JP2011500506A - Ｃｏｍｔ阻害剤用の投薬計画 - Google Patents
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Abstract
本発明は、１日約２回から隔日に約１回の投与周期の投薬計画に従って投与する、中枢神経系及び末梢神経系に関連する疾患の予防または治療用薬剤の製造用のオキソジアゾリル化合物(I)の使用に関する。
【化１】
【選択図】なし
【化１】
【選択図】なし
Description
本発明は、新規置換ニトロカテコール類及び、特定の投薬計画に従った中枢神経及び末梢神経系疾患の処置におけるかかる使用に関する。
L-DOPA/AADC治療の補助としてCOMT阻害剤を使用する理論的根拠は、L-DOPAの3-O-メチル-L-DOPA(3-OMD)への代謝によるO-メチル化を低下させるその能力に基づいている。3-OMDの長い半減期と対照的にL-DOPAは短いin-vivo半減期であるため、L-DOPAにより誘発された臨床改善期間は短い。さらに3-OMDは血液脳関門(blood-brain barrier：BBB)を通過する移動に関してL-DOPAと競合する。これは、L-DOPAの経口投与量のほんの限られた量しか実際に作用部位、即ち脳に到達していないことを意味する。一般に、通常の投薬計画でのL-DOPA治療を開始してほんの数年の間、L-DOPAが誘発した臨床改善は、各投与サイクルの終わりでは低下して、いわゆる運動変動の「ウェアリングオフ(wearing-off)」パターンになる。「ウェアリングオフ」現象と3-OMDの蓄積との間の密接な関係については既に記載されている(Tohgi，Hら、Neurosci．Letters，132；19-22頁、1992年：非特許文献１)。これはおそらくBBBを通過する輸送系をめぐって3-OMDと競合することにより、L-DOPAの脳への透過が損なわれたことによる(Reches，Aら、Neurology，32：887〜888頁、1982年：非特許文献２)か、単に脳に到達可能なL-DOPAが少ない(Nutt，J.G.，Fellman,J.H.，Clin．Neuropharmacol．，７：35〜49頁、1984年：非特許文献３)のだと考えられている。実際、COMT阻害は、繰り返しのL-DOPA投与により平均血漿L-DOPA濃度が上昇するように、O-メチル化によって末梢でL-DOPAが代謝により分解しないように保護する。脳への輸送競合が少ないことに加えて、L-DOPAの経口投与量の非常に多くの割合が作用部位に到達可能である。かくして、COMT阻害によりL-DOPAの生物学的利用能が上昇し、１回のL-DOPA投与による抗パーキンソン作用の作用期間が延長される(Nutt，J.G.，Lancet，351：1221〜1222頁、1998年：非特許文献４)。
これまでに報告された最も強力なCOMT阻害剤は、3,4-ジヒドロキシ-4’-メチル-5-ニトロベンゾフェノン(トルカポン(Tolcapone)、オーストラリア特許第AU-B-69764/87号：特許文献１)及び(E)-2-シアノ-N,N-ジエチル-3-(3,4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)アクリルアミド(エンタカポン(Entacapone)、ドイツ特許第DE3740383A1号：特許文献２)である。
本質的に同一のファーマコフォア(pharmacophore)を共有しているが、トルカポンは中枢神経系(CNS)に容易に入り、脳のCOMT並びに末梢COMTを阻害し得るという点でエンタカポンと異なる。しかしながら、その発売直後に致命的な劇症性肝炎に由来する不幸な３件の死を含む数件の肝毒性が報告され、トルカポンは市場から回収された。今日、トルカポンは他の治療に反応しないパーキンソン病患者で肝機能を定期的にモニタリングする場合にのみ厳密に使用できるが、これは患者にとって費用がかかり不都合である。トルカポンに関連する肝臓毒性の実際の機構的原因は完全には理解されていないが、in-vitro研究からトルカポンは反応性中間体に代謝的に還元されるかもしれないことが明らかになり、これらが肝臓タンパク質と共有結合付加体を形成して、肝臓細胞を損傷するかもしれないと推測されていた(Smith，K.S.ら，Chem．Res．Toxicol．，16：123〜128頁、2003年：非特許文献５)。
他方で、トルカポンと同一のニトロカテコールファーマコフォアを共有しているが、エンタカポンは肝臓毒性には関連せず、通常、安全な薬剤とみなされている。しかしながら残念なことに、エンタカポンはトルカポンよりずっと能力の低いCOMT阻害剤であり、in-vivo半減期もずっと短い。このことは、エンタカポンは効果の持続期間が非常に限定されているので、結果として、患者により摂取されるL-DOPA用量の都度、薬剤を非常に高い用量で投与しなければならないことを意味する。それ故、エンタカポンの臨床的有効性は問題になっており、実際、近年の研究(Parashos，S.A.ら、Clin．Neuropharmacol．，27(3)：119〜123頁、2004年：非特許文献６)から、パーキンソン病患者におけるエンタカポン治療中止の主な理由は、効能が十分でないということが明らかになった。
さらに、公知のCOMT阻害剤の比較的短いin-vivo半減期では、通常、１日に数回の投与を含む連続処置が必要なので、これでは多くの患者は厄介なことと考える。たとえば、トルカポンは1日に３回投与しなければならない。従って、この因子は患者の薬剤服用遵守とクオリティ・オブ・ライフを妨げうる。
従って、生物活性、生物学的利用能及び安全性のバランスの取れた特性を示すCOMT阻害剤に対する需要がいまだに存在する。特に、長いin-vivo半減期を有し、それによって所望の治療効果を得るために投与回数が少なくできるCOMTへの長い作用を有するCOMT阻害剤に対する需要がある。
Tohgi，Hら、Neurosci．Letters，132；19-22頁、1992年
Reches，Aら、Neurology，32：887〜888頁、1982年
Nutt，J.G.，Fellman,J.H.，Clin．Neuropharmacol．，７：35〜49頁、1984年
Nutt，J.G.，Lancet，351：1221〜1222頁、1998年
Smith，K.S.ら，Chem．Res．Toxicol．，16：123〜128頁、2003年
Parashos，S.A.ら、Clin．Neuropharmacol．，27(3)：119〜123頁、2004年
我々は、意外にも一般式Iの化合物は、従来のCOMT阻害剤と比較して非常に長い作用時間をもつ、非常に強力なCOMT阻害剤であることを知見した。
さらに我々は意外にも、一般式Iの化合物は、L-DOPAの生物学的利用能を著しく高め、且つL-DOPAの脳への運搬を高めることを知見した。この化合物は、脳内のドーパミンレベルを顕著に増加させる。
さらに意外なことに、L-DOPAの濃度上昇は、24時間にわたって一定に保持される。一般式Iの化合物の投与24時間後におけるCOMT活性とL-DOPA生物学的利用能の両方におけるこれらの作用は、従来、適度に長い持続時間となるのが公知であった唯一のCOMT阻害剤、トルカポンで知見されたものよりも非常に大きい。短い時間点（２及び７時間）においては、一般式Iの化合物は、24時間で知見されたものと同様に脳へのL-DOPA送達が上昇し、これはトルカポンで知見されたものとずいぶん異なる。一般式Iの化合物の投与後、脳へのL-DOPA送達はより一定となったのに対し、トルカポンはL-DOPAの脳送達では著しいぐらつきを誘発する傾向がある。かくして一般式Iの化合物は、L-DOPAの持続した一定増加により治療的利益がより得られそうであるのに対し、トルカポンを使用すると、L-DOPAレベルの急激な上昇及び低下により運動異常などの不都合な副作用を誘発しそうである。
一般式Iの化合物は、以下の式：
好ましくは、上記式において、R4、R5、R6及びR7は、互いに独立して、水素、C1-C6-アルキル、C1-C6-チオアルキル、C1-C6-アルコキシ、C6-C12-アリールオキシ若しくはC6-C12-チオアリール基、C1-C6-アルカノイル若しくはC7-C13-アロイル基、アミノ、C1-C6-アルキルアミノ、C1-C6-ジアルキルアミノ、C3-C12-シクロアルキルアミノ、C3-C12-ヘテロシクロアルキルアミノ、C1-C6-アルキルスルホニル、C6-C12-アリールスルホニル、ハロゲン、C1-C6-ハロアルキル、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ若しくはヘテロアリール基を表すか；または基R4、R5、R6及びR7の二つ以上は一緒になって脂肪族若しくはヘテロ脂肪族環または芳香環若しくは芳香族複素環を表す。
好ましくは、C1-C6-アルキル基(residue)は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ヘプチルまたはヘキシルを表す。好ましくはC1-C6-チオアルキル基は、チオメチル、チオエチル、チオ-n-プロピル及びチオ-イソプロピル及びチオ-n-ブチルを表す。好ましくはC1-C6-アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ及びtert-ブトキシを表す。好ましくはC6-C12-アリールオキシ基は、場合により置換されていてもよいフェノキシまたはナフトキシを表す。好ましくはC6-C12-チオアリール基は、場合により置換されていてもよいチオフェニル及びチオナフチルを表す。好ましくはC1-C6-アルカノイル基は、メタノイル、エタノイル、プロパノイルまたはブタノイルを表す。好ましくはC7-C13-アロイル基はベンゾイル及びナフトイルを表す。好ましくはC1-C6-アルキルアミノ基はメチルアミノ、エチルアミノ、n-プロピルアミノ、イソプロピルアミノ及びn-ブチルアミノを表す。好ましくはC1-C6-ジアルキルアミノ基は、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ-n-プロピルアミノ、ジ-n-ブチルアミノ、ジ-イソプロピルアミノ、メチルエチルアミノ、メチルプロピルアミノ及びエチルプロピルアミノを表す。好ましくはC3-C12-シクロアルキルアミノ基は、ピロリジノ、ピペリジノ、シクロヘキシルアミノ及びジシクロヘキシルアミノを表す。好ましくはC3-C12-ヘテロシクロアルキルアミノ基は、モルホリノ、2,6-ジメチルモルホリノ、3,5-ジメチルモルホリノ、ピペラジノ、N-メチルピペラジノ及びN-エチルピペラジノを表す。好ましくはC1-C6-アルキルスルホニルまたはC6-C12-アリールスルホニル基は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル及びトリルスルホニルを表す。好ましくは、ハロゲン基は、クロロ、ブロモ、ヨード及びフルオロを表す。好ましくはC1-C6-ハロアルキルは、クロロメチル、フルオロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリクロロメチル及びトリフルオロメチルを表す。好ましくはヘテロアリール基は、ピリジル、ピリミジル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イソキサジアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル及びテトラゾリルを表す。基R4、R5、R6及びR7の二つ以上が一緒になって脂肪族またはヘテロ脂肪族環または芳香環若しくは芳香族複素環を形成する場合、好ましい混合基(combined group)はインドリジニル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、プリニル、キノリジニル、ナフチリジニル、イソキノリル及びキノリルを表す。好ましくはn及びmはそれぞれ数字０若しくは１、または両方とも０若しくは１を表す。
本発明の一般式Iに従った化合物を含む医薬組成物に関する医学的適応、処置及び投薬計画に関する記載において、一般式Iに従った化合物の最も好ましい例は、以下化合物Aと称する5-[3-(2,5-ジクロロ-4,6-ジメチル-1-オキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロベンゼン-1,2-ジオール並びに、その薬理学的に許容可能な塩及びエステルである。
医学的適応、処置及び投薬計画における上記一般式(I)の他の好ましい化合物としては、3-(5-(3,4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1-オキシド、2-クロロ-3-(5-(3,4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4,6-ジメチルピリジン-1-オキシド、3-(5-(3,4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル-2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリジン-1-オキシド、5-(5-(3,4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-1-オキシド、5-(5-(3,4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-メチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1-オキシド、3-(5-(3,4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2,6-ジメチル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1-オキシド、3,5-ジクロロ-4-(5-(3,4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)ピリジン-1-オキシド、3-(5-(3,4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6-メチル-2-フェニル-4-(トリフルオロメチル)ピリジン-1-オキシド、2-ブロモ-3-(5-(3,4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4,5,6-トリメチルピリジン-1-オキシド、2-クロロ-3-(5-(3,4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4,5,6-トリメチルピリジン-1-オキシド、3-(5-(3,4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-1-オキシド、2-クロロ-3-(5-(3,4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6-メチルピリジン-1-オキシド、2-ブロモ-3-(5-(3,4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-6-メチルピリジン-1-オキシド、2-ブロモ-5-クロロ-3-(5-(3,4-ジヒドロキシ-5-ニトロフェニル)-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-4,6-ジメチルピリジン-1-オキシド、5-[3-(2-クロロ-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジオール、5-[3-(2-モルホリン-4-イル-1-オキシ-ピリジン-4-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジオール、5-[3-(4-ブロモ-1-オキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジオール、5-[3-(2-モルホリン-4-イル-1-オキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジオール、5-[3-(2-メチル-1-オキシ-6-フェニル-4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジオール及び5-[3-(2-ブロモ-4,6-ジメチル-1-オキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロ-ベンゼン-1,2-ジオール並びにその薬理学的に許容可能な塩及びエステルが挙げられる。
本発明は、特にヒトにおける特定の病理学的状態(たとえば、中枢神経及び末梢神経系の疾患)の予防または処置のための一般式Iの化合物、その薬理学的に許容可能な塩またはエステルの使用並びにこれらを含む医薬組成物の製造に関する。
好ましくは、処置される病理学的状態はヒトの中枢神経及び末梢神経系に関連する疾患である。好ましい疾患としては、運動障害及び統合失調性感情障害が挙げられる。運動障害は、運動の欠乏または過剰な運動のいずれかによって特徴付けられる。一般式Iの化合物によって好ましく処置される運動障害としては、パーキンソン病、ジストニア、運動異常症、錐体外路系症候群、歩行、振戦、舞踏病、バリスム(ballism)、静座不能、アテトーシス、運動緩慢、すくみ(freezing)、硬直、姿勢の不安定、ミオクローヌス、チックまたはトゥーレット症候群が挙げられる。最も好ましい疾患はパーキンソン病である。
本明細書で使用するように、処置(treatment)及びその変形物なる用語、たとえば「処置する(treat)」または「処置している(treating)」は、ヒトまたは非ヒト動物のためになり得る任意の投薬計画(regime)を指す。処置は現在の状況に関してでもよいし、予防的(予防的処置)であってもよい。処置としては、病気の治癒、緩和または予防的作用が挙げられる。処置は、疾患または症状の発症を予防若しくは遅延、進行の遅延または兆候の寛解であってもよい。
一般式Iの化合物は、好ましくは特定の投薬計画に従って中枢神経及び末梢神経系に関連する疾患の予防または処置用の薬剤の製造に使用される。
好適な投薬計画としては、１日約２回〜隔日に約１回を変動する投与周期の投薬計画を含む。
本明細書で使用するように、投与周期(dosing periodicity)なる用語は、特定の時間間隔で与えられた一般式Iの化合物の有効投与回数を指す。
好ましくは、投与周期は、１日２回、１日１回及び隔日に１回から選択される。
１日2回の投与周期の場合、本発明の効果は、投与と投与との間の時間(即ち投与間隔：dosing interval)が12時間でない場合でも、12時間の期間毎に１回投与することによって達成し得る。この用量は好ましくは８〜16時間の投与間隔、より好ましくは12時間の投与間隔で投与され、ここで２回の投与間隔は好ましくは約24時間まで累算する。投与間隔の好適な非限定的な開始点は、朝、昼(mid-day)、正午(noon)、午後、夕方及び真夜中を含む。たとえば、本発明に従った１日2回の投与計画では、朝8:00時に投与し、午後17:00時にもう１回投与することが必要になる(この場合、投与間隔は11時間と13時間で、合計約24時間になる)。２回の投与の間の時間間隔は約12時間であるのが好ましい。
１日１回の投与周期の場合、本発明の効果は、投与と投与との間の時間が24時間でなくても、24時間の期間毎に１回投与することによって達成し得る。この用量は24時間の投与間隔で投与するのが好ましい。投与間隔の好適な非限定的な開始点は、朝、昼、正午、午後、夕方及び真夜中を含む。たとえば、本発明に従った１日１回の投与計画では、朝8:00時に投与し、翌日の朝8:00時にもう１回投与することが必要になる(この場合、投与間隔は約24時間である)。
隔日に１回の投与間隔の場合、本発明の効果は、投与と投与との間が48時間でなくても48時間の期間毎に１回投与することによって達成し得る。用量は36〜60時間の投与間隔で投与するのが好ましく、ここで投与間隔は平均約48時間であるのが好ましい。投与間隔の好適な非限定的な開始点は、朝、昼、正午、午後、夕方及び真夜中を含む。たとえば、本発明に従った隔日に１回の投与計画では、第1日目の朝8:00時に投与し、第３日目の午後13:00時にもう１回投与することが必要になる(この場合、投与間隔は53時間である)。それぞれの投与の間の時間間隔は約48時間であるのが好ましい。
本発明において、一般式Iの化合物の効果的な１日の投与量は１〜1000mg/日であり、より好ましくは２〜500mg/日であり、さらに好ましくは３〜250mg/日であり、最も好ましくは５〜100mg/日である。
一般式Iの化合物の個々の投与単位は１〜500mg/日、より好ましくは２〜300mg/日、さらに好ましくは３〜100mg/日、最も好ましくは５〜50mgであり、ここで１日の投与量は投与時間に依存して異なってもよい。たとえば、１日２回の投与計画では、一般式Iの化合物の１日分の用量の11/24を含む用量を朝8:00時に投与し、午後17:00時に一般式Iの化合物の１日分の用量の13/24を含む用量を投与することが可能である。
本明細書中で使用するように「投与単位(dosage unit)」なる用語は、投与計画の時間で患者に投与すべき一般式Iの化合物を含む、たとえば錠剤などの個々の医薬配合物を指す。
一般式Iの化合物で処理される被験者は、L-DOPA及び／または芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤(AADC)を使用する治療を受けているのが好ましい。
好適なAADCとしては、カルビドパ及びベンセラジドが挙げられる。
一般式Iの化合物、L-DOPA及びAADCは、個別に、または任意の組み合わせで投与することができる。これらは、付随して(concomitantly)（たとえば同時に）または連続して、且つ同一または異なる投与周期で投与することができる。たとえば一般式Iの化合物は、L-DOPAに付随してまたは連続して投与することができる。付随して投与する場合、一つの医薬製剤中に両方の活性成分を組み合わせることも可能である。
本発明の別の側面に従って、処置の必要な患者の少なくとも一つの症状または疾患を処置する方法であって、上記定義の一般式Ｉの化合物の薬理学的に有効量を１日約２回〜隔日に約１回、患者に投与することを含む、前記方法を提供する。
本発明の全ての態様に関して、投与は１日１回であるのが好ましい。
好ましくは、本発明の全ての方法において、一般式Ｉの化合物で処置される被験者は、L-DOPA及び／または芳香族L-アミノ酸デカルボキシラーゼ阻害剤(AADC)による治療を受けている。
本発明の別の側面に従って、上記定義の一般式Ｉの化合物の有効量を１日約２回〜隔日に約１回、被験者に投与することを含む、24〜48時間にわたって被験者でCOMT阻害を低下させる方法を提供する。
本発明の別の側面に従って、上記定義の一般式Ｉの化合物の有効量を１日約２回〜隔日に約１回、被験者に投与することを含む、24〜48時間にわたって被験者の脳内L-DOPAレベルを上昇させる方法を提供する。
本発明の別の側面に従って、上記定義の一般式Ｉの化合物の有効量を１日約２回〜隔日に約１回、被験者に投与することを含む、24〜48時間にわたって被験者の血漿内L-DOPAレベルを上昇させる方法を提供する。
本発明の別の側面に従って、上記定義の一般式Ｉの化合物の有効量を１日約２回〜隔日に約１回、被験者に投与することを含む、24〜48時間にわたって被験者の脳内3-O-メチル-L-DOPA(3-OMD)レベルを低下させる方法を提供する。
本発明の別の側面に従って、上記定義の一般式Ｉの化合物の有効量を１日約２回〜隔日に約１回、被験者に投与することを含む、24〜48時間にわたって被験者の血漿内3-OMDレベルを低下させる方法を提供する。
本発明の別の側面に従って、上記定義の一般式Ｉの化合物の有効量を１日約２回〜隔日に約１回、被験者に投与することを含む、24〜48時間にわたって被験者の脳内L-DOPAの生物学的利用能を上昇させる方法を提供する。
本発明の別の側面に従って、上記定義の一般式Ｉの化合物の有効量を１日約２回〜隔日に約１回、被験者に投与することを含む、24〜48時間にわたって被験者の血漿内L-DOPAの生物学的利用能を上昇させる方法を提供する。
本発明のさらなる側面に従って、一般式Ｉの化合物を１日約２回〜隔日に約１回投与するのに適している医薬組成物を提供する。
また本発明は、１日約２回〜隔日に約１回を変動する投与周期の投与計画で、前記配合物を投与するための説明書と組み合わせた、一般式Iの化合物の医薬組成物を含むパッケージを提供する。
一態様において、一般式Ｉの化合物は、一般式IIA、IIBまたはIIC：
｛式中、R4、R5、R6及びR7は、一般式Iにおける定義通りである｝の化合物を一般式III：
続いて必要により、前記ヒドロキシル保護基を除去することによって、一般式Iの化合物を提供する。
別の態様において、一般式Iの化合物は、一般式VA、VBまたはVC：
{式中、R4、R5、R6及びR7は、一般式Iにおける定義通りである}の化合物を、式VIA、VIB、VIC：
芳香族ヒドロキシル基の好適な保護基は当業界で公知である。芳香族ヒドロキシル基の好適な保護基の例としては、メチル、エチル、イソプロピル、ベンジル、4-メトキシベンジル、メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、メトキシエトキシメチル、テトラヒドロピラニル、フェナシル、アリル、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、エステル、スルホネート、カルバメート、ホスフィネート、アセタール及びケタール誘導体が挙げられる。
好適な態様において、基R8及びR9の一方は水素であり、他方はメチルである。特に好ましい態様において、R8はメチルを表し、R9は水素を表す。
別の好ましい態様において、保護基R8及びR9は生理学的条件下で加水分解可能な基または水素で置換される。保護基R8及びR9は別々の反応段階で互いに独立して除去してもよいし、同じ反応段階で除去してもよい。同様に生理学的条件下で加水分解可能な基の挿入は、同一または続く反応段階のいずれかで実施してもよい。
本発明において、オキサジアゾール誘導体を製造するのに適した条件は、オキサジアゾール誘導体を高収率及び高純度で与える条件を含む。好ましくは、所望のオキサジアゾール誘導体の収率は少なくとも70％であり、より好ましくは75〜99％であり、さらにより好ましくは80〜97％であり、最も好ましくは85〜95％である。好ましくは所望のオキサジアゾール誘導体の純度は少なくとも90％であり、より好ましくは少なくとも95％であり、さらにより好ましくは少なくとも99％であり、最も好ましくは少なくとも99.5％である。本発明の教示に従って、当業者はオキサジアゾールの収率及び純度を最適化するために最も好適な反応条件を日常的に決定することができる。当業者により考慮すべきパラメーターとしては、縮合を実施するための試薬及び脱水剤、保護基R8及びR9の選択、溶媒系、反応温度及び反応時間並びに試薬の溶解度が挙げられるが、これらに限定されない。
一般式IIIの化合物は、式IIA〜IICまたはVA〜VCの化合物との縮合反応前に活性化が必要である。式IIIの化合物の活性化に好適な試薬としては、1,1-カルボニルジイミダゾール、塩化チオニル、塩化スルホニル、N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール及びN-(3-ジメチルアミノプロピル)-N’-エチルカルボジイミド、ホスゲン、PCl3、POCl3、PCl5、無水物、トリクロロトリアジン及びクロロジメトキシトリアジンなどが挙げられる。特に好ましいものは、1,1-カルボニルジイミダゾール及び塩化チオニルである。場合により縮合と脱水とからなる環化段階を実施するために、同一試薬を使用することができる。縮合及び／または脱水を実施する別の試薬としては、ピリジン及びフッ化テトラブチルアンモニウムが挙げられる。好ましくは、脱水は、上記試薬と合わせて反応混合物を加熱することによって実施することができる。
一般式IIIの化合物は、好適な溶媒中で、または追加の溶媒の必要なく塩化チオニルなどの過剰量の試薬で活性化することができる。好ましくは、過剰量の試薬は、たとえば蒸留により除去することができ、溶媒及びピリジンなどのもう一つの試薬で置換して、縮合及び脱水段階を実施することができる。一般式IIIの化合物を活性化、及び一般式IIA〜IICまたはVA〜VCの化合物との環化の好ましい溶媒系は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド及びN-メチルピロリジノンなどの双極性非プロトン性溶媒である。特にジメチルスルホキシド及びジメチルアセトアミドが好ましい。
好適な反応温度及び反応時間は、縮合及び脱水を実施するために使用する試薬の反応性に依存する。好ましくは反応温度は、０℃〜使用される溶媒系の沸点の範囲、より好ましくは20〜150℃の範囲、最も好ましくは25〜120℃の範囲である。好ましくは反応時間は30分〜24時間の範囲、より好ましくは１時間〜18時間の範囲、最も好ましくは2〜6時間である。
別の好ましい態様では、縮合及び脱水反応は、有機または無機塩基の存在下で実施する。好適な好ましい塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、2,6-ルチジン、N-メチルモルホリン、ピリジン、イミダゾール、N-メチルイミダゾール及び4-ジメチルアミノピリジンが挙げられる。特に好ましい塩基としては、ピリジン、N-メチルイミダゾール及び4-ジメチルアミノピリジンが挙げられる。
本発明の好ましい態様では、縮合及び脱水は、二つの別個の反応段階で実施する。特定の態様では、異なる縮合剤と脱水剤と溶媒系を使用して、得られる生成物の収率と純度とを最適化することができる。
本発明の別の好ましい態様では、縮合及び脱水は、O-アシル化中間体を単離することなく同一容器中で続いて実施する。特定の態様では、縮合及び脱水を生じさせる試薬は同一でも異なっていてもよいが、同一であるのが好ましい。
縮合及び脱水を生じさせる試薬量は重要ではない。縮合及び脱水を生じさせる試薬の典型量は、ピリジン誘導体１モル当たり少なくとも1モル、好ましくは2.1モル〜5モル、より好ましくは2.2〜4モル、最も好ましくは2.3モル〜3モルである。縮合及び脱水を生じさせる試薬が溶媒または補助溶媒としても機能する場合、過剰量はずっと多くてもよい。
上記の通り、好ましい態様では、本発明は、環化反応後に、好適な条件下、ピリジル部分VIA、VIBまたはVICの窒素原子が対応するピリジル-N-オキシド誘導体IVA、IVBまたはIVCに酸化される段階を含む。
本発明において、ピリジル-N-オキシドを製造するのに適した酸化条件は、高収率及び純度でピリジル-N-オキシド誘導体を与える条件を含む。好ましくは所望のピリジル-N-オキシド誘導体の収率は少なくとも90％であり、より好ましくは92〜99％であり、さらにより好ましくは94〜98％であり、最も好ましくは95〜97％である。好ましくは、所望のピリジル-N-オキシド誘導体の純度は少なくとも90％であり、より好ましくは少なくとも95％であり、さらにより好ましくは少なくとも99％であり、最も好ましくは少なくとも99.5％である。本発明の教示に従って、当業者はピリジル-N-オキシドの収率及び純度を最適化するために最も好適な反応条件を日常的に決定することができる。当業者により考慮されるべきパラメーターとしては、酸化剤、酸化剤の量、保護基の選択、溶媒系、反応温度及び反応時間並びに試薬の溶解度が挙げられるが、これらに限定されない。
好ましい酸化剤としては、過酸化水素、MnO2、過酢酸、トリフルオロ過酢酸、t-ブチルヒドロペルオキシド、m-クロロペルオキシ安息香酸、過硫酸、Oxone(登録商標)、尿素-過酸化水素複合体及び無水トリフルオロ酢酸、クロロクロム酸ピリジニウム及び過マンガン酸イオンが挙げられる。尿素-過酸化水素複合体及び無水トリフルオロ酢酸が特に好ましい。
酸化剤の好ましい量は、ピリジン誘導体に対して等モル量〜20倍過剰量の範囲である。好ましくは酸化剤の量は、1.2倍〜10倍過剰、より好ましくは1.5倍〜8倍過剰、最も好ましくは2倍〜5倍過剰である。
酸化を実施するための好ましい溶媒系は、酸化剤に対して不活性な溶媒である。特にジクロロメタン、クロロホルム、クロロベンゼン及び四塩化炭素などのハロゲン化溶媒、ベンゼン及びトルエンなどの芳香族溶媒、シクロヘキサン及びヘキサンなどのアルカン、並びにTHF、1,4-ジオキサン及びtert-ブチルメチルエーテルなどのエーテルが好ましい。
好適な反応温度及び反応時間は、使用される酸化剤の反応性に依存する。好ましくは、反応温度は0℃〜使用される溶媒系の沸点の範囲、より好ましくは20〜100℃の範囲、最も好ましくは40〜80℃の範囲である。好ましくは反応時間は30分〜24時間の範囲、より好ましくは1時間〜18時間の範囲、最も好ましくは2〜6時間である。
ピリジル窒素原子の酸化は、一般式Iに従った化合物の製造プロセスの任意の段階で実施することができる。好ましくは、酸化は、式IIA〜IICの化合物の形成前、または式VIA〜VICの化合物におけるオキサジアゾール環の形成後に実施する。
本発明の別の側面において、式IIA、IIBまたはIICの化合物は、好適な反応条件下、キレート化剤の存在下で、一般式VIIA、VIIBまたはVIIC：
本発明の別の側面において、式VA、VBまたはVCの化合物は、好適な反応条件下、キレート化剤の存在下で、一般式VIIIA、VIIIBまたはVIIIC：
の化合物と、ヒドロキシルアミンとを反応させることにより製造する。
本発明において、上記反応の好適な反応条件は、高収率及び高純度でアミドオキシム(amidoxime)誘導体を与える条件を含む。好ましくは所望のアミドオキシム誘導体の収率は少なくとも70％であり、より好ましくは72〜95％であり、さらにより好ましくは75〜90％であり、最も好ましくは78〜85％である。好ましくは、所望のアミドオキシム誘導体の純度は少なくとも90％であり、より好ましくは少なくとも95％であり、さらにより好ましくは少なくとも96％であり、最も好ましくは少なくとも97％である。本発明の教示に従って、当業者はアミドオキシムの収率及び純度を最適化するために最も好適な反応条件を日常的に決定することができる。当業者により考慮されるべきパラメーターとしては、ヒドロキシルアミン量、触媒の選択、置換基R4〜R7の性質、溶媒系、反応温度及び反応時間並びに試薬の溶解度が挙げられるが、これらに限定されない。
ヒドロキシルアミンの好ましい量は、ピリジン誘導体に対して等モル〜50倍過剰の範囲である。好ましくは、ヒドロキシルアミン量は、1.2倍〜20倍過剰、より好ましくは1.5倍〜10倍過剰、最も好ましくは３倍〜５倍過剰である。
好ましいキレート化剤としては、8-ヒドロキシキノリン、オルト-フェナントロリン及び水和物並びにその誘導体が挙げられる。キレート化剤の好ましい量は、0.1〜10モル％、より好ましくは0.5〜5モル％、より好ましくは0.75〜3モル％、最も好ましくは1〜1.5モル％の範囲である。
溶媒系は特に限定されていないが、水、メタノール、エタノール若しくはイソプロパノールなどのアルコール類、THF若しくは1,4-ジオキサンなどのエーテル類、ジメチルスルホキシドなどの双極性非プロトン性溶媒などまたはこれらの溶媒の混合物が挙げられる。
好ましくは、反応温度は、0℃〜使用される溶媒系の沸点の範囲、より好ましくは20〜100℃の範囲、最も好ましくは40〜80℃の範囲である。好ましくは反応時間は30分〜24時間の範囲、より好ましくは1時間〜18時間の範囲、最も好ましくは2〜8時間である。
一般式Iの化合物の生物学的利用能、生物活性、安全性プロフィール及び当業界で公知の他の関連する特性(たとえば血液脳関門透過性)は、望ましいバランスの取れた特性構成を得るために上記一般式Iの置換基R1〜R7を変動することによって本出願の教示に基づき、当業者により日常的に最適化することができる。
一般式Iの化合物は、薬理学的に許容可能な塩の形態でも存在することができる。好適な薬理学的に許容可能な対イオンは公知である。
活性化合物の治療的プロフィールを変更するために、一般式Ｉの化合物のプロドラッグを使用することも可能である。
材料及び方法
COMT活性のアッセイ
制御環境条件(12時間明/暗周期及び室温24℃)でケージ当たり2匹入れた、240〜260gの60日齢の雄ウィスター系ラット(Harlan-Interfauna Iberica，バルセロナ、スペイン)の肝臓を全ての実験で使用した。断頭後、臓器をすぐに取り出し、pH7.8の5mMリン酸塩緩衝液中でホモジェナイズした。COMT活性は、アドレナリンをメタネフリンへメチル化する能力によって評価した。肝臓ホモジェネート0.5mlのアリコートをリン酸塩緩衝液(5mM)0.4mlと20分間プレインキュベートし、その後、反応混合物をS-アデノシル-L-メチオニン(500μM)、メチル供与体の飽和濃度存在下でエピネフリン(2000μM；0.1ml)と15分間インキュベートした。インキュベーション培地はパルギリン(100μM)、MgCl2(100μM)及びEGTA(1mM)も含んでいた。プレインキュベーション及びインキュベーションは連続震蘯を使用し、酸素供給を使用せずに遮光条件下、37℃で実施した。
COMT活性のアッセイ
制御環境条件(12時間明/暗周期及び室温24℃)でケージ当たり2匹入れた、240〜260gの60日齢の雄ウィスター系ラット(Harlan-Interfauna Iberica，バルセロナ、スペイン)の肝臓を全ての実験で使用した。断頭後、臓器をすぐに取り出し、pH7.8の5mMリン酸塩緩衝液中でホモジェナイズした。COMT活性は、アドレナリンをメタネフリンへメチル化する能力によって評価した。肝臓ホモジェネート0.5mlのアリコートをリン酸塩緩衝液(5mM)0.4mlと20分間プレインキュベートし、その後、反応混合物をS-アデノシル-L-メチオニン(500μM)、メチル供与体の飽和濃度存在下でエピネフリン(2000μM；0.1ml)と15分間インキュベートした。インキュベーション培地はパルギリン(100μM)、MgCl2(100μM)及びEGTA(1mM)も含んでいた。プレインキュベーション及びインキュベーションは連続震蘯を使用し、酸素供給を使用せずに遮光条件下、37℃で実施した。
試験物質の経口生物学的利用能を評価するために設計した実験において、一晩絶食させたラットの胃管に化合物を与えた。その後、所定の間隔で、動物を断頭屠殺し、肝臓を取り出して、上記のようにCOMT活性を測定するために使用した。インキュベーション期間（5分）終了時、管を氷に移し、2M過塩素酸200μlを添加して反応を停止した。次いでサンプルを遠心分離(200xg，4分、4℃)し、0.22μｍ孔径Spin-Xフィルターチューブ(Costar)で濾過した上清のアリコート500μlをメタネフリンアッセイに使用した。メタネフリンアッセイは、高圧液体クロマトグラフィーで電気化学的検出を使用して実施した。メタネフリン検出の下限は350〜500fmol(0.5〜1.0pmol/mgタンパク質/時間)であった。
全脳及び血漿中のL-DOPA及びその誘導体のレベル
一晩絶食させたラットにトルカポンと一般式Iの化合物(3mg/kg)またはビヒクル(0.5％カルボキシメチルセルロース、4ml/kg)を経口投与した。１、６または23時間後に、ラットにL-DOPA(12mg/kg)とベンセラジド(３mg/kg)またはビヒクル(0.5％カルボキシメチルセルロース、４ml/kg)を経口投与した。１時間後、ラットにペントバルビタール・ナトリウム(60mg/kg、腹腔内)で麻酔をかけ、血液を大静脈から集め、全脳を迅速に取り出した。脳は、L-DOPA、3-O-メチル-L-DOPA、ドーパミン、DOPAC及びHVAの続くアッセイ用に過塩素酸0.2M中に保管した。血液サンプルは3,000g(4℃)で15分間、遠心分離し、L-DOPA及び3-O-メチル-L-DOPAのアッセイまで血漿サンプルは−80℃で保管した。全ての動物の治療介入(intervention)は、European Directive number 86/609及び“Guide for the Care and Use of Laboratory Animals”、第７版、1996年、Institute for Laboratory Animal Research(ILAR)、ワシントン，DCの規則に従って実施した。
一晩絶食させたラットにトルカポンと一般式Iの化合物(3mg/kg)またはビヒクル(0.5％カルボキシメチルセルロース、4ml/kg)を経口投与した。１、６または23時間後に、ラットにL-DOPA(12mg/kg)とベンセラジド(３mg/kg)またはビヒクル(0.5％カルボキシメチルセルロース、４ml/kg)を経口投与した。１時間後、ラットにペントバルビタール・ナトリウム(60mg/kg、腹腔内)で麻酔をかけ、血液を大静脈から集め、全脳を迅速に取り出した。脳は、L-DOPA、3-O-メチル-L-DOPA、ドーパミン、DOPAC及びHVAの続くアッセイ用に過塩素酸0.2M中に保管した。血液サンプルは3,000g(4℃)で15分間、遠心分離し、L-DOPA及び3-O-メチル-L-DOPAのアッセイまで血漿サンプルは−80℃で保管した。全ての動物の治療介入(intervention)は、European Directive number 86/609及び“Guide for the Care and Use of Laboratory Animals”、第７版、1996年、Institute for Laboratory Animal Research(ILAR)、ワシントン，DCの規則に従って実施した。
L-DOPA及びカテコール誘導体のアッセイ
透析物サンプル中のL-DOPA、3-O-メチル-L-DOPA、ドーパミン及び代謝物(DOPAC及びHVA)を既に記載の通り電気化学的検出法を使用してHPLCによりアッセイした(Soras-da-Silvaら、Brain Res．2000；863：293-297頁)。つまり、アリコート20μlをクロマトグラフに注入した。このクロマトグラフィー系はポンプ(Gilson 307)と、長さ25cmで直径4.6mmのステンレススチール5μｍ ODS2カラム(Biophase；Bioanalytical Systems，West Lafayette，インディアナ州)からなっていた。サンプルはGilson希釈装置(Gilson 401)に接続した自動サンプルインジェクター(Gilson 231)により注入した。移動相はPCA 2MでpH3.5に調節したクエン酸0.1mM；ナトリウムオクチルサルフェート0.5mM；酢酸ナトリウム0.1M；Na2EDTA 0.17mM；ジブチルアミン1mM及びメタノール(10％v/v)の脱気溶液であり、1.0ml/分の速度で送出した。検出はグラッシーカーボン電極、Ag/AgCl参照電極と電流測定検出器(Gilson 142)で電気化学的に実施した。検出装置セルは0.75Vで操作した。発生した電流はGilson Unipoint HPLCソフトウエアを使用してモニターした。ドーパミン、DOPAC及びHVAの検出下限は350〜1000fmolであった。
透析物サンプル中のL-DOPA、3-O-メチル-L-DOPA、ドーパミン及び代謝物(DOPAC及びHVA)を既に記載の通り電気化学的検出法を使用してHPLCによりアッセイした(Soras-da-Silvaら、Brain Res．2000；863：293-297頁)。つまり、アリコート20μlをクロマトグラフに注入した。このクロマトグラフィー系はポンプ(Gilson 307)と、長さ25cmで直径4.6mmのステンレススチール5μｍ ODS2カラム(Biophase；Bioanalytical Systems，West Lafayette，インディアナ州)からなっていた。サンプルはGilson希釈装置(Gilson 401)に接続した自動サンプルインジェクター(Gilson 231)により注入した。移動相はPCA 2MでpH3.5に調節したクエン酸0.1mM；ナトリウムオクチルサルフェート0.5mM；酢酸ナトリウム0.1M；Na2EDTA 0.17mM；ジブチルアミン1mM及びメタノール(10％v/v)の脱気溶液であり、1.0ml/分の速度で送出した。検出はグラッシーカーボン電極、Ag/AgCl参照電極と電流測定検出器(Gilson 142)で電気化学的に実施した。検出装置セルは0.75Vで操作した。発生した電流はGilson Unipoint HPLCソフトウエアを使用してモニターした。ドーパミン、DOPAC及びHVAの検出下限は350〜1000fmolであった。
結果
一般式Iの化合物、たとえば化合物Aは肝臓COMTの強力な阻害剤であることが知見され、最大阻害作用は、その経口投与60分後に達成された(図１)。トルカポンの最大阻害活性は、投与30分後に知見された(図１)。投与９時間後、トルカポンは最小阻害活性を生じていたのに対し、一般式Iの化合物、たとえば化合物Aは、対照レベルの90％でCOMT活性を阻害し続ける(図１)。図１に示されているように、投与24時間後でさえも、一般式Iの化合物、たとえば化合物Aは対照レベルの60％で肝臓COMTを阻害し得るのに対し、トルカポンはCOMT阻害特性が殆どない。
一般式Iの化合物、たとえば化合物Aは肝臓COMTの強力な阻害剤であることが知見され、最大阻害作用は、その経口投与60分後に達成された(図１)。トルカポンの最大阻害活性は、投与30分後に知見された(図１)。投与９時間後、トルカポンは最小阻害活性を生じていたのに対し、一般式Iの化合物、たとえば化合物Aは、対照レベルの90％でCOMT活性を阻害し続ける(図１)。図１に示されているように、投与24時間後でさえも、一般式Iの化合物、たとえば化合物Aは対照レベルの60％で肝臓COMTを阻害し得るのに対し、トルカポンはCOMT阻害特性が殆どない。
図２は、トルカポンと、一般式Iの化合物、たとえば化合物A(3mg/kg)の投与2、7及び24時間後における、L-DOPA+ベンセラジドで処置したラット血漿中のL-DOPA及び3-O-メチル-L-DOPAのレベルを示す。L-DOPA+ベンセラジドは、血液サンプルを集める１時間前に投与した。この時間点は、これがL-DOPAに関してTmaxを表していたため選択した。知見されるように、一般式Iの化合物、たとえば化合物Aでは、循環3-O-メチル-L-DOPAが大きく低下すると共に血漿L-DOPAは顕著な増加を示し、このことは、一般式Iの化合物、たとえば化合物Aの全ての前処理時間で同一であった(1、7及び24時間)。L-DOPA及び3-O-メチル-L-DOPAの血漿レベルは、トルカポンを予め24時間前に投与していたときには影響を受けなかった。トルカポンによるL-DOPA及び3-O-メチル-L-DOPA血漿レベルの顕著な変化は、化合物投与2及び7時間後の短い時間点でのみ観察された。
図３は、トルカポンと、一般式Iの化合物、たとえば化合物A(3mg/kg)とを投与2、7及び24時間後、L-DOPA+ベンセラジドで処置したラット脳のL-DOPA、3-O-メチル-L-DOPA、DOPAC、ドーパミン及びHVAのレベルを示す。L-DOPA+ベンセラジドは、脳サンプルを集める１時間前に投与した。この時間点は、これがL-DOPAに関してTmaxを表していたため選択した。知見されるように、一般式Iの化合物、たとえば化合物Aでは、脳3-O-メチル-L-DOPAが大きく低下すると共に、脳L-DOPA、ドーパミン及びDOPACは顕著に増加を示し、この現象は、一般式Iの化合物、たとえば化合物Aの全ての前処理時間で同一であった(1、7及び24時間)。L-DOPA、ドーパミン、DOPAC及び3-O-メチル-L-DOPAの脳レベルは、トルカポンを予め24時間前に投与していたときには影響を受けなかった。トルカポンによるL-DOPA、ドーパミン、DOPAC及び3-O-メチル-L-DOPA脳レベルの顕著な変化は、化合物投与2及び7時間後の短い時間点でのみ観察された。
本発明は、以下の製造例を参照として記載するが、これは本発明をいかなるものにも限定するものではない。
実施例１−化合物Aの製造
(5-[3-(2,5-ジクロロ-4,6-ジメチル-1-オキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロベンゼン-1,2-ジオール)
a) ジメチルホルムアミド(5mL)中の3,4-ジベンジルオキシ-5-ニトロ安息香酸(0.50g，1.318mmol)の攪拌溶液に、室温で1,1-カルボニルジイミダゾール(0.24g，1.48mmol)を一度で添加した。90分間攪拌した後、2,5-ジクロロ-N’-ヒドロキシ-4,6-ジメチルニコチンイミドアミド(0.40g，1.70mmol)を一度で添加した。得られた混合物を135℃で5時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。この反応混合物を氷-2N HCl(100mL)に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水洗し、空気中で乾燥した。イソプロパノールから再結晶させると、薄黄色固体(0.55g，72％)が得られた。
(5-[3-(2,5-ジクロロ-4,6-ジメチル-1-オキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロベンゼン-1,2-ジオール)
a) ジメチルホルムアミド(5mL)中の3,4-ジベンジルオキシ-5-ニトロ安息香酸(0.50g，1.318mmol)の攪拌溶液に、室温で1,1-カルボニルジイミダゾール(0.24g，1.48mmol)を一度で添加した。90分間攪拌した後、2,5-ジクロロ-N’-ヒドロキシ-4,6-ジメチルニコチンイミドアミド(0.40g，1.70mmol)を一度で添加した。得られた混合物を135℃で5時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。この反応混合物を氷-2N HCl(100mL)に注ぎ、得られた沈殿物を濾過し、水洗し、空気中で乾燥した。イソプロパノールから再結晶させると、薄黄色固体(0.55g，72％)が得られた。
b) ジクロロメタン(20mL)中の、上記で得られた固体(0.50g，0.866mmol)の攪拌溶液に、尿素-過酸化水素付加複合体(0.41g，4.36mmol)を一度で添加した。この混合物を氷-水浴バッチで冷却し、無水トリフルオロ酢酸(0.73g，3.48mmol)を滴下添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌しておき、そして不溶性物質を濾別した。濾液を水及び塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣をイソプロパノールから結晶化させると、薄黄色固体(0.35g，68％)が得られた。
c) ジクロロメタン(10mL)中の、上記で得られた固体(0.30g，0.5mmol)の攪拌溶液に、アルゴン下、−78℃で三臭化ホウ素(0.38g，1.5mmol)を滴下添加した。得られた紫色懸濁液を１時間、室温で攪拌しておき、次いで−78℃に冷却し、水を添加して注意深くクエンチした。室温で１時間攪拌した後、沈殿物を濾過し、水洗し、真空下、50℃で乾燥すると、融点237〜240℃の黄色結晶の所望の化合物が得られた(0.18g，86％)。
実施例２−医薬製剤
好適な典型的医薬製剤を以下の仕様に従って製造した。
好適な典型的医薬製剤を以下の仕様に従って製造した。
実施例３−投薬計画
運動障害に罹患しており、L-DOPA治療を受けている患者を、一般式Iの化合物50mgを含む錠剤で処置した。臨床像で顕著な改善点が証明された。
運動障害に罹患しており、L-DOPA治療を受けている患者を、一般式Iの化合物50mgを含む錠剤で処置した。臨床像で顕著な改善点が証明された。
Claims (29)
- １日約２回から隔日に約１回の投与周期の投薬計画に従って投与する、中枢神経系及び末梢神経系に関連する疾患の予防または処置用薬剤の製造用の式I：
- １日約２回から隔日に約１回の投与周期の投薬計画に従って投与する、中枢神経系及び末梢神経系に関連する疾患の予防または処置のための式I：
- 前記投薬計画が１日１回である、請求項１または２に記載の使用。
- 前記投薬計画が１日２回である、請求項１または２に記載の使用。
- 前記投薬計画が隔日に１回である、請求項１または２に記載の使用。
- 前記中枢神経系及び末梢神経系に関連する疾患がL-DOPA及び／またはAADC治療によって治療可能である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の使用。
- 前記中枢神経系及び末梢神経系に関連する疾患が、運動障害または統合失調性感情障害である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の使用。
- 前記運動障害がパーキンソン病である、請求項７に記載の使用。
- 式Iの化合物が、5-[3-(2,5-ジクロロ-4,6-ジメチル-1-オキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロベンゼン-1,2-ジオールである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の使用。
- 式I：
- 前記投薬計画が１日１回である、請求項１０に記載のパッケージ。
- 前記投薬計画が１日２回である、請求項１０に記載のパッケージ。
- 前記投薬計画が隔日に１回である、請求項１０に記載のパッケージ。
- 前記組成物が、L-DOPA及び／またはAADC治療によって治療可能な中枢神経系及び末梢神経系に関連する疾患の処置用である、請求項１０〜１３のいずれか１項に記載のパッケージ。
- 前記組成物が、運動障害または統合失調性感情障害である中枢神経系及び末梢神経系に関連する疾患の処置用である、請求項１０〜１４のいずれか１項に記載のパッケージ。
- 前記運動障害がパーキンソン病である、請求項１５に記載のパッケージ。
- 式Ｉの化合物が5-[3-(2,5-ジクロロ-4,6-ジメチル-1-オキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロベンゼン-1,2-ジオールである、請求項１０〜１６のいずれか１項に記載のパッケージ。
- 前記パッケージがさらにL-DOPA及び／またはAADCを含み、前記説明書がさらにL-DOPA及び／またはAADC投与に関連する説明書を含む、請求項１０〜１７のいずれか１項に記載のパッケージ。
- 式I：
- 前記投与が１日１回である、請求項１９に記載の方法。
- 前記投与が１日２回である、請求項１９に記載の方法。
- 前記投与が隔日に１回である、請求項１９に記載の方法。
- 前記症状または疾患がL-DOPA及び／またはAADC治療により治療可能である、請求項１９〜２２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記症状または疾患が中枢神経系及び末梢神経系に関連する疾患である、請求項１９〜２３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記症状または疾患が運動障害または統合失調性感情障害である、請求項１９〜２４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記運動障害がパーキンソン病である、請求項２５に記載の方法。
- 式Ｉの化合物が5-[3-(2,5-ジクロロ-4,6-ジメチル-1-オキシ-ピリジン-3-イル)-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イル]-3-ニトロベンゼン-1,2-ジオールである、請求項１９〜２６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法がさらに患者にL-DOPAを投与する段階を含む、請求項１９〜２７のいずれか１項に記載の方法。
- 前記方法がさらに患者にAADCを投与する段階を含む、請求項１９〜２８に記載の方法。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
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| RU2017120184A (ru) | 2014-11-28 | 2018-12-28 | БИАЛ - ПОРТЕЛА ЭНД Ка, С.А. | Лекарства для замедления течения болезни паркинсона |
| CA2975401A1 (en) * | 2015-01-30 | 2016-08-04 | Lieber Institute For Brain Development | Comt inhibiting methods and compositions |
| EP3250209B1 (en) | 2015-01-30 | 2023-09-13 | Lieber Institute For Brain Development | Comt inhibiting methods and compositions |
| ES2893613T3 (es) | 2015-11-25 | 2022-02-09 | Lieber Inst Inc Dba Lieber Inst For Brain Development | Tetrahidro-8H-pirido[1,2-a]pirazin-8-onas como inhibidores de COMT para el tratamiento de trastornos neurodegenerativos |
| US12097193B2 (en) | 2018-10-05 | 2024-09-24 | Bial—Portela & Ca, S.A. | Methods for the administration of COMT inhibitors |
| CA3112994A1 (en) | 2018-10-05 | 2020-04-09 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of comt inhibitors |
| USD912395S1 (en) * | 2019-11-01 | 2021-03-09 | Jondarius Brown | Apparatus for storing earphones |
| GB202204798D0 (en) | 2022-04-01 | 2022-05-18 | Bial Portela & Ca Sa | Prodrugs of opicapone |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007013830A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Portela & Ca. S.A. | Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors |
Family Cites Families (74)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US660753A (en) * | 1899-11-27 | 1900-10-30 | Ferdinand-Christoph Von Heydebrand Und Der Lasa | Artificial fuel. |
| US1532178A (en) | 1921-07-25 | 1925-04-07 | Louis A Godbold | Lubricator |
| FR1260080A (fr) | 1960-03-22 | 1961-05-05 | Materiel De Forage Soc De Fab | Trépan à molettes étanche |
| US3647809A (en) | 1968-04-26 | 1972-03-07 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Certain pyridyl-1 2 4-oxadiazole derivatives |
| US4022901A (en) | 1975-03-05 | 1977-05-10 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Pyridinyl-5-isothiocyanophenyl oxadiazoles |
| US4264573A (en) | 1979-05-21 | 1981-04-28 | Rowell Laboratories, Inc. | Pharmaceutical formulation for slow release via controlled surface erosion |
| US4386668A (en) | 1980-09-19 | 1983-06-07 | Hughes Tool Company | Sealed lubricated and air cooled rock bit bearing |
| DK175069B1 (da) | 1986-03-11 | 2004-05-24 | Hoffmann La Roche | Pyrocatecholderivater |
| US5236952A (en) | 1986-03-11 | 1993-08-17 | Hoffmann-La Roche Inc. | Catechol derivatives |
| YU213587A (en) | 1986-11-28 | 1989-06-30 | Orion Yhtymae Oy | Process for obtaining new pharmacologic active cateholic derivatives |
| DE3840954A1 (de) | 1988-12-05 | 1990-06-07 | Shell Int Research | Herstellung von 2-chlornicotinsaeureestern |
| EP0462639A1 (en) | 1990-06-05 | 1991-12-27 | Shell Internationale Researchmaatschappij B.V. | Preparation of 2-chloropyridine derivatives |
| DE69013689T2 (de) | 1990-11-29 | 1995-03-02 | Wei Ming Pharmaceutical Mfg Co | Hilfsträger für direkte Verpressung. |
| AU3171493A (en) | 1991-12-31 | 1993-07-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Oxadiazole derivatives having acetylcholinesterase-inhibitory and muscarinic agonist activity |
| GB9419274D0 (en) * | 1994-09-23 | 1994-11-09 | Orion Yhtymae Oy | New method for the preparation of 3,4-dihydroxy-5-nitrobenzaldehyde |
| DE19628617A1 (de) | 1996-07-16 | 1998-01-22 | Basf Ag | Direkttablettierhilfsmittel |
| US6206110B1 (en) | 1996-09-09 | 2001-03-27 | Smith International, Inc. | Protected lubricant reservoir with pressure control for sealed bearing earth boring drill bit |
| CA2337755C (en) | 1998-09-18 | 2008-07-29 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of p38 |
| GB2344819A (en) | 1998-12-18 | 2000-06-21 | Portela & Ca Sa | 2-Phenyl-1-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)-1-ethanones |
| FI109453B (fi) | 1999-06-30 | 2002-08-15 | Orion Yhtymae Oyj | Farmaseuttinen koostumus |
| AU780191B2 (en) | 1999-08-19 | 2005-03-03 | Astrazeneca Ab | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
| US6660753B2 (en) | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
| FI20000635A0 (fi) | 2000-03-17 | 2000-03-17 | Orion Yhtymae Oyj | COMT-inhibiittoreiden käyttö analgeettina |
| SE0001438D0 (sv) | 2000-04-18 | 2000-04-18 | Axon Chemicals Bv | New chemical compounds and their use in therapy |
| DE10029201A1 (de) | 2000-06-19 | 2001-12-20 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung fester oraler Darreichungsformen mit retardierender Wirkstoffreisetzung |
| GB2363792A (en) * | 2000-06-21 | 2002-01-09 | Portela & Ca Sa | Nitrocatechols |
| US6966488B2 (en) | 2000-08-24 | 2005-11-22 | Sagawa Express Co., Ltd. | Card payment method for service charge concerning to physical distribution or transportation |
| CN1166626C (zh) | 2000-08-30 | 2004-09-15 | 李凌松 | 三或四取代苯基化合物、其制备方法及应用 |
| JP2004532611A (ja) | 2000-11-28 | 2004-10-28 | ザイモジェネティクス，インコーポレイティド | サイトカイン受容体ｚｃｙｔｏｒ１９ |
| US20040097555A1 (en) | 2000-12-26 | 2004-05-20 | Shinegori Ohkawa | Concomitant drugs |
| CA2436739A1 (en) | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Combination agent |
| EP1379525B1 (en) | 2001-02-21 | 2007-10-10 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
| AU2002310187A1 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-09 | Lg Biomedical Institute | Inhibitors of protein kinase for the treatment of disease |
| CN1638776A (zh) | 2001-06-08 | 2005-07-13 | 西托维亚公司 | 取代的3－芳基－5－芳基－[1,2,4]－噁二唑和类似物 |
| HUP0402092A3 (en) | 2001-07-26 | 2010-06-28 | Merck Patent Gmbh | Use of 2-[5-(4-fluorophenyl)-3-pyridylmethylaminomethyl]-chromane and its physiologically acceptable salts for preparation of pharmaceutical compositions |
| JP4379853B2 (ja) | 2001-10-05 | 2009-12-09 | 惠民製藥股▲分▼有限公司 | 直接錠剤化用調合物および補助剤の調合方法 |
| US7144876B2 (en) | 2002-12-18 | 2006-12-05 | Cytovia, Inc. | 3,5-Disubstituted-[1,2,4]-oxadiazoles and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| WO2005006945A2 (en) | 2003-07-03 | 2005-01-27 | The Salk Institute For Biological Studies | Methods for treating neural disorders and compounds useful therefor |
| EP1663211B1 (en) | 2003-08-06 | 2010-01-20 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Aminotriazole compounds useful as inhibitors of protein kinases |
| DE10338174A1 (de) | 2003-08-20 | 2005-03-24 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Transdermale Arzneimittelzubereitungen mit Wirkstoffkombinationen zur Behandlung der Parkinson-Krankheit |
| US7300406B2 (en) | 2003-09-30 | 2007-11-27 | Carter Vandette B | Medical examination apparatus |
| GB0325956D0 (en) | 2003-11-06 | 2003-12-10 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
| US7531556B2 (en) | 2004-04-28 | 2009-05-12 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases |
| GB0510143D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds A1 |
| US20060173074A1 (en) | 2004-11-10 | 2006-08-03 | Juha Ellmen | Treatment of restless legs syndrome |
| WO2006061697A1 (en) | 2004-12-06 | 2006-06-15 | Themis Laboratories Private Limited | Sulfonylurea compositions and a process for its preparation |
| JP2008525524A (ja) | 2004-12-28 | 2008-07-17 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | アリールスルホンアミドモジュレーター |
| US20080051441A1 (en) | 2004-12-28 | 2008-02-28 | Astrazeneca Ab | Aryl Sulphonamide Modulators |
| WO2006114400A1 (en) | 2005-04-26 | 2006-11-02 | Neurosearch A/S | Novel oxadiazole derivatives and their medical use |
| US20060257473A1 (en) | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Porranee Puranajoti | Extended release tablet |
| GB0510139D0 (en) | 2005-05-18 | 2005-06-22 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds B1 |
| EP1888523B1 (en) | 2005-06-03 | 2011-10-26 | Abbott Laboratories | Cyclobutyl amine derivatives |
| JP2007024970A (ja) | 2005-07-12 | 2007-02-01 | Miyakawa:Kk | 液晶表示装置の開口効率を上昇させるための樹脂レンズ製造法及びその製造装置 |
| US20090000437A1 (en) | 2005-07-14 | 2009-01-01 | Provo Craft And Novelty, Inc. | Methods for Cutting |
| GB0515327D0 (en) * | 2005-07-26 | 2005-08-31 | Portela & Ca Sa | Comt inhibitors |
| FR2889525A1 (fr) | 2005-08-04 | 2007-02-09 | Palumed Sa | Nouveaux derives de polyquinoleines et leur utilisation therapeutique. |
| US20070048384A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Joerg Rosenberg | Pharmaceutical compositions |
| WO2007061862A2 (en) | 2005-11-18 | 2007-05-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2-keto-oxazoles as modulators of fatty acid amide hydrolase |
| EP1956013B1 (en) | 2005-11-30 | 2016-04-13 | Fujifilm RI Pharma Co., Ltd. | Diagnostic and remedy for disease caused by amyloid aggregation and/or deposition |
| GB0606774D0 (en) | 2006-04-03 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1845097A1 (en) | 2006-04-10 | 2007-10-17 | Portela & Ca., S.A. | Oxadiazole derivatives as COMT inhibitors |
| PE20080906A1 (es) | 2006-08-17 | 2008-07-05 | Kemia Inc | Derivados heteroarilo como inhibidores de citocina |
| US8486979B2 (en) | 2006-12-12 | 2013-07-16 | Abbvie Inc. | 1,2,4 oxadiazole compounds and methods of use thereof |
| US20080167286A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-07-10 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions and their methods of use |
| RU2518483C2 (ru) | 2007-01-31 | 2014-06-10 | Биал-Портела Энд Ка, С.А. | Режим дозирования ингибиторов комт |
| AU2008293542B9 (en) | 2007-08-27 | 2014-08-07 | Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. | Therapeutic isoxazole compounds |
| JP2011513301A (ja) | 2008-02-28 | 2011-04-28 | バイアル−ポルテラ アンド シーエー，エス．エー． | 難溶性薬剤のための医薬組成物 |
| CN102015696A (zh) | 2008-03-17 | 2011-04-13 | 比艾尔-坡特拉有限公司 | 5-[3-(2，5-二氯-4，6-二甲基-1-氧吡啶-3-基)-[1，2，4]噁二唑-5-基]-3-硝基苯-1，2-二醇的晶型 |
| AU2009277196B2 (en) | 2008-07-29 | 2015-06-18 | Bial - Portela & Ca., S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
| DK2413912T3 (da) | 2009-04-01 | 2019-06-17 | Bial Portela & Ca Sa | Farmaceutiske formuleringer, der omfatter nitrocatecholderivater, og metoder til fremstilling deraf |
| ES2915698T3 (es) | 2009-04-01 | 2022-06-24 | Bial Portela & Ca Sa | Formulaciones farmacéuticas que comprenden derivados de nitrocatecol y métodos para preparar las mismas |
| BR112012018256A8 (pt) | 2010-03-04 | 2017-12-19 | Orion Corp | método de tratamento de doença de parkinson |
| US20140045900A1 (en) | 2011-02-11 | 2014-02-13 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
| PL2791134T3 (pl) | 2011-12-13 | 2020-03-31 | BIAL - PORTELA & Cª S.A. | Związek chemiczny użyteczny jako związek pośredni do wytwarzania inhibitora katechol-o-metylotransferazy |
-
2007
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2008
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-
2009
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-
2013
- 2013-07-25 US US13/950,661 patent/US20130331416A1/en not_active Abandoned
-
2015
- 2015-04-17 US US14/689,397 patent/US9745290B2/en active Active
-
2016
- 2016-10-03 HR HRP20161261TT patent/HRP20161261T8/hr unknown
- 2016-10-12 CY CY20161101012T patent/CY1118311T1/el unknown
-
2017
- 2017-09-08 AR ARP170102484A patent/AR109590A2/es not_active Application Discontinuation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007013830A1 (en) * | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Portela & Ca. S.A. | Nitrocatechol derivatives as comt inhibitors |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2015500335A (ja) * | 2011-12-13 | 2015-01-05 | ノヴィファーマ，エス．アー． | カテコール−ｏ−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物 |
| JP2018052949A (ja) * | 2011-12-13 | 2018-04-05 | ノヴィファーマ，エス．アー． | カテコール−ｏ−メチル転移酵素阻害剤を調製するための中間体として有用な化学的化合物 |
| US12129247B2 (en) | 2018-08-28 | 2024-10-29 | Bial-Portela & Ca, S.A. | Administration regime for nitrocatechols |
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| JP6165412B2 (ja) | ニトロカテコールの投与計画 | |
| IL188913A (en) | Nitroctol history as comt inhibitors | |
| Davis et al. | R20 I\N |
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