JP2016512227A - ピリジン−4−イル誘導体 - Google Patents
ピリジン−4−イル誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016512227A JP2016512227A JP2015562523A JP2015562523A JP2016512227A JP 2016512227 A JP2016512227 A JP 2016512227A JP 2015562523 A JP2015562523 A JP 2015562523A JP 2015562523 A JP2015562523 A JP 2015562523A JP 2016512227 A JP2016512227 A JP 2016512227A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- ethyl
- compound
- hydroxyacetamide
- oxadiazol
- hydroxypropyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 CCC(C1)[C@](*)C(C)=CC1C(N)NOC(C1C=C(*)NCC1)O Chemical compound CCC(C1)[C@](*)C(C)=CC1C(N)NOC(C1C=C(*)NCC1)O 0.000 description 4
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
Abstract
Description
本発明は、式(I)のS1P1/EDG1受容体アゴニスト及び医薬組成物の製造における活性成分としてのこれらの使用に関する。また、本発明は、本化合物の製造のための方法、式(I)の化合物を含む医薬組成物、並びに血管機能を改善する化合物としての、及び免疫調節薬としての、単独又はその他の活性化合物若しくは療法と組み合わせたこれらの使用を含む関連した側面に関する。
ヒト免疫系は、感染又は疾患を生じさせる外来微生物及び物質から体を守るようにデザインされている。複雑な調節機構が、免疫応答が、侵入する物質又は生物体を標的とし、宿主を標的としないことを保証する。場合によっては、これらの制御メカニズムが制御されず、自己免疫応答を発症し得る。炎症反応が制御されない結果として、重篤な器官、細胞、組織又は関節の損傷が生じる。また、現在の治療では、通常、全免疫系が抑制されて、体が感染に応答する能力が大きく損なわれてしまう。この種の典型的な薬物には、アザチオプリン、クロランブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン又はメトトレキセートが含まれる。炎症を減少させて、免疫応答を抑制する副腎皮質ステロイドは、長期治療に使用されると、副作用の原因となることがある。非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は、疼痛及び炎症を減少させることができるが、しかし、これらは、かなりの副作用を示す。代わりの治療には、サイトカインシグナリングを活性化し、又は遮断する薬剤が挙げられる。
本発明は、Gタンパク質結合受容体S1P1/EDG1のアゴニストであり、かつ循環及び浸潤するT及びBリンパ球の数を、これらの成熟、記憶又は増殖に影響を及ぼさずに減
少させることにより達成される強力かつ持続性の免疫抑制効果を有する式(I)の新規化合物を提供する。S1P1/EDG1受容体アゴニズムの結果として循環T/Bリンパ球が減少することから、また、場合によってはS1P1/EDG1受容体活性化と関連した内皮細胞層機能の改善が併せて観察されることから、このような化合物は、抑制されていない炎症性疾患を治療するために、及び血管機能性を改善するために有用である。先行技術文献、WO2008/029371(文献D1)には、S1P1/EDG1受容体アゴニストとして作用し、上記の通りの免疫調節効果を示す化合物が開示されている。一方、幾つかの報告では、S1P3受容体の活性化は、血管及び気管支の収縮(例えば、Salomone et al.Brit.J.Pharmacol.153(2008)140−147;Murakami et al.Mol.Pharmacol.77(2010)704−713;Lucke et al.Cellular Physiology and Biochemistry 26(2010)87−96)、血圧の上昇(例えば、Fryer et al.PLOS One 7(2012)e52985)、心拍数の低下(例えば、Hamada et. al.J.Med.Chem.53(2010)3154−3168)及び肺上皮漏出(例えば、Gon et al.PNAS102(2005)9270−9275)と関連することが示唆されている。従って、S1P3受容体に対する選択性は、S1P1受容体アゴニストの長所になると考えられる(例えば、Hale et al.Bioorg.Med.Chem.Lett.14(2004)3501−3505)。
.、Huang W.、Hallmark O.G.、Coughlin S.R.、Goetzl E.J.、FEBS Lett.417(1997)、279−282に発表されている。式(I)の化合物の能力及び有効性は、GTPγSアッセイ法を使用してEC50値を求めることによって、及び経口投与後のラットにおける循環リンパ球を測定することによって、それぞれ評価される(実験の部を参照されたい)。
R1は、C2−5−アルキル、好ましくは、ピリジン環に結合した炭素原子に、少なくとも1つの水素原子が結合したC2−5−アルキル、又はシクロペンチルを表し;
R2は、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCO−CH2OHを表す。
and Co−crystals」、Johan Wouters and Luc Quere(Eds.)、RSC Publishing、2012を参照されたい。
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−エチルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド;
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド;
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−イソプロピルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド;
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−ブチルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド;
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−イソブチルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド;
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−イソペンチルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド;
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−(ペンタン−3−イル)−ピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド;及び
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−シクロペンチルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド。
病変;若はげ又は老年性脱毛;筋ジストロフィー;膿皮症;セザリー症候群;下垂体炎;慢性副腎機能不全;アジソン病;保存時に起る臓器の虚血・再灌流損傷;エンドトキシンショック;偽膜性結腸炎;薬物又は放射線による結腸炎;虚血性急性腎不全;慢性腎不全;肺癌;リンパ起源の悪性腫瘍;急性又は慢性リンパ球性白血病;リンパ腫;肺気腫;白内障;鉄沈着症;網膜色素変性;老年性黄斑変性;硝子体瘢痕化;角膜アルカリ熱傷;紅斑性皮膚炎;水疱性皮膚炎;セメント皮膚炎;歯肉炎;歯周炎;敗血症;膵炎;抹消動脈疾患;発癌;固形癌腫瘍;癌転移;高山病;自己免疫肝炎;原発性胆汁性肝硬変;硬化性胆道炎;部分肝切除;急性肝壊死;肝硬変;アルコール肝硬変;肝不全;劇症肝不全;遅発性肝不全;「慢性期急性」肝不全。
えば、NaH、NaOAc、Na2CO3、K2CO3、NEt3、その他)、テトラアルキルアンモニウム塩又は水除去剤(例えば、塩化オキサリル、カルボン酸無水物、POCl3、PCl5、P4O10、モレキュラーシーブ、Burgess試薬、その他)等の添加剤の存在下又は非存在下において、構造1の化合物を反応させることによって製造される(文献:例えば、A.R.Gangloff、J.Litvak、E.J.Shelton、D.Sperandio、V.R.Wang、K.D.Rice、Tetrahedron Lett.42(2001)、1441−1443;T.Suzuki、K.Iwaoka、N.Imanishi、Y.Nagakura、K.Miyta、H.Nakahara、M.Ohta、T.Mase、Chem.Pharm.Bull.
47(1999)、120−122;R.F.Poulain、A.L.Tartar、B.P.Deprez、Tetrahedron Lett.42(2001)、1495−1498;R.M.Srivastava、F.J.S.Oliveira、D.S.Machado、R.M.Souto−Maior、Synthetic Commun. 29(1999)、1437−1450;E.O.John、J.M.Shreeve、Inorganic Chemistry 27(1988)、3100−3104;B.Kaboudin、K.Navaee、Heterocycles 60(2003)、2287−2292)。
造してもよい(文献:例えば、E.Meyer、A.C.Joussef、H.Gallardo、Synthesis 2003、899−905、WO2004/035538(Merck&Co.、Inc.、USA))。
以下の実施例は、本発明を例証するが、これらの範囲を全く限定するものではない。
aq. 水溶液
BSA ウシ血清アルブミン
Burgess試薬 メトキシカルボニルスルファモイルトリエチル
アンモニウムヒドロキシド
CC カラムクロマトグラフィー
CDI カルボニルジイミダゾール
DCC N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DEAD ジエチルジアゾジカルボン酸
DIPEA Huenig塩基、ジエチルイソプロピルアミン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EA 酢酸エチル
EDC N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチル−
カルボジイミド
Et エチル
EtOH エタノール
Fe(acac)3 鉄(III) アセチルアセトン錯体
h 時間
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−
テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HEPES 4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LC−HRMS 液体クロマトグラフィー−高分解能質量分析
LC−MS 液体クロマトグラフィー−質量分析
Lit. 文献
Me メチル
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
MPLC 中圧液体クロマトグラフィー
NaOAc 酢酸ナトリウム
NEt3 トリエチルアミン
NMP 1−メチル−2−ピロリドン
org. 有機性
PPh3 トリフェニルホスフィン
prep. 分取用
quant. 定量的
rt 室温
sat. 飽和
S1P スフィンゴシン1−リン酸
TBTU 2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,2,
3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロホウ酸塩
tert. 3級
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
tR 保持時間
N−((S)−3−[2−エチル−4−(N−ヒドロキシカルバミミドイル)−6−メチル−フェノキシ]−2−ヒドロキシ−プロピル)−2−ヒドロキシ−アセタミド
a) H2SO4(150mL)を水(250mL)中に溶解した氷冷溶液に、2−エチル−6−メチルアニリン(15.0g、111mmol)を添加する。溶液を氷(150g)で処理した後、NaNO2(10.7g、155mmol)を水(150mL)と氷(50g)中に溶解した溶液を滴下する。混合物を0℃にて1h攪拌する。50% aq.H2SO4(200mL)を添加し、攪拌をrtにて18h続ける。混合物をDCMで抽出し、有機抽出物をMgSO4上で乾燥、蒸発させる。粗生成物を、ヘプタン:EA、9:1で溶出し、シリカゲル上のCCで精製して、2−エチル−6−メチル−フェノール(8.6g、57%)を暗赤色の油状物として得る;LC−MS:tR=0.89min;1H NMR(CDCl3):δ 7.03−6.95(m、2H)、6.80(t、J=7.6Hz、1H)、4.60(s、1H)、2.64(q、J=7.6Hz、2H)、2.25(s、3H)、1.24(t、J=7.6Hz、3H)。
)13265−13268)、80℃にて3h攪拌する。混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで2回抽出する。有機性抽出物を2N HCl水溶液、飽和NaHCO3水溶液、そして塩水(brine)で洗浄する。有機性抽出物を合わせ、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン:EA、3:2で溶出するシリカゲル上のCC上により精製して、3−エチル−4−ヒドロキシ−5−メチル−ベンゾニトリル(4.80g、92%)を薄黄色の固体として得る;LC−MS:tR=0.90min;1H NMR(CDCl3):δ 1.24(t、J=7.6Hz、3H)、2.26(s、3H)、2.63(q、J=7.6Hz、2H)、5.19(s、1H)、7.30(s、2H)。
をメタノール(500mL)中に溶解したものに、ヒドロキシルアミン塩酸塩(9.32g、134mmol)とNaHCO3(11.3g、134mmol)を添加する。得られる懸濁液を65℃にて18h攪拌する。混合物をろ過し、ろ液を濃縮する。残渣を水(20mL)及びEA(300mL)中に溶解する。水相を分離し、EAで3回抽出する。有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮し、そして乾燥して、表題化合物を白色の固体(18.9g、87%)として得る;LC−MS:tR=0.51min、[M+1]+=326.13;1H NMR(D6−DMSO):δ 1.17(t、J7.4Hz、3H)、2.24(s、3H)、2.62(q、J7.4Hz、2H)、3.23(m、1H)、3.43(m、1H)、3.67(m、2H)、3.83(s、2H)、3.93(m、1H)、5.27(sbr、1H)、5.58(sbr、1H)、5.70(s、2H)、7.34(s、1H)、7.36(s、1H)、7.67(m、1H)、9.46(s br、1H)。
表題化合物を、2−(ペンタン−3−イル)イソニコチン酸と同様にして、塩酸塩として製造する;LC−MS:tR=0.22min、[M+1]+=152.13;1H NMR(CD3OD):δ 8.68(d、J=5.4Hz、1H)、7.99(s、1H)、7.91(dd、J1=5.3Hz、J2=1.3Hz、1H)、2.98(q、J=7.6Hz、2H)、1.37(t、J=7.6Hz、3H)。
表題化合物を、2−(ペンタン−3−イル)イソニコチン酸と同様にして、塩酸塩として製造する;LC−MS:tR=0.20min、[M+1]+=166.10。メチル 2−プロピルイソニコチネート:LC−MS:tR=0.43min、[M+1]+=180.33;1H NMR(CDCl3):δ 8.67(d、J=5.0Hz、1H)、7.70(s、1H)、7.64(dd、J1=5.1Hz、J2=1.5Hz、1H)、3.95(s、3H)、2.82−2.87(m、2H)、1.73−1.84(m、2H)、0.97(t、J=7.4Hz、3H)。
表題化合物を、2−(ペンタン−3−イル)イソニコチン酸と同様にして、塩酸塩として製造する;LC−MS:tR=0.18min、[M+1]+=166.09;1H NMR(D7−DMF):δ 8.49(d、J=4.9Hz、1H)、7.82(s、1H)、7.74(dd、J1=4.9Hz、J2=1.1Hz、1H)、2.99−3.08(m、1H)、1.25(d、J=6.9Hz、6H)。
表題化合物を、2−(ペンタン−3−イル)イソニコチン酸と同様にして、塩酸塩として製造する;LC−MS:tR=0.32min、[M+1]+=180.37;1H NMR(D7−DMF):δ 8.98(d、J=5.8Hz、1H)、8.38(s、1H)、8.30(dd、J1=5.8Hz、J2=1.4Hz、1H)、3.28−3.34(m、2H)、1.83−1.93(m、2H)、1.36−1.48(m、2H)、0.95(t、J=7.3Hz、3H)。
a) 2−クロロイソニコチン酸(5.00g、31.7mmol)をトルエン中に溶解したものに、N,N−ジメチルホルムアミド ジ−tert.ブチルアセタール(17.9g、79.3mmol)を添加する。混合物を90℃にて20h攪拌する。混合物を濃縮し、ろ過し、ろ液をEAで希釈し、水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物をヘプタン:EA、5:1で溶出するシリカゲル上のCC上により精製
して、tert.ブチル 2−クロロイソニコチネート(2.23g、33%)を無色のオイルとして得る;LC−MS:tR=0.98min、[M+1+CH3CN]+=255.31。
表題化合物を、2−イソブチルイソニコチン酸と同様に製造する;tert.ブチル 2−イソペンチルイソニコチネート:LC−MS:tR=0.88min、[M+1]+=250.40;1H NMR(CDCl3):δ 8.64(d、J=5.0Hz、1H)、7.66(s、1H)、7.60(d、J=5.0Hz、1H)、2.82−2.91(m、2H)、1.57−1.70(m、12H)、0.97(d、J=5.6Hz、6H)。表題化合物:LC−MS:tR=0.58min、[M+1]+=194.30。
メチル 2−クロロイソニコチネート(4.59g、26.7mmol)を乾燥ジオキサン(120mL)中に溶解したものに、Pd(dppf)(2.18g、2.67mmol)を、アルゴン下にて添加する。この赤褐色の懸濁液に、3−ペンチル亜鉛(11.6g、53.5mmol、THF中の0.5M溶液を107mL)を添加し、混合物を100℃にて18h攪拌する。黒色の溶液をrtに冷却し、EA(200mL)で希釈し、水(100mL)、そして2N HCl水溶液で洗浄する。洗浄液を、DCMで4回抽出する(4x100mL)。有機抽出物を合わせたものをMgSO4上で乾燥し、ろ過し、濃縮する。粗生成物を、ヘプタン中のEAの勾配で溶出するシリカゲル上のMPLCにより精製して、メチル 2−(ペンタン−3−イル)イソニコチネート(1.15g、21%)を、2〜3パーセント程度のメチル 2−(ペンタン−2−イル)イソニコチネートを含む茶色がかったオイルとしてとして得る;LC−MS:tR=0.62min;[M+1]+=208.30。この物質を、THF(30mL)と25% HCl水溶液(25mL)中に溶解し、混合物を70℃にて18h攪拌した後、濃縮し、そして乾燥して、表題化合物(467mg、37%)を、ベージュ色の固体として得る;LC−MS:tR=0.35min、[M+1]+=194.28;1H NMR(CD3OD):δ 8.74(d、J=5.2Hz、1H)、7.97(s、1H)、7.96(d、J=6.0
Hz、1H)、2.74−2.84(m、1H)、1.71−1.91(m、4H)、0.83(t、J=7.4Hz、6H)。
表題化合物を、2−(ペンタン−3−イル)イソニコチン酸と同様に製造する;LC−MS:tR=0.42min、[M+1]+=192.28;1H NMR(CDCl3):δ 8.93(s、1H)、8.17−8.37(m、2H)、3.77−3.91(m、1H)、2.36−2.48(m、2H)、1.80−1.94(m、4H)、1.70−1.79(m、2H)。
実施例1
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−エチルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−イソプロピルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド
.1Hz、1H)、7.93(s、1H)、7.81−7.86(m、3H)、7.37(t、J=5.8Hz、1H)、4.16−4.24(m、3H)、3.82−3.92(m、2H)、3.78(ddd、J1=14.0Hz、J2=6.5Hz、J3=3.1Hz、1H)、3.48−3.57(m、1H)、3.22(hept、J=7.0Hz、1H)、2.73(q、J=7.5Hz、2H)、2.37(s、3H)、1.40(d、J=6.9Hz、6H)、1.30(t、J=7.5Hz、3H);13C NMR(CDCl3):δ 174.0、173.4、169.04、168.99、157.4、150.2、137.7、131.70、131.67、128.4、126.7、122.4、118.9、118.6、74.1、70.1、62.2、42.3、36.5、22.9、22.5、16.5、14.8。
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−ブチルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−イソブチルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−イソペンチルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド
H)、1.33(t、J=7.5Hz、3H)、1.01(d、J=6.2Hz、6H);13C NMR(CDCl3):δ 173.9、173.4、169.0、164.5、157.5、150.3、137.8、131.7、131.6、128.4、126.7、122.4、120.5、118.7、74.1、70.2、62.2、46.4、42.3、36.4、28.0、22.9、22.5、16.5、14.8。
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−(ペンタン−3−イル)−ピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−シクロペンチルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド
EC50値を決定するためのGTPγS結合アッセイ法
GTPγS結合アッセイ法は、96ウェルマイクロタイタープレート(Nunc、442587)で、組換えヒトS1P1受容体又はヒトS1P3受容体を発現するCHO細胞の膜標品を用いて200μlの最終体積で行う。アッセイ条件は、20mM HEPES(Fluka、54461)、100mM NaCl(Fluka、71378)、5mM
MgCl2(Fluka、63064)、0.1% BSA(Calbiochem、126609)、1μM GDP(Sigma、G−7127)、2.5% DMSO(Fluka、41644)、50pM 35S−GTPγS(Amersham Biosciences、SJ1320)である。pHは、7.4である。試験化合物を溶解して、100%のDMSOに希釈し、35S−GTPγSの非存在下で150μlの上記アッセイ緩衝液中で室温にて30分間プレインキュベートする。50μlの35S−GTPγSの添加後、アッセイを室温にて1時間インキュベートする。Packard Biosciencesのセル‐ハーベスターを使用して反応混合物をMultiscreenプレート(Millipore、MAHFC1H60)に移すことによってアッセイを終結させて、プレートを氷冷10mM Na2HPO4/NaH2PO4(70%/30%)で洗浄して、乾燥させ、底面を封着して、25μlのMicroScint20(Packard Biosciences、order no. 6013621)を添加後に、上部を封着する。膜結合型の35S−GTPγSをPackard BiosciencesからのTopCountで測定する。
度である。特異的結合は、非特異的結合を最大結合から減算することによって決定する。最大結合は、10μMのS1Pの存在下においてMultiscreenプレートに結合したcpmの量である。非特異的結合は、アッセイにおけるアゴニストの非存在下での結合の量である。
インビボでの有効性の評価
式(I)の化合物の有効性は、正常血圧の雄ウィスターラットに対して3〜30mg/kgの式(I)の化合物を経口投与した後に、循環リンパ球を測定することによって評価する。動物は、12時間−明/暗サイクルで気候制御条件で飼育して、通常のラット固形飼
料及び飲料水を自由に摂取をさせる。血液は、薬物投与前、並びに薬物投与後3、6及び24時間に採取する。全血をAdvia Hematologyシステム(Bayer Diagnostics、Zuerich、Switzerland)を使用する血液検査に供する。
Claims (13)
- R1が、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、イソペンチル、ペンタ−3−イル、又はシクロペンチルを表す、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- R1が、n−プロピル、イソプロピル、イソブチル、又はシクロペンチルを表す、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- R1が、シクロペンチルを表す、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- R2基、−OCH2−CH(OH)−CH2−NHCO−CH2OHの立体中心が、S配置にある、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物又はその塩。
- 以下からなる群より選択される請求項1に記載の化合物:
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−エチルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド;
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−プロピルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチル−フェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド;
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−イソプロピルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド;
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−ブチルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド;
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−イソブチルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド;
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−イソペンチルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド;
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−(ペンタン−3−イル)−ピリジン
−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド;及び
(S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−シクロペンチルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミド;
又はそのような化合物の塩。 - (S)−N−(3−(2−エチル−4−(5−(2−シクロペンチルピリジン−4−イル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)−6−メチルフェノキシ)−2−ヒドロキシプロピル)−2−ヒドロキシアセタミドである、請求項1に記載の化合物又はその塩。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は請求項8に記載の医薬組成物。
- 活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 腎臓、肝臓、心臓、肺、膵臓、角膜及び皮膚等の移植された臓器の拒絶反応;幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病;関節リウマチ、多発性硬化症、クローン病及び潰瘍性大腸炎等の炎症性腸疾患、乾癬、乾癬性関節炎、橋本甲状腺炎等の甲状腺炎、及びブドウ膜網膜炎を含む自己免疫症候群;鼻炎、結膜炎、及びアトピー性皮膚炎等のアトピー性疾患;喘息;I型糖尿病;リウマチ熱及び感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患;並びに固形癌及び腫瘍転移からなる群より選択される疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 腎臓、肝臓、心臓及び肺から選択される移植された臓器の拒絶反応;幹細胞移植によりもたらされる移植片対宿主病;関節リウマチ、多発性硬化症、乾癬、乾癬性関節炎、クローン病及び橋本甲状腺炎から選択される自己免疫症候群;並びにアトピー性皮膚炎からなる群より選択される疾患又は障害の予防又は治療において使用するための、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
- 活性化された免疫系と関連する疾患又は障害の予防又は治療のための医薬組成物の製造のための請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13159482.2 | 2013-03-15 | ||
EP13159482 | 2013-03-15 | ||
PCT/IB2014/059794 WO2014141171A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | Pyridin-4-yl derivatives |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016512227A true JP2016512227A (ja) | 2016-04-25 |
JP2016512227A5 JP2016512227A5 (ja) | 2017-03-30 |
JP6387361B2 JP6387361B2 (ja) | 2018-09-05 |
Family
ID=47877933
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015562523A Active JP6387361B2 (ja) | 2013-03-15 | 2014-03-14 | ピリジン−4−イル誘導体 |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9617250B2 (ja) |
EP (1) | EP2970236B1 (ja) |
JP (1) | JP6387361B2 (ja) |
KR (1) | KR102212975B1 (ja) |
CN (1) | CN105189487B (ja) |
AR (1) | AR095523A1 (ja) |
AU (1) | AU2014229217B2 (ja) |
BR (1) | BR112015023161B1 (ja) |
CA (1) | CA2900910C (ja) |
CL (1) | CL2015002620A1 (ja) |
CY (1) | CY1119619T1 (ja) |
DK (1) | DK2970236T3 (ja) |
EA (1) | EA029309B1 (ja) |
ES (1) | ES2649475T3 (ja) |
HK (1) | HK1220454A1 (ja) |
HR (1) | HRP20171763T1 (ja) |
HU (1) | HUE035154T2 (ja) |
IL (1) | IL241363B (ja) |
LT (1) | LT2970236T (ja) |
MA (1) | MA38482B1 (ja) |
MX (1) | MX363545B (ja) |
MY (1) | MY173573A (ja) |
NO (1) | NO2970236T3 (ja) |
NZ (1) | NZ713080A (ja) |
PH (1) | PH12015502118B1 (ja) |
PL (1) | PL2970236T3 (ja) |
PT (1) | PT2970236T (ja) |
SA (1) | SA515361104B1 (ja) |
SG (1) | SG11201507227UA (ja) |
SI (1) | SI2970236T1 (ja) |
TW (1) | TWI623534B (ja) |
UA (1) | UA115357C2 (ja) |
WO (1) | WO2014141171A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201507657B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014110574A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
SG10201705662WA (en) | 2013-01-15 | 2017-08-30 | Incyte Corp | Thiazolecarboxamides and pyridinecarboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
PE20160532A1 (es) | 2013-08-23 | 2016-05-21 | Incyte Corp | Compuesto de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim |
US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
WO2016010897A1 (en) | 2014-07-14 | 2016-01-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as pim kinase inhibitors |
CN114573574A (zh) | 2015-05-20 | 2022-06-03 | 爱杜西亚药品有限公司 | 一种化合物的结晶形式 |
WO2016196244A1 (en) | 2015-05-29 | 2016-12-08 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as pim kinase inhibitors |
WO2017004610A1 (en) * | 2015-07-02 | 2017-01-05 | Exelixis, Inc. | Tercyclic s1p3-sparing, s1p1 receptor agonists |
TWI734699B (zh) | 2015-09-09 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | Pim激酶抑制劑之鹽 |
TW201718546A (zh) | 2015-10-02 | 2017-06-01 | 英塞特公司 | 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物 |
US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010502695A (ja) * | 2006-09-07 | 2010-01-28 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | 免疫調節薬としてのピリジン−4−イル誘導体 |
JP2011523412A (ja) * | 2008-05-14 | 2011-08-11 | ザ スクリプス リサーチ インスティチュート | スフィンゴシンリン酸受容体の新規なモジュレーター |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU7686891A (en) | 1990-04-05 | 1991-10-30 | American National Red Cross, The | A protein family related to immediate-early protein expressed by human endothelial cells during differentiation |
WO1999046277A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Smithkline Beecham Corporation | HUMAN EDG-1c POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES AND METHODS OF USE |
AU2003279915A1 (en) | 2002-10-15 | 2004-05-04 | Merck And Co., Inc. | Process for making azetidine-3-carboxylic acid |
CA2661315C (en) * | 2006-09-08 | 2015-11-24 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Pyridin-3-yl derivatives as immunomodulating agents |
RU2442780C2 (ru) | 2006-09-21 | 2012-02-20 | Актелион Фармасьютиклз Лтд | Фенильные производные и их применение в качестве иммуномодуляторов |
DK2125797T3 (da) | 2007-03-16 | 2014-02-10 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Aminopyridinderivater som s1p1/edg1-receptoragonister |
SI2195311T1 (sl) | 2007-08-17 | 2011-07-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Derivati piridina kot modulatorji receptorja s1p1/edg1 |
AU2008306885B2 (en) | 2007-10-04 | 2013-12-05 | Merck Serono S.A. | Oxadiazole derivatives |
AU2008320374A1 (en) | 2007-11-01 | 2009-05-07 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Novel pyrimidine derivatives |
ES2389042T3 (es) | 2008-03-06 | 2012-10-22 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Compuestos de piridina |
JP2011513385A (ja) | 2008-03-06 | 2011-04-28 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | 新規なピリミジン−ピリジン誘導体 |
SI2252609T1 (sl) | 2008-03-07 | 2013-07-31 | Actelion Pharmaceuticals Ltd. | Derivati piridin-2-ila kot imunomodulacijska sredstva |
US8410151B2 (en) | 2008-03-07 | 2013-04-02 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Aminomethyl benzene derivatives |
US8791142B2 (en) | 2009-03-03 | 2014-07-29 | Merck Serono S.A. | Oxazole pyridine derivatives useful as S1P1 receptor agonists |
TWI410421B (zh) | 2009-07-16 | 2013-10-01 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | 吡啶-4-基衍生物 |
TW201120016A (en) | 2009-12-08 | 2011-06-16 | Abbott Lab | Novel oxadiazole compounds |
AU2012208325B2 (en) | 2011-01-19 | 2016-12-22 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | 2-methoxy-pyridin-4-yl derivatives |
-
2014
- 2014-03-14 KR KR1020157028486A patent/KR102212975B1/ko active IP Right Grant
- 2014-03-14 NZ NZ713080A patent/NZ713080A/en unknown
- 2014-03-14 WO PCT/IB2014/059794 patent/WO2014141171A1/en active Application Filing
- 2014-03-14 EA EA201500931A patent/EA029309B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2014-03-14 AU AU2014229217A patent/AU2014229217B2/en active Active
- 2014-03-14 DK DK14715427.2T patent/DK2970236T3/en active
- 2014-03-14 EP EP14715427.2A patent/EP2970236B1/en active Active
- 2014-03-14 US US14/777,444 patent/US9617250B2/en active Active
- 2014-03-14 LT LTEP14715427.2T patent/LT2970236T/lt unknown
- 2014-03-14 SI SI201430428T patent/SI2970236T1/sl unknown
- 2014-03-14 MY MYPI2015703154A patent/MY173573A/en unknown
- 2014-03-14 BR BR112015023161-6A patent/BR112015023161B1/pt active IP Right Grant
- 2014-03-14 MA MA38482A patent/MA38482B1/fr unknown
- 2014-03-14 ES ES14715427.2T patent/ES2649475T3/es active Active
- 2014-03-14 CA CA2900910A patent/CA2900910C/en active Active
- 2014-03-14 TW TW103109288A patent/TWI623534B/zh active
- 2014-03-14 MX MX2015012293A patent/MX363545B/es unknown
- 2014-03-14 AR ARP140101131A patent/AR095523A1/es active IP Right Grant
- 2014-03-14 UA UAA201510003A patent/UA115357C2/uk unknown
- 2014-03-14 JP JP2015562523A patent/JP6387361B2/ja active Active
- 2014-03-14 SG SG11201507227UA patent/SG11201507227UA/en unknown
- 2014-03-14 PL PL14715427T patent/PL2970236T3/pl unknown
- 2014-03-14 NO NO14715427A patent/NO2970236T3/no unknown
- 2014-03-14 HU HUE14715427A patent/HUE035154T2/en unknown
- 2014-03-14 CN CN201480016238.1A patent/CN105189487B/zh active Active
- 2014-03-14 PT PT147154272T patent/PT2970236T/pt unknown
-
2015
- 2015-09-09 IL IL241363A patent/IL241363B/en active IP Right Grant
- 2015-09-11 CL CL2015002620A patent/CL2015002620A1/es unknown
- 2015-09-14 PH PH12015502118A patent/PH12015502118B1/en unknown
- 2015-09-14 SA SA515361104A patent/SA515361104B1/ar unknown
- 2015-10-14 ZA ZA2015/07657A patent/ZA201507657B/en unknown
-
2016
- 2016-07-18 HK HK16108473.1A patent/HK1220454A1/zh unknown
-
2017
- 2017-11-15 HR HRP20171763TT patent/HRP20171763T1/hr unknown
- 2017-11-24 CY CY20171101239T patent/CY1119619T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010502695A (ja) * | 2006-09-07 | 2010-01-28 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド | 免疫調節薬としてのピリジン−4−イル誘導体 |
JP2011523412A (ja) * | 2008-05-14 | 2011-08-11 | ザ スクリプス リサーチ インスティチュート | スフィンゴシンリン酸受容体の新規なモジュレーター |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6387361B2 (ja) | ピリジン−4−イル誘導体 | |
JP5036923B1 (ja) | ピリジン−4−イル誘導体 | |
JP5253400B2 (ja) | 免疫調節薬としてのピリジン−3−イル誘導体 | |
JP5451614B2 (ja) | S1p1/edg1受容体調節剤としてのピリジン誘導体 | |
JP5250556B2 (ja) | フェニル誘導体及びそれらの免疫調節薬としての使用 | |
JP5250555B2 (ja) | 新規チオフェン誘導体 | |
JP2011513385A (ja) | 新規なピリミジン−ピリジン誘導体 | |
WO2007116866A1 (ja) | ヘテロ化合物 | |
JP5859570B2 (ja) | 2−メトキシ−ピリジン−4−イル誘導体 | |
RU2588141C2 (ru) | 2-метокси-пиридин-4-ильные производные |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170223 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170223 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20171228 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20180118 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20180131 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180426 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20180801 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20180813 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6387361 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |