BRPI0721213B1 - Uso de nitrocatecóis substituídos, e embalagem - Google Patents
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Abstract
regime de dosagem de inibidores da comt. a presente invenção refere-se à utilização de um composto de oxadiazolila. na preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de distúrbios associados ao sistema nervoso central e periférico, em que o referido medicamento é administrado de acordo com um regime de dosagem possuindo uma periodicidade de dosagem que varia desde cerca de duas vezes por dia até cerca de uma vez em dias alternados.
Description
[001] A presente invenção se refere a novos nitrocatecóis substituídos e à sua utilização no tratamento de distúrbios do sistema nervoso central e periférico de acordo com um regime de dosagem especificado.
[002] A base racional para utilizar os inibidores da COMT como complemento da terapia de L-DOPA/AADC se baseia na sua capacidade para reduzir a O-metilação metabólica da L-DOPA em 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD). A duração do melhoramento clínico induzido pela L-DOPA é breve em consequência da semivida curta in vivo da L-DOPA a qual contrasta com a semivida longa da 3-OMD. Além disso, a 3-OMD compete com a L-DOPA para o transporte através da barreira hematoencefálica (BBB), o que significa que apenas uma quantidade muito limitada de uma dose de L-DOPA administrada por via oral atinge de fato, o local de ação, isto é, o cérebro. Geralmente, ao fim de apenas alguns anos após o início da terapia com L-DOPA com o regime de dosagem habitual, o melhoramento clínico induzido pela L-DOPA decai no final de cada ciclo de doses, originando o chamado padrão de "desgaste" de flutuações motoras. Foi descrita uma estreita relação entre o fenômeno de "desgaste" e a acumulação de 3-OMD (Tohgi, H., et al., Neurosci. Letters, 132:19-22, 1992). Tem sido especulado que isto pode resultar em uma penetração enfraquecida da L-DOPA no cérebro, devido à competição com a 3-OMD através do sistema de transporte através da BBB (Reches, A. et al., Neurology, 32:887888, 1982) ou mais simplesmente porque existe menos L-DOPA disponível para chegar ao cérebro (Nutt, J.G., Fellman, J.H., Clin. Neuropharmacol., 7:35-49, 1984). Na realidade, a inibição da COMT protege a L-DOPA da degradação metabólica na periferia por O- metilação, pelo que a concentração média de L-DOPA no plasma aumenta com doses repetidas de L-DOPA. Além da menor competição no transporte para o interior do cérebro, uma percentagem significativamente maior da dose de L-DOPA administrada por via oral é capaz de chegar ao local de ação. Deste modo, a inibição da COMT serve para aumentar a biodisponibilidade da L-DOPA e a duração da ação antiparkinsoniana é prolongada com doses únicas de L-DOPA (Nutt, J.G., Lancet, 351:1221-1222, 1998).
[003] Os inibidores mais potentes da COMT descritos até a data são a 3,4-di-hidróxi-4’-metil-5-nitrobenzofenona (Tolcapona, Pat. Australiana AU-B-69764/87) e (E)-2-ciano-N,N-dietil-3-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)acrilamida (Entacapona, Patente Alemã DE 3740383 A1).
[004] Apesar de partilhar, essencialmente, o mesmo farmacóforo, a tolcapona difere da entacapona no fato de entrar facilmente no sistema nervoso central (SNC) e de ser capaz de inibir a COMT cerebral assim como a COMT periférica. No entanto, pouco depois do seu lançamento, a tolcapona foi retirada do mercado após terem sido relatados vários casos de hepatotoxicidade incluindo, infelizmente, três mortes de hepatite fulminante fatal. Atualmente, a tolcapona só pode ser utilizada em pacientes Parkinsonianos que não respondam a outros tratamentos e apenas estritamente com seguimento regular da função hepática, o que é dispendioso e inconveniente para o paciente. Apesar do mecanismo efetivo da toxicidade hepática associada à tolcapona não ser completamente compreendido, estudos in vitro mostraram que a tolcapona pode ser reduzida metabolicamente a intermediários reativos e tem sido especulado que estes podem formar produtos de adição covalentes com proteínas hepáticas resultando em lesão hepatocelular (Smith, K.S. et al, Chem. Res. Toxicol., 16:123-128, 2003).
[005] A entacapona, por sua vez, apesar de partilhar do mesmo farmacóforo nitrocatecol com a tolcapona, não está associada à toxicidade hepática e é geralmente vista como um fármaco seguro. No entanto, infelizmente, a entacapona é um inibidor da COMT significativamente menos potente do que a tolcapona e tem uma semivida in vivo muito mais curta. Isto significa que a entacapona tem uma duração muito limitada do efeito e, em consequência, o fármaco tem de ser administrado em doses muito elevadas com cada dose de L-DOPA tomada pelo paciente. Como tal, a eficácia clínica da entacapona tem sido questionada - de fato um estudo recente (Parashos, S.A. et al., Clin. Neuropharmacol., 27(3): 119-123, 2004) revelou que a razão principal para interrupção do tratamento com entacapona em pacientes com doença de Parkinson foi a percepção de uma falta de eficácia.
[006] Além do mais, a semivida in vivo relativamente curta dos inibidores da COMT conhecidos requer regimes de tratamento contínuos, envolvendo, normalmente, a administração de várias doses por dia, o que muitos pacientes consideram ser agresivo. Por exemplo, a tolcapona tem de ser administrada três vezes por dia. Este factor pode, assim, interferir com a adesão do paciente à terapêutica e com a sua qualidade de vida.
[007] Consequentemente, continua a existir uma necessidade de inibidores da COMT que apresentem propriedades equilibradas de bioatividade, biodisponibilidade e segurança. Em particular, existe uma necessidade de inibidores da COMT com uma semivida in vivo prolongada e, desse modo, com uma ação prolongada sobre a COMT que permita menos dose para se obter o efeito terapêutico desejado.
[008] A requerente constatou agora surpreendentemente que os compostos de Fórmula Geral I são inibidores muito potentes da COMT, os quais são também dotados de uma duração de ação excepcionalmente prolongada relativamente aos inibidores da COMT da técnica antecedente.
[009] A requerente constatou ainda surpreendentemente que os compostos de Fórmula Geral I aumentam acentuadamente a biodisponibilidade da L-DOPA e aumentam a administração de L-DOPA ao cérebro. Os compostos aumentam significativamente os níveis de dopamina no cérebro.
[0010] Ainda mais surpreendentemente, os níveis aumentados de L-DOPA são mantidos estáveis ao longo de um período de vinte e quatro horas. Estes efeitos sobre a atividade da COMT e a biodisponibilidade da L-DOPA às 24 h após a administração dos compostos de Fórmula Geral I são acentuadamente superiores aos observados com a tolcapona, o único inibidor da COMT conhecido até a data como sendo dotado de uma duração de ação razoavelmente prolongada. Em intervalos de tempo mais curtos (2 e 7 h) os compostos de Fórmula Geral I produzem aumentos na administração de L-DOPA ao cérebro similar ao observado às 24 h, o que contrasta com o observado com a tolcapona. Isto resulta em uma administração mais estável de L-DOPA ao cérebro após a administração dos compostos de Fórmula Geral I, enquanto a tolcapona tem tendência para induzir oscilações acentuadas na administração de L-DOPA ao cérebro. Assim, os compostos de Fórmula Geral I serão, provavelmente, mais dotados de vantagens terapêuticas devido ao aumento constante sustentado dos níveis de L-DOPA, enquanto a utilização de tolcapona é susceptível de induzir efeitos secundários indesejados, tal como discinesia devido aos aumentos e diminuições abruptos nos níveis de L-DOPA.
[0011] Os compostos de Fórmula Geral I são compostos com a seguinte Fórmula
na qual R1 e R2 são, independentemente um do outro, hidrogênio ou um grupo que é hidrolisável nas condições fisiológicas, alcanoíla inferior ou aroíla opcionalmente substituída; X representa um grupo metileno; Y representa um átomo de oxigênio, nitrogênio ou enxofre; n representa o número 0, 1, 2 ou 3; e m representa o número 0 ou 1; R3 representa um grupo N-óxido de piridina de acordo com a Fórmula A, B ou C, o qual está ligado como indicado pela ligação não-marcada: 
em que R4, R5, R6 e R7 são iguais ou diferentes e significam hidrogênio, alquila inferior, tioalquila inferior, alcoxila inferior, grupo ariloxila ou tioarila, grupo alcanoíla inferior ou aroíla, grupo arila opcionalmente substituído, amino, alquilamino inferior, grupo dialquilamino inferior, cicloalquilamino, heterocicloalquilamino, grupo alquilsulfonila inferior ou arilsulfonila, halogênio, haloalquila, trifluorometila, ciano, nitro ou um grupo heteroarila, ou tomados em conjunto significam anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou heteroaromáticos; o termo alquila significa cadeias de carbono, lineares ou ramificadas, contendo desde um até seis átomos de carbono; o termo arila significa um grupo fenila ou naftila, opcionalmente substituído com grupos alcoxila ou halogênio; o termo heterocicloalquila representa um anel cíclico de quatro até oito membros incorporando opcionalmente outros átomos de oxigênio, enxofre ou nitrogênio; o termo heteroarila representa um anel de cinco ou seis membros incorporando um átomo de enxofre, oxigênio ou nitrogênio; o termo halogênio representa flúor, cloro, bromo ou iodo.
[0012] De um modo preferido, na Fórmula acima, R4, R5, R6 e R7 representam, independentemente uns dos outros, hidrogênio, alquila- C1-C6, tioalquila-C1-C6, alcoxila-C1-C6, arilaxila-C6-C12 ou um grupo tioarila-C6-C12, grupo alcanoíla-C1-C6 ou aroíla-C7-C13, amino, alquil- C1-C6-amino, dialquil-C1-C6-amino, cicloalquil-C3-C12-amino, heterocicloalquil-C3-C12-amino, alquil-C1-C6-sulfonila, aril-C6-C12- sulfonila, halogênio, haloalquila-C1-C6, trifluorometila, ciano, nitro ou um grupo heteroarila; ou dois ou mais dos resíduos R4, R5, R6 e R7, tomados em conjunto, representam anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou heteroaromáticos.
[0013] De um modo preferido, os resíduos alquila-C1-C6 representam metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, terc- butila, pentila ou hexila. De um modo preferido, os resíduos tioalquila-C1-C6 representam tiometila, tioetila, tio-n-propila, tio- isopropila e tio-n-butila. De um modo preferido, os resíduos alcoxila- C1-C6 representam metoxila, etoxila, n-propoxila, isopropoxila, n- butoxila, sec-butoxila e terc-butoxila. De um modo preferido, os resíduos arilaxila-C6-C12 representam fenoxila ou naftoxila, o qual pode estar opcionalmente substituído. De um modo preferido, os resíduos tioarila-C6-C12 representam tiofenila e tionaftila, os quais podem estar opcionalmente substituídos. De um modo preferido, os resíduos alcanoila-C1-C6 representam metanoíla, etanoíla, propanoíla ou butanoíla. De um modo preferido, os resíduos aroíla-C7-C13 representam benzoíla e naftoíla. De um modo preferido, os resíduos alquil-C1-C6-amino representam metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino e n-butilamino. De um modo preferido, os resíduos dialquil-C1-C6-amino representam dimetilamino, dietilamino, di-n- propilamino, di-n-butilamino, di-isopropilamino, metiletilamino, metilpropilamino e etilpropilamino. De um modo preferido, os resíduos cicloalquil-C3-C12-amino representam pirrolidino, piperidino, ciclo- hexilamino e diciclo-hexilamino. De um modo preferido, os resíduos heterocicloalquil-C3-C12-amino representam morfolino, 2,6- dimetilmorfolino, 3,5-dimetilmorfolino, piperazino, N-metilpiperazino e N-etilpiperazino. De um modo preferido, os resíduos alquil-C1-C6- sulfonila ou aril-C6-C12-sulfonila representam metilsufonila, etilsulfonila, fenilsulfonila e tolilsulfonila. De um modo preferido, os resíduos de halogênio representam cloro, bromo, iodo e flúor. De um modo preferido, haloalquila-C1-C6 representa clorometila, fluorometila, diclorometila, difluorometila, triclorometila e trifluorometila. De um modo preferido, os resíduos heteroarila representam piridila, pirimidila, isoxazolila, oxazolila, isoxadiazolila, oxadiazolila, triazolila e tetrazolila. Nos casos em que dois ou mais dos resíduos R4, R5, R6 e R7 tomados em conjunto representam anéis alifáticos ou heteroalifáticos ou anéis aromáticos ou heteroaromáticos, os resíduos combinados preferidos são indolizinila, isoindolila, indolila, indazolila, purinila, quinolizinila, naftiridinila, isoquinolila e quinolila. De um modo preferido, n e m significam, cada, o número 0 ou 1.
[0014] Na seguinte descrição de indicações clínicas, tratamentos e regimes de dosagem das composições farmacêuticas contendo os compostos de acordo com a Fórmula Geral I da invenção, o exemplo muito preferido de um composto de acordo com a Fórmula Geral I é 5- [3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3- nitrobenzeno-1,2-diol, doravante designado como composto A, e os seus sais e ésteres farmacologicamente aceitáveis.
[0015] Outros compostos preferidos da Fórmula Geral (I) acima nas indicações clínicas, tratamentos e regimes de dosagem subsequentes incluem 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4- (trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5- nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metil-6-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 5-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)piridi- na, 1-óxido de 5-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-metil- 4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 3,5-dicloro-4- (5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)piridina, 1-óxido de 3-(5- (3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metil-2-fenil-4-(trifluoro- metil)piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-di-hidróxi- 5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,5,6-trimetilpiridina, 1-óxido de 3-(5-(3,4- di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-2-(trifluorometil)piridina, 1-óxido de 2-cloro-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-6-metil- piridina, 1-óxido de 2-bromo-3-(5-(3,4-di-hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4- oxadiazol-3-il)-6-metilpiridina, 1-óxido de 2-bromo-5-cloro-3-(5-(3,4-di- hidróxi-5-nitrofenil)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-4,6-dimetilpiridina, 5-[3-(2-cloro-1- óxi-piridin-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2- morfolin-4-il-1-óxi-piridina-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2- diol, 5-[3-(4-bromo-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno- 1,2-diol, 5-[3-(2-morfolin-4-il-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro- benzeno-1,2-diol, 5-[3-(2-metil-1-óxi-6-fenil-4-trifluorometil-piridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol e 5-[3-(2-bromo-4,6-dimetil- 1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitro-benzeno-1,2-diol e os seus sais e ésteres farmacologicamente aceitáveis.
[0016] A presente invenção se refere à utilização dos compostos de Fórmula Geral I, seus sais ou ésteres farmaceuticamente aceitáveis para a prevenção ou tratamento de determinados estados patológicos, especialmente em seres humanos, (por exemplo, distúrbios do sistema nervoso central e periférico) e para a preparação de composições farmacêuticas que os contêm.
[0017] De um modo preferido, os estados patológicos tratados são distúrbios associados ao sistema nervoso central e periférico de seres humanos. Os distúrbios preferidos incluem distúrbios do movimento e distúrbios esquizoafetivos. Os distúrbios do movimento caracterizam- se quer por uma falta de movimento ou por um movimento excessivo. Os distúrbios do movimento tratados de um modo preferido pelos compostos de Fórmula Geral I incluem doença de Parkinson, distonia, discinesia, síndromes extrapiramidais, perturbações da marcha, tremor, coreia, balismo, acatisia, atetose, bradicinesia, congelação, rigidez, instabilidade de postura, mioclonias e tiques ou síndrome de Tourette. O distúrbio mais preferido é a doença de Parkinson.
[0018] Como aqui utilizado, o termo tratamento e variações tais como "tratar" ou "tratando" referem-se a qualquer regime que pode trazer benefícios a um animal ou ser humano. O tratamento pode ser em relação de um estado existente ou pode ser profilático (tratamento preventivo). O tratamento pode incluir os efeitos curativo, alívio ou profilático. O tratamento pode impedir ou atrasar o aparecimento, retardar a progressão ou melhorar os sintomas da doença ou patologia.
[0019] Os compostos da Fórmula Geral I são, de um modo preferido, utilizados para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de distúrbios associados ao sistema nervoso central e periférico de acordo com um regime de dosagem especificado.
[0020] Os regimes de dosagem adequados compreendem regimes com uma periodicidade de dosagem que varia desde cerca de duas vezes por dia até cerca de uma vez em dias alternados.
[0021] Como aqui utilizado, o termo periodicidade de dosagem se refere ao número de doses efetivas de um composto de Fórmula Geral I dadas em um intervalo de tempo especificado.
[0022] De um modo preferido, a periodicidade de dosagem é selecionada de duas vezes por dia, uma vez por dia e uma vez em dias alternados.
[0023] No caso de uma periodicidade de dosagem de duas vezes por dia, os efeitos da invenção podem ser atingidos pela administração uma vez em cada período de 12 horas, até mesmo quando o intervalo entre administrações (ou intervalo de dosagem) não é de 12 horas. As doses são de um modo preferido administradas em intervalos de dosagem de 8 até 16 horas, de um modo mais preferido 12 horas, em que dois intervalos de dosagem acumulam de um modo preferido até cerca de 24 horas. Os pontos de partida adequados não-limitativas para os intervalos de dosagem compreendem a manhã, meio-dia, tarde, noite e meia-noite. Por exemplo, um regime de dosagem de duas vezes por dia de acordo com a invenção pode requerer a administração de uma dose às 8:00 da manhã e outra dose às 17:00 da tarde (neste caso, os intervalos de dosagem são de 11 horas e 13 horas e adicionam-se até cerca de 24 horas). De um modo preferido, o intervalo entre as duas doses é de cerca de 12 h.
[0024] No caso de uma periodicidade de dosagem de uma vez por dia, os efeitos da invenção podem ser atingidos pela administração uma vez em cada período de 24 horas, até mesmo quando o intervalo entre administrações não é de 24 horas. As doses são de um modo preferido administradas em intervalos de dosagem de cerca de 24 horas. Os pontos de partida adequados não-limitativos para os intervalos de dosagem compreendem a manhã, meio-dia, tarde, noite e meia-noite. Por exemplo, um regime de dosagem de uma vez por dia de acordo com a invenção pode requerer a administração de uma dose às 8:00 da manhã e outra dose às 8:00 da manhã do dia seguinte (neste caso, o intervalo de dosagem é de cerca de 24 h).
[0025] No caso de uma periodicidade de dosagem de uma vez em dias alternados, os efeitos da invenção podem ser atingidos pela administração de uma vez em cada período de 48 horas, até mesmo quando o intervalo entre administrações não é de 48 horas. As doses são, de um modo preferido, administradas em intervalos de dosagem de 36 até 60 horas, em que a média dos intervalos de dosagem é, de um modo preferido, de cerca de 48 horas. Os pontos de partida adequados não-limitativas para os intervalos de dosagem compreendem a manhã, meio-dia, tarde, noite e meia-noite. Por exemplo, um regime de dosagem uma vez dia sim, dia de acordo com a invenção pode requerer a administração de uma dose às 8:00 da manhã no primeiro dia e outra dose às 13:00 da tarde no terceiro dia (nesta caso, o intervalo de dosagem é de 53 horas). De um modo preferido, o intervalo entre cada administração é de cerca de 48 h.
[0026] Na presente invenção, as doses diárias eficazes dos compostos de Fórmula Geral I situam-se na faixa de 1-1000 mg/dia, de um modo mais preferido, 2 até 500 mg/dia, de um modo ainda mais preferido, 3 até 250 mg/dia e de um modo muito preferido 5-100 mg/dia.
[0027] É preferido que as unidades de dosagem individuais dos compostos de Fórmula Geral I se situem na faixa de 1-500 mg, de um modo mais preferido 2 até 300 mg/dia, de um modo ainda mais preferido 3 até 100 mg/dia e de um modo muito preferido 5-50 mg, em que a dosagem diária pode diferir em função do tempo de administração. Por exemplo, no regime de dosagem de duas vezes por dia é possível administrar uma dose contendo 11/24 da dose diária de um composto de Fórmula Geral I às 8:00 da manhã e outra dose contendo 13/24 da dose diária de um composto de Fórmula Geral I às 17:00 da tarde.
[0028] Como aqui utilizado, o termo "unidade de dosagem" se refere à formulação farmacêutica individual, por exemplo um comprimido, contendo o composto de Fórmula Geral I a ser administrado a um paciente nessa altura do regime de dosagem.
[0029] De um modo preferido, o indivíduo a ser tratado com o composto de Fórmula Geral I está também a receber terapia com L-DOPA e/ou um inibidor da L-aminoácido aromático-descarboxilase (AADC).
[0030] AADC adequados incluem a carbidopa e a benserazida.
[0031] Os compostos de Fórmula Geral I, L-DOPA e AADC podem ser administrados separadamente ou em qualquer associação. Eles podem ser administrados concomitantemente (por exemplo, simultaneamente) ou sequencialmente e com a mesma ou diferente periodicidade de dosagem. Por exemplo, os compostos da Fórmula Geral I podem ser administrados concomitantemente ou sequencialmente com L-DOPA. No caso de administração concomitante também é possível combinar ambos os ingredientes ativos em uma formulação farmacêutica.
[0032] De acordo com outro aspecto da presente invenção é proporcionado um método de tratamento de, pelo menos, um estado ou doença em um paciente necessitado do mesmo compreendendo administrar ao paciente, cerca de duas vezes por dia até cerca de uma vez em dias alternados, uma dose farmacologicamente eficaz de um composto de Fórmula Geral I como definido acima.
[0033] De um modo preferido a administração é uma vez por dia para todas as formas de concretização da invenção.
[0034] De um modo preferido em todos os métodos da invenção o indivíduo sendo tratado com o composto de Fórmula Geral I também recebe terapia com L-DOPA e/ou um inibidor da L-aminoácido aromático-descarboxilase (AADC).
[0035] De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um método para reduzir a inibição da COMT em um indivíduo ao longo de 24 até 48 horas, compreendendo administrar ao indivíduo, cerca de duas vezes por dia até cerca de uma vez em dias alternados, uma dose eficaz de um composto de Fórmula Geral I como definido acima.
[0036] De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um método para aumentar os níveis de L-DOPA no cérebro de um indivíduo ao longo de 24 até 48 horas, compreendendo administrar ao indivíduo, cerca de duas vezes por dia até cerca de uma vez em dias alternados, uma dose eficaz de um composto de Fórmula Geral I como definido acima.
[0037] De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um método para aumentar os níveis de L-DOPA no plasma de um indivíduo ao longo de 24 até 48 horas, compreendendo administrar ao indivíduo, cerca de duas vezes por dia até cerca de uma vez em dias alternados, uma dose eficaz de um composto de Fórmula Geral I como definido acima.
[0038] De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um método para diminuir os níveis de 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD) no cérebro de um indivíduo ao longo de 24 até 48 horas, compreendendo administrar ao indivíduo, cerca de duas vezes por dia até cerca de uma vez em dias alternados, uma dose eficaz de um composto de Fórmula Geral I como definido acima.
[0039] De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um método para diminuir os níveis de 3-OMD no plasma de um indivíduo ao longo de 24 até 48 horas, compreendendo administrar ao indivíduo, cerca de duas vezes por dia até cerca de uma vez em dias alternados, uma dose eficaz de um composto de Fórmula Geral I como definido acima.
[0040] De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um método para aumentar a biodisponibilidade de L-DOPA no cérebro de um indivíduo ao longo de 24 até 48 horas, compreendendo administrar ao indivíduo, cerca de duas vezes por dia até cerca de uma vez em dias alternados, uma dose eficaz de um composto de Fórmula Geral I como definido acima.
[0041] De acordo com outro aspecto da invenção é proporcionado um método para aumentar a biodisponibilidade de L-DOPA no plasma de um indivíduo ao longo de 24 até 48 horas, compreendendo administrar ao indivíduo, cerca de duas vezes por dia até cerca de uma vez em dias alternados, uma dose eficaz de um composto de Fórmula Geral I como definido acima.
[0042] De acordo com um outro aspecto da invenção, é proporcionada uma composição farmacêutica adaptada para a administração de um composto de Fórmula Geral I desde cerca de duas vezes por dia até cerca de uma vez em dias alternados.
[0043] A presente invenção também se refere a uma embalagem compreendendo uma composição farmacêutica de um composto da Fórmula Geral I em combinação com instruções para administrar a referida formulação com um regime de dosagem apresentando uma periodicidade de dosagem que varia desde duas vezes por dia até cerca de uma vez em dias alternados.
[0044] Em uma forma de concretização, os compostos da Fórmula Geral I podem ser preparados por um processo em que um composto da Fórmula Geral IIA, IIB ou IIC,
em que R4, R5, R6 e R7 são como definidos na Fórmula Geral I, é submetido a uma reação de ciclização compreendendo condensação e desidratação com um composto da Fórmula Geral III,
em que R8 e R9 representam, independentemente uns dos outros, hidrogênio ou grupos de proteção adequados para grupos hidroxila aromáticos, em condições adequadas para produzir derivados de oxadiazola de Fórmula IVA, IVB ou IVC,
[0045] proteção Geral I. se necessário, da remoção dos Seguida, de hidroxila para proporcionar os compostos grupos de de Fórmula
[0046] Geral I podem ser preparados por um processo em que um composto Em outra forma de realização, os compostos da Fórmula
em que R4, R5, R6 e R7 são como definidos na Fórmula Geral I, é submetido a uma reação de ciclização compreendendo condensação e desidratação com um composto da Fórmula Geral III em condições adequadas para produzir derivados de oxadiazol de Fórmula VIA, VIB ou VIC,
seguida por oxidação do átomo de nitrogênio da piridila para dar um composto de acordo com a Fórmula IVA, IVB ou IVC como se mostra acima e, se necessário, da remoção dos grupos de proteção de hidroxila para proporcionar os compostos de Fórmula Geral I.
[0047] Os grupos de proteção adequados para os grupos hidroxila aromáticos são bem conhecidos na técnica. Exemplos de grupos de proteção adequados para grupos hidroxila aromáticos incluem derivados de metila, etila, isopropila, benzila, 4-metoxibenzila, metoximetila, benziloximetila, metoxietoximetila, tetra-hidropiranila, fenacila, alila, trimetilsilila, terc-butildimetilsililo, benziloxicarbonilo, terc- butoxicarbonila, éster, sulfonato, carbamato, fosfinato, acetal e cetal.
[0048] Em uma forma de concretização preferida, um dos grupos R8 e R9 é hidrogênio e o outro é metila. Em uma forma de concretização particularmente preferida, R8 representa metila e R9 representa hidrogênio.
[0049] Em uma forma de concretização preferida alternativa, os grupos de proteção R8 e R9 são substituídos por hidrogênio ou um grupo que é hidrolisável nas condições fisiológicas. Os grupos de proteção R8 e R9 podem ser eliminados independentemente um do outro em etapas reacionais separados ou eles podem ser eliminados na mesma etapa reacional. De um modo similar, a inserção de um grupo que é hidrolisável nas condições fisiológicas pode ocorrer no mesmo ou em etapas reacionais subsequentes.
[0050] Na presente invenção, as condições adequadas para produzir derivados de oxadiazol compreendem condições que originam o derivado de oxadiazol com um rendimento e pureza elevados. De um modo preferido, o rendimento do derivado de oxadiazol desejado é, pelo menos, de 70%, de um modo mais preferido 75 até 99%, de um modo ainda mais preferido 80 até 97% e de um modo muito preferido 85 até 95%. De um modo preferido, a pureza do derivado de oxadiazol desejado é, pelo menos, de 90%, de um modo mais preferido, pelo menos, de 95%, de um modo ainda mais preferido, pelo menos, de 99% e de um modo muito preferido, pelo menos, de 99,5%. Seguindo os ensinamentos da presente invenção o especialista pode determinar rotineiramente as condições reacionais mais adequadas para optimizar o rendimento e pureza do oxadiazol. Os parâmetros a serem tidos em consideração por aqueles versados incluem, mas não se limitam aos reagentes que efetuam a condensação e agentes de desidratação, escolha dos grupos de proteção R8 e R9, sistema solvente, temperatura reacional e tempo da reação e solubilidade dos reagentes.
[0051] O composto de Fórmula Geral III requer ativação antes da condensação com um composto de Fórmula IIA-IIC ou VA-VC. Os reagentes adequados para ativação do composto de Fórmula III incluem 1,1-carbonildiimidazol, cloreto de tionila, cloreto de sulfonila, N,N’-diciclo-hexilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol e N-(3- dimetilaminopropil)-N’-etilcarbodiimida, fosgénio, PCl3, POCl3, PCl5, anidridos, triclorotriazina e clorodimetoxitriazina e similares. São particularmente preferidos o 1,1-carbonildiimidazol e o cloreto de tionila. Em alguns casos pode utilizar-se os mesmos reagentes para efetuar a etapa de ciclização, o qual consiste na condensação e desidratação. Os reagentes alternativos para efetuar a condensação e/ou desidratação incluem piridina e fluoreto de tetrabutilamônio. De um modo preferido a desidratação pode ser efetuada por aquecimento térmico da mistura reacional em conjunto com os reagentes supramencionados.
[0052] O composto de Fórmula Geral III pode ser ativado com um excesso de um reagente tal como cloreto de tionila em um solvente adequado ou sem a necessidade de solvente adicional. Se preferido, o excesso de reagente pode ser eliminado, por exemplo por destilação, e substituído por um solvente e outro reagente tal como piridina para efetuar as etapas de condensação e desidratação. Os sistemas solventes preferidos para ativação do composto de Fórmula Geral III, e ciclização com compostos das fórmulas gerais IIA-IIC ou VA-VC são solventes dipolares apróticos incluindo dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, dimetilacetamida e N-metilpirrolidinona. São particularmente preferidos o sulfóxido de dimetila e a dimetilacetamida.
[0053] As temperaturas reacionais e os tempos de reação adequados dependem da reatividade dos reagentes utilizados para efetuar a condensação e desidratação. De um modo preferido, a temperatura reacional situa-se na faixa de 0°C até ao ponto de ebulição do sistema solvente utilizado, de um modo mais preferido na faixa de 20 até 150°C, e de um modo muito preferido na faixa de 25 até 120°C. De um modo preferido, o tempo de reação situa-se na faixa de 30 minutos até 24 horas, de um modo mais preferido na faixa de 1 hora até 18 horas e de um modo muito preferido 2 até 6 horas.
[0054] Em uma forma de concretização preferida alternativa, a reação de condensação e desidratação é realizada na presença de uma base orgânica ou inorgânica. As bases adequadas preferidas incluem trietilamina, tributilamina, 2,6-lutidina, N-metilmorfolina, piridina, imidazol, N-metilimidazol e 4-dimetilaminopiridina. As bases particularmente preferidas incluem piridina, N-metilimidazol e 4- dimetilaminopiridina.
[0055] Em uma forma de concretização preferida da presente invenção, a condensação e desidratação são realizadas em duas etapas reacionais separadas. Nesta forma de concretização particular pode utilizar-se agentes de condensação e desidratação diferentes e pode utilizar-se sistemas solventes para optimizar os rendimento e pureza do produto obtido.
[0056] Em uma forma de concretização preferida, alternativa da presente invenção, as condensação e desidratação são realizadas sequencialmente no mesmo recipiente sem isolamento dos intermediários O-acilados. Nesta forma de concretização particular, os reagentes que efetuada a condensação e desidratação podem ser iguais ou diferentes mas são, de um modo preferido, idênticos.
[0057] A quantidade de reagentes que efetua a condensação e desidratação não é crítica. As quantidades típicas de reagentes que efetuada a condensação e desidratação incluem, pelo menos, uma quantidade de 1 mol, de um modo preferido 2,1 mol até 5 mols, de um modo mais preferido 2,2 até 4 mols, e de um modo muito preferido 2,3 mols até 3 mols, por mol de derivado de piridina. Nos casos em que os reagentes que efetuada a condensação e desidratação também servem de solvente ou cossolvente, a quantidade em excesso pode ser muito maior.
[0058] Como mencionado acima, em formas de realização preferidas a invenção inclui um etapa, no qual o átomo de nitrogênio da unidade piridila VIA, VIB ou VIC é oxidado em condições adequadas ao derivado de N-óxido de piridila correspondente IVA, IVB ou IVC depois da reação de ciclização.
[0059] Na presente invenção, as condições oxidativas adequadas para produzir o N-óxido de piridila compreendem condições que dão o derivado de N-óxido de piridila com rendimento e pureza elevados. De um modo preferido, o rendimento do derivado de N-óxido de piridila desejado é, pelo menos, de 90%, de um modo mais preferido 92 até 99%, de um modo ainda mais preferido 94 até 98%, e de um modo muito preferido 95 até 97%. De um modo preferido, a pureza do derivado de N-óxido de piridila desejado é, pelo menos, de 90%, de um modo mais preferido, pelo menos, de 95%, de um modo ainda mais preferido pelo menos de 99% e de um modo muito preferido, pelo menos, de 99,5%. Seguindo os ensinamentos da presente invenção, a versado na técnica pode determinar rotineiramente as condições reacionais mais adequadas para optimizar o rendimento e pureza do N-óxido de piridila. Os parâmetros a serem tidos em consideração por aquele versado incluem, mas não se limitam ao, agente oxidante, quantidade de agente oxidante, escolha dos grupos de proteção, sistema solvente, temperatura da reação e tempo da reação e solubilidade dos reagentes.
[0060] Os agentes oxidantes preferidos incluem peróxido de hidrogênio, MnO2, ácido peracético, ácido trifluoroperacético, t-butil- hidroperóxido, ácido m-cloroperoxibenzoico, ácidos persulfúricos, Oxone®, complexo de ureia-peróxido de hidrogênio e anidrido trifluoroacético, clorocromato de piridínio e íon permanganato. É particularmente preferido o complexo de ureia-peróxido de hidrogênio e anidrido trifluoroacético.
[0061] A quantidade preferida de agente oxidante situa-se na faixa de quantidades equimolares até um excesso de 20 vezes em relação ao derivado de piridina. De um modo preferido, a quantidade de agente oxidante situa-se na faixa de um excesso de 1,2 vezes até 10 vezes, de um modo mais preferido, um excesso de 1,5 vezes até 8 vezes e, de um modo muito preferido, um excesso de 2 vezes até 5 vezes.
[0062] Os sistemas solventes preferidos para realizar a oxidação são solventes que são inertes ao agente oxidante. São particularmente preferidos os solventes halogenados, tais como diclorometano, clorofórmio, clorobenzeno e tetracloreto de carbono, solventes aromáticos, tais como benzeno e tolueno, alcanos, tais como ciclo- hexano e hexano, e éteres, tais como THF, 1,4-dioxano e éter terc- butílico e metílico.
[0063] As temperaturas da reação e tempos da reação adequados dependem da reatividade do agente oxidante utilizado. De um modo preferido, a temperatura da reação situa-se na faixa de 0°C até ao ponto de ebulição do sistema solvente utilizado, de um modo mais preferido na faixa de 20 até 100°C, e de um modo muito preferido na faixa de 40 até 80°C. De um modo preferido, o tempo da reação situa- se na faixa de 30 minutos até 24 horas, de um modo mais preferido na faixa de 1 hora até 18 horas, e de um modo muito preferido 2 até 6 horas.
[0064] A oxidação do átomo de nitrogênio do piridila pode ser realizada em qualquer etapa do processo de preparação dos compostos de acordo com a Fórmula Geral I. De um modo preferido, a oxidação é realizada antes da formação dos compostos de fórmulas IIA-IIC ou alternativamente após formação do anel de oxadiazol como nos compostos de fórmulas VIA-VIC.
[0065] Em outro aspecto da invenção, os compostos de Fórmula IIA, IIB ou IIC são preparados fazendo reagir os compostos da Fórmula Geral VIIA, VIIB ou VIIC,
com hidroxilamina na presença de um agente quelante em condições reacionais adequadas.
[0066] Em outro aspecto da invenção, os compostos de Fórmula VA, VB ou VC são preparados fazendo reagir os compostos da Fórmula Geral VIIIA, VIIIB ou VIIIC,
com hidroxilamina na presença de um agente quelante em condições reacionais adequadas.
[0067] Na presente invenção, as condições reacionais adequadas da reação anterior compreendem condições que originam o derivado de amidoxima com rendimento e pureza elevados. De um modo preferido, o rendimento do derivado de amidoxima desejado é, pelo menos, de 70%, de um modo mais preferido, 72 até 95%, de um modo ainda mais preferido 75 até 90%, e de um modo muito preferido 78 até 85%. De um modo preferido, a pureza do derivado de amidoxima desejado é, pelo menos, de 90%, de um modo mais preferido, pelo menos, de 95%, de um modo ainda mais preferido, pelo menos, de 96% e de um modo muito preferido, pelo menos, de 97%. Seguindo os ensinamentos da presente invenção, a pessoa versada pode determinar rotineiramente as condições reacionais mais adequadas para optimizar o rendimento e pureza da amidoxima. Os parâmetros a serem tidos em consideração pelo versado na técnica incluem, mas não se limitam à quantidade de hidroxilamina, escolha do catalisador, natureza dos substituintes R4-R7, sistema solvente, temperatura reacional e tempo de reação e solubilidade dos reagentes.
[0068] A quantidade preferida de hidroxilamina situa-se na faixa de quantidades equimolares até um excesso de 50 vezes em relação ao derivado de piridina. De um modo preferido, a quantidade de hidroxilamina situa-se na faixa de um excesso de 1,2 vezes até 20 vezes, de um modo mais preferido um excesso de 1,5 vezes até 10 vezes e de um modo muito preferido um excesso de 3 vezes até 5 vezes.
[0069] Os agentes quelantes preferidos incluem 8-hidroxiquinolina, orto-fenantrolina e hidratos e seus derivados. A quantidade preferida de agente quelante situa-se na faixa de 0,1-10% em mol, de um modo mais preferido 0,5-5% em mol, de um modo mais preferido 0,75-3% em mol e de um modo muito preferido 1-1,5% em mol.
[0070] O sistema solvente não está, particularmente, limitado e inclui água, álcoois tais como metanol, etanol ou isopropanol, éteres tais como THF ou 1,4-dioxano, e solventes dipolares apróticos, tais como sulfóxido de dimetila e similares ou misturas destes solventes.
[0071] De um modo preferido, a temperatura reacional situa-se na faixa de 0°C até ao ponto de ebulição do sistema solvente utilizado, de um modo mais preferido na faixa de 20 até 100°C e de um modo muito preferido na faixa de 40 até 80°C. De um modo preferido, o tempo de reação situa-se na faixa de 30 minutos até 24 horas, de um modo mais preferido na faixa de 1 hora até 18 horas, e de um modo muito preferido 2 até 8 horas.
[0072] A biodisponibilidade, bioatividade, perfil de segurança e outras propriedades relacionadas conhecidas na técnica (por exemplo permeabilidade à barreira hematoencefálica) dos compostos de Fórmula Geral I podem ser rotineiramente optimizados pela pessoa versada na técnica do presente pedido, alterando os substituintes R1- R7 na Fórmula Geral I acima para se obter o equilíbrio desejado de propriedades.
[0073] Os compostos de Fórmula Geral I também podem estar presentes na forma de sais farmacologicamente aceitáveis dos mesmos. Os contraíones farmaceuticamente aceitáveis são conhecidos na técnica.
[0074] Também se pode utilizar pró-fármacos de compostos da Fórmula Geral I para alterar o perfil terapêutico do composto ativo. Materiais e Métodos Ensaio da atividade da COMT
[0075] Utilizou-se em todas as experiências, fígados de ratos Wistar machos com 240-260g (Harlan-Interfauna Ibérica, Barcelona, Espanha) com 60 dias de idade, mantidos dois por gaiola em condições ambientais controladas (ciclo 12 h de luz/escuro e temperatura ambiente 24°C). Após decapitação, retirou-se imediatamente os órgãos e homogeneizou-se em tampão de fosfato a 5 mM em pH 7,8. A atividade COMT foi avaliada através da capacidade para metilar a adrenalina a metanofrina. Pré-incubou-se alíquotas de 0,5 mL de homogenatos de fígado durante 20 min com 0,4 mL de tampão de fosfato (5 mM); seguidamente, incubou-se a mistura reacional durante 15 min com epinefrina (2000 μM; 0,1 mL) na presença de uma concentração de saturação de S-adenosil-L- metionina (500 μM), o doador de metila; o meio de incubação também continha pargilina (100 μM), MgCl2 (100 μM) e EGTA (1 mM). A pré- incubação e incubação foram realizadas a 37°C sob condições de proteção da luz com agitação contínua e sem oxigenação.
[0076] Em experiências concebidas para avaliar a biodisponibilidade oral de substâncias de ensaio, os compostos foram administrados por sonda gástricas em ratos mantidos em jejum durante a noite. Em seguida, em intervalos definidos, os animais foram mortos por decapitação e retirou-se os fígados e utilizou-se para determinar a atividade da COMT como descrito acima. No final do período de incubação (5 min), transferiu-se os tubos para gelo e a reação foi interrompida através da adição de 200 μL de ácido perclórico a 2 M. Centrifugou-se então as amostras (200xg, 4 min, 4°C) e utilizou-se alíquotas de 500 μL do sobrenadante, filtrado em tubos com filtro Spin-X (Costar) com poros de 0,22 μm, para o ensaio de metanofrina. O doseamento da metanofrina foi realizado por meio de cromatografia líquida de alta pressão com detecção eletroquímica. Os limites inferiores para a detecção de metanofrina variaram desde 350 até 500 fmols (0,5 até 1,0 pmols/mg de proteína/h). Níveis de L-DOPA e os seus derivados em cérebro total e plasma
[0077] Administrou-se por via oral, a ratos mantidos em jejum durante a noite, tolcapona e compostos de Fórmula Geral I (3 mg/kg) ou veículo (carboximatilcelulose a 0,5%, 4 mL/kg). Administrou-se aos ratos por via oral, uma, 6 ou 23 h depois, L-DOPA (12 mg/kg) mais benserazida (3 mg/kg) ou veículo (carboximatilcelulose a 0,5%, 4 mL/kg). Uma hora mais tarde, anestesiou-se os ratos com pentobarbitona de sódio (60 mg/kg, i.p.), colheu-se sangue através da veia cava e retirou-se rapidamente o cérebro total. Conservou-se os cérebros em ácido perclórico a 0,2 M para doseamento subsequente das L-DOPA, 3-O-metil-L-DOPA, dopamina, DOPAC e HVA. Centrifugou-se as amostras de sangue durante 15 min a 3.000 g (4°C) e conservou-se as amostras de plasma a -80°C até ao doseamento das L-DOPA e 3-O-metil-L-DOPA. Todas as intervenções animais foram realizadas de acordo com a Diretiva Europeia número 86/609, e as regras do "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals", 7a edição, 1996, Institute for Laboratory Animal Research (ILAR), Washington, DC. Ensaio da L-DOPA e dos derivados de catecol
[0078] Ensaiaram por HPLC com detecção eletroquímica as L- DOPA, 3-O-metil-L-DOPA, dopamina e os metabolitos (DOPAC e HVA) em amostras dialisadas conforme descrito anteriormente (Soares-da-Silva et al., Brain Res. 2000;863:293-297). Resumidamente, injetou-se alíquotas de 20 μL no cromatógrafo. O sistema cromatográfico consiste em uma bomba (Gilson 307) e uma coluna ODS2 5 μm em aço inoxidável (Biophase; Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN) de 25 cm de comprimento e 4,6 mm de diâmetro; injetou-se as amostras por meio de um injetor de amostras automático (Gilson 231) ligado a um diluidor Gilson (Gilson 401). A fase móvel foi uma solução desgaseificada de ácido cítrico a 0,1 mM; octilsulfato de sódio a 0,5 mM; acetato de sódio 0,1 M; Na2EDTA 0,17 mM; dibutilamina 1 mM e metanol a (10% v/v), ajustada a pH 3,5 com PCA a 2 M e bombeou-se a uma taxa de 1,0 mL min-1. A detecção foi realizada eletroquimicamente com um eletrodo de carbono vítreo, um eletrodo de referência de Ag/AgCl e um detector amperométrico (Gilson 142); a célula do detector foi operada a 0,75 V. A corrente produzida foi monitorizada utilizando o software de HPLC Gilson Unipoint. O limite de detecção inferior da dopamina, DOPAC e HVA variou desde 350 até 1000 fmol. Descrição das Figuras
[0079] Figura 1. Efeito do composto A e tolcapona (3 mg/kg) na atividade da COMT do fígado às 0,5, 1, 3, 6, 9, 24 e 48 h após a administração do inibidor da COMT. Os símbolos representam médias ± EPM de 5 experiências por grupo. Significativamente diferentes dos correspondentes valores de controle (* P<0,05).
[0080] Figura 2. Efeito do composto A e tolcapona (3 mg/kg) nos níveis de L-DOPA e 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD) no plasma em ratos tratados com L-DOPA (12 mg/kg) mais benserazida (3 mg/kg) às 2, 7 e 24 h após a administração do inibidor da COMT. As colunas representam médias ± EPM de 5 experiências por grupo. Significativamente diferentes dos correspondentes valores de controle (* P<0,05).
[0081] Figura 3. Efeito do composto A e tolcapona (3 mg/kg) nos níveis de L-DOPA, 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD), dopamina, DOPAC e HVA no cérebro em ratos tratados com L-DOPA (12 mg/kg) mais benserazida (3 mg/kg), às 2, 7 e 24 h após administração do inibidor da COMT. As colunas representam médias ± EPM de 5 experiências por grupo. Significativamente diferentes dos correspondentes valores de controle (* P<0,05). Resultados
[0082] Determinou-se que os compostos de Fórmula Geral I, por exemplo composto A, são inibidores potentes da COMT hepática, sendo o efeito inibidor máximo atingido dentro de 60 min após a sua administração oral (Figura 1). O efeito inibidor máximo da tolcapona foi observado dentro de 30 min após administração (Figura 1). Nove horas após administração, a tolcapona produz efeitos inibidores mínimos, enquanto os compostos de Fórmula Geral I, por exemplo composto A, continuam a inibir a atividade COMT em 90% dos níveis de controle (Figura 1). Como se mostra na Figura 1, 24 horas após administração, os compostos de Fórmula Geral I, por exemplo composto A, são capazes de inibir a COMT hepática a 60% dos níveis de controle, enquanto a tolcapona já estava nesta altura praticamente esvaziada de propriedades inibidoras da COMT.
[0083] A Figura 2 mostra os níveis de L-DOPA e 3-O-metil-L- DOPA no plasma de ratos tratados com L-DOPA mais benserazida às 2, 7 e 24 h após a administração de tolcapona e dos compostos de Fórmula Geral I, por exemplo composto A, (3 mg/kg). A L-DOPA mais benserazida foram administradas 1 h antes da colheita das amostras de sangue. Este ponto no tempo foi escolhido porque representa o Tmax para a L-DOPA. Como se pode observar, os compostos de Fórmula Geral I, por exemplo composto A, produziram aumentos significativos da L-DOPA no plasma, acompanhados de uma diminuição acentuada da 3-O-metil-L-DOPA em circulação, sendo isto idêntico em todos em todos os períodos de pré-tratamento com o composto A (1, 7 e 24 h). Os níveis de L-DOPA e 3-O-metil-L-DOPA no plasma não foram afetados quando da administração de tolcapona 24 h antes. Só observaram-se alterações significativas nos níveis de L- DOPA e 3-O-metil-L-DOPA no plasma pela tolcapona aos intervalos curtos de 2 e 7 h após administração do composto.
[0084] A Figura 3 mostra os níveis de L-DOPA, 3-O-metil-L-DOPA, DOPAC, dopamina e HVA no cérebro de ratos tratados com L-DOPA mais benserazida às 2, 7 e 24 h após administração de tolcapona e do compostos de Fórmula Geral I, por exemplo composto A, (3 mg/kg). A L-DOPA mais benserazida foram administradas 1 h antes da colheita de amostras do cérebro. Este ponto no tempo foi escolhido porque representa o Tmax para a L-DOPA. Como se pode observar, os compostos de Fórmula Geral I, por exemplo composto A, produziram aumentos significativos na L-DOPA, dopamina e DOPAC no cérebro acompanhados de uma diminuição acentuada de 3-O-metil-L-DOPA no cérebro, sendo isto idêntico em todos os períodos de pré- tratamento com os compostos de Fórmula Geral I, por exemplo, composto A, (1, 7 e 24 h). Os níveis de L-DOPA, dopamina, DOPAC e 3-O-metil-L-DOPA no cérebro não foram afetados quando da administração tolcapona 24 h antes. Só observaram-se alterações significativas nos níveis cerebrais de L-DOPA, dopamina, DOPAC e 3- O-metil-L-DOPA pela tolcapona às 2 e 7 h após administração do composto.
[0085] A invenção será agora descrita por referências ao exemplo de preparação seguinte, o qual não se destina a limitar a invenção seja de qualquer forma. Exemplo 1 - Preparação do composto A (5-[3-(2,5-Dicloro-4,6-dimetil-1-óxi-piridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3- nitrobenzeno-1,2-diol) a) A uma solução, mantida sob agitação, de ácido 3,4-dibenziloxi-5-nitrobenzoico (0,50 g, 1,318 mmol) em dimetilformamida (5 mL) à temperatura ambiente adicionou-se 1,1-carbonildiimidazol (0,24 g, 1,48 mmol) em uma única porção. Depois de agitar durante noventa minutos, adicionou-se 2,5-dicloro-N’- hidróxi-4,6-dimetilnicotinimidamida (0,40g, 1,71 mmol) em uma porção. Agitou-se a mistura resultante a 135°C durante cinco horas e depois à temperatura ambiente durante a noite. Verteu-se a mistura reacional para gelo-HCl 2 N (100 mL) e filtrou-se o precipitado resultante, lavou- se com água e secou-se ao ar. A recristalização de isopropanol deu um sólido amarelo pálido (0,55 g, 72%). b) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,50 g, 0,866 mmol) em diclorometano (20 mL) adicionou-se complexo de adição de ureia-peróxido de hidrogênio (0,41 g, 4,36 mmols) em uma porção. Arrefeceu-se a mistura em um banho de água gelada e adicionou-se, gota a gota, anidrido trifluoroacético (0,73 g, 3,48 mmols). Deixou-se a mistura reacional agitar à temperatura ambiente durante a noite após o que se filtrou o material insolúvel. Lavou-se o filtrado com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de magnésio anidro, filtrou-se e evaporou-se. Cristalizou-se o resíduo de isopropanol para dar um sólido amarelo pálido (0,35 g, 68%). c) A uma solução, mantida sob agitação, do sólido obtido acima (0,30 g, 0,5 mmol) em diclorometano (10 mL) a -78°C sob argônio adicionou-se tribrometo de boro (0,38 g, 1,5 mmol) gota a gota. Deixou-se a suspensão púrpura resultante agitar à temperatura ambiente durante uma hora, depois arrefeceu-se novamente até -78°C e desativou-se, cuidadosamente, através da adição de água. Depois de agitar à temperatura ambiente durante uma hora, filtrou-se o precipitado, lavou-se com água e secou-se a 50°C sob vácuo para proporcionar o composto desejado como cristais amarelos (0,18 g, 86%) de p.f. 237-240°C. Exemplo 2 - Formulação farmacêutica
[0086] As formulações farmacêuticas ilustrativas são preparadas de acordo com as seguintes especificações: Cápsula: Composto A 15,0% Lactose mono-hidratada 43,0% Celulose microcristalina 30,0% Povidona 4,0% Croscarmelose de sódio 5,0% Talco 2,0% Estearato de magnésio 1,0% Cápsula: Composto A 15,0% Celulose microcristalina 72,5% Etilcelulose 5,0% Amidoglicolato de sódio 6,0% Dióxido de silício coloidal 0,5% Estearato de magnésio 1,0% Comprimido: Composto A 20,0% Celulose microcristalina 25,0% Fosfato de cálcio, di-hidratado dibásico 40,0% Povidona 6,0% Croscarmelose de sódio 6,0% Talco 2,0% Estearato de magnésio 1,0% Exemplo 3 - Regime de dosagem
[0087] Trata-se pacientes que sofrem de um distúrbio do movimento e que estão submetidos à terapia com L-DOPA com comprimidos contendo 50 mg de composto da Fórmula Geral I. É evidenciado um melhoramento significativo do quadro clínico.
Claims (9)
1. Uso do composto 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi- piridin-3-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol, caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento de dose única diária para prevenção ou tratamento de doença de Parkinson, sendo que o medicamento compreende unidades de dosagem individuais, em que cada unidade de dosagem individual compreende de 5 a 50 mg do composto 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]- oxadiazol-5-il]-3-nitrobenzeno-1,2-diol.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto é administrado separadamente ou em combinação com L-DOPA e/ou um inibidor da L-aminoácido aromático-descarboxilase.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a dose de 5 a 50 mg do composto é administrada uma vez ao dia a um sujeito também tratado com L-DOPA e um inibidor da L- aminoácido aromático-descarboxilase.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o inibidor da L-aminoácido aromático-descarboxilase é carbidopa.
5. Embalagem, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) unidades de dosagem individuais de uma composição farmacêutica compreendendo 5 a 50 mg do composto 5-[3-(2,5- dicloro-4,6-dimetil-1-oxi-piridin-3-il)-[1,2,4]-oxadiazol-5-il]-3- nitrobenzeno-1,2-diol; e (ii) instruções para administrar o dito composto a um humano de acordo com um regime de dosagem apresentando uma periodicidade de dosagem de uma vez ao dia.
6. Embalagem, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a composição é para prevenção ou tratamento de doença de Parkinson.
7. Embalagem, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que compreende ainda L-DOPA e/ou um inibidor da L-aminoácido aromático-descarboxilase, e as instruções incluem ainda instruções quanto à administração da L-DOPA e/ou de um inibidor da L-aminoácido aromático-descarboxilase.
8. Embalagem, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que o distúrbio associado ao sistema nervoso central e periférico é doença de Parkinson, sendo que a dose de 5 a 50 mg do composto é administrada uma vez ao dia a um sujeito também tratado com L-DOPA e um inibidor da L-aminoácido aromático-descarboxilase.
9. Embalagem, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o inibidor da L-aminoácido aromático- descarboxilase é carbidopa.
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