé řady dávkovačích forem.

18. Způsob podle patentových nároků 16 nebo 17, kde granulačním způsobem je vlhká granulace.

19. Perorální farmaceutická tableta obsahující 200 mg entacaponu, 50-150 mg levodopy a 10-37,5 mg karbidopy a mající významně následující charakteristiky:

váha 400-750 mg, a objemové rozměry pro tabletu přednostně od 200 do 1000 mm³.

20. Perorální farmaceutická tableta obsahující 200 mg entacaponu, 50-150 mg levodopy a 10-37,5 mg karbidopy a mající významně následující charakteristiky:

• · ·· ·· ·« ·· ·· • · · « 4 · · * váha 400-750 mg, a objemové rozměry pro tabletu: délka 13-18 mm, šířka 6-9 mm, a výška 4-7 mm.

21. Perorální pevný preparát o fixní dávce obsahující farmakologicky účinná množství entacaponu, levodopy a karbidopy, nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí nebo hydrátů, a obsahující alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou excipientní látku, kde terapeutický účinek dosažený pomocí řečeného preparátu v léčbě Parkinsonovy nemoci je srovnatelný s účinkem známých separátních preparátů entacaponu a levodopy a karbidopy, které jsou podávány souběžně ve stejných dávkách aktivních látek, jako jsou dávky aktivních látek v předkládaném kombinovaném preparátu.

22. Způsob léčby jedince trpícího Parkinsonovou chorobou, kterýžto způsob zahrnuje podání preparátu podle jakéhokoli z patentových nároků 1 až 11 nebo 19 až 21 jedinci potřebujícímu takovou léčbu.