CN101631548B - Comt抑制剂的单次药物剂量单元和药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如下所示噁二唑化合物的用途，用于制备用以预防或治疗中枢及周围神经系统相关紊乱的药剂，其中所述药剂根据具有约每天两次至约每隔一天一次的给药周期的剂量给药方案进行给药。

Description

COMT抑制剂的单次药物剂量单元和药物组合物
技术领域
本发明涉及新颖的被取代的硝基儿茶酚以及它们根据特定的剂量给药方案在治疗中枢及周围神经系统紊乱中的用途。 
背景技术
使用COMT抑制剂作为L-DOPA/AADC疗法辅助药物的基本原理是基于它们具有减少代谢的左旋多巴氧位甲基化成3-O-甲基-左旋多巴(3-OMD)的能力。诱导的左旋多巴的持续时间临床性改善简略地表现为L-DOPA较短的体内半衰期，其与3-OMD较长的半衰期形成对照。另外，3-OMD与L-DOPA竞争性地转运穿过血脑屏障(BBB)，这意味着仅有极少量的口服给药剂量的L-DOPA实际到达作用位点，即脑。一般地，在用普通剂量的状况下开始L-DOPA治疗的仅几年之内，诱导的L-DOPA临床改善会在每个周期剂量的末尾下降，导致所谓的“剂末现象”模式的运动波动。人们已经对“剂末现象”和3-OMD累积之间的密切关系进行了描述(Tohgi,H.,et al.,Neurosci.Letters,132:19-22,1992)。据推测，这可能是由因3-OMD穿过BBB的转运系统的竞争所致降低的L-DOPA脑部穿透性而引起的(Reches,A.et al.,Neurology,32:887-888,1982)，或者更简单地讲，这是由可利用的到达脑部的L-DOPA较少所引起的(Nutt,J.G.,Fellman,J.H.,Clin.Neuropharmacol.,7:35-49,1984)。从效果上讲，COMT的抑制保护了L-DOPA避免在外周组织外中通过氧位甲基化而发生代谢损耗，如此便具有再现剂量的L-DOPA，平均血浆L-DOPA浓度会有提高。除了转运进入脑部的竞争性下降之外，显著更大百分比的该口服给药剂量的L-DOPA能到达作用位点。这样，COMT抑制性起着提高L-DOPA生物利用度的作用和使用单剂量的L-DOPA延长了抗帕金森氏病作用的持续时间(Nutt,J.G.,Lancet,351:1221-1222,1998)。传递传递 
迄今报道的最有效的COMT抑制剂是3,4-二羟基-4'-甲基-5-硝基苯基苯甲酮(托卡朋，Tolcapone，澳大利亚专利Au-B-69764/87)、(E)-2-氰基-N,N-二乙基-3-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(恩他卡朋，Entacapone，德国专利DE3740383Al)。尽管具有实质上相同的药效基团(pharmacophore)，但托卡朋不同于恩他卡朋，因为其较易进入中枢神经系统(CNS)、并且能抑制大脑的COMT以及外围的COMT。然而，在托卡朋投入 使用后不久，在包括由致命的暴发型肝炎导致的三例不幸死亡病例的一些肝脏毒性病例被报道后，托卡朋就退出了市场。今天，托卡朋仅用于对其他治疗无反应的帕金森氏病人，并且其严格要求定期监控肝功能，而这对病人来说是价格昂贵的并且是麻烦的。虽然人们对与托卡朋相关的肝脏毒性的实际产生机理不是非常清楚，但体外试验已经表明，托卡朋会代谢性地被还原为活性中间体，于是人们推定，其会与肝脏蛋白质形成共价的加合物，从而导致肝细胞损害(Smith,K.S.等,Chem.Res.Toxicol.,16:123-128,2003)。 
另一方面，虽然恩他卡朋与托卡朋具有相同的硝基儿茶酚药效基团，但其没有肝脏毒性，并且通常被认为是安全的药物。然而，不幸的是，与托卡朋相比，恩他卡朋是药效明显更低的COMT抑制剂，并且具有更短的体内半衰期。这意味着恩他卡朋具有非常有限的有效时间，于是，病人在服用每剂量的L-DOPA时，均必须以非常高的剂量给药该药物。因此，恩他卡朋的临床效力令人怀疑--实际上，近来的研究(Parashos,S.A.等，Clin.Neuropharmacol.，27(3):119-123，2004)表明，对患帕金森氏病的病人停止恩他卡朋治疗的主要原因是发现缺少药效。 
此外，已知的COMT抑制剂相对较短的体内半衰期通常要求采用连续治疗方式，包括每天多次剂量的给药，而这对许多病人来说是难以承受的。例如，托卡朋必须每天给药3次。因此，该因素会影响病人的服从性和生活品质。 
于是，始终需要在生物活性、生物利用率及安全性方面显示出平衡性能的COMT抑制剂。特别地，需要具有较长体内半衰期的COMT抑制剂，于是对COMT延长的作用使得只需较少的剂量就能获得预期的治疗效果。 
发明内容
现在，我们惊奇地发现，通式I的化合物是非常有效的COMT抑制剂，其与现有技术中的COMT抑制剂相比具有格外长的持续作用时间。 
我们还惊奇地发现，通式I的化合物明显地提高了L-DOPA的生物利用率，并且提高了L-DOPA到大脑的传递。该化合物显著地提高了大脑中的多巴胺的水平。 
甚至更令人惊奇地，提高的L-DOPA水平在24小时以上时仍保持稳定。在给药通式I的化合物后24小时处的对COMT活性和L-DOPA生物利用率的这些效果明显地大于使用托卡朋时所观察到的效果，而托卡朋是迄今所知唯一的具有相当长的持续作用时间的COMT抑制剂。与在24h处观察的结果类似，在更短的时间点(2h和7h)处，通式I的化合物增加了L-DOPA到大脑的传递，这与使用托卡朋观察的结果相反。在给药通式I的化合物后，其导致L-DOPA到大脑的更稳定的传递，而托卡朋趋于在L-DOPA的脑部传递中诱发显著 的波动。因此，由于L-DOPA水平持久恒定的提高，通式I的化合物很可能具有治疗优势，而使用托卡朋则可能诱发不良副作用比如由于L-DOPA水平的突然增加及降低而导致的运动功能障碍。 
通式I的化合物是具有如下结构式的化合物； 
其中R1和R2各自独立地为氢、或者在生理条件下可水解的基团、任选的被取代的低级烷酰基或芳酰基：X代表亚甲基；Y代表氧原子、氮原子或硫原子；n代表数值0、1、2或3并且m代表数值0或1；R3代表根据结构式A、B或C的吡啶N-氧化物基团，其通过下述所示的无标记的键进行连结； 
其中R4、R5、R6和R7是相同的或不同的，并且代表氢、低级烷基、低级硫代烷基、低级烷氧基、芳氧基或硫代芳基、低级烷酰基或芳酰基、任选的被取代的芳基、氨基、低级烷氨基、低级二烷基氨基、环烷基氨基或杂环烷基氨基、低级烷基磺酰基或芳基磺酰基、卤素、卤代烷基、三氟代甲基、氰基、硝基或杂芳基、或者结合在一起代表脂肪族的或杂脂肪族的环或者芳族的或杂芳族的环；术语“烷基”是指包含1～6个碳原子的直链碳链或支链碳链；术语“芳基”是指任选地被烷氧基或卤素取代的苯基或萘基；术语“杂环烷基”代表任选地结合了其他氧原子、硫原子或氮原子的4元环～8元环；术语“杂芳基”代表结合了硫原子、氧原子或氮原子的五元环或六元环；术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘。 
在上述结构式中，优选R4、R5、R6和R7各自独立地代表氢、C1-C6烷基、C1-C6硫代烷基、C1-C6烷氧基、C6-C12芳氧基或C6-C12硫代芳基、C1-C6烷酰基或C7-C13芳酰基、氨基、C1-C6烷氨基、C1-C6二烷基氨基、C3-C12环烷基氨基、C3-C12杂环烷基氨基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C12芳基磺酰基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟代甲基、氰基、硝基或杂芳基，或者残基R4、R5、R6和R7中的两个以上结合在一起代表脂肪族的或杂脂肪族的环、或者芳族的或杂芳族的环。 
优选C1-C6烷基残基代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、庚基或己基。优选C1-C6硫代烷基残基代表硫代甲基、硫代乙基、硫代正丙基和硫代异丙基以及硫代正丁基。优选C1-C6烷氧基残基代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。优选C6-C12芳氧基残基代表可任选地被取代的苯氧基或萘氧基。优选C6-C12硫代芳基残基代表可任选地被取代的硫代苯基和硫代萘基。优选C1-C6烷酰基残基代表甲酰氧、乙酰基、丙酰基或丁酰基。优选C7-C13芳酰基残基代表苯甲酰基和萘甲酰基。优选C1-C6烷氨基残基代表甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基和正丁氨基。优选C1-C6二烷基氨基残基代表二甲氨基、二乙氨基、二正丙氨基、二正丁氨基、二异丙氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基和乙基丙基氨基。优选C3-C12环烷基氨基残基代表吡咯基、哌啶基、环己基氨基和二环己基氨基。优选C3-C12杂环烷基氨基残基代表吗啉基、2,6-二甲基吗啉基、3,5-二甲基吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和N-乙基哌嗪基。优选C1-C6烷基磺酰基或C6-C12芳基磺酰基残基代表甲基磺酰基、乙基磺酰基、苯基磺酰基、和甲苯磺酰基。优选卤素残基代表氯、溴、碘和氟。优选C1-C6卤代烷基代表氯代甲基、氟代甲基、二氯代甲基、二氟代甲基、三氯代甲基和三氟代甲基。优选杂芳基残基代表吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基、异噁二唑基、噁二唑基、三唑基和四唑基。在其中残基R4、R5、R6和R7中的两个以上结合起来代表脂肪族的或杂脂肪族的环、或者芳族的或杂芳族的环的情况中，优选组合残基为中氮茚基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、二氮萘基、异喹啉基和喹啉基。优选n和m各自代表数值0或1，或者两者均代表0或1。 
在用于包含本发明的通式I的化合物的药物组合物的医学说明、治疗及剂量给药方案的如下说明中，根据通式I的化合物的最优选例子为5-[3-(2,5-二氯代-4,6-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-[1,2,4]氧杂二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇(此后称为化合物A)、以及其药理学可接受的盐及酯。 
在随后的医学说明、治疗以及剂量给药方案中的其他优选的上述通式(I)的化合物包括3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-(三氟代甲基)吡啶-1-氧化物、 2-氯代-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,6-二甲基吡啶-1-氧化物、3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基-6-(三氟代甲基)吡啶1-氧化物、5-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟代甲基)吡啶1-氧化物、5-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-甲基-4-(三氟代甲基)吡啶-1-氧化物、3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2,6-二甲基-4-(三氟代甲基)吡啶-1-氧化物、3,5-二氯代-4-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)吡啶-1-氧化物、3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基-2-苯基-4-(三氟代甲基)吡啶-1-氧化物、2-溴代-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,5,6-三甲基吡啶-1-氧化物、2-氯代-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4,5,6-三甲基吡啶-1-氧化物、3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-2-(三氟代甲基)吡啶-1-氧化物、2-氯代-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基吡啶-1-氧化物、2-溴代-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-6-甲基吡啶-1-氧化物、2-溴代-5-氯代-3-(5-(3,4-二羟基-5-硝基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-)-4,6-二甲基吡啶-1-氧化物、5-[3-(2-氯代-1-氧代吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇、5-[3-(2-吗琳-4-基-1-氧代吡啶-4-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇、5-[3-(4-溴代-1-氧代吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇、5-[3-(2-吗琳-4-基-1-氧代吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇、5-[3-(2-甲基-1-氧代-6-苯基-4-三氟代甲基-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇和5-[3-(2-溴代-4,6-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇以及它们的药理学可接受的盐和酯。 
本发明涉及通式I的化合物、它们的药理学可接受的盐或酯用于预防或治疗尤其是人类(例如中枢及周围神经系统紊乱)的某些病理状态的用途、以及包含它们的药物组合物的制备。 
优选被治疗的病理状态是人类的中枢及周围神经系统相关紊乱。优选该紊乱包括运动障碍及情感性精神分裂障碍。运动障碍以缺乏运动或过量运动为特征。优选用通式I的化合物治疗的运动障碍包括帕金森氏病、肌张力障碍、运动障碍、椎体外综合症、步态异常、颤动、舞蹈病、颤搐、静坐不能、指痉病、运动徐缓、僵硬、僵化、姿势不稳定、肌阵挛、以及痉挛或妥瑞氏(Tourette)症。最优选紊乱为帕金森氏病。 
此处使用的术语治疗及改变比如“处理”或“治疗”是指能有助于人类或非人类的动物的任何方案。治疗可以是有关现存条件或者可以是预防剂(预防性治疗)。治疗可以包括治 愈、减轻或预防效果。治疗可以防止或推迟发作，延迟疾病的发展或改善疾病或状况的症状。 
通式I的化合物优选用于药剂的制备，用于根据特定的剂量给药方案预防或治疗中枢及周围神经系统相关紊乱。 
合适的剂量给药方案包括每天两次至约每隔一天一次的给药周期的方案。 
此处使用的术语“给药周期”是指以特定的时间间隔给药有效剂量的通式I的化合物。 
优选给药周期选自于每天两次、每天一次以及每隔一天一次。 
在每天两次的给药周期的情况中，通过每12个小时给药一次可以获得本发明的效果，即使给药之间的时间(或者给药间隔)不是12小时也是如此。优选以8～16小时的给药间隔、更优选以12小时的给药间隔来给药剂量，其中两次给药间隔优选累加为约24小时。合适的用于给药间隔的非限定性起始点包括上午、正午、中午、下午、晚上、以及午夜。例如，根据本发明的每天两次的剂量给药方案要求在早上8:00给药剂量、以及在下午17:00给药另一剂量(在该情况中，给药间隔是11小时和13小时，合计为约24小时)。优选在两次剂量之间的时间间隔为约12h。 
在每天一次的给药周期的情况中，通过每24小时给药一次可以获得本发明的效果，即使当给药之间的时间不是24小时也是如此。优选以约24小时的给药间隔给药剂量。合适的用于给药间隔的非限定性起始点包括上午、正午、中午、下午、晚上、以及午夜。例如，根据本发明的每天一次的剂量给药方案要求在早上8:00给药剂量、以及在隔天早上的8:00给药另一剂量(在该情况中，给药间隔是约24h)。 
在每隔一天一次的给药周期的情况中，通过每48小时给药一次可以获得本发明的效果，即使在给药之间的时间不是48小时也是如此。优选以36～60小时的给药间隔给药剂量，其中给药间隔优选为平均约48小时。合适的用于给药间隔的非限定性起始点包括上午、正午、中午、下午、晚上、以及午夜。例如，根据本发明的每隔一天一次的剂量给药方案要求在第一天的早上8:00给药剂量、以及在第三天的下午13:00给药另一剂量(在该情况中，给药间隔是约53h)。优选在每次给药之间的时间为约48h。 
在本发明中，通式I的化合物的有效日剂量为1～1000mg/天，进一步优选为2～500mg/天，更进一步优选为3～250mg/天，最优选为5～100mg/天。 
优选通式I的化合物的单次剂量单元为1～500mg/天，进一步优选为2～300mg/天，更进一步优选为3～100mg/天，最优选为5～50mg/天，其中日剂量根据给药时间而不同。例 如，在每日两次的剂量给药方案中，可以在早上8:00给药占通式I的化合物的日剂量的11/24的剂量、并且在下午17:00给药占通式I的化合物的日剂量的13/24的另一剂量。 
此处使用的术语“剂量单位”是指在给药方案的时刻待给药于病人的包含通式I的化合物的单次药物剂型，比如药片。 
优选将用通式I的化合物治疗的主体也将接受左旋多巴和/或芳族L-氨基酸脱羧酶抑制剂(AADC)治疗。 
合适的AADC包括卡比多巴(carbidopa)和羟苄丝肼(benserazide)。 
通式I的化合物、左旋多巴和AADC可以分别给药或以任何组合地给药。它们可以伴随地(例如，同时地)或顺序给药，并且具有相同的或不同的给药周期。例如，通式I的化合物可以与左旋多巴一起伴随地或顺序地给药。在伴随给药的情况中，也可以将两种活性成分组合在一种药物剂型中。 
根据本发明的另一方面，提供一种治疗需要其的病人的至少一种状况或疾病的方法，包括每天两次至约每隔一天一次将如上所述的通式I的化合物的药理学的有效剂量给药于病人。 
优选本发明的所有实施方式均为每天一次给药。 
优选在本发明的所有方法中，将用通式I的化合物治疗的主体也将接受左旋多巴和/或芳族L-氨基酸脱羧酶抑制剂(AADC)的治疗。 
根据本发明的另一种方面，提供一种用于在24～48小时以上降低主体的COMT抑制作用的方法，包括约每天两次至约每隔一天一次将如上所述的通式I的化合物的有效剂量给药给主体。 
根据本发明的另一方面，提供一种用于在24～48小时以上提高主体大脑中的左旋多巴的水平的方法，包括约每天两次至约每隔一天一次将如上所述的通式I的化合物的有效剂量给药给主体。 
根据本发明的另一方面，提供一种用于在24～48小时以上提高主体血浆中的左旋多巴的水平的方法，包括约每天两次至约每隔一天一次将如上所述的通式I的化合物的有效剂量给药给主体。 
根据本发明的另一方面，提供一种用于在24～48小时以上降低主体大脑中的3-O-甲基-左旋多巴(3-OMD)的水平的方法，包括约每天两次至约每隔一天一次将如上所述的通式I的化合物的有效剂量给药给主体。 
根据本发明的另一方面，提供一种用于在24～48小时以上降低主体血浆中的3-OMD的水平的方法，包括约每天两次至约每隔一天一次将如上所述的通式I的化合物的有效剂量给药给主体。 
根据本发明的另一方面，提供一种用于在24～48小时以上提高主体大脑中的左旋多巴的生物利用率的方法，包括约每天两次至约每隔一天一次将如上所述的通式I的化合物的有效剂量给药给主体。 
根据本发明的另一方面，提供一种用于在24～48小时以上提高主体血浆中的左旋多巴的生物利用率的方法，包括约每天两次至约每隔一天一次将如上所述的通式I的化合物的有效剂量给药给主体。 
根据本发明的另一方面，提供适于约每天两次至约每隔一天一次给药通式I的化合物的药物组合物。 
本发明还涉及与说明书组合使用的包括通式I的化合物的药物组合物的药物包，从而使用具有每天两次至约每隔一天一次的给药周期的剂量给药方案来给药所述剂型。 
在一个实施方式中，通式I的化合物可通过如下步骤制备：其中在适于制备结构式IVA、IVAB或IVC的噁二唑衍生物的条件下，使通式IIA、IIB或IIC的化合物与通式III的化合物发生包括缩合及脱水的环化反应，接着视需要通过除去羟基保护基团以提供通式I的化合物， 
在通式IIA、IIB及IIC中，R4、R5、R6及R7如通式I中所定义的那样， 
在通式(III)中，R8和R9各自独立地代表氢或用于芳族羟基的合适的保护基团， 
在另一实施方式中，通式I的化合物可通过如下步骤制备：其中在适于制备VIA、VIB或VIC的噁二唑衍生物的条件下，使通式VA、VB或VC的化合物与通式III的化合物发生包括缩合和脱水的环化反应，接着氧化吡啶基氮原子以获得根据如上所示的通式IVA、IVB或IVC的化合物，并且视需要除去羟基保护基以提供通式I的化合物， 
在通式VA、VB及VC中，R4、R5、R6和R7如通式I中所定义的那样， 
合适的用于芳族羟基的保护基团为本领域技术人员所熟知。合适的用于芳族羟基的保护基团的例子包括甲基、乙基、异丙基、苯基、4-甲氧苄基、甲氧甲基、苯氧甲基、甲氧乙氧甲基、四氢吡喃基、苯甲酰甲基、烯丙基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苄氧羰基、叔丁氧羰基、酯、磺酸酯、氨基甲酸酯、亚膦酸酯、缩醛和缩酮衍生物。 
在优选的实施方式中，基团R8和R9中的一个为氢并且另一个为甲基。在特别优选的实施方式中，R8代表甲基并且R9代表氢。 
在可选的优选实施方式中，保护基R8和R9被替换为氢或在生理条件下可水解的基团。 保护基R8和R9可以在单独的反应阶段中彼此独立地被除去、或者它们可以在相同的反应阶段中被除去。同样地，在生理条件下可水解的基团的插入可在相同的反应阶段或随后的反应阶段中发生。 
在本发明中，适于制备噁二唑衍生物的条件包括以高产率及高纯度获得噁二唑衍生物的条件。优选预期的噁二唑衍生物的产率为至少70％，进一步优选为75～99％，更进一步优选为80～97％，最优选为85～95％。优选预期的噁二唑衍生物的纯度为至少90％，进一步优选为至少95％，更进一步优选为至少99％，最优选为99.5％。根据本发明的如下教导，为了优化噁二唑的产率和纯度，本领域技术人员可按常规确定最适合的反应条件。本领域技术人员将考虑的参量包括，但不限于，引起缩合和脱水的试剂、保护基R8和R9的选择、溶剂体系、反应温度和反应时间、以及试剂溶解性。 
通式III的化合物在与通式IIA-IIC或VA-VC的化合物发生缩合反应之前需要活化。用于活化通式III的化合物的合适的试剂包括1,1-羰基二咪唑、亚硫酰氯、磺酰氯、N,N’-双环己基羰基二酰亚胺、1-羟基苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基羰基二酰亚胺、碳酰氯、PCl3、POCl3、PCl5、酸酐、三氯代三嗪以及氯代二甲氧基三嗪等。特别优选为1,1-羰基二咪唑。在一些情况中，可以使用同样的试剂以引起包括缩合及脱水的环化步骤。引起缩合和/或脱水的可选试剂包括吡啶和氟化四丁基铵。优选通过加热反应混合物以及结合使用上述试剂而引起脱水。 
通式III的化合物可以在合适的溶剂中或无需溶剂用过量的试剂比如亚硫酰氯活化。优选然后例如通过蒸馏除去过量的试剂，并且用溶剂和另一试剂比如吡啶代替从而影响缩合及脱水步骤。优选用于活化通式III的化合物以及与通式IIA-IIC或VA-VC的化合物进行环化的溶剂体系是偶极非质子溶剂，包括二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮。特别地优选为二甲亚砜和二甲基乙酰胺。 
合适的反应温度和反应时间取决于用于引起缩合及脱水的所用试剂的反应性。优选反应温度为0℃至所用溶剂体系的沸点，进一步优选为20～150℃，最优选为25～120℃。优选反应时间为30分钟～24小时，进一步优选为1小时～18小时，最优选为2～6小时。 
在可选的优选实施方式中，缩合及脱水反应在有机碱或无机碱存在下进行。合适的优选碱包括三乙胺、三丁胺、2,6-二甲基吡啶、N-甲基吗啉、吡啶、咪唑、N-甲基咪唑和4-二甲氨基吡啶。特别优选的碱包括吡啶、N-甲基咪唑和4-二甲氨基吡啶。 
在本发明的优选实施方式中，缩合和脱水在两个单独的反应阶段中进行。在该特定的实施方式中，可以使用不同的缩合及脱水试剂以及溶剂体系以优化所获产品的产率和纯度。 
在本发明的可选的优选实施方式中，缩合与脱水顺序在相同的容器中进行，无需分离O-酰化中间体。在该特定的实施方式中，引起缩合及脱水的试剂可以是相同的或不同的，但优选是相同的。 
引起缩合及脱水的试剂的含量没有限定。引起缩合及脱水的试剂的典型含量包括每摩尔吡啶衍生物至少1mol，优选为2.1mol～5mol，更优选2.2～4mol，最优选2.3～3mol。在其中引起缩合及脱水的试剂还用作溶剂或共溶剂的情况中，其过量的含量可以更高。 
如上所述，本发明的优选实施方式包括该步骤：其中在环化反应后，吡啶基部分VIA、VIB或VIC中的氮原子在合适的条件下被氧化为对应的吡啶基-N-氧化物衍生物IVA、IVB或IVC。 
在本发明中，用以制备吡啶基-N-氧化物的合适的氧化条件包括产生高产率及高纯度的吡啶基-N-氧化物衍生物。优选预期的吡啶基-N-氧化物衍生物的产率为至少90％，进一步优选为92～99％，更进一步优选为94～98％，最优选为95～97％。优选预期的吡啶基-N-氧化物衍生物的纯度为至少90％，进一步优选为至少95％，更进一步优选为至少99％，最优选为至少99.5％。根据本发明的如下教导，为优化吡啶基-N-氧化物的产率和纯度，本领域技术人员可按常规确定最适合的反应条件。本领域技术人员将考虑的参量包括，但不限于，氧化剂、氧化剂的含量、保护基的选择、溶剂体系、反应温度和反应时间以及试剂的溶解度。 
优选氧化剂包括过氧化氢、MnO2、过乙酸、三氟过乙酸、叔丁基过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过硫酸、()、脲-过氧化氢络合物和三氟醋酐、氯铬酸吡啶以及高锰酸盐离子。特别优选为脲-过氧化氢络合物和三氟醋酐。 
氧化剂的优选含量为相对于吡啶衍生物过量等摩尔的量至20倍的量。优选氧化剂的含量为1.2倍至10倍过量，进一步优选为1.5倍至8倍过量，最优选为2倍至5倍过量。 
优选用于进行氧化的溶剂体系为对氧化剂惰性的溶剂。尤其优选卤化溶剂比如二氯甲烷、氯仿、氯苯和四氯化碳，芳族溶剂比如苯和甲苯，烷烃比如环己烷和正己烷，以及醚比如四氢呋喃(THF)、1,4-二噁烷和叔丁基甲基醚。 
合适的反应温度和反应时间取决于所用氧化剂的反应性。优选反应温度为0℃至所用溶剂体系的沸点，进一步优选为20～100℃，最优选为40～80℃。优选反应时间为30分钟～24小时，进一步优选为1小时～18小时，最优选为2～6小时。 
吡啶基氮原子的氧化可在制备根据通式I的化合物的工艺的任何阶段进行。优选氧化在形成通式IIA-IIC的化合物之前进行，或者可选地在形成作为通式VIA-VIC的化合物的噁二唑环之后进行。 
在本发明的另一方面，通过使通式VIIA、VIIB或VIIC的化合物在存在螯合剂时、在合适的反应条件下与羟胺反应来制备通式IIA、IIB或IIC的化合物。 
在本发明的另一方面，通过使通式VIIA、VIIB或VIIC的化合物在存在螯合剂时、在合适的反应条件下与羟胺反应来制备通式VA、VB或VC的化合物。 
在本发明中，上述反应的合适的反应条件包括以高产率及高纯度获得偕氨肟(amidoxime)衍生物的条件。优选预期的偕氨肟衍生物的产率为至少70％，进一步优选为72～95％，更进一步优选为75～90％，最优选为78～85％。优选预期的偕氨肟衍生物的纯度为至少90％，进一步优选为至少95％，更进一步优选为至少96％，最优选为97％。根据本发明的如下教导，为优化偕氨肟的产率和纯度，本领域技术人员可按常规确定最适合的反应条件。本领域技术人员将考虑的参量包括，但不限于，羟胺的含量、催化剂的选择、取代基R4-R7的性质、溶剂体系、反应温度和反应时间以及试剂的溶解度。 
羟胺的优选含量为相对于吡啶衍生物过量等摩尔的量至50倍的量。优选羟胺的含量为1.2倍至20倍过量，进一步优选为1.5倍至10倍过量，最优选为3倍至5倍过量。 
优选螯合剂包括8-羟基喹啉、邻菲咯啉及其水合物和衍生物。螯合剂的优选含量为0.1-10摩尔％，进一步优选为0.5-5摩尔％，更进一步优选为0.75-3摩尔％和最优选1-1.5摩尔％。 
溶剂体系没有特别限定，包括：水，醇类比如甲醇、乙醇或异丙醇，醚比如THF或1,4-二噁烷，以及偶极非质子溶剂比如二甲基亚砜等或这些溶剂的混合物。 
优选反应温度为0℃至所用溶剂体系的沸点，进一步优选为20～100℃，最优选40～80℃。优选反应时间为30分钟～24小时，进一步优选为1小时～18小时，最优选为2～8小时。 
基于本发明的教导，为获得预期的各种性能的平衡，本领域技术人员可常规地通过改变上述通式I中的取代基R1-R7来优化通式I的化合物的生物利用率、生物活性、安全性以及其他本技术领域已知的相关性能(例如，血脑屏障渗透性)。 
通式I的化合物还可以以其药理学可接受的盐存在。合适的药理学可接受的反荷离子为技术领域所已知。 
为改变活性化合物的治疗方法，还可以使用通式I的化合物的前体药物。 
附图说明
图1所示为在给药COMT抑制剂0.5、1、3、6、9、24及48h后化合物A和Tolcapone(托卡朋)(3mg/kg)对肝脏COMT活性的效果。符号表示是指每组5个试验的±SEM。显著地不同于相应的对照值(*P<0.05)。 
图2所示为在给药COMT抑制剂2、7及24h后化合物A及托卡朋(3mg/kg)对经左旋多巴(12mg/kg)加羟苄丝肼(3mg/kg)治疗的大鼠中的l-dopa(左旋多巴)和3-OMD(3-O-甲基左旋多巴)的血浆水平的效果。柱状表示是指每组5个实验的±SEM。显著地不同于相应的对照值(*P<0.05)。 
图3所示为在给药COMT抑制剂2、7及24h后化合物A及托卡朋(3mg/kg)对经左旋多巴(12mg/kg)加羟苄丝肼(3mg/kg)治疗的大鼠体内l-dopa(左旋多巴)和3-omd(3-O-甲基左旋多巴)、da(多巴胺)、dopac(DOPAC)和hva(HVA)的大脑水平的效果。柱状表示是指每组5个试验的±SEM。显著地不同于相应的对照值(*P<0.05)。 
具体实施方式
材料及方法 
COMT活性的分析 
来自60天大的体重为240-260g的雄性Wistar大鼠(Harlan-Interfauna Ibérica，巴塞罗那，西班牙)的肝脏被用于所有试验，这些大鼠在所控环境条件(12h明亮/黑暗循环以及常温24℃)下每笼两只地豢养。在断头后，立即移除器官并且用pH7.8的5mM磷酸盐缓冲液均质化。通过肾上腺素甲基化成3-甲氧基肾上腺素的能力来评估COMT活性。用0.4ml的磷酸盐缓冲液(5mM)预培养0.5ml等份的肝脏匀浆液20分钟；之后，在存在饱和浓度的甲基供体S-腺苷-L-甲硫氨酸(500μM)时，用肾上腺素(2000μM；0.1ml)培养反应混合物15分钟；培养基还包括巴吉林(100μM)、MgCl2(100μM)和EGTA(1mM)。预培养和培养在光保护的条件下，在37℃下连续振动地且未氧化地进行。 
在用于评估试验物质的口服生物利用率的试验中，化合物通过胃管被给药于整夜禁食的大鼠。之后，在确定的间歇处，如上所述通过断头杀死动物并移除肝脏，用以确定COMT活性。在培养期(5分钟)的末尾，将胃管移向冰中，并且通过添加200μl的2M高氯酸来停止反应。然后离心试样(200xg，4分钟，4℃)，并且在0.22μm孔径的Spin-X滤管(Costar)上过滤的500等份的上层清液用于3-甲氧基肾上腺素的测定。3-甲氧基肾上腺素的测定通过高压液相色谱法用电化学检测进行。3-甲氧基肾上腺素的检测下限为350～500fmol(0.5～1.0pmol/mg蛋白质/h)。 
左旋多巴及其衍生物在整个大脑和血浆中的水平 
禁食整夜的大鼠用托卡朋和通式I的化合物(3mg/kg)或载体(0.5％羧甲基纤维素，4ml/kg)口服给药。在1、6或23h后，大鼠用左旋多巴加羟苄丝肼(3mg/kg)或用载体(0.5％羧甲基纤维素，4ml/kg)口服给药。1个小时后，用戊巴比通钠(60mg/kg，腹内注射)麻醉大鼠，此时血液经由腔静脉收集，并且迅速地移除整个大脑。将大脑贮藏在0.2M高氯酸中，用于随后的左旋多巴、3-O-甲基左旋多巴、多巴胺、DOPAC和HVA的测定。在3,000g(4℃)处离心血样15分钟，接着血浆试样在-80℃下存储直至进行左旋多巴和3-O-甲基左旋多巴的测定。根据欧洲指导号(European Directive number)No.86/609、以及“用于照料及使用实验室动物的准则”(7th版，用于实验室动物研究的协会(ILAR)，华盛顿，DC)中的条例进行所有动物的参与。 
左旋多巴及儿茶酚衍生物的测定 
渗析液试样中的左旋多巴、3-O-甲基左旋多巴、多巴胺和代谢物(DOPAC和HVA)如先前所述的那样(Soares-da-Silva等，Brain Res.，2000；863:293-297)通过HPLC(高压液相色谱)用电化学检测测定。简言之，将20μl的等份注入色谱仪中。色谱系统包括泵(Gilson307)和25cm长、4.6mm直径的不锈钢5μmODS2柱(生物相；生物分析体系，West Lafayette，IN)；试样通过连结到Gilson稀释器(Gilson401)的自动化进样器(Gilson231)被注入。流动相是用PCA2M调整到pH3.5并以1.0ml min-1速率抽气的如下物质的脱气溶液：0.1mM柠檬酸、0.5mM辛基硫酸钠、0.1M醋酸钠、0.17mM的Na2EDTA、1mM二丁胺以及甲醇(10％V/V)。检测使用玻璃化炭电极、Ag/AgCl参比电极和电流计的探测器(Gilson142)电化学地进行；检测器电池在0.75V下工作。产生的电流使用Gilson Unipoint HPLC软件监控。多巴胺、DOPAC以及HVA的检测下限为350～1000fmol。 
结果 
结果发现，通式I的化合物，例如化合物A是肝脏COMT的有效抑制剂，在口服后60分钟内获得最大的抑制效果(图1)。在给药后30min内观察到托卡朋的最大抑制效果(图1)。给药9小时后，托卡朋产生最小的抑制效果，而通式I的化合物，比如化合物A，则继续以90％的对照水平抑制COMT(图1)。如图1所示，甚至在给药后24小时处，通式I的化合物，比如化合物A也能以60％的对照水平抑制肝脏COMT，而托卡朋再次几乎失去COMT抑制性能。 
图2所示为在给药托卡朋及通式I的化合物比如化合物A(3mg/kg)后的2、7及24h处，经左旋多巴加羟苄丝肼治疗的大鼠的血浆中的左旋多巴和3-O-甲基左旋多巴的水平。左旋多巴加羟苄丝肼在收集血样之前1h被给药。选择该时间点是因为其代表左旋多巴的Tmax(最大时间点)。可观察到，通式I的化合物，比如化合物A，产生了明显增加的血浆左旋多巴，同时伴随着循环中的3-O-甲基左旋多巴的明显下降，这在使用通式I的化合物，比如化合物A在所有预治疗时间(1、7及24h)处是相同的。当预先24h给药托卡朋时，血浆中的左旋多巴及3-O-甲基左旋多巴的水平不受影响。血浆中的左旋多巴及3-O-甲基左旋多巴水平因托卡朋而显著改变，仅在给药该化合物后较短的时间点2和7h处观察到。 
图3所示为在给药托卡朋及通式I的化合物比如化合物A(3mg/kg)后的2、7及24h处，经左旋多巴加羟苄丝肼治疗的大鼠的大脑中的左旋多巴、3-O-甲基左旋多巴、DOPAC、多巴胺及HVA的水平。左旋多巴加羟苄丝肼在收集大脑试样之前1h被给药。选择该时间点是因为其代表左旋多巴的Tmax(最大时间)。可观察到，通式I的化合物，比如化合物A，产生了明显增加的脑部左旋多巴、多巴胺和DOPAC，同时伴随着脑中的3-O-甲基左旋多巴的明显下降，这在使用通式I的化合物，比如化合物A在所有预治疗时间(1、7及24h)处是相同的。当预先24h给药托卡朋时，大脑中的左旋多巴、多巴胺、DOPAC及3-O-甲基左旋多巴的水平不受影响。大脑中的左旋多巴、多巴胺、DOPAC及3-O-甲基左旋多巴的水平因托卡朋而显著改变，仅在给药该化合物后的2及7h处观察到。 
现在结合如下制备的实施例对本发明进行描述，但本发明并不限于这些实施例。 
实施例1–化合物A的制备 
(5-[3-(2,5-二氯代-4,6-二甲基-1-氧代-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇) 
a)在室温下，将一份1,1-羰基二咪唑(0.24g，1.48mmol)添加到3,4-二苯甲氧基-5-硝基苯甲酸(0.50g，1.318mmol)的二甲基甲酰胺(5mL)的搅拌溶液中。在搅拌九十分钟后，添加一份2,5-二氯代-N'-羟基-4,6-二甲基烟酰胺(0.40g，1.71mmol)。在135℃下搅拌获得的混合物5小时，然后在室温下放置过夜。将反应混合物倾注在冰-2N HCl(100 mL)上，接着滤出产生的沉淀物，用水清洗并在空气中干燥。在异丙醇中再结晶，产生浅黄色的固体(0.55g，72％)。 
b)将一份脲-过氧化氢加成络合物(0.41g，4.36mmol)添加到上述获得的固体(0.50g，0.866mmol)的二氯甲烷(20mL)的搅拌溶液中。混合物在冰-水浴中冷却，并且逐滴添加三氟醋酐(0.73g，3.48mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜，从而滤出不溶性物质。滤液用水和盐水清洗，用无水硫酸镁干燥，过滤及脱水。残余物在异丙醇中结晶，产生浅黄色的固体(0.35g，68％)。 
c)在-78℃处，在氩气保护下，将三溴化硼(0.38g，1.5mmol)逐滴添加到上述获得的固体(0.30g，0.5mmol)的二氯甲烷(10mL)的搅拌溶液中。产生的紫色悬浮液允许在在室温下搅拌1小时，然后再次冷却到-78℃，并通过添加水小心地终止反应。在室温下搅拌1小时后，滤出沉淀物，用水清洗并在50℃、真空下干燥，以获得预期化合物黄色晶体(0.18g，86％)，熔点为237-240℃。 
实施例2-药物剂型 
合适的例举的药物剂型根据如下配方制备： 
胶囊： 
胶囊： 
药片： 
实施例3-剂量给药方案 
用包含50mg的通式I的化合物的药片治疗遭受运动障碍并进行左旋多巴治疗的病人。结果证明了在临床现象上的显著改进。 

Claims (17)

1.一种单次药物剂量单元，其特征在于，它包含1mg至500mg的化合物5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。
2.如权利要求1所述的单次药物剂量单元，其特征在于，包括2至300mg的5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。
3.如权利要求2所述的单次药物剂量单元，其特征在于，包括3至100mg的5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。
4.如权利要求3所述的单次药物剂量单元，其特征在于，包括5至50mg的5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。
5.如权利要求4所述的单次药物剂量单元，其特征在于，包括50mg的5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。
6.如权利要求4所述的单次药物剂量单元，其特征在于，包括5mg的5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。
7.如权利要求1-6中任一项所述的单次药物剂量单元，其特征在于，进一步包括左旋多巴和/或芳族L-氨基酸脱羧酶抑制剂。
8.如权利要求7所述的单次药物剂量单元，其特征在于，芳族L-氨基酸脱羧酶抑制剂是卡比多巴和羟苄丝肼。
9.一种药物组合物，其特征在于，它包含1mg至500mg的化合物5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。
10.如权利要求9所述的组合物，其特征在于，包括2至300mg的5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。
11.如权利要求10所述的组合物，其特征在于，包括3至100mg的5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。
12.如权利要求11所述的组合物，其特征在于，包括5至50mg的5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。
13.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，包括50mg的5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。
14.如权利要求12所述的组合物，其特征在于，包括5mg的5-[3-(2,5-二氯-4,6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1,2,4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1,2-二醇。
15.如权利要求9-14中任一项所述的组合物，其特征在于，进一步包括左旋多巴和/或芳族L-氨基酸脱羧酶抑制剂。
16.如权利要求15所述的组合物，其特征在于，芳族L-氨基酸脱羧酶抑制剂是卡比多巴和羟苄丝肼。
17.一种药物包，其特征在于，包括如上述权利要求中任一项所述的单次剂量单元或药物组合物。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL169855A (en) * 2005-07-25 2014-05-28 Elta Systems Ltd A system and method for locating a receiver location
WO2007013830A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Portela & Ca. S.A. Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors
EP1845097A1 (en) 2006-04-10 2007-10-17 Portela &amp; Ca., S.A. Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors
BRPI0720043A2 (pt) 2006-12-15 2014-01-07 Abbott Lab Composto oxadiazol
RU2518483C2 (ru) 2007-01-31 2014-06-10 Биал-Портела Энд Ка, С.А. Режим дозирования ингибиторов комт
JP2011513301A (ja) * 2008-02-28 2011-04-28 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． 難溶性薬剤のための医薬組成物
CN102015696A (zh) * 2008-03-17 2011-04-13 比艾尔-坡特拉有限公司 5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇的晶型
AU2009277196B2 (en) * 2008-07-29 2015-06-18 Bial - Portela & Ca., S.A. Administration regime for nitrocatechols
DK2413912T3 (da) * 2009-04-01 2019-06-17 Bial Portela & Ca Sa Farmaceutiske formuleringer, der omfatter nitrocatecholderivater, og metoder til fremstilling deraf
ES2915698T3 (es) * 2009-04-01 2022-06-24 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para preparar las mismas
WO2011069075A2 (en) * 2009-12-04 2011-06-09 Grant Jon E Treating impulse control disorders with catechol-o- methyl-transferase inhibitors
US20140045900A1 (en) * 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
PL2791134T3 (pl) * 2011-12-13 2020-03-31 BIAL - PORTELA & Cª S.A. Związek chemiczny użyteczny jako związek pośredni do wytwarzania inhibitora katechol-o-metylotransferazy
RU2017120184A (ru) 2014-11-28 2018-12-28 БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. Лекарства для замедления течения болезни паркинсона
CA2975401A1 (en) * 2015-01-30 2016-08-04 Lieber Institute For Brain Development Comt inhibiting methods and compositions
EP3250209B1 (en) 2015-01-30 2023-09-13 Lieber Institute For Brain Development Comt inhibiting methods and compositions
ES2893613T3 (es) 2015-11-25 2022-02-09 Lieber Inst Inc Dba Lieber Inst For Brain Development Tetrahidro-8H-pirido[1,2-a]pirazin-8-onas como inhibidores de COMT para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos
US12097193B2 (en) 2018-10-05 2024-09-24 Bial—Portela & Ca, S.A. Methods for the administration of COMT inhibitors
CA3112994A1 (en) 2018-10-05 2020-04-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for the administration of comt inhibitors
USD912395S1 (en) * 2019-11-01 2021-03-09 Jondarius Brown Apparatus for storing earphones
GB202204798D0 (en) 2022-04-01 2022-05-18 Bial Portela & Ca Sa Prodrugs of opicapone

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5476875A (en) * 1986-03-11 1995-12-19 Hoffman-La Roche Inc. Catechol derivatives
CN101248064A (zh) * 2005-07-26 2008-08-20 坡特拉有限公司 作为comt抑制剂的硝基儿茶酚衍生物
CN101454285A (zh) * 2006-04-10 2009-06-10 比艾尔-坡特拉有限公司 新药物化合物

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US660753A (en) * 1899-11-27 1900-10-30 Ferdinand-Christoph Von Heydebrand Und Der Lasa Artificial fuel.
US1532178A (en) 1921-07-25 1925-04-07 Louis A Godbold Lubricator
FR1260080A (fr) 1960-03-22 1961-05-05 Materiel De Forage Soc De Fab Trépan à molettes étanche
US3647809A (en) 1968-04-26 1972-03-07 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives
US4022901A (en) 1975-03-05 1977-05-10 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles
US4264573A (en) 1979-05-21 1981-04-28 Rowell Laboratories, Inc. Pharmaceutical formulation for slow release via controlled surface erosion
US4386668A (en) 1980-09-19 1983-06-07 Hughes Tool Company Sealed lubricated and air cooled rock bit bearing
DK175069B1 (da) 1986-03-11 2004-05-24 Hoffmann La Roche Pyrocatecholderivater
YU213587A (en) 1986-11-28 1989-06-30 Orion Yhtymae Oy Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives
DE3840954A1 (de) 1988-12-05 1990-06-07 Shell Int Research Herstellung von 2-chlornicotinsaeureestern
EP0462639A1 (en) 1990-06-05 1991-12-27 Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. Preparation of 2-chloropyridine derivatives
DE69013689T2 (de) 1990-11-29 1995-03-02 Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co Hilfsträger für direkte Verpressung.
AU3171493A (en) 1991-12-31 1993-07-28 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity
GB9419274D0 (en) * 1994-09-23 1994-11-09 Orion Yhtymae Oy New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde
DE19628617A1 (de) 1996-07-16 1998-01-22 Basf Ag Direkttablettierhilfsmittel
US6206110B1 (en) 1996-09-09 2001-03-27 Smith International, Inc. Protected lubricant reservoir with pressure control for sealed bearing earth boring drill bit
CA2337755C (en) 1998-09-18 2008-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of p38
GB2344819A (en) 1998-12-18 2000-06-21 Portela & Ca Sa 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones
FI109453B (fi) 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
AU780191B2 (en) 1999-08-19 2005-03-03 Astrazeneca Ab Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
FI20000635A0 (fi) 2000-03-17 2000-03-17 Orion Yhtymae Oyj COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina
SE0001438D0 (sv) 2000-04-18 2000-04-18 Axon Chemicals Bv New chemical compounds and their use in therapy
DE10029201A1 (de) 2000-06-19 2001-12-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung
GB2363792A (en) * 2000-06-21 2002-01-09 Portela & Ca Sa Nitrocatechols
US6966488B2 (en) 2000-08-24 2005-11-22 Sagawa Express Co., Ltd. Card payment method for service charge concerning to physical distribution or transportation
CN1166626C (zh) 2000-08-30 2004-09-15 李凌松 三或四取代苯基化合物、其制备方法及应用
JP2004532611A (ja) 2000-11-28 2004-10-28 ザイモジェネティクス，インコーポレイティド サイトカイン受容体ｚｃｙｔｏｒ１９
US20040097555A1 (en) 2000-12-26 2004-05-20 Shinegori Ohkawa Concomitant drugs
CA2436739A1 (en) 2000-12-26 2002-07-04 Takeda Chemical Industries, Ltd. Combination agent
EP1379525B1 (en) 2001-02-21 2007-10-10 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
AU2002310187A1 (en) 2001-05-30 2002-12-09 Lg Biomedical Institute Inhibitors of protein kinase for the treatment of disease
CN1638776A (zh) 2001-06-08 2005-07-13 西托维亚公司 取代的3－芳基－5－芳基－[1,2,4]－噁二唑和类似物
HUP0402092A3 (en) 2001-07-26 2010-06-28 Merck Patent Gmbh Use of 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts for preparation of pharmaceutical compositions
JP4379853B2 (ja) 2001-10-05 2009-12-09 惠民製藥股▲分▼有限公司 直接錠剤化用調合物および補助剤の調合方法
US7144876B2 (en) 2002-12-18 2006-12-05 Cytovia, Inc. 3,5-Disubstituted-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof
WO2005006945A2 (en) 2003-07-03 2005-01-27 The Salk Institute For Biological Studies Methods for treating neural disorders and compounds useful therefor
EP1663211B1 (en) 2003-08-06 2010-01-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
DE10338174A1 (de) 2003-08-20 2005-03-24 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transdermale Arzneimittelzubereitungen mit Wirkstoffkombinationen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit
US7300406B2 (en) 2003-09-30 2007-11-27 Carter Vandette B Medical examination apparatus
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7531556B2 (en) 2004-04-28 2009-05-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases
GB0510143D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds A1
US20060173074A1 (en) 2004-11-10 2006-08-03 Juha Ellmen Treatment of restless legs syndrome
WO2006061697A1 (en) 2004-12-06 2006-06-15 Themis Laboratories Private Limited Sulfonylurea compositions and a process for its preparation
JP2008525524A (ja) 2004-12-28 2008-07-17 アストラゼネカ・アクチエボラーグ アリールスルホンアミドモジュレーター
US20080051441A1 (en) 2004-12-28 2008-02-28 Astrazeneca Ab Aryl Sulphonamide Modulators
WO2006114400A1 (en) 2005-04-26 2006-11-02 Neurosearch A/S Novel oxadiazole derivatives and their medical use
US20060257473A1 (en) 2005-05-11 2006-11-16 Porranee Puranajoti Extended release tablet
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EP1888523B1 (en) 2005-06-03 2011-10-26 Abbott Laboratories Cyclobutyl amine derivatives
JP2007024970A (ja) 2005-07-12 2007-02-01 Miyakawa:Kk 液晶表示装置の開口効率を上昇させるための樹脂レンズ製造法及びその製造装置
US20090000437A1 (en) 2005-07-14 2009-01-01 Provo Craft And Novelty, Inc. Methods for Cutting
WO2007013830A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Portela & Ca. S.A. Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors
FR2889525A1 (fr) 2005-08-04 2007-02-09 Palumed Sa Nouveaux derives de polyquinoleines et leur utilisation therapeutique.
US20070048384A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Joerg Rosenberg Pharmaceutical compositions
WO2007061862A2 (en) 2005-11-18 2007-05-31 Janssen Pharmaceutica N.V. 2-keto-oxazoles as modulators of fatty acid amide hydrolase
EP1956013B1 (en) 2005-11-30 2016-04-13 Fujifilm RI Pharma Co., Ltd. Diagnostic and remedy for disease caused by amyloid aggregation and/or deposition
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
PE20080906A1 (es) 2006-08-17 2008-07-05 Kemia Inc Derivados heteroarilo como inhibidores de citocina
US8486979B2 (en) 2006-12-12 2013-07-16 Abbvie Inc. 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof
US20080167286A1 (en) 2006-12-12 2008-07-10 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions and their methods of use
RU2518483C2 (ru) 2007-01-31 2014-06-10 Биал-Портела Энд Ка, С.А. Режим дозирования ингибиторов комт
AU2008293542B9 (en) 2007-08-27 2014-08-07 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic isoxazole compounds
JP2011513301A (ja) 2008-02-28 2011-04-28 バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． 難溶性薬剤のための医薬組成物
CN102015696A (zh) 2008-03-17 2011-04-13 比艾尔-坡特拉有限公司 5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇的晶型
AU2009277196B2 (en) 2008-07-29 2015-06-18 Bial - Portela & Ca., S.A. Administration regime for nitrocatechols
DK2413912T3 (da) 2009-04-01 2019-06-17 Bial Portela & Ca Sa Farmaceutiske formuleringer, der omfatter nitrocatecholderivater, og metoder til fremstilling deraf
ES2915698T3 (es) 2009-04-01 2022-06-24 Bial Portela & Ca Sa Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para preparar las mismas
BR112012018256A8 (pt) 2010-03-04 2017-12-19 Orion Corp método de tratamento de doença de parkinson
US20140045900A1 (en) 2011-02-11 2014-02-13 Bial-Portela & Ca, S.A. Administration regime for nitrocatechols
PL2791134T3 (pl) 2011-12-13 2020-03-31 BIAL - PORTELA & Cª S.A. Związek chemiczny użyteczny jako związek pośredni do wytwarzania inhibitora katechol-o-metylotransferazy

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5476875A (en) * 1986-03-11 1995-12-19 Hoffman-La Roche Inc. Catechol derivatives
CN101248064A (zh) * 2005-07-26 2008-08-20 坡特拉有限公司 作为comt抑制剂的硝基儿茶酚衍生物
CN101454285A (zh) * 2006-04-10 2009-06-10 比艾尔-坡特拉有限公司 新药物化合物

Also Published As

Publication number Publication date
HUE031317T2 (hu) 2017-07-28
LT2481410T (lt) 2016-11-10
HRP20161261T8 (hr) 2016-12-30
PT2481410T (pt) 2016-10-18
AU2007346018A1 (en) 2008-08-07
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RU2009132188A (ru) 2011-03-10
IL200020A0 (en) 2010-04-15
CA2678391C (en) 2017-01-17
JP5517629B2 (ja) 2014-06-11
PT2124947T (pt) 2017-10-25
WO2008094053A1 (en) 2008-08-07
EP2124947A1 (en) 2009-12-02
BRPI0721213A2 (pt) 2014-03-18
MX2009008051A (es) 2009-08-12
US8524746B2 (en) 2013-09-03
CA2678391A1 (en) 2008-08-07
ZA200905940B (en) 2010-05-26
US20100113529A1 (en) 2010-05-06
EP2481410B1 (en) 2016-07-13
ES2644049T3 (es) 2017-11-27
HRP20161261T1 (hr) 2016-12-02
JP2011500506A (ja) 2011-01-06
US20130331416A1 (en) 2013-12-12
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PL2481410T3 (pl) 2017-03-31
BRPI0721213B1 (pt) 2021-11-09
CN101631548A (zh) 2010-01-20
US9745290B2 (en) 2017-08-29
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