CN102355900A - 硝基儿茶酚的给药方式 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及新颖的通式I的化合物的给药方案，其中取代基在说明书中做了限定。
Description
技术领域
本发明涉及新颖的取代的硝基儿茶酚，并且涉及它们根据特定的给药方式在治疗中枢神经和周围神经系统机能障碍中的用途。
背景技术
使用COMT抑制剂作为L-DOPA/芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂(AADCi)疗法的辅助剂的基本原理是基于它们具有能减少将左旋多巴(L-DOPA)代谢氧位甲基化形成3-O-甲基-L-DOPA(3-OMD)的能力。诱导的L-DOPA的临床性改善持续时间是短暂的，由于L-DOPA较短的体内半衰期，其与3-OMD较长的半衰期形成对照。另外，3-OMD与L-DOPA竞争转运穿过血脑屏障(BBB)，这意味着仅有极少量的口服给药剂量的L-DOPA实际到达作用位点，即脑部。一般地，在用普通给药方式下开始L-DOPA治疗的仅几年之内，诱导的L-DOPA临床改善会在每个给药周期的末尾下降，导致所谓的“逐渐消失”模式的运动波动。所述“逐渐消失”现象和3-OMD累积之间的密切关系已经有描述(Tohgi，H.，et al.，Neurosci.Letters，132：19-22，1992)。据推测，这可能是由因3-OMD穿过BBB的转运系统的竞争所导致降低的L-DOPA脑部穿透性而引起的(Reches，A.et al.，Neurology，32：887-888，1982)，或者更简单地讲，这是由可以到达脑部的L-DOPA较少所引起的(Nutt，J.G.，Fellman，J.H.，Clin.Neuropharmacol.，7：35-49，1984)。从效果上讲，COMT的抑制性保护了L-DOPA避免在外周中氧位甲基化，如此便具有再现剂量的L-DOPA，平均血浆L-DOPA浓度会有提高。除了转运进入脑部的竞争性下降之外，明显更大百分比的该口服给药剂量的L-DOPA能到达作用位点。因此，COMT抑制性具有提高L-DOPA生物利用率的作用，并且用单一剂量L-DOPA可延长抗帕金森氏病的作用的持续时间(Nutt，J.G.，Lancet，351：1221-1222，1998)。
迄今已报道的最有效的COMT抑制剂是3，4-二羟基-4’-甲基-5-硝基二苯甲酮(托卡朋(Tolcapone)，澳大利亚专利AU-B-69764/87)和(E)-2-氰基-N，N-二乙基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)丙烯酰胺(安托卡朋(Entacapone)，德国专利DE 3740383A1)。
虽然它们共有基本上相同的药效基团，Tolcapone区别于Entacapone之处在于它较容易地进入中枢神经系统(CNS)、并且能抑制脑内COMT以及外周组织COMT。在其投入使用之后不久，在报道了几起肝脏毒性案例、包括三个因致命的暴发型肝炎而死的不幸案例之后，Tolcapone退出了市场。当今，Tolcapone仅仅是在帕金森神经机能障碍的患者中使用，这些患者对其它的治疗无反应，并且仅定时监测肝功能，其对于患者而言昂贵且不便。尽管实际的与Tolcapone有关的肝脏毒性机理起因尚不完全明了，体外试验表明，Tolcapone可能是代谢性地分解为活性中间体，并且据推测这些活性中间体可能与肝脏蛋白质形成共价加合物，导致肝细胞的伤害(Smith，K.S.et al，Chem.Res.Toxicol.，16：123-128，2003)。
另一方面，虽然Entacapone与Tolcapone共有相同的硝基儿茶酚药效基团，但其与肝脏毒性无关，并且通常被认为是安全的药物。然而，不幸的是，Entacapone是明显比Tolcapone低效的COMT抑制剂，并且体内半衰期要短得多。这意味着Entacapone作用持续时间非常有限，并且因此，该药物必须以很高的剂量与每个患者服用的L-DOPA的每次药量一起给药。这种情况下，Entacapone帕金森氏临床效果已成为一个问题--实际上，近年来研究(Parashos，S.A.et al.，Clin.Neuropharmacol.，27(3)：119-123，2004)显示，在帕金森氏病患者中停止Entacapone治疗的主要原因是被感觉缺少功效。
此外，已知的COMT抑制剂体内半衰期相对较短，要求通常涉及一天给药几个剂量的连续治疗摄入，许多病人发现其非常烦累。例如，Tolcapone得一天给药三次。这一因素因此可能妨碍病人的适应性和生活品质。
因此，仍然需要可显示出在生物活性、生物利用率和安全性上的平衡性的COMT抑制剂。特别是，人们需要体内半衰期长的COMT抑制剂。因此延长的对COMT的作用使得较少剂量就能够得到期望的治疗效果。
发明内容
我们目前已惊讶地发现，尽管半衰期相对较短，但通式I的化合物是非常有潜力的COMT抑制剂，其与现有技术COMT抑制剂相比具有格外长的作用持续时间。
通式I的化合物还显著地增强L-DOPA的生物利用率并且提高L-DOPA至大脑的输送量。该化合物显著地长时间增大多巴胺在脑中的水平。
更令人吃惊地的是，提高的L-DOPA水平在延长的时间期限内维持稳定。在给药通式I的化合物后，在COMT活性和L-DOPA生物利用率上的这些持续效果明显大于使用Tolcapone时观察到的那些效果，Tolcapone是迄今已知的具有相当长作用持续时间的仅有的COMT抑制剂(Tolcapone具有2小时左右的末端半衰期，并且必须每天给药3次左右)。另外，通式I的化合物在延长的时间期限内在L-DOPA至大脑的输送量方面可产生稳定的提高，其与使用Tolcapone时观察到的情况形成对照，Tolcapone容易在脑部诱导L-DOPA释药明显的波动。因此，由于L-DOPA水平持续和恒定的提高，通式I的化合物很可能具有治疗上的优点；而当使用Tolcapone时，会由于L-DOPA水平急剧的提高和下降而诱导不期望有的副作用比如运动障碍。
通式I的化合物是具有下述化学式的化合物或者其药学可接受的盐或酯
其中，R1和R2相同或不相同，并且表示氢、在生理条件下可水解的基团、或者被任意取代的烷酰基或芳酰基；X表示亚甲基；Y代表O、S或NH；n代表0、1、2或3；m代表0或1；R3表示符合化学式A、B或C的吡啶N-氧化物基团，其通过无标记的键表示被连接处
其中R4、R5、R6和R7相同或不相同，并且表示氢、烷基、硫代烷基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基、烷酰基、芳酰基、芳基、氨基、烷氨基、二烷氨基、环烷氨基、杂环烷氨基、烷磺酰基、芳基磺酰基、卤素、卤代烷基、三氟甲基、氰基、硝基或杂芳基；或者R4、R5、R6和R7中的两个以上合在一起表示脂肪族环或杂脂肪族环、或者芳香环或杂芳香环；术语“烷基”包括其变体“烷某基”比如是“烷氧基”、“烷酰基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链的碳残基；术语“芳基”是指苯基或萘基；术语“杂环烷基”代表任选地并入至少一个氧、硫或氮原子的四元至八元环；术语“杂芳基”代表并入至少一个硫、氧或氮原子的五元或六元环；术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘；并且如果R4、R5、R6和R7代表烷基或芳基，则它们被一个以上羟基、烷氧基或卤素基团任意取代。
优选地，R4、R5、R6和R7彼此独立地代表氢、C1-C6烷基、C1-C6硫代烃基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基、C6-C10硫代芳基、C1-C6烷酰基、C7-C11芳酰基、氨基、C1-C6烷氨基、二C1-C6烷氨基、C3-C12环烷氨基、C4-C8杂环烷氨基、C1-C6烷磺酰基、C6-C10芳基磺酰基、卤素、C1-C6卤代烷基、三氟甲基、氰基、硝基或杂芳基。
当R4、R5、R6和/或R7代表C1-C6烷基残基时，优选R4、R5、R6和/或R7代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、或己基。
当R4、R5、R6和/或R7代表C1-C6硫代烃基残基时，优选R4、R5、R6和/或R7代表硫代甲基、硫代乙基、硫代正丙基、硫代异丙基、硫代正丁基、硫代正戊基、或硫代正己基。
当R4、R5、R6和/或R7代表C1-C6烷氧基残基时，优选R4、R5、R6和/或R7代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。
当R4、R5、R6和/或R7代表C6-C10芳氧基残基时，优选R4、R5、R6和/或R7代表苯氧基或萘氧基。
当R4、R5、R6和/或R7代表C6-C10硫代芳基残基时，优选R4、R5、R6和/或R7代表苯硫基或萘硫基。
当R4、R5、R6和/或R7代表C1-C6烷酰基残基时，优选R4、R5、R6和/或R7代表甲酰基、乙酰基、丙酰基或丁酰基。
当R4、R5、R6和/或R7代表C7-C11芳酰基时，优选R4、R5、R6和/或R7代表苯甲酰基或萘甲酰基。
当R4、R5、R6和/或R7代表C1-C6烷氨基残基时，优选R4、R5、R6和/或R7代表甲氨基、乙氨基、正丙氨基、异丙氨基或正丁氨基。
当R4、R5、R6和/或R7代表二C1-C6烷氨基残基时，优选R4、R5、R6和/或R7代表二甲氨基、二乙氨基、二正丙氨基、二正丁氨基、二异丙氨基、甲乙氨基、甲丙氨基或乙丙氨基。
当R4、R5、R6和/或R7代表C3-C12环烷氨基残基时，优选R4、R5、R6和/或R7代表吡咯烷基、哌啶基、环己基氨基或二环己氨基。
当R4、R5、R6和/或R7代表C4-C8杂环烷氨基残基时，优选R4、R5、R6和/或R7代表吗啉代、2，6-二甲基吗啉代、3，5-二甲基吗啉代、哌嗪代、N-甲基哌嗪代或N-乙基哌嗪代。
当R4、R5、R6和/或R7代表C1-C6烷磺酰基或C6-C10芳基磺酰基残基时，优选R4、R5、R6和/或R7代表甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基、或甲苯磺酰基。
当R4、R5、R6和/或R7代表卤素残基时，优选R4、R5、R6和/或R7代表氯代、溴代、碘代或氟代。
当R4、R5、R6和/或R7代表C1-C6卤代烷基残基时，优选R4、R5、R6和/或R7代表氯甲基、氟甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氯甲基或三氟甲基。
当R4、R5、R6和/或R7代表杂芳基残基时，优选R4、R5、R6和/或R7代表吡啶基、嘧啶基、异噁唑基、噁唑基、异噁二唑基、噁二唑基、三唑基或四唑基。
当两个以上合在一起的残基R4、R5、R6和R7代表脂肪族或杂脂肪族环、或者芳香或杂芳香环时，两个以上残基优选代表脂肪族环或杂脂肪族环、或者芳香环或杂芳香环。优选合在一起的残基是中氮茚基、异氮茚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、1，5-二氮杂萘基、异喹啉基和喹啉基。
如果它们代表芳基或烷基，则上述取代基R4、R5、R6和R7可以任意被羟基、烷氧基或卤素基团取代一次以上。
通式I的化合物的详细制备方法能够在WO2007/013830A1中找到。
在本申请教导的基础上，本领域的技术人员可以通过改变上述通式I上的取代基R1-R7而对生物利用率、生物活性、安全分布型及其他本技术领域已知的相关性能(例如血脑屏障穿透性)进行优化，以便得到预期的各性能的综合平衡。
通式I的化合物还可以以其药理学可接受的盐或者酯的形式存在。合适的药学可接受的相反离子是本技术领域所知的离子。
也可以使用通式I的化合物的前体药物，以便用于改变活性化合物的治疗分布型。
在下述医学指征、含有根据本发明通式I化合物的药物组合物的治疗和给药方案中，根据通式I的化合物的最优选实例是下文中称为化合物A的5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇及其药理学可接受的盐和酯。假设化合物A的作用持续时间较长，则其半衰期相对较短。
用于随后的医学指征、治疗和给药方案的其他优选的上述通式(I)的化合物包括3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物、2-氯-3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)4，6-二甲基吡啶-1-氧化物、3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物、5-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物、5-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物、3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2，6-二甲基-4-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物、3，5-二氯-4-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)吡啶-1-氧化物、3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-甲基-2-苯基-4-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物、2-溴-3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，5，6-三甲基吡啶-1-氧化物、2-氯-3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，5，6-三甲基吡啶-1-氧化物、3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物、2，5-二氯-3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，6-二甲基吡啶-1-氧化物、3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-5-(三氟甲基)吡啶-1-氧化物、3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氟吡啶-1-氧化物、4-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-2-氟吡啶-1-氧化物、2-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-氟吡啶-1-氧化物、2-氯-3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-甲基吡啶1-氧化物、2-溴-3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-6-甲基吡啶1-氧化物、以及2-溴-5-氯-3-(3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-1，2，4-噁二唑-5-基)-4，6-二甲基吡啶-1-氧化物和它们的药理学可接受的盐或酯。
本发明涉及通式I的化合物、它们的药学可接受的盐或酯的用途，用于防止或治疗尤其在人类身上的特定的病理状态(例如中枢神经和周围神经系统机能障碍)，并且涉及含有它们的药物组合物的制备。
至于制备通式I化合物的药物组合物，可将惰性的药学可接受的载体与该活性化合物相混合。该药学可接受的载体可以是固体或液体。固体形式制品包括粉剂、片剂、分散颗粒和胶囊。固体载体可以是一种或多种物质，其也可以作为稀释剂、增香剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、助流剂、或崩解剂；其也可以是包胶材料。
优选药物组合物呈单位剂量形式，例如是包装制品，该包装产品含有分散量的制品比如在小瓶或者安瓿中包装好的药片、胶囊和粉剂。
优选地，被治疗的病理状态是与人类中枢神经和周围神经系统有关的紊乱，尤其是可受益于给药COMT抑制剂的紊乱。优选紊乱是运动障碍，包括涉及帕金森病、帕金森氏疾病、以及多动腿综合征的紊乱。最优选的与中枢神经和周围神经系统有关的紊乱是帕金森氏病。
在此使用的，术语治疗和变化比如“治疗”指的是能够有利于人类或非人类动物的任何方式。治疗可以是针对现有状况，或者可以是预防性的(预防性治疗)。治疗可以包括治病效果、减轻或预防性效果，这些效果涉及一种或多种与中枢神经和周围神经系统相关紊乱有关的症状。
通式I的化合物优选用于根据特定的给药方式制备用于预防或治疗与中枢神经和周围神经系统相关的紊乱的药物。
合适的给药方案包括具有从约每天两次到约每隔七天一次的给药周期性的方案。
优选地，剂量给药周期选自于每3天一次至每周一次，即大约每3天、每4天、每5天、每6天或每7天给药一次。
合适的给药间隔的非限制性起始点包括：上午、上半天、中午、下午、傍晚和午夜。
在此使用的术语“有效每日剂量”是指当根据剂量给药周期而给药时有效的每日给药的化合物量。
在本发明中，通式I的化合物的有效每日剂量范围为约1至约900mg/天、更优选约5至约400mg/天、进一步优选约25至约300mg/天、进一步优选约70至约200mg/天、并且最优选约120至约150mg/天。
在此使用的术语“剂量单位”指的是在每个剂量给药周期中给药的化合物量。
优选通式I的化合物的单个剂量单位为约1至约2400mg、更优选约10至约1200mg、进一步优选约25至约800mg、进一步优选约50至约400mg、并且最优选约100至约200mg。
优选接受通式I的化合物治疗的个体也在接受多巴胺(DOPA)前体和/或AADCi治疗。
典型的DOPA前体包括L-DOPA。
合适的芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂包括苄丝肼和卡比多巴。
通式I的化合物、DOPA前体和AADCi可以分别给药或者以任何组合方式给药。它们可以被以伴随方式(例如，同时地)给药，或者依顺序给药，并且具有相同的或不同的给药周期。例如，通式I的化合物可以以伴随方式或者依序地与DOPA前体一起给药。在伴随给药的情况下，也可以在一个单位剂量形式中组合两种或所有活性成分。
根据本发明的另一个方面，提供一种在需要的病人中治疗至少一种病理状态的方法，该方法包括大约每3天一次至约每周一次将药理学有效剂量的如上限定的通式I化合物给药予该病人。
根据本发明的另一个方面，提供一种用于在3至7天期间在个体中降低COMT抑制性的方法，包括大约每3天一次至约每周一次将有效剂量的如上限定的通式I化合物给药予该个体。
根据本发明的另一个方面，提供一种用于在3至7天期间提高个体脑中L-DOPA水平的方法，包括大约每3天一次至约每周一次将有效剂量的如上限定的通式I化合物给药予该个体。
根据本发明的另一个方面，提供一种用于在3至7天期间提高个体血浆中L-DOPA水平的方法，包括大约每3天一次至约每周一次将有效剂量的如上限定的通式I化合物给药予该个体。
根据本发明的另一个方面，提供一种用于在3至7天期间降低个体脑中3-O-甲基-L-DOPA(3-OMD)水平的方法，包括大约每3天一次至约每周一次将有效剂量的如上限定的通式I化合物给药予该个体。
根据本发明的另一个方面，提供一种用于在3至7天期间降低个体血浆中3-OMD水平的方法，包括大约每3天一次至约每周一次将有效剂量的如上限定的通式I化合物给药予该个体。
根据本发明的另一个方面，提供一种用于在3至7天期间提高个体脑中L-DOPA生物利用率的方法，包括大约每3天一次至约每周一次将有效剂量的如上限定的通式I化合物给药予该个体。
根据本发明的另一个方面，提供一种用于在3至7天期间提高个体血浆中L-DOPA生物利用率的方法，包括大约每3天一次至约每周一次将有效剂量的如上限定的通式I化合物给药予该个体。
接受通式I的化合物治疗的个体还可以接受DOPA前体和/或芳香族L-氨基酸脱羧酶抑制剂治疗。这样用DOPA前体和/或AADCi的治疗可以在用通式I的化合物治疗之前、之后、或者同时地或伴随地进行。
本发明还涉及一种包装物，其包含含有通式I的化合物的药物组合物，结合有所述组合物给药方案的说明书，所述剂量给药周期是大约每3天一次至约每周一次。
材料和方法
采用双盲的、随机化的、安慰剂对照的研究，目的在于研究通式I的化合物的耐受性、药物动力学和药效学，每八个年青健康的男性的实验组在早上被给药安慰剂、5mg、10mg、20mg或30mg化合物A，在禁食下适应8天。在每个组(5mg、10mg、20mg或30mg)内，2个个体被随机给药安慰剂，并且另外6个个体进行治疗。
可溶性的儿茶酚-O-甲基转移酶(S-COMT)活性被表示为通过洗过的红血球的S-COMT作用于肾上腺素底物而形成的变肾上腺素含量(以pmol计)，为每小时样品中每毫克蛋白质。
在下述时间采集血液样品，并且用于制备所述洗过的红血球：
第1天：给药前，以及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、及16h
第2-7天：仅给药前
第8天：给药前，以及给药后0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、3、4、6、8、10、12、16、24、36、48、72、96、120及144h
在离心并除去血浆后，移去上清液(最上面的红血球层)并且将试管放置于冰上。然后加入体积为红血球2倍的冷的0.9％氯化钠溶液。红血球被离心并洗涤，该工艺使用三次。离心在4℃和大约1500g下进行10分钟。制备两个精确的500μL吸量管等分的洗过的红血球，并且每个等分都在2mL试管中在-70℃下储藏直到要求用于分析。
通过带有电化学检测的HPLC遵照良好实验室规范(Good Laboratory Practices，GLP)进行S-COMT活性测定。
附图说明
图1显示了平均S-COMT活性[表示为形成的变肾上腺素相对于基线(第1天给药前)的变化百分率]对下述时间的图表：在第一个剂量(第1天)和最后的剂量(第8天)后、以及在给药安慰剂、5mg、10mg、20mg或30mg化合物A的8天周期的给药前(对于每个治疗组n＝6，并且对于每个安慰剂组n＝8)。
结果
图1显示了平均S-COMT活性-时间图表：在第一个剂量(图1A)和最后剂量(图1B和1C)后，并且在8天每日一次摄入安慰剂、5mg、10mg、20mg或30mg剂量的化合物A的给药前(图1D)(对于治疗组n＝6，并且对于安慰剂组n＝8)。
从第一次给药可以看出标明的和持续的S-COMT抑制性，和在最后剂量5天(144h)后仍然看得见相应的COMT抑制性，这就支持了每周一次给药方式的可能性。
具体实施方式
现在参照下述制备实施例，对本发明进行描述，其并非是以任何方式限制本发明。
实施例1-化合物A的制备
(5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧吡啶-3-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇)
a)在室温下，向搅拌的3，4-二苯甲氧基-5-硝基苯甲酸(0.50g，1.319mmol)溶于二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中添加1份1，1-羰二咪唑(0.24g，1.45mmol)。在搅拌90分钟后，加入1份2，5-二氯-N′-羟基-4，6-二甲基烟酰胺(0.40g，1.45mmol)。将得到的混合物在135℃下搅拌5小时，然后在室温下过夜。将反应混合物倾在冰-2N盐酸浴(100mL)上，并且滤出得到的沉淀，用水洗涤，并在空气中干燥。用异丙醇重结晶，得到浅黄色固体(0.55g，72％)。
b)向搅拌的在二氯甲烷(20mL)中上述所得固体(0.50g，0.866mmol)中加入1份脲-过氧化氢加成络合物(0.41g，4.33mmol)。将混合物在冰水浴中冷却，并且逐滴加入三氟醋酐(0.73g，3.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，并且滤出不溶性物质。用水和盐水洗涤滤出物，用无水硫酸镁干燥，过滤，蒸发。用异丙醇使残留物结晶，得到浅黄色固体(0.35g，68％)。
c)在-78℃下，在氩气保护下，向搅拌的在二氯甲烷(10mL)中上述所得固体(0.30g，0.5mmol)溶液中逐滴加入三溴化硼(0.38g，1.5mmol)。在室温下搅拌得到的紫色悬浮液1小时，然后再次冷却至-78℃，并且小心地通过添加水淬冷。在室温下搅拌1小时后，滤出沉淀物，用水清洗，并且在50℃下真空干燥，得到期望的化合物，其为黄色晶体(0.18g，87％)，熔点237-240℃。
实施例2-药物配方
制备如下药物配方：
胶囊：
化合物A15.0％
乳糖一水化物43.0％
微晶纤维素30.0％
聚乙烯基吡咯烷酮4.0％
交联羧甲基纤维素钠5.0％
滑石粉2.0％
硬脂酸镁1.0％
胶囊：
化合物A15.0％
微晶纤维素72.5％
乙基纤维素5.0％
淀粉羟基乙酸钠6.0％
胶体二氧化硅0.5％
硬脂酸镁1.0％
药片：
化合物A20.0％
微晶纤维素25.0％
磷酸钙，二元二水合物40.0％
聚烯吡酮6.0％
交联羧甲基纤维素钠6.0％
滑石粉2.0％
硬脂酸镁1.0％
实施例3-给药方案
用含有100mg通式I的化合物的药片每周一次治疗病人，这些病人患有帕金森氏病，或者在接受L-DOPA治疗。观察到持久的COMT抑制性和显著提高的临床现象。
Claims (41)
1.通式I的化合物或者其药学可接受的盐或酯的用途
其中，R1和R2相同或不相同，并且表示氢、在生理条件下可水解的基团、或者被任意取代的烷酰基或芳酰基；X表示亚甲基；Y代表O、S或NH；n代表0、1、2或3；m代表0或1；R3表示符合化学式A、B或C的吡啶N-氧化物基团，其通过无标记的键表示被连接处：
其中R4、R5、R6和R7相同或不相同，并且表示氢、烷基、硫代烷基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基、烷酰基、芳酰基、芳基、氨基、烷氨基、二烷氨基、环烷氨基、杂环烷氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤素、卤代烷基、三氟甲基、氰基、硝基或杂芳基；或者R4、R5、R6和R7中的两个以上合在一起表示脂肪族环或杂脂肪族环、或者芳香环或杂芳香环；术语“烷基”包括其变体“烷某基”比如是“烷氧基”和“烷酰基”，是指含有1至6个碳原子的直链或支链的碳残基；术语“芳基”是指苯基或萘基；术语“杂环烷基”代表任选地并入至少一个氧、硫或氮原子的四元至八元环；术语“杂芳基”代表并入至少一个硫、氧或氮原子的五元或六元环；术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘；并且如果R4、R5、R6和R7代表烷基或芳基，则它们可被一个以上羟基、烷氧基或卤素基团任意取代，
用于制备用于预防或治疗与中枢神经和周围神经系统相关的紊乱的药物，其中所述药物根据剂量给药周期的范围是大约每3天一次至大约每周一次的给药方案给药。
2.通式I的化合物或者其药学可接受的盐或酯的用途
其中，R1和R2相同或不相同，并且表示氢、在生理条件下可水解的基团、或者被任意取代的烷酰基或芳酰基；X表示亚甲基；Y代表O、S或NH；n代表0、1、2或3；m代表0或1；R3表示符合化学式A、B或C的吡啶N-氧化物基团，其通过无标记的键表示被连接处：
其中R4、R5、R6和R7相同或不相同，并且表示氢、烷基、硫代烷基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基、烷酰基、芳酰基、芳基、氨基、烷氨基、二烷氨基、环烷氨基、杂环烷氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤素、卤代烷基、三氟甲基、氰基、硝基或杂芳基；或者R4、R5、R6和R7中的两个以上合在一起表示脂肪族环或杂脂肪族环、或者芳香环或杂芳香环；术语“烷基”包括其变体“烷某基”比如是“烷氧基”、“烷酰基”，是指含有1至6个碳原子的直链或支链的碳残基；术语“芳基”是指苯基或萘基；术语“杂环烷基”代表任选地并入至少一个氧、硫或氮原子的四元至八元环；术语“杂芳基”代表并入至少一个硫、氧或氮原子的五元或六元环；术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘；并且如果R4、R5、R6和R7代表烷基或芳基，则它们被一个以上羟基、烷氧基或卤素基团任意取代，
用于预防或治疗与中枢神经和周围神经系统相关的紊乱，其中所述化合物根据剂量给药周期的范围是大约每3天一次至大约每周一次的给药方案给药。
3.如权利要求1或权利要求2所述的用途，其特征在于，所述给药方案是每3天一次。
4.如权利要求1或权利要求2所述的用途，其特征在于，所述给药方案是每4天一次。
5.如权利要求1或权利要求2所述的用途，其特征在于，所述给药方案是每5天一次。
6.如权利要求1或权利要求2所述的用途，其特征在于，所述给药方案是每6天一次。
7.如权利要求1或权利要求2所述的用途，其特征在于，所述给药方案是每7天一次。
8.根据前述权利要求中任何一项所述的用途，其特征在于，所述与中枢神经和周围神经系统相关的紊乱可用L-DOPA/AADCi治疗法治疗。
9.根据前述权利要求中任何一项所述的用途，其特征在于，所述与中枢神经和周围神经系统相关的紊乱是运动障碍。
10.如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述运动障碍是帕金森氏病。
11.根据前述权利要求中任何一项所述的用途，其特征在于，所述通式I的化合物是5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇。
12.根据前述权利要求中任何一项所述的用途，其特征在于，所述通式I的化合物被依序地或者以伴随方式与L-DOPA一起给药。
13.根据前述权利要求中任何一项所述的用途，其特征在于，所述通式I的化合物被依序地或者以伴随方式与AADCi一起给药。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述AADCi是卡比多巴或者苄丝肼。
15.一种包含药物组合物的包装产品，所述药物组合物包含通式I的化合物或者其药学可接受的盐或酯
其中，R1和R2相同或不相同，并且表示氢、在生理条件下可水解的基团、或者被任意取代的烷酰基或芳酰基；X表示亚甲基；Y代表O、S或NH；n代表0、1、2或3；m代表0或1；R3表示符合化学式A、B或C的吡啶N-氧化物基团，其通过无标记的键表示被连接处：
其中R4、R5、R6和R7相同或不相同，并且表示氢、烷基、硫代烷基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基、烷酰基、芳酰基、芳基、氨基、烷氨基、二烷氨基、环烷氨基、杂环烷氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤素、卤代烷基、三氟甲基、氰基、硝基或杂芳基；或者R4、R5、R6和R7中的两个以上合在一起表示脂肪族环或杂脂肪族环、或者芳香环或杂芳香环；术语“烷基”包括其变体“烷某基”比如是“烷氧基”、“烷酰基”，是指含有1至6个碳原子的直链或支链的碳残基；术语“芳基”是指苯基或萘基；术语“杂环烷基”代表任选地并入至少一个氧、硫或氮原子的四元至八元环；术语“杂芳基”代表并入至少一个硫、氧或氮原子的五元或六元环；术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘；并且如果R4、R5、R6和R7代表烷基或芳基，则它们被一个以上羟基、烷氧基或卤素基团任意取代，
结合有用于治疗与中枢神经和周围神经系统相关的紊乱的说明书，其中所述组合物根据剂量给药周期的范围是大约每3天一次至大约每7天一次的给药方案给药。
16.如权利要求15所述的包装产品，其特征在于，所述给药方案是每3天一次。
17.如权利要求15所述的包装产品，其特征在于，所述给药方案是每4天一次。
18.如权利要求15所述的包装产品，其特征在于，所述给药方案是每5天一次。
19.如权利要求15所述的包装产品，其特征在于，所述给药方案是每6天一次。
20.如权利要求15所述的包装产品，其特征在于，所述给药方案是每7天一次。
21.如权利要求15至20中任一项所述的包装产品，其特征在于，所述与中枢神经和周围神经系统相关的紊乱是可用L-DOPA/AADCi治疗法治疗的与中枢神经和周围神经系统相关的紊乱。
22.如权利要求15至21中任一项所述的包装产品，其特征在于，所述与中枢神经和周围神经系统相关的紊乱是运动障碍。
23.如权利要求22所述的包装产品，其特征在于，所述运动障碍是帕金森氏病。
24.如权利要求15至23中任一项所述的包装产品，其特征在于，所述包装产品还包括L-DOPA和其合适的给药说明书。
25.如权利要求15至24中任一项所述的包装产品，其特征在于，所述包装产品还包括AADCi和其合适的给药说明书。
26.如权利要求25所述的包装产品，其特征在于，所述AADCi是卡比多巴或者苄丝肼。
27.如权利要求15至26中任一项所述的包装产品，其特征在于，所述通式I的化合物是5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇。
28.一种在需要的病人中治疗至少一种病理状态的方法，该方法包括大约每3天一次至大约每7天一次将药理学有效剂量的通式I化合物或者其药学可接受的盐或酯给药予该病人
其中，R1和R2相同或不相同，并且表示氢、在生理条件下可水解的基团、或者被任意取代的烷酰基或芳酰基；X表示亚甲基；Y代表O、S或NH；n代表0、1、2或3；m代表0或1；R3表示符合化学式A、B或C的吡啶N-氧化物基团，其通过无标记的键表示被连接处：
其中R4、R5、R6和R7相同或不相同，并且表示氢、烷基、硫代烷基、烷氧基、芳氧基、硫代芳基、烷酰基、芳酰基、芳基、氨基、烷氨基、二烷氨基、环烷氨基、杂环烷氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、卤素、卤代烷基、三氟甲基、氰基、硝基或杂芳基；或者R4、R5、R6和R7中的两个以上合在一起表示脂肪族环或杂脂肪族环、或者芳香环或杂芳香环；术语“烷基”包括其变体“烷某基”，在该情况下比如是“烷氧基”、“烷酰基”是指含有1至6个碳原子的直链或支链的碳残基；术语“芳基”是指苯基或萘基；术语“杂环烷基”代表任选地并入至少一个氧、硫或氮原子的四元至八元环；术语“杂芳基”代表并入至少一个硫、氧或氮原子的五元或六元环；术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘；并且如果R4、R5、R6和R7代表烷基或芳基，则它们被一个以上羟基、烷氧基或卤素基团任意取代。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述给药是每3天一次。
30.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述给药是每4天一次。
31.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述给药是每5天一次。
32.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述给药是每6天一次。
33.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述给药是每7天一次。
34.如权利要求28至33中任一项所述的方法，其特征在于，所述病理状态是与中枢神经和周围神经系统相关的紊乱。
35.如权利要求28至34中任一项所述的方法，其特征在于，所述状态或疾病可用L-DOPA/AADCi治疗法治疗。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述状态或疾病是运动障碍。
37.如权利要求36所述的方法，其特征在于，所述运动障碍是帕金森氏病。
38.如权利要求28至37中任一项所述的方法，其特征在于，所述通式I的化合物是5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧-吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇。
39.如权利要求28至38中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括依序地或者伴随地与L-DOPA一起给药。
40.如权利要求28至39中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法还包括依序地或者伴随地与AADCi一起给药。
41.如权利要求40所述的方法，其特征在于，所述AADCi是卡比多巴或者苄丝肼。
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