WO2001083421A1 - Procédé de preparation d'acides 2-halobenzoïques - Google Patents

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Takeshi Katsuhira
Tateki Nishida
Tomokazu Hino
Kenji Tsubata
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Description

明 細 書
2ーハロゲン化安息香酸類の製造方法 技術分野
本発明は医薬及び農薬の製造原料として有用な 2—ハロゲン化安息香酸類の製 造方法に関するものである。
背景技術
2一ハロゲン化安息香酸類は、 医薬及び農薬の重要な製造原料であり、 従来、 2—ァミノ安息香酸類からのザンドマイヤー反応による製造方法 （①. J. Am. Ch em. S o c. ， 1923， 51， 1971) 、 アルキルリチウム類を用い た安息香酸類のリチォ化反応を利用する製造方法 （②. J. Or g. Ch em. ， 1989， 54， 4372) 、 ヨウ素一発煙硫酸を用いる製造方法 （③. O r g- S yn t h. ， 111， 796, (1 955) ) 又はタリゥム（III) トリフルォロ 酢酸を用いる製造方法 （④. J. Am. Ch em. S o c. ， 21 76 (1 97 0) ) 等が知られている。 又、 パラジウム触媒を用いてベンゼン環にハロゲンを 導入する方法も知られているが、 基質が窒素原子等のへテロ原子が直接ベンゼン 環に置換した官能基が必要であったり （⑤. J. Ch em. S o c.
C ommu n. ， 1970, 41 7) 、 ベンジル位にヘテロ原子の置換した官能 基が必要であり （⑥. J . Or g a n ome t a l . C h e m. , 262, C I 1 (1 984) ) 、 その大部分はパラジウムを化学量論量必要としている。 パラ ジゥムを触媒量使用している例においても触媒量としては、 基質に対して 5〜2 0%程度のレベルにとどまっている。 安息香酸類を基質としてパラジウム触媒を 用いてベンゼン環に炭素置換基を導入する方法も知られているが （⑦. J.
O r g. Ch em. , 1998, 63， 5211) 、 ハロゲン化の報告例は無く、 触媒サイクルを成立させるには銅塩及び酸素を組み合わせる必要がある。
し力 し、 ①の方法は爆発の危険性を伴ったり、 多量の酸性廃液を生じ、 ②の方 法では 0°C以下の低温を必要とし、 ③の方法は多量の硫酸廃液を生じ、 位置選択 性も不充分であり、 ④の方法は毒性の強い金属を原料に対して当量以上必要とし、 ⑤及び⑥の方法は安息香酸類には適用できない力 \ 又は高価なパラジウム触媒を 多量に必要とし、 ⑦の方法は触媒的ハロゲン化には適用できない。
従来法ではコスト、 危険性、 廃液等の問題から工業化に課題があったり、 安息 香酸の特定の位置にハ口ゲン化を実現できないものであつた。 本発明は触媒量の 金属を使用し、 温和な条件下で進行する位置選択的なハロゲン化反応の確立を課 題とするものである。
本発明者らは、 上記課題を解決するために鋭意検討した結果、 一般式 (II)で表 される安息香酸類とハロゲン化剤とを触媒量のパラジゥム触媒の存在下、 適当な 不活性溶媒の存在下又は不存在下に反応させることにより、 位置選択的なハ口ゲ ン化を達成し、 本発明を完成するに至った。
発明の開示
即ち、 本発明は一般式 (Π) :
Figure imgf000004_0001
(式中、 Aは一 OH、 - OM (式中、 Mはアルカリ金属原子を示す。 ) 又は一 N (R 6 ) R 7 (式中、 R 6及び R 7は同一又は異なっても良く、 水素原子、 - C 6アルキル基、 フエニル基、 同一又は異なっても良く、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 （ 6アルキル基、 - ァルコキシ基、 ハロ ( 丄 - C6アルキル 基、 ノヽロ (：ェ— C 6ァノレコキシ基、 （ 1ー( 6ァノレキノレスノレフィニノレ基及び(：1—( 6ァノレ キルスルホニル基から選択される一以上の置換基を有するフエ二ル基、
Figure imgf000005_0001
(式中、
Figure imgf000005_0002
R2、 R 3及ぴ R 4は同一又は異なっても良く、 水素原子又は Ci— C6アルキル基を示し、 R は (^-Ceアルキル基を示し、 mは 0乃至 1の整 数を示し、 kは 1乃至 2の整数を示す。 ) 、
Figure imgf000005_0003
(式中、 R8、 R9及ぴ R1 0は同一又は異なっても良く、 水素原子又は C6アルキル基を示す。 ) 又は
Figure imgf000005_0004
(式中、 R1 丄、 R1 2、 R1 3、 R1 4、 R1 0及ぴ R16は同一又は異なって も良く、 水素原子又は C6ァノレキル基を示し、 1は 1乃至 2の整数を示 す。 ) を示す。 ） を示す。
Rは同一又は異なっても良く、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、
。1-。6アルキル基、 CfC 6アルキルカルボ二ノレ基、 力ルポキシル基、 C！ -C！ 2 アルコキシカルボニル基、 フエ二ルカルポニル基、 同一又は異なっても良く、 ノヽ ロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 C^- (：6ァルキノレ基、 Ci- C6ァノレコキシ基、 ノヽロ C i - c 6アルキル基及ぴハ口 c J - C 6アルコキシ基から選択される一以上の置 換基を有するフヱニルカルポニル基、 ベンジルカルポニル基、 同一又は異なって も良く、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 c6アルキル基、 - c6アル コキシ基、 ノ、口 Ci-Ceアルキル基及びハロ （^-C 6アルコキシ基から選択され る一以上の置換基を環上に有するベンジルカルボニル基又は— CON (R1 7)
R1 8 (式中、 R 1 7及び R 1 8は同一又は異なっても良く、 水素原子、 C^-Ce アルキル基、 フヱニル基、 同一又は異なっても良く、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニ トロ基、 （：丄- C6アルキル基、 アルコキシ基、 ノ、口 - C6アルキル基 及ぴハロ - C 6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を有するフエニル 基、 ピリジル基、 同一又は異なっても良く、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基. ニトロ基、 （ — C6ァノレキノレ基ヽ （ 1ー( 6ァノレコキシ基ヽ ノヽロ C3_— c6ァノレキノレ基及 ぴハロ c i - C 6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を有する置換ピリジ ル基、 ベンジル基又は同一若しくは異なっても良く、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 〇1ー( 6ァノレキノレ基、 。 ー C6ァノレコキシ基、 ノヽロ （ — c6ァノレキノレ基 及ぴハロ - C6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を環上に有するベ ンジル基を示す。 ） を示し、 nは 0乃至 4の整数を示す。 (R) nはベンゼン環 上の隣接する炭素原子上に置換して C3-C4アルキレン基又は C3- C4アルケニレ ン基からなる縮合環を形成することもできる。 又、 該アルキレン又はアルケ-レ ン鎖上に同一又は異なっても良く、 1以上の置換基 R (Rは前記に同じ。 ） を有 することもできる。 ）
で表される安息香酸類とハロゲン化剤とをパラジゥム触媒の存在下に反応するこ とを特徴とする一般式 (I) :
Figure imgf000006_0001
(式中、 Xは塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を示し、 A、 R及ぴ nは前記 に同じ。 ） で表される 2—ハ口ゲン化安息香酸類の製造方法に関するものである。
発明を実施するための形態
本発明の一般式 (I) で表される 2—ハロゲン化安息香酸類の定義において、 「ハロゲン原子」 とは塩素原子、 臭素原子、 沃素原子又はフッ素原子を示し、 「 C^ -C eアルキル」 とは、 例えばメチル、 ェチル、 n—プロピル、 i一プロピ ル、 n—プチノレ、 i一プチノレ、 s—プチノレ、 t _プチノレ、 n—ペンチノレ、 n—へ キシル等の直鎖又は分枝状の炭素原子数 1〜 6個のアルキル基を示し、 「ハロ
C i - C 6アルキル」 とは、 同一又は異なっても良い 1以上のハロゲン原子により 置換された直鎖又は分枝状の炭素原子数 1 〜 6個のアルキル基を示し、 「C 3 - c4アルキレン」 はプロピレン、 トリメチレン、 メチルプロピレン、 テトラメチ レン等の直鎖又は分枝状の炭素原子数 3〜 4個のアルキレン基を示し、 「C 3 - ( 4ァルケ二レン」 とは、 直鎖又は分枝状の分子中に二重結合を有する炭素原子 数 3〜 4個のァルケ-レン基を示す。
「アルカリ金属原子」 とは、 例えばナトリウム、 カリウム、 リチウム等のアル カリ金属原子を示す。
「ヘテロァリールォキシ基」 とは、 窒素原子を 1 〜 3個環上に有する 6員複素 環ァリ一ルォキシ基を示し、 例えば 2 _ピリジルォキシ基、 3—ピリジルォキシ 基、 4一ピリジルォキシ基、 3—ピリダジニルォキシ基、 4—ピリダジニルォキ シ基、 2—ピリミジニルォキシ基、 4一ピリミジニルォキシ基、 5—ピリミジニ ルォキシ基、 2—ビラジニルォキシ基、 2 _トリアジ二ルォキシ基等を例示する ことができる。
本発明の 2—ハロゲン化安息香酸類の製造方法を図式的に示すと、 以下の通り 示される。 CO-A
Figure imgf000008_0001
(Π) (I)
(式中、 A、 R、 n及ぴ Xは前記に同じ。 ）
即ち一般式 (I) で表される 2—ハロゲン化安息香酸類はパラジウム触媒の存在 下、 一般式（II)で表される安息香酸類を適当な不活性溶媒の存在下又は不存在下 に、 種々のハロゲン化剤と反応させることにより製造することができる。
パラジウム触媒としては、 例えば酢酸パラジウム、 塩化パラジウム、 硝酸パラ ジゥム等の 2価のパラジウム及びそれらとの配位子として、 例えばァセトニトリ ル、 トリフエ二ノレフォスフィン、 ベンゾニトリル等の配位したパラジゥム錯体を 用いることができ、 これらのパラジウム触媒は単独で使用しても二種以上を混合 して使用しても良い。
パラジゥム触媒の使用量は、 一般式 (II)で表される安息香酸類に対して触媒量 で良く、 通常 l Z l 0 0 0 0 0当量〜 1 Z 2当量程度を用いることができ、 好ま しくは 1 / 1 0 0 0 0 0当量〜 1 / 1 0当量程度を用いることができ、 より好ま しくは 1 Z 1 0 0 0 0当量〜 1 / 1 0 0当量程度を用いることができる。
本反応で用いるハロゲン化剤としては、 I 2、 C 1 2、 B r 2、 I C 1等の分 子状ハロゲン、 N—クロロコハク酸イミド、 N—ョードコハク酸イミド、 1， 3 —ジョードヒダントイン、 1， 3—ジョードー 5， 5—ジメチ ヒダントイン等 の周期律表 1 5族の元素と結合したハロゲン原子を有する化合物を使用すること ができる。 ハロゲンィ匕剤の使用量は一般式 (II)で表される安息香酸類に対して 1 / 2当量から過剰量を使用することができるが、 好ましくは 1当量程度〜 3当量 程度、 より好ましくは 1当量程度〜 1 . 5当量程度である。
本反応で使用する不活性溶媒としては、 本反応の進行を著しく阻害しないもの であれば良く、 特に制限はないが、 酢酸等の有機酸系溶媒、 ジォキサン、 テトラ ヒドロフラン （THF) 、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、 ジメチルホル ムアミ ド （DMF) 、 ジメチルァセトアミ ド （DMA) 、 N_メチルピロリ ドン 等のアミド系溶媒、 トルエン等の芳香族系溶媒、 酢酸ェチル等のエステル系溶媒、 メチルェチルケトン等のケトン系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン等のハロ ゲン化炭化水素系溶媒、 水等が使用できる。 これらの溶媒は単独で又は二種以上 を混合して使用することもできる。
本反応の反応温度は室温から溶媒の沸点の範囲で実施することができるが、 好 ましくは約 40 °C〜約 200 °C、 より好ましくは約 50 °C〜約 120 °Cの間であ る。
本反応においては、 必要に応じて乾燥剤、 溶解助剤、 補助触媒、 配位化合物、 金属塩類等を用いることもでき、 例えば酢酸ナトリゥム、 酢酸銅、 ベンゾニトリ ル、 トリフエ二ノレフォスフィン、 過ヨウ素酸、 モレキュラーシーブス等の添加剤 を使用することができる。
実施例
次に代表的な実施例及び比較例を例示して本発明を具体的に説明するが、 本発 明はこれらに限定されるものではない。
実施例 1
5 Omlガラス製反応器に酢酸パラジウム 5 Omgをカ卩え、 次に o—トルィル 酸 0. 3 gと N—ョードコハク酸イミド 0. 5 g及ぴ DMF 1 lm 1を加えた。 その後、 100°Cで 6時間加熱攪拌した。 反応終了後、 反応液を室温まで冷却し、 次いで水中に注ぎ込み、 目的物を酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を分液後、 有機 層をチォ硫酸ナトリゥム水溶液、 食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウム で乾燥後、 溶媒を減圧下で留去することにより粗生成物を得た。
得られた粗生成物の一部を重 DM S Oに溶解し、 40 OMH z— NMRで測定 した結果、 原料は全て消費されており、 その反応率は 100%であった。 又、 目 的の 2—ョードー 6—メチル安息香酸の純度は 92 %であつた。
2位へのョゥ素化の位置選択性は 100 %であつた。
-應 Rケミカルシフト (δ値) ： 2.27 (3Η. s), 7.03 (1H. t), 7.26 (1H. d), 7.65(1H. d), 11.8(1H. s). 実施例 2
実施例 1と同様の反応器に酢酸パラジウム 5 0 m gを加え、 次に o―トルィル 酸 0. 3 g、 I C 1 0. 3 6 g、 酢酸ナトリウム 0. 3 6 g、 酢酸 l m l及ぴ DMF 1 l m 1を加えた。 その後 6 0 °Cで 4時間加熱攪拌した。 反応終了後、 室 温まで冷却し、 実施例 1と同様の操作をすることにより粗生成物を得た。 実施例 1と同様に 4 0 0MH z— NMRで分析した結果、 目的の 2—ョードー 6—メチ ル安息香酸の生成率は 5 0%であった。
2位へのョゥ素化の位置選択性は 1 00 %であった。
実施例 3
実施例 1と同様の反応器に K2 P d C 1 40. 0 7 g、 o—トルイル酸ナトリ ゥム 0. 3 5 g、 I C l 0. 3.6 g、 水 6 m 1及びジォキサン 6 m 1を加え、 1 0 0°Cで 6時間、 加熱攪拌した。 反応終了後、 反応液を室温まで冷却し、 次い で水中に注ぎ込んだ後、 希塩酸で反応液を酸性にし、 酢酸ェチルで目的物を抽出 し、 分液後有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、 食塩水で順次洗浄した。 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥後、 溶媒を減圧下で留去することにより粗生成物を得た。 実施例 1と同様に 4 0 0 MH z— NMRで分析した結果、 目的の 2—ョードー 6 一メチル安息香酸の生成率は 4 0 %であった。
2位へのヨウ素化の位置選択性は 1 00。/。であった。
実施例 4
実施例 1と同様の反応器に酢酸パラジウム 5mg、 フタル酸モノ n _ブチル 0. 5 g、 N—ョードコハク酸イミド 0. 5 1 g及び DMF 1 1 m 1を加え、 1 0 0 °Cで 6時間、 加熱攪拌した。 反応終了後、 反応液を室温まで冷却し、 実施例 1と 同様の操作をすることにより粗生成物を得た。 実施例 1と同様に 4 0 0 MH z— NMRで分析した結果、 目的の 6—ョードフタル酸モノプチルの生成率は 4 5 % であった。
ョゥ素化の 6位への位置選択性は 1 00 %であった。
½ -應 Rケミカルシフト (δ値) ： 0.88 (3Η. t) , 1.35(2H.q)， 1.62(2H. q),
4.18(2H. q), 7.24 (1H. t), 7.90 (1H. d), 8.05 (1H. d), 10.70 (1H. s),
12.51 (1H. s). 実施例 5
実施例 1と同様の反応器に酢酸パラジウム 5 Omg、 o—トルィル酸 0. 3 g、 ヨウ素 0. 28 g、 過ヨウ素酸 0. 13 g、 酢酸 1 Om 1及び水 1 m 1を加え、 70°Cで 4時間、 加熱攪拌した。 反応終了後、 反応液を冷却し、 水中に注ぎ込み、 目的物を酢酸ェチルで抽出した。 分液後有機層をチォ硫酸ナトリゥム水溶液、 飽 和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で 留去することにより目的物の粗生成物を得た。 実施例 1と同様に 400 MH z一 NMRで分析した結果、 目的の 2—ョード一 6—メチル安息香酸の生成率は 50 %であった。
2位へのョゥ素化の位置選択性は 100 %であつた。
実施例 6
実施例 1と同様の反応器に酢酸パラジウム 5 Omgと o—トルィル酸 0. 3 g、 酢酸ナトリウム 3 g、 I C 1 0. 36 g及ぴ酢酸 1 lm 1を加え、 1 00°〇で1 0時間、 加熱攪拌した。 反応終了後、 酢酸を減圧下で留去し、 残渣を酢酸ェチル で抽出した。 有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去することにより目的物の 粗生成物を得た。 実施例 1と同様に 40 OMH z— NMRで分析した結果、 目的 の 2—ョードー 6—メチル安息香酸の生成率は 60 %であった。
2位へのョゥ素化の位置選択性は 100 %であった。
実施例 7
実施例 1と同様の反応器に酢酸パラジウム 82mg、 o—トルイル酸 0. 5 g、 N—クロロコハク酸イミド 0. 49 g及び DMF 18m 1を加え、 100°Cで 5 時間、 加熱攪拌した。 反応終了後、 反応液を冷却し、 水中に注ぎ込み、 目的物を 酢酸ェチルで抽出した。 分液後、 有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去す ることにより目的物の粗生成物を得た。 実施例 1と同様に 40 OMHz-NMR で分析した結果、 目的の 2—クロ口 _6—メチル安息香酸の生成率は 83 %であ つた
2位への塩素化の位置選択性は 10◦%であった。 ^-NMRケミカルシフト (δ値) ： 2.43 (3Η. s) , 7.13(lH.m), 7.24(2H.m), 9.15 (1H. s).
実施例 8
実施例 1と同様の反応器に酢酸パラジウム 1 7mg、 1， 3—ジョードー 5, 5—ジメチルヒダントイン 154mg、 2一- (1， 1一ジメチル一 2—メチルチ ォェチルァミノ力ルポニル） 一4， —ヘプタフルォロイソプロピル一 2 ' ーメチ ルベンズァニリ ド 0. 4 g及び T HF 1 5mlを力 Bえ 70 °Cで 2. 5時間、 加熱 攪拌した。 反応終了後、 反応液を冷却し、 次いで水中に注ぎ込み、 目的物を酉乍酸 ェチルで抽出した。 分液後、 有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で 順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去するこ とにより目的物の粗生成物を得た。 実施例 1と同様に 400MHz— NMRで分 祈した結果、 目的の 2— （ 1， 1ージメチル一 2—メチルチオェチルァミノカル ボニル) — 3—ョードー 4， —ヘプタフノレォロイソプロピノレー 2 ' ーメチノレベン ズァニリドの生成率は 88 %であった。
ョゥ素化の 3位への位置選択性は 100 %であった。
½-匪 Rケミカルシフト (δ値) ： 1.42(6H. s), 1.90(3H. s), 2.39 (3H. s) , 2·82(2Η. s)， 6.10 (1H. s), 7.21(1H. t), 7.40(1H. s), 7.45 (1H. d) ,
7.77 (1H. d), 7.98 (1H. d), 8.43 (1H. d), 8.56 (1H. s).
実施例 9
実施例 1と同様の反応器に酢酸パラジウム 1 Omgと N—クロロコハク酸ィミ ド 0. 27 g、 2 -( 4―フルォ口フエニルカルボニル) 安息香酸 0. 5 g及ぴ ぴ DMF 20mlを加え 70°Cで 3時間、 加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液を 室温まで冷却し、 次いで水中に注ぎ込み、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層をチォ 硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を減圧下で留去することにより目的物の粗生成物を得た。 実施例 1と同様に 40 OMH z— NMRで分析した結果、 目的の 2—クロ口一 6—（ 4 一フルオロフェニルカルボニル） 安息香酸の生成率は 80%であった。
^-NMRケミカルシフト (δ値) ： 7.09 (1H. t), 7.38 (1H. d) , 7.50 (1Η. t), 7.59(lH.m), 7.75 (1H. m), 8.09 (1H. d), 10.72(lH.s). 塩素化の 2位への位置選択性は 100%であった。
実施例 10
実施例 1と同様の反応器に酢酸パラジウム 23mg、 N—ョードコハク酸ィミ ド 0. 23 g、 2— （3— （1， 1 _ジメチルー 2—メチルチオェチルァミノ力 ルポニル） 一 4， —ヘプタフルォロイソプロピル一 2' ーメチル） ナフトァユリ ド 0. 57 g及び DM F 20 m 1を加え 70 で 2時間、 加熱撹拌した。 反応終 了後、 反応液を室温まで冷却し、 次いで水中に注ぎ込み、 酢酸ェチルで目的物を 抽出した。 有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去し粗生成物を得た。 得ら れた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル/ n—へキサ ン =1/8) で精製し、 1—ョードー 2_ (1， 1一ジメチルー 2—メチルチオ ェチルァミノ力ルポニル) —4， 一ヘプタフルォロイソプロピル一 2 ' —メチル _ 3—ナフトァニリ ド 0. 57 g (収率 70%、 融点 228〜230°C) を得た。
1位へのョゥ素化の位置選択性は 100 %であった。
実施例 1 1
実施例 1と同様の反応器に酢酸パラジウム 14mg、 N—ョードコハク酸ィミ ド 0. 23 g、 2— （ 1， 1—ジメチル一 2—メチルチオェチルァミノ力ルポ二 ル） _ 4一クロロー 4' 一ヘプタフルォロイソプロピル _ 2， 一メチルベンズァ ニリ ド 0. 34 g及ぴ DM F 10 m 1をカロえ 70 °Cで 2時間、 加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液を室温まで冷却し、 次いで水中に注ぎ込み、 目的物を酢酸 ェチルで抽出した。 有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄 した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去することにより 粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （酢 酸ェチル Zn—へキサン = 1/8) で精製し、 2— (1， 1ージメチル一 2—メ チルチオェチルァミノカノレポニル) —3—ョードー 4_クロロー 4， 一ヘプタフ ルォロイソプロピル一 2' —メチルベンズァニリ ド 0. 32 g (収率 78%、 融 点 225 °C) を得た。
3位へのョゥ素化の位置選択性は 100 %であつた。 実施例 1と同様の反応器に酢酸パラジウム 2mg、 1， 3—ジョード一 5， 5 ージメチルヒダントイン 1 · 72 g、 2— (1， 1 -ジメチルー 2—メチノレスノレ フィニルェチルァミノ力ルポ二ル) 一 4， --ヘプタフルォロイソプロピル一 2 ' 一メチルベンズァニリド 4. 8 g及ぴ THF 9 Om 1を加えて 70°Cで 5時間、 加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液を室温まで冷却し、 次いで水中に注ぎ込み、 目的物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩 水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去す ることにより粗生成物を得た。 得られた粗生成物をシリカゲル力ラムクロマトグ ラフィー （酢酸ェチル /n—へキサン = 1/3) で精製し、 3—ョードー 2— ( 1， 1—ジメチルー 2—メチルスルフィニルェチルァミノカルボニル) ― 4， 一ヘプタフルォロイソプロピル一 2 ' —メチルベンズァニリ ド 5. 5 g (収率 9 2%) を得た。
3位へのョゥ素化の位置選択性は 100%であった。
½ -匪 Rケミカルシフト (S値) ： 1.60(6H. d), 2.21 (3H. s) , 2.38(3Η. s)，
2.85(1Η. d), 3.10 (1Η. d), 6.68 (1H. s), 7.22 (1H. t), 7.42 (1H. s),
7.48 (1H. d) , 7.78 (1H. d) , 8.00(1H. d), 8.43(1H. d), 8.45(1H. s) .
実施例 13
実施例 1と同様の反応器に酢酸パラジウム 1. 5mg、 1， 3—ジョードー 5， 5—ジメチルヒダントイン 0. 83 g、 2— (1 , 1一ジメチルー 2—メチルス ルフィニルェチルァミノカルボニル） 安息香酸メチル 1. 0 g及ぴ N—メチルピ ロリ ドン 5 m 1を加え 90°Cで 2時間、 加熱撹拌した。 反応終了後、 反応液を室 温まで冷却し、 次いで水中に注ぎ込み、 目的物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層 をチォ硫酸ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した後、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下で留去するにより粗生成物を得た。 得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (酢酸ェチル ZN—へキサン = 1 Z 3) で精製し、 3—ョードー 2— (1， 1一ジメチルー 2—メチルスルフィニル ェチルァミノカルボニル） 安息香酸メチル 1. 27 g (収率 89. 1 %、 融点 1 50. 7〜1 51. 8°C) を得た。
3位へのヨウ素化の位置選択性は 100%であった。 実施例 1 4
実施例 1と同様の反応器に酢酸パラジウム 5 m gを加え、 次に o—トルイル酸 0. 3 gと N—ョードコハク酸イミド 0. 5 g及ぴ DMF 1 1 m 1を加えた。 そ の後、 1 00°Cで 6時間、 加熱攪拌した。 反応終了後、 反応液を室温まで冷却し、 次いで水中に注ぎ込み、 目的物を酢酸ェチルで抽出した。 分液後、 有機層をチォ 硫酸ナトリウム水溶液、 食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧下で留去することにより粗生成物を得た。 この粗生成物の一部を重 D MSOに溶解し 400 MH z一 NMRで測定した結果、 目的の 2—ョードー 6— メチル安息香酸の生成率は 79 %であった。
2位へのョゥ素化の位置選択性は 1 00 %であった。
実施例 1 5
実施例 1と同様の反応容器に酢酸パラジウム 0. 1 0 g、 2—メチルー 2， 一 メチノレスノレフィニノレベンズァニリ ド 0. 40 g、 1， 3—ジョードー 5， 5—ジ メチルヒダントイン 0. 3 38及ぴ^^， N—ジメチルァセトアミド 5 m 1を加え、 90 で 2時間攪拌した。 放冷後、 反応液をセライト濾過し、 濾液を飽和チォ硫 酸ナトリゥム水溶液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 0. 1 N—塩酸水 で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた濃 縮物をシリカゲルドライカラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1 /2) で精製することにより、 2—ョードー 6—メチル一 2' —メチルスルフィ エルベンズァニリド 0. 43 g (収率 7 2%) を得た。 2位へのヨウ素化の位置 選択性は 1 00%であった。
丄!!— NMR(CDCl3，ppm、 δ値） ： 2.45 (3Η. s) , 3.00 (3H. s) , 6.99(1H. dd),
7.18-7.25 (2Η. m) , 7.33 (1H. dd),7.57 (1H. dd), 7.66 (1H. d), 8.72(1H. d), 10.62(lH.bs).
実施例 1 6
実施例 1 5と同様の方法で、 2—メチル一 2， 一ニト口ベンズァニリ ドから 2 ーョードー 6—メチルー 2， —ニト口ベンズァニリ ド （収率 3 9 %、 融点 1 1 4. 8°C) を得た。 2位へのョゥ素化の位置選択性は 1 00 %であった。
実施例 1 実施例 15と同様の方法で、 2, 4ージメチルベンズァニリ ドから 2—ョード 一 4， 6—ジメチルベンズァニリ ド （収率 1 7%) を得た。 2位へのヨウ素化の 位置選択性は 100 %であった。
1 H -匪 R (CDC13， ppm、 δ値） ： 2.29 (3Η. s) , 2.40 (3H. s)， 7.03 (IH. s)，
7.18 (IE ddd), 7.28 (IE bs),7.39 (2H. dd), 7.52 (IH. s) , 7.63 (2H. dd) .
実施例 18
実施例 15と同様の方法で、 2， 4ージメチルー 2' ーメチルスルホニルベン ズァニリ ドから 2—ョードー 4， 6 -ジメチル一 2 ' —メチルスルホニルベンズ ァニリ ド （収率 14%) を得た。 2位へのヨウ素化の位置選択性は 100%であ つた。
1 H -丽 R (CDC13， ppm、 δ値） ： 2.29 (3Η. s) , 2.39 (3H. s)， 3.16 (s)，
7.02QH. ss), 7.26(1H. dd), 7.51 (IH. s)， 7· 71 (IH. ddd)， 7.95(1H. dd), 8.70 (IH. dd), 9.56(lH.bs).
実施例 19
酢酸パラジウムを 3. 3 m gに減らした以外は実施例 15と同様の方法で、 2， 4ージメチノレー 2 ' ーメチルスルフィニルベンズァユリ ドから 2—ョード一4， 6―ジメチルー 2， ーメチルスルフィニルベンズァニリ ド (収率 36 %、 融点 1 1 3. 6°C) を得た。 2位へのョゥ素化の位置選択性は 100 %であつた。
実施例 20
ョゥ素化剤に N—ョードコハク酸ィミ ドを用いた以外は実施例 1 9と同様の方 法で、 N— (1， 1ージメチルー 2—メチルチオェチル) —2—二トロべンズァ ミ ドから N— (1， 1ージメチルー 2—メチルチオェチル) 一 2—ョード一6— ニトロべンズアミ ド （収率 43%、 融点 1 14〜115°C) を得た。 2位へのョ ゥ素化の位置選択性は 100%であった。
実施例 21
実施例 1 9と同様の方法で、 2 _ ( 1 , 1—ジメチル一 2—メチルスルフィ二 ルェチルァミノカルボニル） 一 N— (6— （1， 1， 1, 3， 3， 3—へキサフ ルォロプロパン一 2—イノレオキシ) 一 2—メチノレピリジン一 3—ィル) ベンズァ ミ ドから 2— （ 1， 1ージメチル一 2 -—メチルスルフィニルェチルァミノカルボ ニル） 一 N— (6 - (1, 1， 1， 3， 3， 3 _へキサフルォロプロパン一 2— ィルォキシ） 一2—メチルピリジンー3—ィル） 一 3—ョードベンズアミ ド （収 率 98 %) を得た。 3位へのョゥ素化の位置選択性は 100 %であつた。
Figure imgf000017_0001
δ値) : 1.61(3H.s)， 1.64(3H. s), 2.36 (3H. s),
2.44(3H. s), 2.98 (1H. d) , 3.13(1H. d),6.53(lH.m), 6.82 (2H. m) ,
7.16 (1H. t), 7.73(1H. d), 7.95(1H. d), 8.27(1H. d), 8.44(1H. s).
実施例 22
酢酸パラジウムを 33mgにし、 反応温度を 70°Cにした以外は実施例 20と 同様の方法で、 2— （1， 1ージメチル一 2—メチルチオェチルァミノカルボ二 ノレ） 一 4一フルオロー 4， 一ヘプタフルォロイソプロピル一 2， 一メチルベンズ ァニリ ドから 2 - (1， 1—ジメチル _ 2—メチルチオェチルァミノカルボ二 ル） 一 4一フルオロー 4， 一ヘプタフルォロイソプロピル一 3—ョード _ 2， 一 メチルベンズァユリ ド （収率 79%、 融点 218〜220°C) を得た。 3位への ョゥ素化の位置選択性は 100 %であった。
実施例 23
実施例 22と同様の方法で、 5—クロ口一 2— (1， 1ージメチル一 2—メチ ルチオェチルァミノカルボニル） 一 4， —ヘプタフルォロイソプロピル一 2 ' 一 メチルベンズァニリ ドから 5—クロロー 2— (1， 1―ジメチルー 2—メチルチ ォェチルァミノカルボニル） 一 4， 一ヘプタフルォロイソプロピル一 3 _ョード - 2 ' 一メチルベンズァニリ ド （収率 80%、 融点 227°C) を得た。 3位への ョゥ素化の位置選択性は 100 %であった。
実施例 24
実施例 22と同様の方法で、 5—プロモー 2— （1， 1—ジメチル一 2—メチ ルチオェチルァミノカルボニル) 一 4， —ヘプタフルォロイソプロピル一 2， 一 メチルベンズァニリ ドから 5—ブロモー 2— （1， 1ージメチル一 2—メチルチ ォェチルァミノカルボニル） ー4， 一ヘプタフルォロイソプロピル _ 3—ョード 一 2 ' —メチルベンズァニリ ド （収率 75 %、 融点 205〜 207 °C) を得た。 3位へのョゥ素化の位置選択性は 100 %であった。
実施例 25 実施例 2 2と同様の方法で、 2— （1， 1ージメチル一 2—メチルチオェチル ァミノカルボニル) 一 4， 一ヘプタフルォロイソプロピル一 2， , 5—ジメチル ベンズァニリ ドから 2— ( 1 , 1一ジメチルー 2—メチルチオェチルァミノ力ノレ ボニル） 一4， --へプタフルォロイソプロピル一 3—ョード一 2， ， 5—ジメチ ルベンズァニリ ド （収率 4 8 %、 融点 2 3 4〜2 3 5 °C) を得た。 3位へのヨウ 素化の位置選択性は 1 0 0 %であっ 。
実施例 2 6
実施例 2 2と同様の方法で、 2— （ 1， 1—ジメチル一 2—メチルチオェチル ァミノカルボニル） 一 4， 一ヘプタフルォロイソプロピル一 4ーメ トキシー 2 ' 一メチルベンズァニリ ドから 2— ( 1， 1―ジメチルー 2—メチルチオェチルァ ミノカノレボニノレ） 一 4， 一ヘプタフルォロイソプロピノレー 3 _ョード一 4—メ ト キシ _ 2， 一メチルベンズァニリ ド （収率 8 4 %、 融点 1 5 3〜： 1 5 5 °C) を得 た。 3位へのョゥ素化の位置選択性は 1 0 0 %であつた。
実施例 2 7
実施例 2 2と同様の方法で、 2— ( 1， 1ージメチルー 2—メチルチオェチル ァミノカルボ二ノレ) 一 4， 一ヘプタフルォロイソプロピル一 2 ' 一メチル一4— トリフルォロメ トキシベンズァニリ ドから 2— （ 1， 1一ジメチルー 2—メチル チォェチルァミノカノレポ二ノレ） 一 4， —ヘプタフルォロイソプロピル一 3—ョー ドー 2 ' —メチル一4一トリフルォロメ トキシベンズァニリ ド （収率 8 6 %、 融 点 2 1 3〜 2 1 4 °C) を得た。 3位へのョゥ素化の位置選択性は 1 0 0 %であつ た。
実施例 2 8
実施例 2 2と同様の方法で、 3— ( 1 , 1—ジメチル— 2—メチルチオェチル ァミノカルボニル) 一 4， 一ヘプタフルォロイソプロピル一 2， —メチル一 2— ナフタレンカルボン酸ァニリ ドから 2— （1， 1一ジメチルー 2—メチルチオェ チルァミノカルボニル) 一 4， 一へプタフルォロイソプロピル一 1—ョードー 2， 一メチル一3—ナフタレンカルボン酸ァニリ ド （収率 7 0 %、 融点 2 2 8〜 2 3 0 °C) を得た。 1位へのョゥ素化の位置選択性は 1 0 0 %であった。
実施例 2 9 実施例 22と同様の方法で、 2， ーメチル一 8— （1一メチル一 2—メチルチ ォェチルァミノカルボニル) 一 4， 一トリフルォロメ トキシ一 1—ナフタレン力 ルボン酸ァニリ ドから 7—ョード一 2 ' 一メチルー 8— (1ーメチルー 2—メチ ルチオェチルァミノカルボニル） ー4， 一トリフルォロメ トキシ一 1—ナフタレ ンカルボン酸ァニリ ド （収率 75 %、 融点 1 76〜 1 78 °C) を得た。 1位への ョゥ素化の位置選択性は 100。/。であった。
実施例 30
実施例 22と同様の方法で、 2— （4—クロロー 2—メチルフエノキシ） 一N 一 （1， 1—ジメチル一 2—メチルチオェチル） ベンズアミ ドから 2 _ (4—ク ロロ一 2—メチルフエノキシ） 一 N— (1， 1一ジメチルー 2—メチルチオェチ ル） 一 6—ョードベンズァミ ド （収率 85 %、 融点 128〜 130 °C) を得た。 6位へのョゥ素化の位置選択性は 100 %であった。
実施例 31
実施例 22と同様の方法で、 2- ( 3—クロ口一 5 _トリフルォロメチルピリ ジン一 2—イノレ才キシ) 一 N— (1， 1一ジメチルー 2—メチルチオェチル) ベ ンズアミ ドから 2— (3—クロ口一 5—トリフルォロメチルピリジン一 2—ィノレ ォキシ） 一 N— (1, 1—ジメチルー 2—メチルチオェチル） 一 6 _ョードベン ズアミ ド （収率 81%、 融点 83〜85°C) を得た。 6位へのヨウ素化の位置選 択性は 100%であった。
実施例 32
実施例 22と同様の方法で、 2— (4， 6—ジメ トキシピリミジン一 2—ィル 才キシ) -N- (1， 1 -ジメチルー 2—メチルチオェチル) ベンズアミ ドから 2— （4， 6—ジメ トキシピリミジン一 2—ィルォキシ) — N— (1， 1ージメ チルー 2—メチルチオェチル) — 6—ョードベンズァミ ド (収率 89 %、 屈折率 1. 5765 (21. 0°C) ) を得た。 6位へのヨウ素化の位置選択性は 100 %であった。
実施例 33
実施例 22と同様の方法で、 N— （1, 1一ジメチルー 2—メチルチオェチ ル） 一 2— （4一トリフルォロメチルフエニル） ベンズアミ ドから N— (1， 1 一ジメチルー 2—メチルチオェチル） 一 6—ョードー 2 _ (4—トリフルォロメ チルフエ二ノレ） ベンズアミ ド （収率 6 1 %、 融点 1 94ー1 96°C) を得た。 6 位へのヨウ素化の位置選択性は 1 00°。であった。
実施例 34
酢酸パラジウムを 3. 3 m gに減らした以外は実施例 22と同様の方法で、 N — ( 1， 1ージメチル一 2—メチノレスノレフィニノレエチノレ) 一 2— （ 4一トリフル ォロメチノレフェニノレ） ベンズアミ ドから N— (1， 1一ジメチルー 2—メチノレス ノレフィニノレエチノレ) 一 6—ョード一2— （4一トリフノレオロメチノレフェニノレ） ベ ンズアミド （収率 64%、 融点 1 55— 1 58°C) を得た。 6位へのヨウ素化の 位置選択性は 1 00 %であった。
実施例 3 5
酢酸パラジウムを 6 7mgにし、 反応温度を 9 0°Cにした以外は実施例 22と 同様の方法で、 2- (1， 1一ジメチルー 2— (N—メ トキシィミノ） ェチルァ ミノカルボニル） 一 4， 一 （1， 1， 2， 3， 3， 3—へキサフルォロプロパン - 1—ィルォキシ) 一 2， 一メチルベンズァニリ ドから 2— (1， 1—ジメチル 一 2— (N—メ トキシィミノ) ェチルァミノカルボニル) 一 4， 一 (1, 1， 2, 3， 3, 3—へキサフルォロプロパン一 1一ィルォキシ） 一 3—ョードー 2， 一 メチルベンズァユリド （収率 78%、 融点 1 88°C) を得た。 3位へのヨウ素化 の位置選択性は 1 00%であった。
実施例 36
実施例 1と同様の反応容器に酢酸パラジウム 0. 1 7 g、 2— （1， 1ージメ チルー 2— (N—メ トキシィミノ） ェチルァミノカルボニル） 一 4， 一ヘプタフ ルォロイソプロピル一 2， ーメチノレベンズァニリ ド 0. 40 g、 N—ブロモコノヽ ク酸イミ ド 0. 1 5 g及びテトラヒドロフラン 5m lを加え、 還流下 2時間攪拌 した。 放冷後、 減圧下に溶媒を留去し、 得られた濃縮物をシリカゲルドライカラ ムクロマトグラフィー （へキサン/酢酸ェチル = 1/1) で精製することにより、 3—プロモー 2— （1， 1一ジメチルー 2— （N—メトキシィミノ） ェチルアミ ノカノレポ二ノレ) 一 4， 一ヘプタフルォロイソプロピル一 2 ' ーメチノレベンズァニ リド 0. 3 1 g (収率 6 7 %、 融点 242. 5°C) を得た。 3位へのヨウ素化の 位置選択性は 1 0 0 %であった。
実施例 3 7
N—プロモコハク酸イミ ドに代えて N—クロロコハク酸イミ ドを用いた以外は 実施例 3 6と同様の方法で、 2— （1， 1ージメチル _ 2— （N—メ トキシイミ ノ） ェチルァミノカルボニル） ― 2， 一メチル一 4 ' 一トリフルォロメ トキシべ ンズァニリ ドから 3—クロ口一 2— ( 1， 1一ジメチルー 2— （N—メ トキシィ ミノ） ェチルァミノ力ルポニル） 一2 ' —メチルー 4， 一トリフルォロメ トキシ ベンズァユリ ド （収率 6 3 %、 融点 1 9 7 °C) を得た。 3位への塩素化の位置選 択个生は 1 0 0 %であった。
実施例 3 8
N—プロモコハク酸イミ ドに代えて N—ョードコハク酸イミ ドを用い、 室温で 終夜反応させた以外は実施例 3 6と同様の方法で、 2— （2— （N—メ トキシィ ミノ） 工チルァミノカルボニル) —2， --メチノレー 4 ' 一ペンタフルォロェチノレ ベンズァニリ ドから 3—ョード一2— （2 _' (N—メ トキシィミノ） ェチルアミ ノカルボ二ノレ) 一 2， 一メチル一4， 一ペンタフルォロェチルベンズァニリ ド (収率 5 3 %、 融点 1 1 0 °C) を得た。 3位へのヨウ素化の位置選択性は 1 0 0 %であった。
実施例 3 9
N—プロモコハク酸イミ ドに代えて N—ョードコハク酸イミ ドを用いた以外は 実施例 3 6と同様の方法で、 2— ( 1， 1—ジメチルー 2— （N—メ トキシイミ ノ） ェチルァミノカルボニル） 一 N— （6— （1， 1， 1， 3， 3， 3—へキサ フルォロプロパン一 2—ィルォキシ） 一 2—メチルピリジン一 3—ィル） ベンズ アミ ドから 2— （1， 1一ジメチルー 2— （N—メ トキシィミノ） ェチルァミノ カルボ-ル). 一 N— ( 6— （1 , 1， 1， 3， 3， 3—へキサフルォロプロパン 一 2 _ィルォキシ） 一 2—メチノレピリジン一 3—ィノレ) —3—ョードベンズアミ ド （収率 8 3 %、 融点 2 2 0 °C) を得た。 3位へのヨウ素化の位置選択性は 1 0 0 %であった。
実施例 4 0
実施例 3 9と同様の方法で、 2— （2— (N, N—ジメチルァミノカルボ二 ノレ） — 1ーメチルェチルァミノカルボニル） ― 2， ーメチルー 4， 一トリフルォ ロメ トキシベンズァニリ ドから 2— （2— （N， N—ジメチルァミノカルボ二 ル） 一 1ーメチルェチルァミノ力ルポニル） 一 3—ョードー 2 ' —メチル一 4， —トリフルォロメトキシベンズァユリド （収率 40%、 融点 1 04°C) を得た。 3位へのョゥ素化の位置選択性は 1 00 %であつた。
実施例 4 1
実施例 1と同様の反応容器に酢酸パラジウム 1. 3 2 g、 1 , 3—ジョードー 5， 5—ジメチルヒダントイン 0. 7 8 g、 2- (1， 1—ジメチルー 2—メチ ルスルブイニルェチルァミノカルボニル） 安息香酸 n—ブチル及ぴ N， N—ジメ チルァセトアミド 5m 1を加え、 9 0°Cで 3 0分攪拌し、 更に 1 , 3—ジョード - 5, 5—ジメチルヒダントイン 0. 5 6 gを加え、 9 0°Cで 3. 5時間攪拌し た。 反応終了後、 7 0°Cで溶媒を減圧下に留去し、 チォ硫酸ナトリウム水溶液を 加えトルェンで 2回抽出した。 有機層を 0. 5 N塩酸水、 重炭酸水素ナトリウム 水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄した。 得られた有機層を無水硫酸ナトリゥムで乾 燥後、 減圧下に溶媒を留去した。 得られた粗結晶をへキサン一エーテルで洗浄す ることにより 2— (1， 1―ジメチルー 2—メチルスルフィニルェチルァミノ力 ルポニル） 一 3—ョード安息香酸 n—プチル 2. 2 6 g (収率 82%、 融点 5 7. 5〜 6 6. 3 °C) を得た。 3位へのョゥ素化の位置選択性は 1 00 %であつた。 比較例 1
文献⑦に記載の方法に従い、 酢酸パラジウム 2 2 mgと安息香酸 0. 1 2 g、 酢酸 §同2 0111 、 モレキュラーシブス 4 AO. 4 g及ぴ DMF 5m 1そしてスチ レンに代えてヨウ素 0. 7 5 gを加え 1 0 0°Cで 8時間、 加熱攪拌した。 反応終 了後、 反応液を冷却し、 次いで水中に注ぎ込み、 目的物を酢酸ェチルで抽出した。 分液後、 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去する ことにより目的物の粗生成物を得た。 実施例 1と同様に 40 OMH z— NMRで 分析した結果、 目的の 2—ョード安息香酸の生成率は 1 0 %であつた。
iH-NMRケミカルシフト (δ値) ： 7.35 (1H. t), 7.49 (1H. t), 7.72(1H. d),
7.99(1H. d), 10.32 (1H. s).
比較例 2 実施例 13と同様のモル比で文献⑦に記載の反応条件に従い、 反応を実施した。 酢酸パラジウム 5mgと o—トルィル酸 0. 3 g、 酢酸銅 4. 4mg、 N—ョー ドコハク酸イミ ド 0. 5 g及びモレキュラーシプス 4A0. 4 g、 DMF l lm 1を加え 100°Cで 6時間、 加熱攪拌した。 反応終了後、 反応液を冷却し、 次い で水中に注ぎ込み、 酢酸ェチルで目的物を抽出した。 分液後、 有機層を無水硫酸 マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下で留去することにより粗生成物を得た。 実施例 1と同様に 400 MH z— NMRで分析した結果、 目的の 2—ョード安息 香酸の生成は認められず、 10%の構造不明物と 90%の原料回収であった。 比較例 1及ぴ 2に示した通り、 文献⑦記載の方法ではョゥ素化 （ハ口ゲン化） は全く進行しないか又は極めて低収率であり、 本発明がハロゲン化の方法として 明らかに優れている。

Claims

請求の範囲
-般式 (II)
Figure imgf000024_0001
(式中、 Αは一 ΟΗ、 -ΟΜ (式中、 Μはアルカリ金属原子を示す。 ) 又は一 N (R6) R7 (式中、 R 6及ぴ R 7は同一又は異なっても良く、 水素原子、 -
C 6アルキル基、 フエニル基、 同一又は異なっても良く、 ハロゲン原子、 シァノ 基、 ニトロ基、 C^— C6ァノレキノレ基、 （ 丄一 ( 6ァノレコキシ基、 ノヽロ （：丄一 C6 ノレキ ル基、 ハロ C - C6アルコキシ基、 （^-Ceアルキルスルフィニル基及び (^-Ceァ ルキルスルホニル基から選択される一以上の置換基を有するフエニル基、
Figure imgf000024_0002
(式中、
Figure imgf000024_0003
R2、 R 3及ぴ R 4は同一又は異なっても良く、 水素原子又は C -Ceアルキル基を示し、 R5 は Ci- C6アルキル基を示し、 mは 0乃至 1の整 数を示し、 kは 1乃至 2の整数を示す。 ) 、
Figure imgf000024_0004
(式中、 R8、 R9及ぴ R10は同一又は異なっても良く、 水素原子又は C: C6アルキル基を示す。 ) 又は
Figure imgf000025_0001
(式中、 R1 1 R1 2、 RA 、 R14、 R1 5及ぴ R1 6は同一又は異なって も良く、 水素原子又は Ci-C6アルキル基を示し、 1は 1乃至 2の整数を示 す。 ) を示す。 ） を示す。
Rは同一又は異なっても良く、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、
C;!- C6アルキノレ基、 （^- C6アルキルカルポニル基、 カルボキシル基、 （^-(^ 2 アルコキシカルボニル基、 フエ二ルカルポニル基、 同一又は異なっても良く、 ハ ロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 Ci- C6アルキル基、 Ci-C6アルコキシ基、 ハロ C i - C 6アルキル基及ぴハ口 C i - C 6アルコキシ基から選択される一以上の置 換基を有するフエニルカルボニル基、 ベンジルカルポニル基、 同一又は異なって も良く、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 - c6アルキル基、 C -C6T ルコキシ基、 ハロ Ci- c6アルキル基及ぴノ、口 c^- c6アルコキシ基から選択さ れるー以上の置換基を環上に有するベンジルカルポニル基又は一 C O N
(R1 7) R1 8 (式中、 R 1 7及ぴ R 1 8は同一又は異なっても良く、 水素原子、 C^- C6アルキル基、 フエニル基、 同一又は異なっても良く、 ハロゲン原子、 シ ァノ基、 ニトロ基、 （ 一 C6ァノレキノレ基、 （ェ一 C6ァノレコキシ基、 ノヽロ （ ェ一 ( 6ァ ルキル基及ぴハロ （ アルコキシ基から選択される一以上の置換基を有する フエニル基、 ピリジル基、 同一又は異なっても良く、 水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 （ 一 C6 ノレキノレ基、 一 ( 6ァノレコキシ基、 ノヽロ ( 一じ6ァ ルキル基及ぴハロ c6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を有する 置換ピリジル基、 ベンジル基又は同一若しくは異なっても良く、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 - c6アルキル基、 c - c6アルコキシ基、 ノ、口 Ci - c6 アルキル基及ぴハロ - C6アルコキシ基から選択される一以上の置換基を環上 に有するベンジル基を示す。 ） を示し、 nは 0乃至 4の整数を示す。 (R) nは ベンゼン環上の隣接する炭素原子上に置換して C3- C4アルキレン基又は C3 - (4ァルケ二レン基からなる縮合環を形成することもできる。 又、 該アルキレン 又はアルケニレン鎖上に同一又は異なっても良く、 1以上の置換基 R (Rは前記 に同じ。 ） を有することもできる。 ）
で表される安息香酸類とハロゲン化剤とをパラジウム触媒の存在下に反応するこ とを特徴とする一般式 (I):
Figure imgf000026_0001
(式中、 Xは塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子を示し、 A、 R及ぴ nは前記 に同じ。 ）
で表される 2—ハロゲン化安息香酸類の製造方法。
2. Aが— OH又は一 OM (式中、 Mはアルカリ金属原子を示す。 ) を示す 請求項 1記載の製造方法。
3. Aが _N (R6) R7 (式中、 R6及ぴ R7は同一又は異なっても良く、 水素原子、 Ci- C6アルキル基、 フ ニル基、 同一又は異なっても良く、 ハロゲ ン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 Ci- C6アルキル基、 Ci- C6アルコキシ基、 ハ 口 C^— C6アルキル基、 ノヽロ （ 丄— C6ァノレコキシ基、 （： — c6アルキルスルフイエ ル基及ぴ(^ - c6アルキルスルホニル基から選択される一以上の置換基を有する フエ二ノレ基又は
Figure imgf000027_0001
(式中、 R R2、 R 3及ぴ R 4は同一又は異なっても良く、 水素原子又は - C6アルキル基を示し、 R5 は -Ceアルキル基を示し、 mは 0乃至 1の整 数を示し、 kは 1乃至 2の整数を示す。 ) を示す。 ) を示す請求項 1記載の製造 方法。
4. R 6及ぴ R 7が同一又は異なっても良く、 水素原子又は
Figure imgf000027_0002
(式中、
Figure imgf000027_0003
R2、 R 3及ぴ R 4は同一又は異なっても良く、 水素原子又は ci— C6アルキル基を示し、 R5 は C -Ceアルキル基を示し、 mは 0乃至 1の整 数を示し、 kは 1乃至 2の整数を示す。 ) を示す請求項 3記載の製造方法。
5. R° 及び R7 が同一又は異なっても良く、 水素原子、 フヱニル基、 又は同一若しくは異なっても良く、 ハロゲン原子、 シァノ基、 ニトロ基、 Ci- C 6ァノレキノレ 、 （ 1ー(6ァノレコキシ 、 ノヽロ （ 1ー(：6ァノレキノレ 、 ノ、口 じェ— c6ァ ルコキシ基、 - C 6アルキルスルフィニル基及び CJ-CQアルキルスルホ二ノレ 基から選択される一以上の置換基を有するフエニル基である請求項 3記載の製造 方法。
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