CN1166626C - 三或四取代苯基化合物、其制备方法及应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种作为PDEIV抑制剂的三或四取代苯基化合物、其制备方法及其在医药学方面的应用；对烷基或烷氧基苯甲酸经酯化、硝化，得到的3-硝基-4-烷基或烷氧基取代苯甲酸酯与二卤代苯胺或胺基取代二卤代杂环化合物反应，得到酰胺类化合物，将其中的硝基还原为胺基，再将胺基重氮化、水解，得到的N-二卤代苯胺或杂环取代-3-羟基-4-烷基或烷氧基取代苯甲酰胺在碱催化下与卤代烷反应，得到题述化合物。
Description
技术领域
本发明涉及一种作为PDE IV抑制剂的三或四取代苯基化合物、其制备方法及其在医药学方面的应用；具体地说，本发明涉及N-(二卤苯或杂环基)-3-烷氧基-4-烷基或烷氧基苯甲酰胺及N-(二卤苯或杂环基)-3-烷氧基-4-烷基或烷氧基-5-硝基苯甲酰胺、其制备方法及其在医药学方面的应用。
背景技术
现有技术中，作为PDE IV抑制剂的三取代苯基衍生物可以用通式I的结构表示：
其中R1为低级烷基；R2为烷基、烯基、环烷基、环烯基、环巯烷基或环巯烯基；R3为芳基或杂芳基；Z、Z1和Z2分别是氧或硫基；Z3为CH＝CH-，-C＝C-，CH2-CZ-，-CZCH2-，-CZ-CZ-，-CH2-NH-，-CH2-O-，-CH2-S-，-CX2-O-，-CZNH-，-NH-CH2-，-O-CH2-，-SCH2-，-SOCH2-，-SO2CH2-，-O-X2-，-O-CZ-，-NH-CZ-，-N＝N-，-NH-SO2-，-SO2-NH-，-CZ-CZ-NH-，-NH-CO-O-，-O-CO-NH-或-NH-CO-NH-；X为卤素。US5935978中公开了上述三取代苯基衍生物及其制备方法，以N-(3，5-二氯吡啶)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺为例，其制备方法为：3-羟基-4-甲氧基苯甲醛在NaH存在下同溴代环戊烷反应，得到3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲醛，用过硫酸钾氧化为3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酸，3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酸同亚硫酰氯反应得到3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰氯；4-胺基-3，5-二氯吡啶的是通过4-胺基-3，5-二氯吡啶在过氧化氢存在下同浓盐酸反应制备的然后将分散在油中，浓度为60％的2.2g NaH悬浮在25ml干燥的四氢呋喃中，在15-20℃冷却下，分批加入溶解在40ml干燥的四氢呋喃中的4.5g 4-胺基-3，5-二氯吡啶，混合物搅拌30分钟后，冷却到10℃并保持在该温度下，在45分钟内滴加3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰氯进行反应，混合物在10℃搅拌30分钟后，经过稀盐酸中和、二氯甲烷萃取、中和和重结晶等后处理，得到N-(3，5-二氯吡啶)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺，产率75％，N-(3，5-二氯吡啶)-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺也可以通过4-胺基-3，5-二氯吡啶与3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰氯在研钵中研磨，再在园底烧瓶中熔融搅拌的方法制备，产率68％。
PCT/GB95/01459(CN1151732)公开了带有手性的可用作PED IV抑制剂的三取代苯基衍生物的制备方法，这类衍生物中的许多化合物在对其它PDE同功酶几乎没有或完全没有抑制活性的浓度，却是PED IV的强抑制剂，这些化合物能够抑制人的重组PED IV酶，在分离的白细胞中也升高cAMP，因此在抑制和治疗过敏性哮喘病上有效。
发明内容
本发明的目的在于提供一种作为PDE IV抑制剂的具有通式II的化合物。
其中R`为烷基，R``烷基或环烷基，R```为芳基或杂环化合物，X为F-、Cl-、Br-或I-；W为H或硝基，即苯的5-位可以没有取代基，也可以为硝基；
当W为H时，化合物II为三取代苯基化合物，Y为O，即苯的4-位为烷基取代；
当W为硝基时，化合物II为四取代苯基化合物，Y为氧或Y为O，即苯的4-位为烷氧基取代或烷基取代。
本发明的另一个目的在于提供通式II化合物的制备方法，其中R`为烷基，R``为烷基或环烷基，R```为芳基或杂环化合物，Y为O或氧，当Y为O时，苯的4-位为烷基取代，当Y为氧时，苯的4-位为烷氧基取代，因此苯的4-位可以为烷氧基，也可以为烷基；W为O或硝基，即苯的5-位可以没有取代基，也可以为硝基取代，X为F-、Cl-、Br-或I-，该方法简单、后处理容易、产率高。
本发明的再一个目的在于公开结构式II化合物在治疗过敏性哮喘及关节炎方面的用途。
上述结构式II中，优选R`为甲基、乙基、异丙基、正丁基等低级烷基；R``为异丙基、正丁基、环丁基、环戊烷基、环己烷基、环十二烷基等；R```为苯基、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、嘧啶、喹啉等的取代物；W为H时，Y为O；W为硝基时，Y为氧或O；X为Cl-或Br-。
其中，结构式II更优选为：R`为甲基或乙基；R``为环戊烷基或环己烷基；R```为苯基或吡啶；W为H时，Y为O；W为硝基时，Y为氧或O；X为Cl-或Br-。
本发明结构式II的化合物最优选为：
N-[4`-(3`，5`-二卤吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基苯甲酰胺
N-[4`-(3`，5`-二卤吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺
N-[4`-(3`，5`-二卤吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺。
具体地说，本发明结构式II的化合物的制备方法为：
以下过程制备三取代苯基化合物：
以对烷基(烷氧基)苯甲酸为起始原料，经酯化、硝化，制备3-硝基-4-烷基(烷氧基)取代苯甲酸酯，3-硝基-4-烷基(烷氧基)取代苯甲酸酯与二卤代苯胺或胺基取代二卤代杂环类化合物反应，得到N-二卤代苯胺或杂环取代-3-硝基-4-烷基(烷氧基)取代苯甲酰胺类化合物，将其中的硝基还原为胺基，再将其中的胺基重氮化、水解，得到的N-二卤代苯胺或杂环取代-3-羟基-4-烷基(烷氧基)取代苯甲酰胺在碱催化下与卤代烷或环卤代烷反应，得到具有通式II的，其中R′为烷基，R″为烷基或环烷基，R```为芳基或杂环化合物，Y为O(氧)，X为F-、Cl-、Br-或I-的化合物。上述本发明的合成方法可以用下述通式表示：
上述N-二卤代苯胺或杂环取代-3-硝基-4-烷基(烷氧基)取代苯甲酰胺类化合物还可以通过以下过程制备得到：
以对烷基(烷氧基)苯甲酸为起始原料，经硝化得到3-硝基-4-烷基(烷氧基)苯甲酸，羧基酰卤化，得到3-硝基-4-烷基(烷氧基)取代苯甲酰氯，然后再与胺基二卤代杂环或二卤代苯胺化合物反应制得N-二卤代苯胺或杂环取代-3-硝基-4-烷基(烷氧基)取代苯甲酰胺类化合物。
N-二卤代苯胺或杂环取代-3-硝基-4-烷基(烷氧基)取代苯甲酰胺类化合物再经过上述的硝基还原、重氮化、水解，得到N-二卤代苯胺或杂环取代-3-羟基-4-烷基(烷氧基)取代苯甲酰胺，即化合物VII，化合物VII再经碱催化与卤代烷或环卤代烷反应，得到三取代的化合物II。
N-二卤代苯胺或杂环取代-3-硝基-4-烷基(烷氧基)取代苯甲酰胺类化合物的制备过程可用以下通式表示：
上述反应中，也可以以对烷基(烷氧基)苯甲酸为起始原料，经硝化得到3-硝基-4-烷基(烷氧基)苯甲酸，将硝基还原为胺基，再经过上述重氨化、水解，得到的3-羟基-4-烷基(烷氧基)苯甲酸与卤代烷或环卤代烷反应，得到3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基(烷氧基)苯甲酸，再经酰卤化制备3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基(烷氧基)取代苯甲酰氯，然后再与二卤代苯胺或胺基二卤代杂环化合物反应，得到三取代的化合物II；3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基(烷氧基)苯甲酸也可以经过酯化反应，得到的3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基(烷氧基)苯甲酸酯再同二卤代苯胺或胺基二卤代杂环化合物反应，得到三取代的化合物II。
更具体地说，结构式II化合物的合成方法，其特征在于当化合物为N-(二卤代苯或杂环基)-3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基(烷氧基)苯甲酰胺时，合成方法为：
对烷基(对烷氧基)苯甲酸和无水醇在溶剂中酸催化下反应酯化，得到的对烷基(对烷氧基)苯甲酸酯，用浓硫酸和浓硝酸的混合溶剂硝化，得到3-硝基-4-烷基(烷氧基)苯甲酸酯，3-硝基-4-烷基(烷氧基)苯甲酸酯与胺基二卤代杂环或二卤苯胺化合物反应，得到N-二卤代杂环或苯基-3-硝基-4-烷基(烷氧基)苯甲酰胺，经铁粉/HCl或催化氢化还原，得到N-二卤代杂环或苯基-3-胺基-4-烷基(烷氧基)苯甲酰胺，同过量的亚硝酸钠反应重氮化并水解，得到的N-二卤代杂环或苯基-3-羟基-4-烷基(烷氧基)苯甲酰胺，在碱催化下同卤代烷或环卤代烷反应得到N-二卤代杂环或苯基-3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基(烷氧基)苯甲酰胺。
本发明三取代苯基化合物II的制备方法也可以为：对烷基(对烷氧基)苯甲酸同浓硫酸和浓硝酸的混合溶剂反应，得到的3-硝基-4-烷基(烷氧基)苯甲酸同氯化亚砜反应，得到的3-硝基-4-烷基(烷氧基)苯甲酰氯同二卤代胺基杂环或二卤苯胺化合物反应，得到N-二卤代杂环或苯基-3-硝基-4-烷基(烷氧基)苯甲酰胺，再经过上述的硝基还原、重氮化、水解等各步反应，得到N-二卤代杂环或苯基-3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基(烷氧基)苯甲酰胺。
酯化可以用甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇以及适合本发明的其它醇。
酰卤化可以采用氯化亚砜、三氯化磷、五氯化磷或三溴化磷。
所述的胺基化合物可以为4-胺基-3，5-二氟吡啶、4-胺基-3，5-二氯吡啶、4-胺基-3，5-二溴吡啶、4-胺基-3，5-二碘吡啶、4-胺基-3-氯-5-溴吡啶或2，6-二氯苯胺、2-氯-6-溴苯胺、3-胺基-2，4-二氯噻吩、3-胺基-2，4-二溴吡咯、3-胺基-2，4-二溴呋喃以及适合本发明的其它化合物。
结构为V的N-二卤代苯基或杂环-3-硝基-4-烷基(烷氧基)苯甲酰胺化合物可以采用铁—盐酸或催化氢化的方法将硝基还原为结构为VI的N-二卤代苯基或杂环-3-胺基-4-烷基(烷氧基)苯甲酰胺化合物。
结构为VI的N-二卤代苯基或杂环-3-胺基-4-烷基(烷氧基)苯甲酰胺化合物在酸性条件下同亚硝酸反应重氮化，再水解得到结构为VI的N-二卤代苯基或杂环-3-羟基-4-烷基(烷氧基)苯甲酰胺化合物；
结构为VII的N-二卤代苯基或杂环-3-羟基-4-烷基(烷氧基)苯甲酰胺化合物与卤代烷反应，得到具有结构II的N-二卤代杂环或苯基-3-烷氧基-4-烷基(烷氧基)苯甲酰胺化合物。
进一步，本发明的四取代苯基化合物II：N-二卤代杂环或苯基-3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基或烷氧基-5-硝基苯甲酰胺的制备方法为：对烷基或对烷氧基苯甲酸用浓硫酸和浓硝酸的混合液硝化，得到的3-硝基-4-烷基或烷氧基苯甲酸，经Fe/浓盐酸或催化氢化还原，得3-胺基-4-烷基或烷氧基苯甲酸，再在亚硝酸钠存在下重氮化、水解，得到3-羟基-4-烷基或烷氧基苯甲酸，在碱存在下，与卤代烷或环卤代烷反应，得到3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基或烷氧基苯甲酸，3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基或烷氧基苯甲酸与浓硫酸和浓硝酸的混合溶液反应，得到3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基或烷氧基-5-硝基苯甲酸。3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基或烷氧基-5-硝基苯甲酸可以通过酯化反应，得到的3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基或烷氧基-5-硝基苯甲酸酯与上述胺基苯或杂环化合物反应，得到上述结构II的四取代苯；
3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基或烷氧基-5-硝基苯甲酸也可以通过与氯化亚砜反应，得到的酰氯再与上述胺基苯或杂环化合物反应，得到结构II的四取代苯。
反应如下：
本发明及通过本发明方法合成的具有结构II的三或四取代苯基化合物包括：
a.N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基苯甲酰胺；
b.N-[4`-(3`，6`-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基苯甲酰胺；
c.N-[4′-(2′，6′-二氯苯基)]-3-环己氧基-4-甲氧基苯甲酰胺；
d.N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺；
e.N-[4`-(3`，5`二溴吡啶基)]-3-异丙氧基-4-乙氧基苯甲酰胺；
f.N-(4′-(2′，6′-二氯苯基))-3-环戊氧基-4-乙氧基苯甲酰胺；
g.N-[3`-(2`，4`-二溴吡咯基)]-3-正丁氧基-4-甲基苯甲酰胺；
h.N-[4′-(2′，6′-二溴苯基)]-3-异丙氧基-4-乙基苯甲酰胺；
i.N-[3`-(2`，4`-二氯噻吩基)]-3-环戊氧基-4-乙基苯甲酰胺；
j.N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-环己氧基-4-甲氧基苯甲酰胺；
k.N-[4′-(2′，6′-二碘苯基)]-3-环戊氧基-4-甲基苯甲酰胺；
l.N-[4`-(3`-氯-5`-溴吡啶基)]-3-正丁氧基-4-甲基苯甲酰胺；
m.N-[4`-(3`，5`-二氟吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰胺；
n.N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-异丙基苯甲酰胺；
o.N-[4`-(3`，5`-二氟吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺；
p.N-[4`-(3`，5`-二碘吡啶基)]-3-异丙氧基-4-乙氧基-5-硝基苯甲酰胺；
q.N-[4′-(2′，6′-二氯苯基)]-3-环己氧基-4-丙基-5-硝基苯甲酰胺；
r.N-[3`-(2`，4`-二溴呋喃基)]-3-环丁氧基-4-正丁基-5-硝基苯甲酰胺；
s.N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺；
t.N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺。
关节炎，特别是风湿性关节炎，是一种严重危害人民健康的常见疾病。其主要病理机制是由于淋巴细胞和其他炎性细胞侵入而引起的关节局部的炎症反应。轻则造成行动障碍，重则致残疾。目前尚无有效的治疗手段。
第四型磷酸二脂酶在免疫系统的淋巴细胞及其他炎症细胞中含量非常高，其基本功能是降低细胞内的环磷酸腺苷(cAMP)。因此抑制第四型磷酸二脂酶，就能间接增加环磷酸腺苷在细胞内的浓度，从而抑制淋巴细胞及其他炎症细胞的增殖和其他淋巴因子分泌，抑制炎症，达到治疗关节炎的目的。本发明的三或四取代苯基化合物，是第四型磷酸二脂酶(phosphodiesteraseiv)的抑制剂，体外实验证明，能够有效抑制第四型磷酸二脂酶的活性和淋巴细胞的增殖。
本发明从基本有机化工原料出发，采用简单、易行的方法，合成了作为PDE IV抑制剂的具有通式II的化合物，该方法简单，不需要复杂的后处理，仅仅用水洗、干燥等方法，可以得到比较纯净的产物，反应收率高，得到的化合物在治疗关节炎和哮喘等方面，具有良好的应用前景。
下面结合附图和实施例具体描述本发明。
附图说明
图1是本发明的N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基苯甲酰胺在不同浓度
下对淋巴细胞增殖的抑制曲线；
图2是1nM的本发明的N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基-5-硝基苯甲
酰胺在七天内抑制淋巴细胞增殖的曲线。
具体实施方式
下面是本发明的具体实施例，所述的实施例只是用于进一步说明本发明，而不是限制本发明。
实施例1
1、制备对甲基苯甲酸甲酯：
在带有分水器和回流冷凝管的1升园底烧瓶中，加入136克(1mol)的对甲基苯甲酸，64克(2mol)的无水甲醇，270毫升的苯和3.5克浓硫酸，加热回流8小时后，改为直型冷凝管，蒸出过量的甲醇和溶剂苯的混合溶液，冷却，用500ml的水洗涤，弃去水层，油层用200ml水洗涤两次，弃去水层。油状物先用200ml的水洗涤，再用饱和碳酸钠水溶液洗涤油层至呈微碱性。最后水洗，有机层用20克无水硫酸镁干燥过夜。减压浓缩得对甲基苯甲酸甲酯126克，熔点：32℃。
2、3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯的制备：
向2立升的园底烧瓶中，加入400ml的浓硫酸，冷却至0℃，缓缓加入225克(1.5mol)的对甲基苯甲酸甲酯。在0℃下缓缓滴加由125ml浓硫酸和125ml浓硝酸配成的混合液。滴加完毕搅拌15分钟，将反应液缓慢倾入冰水中。析出固体，抽滤，滤饼水洗至中性，干燥得240克的3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯，用甲醇重结晶，mp49-50℃，收率82％。
3、N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-硝基-4-甲基苯甲酰胺的制备：
向2L的三口园底烧瓶中，加入78克(0.4mol)的-3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯，800ml甲醇，搅拌，加入36.8克(0.23mol)的4-胺基-3，5-二氯吡啶，35℃搅拌反应3小时，将反应液冲入3000毫升的冰水中，析出大量白色固体，抽滤得N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-硝基-4-甲基苯甲酰胺112克，收率：85.6％，m.p.188℃。元素分析结果为，测定值：C 47.96，H 2.65，N 12.76％，C13H9Cl2N3O3，理论值：C 47.88，H 2.78，N 12.88％。
4、N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-胺基-4-甲基苯甲酰胺的制备：
在反应瓶中，加入250ml水，升温至60℃以上，加入浓盐酸17ml，铁粉14克(0.25ml)，加热回流后，交替加入铁粉28克(0.50mol)和N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-硝基-4-甲基苯甲酰胺71.7克(0.22mol)，加毕继续保温搅拌1小时反应结束，冷却至20℃，用40％的NaOH调PH7-8，搅拌30分钟过滤，干燥得N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-胺基-4-甲基苯甲酰胺，粗品47克，收率72.3％，熔点：172℃。元素分析结果为，测定值：C 52.48 H 3.85 N 14.36％，C13H11Cl2N3O理论值：C 52.72，H 3.74，N 14.19％。
5、N-[4-(3，5-二氯吡啶基)]-3-羟基-4-甲基苯甲酰胺的制备：
在反应瓶中加入N-[4-(3，5-二氯吡啶基)]-3-胺基-4-甲基苯甲酰胺148克(0.5mol)，浓盐酸125ml，搅拌，冷却至0-5℃后，于1.5小时内滴加亚硝酸钠36.2克(0.525mol)和水60ml配成的溶液，滴毕于5-10℃搅拌20min后，将反应液倒入250ml浓硫酸和2.5ml水配成的稀酸中，加热回流10分钟反应完毕，冰浴冷却，析出结晶过滤干燥，得N-[4-(3，5-二氯吡啶基)]-3-羟基-4-甲基苯甲酰胺131.4克，收率88.5％，熔点：mp205℃。元素分析结果为，测定值：C 52.37，H 3.56，N 9.27％，C13H10Cl2N2O2理论值：C 52.55，H 3.39，N 9.43％。
6、N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基苯甲酰胺的制备：
在2L三口瓶中加入N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-羟基-4-甲基苯甲酰胺30克(0.1mol)无水乙醇1500毫升，无水碳酸钾50克，搅拌热回流半小时，滴加100克(0.7mol)的溴代环戊烷，加热回流12小时，冷却、过滤，滤液减压浓缩，冷却析出结晶、过滤、干燥得化合物a、N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基苯甲酰胺31克，mp182℃。元素分析结果为，测定值：C 59.34，H 5.12，N 7.51％，C18H18Cl2N2O2理论值：C 59.19，H 4.97，N 7.67％。H-NMR(CDCl3)，δ8.56(S，2H)，7.68(br，1H)，7.36(dd，1H，J1＝2Hz，J2＝8Hz)，7.32(d，1H，J＝2Hz)，7.05(d，1H，J＝8Hz)，4.95-4.93(m，1H)，2.38(S，1H)，1.96-1.59(m，8H)。
实施例2
参照实施例1的方法，以对甲基苯甲酸为起始原料，用乙醇酯化，得到对甲基苯甲酸乙酯；用浓硫酸和硝酸硝化，得到的3-硝基-4-甲基苯甲酸乙酯同4-胺基-3，6-二溴吡啶，得到N-[4`-(3`，6`-二氯吡啶基)]-3-硝基-4-甲基苯甲酰胺；
在反应瓶中，加入300ml苯，163克N-[4`-(3`，6`-二氯吡啶基)]-3-硝基-4-甲基苯甲酰胺，在Pt-H2催化下还原0.5小时，过滤除掉催化剂，水洗、干燥得N-[4′-(3′，6`-二氯吡啶基)]-3-胺基-4-甲基苯甲酰胺粗品137克，收率93％：熔点：181℃。
将148克N-[4`-(3`，6`-二氯吡啶基)]-3-胺基-4-甲基苯甲酰胺置于反应瓶中，浓盐酸125ml，搅拌，冷却-5℃后，于1小时内滴加亚硝酸钠36.2克(0.525mol)和水60ml配成的溶液，滴毕于0℃搅拌20min后，按照实施例1的方法处理，得到N-[4′-(3`，6′-二溴吡啶基)]-3-羟基-4-甲基苯甲酰胺134克，收率90％。
将29.7克N-[4`-(3`，6`-二氯吡啶基)]-3-羟基-4-甲基苯甲酰胺、无水甲醇1000ml、无无水碳酸钠50克加入反应瓶，向其中滴加100克碘代环戊烷，加热回流8小时，冷却、过滤，滤液减压浓缩，冷却析出结晶、过滤、干燥得b、N-[4`-(3`，6`-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基苯甲酰胺33.7克，收率92％。mp195℃。
实施例3
将182克2-硝基-4-甲氧基苯甲酸和100ml苯置于三口瓶中，在1小时内向其中滴加300克氯化亚砜，室温下反应1小时，蒸除过量的氯化亚砜，得到208克2-硝基-4-甲氧基苯甲酰氯，将108克2-硝基-4-甲氧基苯甲酰氯与3，5-二氯苯胺在碳酸氢钠存在下反应；得到N-(2，6-二氯苯基)-3-硝基-4-甲氧基苯甲酰胺，再按照实施例1的方法还原、重氮化、与氯代环己烷反应醚化，得到N-[4`-(2`，6`-二氯苯基)]-3-环己氧基-4-甲氧基苯甲酰胺，产率83％，熔点213℃。
实施例4-14
按照实施例1的方法，采用表1中列出的原料，合成N-二卤代苯基或杂环基-3-烷氧基-4-烷基或烷氧基取代苯甲酰胺，结果见表1。
实施例15
2mol对甲氧基苯甲酸中，加入800ml浓硫酸和600ml浓硝酸的混合溶液，冷却下反应，得到3-硝基-4-甲氧基苯甲酸，经过上述重氮化、水解，得到的3-羟基-4-甲氧基苯甲酸与碘代环戊烷反应，得到的1.5mol 3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酸，与过量的氯化亚砜反应，蒸除过量的氯化亚砜，得到1.4mol 3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酰氯，与4-胺基-3，5-二氯吡啶反应，得到化合物II；3-烷氧基-4-烷基或烷氧基苯甲酸也可以经过酯化反应，得到N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基苯甲酰胺，产率67％。
实施例16
在园底烧瓶中，加入900ml的浓硫酸，冷却至0℃，缓缓加入456克(3mol)的对甲氧基苯甲酸，在0℃下缓缓滴加由500ml浓硫酸和500ml浓硝酸配成的混合液。滴加完毕搅拌15分钟，将反应液缓慢倾入冰水中，取2mol析出的固体3-硝基-4-甲氧基苯甲酸在2000ml水中，用4mol铁粉和100ml浓盐酸还原，取得到的3-胺基-4-甲氧基苯甲酸1.5mol，加入375ml浓盐酸，在冰浴冷却下滴加2.1mol亚硝酸钠和水240ml配成的溶液，加热回流，倒入冰水中，取析出的3-羟基-4-甲氧基苯甲酸1mol，加入无水乙醇3000ml，无水碳酸钠500克，碘代溴代环戊烷6mol，回流10小时，得到3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酸。
在250ml浓硫酸中，冰浴冷却下加入1mol 3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲酸，冰浴冷却下缓缓滴加90ml浓硫酸和90ml浓硝酸的混合溶液，反应30分钟，反应液倒入冰水中，析出3-环戊氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸。
在1mol 3-环戊氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸中，加入300ml甲苯，在1.5小时内滴加500ml氯化亚砜，加热回流0.5小时，蒸除溶剂和过量的氯化亚砜，得到3-环戊氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酰氯。
在1mol 3-环戊氧基-4-乙氧基-5-硝基苯甲酰氯中，加入0.8mol 4-胺基-3，5-二氟吡啶和溶剂苯，加热回流1小时，将反应液倒入冰水中，得到化合物o：N-(3，5-二氟吡啶)-3-环戊氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺，收率88％，元素分析C 55.08，H4.31，N 10.90％，C18H17F2N3O5理论值：C 54.96，H 4.36，N 10.68％。
实施例17-21
采用表2的原料，按照实施例16的方法合成各种含有硝基的四取代苯化合物，结果见表2。
比较例1
本发明测定了N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基苯甲酰胺对淋巴细胞的作用，发现在0.1-10nM浓度下，与Tris缓冲溶液相比，N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基苯甲酰胺能够明显抑制淋巴细胞的增殖，在1-10nM浓度时，几乎可以完全抑制淋巴细胞的增殖。在1nM浓度下，N-[4`-(3`，5`-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺在一天内可以抑制淋巴细胞的增殖，随时间的延长，与Tris缓冲溶液相比，对淋巴细胞增殖的抑制明显增强，见图1-2。
表1
| 取代苯甲酸 | 胺基化合物 | 还原剂 | 溴代烷 | 产物 | 元素分析(C，H，N％)测定值/理论值 | |
| 实施例4 | 对甲氧基苯甲酸 | 4-胺基-3，5-二氯吡啶 | Fe/HCl | 溴代环戊烷 | d.C18H18N2Cl2O3 | 56.54，4.83，7.17/56.71，4.76，7.35 |
| 实施例5 | 对乙氧基苯甲酸 | 4-胺基-3，5-二溴吡啶 | 催化氢化 | 溴代异丙烷 | e.C17H18N2Br2O3 | 44.97，3.72，6.35/44.76，3.54，6.14 |
| 实施例6 | 对乙基苯甲酸 | 2，6-二氯苯胺 | Fe/HCl | 氯代环戊烷 | f.C20H21NCl2O2 | 63.24，5.39，3.84/63.50，5.60，3.7 |
| 实施例7 | 对甲基苯甲酸 | 3-胺基-2，4-二溴吡咯 | Fe/HCl | 碘代正丁烷 | g.C16H18N2Br2O2 | 44.43，4.10，6.72/44.68，4.22，6.51 |
| 实施例8 | 对乙基苯甲酸 | 2，6-二溴苯胺 | 催化氢化 | 氯代异丙烷 | h.C18H19NBr2O2 | 48.78，4.53，3.02/49.01，4.37，3.17 |
| 实施例9 | 对乙基苯甲酸 | 3-胺基-2，4-二氯噻吩 | Fe/HCl | 氟代环戊烷 | i.C18H19NCl2O2S | 56.21，4.73，3.40/56.25，4.98，3.64 |
| 实施例10 | 对甲氧基苯甲酸 | 4-胺基-3，5-二氯吡啶 | Fe/HCl | 溴代环己烷 | j.C19H20N2Cl2O3 | 57.61，5.12，7.01/57.73，5.10，7.09 |
| 实施例11 | 对甲基苯甲酸 | 2，6-二碘苯胺 | Fe/HCl | 氯代环戊烷 | k.C19H19NI2O3 | 41.86，3.39，2.77/41.71，3.50，2.56 |
| 实施例12 | 对甲基苯甲酸 | 4-胺基-3-氯-5-溴吡啶 | Fe/HCl | 溴代正丁烷 | l.C17H18N2BrClO2 | 51.09，4.64，7.28/51.34，4.56，7.04 |
| 实施例13 | 对甲氧基苯甲酸 | 4-胺基-3，5-二氟吡啶 | 催化氢化 | 溴代环戊烷 | m.C18H18N2F2O3 | 61.95，5.25，7.92/62.06，5.21，8.04 |
| 实施例14 | 对异丙基苯甲酸 | 4-胺基-3，5-二氯吡啶 | Fe/HCl | 溴代环戊烷 | n.C20H22N2Cl2O2 | 61.35，5.57，6.99/61.08，5.64，7.12 |
表2
| 取代苯甲酸 | 胺基化合物 | 还原剂 | 溴代烷 | 产物 | 元素分析(C，H，N％)测定值/理论值 | |
| 实施例17 | 4-乙氧基-3-硝基苯甲酸 | 4-胺基-3，5-二碘吡啶 | 催化氢化 | 溴代异丙烷 | p.C17H17N3I2O5 | 34.02，2.71，7.20/34.19，2.87，7.04 |
| 实施例18 | 4-丙基-3-硝基苯甲酸 | 2，6-二氯苯胺 | Fe/HCl | 氯代环己烷 | q.C22H24N2Cl2O4 | 52.89，5.48，6.26/53.22，5.36，6.21 |
| 实施例19 | 4-丁基-3-硝基苯甲酸 | 4-胺基-2，4-二溴呋喃 | Fe/HCl | 碘代环丁烷 | r.C19H20M2Br2O5 | 44.39，4.07，5.40/44.21，3.91，5.43 |
| 实施例20 | 4-甲氧基-3-硝基苯甲酸 | 4-胺基-2，4-二氯吡啶 | Fe/HCl | 氟代环戊烷 | s.C18H17N3Cl2O5 | 50.61，4.10，9.77/50.72，4.02，9.86 |
| 实施例21 | 4-甲基-3-硝基苯甲酸 | 4-胺基-2，4-二氯吡啶 | Fe/HCl | 溴代环戊烷 | t.C18H17N3Cl2O4 | 52.62，4.27，10.16/52.70，4.18，10.24 |
Claims (15)
1、一种三或四取代苯基化合物，其特征在子：具有结构式II，
其中R′为烷基，R″烷基或环烷基，R为芳基或杂环化合物，X为F-、Cl-、Br-或I-；W为H或硝基；当W为H时，Y为0；当W为硝基时，Y为氧或Y为0。
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于所述的R｀为甲基、乙基、异丙基、正丁基；R″为异丙基、正丁基、环丁基、环戊烷基、环己烷基、环十二烷基；R为苯基、吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、嘧啶、喹啉；X为Cl-或Br-。
3、根据权利要求2所述的化合物，其特征在于所述的R｀为甲基或乙基；R″为环戊烷基或环己烷基；R为苯基或吡啶。
4、根据权利要求3所述的化合物，其特征在于所述的化合物为N-[4′-(3′，5′-二卤吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基苯甲酰胺，N-[4′-(3′，5′-二卤吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺或N-[4′-(3′，5′-二卤吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺。
5、根据权利要求4所述的化合物，其特征在于所述的化合物为N-[4′-(3′，5′-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基苯甲酰胺、N-[4′-(3′，5′-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基-5-硝基苯甲酰胺和N-[4′-(3′，5′-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲氧基-5-硝基苯甲酰胺。
6、权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：以对烷基苯甲酸为起始原料，经酯化、硝化，制备3-硝基-4-烷基取代苯甲酸酯，3-硝基-4-烷基取代苯甲酸酯与二卤代苯胺或胺基取代二卤代杂环类化合物反应，得到N-二卤代苯胺或杂环取代-3-硝基-4-烷基取代苯甲酰胺类化合物，将其中的硝基还原为胺基，再将其中的胺基重氮化、水解，得到的N-二卤代苯胺或杂环取代-3-羟基-4-烷基取代苯甲酰胺在碱催化下与卤代烷反应，得到具有通式II的，其中R′为烷基，R″为烷基或环烷基，R为芳基或杂环化合物，Y为0，X为F-、Cl-、Br-或I-的化合物。
7、根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的N-二卤代苯胺或杂环取代-3-硝基-4-烷基取代苯甲酰胺类化合物通过以对烷基苯甲酸为起始原料，经硝化得到3-硝基-4-烷基苯甲酸，羧基酰卤化，得到3-硝基-4-烷基取代苯甲酰氯，然后再与胺基二卤代杂环或二卤代苯胺化合物反应制得。
8、权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于以对烷基苯甲酸为起始原料，经硝化得到3-硝基-4-烷基苯甲酸，将硝基还原为胺基，再经过上述重氮化、水解，得到的3-羟基-4-烷基苯甲酸与卤代烷或环卤代烷反应，得到3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基苯甲酸，再经酰卤化制备3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基取代苯甲酰氯，然后再与二卤代苯胺或胺基二卤代杂环化合物反应，得到三取代的化合物II。
9、根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述的3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基苯甲酸经过酯化反应，得到3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基苯甲酸酯，再同二卤代苯胺或胺基二卤代杂环化合物反应，得到三取代的化合物II。
10、权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：对烷基苯甲酸同浓硫酸和浓硝酸的混合溶剂反应，得到的3-硝基-4-烷基苯甲酸同氯化亚砜反应，得到的3-硝基-4-烷基苯甲酰氯同二卤代胺基杂环或二卤苯胺化合物反应，得到N-二卤代杂环或苯基-3-硝基-4-烷基苯甲酰胺，再经过硝基还原、重氮化、水解、醚化反应，得到N-二卤代杂环或苯基-3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基苯甲酰胺。
11、权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于：对烷基或对烷氧基苯甲酸用浓硫酸和浓硝酸的混合液硝化，得到的3-硝基-4-烷基或烷氧基苯甲酸，经Fe/浓盐酸或催化氢化还原，得3-胺基-4-烷基或烷氧基苯甲酸，再在亚硝酸钠存在下重氮化、水解，得到3-羟基-4-烷基或烷氧基苯甲酸，在碱存在下，与卤代烷或环卤代烷反应，得到3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基或烷氧基苯甲酸，3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基或烷氧基苯甲酸与浓硫酸和浓硝酸的混合溶液反应，得到3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基或烷氧基-5-硝基苯甲酸；3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基或烷氧基-5-硝基苯甲酸通过酯化反应，得到的3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基或烷氧基-5-硝基苯甲酸酯与二卤代胺基杂环或二卤苯胺化合物反应，得到结构II的四取代苯。
12、根据权利要求11所述的制备方法，其特征在于所述的3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基或烷氧基-5-硝基苯甲酸与氯化亚砜反应，得到3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基或烷氧基-5-硝基苯甲酰氯，再与二卤代胺基杂环或二卤苯胺化合物反应，得到结构II的四取代苯。
13、根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：对烷基苯甲酸和无水醇在溶剂中酸催化下反应酯化，得到的对烷基苯甲酸酯，用浓硫酸和浓硝酸的混合溶剂硝化，得到3-硝基-4-烷基苯甲酸酯，3-硝基-4-烷基苯甲酸酯与胺基二卤代杂环或二卤苯胺化合物反应，得到N-二卤代杂环或苯基-3-硝基-4-烷基苯甲酰胺，经铁粉/HCl或催化氢化还原，得到N-二卤代杂环或苯基-3-胺基-4-烷基苯甲酰胺，同过量的亚硝酸钠反应重氮化并水解，得到的N-二卤代杂环或苯基-3-羟基-4-烷基苯甲酰胺，在碱催化下同卤代烷或环卤代烷反应得到N-二卤代杂环或苯基-3-烷氧基或环烷氧基-4-烷基苯甲酰胺。
14、根据权利要求13所述的制备方法，其特征在于：
在园底烧瓶中，加入136克的对甲基苯甲酸，64克的无水甲醇，270毫升的苯和3.5克浓硫酸，加热回流8小时后，蒸出过量的甲醇和溶剂苯的混合溶液，冷却，用水洗涤并弃去水层，油状物先用水和饱和碳酸钠水溶液洗涤油层至呈微碱性，再水洗，有机层用无水硫酸镁干燥过，减压浓缩得对甲基苯甲酸甲酯126克；
向园底烧瓶中，加入400ml的浓硫酸，冷却至0℃，缓缓加入225克的对甲基苯甲酸甲酯，在0℃下缓缓滴加由125ml浓硫酸和125ml浓硝酸配成的混合液，搅拌15分钟，将反应液倾入冰水中，抽滤析出的固体，滤饼水洗至中性，干燥得240克的3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯，用甲醇重结晶；
向园底烧瓶中，加入78克的-3-硝基-4-甲基苯甲酸甲酯，800ml甲醇，搅拌，加入36.8克的4-胺基-3，5-二氯吡啶，35℃搅拌反应3小时，将反应液冲入3000毫升的冰水中，析出大量白色固体，抽滤得N-[4′-(3′，5′-二氯吡啶基)]-3-硝基-4-甲基苯甲酰胺112克；
在反应瓶中，加入250ml水，升温至60℃以上，加入浓盐酸17ml，铁粉14克，加热回流后，交替加入铁粉28克和N-[4′-(3′，5′-二氯吡啶基)]-3-硝基-4-甲基苯甲酰胺71.7克，加毕继续保温搅拌1小时反应结束，冷却至20℃，用40％的NaOH调PH7-8，搅拌30分钟过滤，干燥得N-[4′-(3′，5′-二氯吡啶基)]-3-胺基-4-甲基苯甲酰胺47克；
在反应瓶中加入N-[4′-(3′，5′-二氯吡啶基)]-3-胺基-4-甲基苯甲酰胺148克，浓盐酸125ml，搅拌，冷却至0-5℃后，于1.5小时内滴加亚硝酸钠36.2克和水60ml配成的溶液，滴毕于5-10℃搅拌20min后，将反应液倒入250ml浓硫酸和2.5ml水配成的稀酸中，加热回流10分钟反应完毕，冰浴冷却，析出结晶过滤干燥，得N-[4′-(3′，5′-二氯吡啶基)]-3-羟基-4-甲基苯甲酰胺131.4克；
在2L三口瓶中加入N-[4′-(3′，5′-二氯吡啶基)]-3-羟基-4-甲基苯甲酰胺30克无水乙醇1500毫升，无水碳酸钾50克，搅拌热回流半小时，滴加100克的溴代环戊烷，加热回流12小时，冷却、过滤，滤液减压浓缩，冷却析出结晶、过滤、干燥得N-[4′-(3′，5′-二氯吡啶基)]-3-环戊氧基-4-甲基苯甲酰胺31克。
15、权利要求1所述的化合物在制备治疗过敏性哮喘及关节炎药物方面的用途。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| C17 | Cessation of patent right | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20040915 Termination date: 20100830 |