JP4853752B2 - ２−ハロゲン化安息香酸類の製造方法 - Google Patents

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Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は医薬及び農薬の製造原料として有用な２−ハロゲン化安息香酸類の製造方法に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】
２−ハロゲン化安息香酸類は、医薬及び農薬の重要な製造原料であり、従来、２−アミノ安息香酸類からのザンドマイヤー反応による製造方法（▲１▼．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９２３，５１，１９７１）、アルキルリチウム類を用いた安息香酸類のリチオ化反応を利用する製造方法（▲２▼．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，５４，４３７２）、ヨウ素−発煙硫酸を用いる製造方法（▲３▼．Ｏｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，III ，７９６，（１９５５））又はタリウム(III) トリフルオロ酢酸を用いる製造方法（▲４▼．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，２１７６（１９７０））等が知られている。又、パラジウム触媒を用いてベンゼン環にハロゲンを導入する方法も知られているが、基質が窒素原子等のヘテロ原子が直接ベンゼン環に置換した官能基が必要であったり（▲５▼．Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｃｏｍｍｕｎ．，１９７０，４１７）、ベンジル位にヘテロ原子の置換した官能基が必要であり（▲６▼．Ｊ．Ｏｒｇａｎｏｍｅｔａｌ．Ｃｈｅｍ．，２６２，Ｃ１１（１９８４））、その大部分はパラジウムを化学量論量必要としている。パラジウムを触媒量使用している例においても触媒量としては、基質に対して５〜２０％程度のレベルにとどまっている。安息香酸類を基質としてパラジウム触媒を用いてベンゼン環に炭素置換基を導入する方法も知られているが（▲７▼．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９８，６３，５２１１）、ハロゲン化の報告例は無く、触媒サイクルを成立させるには銅塩及び酸素を組み合わせる必要がある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、▲１▼の方法は爆発の危険性を伴ったり、多量の酸性廃液を生じ、▲２▼の方法では０℃以下の低温を必要とし、▲３▼の方法は多量の硫酸廃液を生じ、位置選択性も不充分であり、▲４▼の方法は毒性の強い金属を原料に対して当量以上必要とし、▲５▼及び▲６▼の方法は安息香酸類には適用できないか、又は高価なパラジウム触媒を多量に必要とし、▲７▼の方法は触媒的ハロゲン化には適用できない。
従来法ではコスト、危険性、廃液等の問題から工業化に課題があったり、安息香酸の特定の位置にハロゲン化を実現できないものであった。本発明は触媒量の金属を使用し、温和な条件下で進行する位置選択的なハロゲン化反応の確立を課題とするものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討した結果、一般式(II)で表される安息香酸類とハロゲン化剤とを触媒量のパラジウム触媒の存在下、適当な不活性溶媒の存在下又は不存在下に反応させることにより、位置選択的なハロゲン化を達成し、本発明を完成するに至った。
【０００５】
即ち、本発明は一般式(II):
【化８】
（式中、Ａは−ＯＨ、−ＯＭ（式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）又は−Ｎ（Ｒ6 ）Ｒ7 （式中、Ｒ6 及びＲ7 は同一又は異なっても良く、水素原子、 C1-C6アルキル基、フェニル基、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、ハロ C1-C6アルキル基、ハロ C1-C6アルコキシ基、 C1-C6アルキルスルフィニル基又は C1-C6アルキルスルホニル基から選択される一以上の置換基を有するフェニル基、
【０００６】
【化９】
（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は同一又は異なっても良く、水素原子又は C1-C6アルキル基を示し、Ｒ5 は C1-C6アルキル基を示し、ｍは０乃至１の整数を示し、ｋは１乃至２の整数を示す。）、
【０００７】
【化１０】
（式中、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は同一又は異なっても良く、水素原子又は C1-C6アルキル基を示す。）又は
【０００８】
【化１１】
（式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は同一又は異なっても良く、水素原子又は C1-C6アルキル基を示し、ｌは１乃至２の整数を示す。）を示す。) を示す。
Ｒは同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルキルカルボニル基、カルボキシル基、C1-C12アルコキシカルボニル基、フェニルカルボニル基, 同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、ハロ C1-C6アルキル基又はハロ C1-C6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を有する置換フェニルカルボニル基、ベンジルカルボニル基、
【０００９】
同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、ハロ C1-C6アルキル基又はハロ C1-C6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を環上に有する置換ベンジルカルボニル基、−ＣＯＮ（Ｒ17）Ｒ18（式中、Ｒ17及びＲ18は同一又は異なっても良く、水素原子、 C1-C6アルキル基、フェニル基、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、ハロ C1-C6アルキル基又はハロ C1-C6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を有する置換フェニル基、ピリジル基、同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、ハロ C1-C6アルキル基又はハロ C1-C6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を有する置換ピリジル基、ベンジル基又は同一若しくは異なっても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、ハロ C1-C6アルキル基又はハロ C1-C6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を環上に有する置換ベンジル基を示す。）、フェニル基、
【００１０】
同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、ハロ C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基又はハロ C1-C6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を有する置換フェニル基、フェノキシ基、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、ハロ C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基又はハロ C1-C6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を有する置換フェノキシ基、ヘテロアリールオキシ基又は同一若しくは異なっても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、ハロ C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基又はハロ C1-C6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を有する置換ヘテロアリールオキシ基を示し、ｎは０〜４の整数を示す。（Ｒ）ｎはベンゼン環上の隣接する炭素原子上に置換して C3-C4アルキレン基又は C3-C4アルケニレン基からなる縮合環を形成することもできる。又、該アルキレン又はアルケニレン鎖上に同一又は異なっても良く、１以上の置換基Ｒ（Ｒは前記に同じ。）を有することもできる。）で表される安息香酸類とハロゲン化剤とをパラジウム触媒の存在下に反応することを特徴とする一般式(I):
【００１１】
【化１２】
（式中、Ｘは塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ａ、Ｒ及びｎは前記に同じ。）
で表される２−ハロゲン化安息香酸類の製造方法に関するものである。
【００１２】
【発明の実施形態】
本発明の一般式(I) で表される２−ハロゲン化安息香酸類の定義において、「ハロゲン原子」とは塩素原子、臭素原子、沃素原子又はフッ素原子を示し、「 C1-C6アルキル」とは、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル等の直鎖又は分枝状の炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、「ハロ C1-C6アルキル」とは、同一又は異なっても良い１以上のハロゲン原子により置換された直鎖又は分枝状の炭素原子数１〜６個のアルキル基を示し、「 C3-C4アルキレン」はプロピレン、トリメチレン、メチルプロピレン、テトラメチレン等の直鎖又は分枝状の炭素原子数３〜４個のアルキレン基を示し、「 C3-C4アルケニレン」とは、直鎖又は分枝状の分子中に二重結合を有する炭素原子数３〜４個のアルケニレン基を示す。
【００１３】
「アルカリ金属原子」とは、例えばナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属原子を示す。
「ヘテロアリールオキシ基」とは、窒素原子を１〜３個環上に有する６員複素環リールオキシ基を示し、例えば２−ピリジルオキシ基、３−ピリジルオキシ基、４−ピリジルオキシ基、３−ピリダジニルオキシ基、４−ピリダジニルオキシ基、２−ピリミジニルオキシ基、４−ピリミジニルオキシ基、５−ピリミジニルオキシ基、２−ピラジニルオキシ基、２−トリアジニルオキシ基等を例示することができる。
【００１４】
本発明の２−ハロゲン化安息香酸類の製造方法を図式的に示すと、以下の通り示される。
【化１３】
（式中、Ａ、Ｒ、ｎ及びＸは前記に同じ。）
即ち一般式(I) で表される２−ハロゲン化安息香酸類はパラジウム触媒の存在下、一般式(II)で表される安息香酸類を適当な不活性溶媒の存在下又は不存在下に、種々のハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。
パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、塩化パラジウム、硝酸パラジウム等の２価のパラジウム及びそれらとの配位子として、例えばアセトニトリル、トリフェニルフォスフィン、ベンゾニトリル等の配位したパラジウム錯体を用いることができ、これらのパラジウム触媒は単独で使用しても二種以上を混合して使用しても良い。
【００１５】
パラジウム触媒の使用量は、一般式(II)で表される安息香酸類に対して触媒量で良く、通常１／１０００００当量〜１／２当量程度を用いることができ、好ましくは１／１０００００当量〜１／１０当量程度を用いることができ、より好ましくは１／１００００当量〜１／１００当量程度を用いることができる。
本反応で用いるハロゲン化剤としては、Ｉ2 、Ｃｌ2 、Ｂｒ2 、ＩＣｌ等の分子状ハロゲン、Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ヨードコハク酸イミド、１，３−ジヨードヒダントイン、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン等の周期律表１５族の元素と結合したハロゲン原子を有する化合物を使用することができる。ハロゲン化剤の使用量は一般式(II)で表される安息香酸類に対して１／２当量から過剰量を使用することができるが、好ましくは１当量程度〜３当量程度、 より好ましくは１当量程度〜１．５当量程度である。
【００１６】
本反応で使用する不活性溶媒としては、本反応の進行を著しく阻害しないものであれば良く、特に制限はないが、酢酸等の有機酸系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド系溶媒、トルエン等の芳香族系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、メチルエチルケトン等のケトン系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、水等が使用できる。これらの溶媒は単独で又は二種以上を混合して使用することもできる。
【００１７】
本反応の反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲で実施することができるが、好ましくは約４０℃〜約２００℃、より好ましくは約５０℃〜約１２０℃の間である。
本反応においては、必要に応じて乾燥剤、溶解助剤、補助触媒、配位化合物、金属塩類等を用いることもでき、例えば酢酸ナトリウム、酢酸銅、ベンゾニトリル、トリフェニルフォスフィン、過ヨウ素酸、モレキュラーシーブス等の添加剤を使用することができる。
【００１８】
【実施例】
次に代表的な実施例及び比較例を例示して本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
実施例１．
５０ｍｌガラス製反応器に酢酸パラジウム５０ｍｇを加え、次にｏ−トルイル酸０．３ｇとＮ−ヨードコハク酸イミド０．５ｇ及びＤＭＦ１１ｍｌを加えた。その後、１００℃で６時間加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、次いで水中に注ぎ込み、目的物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を分液後、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより粗生成物を得た。
得られた粗生成物の一部を重ＤＭＳＯに溶解し、４００ＭＨｚ−ＮＭＲで測定した結果、原料は全て消費されており、その反応率は１００％であった。又、目的の２−ヨード−６−メチル安息香酸の純度は９２％であった。
２位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
1H-NMRケミカルシフト（δ値）：2.27(3H.s), 7.03(1H.t), 7.26(1H.d),
7.65(1H.d), 11.8(1H.s).
【００１９】
実施例２．
実施例１と同様の反応器に酢酸パラジウム５０ｍｇを加え、次にｏ−トルイル酸０．３ｇ、ＩＣｌ ０．３６ｇ、酢酸ナトリウム０．３６ｇ、酢酸１ｍｌ及びＤＭＦ１１ｍｌを加えた。その後６０℃で４時間加熱攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、 実施例１と同様の操作をすることにより粗生成物を得た。実施例１と同様に４００ＭＨｚ−ＮＭＲで分析した結果、目的の２−ヨード−６−メチル安息香酸の生成率は５０％であった。
２位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００２０】
実施例３．
実施例１と同様の反応器にＫ2 ＰｄＣｌ4 ０．０７ｇ、ｏ−トルイル酸ナトリウム０．３５ｇ、ＩＣｌ ０．３６ｇ、水６ｍｌ及びジオキサン６ｍｌを加え、１００℃で６時間、加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、次いで水中に注ぎ込んだ後、希塩酸で反応液を酸性にし、酢酸エチルで目的物を抽出し、分液後有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより粗生成物を得た。実施例１と同様に４００ＭＨｚ−ＮＭＲで分析した結果、目的の２−ヨード−６−メチル安息香酸の生成率は４０％であった。
２位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００２１】
実施例４．
実施例１と同様の反応器に酢酸パラジウム５ｍｇ、フタル酸モノｎ−ブチル０．５ｇ、Ｎ−ヨードコハク酸イミド０．５１ｇ及びＤＭＦ１１ｍｌを加え、１００℃で６時間、加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、 実施例１と同様の操作をすることにより粗生成物を得た。実施例１と同様に４００ＭＨｚ−ＮＭＲで分析した結果、目的の６−ヨードフタル酸モノブチルの生成率は４５％であった。
ヨウ素化の６位への位置選択性は１００％であった。
1H-NMRケミカルシフト（δ値）：0.88(3H.t), 1.35(2H.q), 1.62(2H.q),
4.18(2H.q), 7.24(1H.t), 7.90(1H.d), 8.05(1H.d), 10.70(1H.s),
12.51(1H.s).
【００２２】
実施例５．
実施例１と同様の反応器に酢酸パラジウム５０ｍｇ、ｏ−トルイル酸０．３ｇ、ヨウ素０．２８ｇ、過ヨウ素酸０．１３ｇ、酢酸１０ｍｌ及び水１ｍｌを加え、７０℃で４時間、加熱攪拌した。反応終了後、反応液を冷却し、水中に注ぎ込み、目的物を酢酸エチルで抽出した。分液後有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより目的物の粗生成物を得た。実施例１と同様に４００ＭＨｚ−ＮＭＲで分析した結果、目的の２−ヨード−６−メチル安息香酸の生成率は５０％であった。
２位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００２３】
実施例６．
実施例１と同様の反応器に酢酸パラジウム５０ｍｇとｏ−トルイル酸０．３ｇ、酢酸ナトリウム３ｇ、ＩＣｌ０．３６ｇ及び酢酸１１ｍｌを加え、１００℃で１０時間、加熱攪拌した。反応終了後、酢酸を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより目的物の粗生成物を得た。実施例１と同様に４００ＭＨｚ−ＮＭＲで分析した結果、目的の２−ヨード−６−メチル安息香酸の生成率は６０％であった。
２位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００２４】
実施例７．
実施例１と同様の反応器に酢酸パラジウム８２ｍｇ、ｏ−トルイル酸０．５ｇ、Ｎ−クロロコハク酸イミド０．４９ｇｇ及びＤＭＦ１８ｍｌを加え、１００℃で５時間、加熱攪拌した。反応終了後、反応液を冷却し、水中に注ぎ込み、目的物を酢酸エチルで抽出した。分液後、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより目的物の粗生成物を得た。実施例１と同様に４００ＭＨｚ−ＮＭＲで分析した結果、目的の２−クロロ−６−メチル安息香酸の生成率は８３％であった。
２位への塩素化の位置選択性は１００％であった。
1H-NMRケミカルシフト（δ値）: 2.43(3H.s), 7.13(1H.m), 7.24(2H.m),
9.15(1H.s).
【００２５】
実施例８．
実施例１と同様の反応器に酢酸パラジウム１７ｍｇ、１−３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン１５４ｍｇ、２−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル) −４’−ヘプタフルオロイソプロピル−２’−メチルベンズアニリド０．４ｇ及びＴＨＦ１５ｍｌを加え７０℃で２．５時間、加熱攪拌した。反応終了後、反応液を冷却し、次いで水中に注ぎ込み、目的物を酢酸エチルで抽出した。分液後、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより目的物の粗生成物を得た。実施例１と同様に４００ＭＨｚ−ＮＭＲで分析した結果、目的の２−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル) −３−ヨード−４’−ヘプタフルオロイソプロピル−２’−メチルベンズアニリドの生成率は８８％であった。
ヨウ素化の３位への位置選択性は１００％であった。
1H-NMRケミカルシフト（δ値）：1.42(6H.s), 1.90(3H.s), 2.39(3H.s),
2.82(2H.s), 6.10(1H.s), 7.21(1H.t), 7.40(1H.s), 7.45(1H.d),
7.77(1H.d), 7.98(1H.d), 8.43(1H.d), 8.56(1H.s).
【００２６】
実施例９.
実施例１と同様の反応器に酢酸パラジウム１０ｍｇとＮ−クロロコハク酸イミド０．２７ｇ、２−( ４−フルオロフェニルカルボニル) 安息香酸０．５ｇ及びびＤＭＦ２０ｍｌを加え７０℃で３時間、加熱撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、次いで水中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより目的物の粗生成物を得た。実施例１と同様に４００ＭＨｚ−ＮＭＲで分析した結果、目的の２−クロロ−６−( ４−フルオロフェニルカルボニル) 安息香酸の生成率は８０％であった。
1H-NMRケミカルシフト（δ値）：7.09(1H.t), 7.38(1H.d), 7.50(1H.t),
7.59(1H.m), 7.75(1H.m), 8.09(1H.d), 10.72(1H.s).
塩素化の２位への位置選択性は１００％であった。
【００２７】
実施例１０．
実施例１と同様の反応器に酢酸パラジウム２３ｍｇ、Ｎ−ヨードコハク酸イミド０．２３ｇ、２−（３−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル）−４’−ヘプタフルオロイソプロピル−２’−メチル）ナフトアニリド０．５７ｇ及びＤＭＦ２０ｍｌを加え７０℃で２時間、加熱撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、次いで水中に注ぎ込み、酢酸エチルで目的物を抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／８）で精製し、１−ヨード−２−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル) −４’−ヘプタフルオロイソプロピル−２’−メチル−３−ナフトアニリド０．５７ｇ（収率７０％、融点２２８〜２３０℃）を得た。
１位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００２８】
実施例１１．
実施例１と同様の反応器に酢酸パラジウム１４ｍｇ、Ｎ−ヨードコハク酸イミド０．２３ｇ、２−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル) −４−クロロ−４' −ヘプタフルオロイソプロピル−２' −メチルベンズアニリド０．３４ｇ及びＤＭＦ１０ｍｌを加え７０℃で２時間、加熱撹拌した。
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、次いで水中に注ぎ込み、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／８）で精製し、２−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル) −３−ヨード−４−クロロ−４' −ヘプタフルオロイソプロピル−２' −メチルベンズアニリド０．３２ｇ（収率７８％、融点２２５℃）を得た。
３位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００２９】
実施例１２．
実施例１と同様の反応器に酢酸パラジウム２ｍｇ、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン１．７２ｇ、２−（１，１−ジメチル−２−メチルスルフィニルエチルアミノカルボニル) −４’−ヘプタフルオロイソプロピル−２’−メチルベンズアニリド４．８ｇ及びＴＨＦ９０ｍｌを加えて７０℃で５時間、加熱撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、次いで水中に注ぎ込み、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１／３）で精製し、３−ヨード−２−（１，１−ジメチル‐２−メチルスルフィニルエチルアミノカルボニル) −４’−ヘプタフルオロイソプロピル−２’−メチルベンズアニリド５．５ｇ（収率９２％）を得た。
３位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
1H-NMRケミカルシフト（δ値）：1.60(6H.d), 2.21(3H.s), 2.38(3H.s),
2.85(1H.d), 3.10(1H.d), 6.68(1H.s), 7.22(1H.t), 7.42(1H.s),
7.48(1H.d), 7.78(1H.d), 8.00(1H.d), 8.43(1H.d), 8.45(1H.s).
【００３０】
実施例１３．
実施例１と同様の反応器に酢酸パラジウム１．５ｍｇ、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン０．８３ｇ、２−（１，１−ジメチル−２−メチルスルフィニルエチルアミノカルボニル) 安息香酸メチル１．０ｇ及びＮ−メチルピロリドン５ｍｌを加え９０℃で２時間、加熱撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、次いで水中に注ぎ込み、目的物を酢酸エチルで抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去するにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／Ｎ−ヘキサン＝１／３）で精製し、３−ヨード−２−（１，１−ジメチル‐２−メチルスルフィニルエチルアミノカルボニル) 安息香酸メチル１．２７ｇ（収率８９．１％、融点１５０．７〜１５１．８℃）を得た。
３位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００３１】
実施例１４．
実施例１と同様の反応器に酢酸パラジウム５ｍｇを加え、次にｏ−トルイル酸０．３ｇとＮ−ヨードコハク酸イミド０．５ｇ及びＤＭＦ１１ｍｌを加えた。その後、１００℃で６時間、加熱攪拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、次いで水中に注ぎ込み、目的物を酢酸エチルで抽出した。分液後、有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下で留去することにより粗生成物を得た。この粗生成物の一部を重ＤＭＳＯに溶解し４００ＭＨｚ−ＮＭＲで測定した結果、目的の２−ヨード−６−メチル安息香酸の生成率は７９％であった。
２位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００３２】
実施例１５．
実施例１と同様の反応容器に酢酸パラジウム０．１０ｇ、２−メチル−２’−メチルスルフィニルベンズアニリド０．４０ｇ、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン０．３３ｇ及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌを加え、９０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液をセライト濾過し、濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を０．１Ｎ−塩酸水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。得られた濃縮物をシリカゲルドライカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製することにより、２−ヨード−６−メチル−２’−メチルスルフィニルベンズアニリド０．４３ｇ（収率７２％）を得た。２位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
1H-NMR(CDCl3,ppm、δ値) ：2.45(3H.s), 3.00(3H.s), 6.99(1H.dd),
7.18-7.25(2H.m), 7.33(1H.dd),7.57(1H.dd), 7.66(1H.d), 8.72(1H.d),
10.62(1H.bs).
【００３３】
実施例１６．
実施例１５と同様の方法で、２−メチル−２’−ニトロベンズアニリドから２−ヨード−６−メチル−２’−ニトロベンズアニリド（収率３９％、融点１１４．８℃）を得た。２位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
実施例１７．
実施例１５と同様の方法で、２，４−ジメチルベンズアニリドから２−ヨード−４，６−ジメチルベンズアニリド（収率１７％）を得た。２位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
1H-NMR(CDCl3,ppm、δ値) ：2.29(3H.s), 2.40(3H.s), 7.03(1H.s),
7.18(1H.ddd), 7.28(1H.bs),7.39(2H.dd), 7.52(1H.s), 7.63(2H.dd).
実施例１８．
実施例１５と同様の方法で、２，４−ジメチル−２’−メチルスルホニルベンズアニリドから２−ヨード−４，６−ジメチル−２’−メチルスルホニルベンズアニリド（収率１４％）を得た。２位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
1H-NMR(CDCl3,ppm、δ値) ：2.29(3H.s), 2.39(3H.s), 3.16(s),
7.02(1H.ss), 7.26(1H.dd), 7.51(1H.s),7.71(1H.ddd), 7.95(1H.dd),
8.70(1H.dd), 9.56(1H.bs).
【００３４】
実施例１９．
酢酸パラジウムを３．３ｍｇに減らした以外は実施例１５と同様の方法で、２，４−ジメチル−２’−メチルスルフィニルベンズアニリドから２−ヨード−４，６−ジメチル−２’−メチルスルフィニルベンズアニリド（収率３６％、融点１１３．６℃）を得た。２位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
実施例２０．
ヨウ素化剤にＮ−ヨードコハク酸イミドを用いた以外は実施例１９と同様の方法で、Ｎ−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル）−２−ニトロベンズアミドからＮ−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル）−２−ヨード−６−ニトロベンズアミド（収率４３％、融点１１４〜１１５℃）を得た。２位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００３５】
実施例２１．
実施例１９と同様の方法で、２−（１，１−ジメチル−２−メチルスルフィニルエチルアミノカルボニル）−Ｎ−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミドから２−（１，１−ジメチル−２−メチルスルフィニルエチルアミノカルボニル）−Ｎ−（６−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）−３−ヨードベンズアミド（収率９８％）を得た。３位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
1H-NMR(CDCl3,ppm、δ値) ：1.61(3H.s), 1.64(3H.s), 2.36(3H.s),
2.44(3H.s), 2.98(1H.d), 3.13(1H.d),6.53(1H.m), 6.82(2H.m),
7.16(1H.t), 7.73(1H.d), 7.95(1H.d), 8.27(1H.d), 8.44(1H.s).
【００３６】
実施例２２．
酢酸パラジウムを３３ｍｇにし、反応温度を７０℃にした以外は実施例２０と同様の方法で、２−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル）−４−フルオロ−４’−ヘプタフルオロイソプロピル−２’−メチルベンズアニリドから２−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル）−４−フルオロ−４’−ヘプタフルオロイソプロピル−３−ヨード−２’−メチルベンズアニリド（収率７９％、融点２１８〜２２０℃）を得た。３位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
実施例２３．
実施例２２と同様の方法で、５−クロロ−２−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル）−４’−ヘプタフルオロイソプロピル−２’−メチルベンズアニリドから５−クロロ−２−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル）−４’−ヘプタフルオロイソプロピル−３−ヨード−２’−メチルベンズアニリド（収率８０％、融点２２７℃）を得た。３位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００３７】
実施例２４．
実施例２２と同様の方法で、５−ブロモ−２−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル）−４’−ヘプタフルオロイソプロピル−２’−メチルベンズアニリドから５−ブロモ−２−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル）−４’−ヘプタフルオロイソプロピル−３−ヨード−２’−メチルベンズアニリド（収率７５％、融点２０５〜２０７℃）を得た。３位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
実施例２５．
実施例２２と同様の方法で、２−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル）−４’−ヘプタフルオロイソプロピル−２’，５−ジメチルベンズアニリドから２−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル）−４’−ヘプタフルオロイソプロピル−３−ヨード−２’５−ジメチルベンズアニリド（収率４８％、融点２３４〜２３５℃）を得た。３位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００３８】
実施例２６．
実施例２２と同様の方法で、２−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル）−４’−ヘプタフルオロイソプロピル−４−メトキシ−２’−メチルベンズアニリドから２−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル）−４’−ヘプタフルオロイソプロピル−３−ヨード−４−メトキシ−２’−メチルベンズアニリド（収率８４％、融点１５３〜１５５℃）を得た。３位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
実施例２７．
実施例２２と同様の方法で、２−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル）−４’−ヘプタフルオロイソプロピル−２’−メチル−４−トリフルオロメトキシベンズアニリドから２−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル）−４’−ヘプタフルオロイソプロピル−３−ヨード−２’−メチル−４−トリフルオロメトキシベンズアニリド（収率８６％、融点２１３〜２１４℃）を得た。３位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００３９】
実施例２８．
実施例２２と同様の方法で、３−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル）−４’−ヘプタフルオロイソプロピル−２’−メチル−２−ナフタレンカルボン酸アニリドから２−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル）−４’−ヘプタフルオロイソプロピル−１−ヨード−２’−メチル−３−ナフタレンカルボン酸アニリド（収率７０％、融点２２８〜２３０℃）を得た。１位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
実施例２９．
実施例２２と同様の方法で、２’−メチル−８−（１−メチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル）−４’−トリフルオロメトキシ−１−ナフタレンカルボン酸アニリドから７−ヨード−２’−メチル−８−（１−メチル−２−メチルチオエチルアミノカルボニル）−４’−トリフルオロメトキシ−１−ナフタレンカルボン酸アニリド（収率７５％、融点１７６〜１７８℃）を得た。１位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００４０】
実施例３０．
実施例２２と同様の方法で、２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル）ベンズアミドから２−（４−クロロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル）−６−ヨードベンズアミド（収率８５％、融点１２８〜１３０℃）を得た。６位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
実施例３１．
実施例２２と同様の方法で、２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル）ベンズアミドから２−（３−クロロ−５−トリフルオロメチルピリジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル）−６−ヨードベンズアミド（収率８１％、融点８３〜８５℃）を得た。６位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００４１】
実施例３２．
実施例２２と同様の方法で、２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル）ベンズアミドから２−（４，６−ジメトキシピリミジン−２−イルオキシ）−Ｎ−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル）−６−ヨードベンズアミド（収率８９％、屈折率１．５７６５（２１．０℃））を得た。６位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
実施例３３．
実施例２２と同様の方法で、Ｎ−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミドからＮ−（１，１−ジメチル−２−メチルチオエチル）−６−ヨード−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド（収率６１％、融点１９４−１９６℃）を得た。６位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
実施例３４．
酢酸パラジウムを３．３ｍｇに減らした以外は実施例２２と同様の方法で、Ｎ−（１，１−ジメチル−２−メチルスルフィニルエチル）−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミドからＮ−（１，１−ジメチル−２−メチルスルフィニルエチル）−６−ヨード−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド（収率６４％、融点１５５−１５８℃）を得た。６位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００４２】
実施例３５．
酢酸パラジウムを６７ｍｇにし、反応温度を９０℃にした以外は実施例２２と同様の方法で、２−（１，１−ジメチル−２−（Ｎ−メトキシイミノ）エチルアミノカルボニル）−４’−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−１−イルオキシ）−２’−メチルベンズアニリドから２−（１，１−ジメチル−２−（Ｎ−メトキシイミノ）エチルアミノカルボニル）−４’−（１，１，２，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−１−イルオキシ）−３−ヨード−２’−メチルベンズアニリド（収率７８％、融点１８８℃）を得た。３位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
実施例３６．
実施例１と同様の反応容器に酢酸パラジウム０．１７ｇ、２−（１，１−ジメチル−２−（Ｎ−メトキシイミノ）エチルアミノカルボニル）−４’−ヘプタフルオロイソプロピル−２’−メチルベンズアニリド０．４０ｇ、Ｎ−ブロモコハク酸イミド０．１５ｇ及びテトラヒドロフラン５ｍｌを加え、還流下２時間攪拌した。放冷後、減圧下に溶媒を留去し、得られた濃縮物をシリカゲルドライカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製することにより、３−ブロモ−２−（１，１−ジメチル−２−（Ｎ−メトキシイミノ）エチルアミノカルボニル）−４’−ヘプタフルオロイソプロピル−２’−メチルベンズアニリド０．３１ｇ（収率６７％、融点２４２．５℃）を得た。３位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００４３】
実施例３７．
Ｎ−ブロモコハク酸イミドに代えてＮ−クロロコハク酸イミドを用いた以外は実施例３６と同様の方法で、２−（１，１−ジメチル−２−（Ｎ−メトキシイミノ）エチルアミノカルボニル）−２’−メチル−４’−トリフルオロメトキシベンズアニリドから３−クロロ−２−（１，１−ジメチル−２−（Ｎ−メトキシイミノ）エチルアミノカルボニル）−２’−メチル−４’−トリフルオロメトキシベンズアニリド（収率６３％、融点１９７℃）を得た。３位への塩素化の位置選択性は１００％であった。
実施例３８．
Ｎ−ブロモコハク酸イミドに代えてＮ−ヨードコハク酸イミドを用い、室温で終夜反応させた以外は実施例３６と同様の方法で、２−（２−（Ｎ−メトキシイミノ）エチルアミノカルボニル）−２’−メチル−４’−ペンタフルオロエチルベンズアニリドから３−ヨード−２−（２−（Ｎ−メトキシイミノ）エチルアミノカルボニル）−２’−メチル−４’−ペンタフルオロエチルベンズアニリド（収率５３％、融点１１０℃）を得た。３位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００４４】
実施例３９．
Ｎ−ブロモコハク酸イミドに代えてＮ−ヨードコハク酸イミドを用いた以外は実施例３６と同様の方法で、２−（１，１−ジメチル−２−（Ｎ−メトキシイミノ）エチルアミノカルボニル）−Ｎ−（６−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）ベンズアミドから２−（１，１−ジメチル−２−（Ｎ−メトキシイミノ）エチルアミノカルボニル）−Ｎ−（６−１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロプロパン−２−イルオキシ）−２−メチルピリジン−３−イル）−３−ヨードベンズアミド（収率８３％、融点２２０℃）を得た。３位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
実施例４０．
実施例３９と同様の方法で、２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−メチルエチルアミノカルボニル）−２’−メチル−４’−トリフルオロメトキシベンズアニリドから２−（２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）−１−メチルエチルアミノカルボニル）−３−ヨード−２’−メチル−４’−トリフルオロメトキシベンズアニリド（収率４０％、融点１０４℃）を得た。３位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００４５】
実施例４１．
実施例１と同様の反応容器に酢酸パラジウム１．３２ｇ、１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン０．７８ｇ、２−（１，１−ジメチル−２−メチルスルフィニルエチルアミノカルボニル）安息香酸ｎ−ブチル及びＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド５ｍｌを加え、９０℃で３０分攪拌し、更に１，３−ジヨード−５，５−ジメチルヒダントイン０．５６ｇを加え、９０℃で３．５時間攪拌した。反応終了後、７０℃で溶媒を減圧下に留去し、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えトルエンで２回抽出した。有機層を０．５Ｎ塩酸水、重炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去した。得られた粗結晶をヘキサン−エーテルで洗浄することにより２−（１，１−ジメチル−２−メチルスルフィニルエチルアミノカルボニル）−３−ヨード安息香酸ｎ−ブチル２．２６ｇ（収率８２％、融点５７．５〜６６．３℃）を得た。３位へのヨウ素化の位置選択性は１００％であった。
【００４６】
比較例１．
文献▲７▼に記載の方法に従い、酢酸パラジウム２２ｍｇと安息香酸０．１２ｇ、酢酸銅２０ｍｇ、モレキュラーシブス４Ａ０．４ｇ及びＤＭＦ５ｍｌそしてスチレンに代えてヨウ素０．７５ｇを加え１００℃で８時間、加熱攪拌した。反応終了後、反応液を冷却し、次いで水中に注ぎ込み、目的物を酢酸エチルで抽出した。分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去することにより目的物の粗生成物を得た。実施例１と同様に４００ＭＨｚ−ＮＭＲで分析した結果、目的の２−ヨード安息香酸の生成率は１０％であった。
1H-NMRケミカルシフト（δ値）：7.35(1H.t), 7.49(1H.t), 7.72(1H.d),
7.99(1H.d), 10.32(1H.s).
【００４７】
比較例２．
実施例１３と同様のモル比で文献▲７▼に記載の反応条件に従い、反応を実施した。酢酸パラジウム５ｍｇとｏ−トルイル酸０．３ｇ、酢酸銅４．４ｍｇ、Ｎ−ヨードコハク酸イミド０．５ｇ及びモレキュラーシブス４Ａ０．４ｇ、ＤＭＦ１１ｍｌを加え１００℃で６時間、加熱攪拌した。反応終了後、反応液を冷却し、次いで水中に注ぎ込み、酢酸エチルで目的物を抽出した。分液後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去することにより粗生成物を得た。実施例１と同様に４００ＭＨｚ−ＮＭＲで分析した結果、目的の２−ヨード安息香酸の生成は認められず、１０％の構造不明物と９０％の原料回収であった。
比較例１及び２に示した通り、文献▲７▼記載の方法ではヨウ素化（ハロゲン化）は全く進行しないか又は極めて低収率であり、本発明がハロゲン化の方法として明らかに優れている。

Claims (5)

  1. 一般式(II):
    （式中、Ａは−ＯＨ、−ＯＭ（式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）又は−Ｎ（Ｒ6 ）Ｒ7 （式中、Ｒ6 及びＲ7 は同一又は異なっても良く、水素原子、 C1-C6アルキル基、フェニル基、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、ハロ C1-C6アルキル基、ハロ C1-C6アルコキシ基、 C1-C6アルキルスルフィニル基又は C1-C6アルキルスルホニル基から選択される一以上の置換基を有するフェニル基、
    （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は同一又は異なっても良く、水素原子又は C1-C6アルキル基を示し、Ｒ5 は C1-C6アルキル基を示し、ｍは０乃至１の整数を示し、ｋは１乃至２の整数を示す。）、
    （式中、Ｒ8 、Ｒ9 及びＲ10は同一又は異なっても良く、水素原子又は C1-C6アルキル基を示す。）又は
    （式中、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15及びＲ16は同一又は異なっても良く、水素原子又は C1-C6アルキル基を示し、ｌは１乃至２の整数を示す。）を示す。) を示す。
    Ｒは同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルキルカルボニル基、カルボキシル基、C1-C12アルコキシカルボニル基、フェニルカルボニル基, 同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、ハロ C1-C6アルキル基又はハロ C1-C6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を有する置換フェニルカルボニル基、ベンジルカルボニル基、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、ハロ C1-C6アルキル基又はハロ C1-C6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を環上に有する置換ベンジルカルボニル基、−ＣＯＮ（Ｒ17）Ｒ18（式中、Ｒ17及びＲ18は同一又は異なっても良く、水素原子、 C1-C6アルキル基、フェニル基、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、ハロ C1-C6アルキル基又はハロ C1-C6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を有する置換フェニル基、ピリジル基、同一又は異なっても良く、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、ハロ C1-C6アルキル基又はハロ C1-C6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を有する置換ピリジル基、ベンジル基又は同一若しくは異なっても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、ハロ C1-C6アルキル基又はハロ C1-C6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を環上に有する置換ベンジル基を示す。）、フェニル基、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、ハロ C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基又はハロ C1-C6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を有する置換フェニル基、フェノキシ基、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、ハロ C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基又はハロ C1-C6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を有する置換フェノキシ基、ヘテロアリールオキシ基又は同一若しくは異なっても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、ハロ C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基又はハロ C1-C6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を有する置換ヘテロアリールオキシ基を示し、ｎは０〜４の整数を示す。（Ｒ）ｎはベンゼン環上の隣接する炭素原子上に置換して C3-C4アルキレン基又は C3-C4アルケニレン基からなる縮合環を形成することもできる。又、該アルキレン又はアルケニレン鎖上に同一又は異なっても良く、１以上の置換基Ｒ（Ｒは前記に同じ。）を有することもできる。）で表される安息香酸類とハロゲン化剤とをパラジウム触媒の存在下に反応することを特徴とする一般式(I):
    （式中、Ｘは塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を示し、Ａ、Ｒ及びｎは前記に同じ。）
    で表される２−ハロゲン化安息香酸類の製造方法。
  2. Ａが−ＯＨ又は−ＯＭ（式中、Ｍはアルカリ金属原子を示す。）を示す請求項１記載の製造方法。
  3. Ａが−Ｎ（Ｒ6 ）Ｒ7 （式中、Ｒ6 及びＲ7 は同一又は異なっても良く、水素原子、 C1-C6アルキル基、フェニル基、同一又は異なっても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、ハロ C1-C6アルキル基、ハロ C1-C6アルコキシ基、 C1-C6アルキルスルフィニル基又は C1-C6アルキルスルホニル基から選択される一以上の置換基を有するフェニル基又は
    （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は同一又は異なっても良く、水素原子、 C1-C6アルキル基を示し、Ｒ5 は C1-C6アルキル基を示し、ｍは０乃至１の整数を示し、ｋは１乃至２の整数を示す。）を示す。）を示す請求項１記載の製造方法。
  4. Ｒ6 及びＲ7 が同一又は異なっても良く、水素原子又は
    （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 及びＲ4 は同一又は異なっても良く、水素原子又は C1-C6アルキル基を示し、Ｒ5 は C1-C6アルキル基を示し、ｍは０乃至１の整数を示し、ｋは１乃至２の整数を示す。）を示す請求項３記載の製造方法。
  5. Ｒ6 及びＲ7 が同一又は異なっても良く、水素原子、フェニル基、又は同一若しくは異なっても良く、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、 C1-C6アルキル基、ハロ C1-C6アルキル基、 C1-C6アルコキシ基、ハロ C1-C6アルコキシ基、 C1-C6アルキルスルフィニル基又は C1-C6アルキルスルホニル基から選択される一以上の置換基を有するフェニル基である請求項３記載の製造方法。
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