CN1008732B - 苯甲酰乙酸酯衍生物及其制备方法 - Google Patents

苯甲酰乙酸酯衍生物及其制备方法

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Abstract

本发明涉及新型苯甲酰乙酸酯衍生物(I)，它作为合成抗菌剂是有用的中间体：

Description

本发明涉及如下结构式（Ⅰ）的某些新的苯甲酰乙酸酯衍生物，它作为合成药物、特别是抗菌剂是有用的中间体，以及其制备方法。
式中R是低级烷基、X是卤原子以及Y是氯或溴原子。
我们已发现在抗菌的喹诺酮羧酸类似物的8-位上导入氯原子或溴原子得到活性的增强。
于是，8-，氯-或8-溴-1环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-取代的氨基-4-氧3-喹诺酮羧酸衍生物业已被发现是有用的抗菌剂。
本发明的化合物可以通过结构式（Ⅱ）的苯甲酰氯衍生物和丙二酸烷基酯，在乙醇镁的存在下缩合得到苯甲酰酯（Ⅲ），以及然后该酯（Ⅲ）通过以酸性水溶液处理，脱羧作用来制备。
Figure 87100382_IMG6
式中R和R′是每个独立的低级烷基、X是卤原子以及Y是氯或溴原子。
该缩合反应可以通过上述两种反应剂在一种惰性溶剂（例如：乙醚、甲苯以及诸如此类中）于温度为-50～50℃（较佳温度为从-20℃到室温）下进行处理来实现。上述条件能够使该反应在10分钟至20小时时间内以完成。
脱羧反应可以通过使酯（Ⅲ）在催化量的对一甲苯磺酸的存在下、在水溶液中回流30分钟至20小时来实现。
本发明的结构式（Ⅰ）的化合物，通过下述流程可以转换成新的有价值的抗菌剂。
以下实施例将进一步说明本发明，但并不是限制本发明。
实施例1：2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰基）-丙二酸二乙酯
将0.77克镁条（屑）和0.4毫升四氯化碳加入至5.3毫升无水乙醇中。向该搅拌的悬浮液在20-40℃、于40分钟内滴加入4.89克丙二酸二乙酯和8.5毫升无水乙醇（在21.3毫升甲苯中）的溶液。使该混合物在50-60℃搅拌2小时，然后在丙酮-干冰浴中冷却。将6.0克2，3-二氯-4，5二氟苯甲酰氯在7.1毫升无水甲苯的溶液，于-18～-13℃、在10分钟内滴加入所得的溶液中。使该混合物于2小时里逐渐温热至室温，然后和含有1.1毫升浓硫酸的17毫升冰水混合。收集产生的有机层以及水层用甲苯萃取。合并有机层后用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，给出9.68克标题化合物，为淡黄色油。
实施例2：2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰基）乙酸乙酯
向9.71克2-（2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰基）丙二酸二乙酯在11.2毫升水的乳浊液中加入11.2毫克对-甲苯磺酸，并在强烈搅拌下回流3小时。冷却后，反应混合物用二氯甲烷萃取。有机层用7%的碳酸钠水溶液洗涤，然后用水连续洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物从正-己烷中重结晶，给出4.24 克标题化合物，为粉状晶体，熔点：52-53℃。
对C11H8Cl2F2C3的分析（%），计算值（实测值）：C，44.47（44.59）;H，2.71（2.65）。
实施例3：2-（3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰基）丙二酸二乙酯
向3.93克乙醇镁悬浮液在20-25℃、于25分钟内滴加入4.65克丙二酸二乙酯（在30毫升无水甲苯中）的溶液。该混合物在50-60℃搅拌3小时，然后在丙酮-干冰浴上冷却。将.765克3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯（在15毫升无水甲苯中）的溶液，在16-0℃、于25分钟内滴加入上述所得的溶液中。混合物在低于0℃下搅拌2.5小时，然后进一步在室温下搅拌40分钟，以及然后和15毫升（含1毫升浓硫酸）的冰水混合。收集产生的有机层，水层用甲苯萃取。合并的有机层用水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，给出11.44克标题化合物，为淡黄色油。
实施例4：2-（3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰基）乙酸乙酯。
向11.44克2-（3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酰基）丙二酸二乙酯（在16毫升水中）的乳浊液中加入15毫克对-甲苯磺酸，并在强烈搅拌下回流3小时。冷却后，反应混合物用二氯甲烷萃取。有机层用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱用二氯甲烷-正-己烷（1∶1）洗脱纯化，给出4.56克标题化合物，熔点：47-51℃。
对C11H8Br-ClF2O3的分析（%），计算值（实测值）：C，38.68（37.94）;H，2.36（2.19）。
在实施例1和3中起始物料是通过下述方法合成的。
参考实施例1：
N-（3，4-二氟苯基）乙酰胺
向28.2克3，4-二氟苯胺慢慢加入30毫升乙酐。让其静置30分钟后，将反应混合物倾入100毫升冰水中。通过过滤收集产生的沉淀，并用水充分洗涤，给出34.7克标题化合物，为无色针状结晶，熔点：127-127.5℃。
对C8H7F2NO的分析（%），计算值（实施值）：C，56.14（56.15）H，4.12（4.06）;N，8.18（8.00）。
参考实施例2：
4，5-二氟-2-硝基苯胺
向48克N-（3，4-二氟苯基）乙酰胺（在140毫升浓硫酸中）的溶液，在-1℃-3℃、于50分钟内、在冰-盐浴中、在搅拌下滴加入56毫升（d1.42）浓硝酸。在3-16℃经搅拌1.5小时后，将反应混合物倾入560毫升冰水中。产生的沉淀通过过滤收集，用冷却的水充分洗涤，给出55.3克N-（4，5-二氟-2-硝基苯基）乙酰胺。
将70克N-（4，5-二氟-2-硝基苯基）乙酰胺（在110毫升浓盐酸和440毫升乙醇中的溶液），回流2小时。将反应混合物倾入1.5升冰水中，产生的沉淀通过过滤收集，并用冷却的水充分洗涤，给出53.2克标题化合物，为黄色棱晶，熔点：109-109.5℃。
对C6H4F2H2O2的分析（%），计算值（实测值）：C，41.39（41.29）;H，2.32（2.31）;N，16.09（15.96）。
参考实施例3：
2-氯-3，4-二氟-6-硝基苯胺
向20克4，5-二氟-2-硝基苯胺（在200毫升乙酸中）于13-15℃在45分钟内鼓泡通入氯气后。将反应混合物倾入500毫升冰水中并用二氯甲烷萃取。有机层用6%碳酸钠水溶液和水连接洗涤、再用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。残留物用硅胶色谱以二氯甲烷-正-己烷（1∶4）洗脱提纯化并进一步从己烷中重结晶，给出2.91克标题化合物为黄色针状结晶，熔点：86～85℃。
对C6H3ClF2N2O2的分析（%），计算值（实施值）：
C，34.56（34.58）;H，1.45（1.37）;N，13.43（13.41）
参考实施例4：
2，3-二氯-4，5-二氟硝基苯
向2.2克无水氯化铜和2.63克2-氯-3，4-二氟-6-硝基苯胺（在20毫升无水乙腈中）的混合物，在46-55℃于9分钟内滴加入2.0克亚硝酸叔丁酯。在同样的温度下经搅拌13分钟后，将反应混合物倾入冷却的20毫升10%稀盐酸中，并用苯萃取。有机层用稀盐酸和水接连洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。所得的残留物通过硅胶色谱以二氯甲烷-正-己烷（1∶5）洗脱纯化，给出2.47克标题化合物，为黄色油。
磁核共振数据：
NMR（δ在CDCl3中），7.75（dd，J＝7.0，8.8HZ）
参考实施例5：
2，3-二氯-4，5-二氟苯胺
向1.9克铁粉在3毫升水中的悬浮液，在强烈的搅拌下，于50-60℃慢慢加入0.4毫升浓盐酸。在与7毫升乙醇混合后，将在3毫升乙醇中的2.47克2，3-二 氯-4，5-二氟硝基苯于54-66℃、在20分钟内滴加入悬浮液中。在同样的温度搅拌4小时后，使该热的反应混合物和苯混合，过滤并用5毫升热的乙醇和20毫升苯接连洗涤不溶物。滤液和洗液合并并和冰水混合。收集产生的有机层，用水洗涤、再用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。产生的残留物通过硅胶色谱用以二氯甲烷-正-己烷（1∶3）洗脱纯化，给出0.89克无色针状结晶，熔点：94-97.5℃。
核磁共振数据：
NMR（δ在CDCl3中），6.52（dd，J＝7.0，11.4Hz）
参考实施例6：
向0.88克2，3-二氯-4，5-二氟苯胺（在10毫升42%氟硼酸中）的悬浮液在强烈搅拌下，于-15-0℃在14分钟内，加入在1毫升水中的0.43克亚硝酸钠。在同样的温度下经搅拌3小时后，通过过滤收集产生的沉淀，用42%氟硼酸洗涤，然后用乙醚洗涤，给出0.66克标题化合物，为白色粉状结晶，熔点：211℃（分解）。
红外光谱（KBr，Cm-1），2300（CN）
参考实施例7：
2.3-二氯-4，5-二氟苄腈
将0.65克2.3-二氯-4，5-二氟重氮苯四氟硼酸盐于10分钟内、在强烈搅拌下，在室温下分批地加入到0.4克氰化亚铜、0.58克氰化钾和0.12克碳酸钠（在10毫升水中）的溶液中。在该混合物经搅拌2.8小时后，把20毫升苯加入到悬浮液中，然后该混合物搅拌15分钟。通过过滤收集不溶液，并用苯洗涤。滤液和洗液合并用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。产生的残留物通过硅胶色谱从二氯甲烷-正-己烷（1∶3）洗脱纯化，给出0.15克标题化合物，熔点：46.5-49.5℃。
核磁共振数据：
NMR（δ在CDCl3中）7.49（dd，J＝7.3，8.6HZ）
红光数据（KBr，Cm-1），2260（CN）
质谱数据m/e：207（M+），209（M++2），211（M++4）;
以C7HCl2F2N计算的分子量：207.99
参考实施例8：
2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰胺
1.0克2，3-二氯-4，5-二氟苄腈（在2.5毫升浓硫酸中）的溶液在90-100℃搅拌30分钟，然后冷却。将残留物倾入冰水中，以及通过滤收集所产生的沉淀，并从苯中重结晶给出0.51克标题化合物，为无色针状结晶，熔点：153-155℃。
对C7H3Cl2F2NO的分析（%），计算值（实测值）：C，37.20（37.24;H，1.34（1.33）;N，6.20（6.15）
参考实验例9：
2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酸
将0.5克2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰胺和2.5毫升18N硫酸的混合物，在125-135℃搅拌9小时，然后倾入冰水中。静置过液后，通过过滤收集产生的沉淀，并从己烷-苯中重结晶，给出0.3克标题化合物，为无色棱晶。
对C7H2Cl2F2O2的分析（%），计算值（实测值）：C，37.04（37.23）;H，0.89（0.93）。
参考实施例10：
2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酰氯
将9.3克2，3-二氯-4，5-二氟苯甲酸和0.013毫升二甲基甲酰胺（在40毫升亚硫酰氯中）的溶液回流2.5小时，然后浓缩。产生的残留物在氮气氛下蒸馏纯化，给出8.7克标题化合物，为淡黄色油，沸点：123-125℃/40毫米汞柱。
核磁共振数据：
NMR（δ在CDCl3中），7.89（dd，J＝7.5，9.7HZ），
参考实施例11：
2-溴-3，4-二氟-6-硝基苯胺
向3.7克4，5-二氟-2-硝基苯胺（在27毫升乙酸中）的溶液，在50-56℃滴加入6.8克溴，并搅拌2.5小时。将反应混合物倾入60毫升冰水中，并通过过滤收集所产生的沉淀，再用水充分洗涤，给出4.7克标题化合物，为黄色棱晶，熔点：105℃。
对C6H3BrF2N2O2的分析（%），计算值（实测值）：C，28.48（28.62）;H1.20（1.15）;N，11.07（11.00）。
参考实施例12
3-溴-2-氯-4，5-二氟硝基苯
向3.1克无水氯化铜和4.6克2-溴-3，4-二氟-6-硝基苯胺（在30毫升无水乙腈中）的混合物，于51-56℃、在5分钟内滴加入2.8克亚硝酸叔丁酯。在同样的温度下经搅拌8分钟后，将该反应混合物倾入冷却的30毫升10%稀盐酸中，并用苯萃取。有机层用稀盐酸和水接连洗涤，再用无水硫酸钠干燥并浓缩。产生的残留物通过硅胶色谱以二氯甲烷-正-己烷（1∶5）洗脱纯化），得到4.0克标题化合物。
核磁共振数据：
NMR（δ在CDCl3中），7.79（d，J＝7.0 8.8HZ）
参考实施例13：
3-溴-2-氯-4，5-二氟苯胺
向38.6克铁粉在40毫升水中的悬浮液，于50-60℃和在强烈搅拌下，慢慢加入5毫升浓盐酸。在与100毫升乙醇混合后，将58.8克3-溴-2-氯-4，5-二氟硝基苯于60-75℃、在30分钟内，分批地加入到上述悬浮液中。经搅拌70分钟后，使热的反应混合物过滤，不溶物用30毫升热的乙醇和100毫升苯接连洗涤。把滤液和洗液合并，并和冰水混合。产生的有机层用水洗涤。并用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。所得的残留物通过硅胶色谱以二氯甲烷-正-己烷（1∶1）洗脱纯化，得出34.5克标题化合物，为淡棕色棱晶，熔点：85-86℃。
参考实施例14：
3-溴-2-氯-4，5-二氟重氮苯四氟硼酸盐
向30.1克3-溴-2-氯-4，5二氟苯胺（在180毫升42%氟硼酸中）的悬浮液，在强烈搅拌下，于-9-1℃、在40分钟内，加入在30毫升水中的12克亚硝酸钠。经搅拌1.5小时后，通过过滤水集产生的沉淀，并用42%氟硼酸洗涤，然后用乙醚洗涤，给出35.6克标题化合物，为淡黄色针状结晶，熔点：300℃
红外数据：（KBr，Cm-1）;2280（-N≡N+）
参考实施例15：
3-溴-2-氯-4，5-二氟苄腈
把35.6克3-溴-2-氯-4，5-四氟硼酸于40分钟内在强烈的搅拌下、于室温分批加入到18.67克氰化亚铜、27.14克氰化钾和5.52克碳酸钠（在200毫升水中）的溶液中。将混合物搅拌4.5小时后，加入250毫升苯成悬浮液，然后把混合物搅拌25分钟。通过过滤收集不溶物，并用苯洗涤。使滤液和洗液合并，并用水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。所得的残留物通过硅胶色谱以二氯甲烷-正-己烷（1∶3）洗脱纯化，并从正-己烷-二氯甲烷中重结晶，给出10.9克标题化合物，为亮黄针状结晶，熔点71-72.5℃。
对C7HBrClFFN的分析（%），计算值（实测值）：
C，33.31（32.22）;H，0.40（0.31）;N，5.55（5.48）。
参考实施例16：
3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酸
把9.8克3-溴-2-氯-4，5-二氟苄腈（在10毫升浓硫酸中）的溶液，在100℃搅拌35分钟。经冷却后，将50毫升18N硫酸和10毫升水加入到该反应混合物中。反应混合物在100℃被搅拌4小时，然后倾入300毫升冰水中。通过过滤收集产生的沉淀，用水充分洗涤，并从二氯甲烷-正-己烷中重结晶，给出9.24克标题化合物，为无色棱晶，熔点：137.5-139.5℃。
对C7H2BrClF2O2的分析（%），计算值（实测值）：C，30.97（30.96）;H，0.74（0.71）。
参考实施例17：
3-溴-2-氯-4.5-二氟苯甲酰氯
使9.0克3-溴-2-氯-4，5-二氟苯甲酸（在33毫升亚硫酰氯中）的溶液回流2.5小时，然后浓缩。所得的残留物通过蒸馏法纯化，给出8.8克标题化合物，沸点：109℃/22毫米汞柱。
核磁共振数据：NMR（δ在CDCl3中），7.93（d，J＝75.97HZ）

Claims (1)

1、一种结构式(Ⅰ)的化合物；
Figure 87100382_IMG2
式中R是低级烷基、X是氟原子以及Y是氯或溴原子的制备方法，特征在于该方法包括由结构式(Ⅱ)的化合物：
Figure 87100382_IMG3
式中X和Y具有如上定义，和丙二酸酯缩合形成结构式(Ⅲ)的苯甲酰丙二酸酯衍生物；
式中R、X和Y具有如上定义，以及R′是独立的低级烷基，以及将该酯(Ⅲ)脱羧基得到所需的化合物。
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