KR101859242B1 - L-도파, 도파 데카르복실라아제 저해제, 카테콜-o-메틸 트랜스퍼라아제 저해제의 연속투여 및 연속투여용 조성물 - Google Patents

L-도파, 도파 데카르복실라아제 저해제, 카테콜-o-메틸 트랜스퍼라아제 저해제의 연속투여 및 연속투여용 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR101859242B1
KR101859242B1 KR1020137015306A KR20137015306A KR101859242B1 KR 101859242 B1 KR101859242 B1 KR 101859242B1 KR 1020137015306 A KR1020137015306 A KR 1020137015306A KR 20137015306 A KR20137015306 A KR 20137015306A KR 101859242 B1 KR101859242 B1 KR 101859242B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
levodopa
arginine
carbidopa
composition
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
KR1020137015306A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20130140075A (ko
Inventor
오론 야코비-제에비
마라 네마스
Original Assignee
뉴로덤 엘티디
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 뉴로덤 엘티디 filed Critical 뉴로덤 엘티디
Publication of KR20130140075A publication Critical patent/KR20130140075A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101859242B1 publication Critical patent/KR101859242B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

본원은 부분적으로는 레보도파 및 선택적으로 카르비도파 및 선택적으로 엔타카폰 또는 톨카폰, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 신경 또는 운동 질환의 치료가 필요한 환자에게 피하 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료가 필요한 환자의 치료 방법 및 개시된 방법에 사용될 수 있는 조성물이 개시되며, 상기 조성물은 실질적으로 연속투여된다.

Description

L-도파, 도파 데카르복실라아제 저해제, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라아제 저해제의 연속투여 및 연속투여용 조성물 {CONTINUOUS ADMINISTRATION OF L-DOPA, DOPA DECARBOXYLASE INHIBITORS, CATECHOL-O-METHYL TRANSFERASE INHIBITORS AND COMPOSITIONS FOR SAME}
본 발명은 파킨슨 질병과 같은 신경 또는 운동 질환을 치료하는데에 유용한 약학적 조성물, 및 상기 조성물을 실질적으로 연속 피하 투여함으로써 상기 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
파킨슨 질병은 뇌에서 신경전달물질인 도파민의 농도가 감소되는 특징이 있는 퇴행성 증상이다. 레보도파(L-도파 또는 L-3,4-디히드록시페닐알라닌)은 도파민의 즉각적 대사 전구체인데, 도파민과는 달리, 혈관-뇌 장벽을 통과할 수 있어, 뇌에서의 도파민 농도를 회복시키는데 가장 흔히 사용된다. 지난 40년 동안, 레보도파는 파킨슨 질병의 치료에 가장 유효한 치료제로 사용되어왔다.
그러나, 레보도파는 혈장에서 반감기가 짧아, 현재 가장 최상의 표준 치료에서조차, 박동성(pulsatile)의 도파민성 자극을 일으키게 한다. 따라서 장기간 치료는 일부 환자들에게는 심각한 질환의 원인이기도 한 동작 변동 및 운동 질환로 인해 복잡하게 된다. 궁극적으로 더 지속적이고 생리학적 방식으로 레보도파/도파민을 뇌로 전달할 수 있는 치료 전략은 동작 부작용을 감소시켜 표준 레보도파의 장점을 제공할 것이고, 파킨슨 질병 및 다른 신경 또는 운동 질환을 겪는 환자들에게 많은 도움이 될 것이다(Olanow CW; Mov. Dis. 2008, 23(Suppl. 3):S613-S622). 서방성 경구용 레보도파 제형을 개발하였지만, 그러나 이러한 제제는 기껏해야 표준 정제보다 더 효과적이지 않은 것으로 밝혀졌다. 십이지장내 투여 또는 인퓨전(infusion)으로 레보도파를 연속투여하는 것 또한 외래(ambulatory) 펌프 또는 패치를 사용하여 시도되어 왔다. 이러한 치료, 특히 십이지장내 치료는 극히 침습적이어서 불편하다.
레보도파의 도파민으로의 대사 전환은 방향족 L-아미노산 데카르복실라아제 효소에 의해 촉매되는데, 상기 효소는 소장 점막, 간, 뇌 및 뇌 모세혈관에 특히 고농도로 존재하는 흔한(ubiquitous) 효소이다. 레보도파의 뇌외(extracerebral) 대사 가능성 때문에, 레보도파를 많은 양 투여하게 되고 이로 인해 도파민의 뇌외 농도가 높아지게 되어, 특정 환자들에게 오심(nausea)을 일으킨다. 따라서 통상 카르비도파 또는 벤세라지드와 같은 도파 데카르복실라아제 저해제를 경구 투여하면서 동시에 레보도파를 투여하는데, 이는 임상적 반응에 필요한 레보도파 용량을 60-80%로 감소시켜, 이에 뇌 바깥에서 레보도파가 도파민으로 전환하는 것을 저해함으로써 그의 특정 부작용을 막아준다. 레보도파의 대사적 분해(degradation)과 관련된 효소 저해제와 함께 있는 다양한 경구용 제형이 잘 알려져 있는데, 예를 들어, 카르비도파 및 벤제라지드와 같은 데카르복실라아제 저해제, 엔타카폰 및 톨카폰과 같은 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라아제(COMT) 저해제, 및 모클로베미드, 라사길린 또는 세레길린 또는 사피나미드와 같은 모노아민 옥시다아제(MAO)-A 또는 MAO-B 저해제가 있다. 현재 구입가능한 경구 약물에는 카르비도파 또는 레보도파를 함유하는 시네멧®(SINEMET®) 및 시네멧®CR 서방정; 카르비도파, 엔타카폰 및 레보도파를 함유하는 스타레보®(STALEVO®)정; 및 레보도파 및 벤세라지드를 함유하는 마도파®(MADOPAR®)정이 포함된다. 파킨슨 질병과 같은 운동 질환을 더 효과적으로 치료하도록 L-도파를 연속적으로 자극할 수 있는 조성물 및 방법에 대한 필요가 계속 요구되며 시급한 실정이다. 그럼에도 불구하고, 피하 또는 경피 전달용으로 사용하기에 적절한 부피에 유효한 농도 등을 가지는 안정한 액체 제형은 아직까지 없다.
본원은 파킨슨 질병과 같은 신경 또는 운동 질환을 치료하는데에 유용한 약학적 조성물, 및 상기 조성물을 실질적으로 연속 피하 투여함으로써 상기 질환을 치료하는 방법을 제공하고자 한다.
본원은 일반적으로 또는 부분적으로, 1) 카르비도파 및 최소 4 중량% 레보도파를 포함하는 활성 성분; 및 아르기닌 및 선택적으로 메글루민을 함유하는 약학적으로 허용가능한 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 25℃에서 약 9.1 내지 약 9.8의 pH를 가질 수 있다.
일 실시예에서, 아르기닌을 함유하는 개시된 조성물은 활성 성분 대 아르기닌이 약 1:1.8 내지 약 1:3.5, 또는 약 1:2.3의 몰비를 가질 수 있다. 일 실시예에서, 개시된 조성물은 약 4% 내지 약 12 중량% 또는 그 이상의 레보도파를 함유할 수 있으며 및/또는 1% 내지 약 6중량%의 카르비도파, 예를 들어 약 1% 내지 약 2중량% 카르비도파를 함유할 수 있다.
메글루민이 개시된 조성물 내에 존재할 때, 활성 성분 대 아르기닌의 몰 비율은, 예를 들어, 약 1:1.1 내지 약 1:1.9일 수 있으며, 활성 성분 대 메글루민의 몰 비율은 약 1:0.3 내지 약 1:1.5일 수 있으며, 예를 들어 활성 성분 대 메글루민의 몰 비율이 약 1:0.3 내지 약 1:1.2, 또는 예를 들어 약 1:0.4 또는 약 1:1.1일 수 있다. 이러한 개시된 조성물은 약 2.0% 내지 약 11중량% 메글루민을 포함할 수 있다. 상기 예시된 개시된 조성물은 예를 들면 10% 내지 약 35중량% 아르기닌을 포함할 수 있다.
개시된 조성물은 추가로 산화 생성물의 형성을 저해하는 물질, 예를 들어 아스코르브산, Na-아스코르베이트, L-시스테인, N-아세틸시스테인(NAC), 글루타치온(GSH), Na2-EDTA, Na2-EDTA-Ca, 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹에서 선택된 물질과 같은 물질을 함유할 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 약학적으로 허용가능한 조성물은 추가로, 한 일 실시예에서, 아스코르브산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다. 다른 또는 추가의 실시예에서 개시된 조성물은 소디움 바이설파이트를 포함할 수 있다.
예를 들어 본원에 개시된 약학적으로 허용가능한 조성물은 레보도파, 아르기닌 및 선택적으로 메글루민; 및 아스코르브산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있으며, 예를 들어 상기 조성물은 약 4% 내지 약 12중량% 레보도파를 포함할 수 있다. 아스코르브산 염은, 예를 들어, 아스코르베이트, 소디움 아스코르베이트, 칼슘 아스코르베이트, 포타슘 아스코르베이트, 아스코르빌 팔미테이트, 및 아스코르빌 스테아레이트로 이루어진 그룹에서 선택될 수 있다. 예를 들어 개시된 약학적으로 허용가능한 조성물은 아스코르브산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 소디움 아스코르베이트를 함유할 수 있으며, 예를 들어 약 0.25중량% 또는 그 상의 아스코르브산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약 0.2% 내지 약 3중량% 아스코르브산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 또는 약 0.5% 내지 약 1중량% 아스크로브산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유할 수 있다. 일 실시예에서, 개시된 약학적으로 허용가능한 조성물에서 레보도파 대 아르기닌의 몰비가 약 1:1.8 내지 약 1:3.5, 예를 들어, 약 1:2.3 일 수 있다.
이러한 개시된 조성물은 추가로 카르비도파를 포함할 수 있으며, 예를 들어 일 실시예에서 1% 내지 약 2중량% 카르비도파를 포함할 수 있다. 이러한 실시예에서, 카르비도파 및 레보도파 합한 것 대 아르기닌의 몰비는 약 1:1.8 내지 약 1:3.5, 예를 들어 약 1:2.3일 수 있다. 이러한 약학적으로 허용가능한 조성물은 25℃에서 약 9.1 내지 약 9.8의 pH를 가질 수 있다.
본원에 개시된 조성물 및 제형은, 예를 들어 실온에서 액체일 수 있다. 일 실시예에서, 개시된 약학적으로 허용가능한 조성물은 추가로 엔타카폰 또는 톨카폰을 포함할 수 있다.
개시된 약학적으로 허용가능한 제형은 25℃±5℃에서 최소한 2주 동안 안정할 수 있으며, 및/또는 예를 들어, -20℃±5℃에서 최소한 2달 동안 안정할 수 있다.
일 실시예에서, 개시된 약학적으로 허용가능한 조성물을 투여하는데 적당한 것으로 경피용 패치를 본원에서 고려할 수 있다.
또한 예를 들어 파킨슨 질병과 같은 신경 또는 운동 질환이 있어 치료를 필요로 하는 환자를 치료하는 방법이 본원에 개시되어 있는데, 이는 상기 환자에게 본원에 개시된 조성물, 예를 들어 레보도파 및/또는 카르비도파의 액체 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 한 실시예에서, 신경 질환과 같은 질병, 또는 환자의 뇌에서 도파민 농도가 감소된 특징이 있는 질환, 및/또는 예를 들어 파킨슨 질병과 같은 질환 또는 질환을 치료하는 방법이 본원에 개시되어 있는데, 상기 방법은 개시된 조성물을 투여(예를 들어, 실질적으로 연속 투여)하는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 연속 투여는 경피, 피부내, 피하, 정맥, 척추강내(intrathecal), 경막외(epidural), 두개내(intracranial), 또는 십이지장내 투여를 포함할 수 있으며, 예를 들어 인퓨전 펌프의 사용을 포함할 수 있다. 이러한 방법은 추가로 레보도파 및/또는 카르비도파 및 선택적으로 엔타카폰 또는 톨카폰을 경구 투여하는 것을 포함한다.
개시된 조성물은 피하로 투여 및/또는 예를 들어 실질적으로 연속 투여할 수 있다. 이러한 피하 투여는 하나 또는 이상의 인퓨전 펌프의 사용 및/또는 경피 및/또는 피부 패치를 포함할 수 있다. 예를 들어 개시된 방법은 개시된 조성물을 최소 약 0.01㎖/h 내지 약 0.2㎖/h, 또는 최소한 약 0.07㎖/h, 또는 예를 들어, 약 0.15㎖/h 속도로 낮 동안 또는 환자 활동시간 동안, 그리고 약 0 내지 약 0.075 0.25㎖/h 속도로 휴식 또는 자는 동안 투여하는 것을 포함할 수 있다. 다르게는, 개시된 조성물을 십이지장내 또는 정맥으로 투여할 수 있다.
일 실시예에서, 피하로 투여하는 방법은 하나 또는 이상의 인퓨전 펌프의 사용하는 것, 예를 들어 상기 조성물을, 약 0.20㎖/h 내지 약 2.0㎖/h, 예를 들어 약 1.0 ± 0.5 ml/h, 또는 약 1.25±0.5ml/h 속도로 낮 동안 또는 환자 활동시간동안, 그리고 약 0 내지 약 0.5㎖/h 속도로 밤 또는 휴식할 때 투여하도록 사용하는 것을 포함한다.
또한 (i) 카르비도파, 최소 4중량% 레보도파, 아르기닌 및 선택적으로 메글루민; 또는 (ii) 레보도파, 아르기닌, 선택적으로 메글루민, 및 아스코르브산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약학적으로 허용가능한 조성물을 신경 또는 운동 질환 치료에 사용하는 것이 본원에 개시되어 있다. 한 실시예에서, 상기 신경 또는 운동 질환은 파킨슨 질병이다.
약학적으로 허용가능한 제형이 본원에 개시되어 있는데, 한 실시예에서, 이는 약 2.5 내지 약 7중량% 레보도파, 약 0 내지 약 2중량% 카르비도파, 약 5 내지 약 18중량% 아르기닌, 및 약 0.25% 내지 약 3중량% 아스코르브산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
한 실시예에서, 약 8 내지 약 12중량% 레보도파, 약 1 내지 약 3중량% 카르비도파, 약 15 내지 약 35중량% 아르기닌을 함유하는 약학적으로 허용가능한 제형이 고안되었다. 다른 실시예에서, 약 8 내지 약 12 중량% 레보도파, 약 1 내지 약 3중량% 카르비도파, 및 약 12 내지 약 15중량% 아르기닌, 및 약 3% 내지 약 10중량% 메글루민을 포함하는 약학적으로 허용가능한 제형이 제공된다. 이러한 조성물은 추가로 약 0.25 - 3중량% 아스코르브산을 포함할 수 있다.
또한 아르기닌 및 최소 약 7 중량% 엔타카폰 또는 톨카폰, 예를 들어 최소 약 8%, 또는 최소 약 10%, 또는 약 7% 내지 약 12 중량% 엔타카폰 또는 톨카폰을 포함하는 약학적으로 허용가능한 액체 조성물이 본원에 개시되어 있다. 예를 들어, 개시된 조성물은 엔타카폰 또는 톨카폰 및 아르기닌을 약 1:0.5 내지 약 1:2.5, 예를 들어 약 1:1 내지 약 1:1.5의 몰 비율을 가질 수 있다. 이러한 액체 조성물은 25℃에서 약 6 내지 약 9의 pH를 가질 수 있으며, 및/또는 48시간 또는 그 이상 동안 25℃에서 실질적으로 안정할 수 있다.
한 실시예에서, 레보도파 및/또는 카르비도파, 및 아르기닌을 이용하여 파우더 혼합물을 형성하고;
상기 파우더 혼합물에 물을 첨가하여 서스펜션을 형성하고;
상기 서스펜션을 약 40℃ 내지 약 90℃의 온도로 가열하여 용액을 형성하고; 및
상기 용액을 식혀서 안정한 액체 조성물을 제공하는 것을 포함하는,
레보도파 및/또는 카르비도파, 및 아르기닌을 포함하는 안정한 액체 용액을 제조하는 방법을 본원에 제공한다. 일 실시예에서, 상기 서스펜션을 가열하는 것은 추가로 상기 서스펜션을 교반하는 것을 포함한다.
본 명세서는 최소 일부분은, 아르기닌이 카르비도파, 및/또는 레보도파 및/또는 엔타카폰, 또는 톨카폰의 염을 형성할 수 있어서, 예를 들어 연속적으로 피하, 경피, 피부내, 정맥 및/또는 십이지장 투여에 적합한 안정된 액체 제형을 형성하는데 사용할 수 있다는 발견에 관한 것이다. 이러한 개시된 조성물은 카르비도파, 엔타카폰, 톨카폰 및/또는 레보도파를 이를 필요로 하는 환자에게 실질적으로 연속 투여하는 것이 가능하다. 예를 들어, 파킨슨 질병과 같은 신경 질환 및/또는 운동질환을 효과적으로 치료할 경우, 레보도파 및 선택적으로 엔타카폰 또는 톨카폰을 함께 실질적으로 연속 투여하면서 카르비도파같은 도파 데카르복실라아제 저해제를 실질적으로 연속 투여하는 것이, L-도파를 실질적으로 연속적으로 자극할 수 있고 이에 예를 들어 레보도파 경구 투여 요법의 유효성을 확장시키고 및/또는 레보도파의 일일 복용량을 감소시키거나 또는 경구용 레보도파가 필요없게 할 수 있다는 본원의 발견과 관련된 조성물이 본원에 개시되어 있다.
도 1은 인 비트로 및 엑스 비보에서 레보도파의 안정성에 대한 카르비도파의 영향을 나타낸다: A. 다양한 농도 (2, 1.5, 1, 0.5%)의 카르비도파가 있거나 또는 카르비도파가 없는 6중량% 레보도파 및 아르기닌 용액의 물리적 안정성을 인 비트로에서 테스트하였다. 결과를 보면 카르비도파는 공기 존재시에 어두운 노란색이 형성되는 것을 용량 의존적으로 방지하며(오른쪽편의 작은 바이알), 공기가 없을 때는(윗부분에는 N2가 있음) 0.5% 카르비도파가 이 색 형성을 저해하기에 충분하였다(도면의 왼쪽편의 큰 바이알). B: 2중량% 카르비도파 존재 또는 부존재시, 7중량% 퍼센트 레보도파 및 아르기닌 용액을 5 x 5 ㎝ 크기의 신선한 온전한(full-thickness) 돼지 피부의 피하 조직에 연속적으로 투여하였다. 오른쪽은 카르비도파를 함유하는 레보도파 제형에 의한 산화 저해를 나타낸다.
도 2는 레보도파 용액에 1% 카르비도파가 존재할 때 돼지에서 국소 레보도파에 의한 국소 피하 독성의 정도 및 심각성이 감소된다는 것을 나타낸다.
도 3은 돼지에서의 레보도파의 약물동력학에 미치는 카르비도파의 효과를 나타낸다. A: 다양한 농도의 카르비도파가 있는 6% 레보도파의 연속적 피하 투여에 따른 레보도파의 혈장 농도. B: 레보도파/카르비도파 제형의 연속적 피하 투여에 따라 얻어진 레보도파의 안정 상태(steady state) 혈장 농도 및 카르비도파의 제형 농도 사이의 상관관계. C:레보토파/카르비도파 제형의 연속 피하 투여에 따른 카르비도파의 안정 상태 혈장 농도 및 카르비도파의 제형 농도 사이의 상관관계.
도 4는 레보도파/카르비도파 제형의 피하 투여 후 엑스 비보에서 돼지 피부 샘플의 피하 조직에서의 레보도파의 산화에 대한 다양한 물질의 효과를 나타낸다.
도 5A는 돼지에게 시네멧(100/25 레보도파/카르비도파)를 경구투여한 다음 레도보파(ng/ml)의 혈장 농도에 대한 카르비도파(CD)(40mg/24h) 및/또는 엔타카폰(200mg/24h) 연속 경피 투여의 영향을 나타낸다.
도 5B는 돼지에게 시네멧(100/25)를 경구투여한 다음 레도보파의 혈장 농도에 대한 레보도파(LD)(140mg/24h) 및/또는 SC CD(40mg/24h) 연속 투여의 효과를 나타낸다.
도 6은 돼지에게 0.16ml/h 속도로 24시간-연속 경피 투여한 다음 레보도파의 국소 경피 독성에 대한 카르비도파의 영향을 보여준다.
일 실시예에서, 실온에서 안정한, 레보도파의 아르기닌염(예를 들어, 아르기닌 및 레보도파), 및 선택적으로 카르비도파를 포함하는 액체 조성물이 본원에 개시되어 있다. 이러한 개시된 조성물은 레보도파, 카르비도파, 및/또는 엔타카폰 또는 톨카폰과 같은 다른 활성 물질의 유효한 양을 최소의 침습(invasive) 방식으로 환자에게 연속 전달하는 것을 수월하게 할 수 있다. 나아가, 개시된 제형은, 경피, 피하, 정맥, 척추강내, 경막외, 두개내 또는 십이지장내 투여 등에 적당한 pH를 가진다.
예를 들어, 투여시 COMT 활성을 실질적으로 일정하게 저해하도록 할 수 있고, 그럼으로써 투여된 레보도파의 반감기를 증가시켜 레보도파 혈장 농도의 박동성을 실질적으로 감소시켜 혈장 레보도파 농도가 저점(low trough)으로 낮아지는 것을 피할 수 있게 하는 제형 및 방법이 본원에 제공된다.
나아가, 예를 들어 실질적으로 연속 피하 또는 경피 투여 등을 위한, 예를 들어 허용가능한 pH 등에서 고농도(예를 들어 2중량%보다 큰)의 레보도파를 예기치 않게 안정하게 용해시키는, 레보도파 및 선택적으로 카르비도파의 제형이 본원에 제공된다. 이러한 제형은 또한 정맥, 피부내, 경구 또는 십이지장내 투여에 적합하다. 예를 들어, 실질적으로 일정한 혈장 레보도파 농도를 얻고 실질적으로 레보도파 혈장 농도의 박동성을 감소시켜 혈장 레보도파의 저점 농도로 낮아지지 않게 할 수 있는 방법 및 제형이 본원에 제공된다.
본 발명에 따른 레보도파 및 카르비도파(및/또는 엔타카폰 또는 톨카폰) 연속투여의 치료 전략으로 L-도파를 실질적으로 연속으로 자극할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 방법 및/또는 치료에 따라 레보도파 경구 투여 요법을 하루에 약 2 내지 약 3회까지 확장할 수 있으며, 및/또는 레보도파의 일일용량을 감소시킬 수 있고, 및/또는 레보도파 및 카르비도파의 경구 투여량을 감소시키거나 또는 없앨 수도 있다.
조성물
한 실시예에서, 레보도파의 아르기닌 염을 포함하는 액체 제형, 또는 아르기닌 및 레보도파를 포함하는 액체 제형이 본원에 제공된다. 한 실시예에서, 예를 들어, 이러한 액체 조성물이 추가로 약 1:2 내지 약 1:3.5, 또는 약 1:1.8 내지 약 1:3.5의 카르비도파:아르기닌 몰비로 카르비도파를 포함할 때, 또는 약 1:1.5 내지 약 1:2.5, 또는 약 1:2 내지 약 1:2.3 의 레보도파:아르기닌 몰비로, 레보도파 및 아르기닌을 포함하는 액체 제형이 본원에 제공된다.
이러한 레보도파 및 아르기닌 제형 또는 용액은 피하 투여에 약학적으로 허용가능한 pH를 가질 수 있으며, 예를 들어 25℃에서 pH는 약 8 내지 약 10, 예를 들어, 약 9.1 내지 약 9.8, 예를 들어, 9.2 내지 9.6의 pH를 가진다. 레보도파 및 아르기닌을 가지는 개시된 조성물은 최소한 약 7%, 8%, 9%, 또는 그 이상 중량 %의 레보도파를 포함할 수 있으며, 예를 들어 약 10%, 20% 또는 이상 중량% 의 레보도파를 함유할 수 있다. 일 실시예에서 개시된 제형은 약 2.5 내지 약 10 중량 퍼센트 레보도파, 4 내지 약 7 중량 퍼센트 레보도파, 또는 약 7.5 내지 약 12 중량 퍼센트, 또는 약 5% 내지 약 30%, 또는 약 10 내지 약 20 중량 퍼센트 레보도파를 포함할 수 있으며, 추가로 약 9 내지 약 20 중량 퍼센트 아르기닌 또는 약 9 내지 약 30 중량 퍼센트 아르기닌, 예를 들어 약 10 내지 약 18 중량 퍼센트 아르기닌, 약 10 내지 약 20% 또는 약 15 내지 약 30% 또는 이상 중량의 아르기닌 또는 약 12, 13, 14, 또는 15 중량 퍼센트 아르기닌을 포함할 수 있다. 예를 들어, 아르기닌은 개시된 제형 내에서 약 1.5:1 내지 약 3:1, 예를 들어 1.8:1 내지 약 3.5:1의 아르기닌:총 활성 성분(예를 들어, 레보도파, 카르비도파 등이 포함되는) 몰비로 존재할 수 있다.
예를 들어, 본원에 개시된 약학적으로 허용가능한 조성물은 25℃에서 약 9.1 내지 약 9.8의 pH를 가지며, 활성 성분로 레보도파 및 카르비도파(예를 들어 약 4중량% 또는 이상 레보도파), 및 아르기닌 및/또는 메글루민을 포함한다. 예를 들어, 레보도파 및 아르기닌을 가지는 개시된 조성물은 추가로 카르비도파를 포함할 수 있으며, 예를 들어 추가로 최소 약 1%, 최소 약 2%, 최소 약 4중량% 카르비도파, 예를 들어 약 2% 내지 약 4중량% 카르비도파를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본원에 제공된 조성물은 아르기닌 및 약 2% 내지 약 12중량% 레보도파 또는 이상(예를 들어 약 4% 내지 약 10%, 약 4% 내지 약 7%, 약 5% 내지 약 10%, 또는 약 6% 내지 약 11중량% 레보도파, 또는 약 5% 내지 약 20중량% 레보도파) 및 약 1% 내지 약 6%, 약 1% 내지 약 2% (예를 들어, 약 1.25 또는 약 1.5%), 또는 약 2% 내지 약 5% 또는 약 2% 내지 약 4중량% 카르비도파를 포함한다. 피하 및/또는 피부로 투여하였을 때, 레보도파 및 카르비도파를 가지는 이러한 조성물은, 예를 들어 레보도파를 포함하는 조성물(예를 들어 레보도파/아르기닌 조성물) 단독을 피하 또는 피부 투여한 것과 비교하였을 때, 최소의 피하 또는 피부 국소 조직 손상이 있을 수 있다. 나아가, 이러한 레보도파 및 아르기닌 조성물은, 추가로 카르비도파를 포함할 때, 더 안정할 수 있다(예를 들어 레보도파 및 아르기닌만을 함유한 조성물과 비교할 때, 시간이 지남에 따라 원치않는 산화 생성물을 형성하지 않을 수 있다).
다른 실시예에서, 개시된 제형은 메글루민과 같은 아미노 당을 포함할 수 있는데, 이는, 예를 들어 제형 내에 존재하는 아르기닌 전부 또는 일부를 대체할 수 있다. 예를 들어, 레보도파 및/또는 카르비도파 및 메글루민을 포함하는 조성물이 본원에 개시되어 있다. 또한 레보도파의 메글루민 염 및 카르비도파의 메글루민염이 본원에 개시된다. 한 실시예에서, 아르기닌을 포함하며 레보도파 및 카르비도파와 같은 활성물질을 가지는 조성물로, 이러한 조성물의 안정성을 향상시키기 위하여 활성물질 대 아르기닌의 몰 비율이 약 1:2 미만인데,이 예시적 조성물은 추가로 메글루민을 포함할 수 있는데, 예를 들어 활성 성분 대 메글루민의 비율이 약 1: 0.3 내지 약 1:1.5이다. 예를 들어, 활성 성분으로서 레보도파 또는 카르비도파(또는 조합), 아르기닌, 및 메글루민을 함유하는 조성물이 본원에 제공되는데, 활성물질 대 아르기닌의 몰 비율은 약 1:1.1 내지 약 1:1.9(예를 들어 1:1.3)이고 활성물질 대 메글루민의 몰비가 약 1:0.3 내지 약 1:1.2(예를 들어 약 1:0.4, 1:0.5, 1:08, 1:1.1)이다. 개시된 조성물은 레보도파(예를 들어 약 4 내지 약 10 중량% 이상), 카르비도파(예를 들어 약 0.5 내지 약 3중량%, 예를 들어 약 1 또는 2중량%), 약 9% 내지 약 16 중량% 아르기닌, 및 약 2% 내지 약 10중량% 메글루민을 포함할 수 있다.
또한 한 실시예에서, 레보도파, 아르기닌, 및/또는 카르비도파, 및 선택적으로 예를 들어 산화 생성물의 형성을 저해하는 물질을 포함하는 제형이 본원에 제공된다. 이러한 제형은 실온에서 액체일 수 있으며, pH가 약 9.1 내지 9.8이다. 예를 들어, 아스코르브산 또는 이의 염을 함유하는 조성물이 본원에 제공된다.
한 실시예에서, 개시된 조성물은 추가로 산화 생성물의 형성을 저해하는 하나 또는 이상의 물질을 포함할 수 있다. 이러한 물질은 예를 들어 티로시나아제 저해제 및/또는 o-퀴논 스캐빈져 및/또는 Cu++ 킬레이터 및/또는 항산화제일 수 있다. 일 실시예에서, 카르비도파는 산화 생성물의 형성을 저해하는 물질로 작용할 수 있다. 예를 들어 개시된 제형은 o-퀴논 스캐빈져를 포함할 수 있는데, 이에는, 이에 한정되는 것은 아니지만, N-아세틸 시스테인, 글루타치온, 아스코르브산, Na-아스코르베이트 및/또는 L-시스테인을 포함한다. 한 실시예에서, 제형은 하나 또는 이상의 티로시나아제 저해제에서 선택된 활성물질을 포함할 수 있는데, 이에는 캡토프릴; 메티마졸, 퀘르세틴, 아르부틴, 알로에신, N-아세틸글루코스아민, 레티노산, α-토코페롤 페루레이트, MAP (Mg 아스코르빌 포스페이트), 기질 유사체 ( 예를 들어, 소디움 벤조에이트, L-페닐알라닌), Cu++ 킬레이터로 예를 들어, Na2-EDTA, Na2-EDTA-Ca, DMSA(석시머(succimer)), DPA(D-페니실아민), 트리엔틴(trientine)-HCl, 디머캐프롤(dimercaprol), 클리오퀴놀(clioquinol), 소디움 티오설페이트, TETA, TEPA, 커큐민, 네오프로인(neocuproine), 탄닌, 및/또는 쿠프리존(cuprizone)이 있다. 개시된 제형의 일부분을 형성할 수 있는 항산화제에는 설파이트 염(예를 들어, 소디움 히드로젠 설파이트 또는 소디움 메타바이설파이트), 디-tert-부틸 메틸 페놀, tert-부틸-메톡시페놀, 폴리페놀, 토코페롤 및/또는 유비퀴논이 포함되며, 이에 제한되는 것은 아니나 카페산도 포함된다.
한 특정 실시예에서, 레보도파, 카르비도파, 아르기닌, 선택적으로 메글루민, 및 아스코르브산 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물이 본원에 제공된다. 예를 들어, 개시된 조성물은 추가로 아스코르베이트, 소디움 아스코르베이트, 포타슘 아스코르베이트, 칼슘 아스코르베이트, 아스코르빌 스테아레이트, 및/또는 아스코르빌 팔미테이트를 포함할 수 있다. 예를 들어 조성물은 약 0.5 중량% 또는 그 이상(예를 들어, 약 0.5 내지 약 3 중량% , 또는 약 0.2 내지 약 2 중량% 또는 약 0.5 내지 약 1 중량% , 예를 들어 약 0.75 중량% 아스코르브산 또는 이의 염을 포함할 수 있다.
한 실시예에서, 엔타카폰(또는 톨카폰), 및 아르기닌을 포함하며, 엔타카폰 또는 톨카폰이 실질적으로 연속 투여가 되도록 하는 약학적으로 허용되는 제형이 본원에 제공된다. 예를 들어, 엔타카폰 또는 톨카폰을 포함하며 환자에게 실질적으로 연속 투여하기여 적합할 수 있는 안정한 액체 제형이 본원에 제공된다. 나아가 이러한 제형은 생리학적으로 허용가능한 pH, 예를 들어, 약 6 내지 약 9.5, 또는 약 6.5 내지 약 8.5, 또는 약 7 내지 약 8을 가질 수 있다.
예를 들어, 엔타카폰(또는 톨카폰) 및 아르기닌을 수용액에 용해시킬 수 있다 (예를 들어, 25℃ 또는 30℃에서 약 6 내지 9, 예를 들어, 약 6.5 내지 8.5, 예를 들어 약 7 내지 약 8의 pH를 가짐). 다르게는, 엔타카폰(자유 염기)(또는 톨카폰(자유 염기) 및 염기성 아미노산 염(예를 들어, 아르기닌 및/또는 리신)을 같이 액체(예를 들어 수용액)에 용해시켜 개시된 액체 제형을 제조할 수 있다. 개시된 액체 제형은 약 2중량% 엔타카폰 또는 톨카폰, 약 4중량% 엔타카폰 또는 톨카폰, 또는 약 2% 내지 약 12중량% 엔타카폰 또는 톨카폰을 포함할 수 있으며, 예를 들어 약 7 중량% 또는 그 이상, 약 8 중량% 또는 그 이상, 또는 약 10 중량% 또는 그 이상 엔타카폰 또는 톨카폰을 포함할 수 있으며, 예를 들어 약 3% 내지 약 20중량% 또는 이상 엔타카폰 또는 톨카폰, 예를 들어 약 5% 내지 약 8중량%, 약 8% 내지 약 12중량% 엔타카폰 또는 톨카폰을 포함할 수 있다. 예를 들어, 액체 제형은 엔타카폰, 및 염기성 아미노산(예컨대 아르기닌)을, 약 1:0.5 내지 약 1:2.5, 또는 약 1:1 내지 약 1:2, 예를 들어, 약 1:1 또는 1:1.5의 몰비로 포함할 수 있다. 이러한 액체 제형은 추가로 카르비도파를 포함할 수 있는데, 예를 들어 최소 약 2 중량% 또는 최소 약 4 중량% 카르비도파, 예를 들어 약 2 % 내지 약 6 % 또는 이상 중량% 카르비도파를 포함할 수 있다. 또다른 실시예에서, 이러한 액체 제형은 추가로 레보도파를 포함할 수 있는데, 예를 들어, 최소 약 2%, 3%, 4%, 5%, 6% 또는 7중량% 레보도파, 예를 들어 약 2.5% 내지 약 12중량% 레보도파를 포함할 수 있다. 일 실시예에서, 톨카폰 또는 엔타카폰을 포함하는 조성물은 추가로 α, β 또는 γ 시클로덱스트린 또는 유도체와 같은 부형제를 함유할 수 있다.
개시된 액체 제형(예를 들어, 레보도파, 카르비도파, 엔타카폰, 톨카폰, 또는 둘 이상의 조합을 포함하는 액체 제형) 및 아르기닌(및/또는 메글루민), 예를 들어 레보도파 및 아르기닌을 포함하는 개시된 제형)은 25℃에서 24시간, 48시간, 7일 또는 그 이상 안정할 수 있다. 예를 들어, 예시적 액체 제형은 약 1:1 엔타카폰 : 아르기닌(또는 톨카폰:아르기닌) 몰비로, 약 5% 내지 약 15%, 또는 약 6% 내지 약 12%, 또는 6% 내지 약 10중량% 엔타카폰을 함유할 수 있다. 일 실시예에서, 엔타카폰의 리신 또는 히스티딘 염을 함유하는 액체 조성물과 7일째 비교하였을 때, 이러한 엔타카폰, 아르기닌 액체 제형이 더 안정할 수 있다. 한 실시예에서, 레보도파 및 아르기닌을 포함하는 개시된 제형은 실온에서, 예를 들어 20℃ 내지 30℃, 예를 들어 25℃에서 최소 1 주일, 또는 최소 2 주일 또는 그 이상동안 안정할 수 있다. 한 실시예에서, 레보도파 및 아르기닌을 포함하는 개시된 조성물은 동결 이하 온도, 예를 들어 -10℃ 및/또는 -20℃, -18℃, 또는 예를 들어 -20 내지 -80 ℃에서 최소 한 달, 또는 최소 두 달 동안 안정할 수 있다. 본원의 맥락에서 "안정한"이란 용어는, 제형이 상당한 기간의 시간 동안 유의하게 용액에서 침전물이 생기거나 및/또는 하나 이상 활성물질이 유의하게 분해되지 않는 것을 의미한다.
일 실시예에서, 개시된 액체 제형 또는 조성물은 액체 용액, 즉 실질적으로 균질한 액체 혼합물이다. 이러한 액체 혼합물은 물 및/또는 다른 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유할 수 있다. 다른 실시예에서, 개시된 액체 조성물은 실질적으로 비-수용성일 수 있다.
일 실시예에서, 개시된 액체 제형은 실온에서 1일, 2일, 3일, 1주, 또는 1달 또는 그 이상동안 안정할 것이다. 본 발명의 한 실시예에 개시된 액체 제형은 추가로 약학적으로 허용가능한 부형제 예를 들어 N-메틸피롤리돈(NMP), 또는 폴리비닐피롤리돈(PVP), EDTA(또는 이의 염) 시스테인, N-아세틸시스테인 및/또는 소디움 바이설파이트와 같은 것을 함유한다.
예를 들어, 한 실시예에서, 안정한 액체 제형이 본원에 제공되는데 이는 약 4% 내지 약 12중량% 레보도파, 및/또는 카르비도파 (예를 들어, 약 1% 내지 약 6중량%, 또는 약 2% 내지 약 6중량%) 및/또는 엔타카폰 또는 톨카폰(예를 들어 약 7% 내지 약 12중량%) 및 약 1 내지 약 40% 아르기닌, 약 0 내지 약 10% NMP, 약 0 내지 약 5% PVP, 및/또는 약 0 내지 약 3.5 중량%의 하나 또는 이상의 수용성 항산화제를 포함한다.
본 발명은 나아가 레보도파의 아르기닌 염, 카르비도파 또는 엔타카폰, 또는 레보도파, 카르비도파, 또는 엔타카폰의 둘 이상의 조합을 포함하는 안정한 동결건조된 파우더를 제공한다. 한 실시예에서 이러한 안정한 동결건조된 파우더는 약 20-99%의 상기 레보도파 또는 엔타카폰 염, 약 0-60% NMP, 약 0-15% PVP, 및 약 0-10%의 하나 이상의 수용성 항산화제를 포함할 수 있다. 상기 동결건조된 파우더는 물 단독 또는 물과 NMP를 첨가하여 액체 제형으로 되돌릴 수 있고, 항산화제를 포함할 수도 있고 포함하지 않을 수도 있다.
일 실시예에서 연속 경피 투여에 적합한 제형이 본원에 제공되는데, 예를 들여 약 4 내지 약 7중량% 레보도파, 약 1 내지 약 2중량% 카르비도파, 및 약 10 내지 약 18중량% 퍼센트 아르기닌을 포함한다. 이러한 제형은 추가로, 일 실시예에서, 약 1중량% 퍼센트 아스코르브산(또는 이의 약학적으로 허용되는 염), 및/또는 선택적으로 약 0.2중량% 퍼센트 Na2EDTA-Ca를 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 십이지장내 또는 정맥 투여에 적합한 제형이 제공되는데, 이는 최소 약 8중량% 레보도파(예를 들어 8% 내지 약 12%), 최소 약 1.5중량% 카르비도파(예를 들어 약 1.5% 내지 약 3%), 및 최소 약 15% 아르기닌 중량 (예를 들어, 약 15% 내지 약 30중량%, 또는 약 15% 내지 약 20중량%)을 포함한다. 이러한 제형은 약 1 중량% 아스코르브산 및 약 0.2 중량% Na2EDTA-Ca를 함유할 수 있다. 또한 십이지장내 또는 정맥 투여에 적합한 제형이 본원에 제공되는데, 최소 약 8중량% 레보도파(예를 들어 8% 내지 약 12%), 최소 약 1.5중량% 카르비도파(예를 들어 약 1.5% 내지 약 3%), 최소 약 10% 아르기닌 또는 약 12% 아르기닌 중량(예를 들어 약 10% 내지 약 15중량%, 또는 약 12% 내지 약 15중량%), 최소 약 3중량% 메글루민(예를 들어, 약 3% 내지 약 8%, 또는 약 3% 내지 약 5%), 및 선택적으로 약 1중량% 아스크로브산(또는 이의 염), 및/또는 선택적으로 약 0.2% Na2EDTA-Ca을 함유하는데, 연속적 십이지장 또는 정맥 투여용이다. 이러한 제형은 물을 함유할 수 있다.
본 발명의 액체 제형은 엔타카폰, 톨카폰, 카르비도파 및/또는 레보도파를 이를 필요로 하는 환자에게 연속 투여하도록 고안될 수 있다. 예를 들어, 아르기닌 및 엔타카폰을 함유하는 개시된 엔타카폰 조성물을 함유하는 제형을 환자에게 실질적으로 연속 투여(예를 들어 피하, 경피, 십이지장내, 피부내, 또는 정맥으로)하는데, 그동안 카르비도파, 카르비도파 염, 또는 카르비도파를 함유하는 조성물을 또한 실질적으로 연속투여할 수 있는데, 예를 들어 다른 장치로 또는 동일한 장치 내에서 분리된 부분으로, 또는 동일 장치를 통해 분리된 조성물로, 또는 같은 조성물로 실질적으로 연속 투여되며, 및/또는 선택적으로 레보도파 및/또는 카르비도파를 별개의 간격, 예를 들어 하루 2, 3, 4, 또는 5회 경구투여한다.
본원에서 용어 "레보도파를 포함하는 조성물" 또는 레보도파 조성물"은 레보도파를 포함하며, 선택적으로 데카르복실라아제 저해제, 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라아제(COMT) 저해제, 및/또는 MAO-A 또는 MAO-B 저해제와 함께 포함된 제형을 포함한다. 예를 들어 레보도파를 함유한 조성물은 레보도파(또는 이의 염) 및 선택적으로 다른 약물을 함유하는 복용 제형을 포함하며, 상기 복용 제형은 경구투여에 적합한 즉시 방출, 조절된 방출, 이중 방출 또는 다중 방출 제형일 수 있다.
용어 "데카르복실라아제 저해제"는 도파 데카르복실라아제 저해제를 말하며, 예를 들어, 카르비도파 및 벤세라지드와 같이 방향족 L-아미노산 데카르복실라아제에 의한 레보도파의 도파민으로의 말초 대사를 저해하는 약물이다.
운동 질환은 비정상적 자발적 또는 비자발적 운동, 또는 느리고 감소된 운동을 야기하는 신경계 상태를 말한다.
신경 질환은 몸의 신경계 질환이다.
본원에 사용된 "약학적으로 허용가능한 담체" 또는 "약학적으로 허용가능한 부형제"란 용어는 일부 또는 모든 용매, 분산 매질, 보존제, 항산화제, 코팅제, 등장화제 및 흡수 지연제 등으로 약학적 투여와 양립가능한 것을 말한다. 약학적 활성 물질에 이러한 매질 및 물질을 사용하는 것은 당해 기술 분야에서 자명하다. 상기 조성물은 또한 보조의, 추가의 또는 향상된 치료능을 제공하는 다른 활성 화합물을 함유할 수 있다.
"약학적으로 또는 약학적으로 허용가능한"은 필요에 따라 동물, 또는 인간에게 적절히 투여하였을 때 부작용, 알러지 또는 다른 의도되지 않은 반응을 일으키지 않는 조성물 및 분자체를 포함한다. 인간에게 투여할 때, 제제는, 예를 들어 미국 FDA 생물학적 기준에 요구되는 순도, 일반적 안전성, 발열원성 및 멸균성 기준에 부합하여야 한다.
본원에 사용된 "약학적 조성물"이란 용어는 본원에 개시된 바와 같이 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화된 최소 하나의 활성 물질을 포함하는 조성물을 말한다.
"생리학적으로 허용가능한 pH"란 용어는, 예를 들어 약 4 내지 약 9.8의 pH(예를 들어, 약 4±0.3 내지 약 9.5±0.3)와 같이, 예를 들어 심각한 부작용없이 환자에게 조성물을 투여를 용이하게 하는 조성물의 pH를 의미한다.
COMT 저해제는 예컨대 엔타카폰 또는 톨카폰과 같은 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라아제에 의해 레보도파가 3-메틸도파로 분해되는 것을 저해하여 레보도파의 작용시간을 연장시키는 저해제를 말한다. 예를 들어, 본원에 개시된 레보도파를 함유하는 조성물은 또한 데카르복실라아제 저해제 (카르비도파 또는 벤세라지드) 및 엔타카폰을 함유하는, 예를 들어 "트리플 치료"일 수 있다.
MAO-A 또는 MAO-B 저해제는 모노아민 옥시다아제의 의해 도파민이 분해되는 것을 방지하는데, 예를 들어, 모클로베미드, 라사길린, 세레길린 또는 사피나미드, 예를 들어 라사길린을 말한다.
키트 및 장치( device )
부분적으로 본원은 활성물질이 경피 또는 피하 투여되는데 적합한, 본원에 개시된 바와 같이 레보도파 및 카르비도파, 및 아르기닌을 포함하는 조성물, 및 선택적으로 카르비도파 및/또는 레보도파를 포함하는 조성물을 포함하는 경피 패치에 관한 것이다. 이러한 패치는 동일한 또는 상이한 조성물을 갖는 하나 이상의 컴파트먼트를 가질 수 있으며, 예를 들어 한 컴파트먼트는 개시된 하나의 조성물을 그리고 다른 컴파트먼트는 다른 개시된 조성물, 또는 다른 활성 제형을 가질 수 있다. 경피 패치는 개시된 조성물을 형성하는 활성물질 하나 이상을 피부 또는 점막을 통과시켜 환자의 혈류로 전달할 수 있는 장치를 말한다.
또한, a) 카르비도파 및 아르기닌을 포함한 개시된 조성물을 함유하는 첫 번째 제형으로, 상기 첫 번째 제형이 연속(예를 들어, 피부 또는 피하) 투여에 적합한 것인 첫 번째 제형; 선택적으로 b) 레보도파 또는 레보도파의 아르기닌 염을 포함한 두 번째 제형으로, 상기 두 번째 제형이 연속 투여에 적합한 것인 두 번째 제형; 선택적으로 c) 엔타카폰 및 아르기닌을 포함한 세 번째 제형으로, 상기 세 번째 제형은 연속 투여에 적합한 것인 세 번째 제형, 및/또는 선택적으로 d) 톨카폰 및 아르기닌을 포함한 네 번째 제형으로, 상기 네 번째 제형은 연속 투여에 적합한 것이 네 번째 제형, 선택적으로 e) 레보도파 및 선택적으로 카르비도파를 함유한 다섯 번째 제형으로, 상기 다섯 번째 제형은 피하 투여에 적합한 것인 다섯 번째 제형; 및/또는 선택적으로 f) 레보도파 및/또는 선택적으로 카르비도파를 포함하는 여섯 번째 제형으로, 상기 여섯 번째 제형은 경구 투여에 적합한 것인 여섯 번째 제형; 및 g) a)-f) 제형 중 최소한 하나의 투여에 대한 안내를 포함하는 키트가 본원에 개시된다. 상기 a)-e) 제형은 경피, 정맥, 피하, 피부내, 근육내 또는 십이지장내와 같은 임의의 적당한 경로로 연속 투여하기에 적합할 수 있다.
한 실시예에서, 첫 번째 제형은 개시된 카르비도파 염을 포함하며, 피하 투여하기에 적합하다. 개시된 키트의 여섯번째 제형은 레보도파, 레보도파 염, 또는 레보도파를 포함한 조성물을 포함할 수 있으며, 경구 투여하기에 적합한 임의의 제형으로도 가능한데, 예를 들어, 이에 제한되는 것은 아니나, 환, 정제, 분산정(dispersible tablet), 캡슐, 액체 등등이 있다. 한 실시예에서, 네번 째 제형은 즉시 방출, 조절 방출 또는 이중 방출 경구 제형의 형태로 레보도파 및 벤세라지드 모두, 또는 레보도파 및 카르비도파 모두를 함유한다. 이러한 환, 정제 또는 기타의 경구 제형은 카르비도파 또는 벤세라지드 대 레보도파를 약 1:10 내지 1:4, 바람직하게는 약 1:4 내지 1:1의 비율로 포함할 수 있다. 다른 개시된 두번 째 제형은, 레보도파, 카르비도파 및 엔타카폰(또는 톨카폰)을 포함한 정제, 또는 레보도파 아르기닌 염 및/또는 카르비도파 아르기닌을 포함하는 정제와 같은 제형을 포함한다.
다른 구현예에서, 본원의 키트는 레보도파 아르기닌 염(및/또는 카르비도파 아르기닌 염)을, 또는 레보도파, 카르비도파, 및/또는 엔타카폰(또는 조합) 및 아르기닌을 가지는 액체 조성물을 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 액체 또는 액체 제형 상태로 복원가능한 동결건조된 파우더일 수 있으며, 또는, 예를 들어 경피 패치의 부분을 형성할 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니나, 경피, 정맥, 피하, 피부내, 근육내 또는 십이지장내와 같은 적당한 경로를 통해 연속 투여되도록 설계될 수 있다.
다른 구현예에서 본원의 키트는, 카르비도파 및 아르기닌(및 선택적으로 레보도파 및/또는 엔타카폰 또는 톨카폰)을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니지만, 경피, 정맥, 피하, 피부내, 근육내, 십이지장내 연속투여에 적합한 첫 번째 제형, 및 레보도파 및 카르비도파를 및/또는 엔타카폰 및 아르기닌(또는 톨카폰 및 아르기닌)을 포함한 두번째 액체 제형을 포함하는 이에 제한되는 것은 아니지만, 경피, 정맥, 피하, 피부내, 근육내, 십이지장내 연속 투여에 적합한 즉시 방출, 조절 방출 또는 이중 방출 경구 투여 형태의 두 번째 제형을 포함한다.
일 실시예에서, 개시된 액체 조성물(예를 들어, 레보도파, 아르기닌 및 선택적으로 카르비도파를 포함하는)은 환자 또는 내과 의사가 사용하기에 적합한 사전충진(prefilled)된 카트리지로 제공될 수 있다. 예를 들어, 개시된 액체 조성물이 카트리지 내(예를 들어, 레보도파 및 아르기닌 용액(및 선택적으로 카르비도파)의 단위투약량 또는 일회투여량을 가지는, 환자에게 일회 투여하기에 적합한 양의 사전충진된 카트리지)에 있는 사전충진된 카트리지, 및 선택적으로 사용 지시서를 포함하는 키트가 본원에 제공된다.
조성물의 제조
개시된 제형 또는 조성물은, 상기 개시된 바와 같이 양의 메글루민 및/또는 아르기닌을 레보도파 및/또는 카르비도파, 및 선택적으로 항산화제와 혼합하여 예를 들면 파우더 혼합물을 만듦으로써 제조될 수 있다. 물을 상기 혼합물에 첨가하여 서스펜션을 제조할 수도 있다. 상기 서스펜션은 예열된 물을 첨가하거나 및/또는 상기 혼합물을 뜨거운(예를 들어 72±5℃) 수조에 넣어(예를 들어 약 3, 약 5, 약 10분 또는 그 이상 (예를 들어 약 10분까지)둠으로써, 예를 들어 약 40 내지 약 100℃, 또는 약 60 내지 90℃, 예를 들어 72±5℃까지 가열하고 선택적으로 교반하여 용액을 형성하고, 상기 용액을 식혀 상기 조성물을 제조할 수 있다. N2를 상기 용기의 윗부분에 충진할 수 있다. 예를 들어, 상기 혼합물은 뜨거운 수조에서 꺼내어, 실온까지 식힌 후, 예를 들어 즉시 N2 대기하에서 항산화제를 선택적 항산화제를 첨가하고 교반 할 수 있다. 상기와 같은 제제, 예를 들어, 레보도파, 카르비도파 및 아르기닌을 같이 혼합하여 처음에 파우더로 만들고, 물을 넣어 서스펜션을 형성시킨 후 가열하여 제조된 제제는, 개별적 구성 요소의 서스펜션을 단계별로 제조하고 나중에 조합하는 단계로 제조한 제제와 비교하였을 때 더욱 안정하였다.
개시된 제형은, 예를 들어 PVDF 멤브레인 또는 나일론으로 된 필터와 같은 0.2μM 필터를 사용하여 멸균할 수 있다. 일 실시예에서, 카르비도파 및 레보도파가 동시에 존재하거나 및/또는 다른 물질(예를 들어 소디움 바이설파이트)보다는 특정 항산화제(예를 들어 아스코르브산 또는 이의 염)를 사용하여 제조할 때, 개시된 제형의 상기 제제에 바람직하지 않은 부산물(예를 들어, 독성 부산물) 또는 오염물(예를 들어, 히드라진)이 더 적다. 다른 실시예에서, 개시된 조성물의 제제는, 예열된 물을 첨가하지 않고 제조된 제형과 비교할 때, 예열된 물을 상기 기재한 바와 같이 첨가할 때 바람직하지 않은 부산물이 적었다. 다른 실시예에서, 레보도파 및/또는 카르비도파는, 상기 개시된 제조 절차에 따르지 않았을 때 용해되지 않았다. 상기에서 이와 같이 개시된 제제는, 뜨거운 물을 첨가하지 않거나 가열하지 않고 제조된 제형과 비교할 때, 더 안정한 제형을 제공할 수 있다.
치료 방법
다른 양태에서, 본 발명은, 신경 또는 운동 질환과 같은 질환 또는 질병을 치료하는 방법을 제공하는데, 이는 개시된 조성물을 실질적으로 연속 투여하거나, 및/또는 레보도파를 함유하는 조성물을 투여(예를 들어 개시된 레보도파 조성물을 피하 투여하거나 레보도파 조성물을 경구 투여)하고, 선택적으로, 선택적으로 본원에 개시된 바와 같은 COMT 저해제(예를 들어, 엔타카폰 및 아르기닌을 포함하는 엔타카폰 조성물, 또는 톨카폰 및 아르기닌을 포함하는 톨카폰 조성물)의 치료학적으로 유효한 양을 포함하는 조성물을 실질적으로 연속 투여하는 것과 함께, 데카르복실라아제 저해제 또는 이의 염을 포함하는(예를 들어 카르비도파 및 아르기닌을 포함하는) 조성물의 치료학적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 환자에게 실질적으로 연속적으로 같이 투여하는 것을 포함한다. 일 실시예에서, 제공된 방법은, 본원에 개시된 상기 조성물과 같은 카르비도파 및 엔타카폰 둘다 또는 톨카폰을 포함하는 조성물을 실질적으로 연속 투여하는 것을 포함할 수 있으며, 또는 두 개의 개별적 조성물(예를 들어, 하나는 엔타카폰 또는 톨카폰을 가지고, 하나는 카르비도파 및/또는 레보도파를 가지는)을 실질적으로 연속 투여하는 것을 포함할 수 있다. 실시예에 나타나 있는 바와 같이, 카르비도파 또는 엔타카폰 단독을 연속 투여할 때 당해 기술 분야의 당업자가 예상하는 혈장 농도와 비교하면, 카르비도파 및 엔타카폰을 연속투여하면서 함께 레보도파를 투여한 환자에게서 레보도파의 혈장 농도가 더 높은 결과가 나왔다.
예를 들어 레보도파 및/또는 카르비도파를 포함하는 조성물의 경구투여(및 선택적으로 COMT 저해제를 포함하는 조성물의 경구 투여)를 포함하며, 또한 본원에 개시된 바와 같은 카르비도파 조성물, 또는 본원에 개시된 바와 같은 레보도파 및/또는 카르비도파 둘다를 포함하는 조성물의 경피 투여(레보도파 및 카르비도파의 피하 투여는 분리된 조성물이거나 또는 레보도파 및 카르비도파 둘다를 포함하는 조성물일 수 있다)를 포함하는 신경 또는 운동 질환을 치료하는 방법이 본원에 개시되어 있다. 이러한 방법은 또한, 서로 다른 제형 내이거나 같은 제형 내에 있을 수 있는 레보도파 및/또는 COMT 저해제의 피하 투여를 포함할 수 있다.
또한, 레보도파를 별도로 (경구 등) 투여하는 것 없이, 레보도파 및 선택적으로 카르비도파를 포함하는 조성물을 경피 또는 피부로 실질적으로 연속 투여(선택적으로 카르비도파를 포함하는 조성물을 실질적으로 연속투여하는 것을 포함할 수 있다)하는, 레보도파의 치료적 혈장 농도를 유지하기에 충분한, 신경 또는 운동 질환을 치료하는 방법이 본원에 제공된다. 일 실시예에서, 개시된 방법은, 예를 들어 레보도파:카르비도파 중량 비율이 약 10:1 내지 약 1:1이면서, 레보도파 및 카르비도파(동일한 조성물내 또는 분리된 조성물내에 있는)를 실질적으로 연속 투여하는 것을 포함할 수 있다. 한 실시예에서, 개시된 방법은, 카르비도파 및/또는 경구 COMT 저해제와 함께 또는 없이 레보도파를 실질적으로 연속 투여하는 것을 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 레보도파(예를 들어, 개시된 액체 조성물)를 포함하는 조성물은 약 0.07ml/h, 또는 예를 들어 약 0.01 ml/h 내지 약 0.2ml/h의 속도로 투여할 수 있다. 이러한 속도는 낮과 밤 동안 일정하거나 또는 환자의 필요에 따라 변할 수 있으며, 예를 들어 환자가 쉬거나 자는 스케줄 및 깨어있거나 또는 활동 농도가 높은 스케줄을 반영할 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 액체 조성물(예를 들어 레보도파를 포함하는)은 아침에는(예를 들어 깨어나기 전 약 2-3시간 동안) 약 0.15ml/h의 속도로, 낮에나 활동 시간(예를 들어 약 10 내지 12시간 동안)에는 0.1 ml/h의 속도로, 및/또는 휴식 또는 밤에는 약 0.035ml/h의 속도로 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 본원에 개시된 바와 같은 액체 조성물(예를 들어, 레보도파를 포함하는 개시된 조성물)은 낮 동안 또는 활동 시간 동안(예를 들어, 깨기 전 약 2-3 시간 동안 그리고 그 후엔 약 10 내지 12 시간 동안) 약 1.0ml/h의 속도로 십이지장내 투여될 수 있으며, 휴식 동안 또는 밤 동안 0 내지 0.5ml/h의 속도로 투여될 수 있다. 다른 실시예에서, 본원에 개시된 바와 같은 액체 조성물(예를 들어 레보도파 및 아르기닌을 포함하는)을 낮 동안 또는 활동시간 동안 (예를 들어 깨어나기 전후로 약 2-3시간 동안 및 그 후 약 10 내지 약 14시간 동안) 약 1.25ml/h(예를 들어 약 1.25±0.5ml/h) 속도로 그리고 쉴 때나 밤에 0 내지 약 0.5ml/h(예를 들어, 약 0.5±0.25ml/h) 속도로 투여할 수 있다.
예를 들어 카르비도파, 엔타카폰, 톨카폰, 및/또는 레보도파를 상기 개시된 방법에 따라 투여하는 것은 전형적으로 정해진 기간 동안 수행될 수 있다(선택된 조합에 따라, 통상, 몇 주, 몇 달 또는 몇 년). 개시된 치료 방법은 부분적으로 다수의 치료제를 포괄하는데, 레보도파가 일정 시간 간격으로 투여되는 동안 도파 데카르복실라아제 저해제 및 선택적으로 COMT 저해제(예를 들어 엔타카폰 또는 톨카폰)를 실질적으로 연속 투여하며, 뿐만 아니라 개시된 치료 물질, 또는 최소 두 개의 상기 치료 물질(예를 들어, 레보도파 및 카르비도파, 및 선택적으로 엔타카폰 또는 톨카폰, 또는 레보도파 및 엔타카폰 또는 톨카폰)을 실질적으로 동시 방식으로 투여하는데, 이는 동일한 조성물 내에서 투여되거나 또는 예를 들어 다른 조성물로서 동시에 투여될 수 있다. 투여는 적당한 경로, 이에 제한되는 것은 아니나, 경구 경로, 정맥 경로, 근육내 경로, 피부내 경로, 피하 경로, 경피 경로로 이루어지거나, 및 점막 멤브레인 조직을 통해 직접 흡수될 수 있다.
일 실시예에서, 레보도파는, 예를 들어 카르비도파 제형의 투여와 비교했을 때, 동일한 경로 또는 상이한 경로로 투여될 수 있다. 예를 들어, 카르비도파는 피하로, 예를 들어 실질적으로 연속적으로 투여될 수 있으며, 반면 레보도파는 경구로, 예를 들어 별개의 시간 간격으로 투여될 수 있다. 한 실시예에서, 개시된 액체 카르비도파 조성물(예를 들어 카르비도파 및 아르기닌을 가지는) 및 액체 엔타카폰 조성물(예를 들어 엔타카폰 및 아르기닌을 가지는)을 실질적으로 연속 투여하고, 반면 레보도파를 포함하는 경구 조성물(그리고 또한 도파 데카르복실라아제 저해제 및/또는 COMT 저해제와 같은 하나 이상의 다른 활성 물질을 포함할 수 있다)을 별개의 시간 간격으로 투여한다. 다르게는, 예를 들어 레보도파 및 카르비도파 둘다를 피하 또는 경피로 투여될 수 있다. 개시된 조성물은 12시간, 1일, 1주일, 또는 그 이상 동안 실질적으로 연속 투여될 수 있다.
본원에서 고려된 뇌에서 도파민 농도가 감소되는 특징이 있는 질병 또는 질환은 신경 또는 운동 질환로, 하지불안증후군(restless leg syndrome), 파킨슨 질병, 이차성 파킨슨 증후군, 헌팅턴 질병, 샤이-드라거(Shy-Drager) 증후군 및 일산화 탄소 또는 망간 중독을 포함한 뇌 손상에서 기인한 증상이 있다. 예를 들어 개시된 조성물을 투여(예를 들어, 피하로)함으로써 치료가 필요한 환자에게 이러한 질환을 치료하는 방법이 제공된다. 한 실시예에서, 치료되는 상기 질병은 파킨슨 질병이다.
한 실시예에서, 예를 들어 액체 조성물을 사용하여 실질적으로 연속 투여하는 것은, 약 10-250㎕/h, 또는 약 160±40㎕/h 평균 속도로 24시간 동안; 16시간(깨어 있는 시간 동안) 200±50㎕/h로 연속 그리고 밤에(예를 들어 8시간 동안, 0 내지 80㎕/h 속도로 피하 인퓨전용 펌프(인슐린 펌프)를 통해 또는 경피 패치를 통하여 이루어질 수 있다. 한 실시예에서, 예를 들어 액체 조성물을 사용하여 정맥 또는 복강내로 실질적으로 연속 투여는 24시간 동안 약 0.2-2 ml/h의 평균 속도, 또는 약 1±0.5ml/h의 평균 속도; 16시간(깨어 있는 시간 동안) 동안 연속으로 약 1.0 ±0.5 ml/h 및 밤에(예를 들어 8시간 동안, 약 0 내지 0.5 ml/h 속도로 펌프로 또는 경피 패치로, 또는 예를 들어 피하, 정맥, 척추 강내, 또는 십이지장으로 투여하기에 적합한 전달 장치의 조합으로) 이루어질 수 있다.
본 발명은 지금까지 일반적으로 기재되었으며, 하기 실시예를 참조하여 더욱 잘 이해될 것이나, 이는 단지 본 발명의 특정 실시예 및 양태를 구체화하고자 하는 것일 뿐, 이로 인해 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예
실시예 1: 피하 투여용 용액/제형 제조
A. 예열된 0.1% Na-바이설파이트 용액을 카르비도파[ASSIA Ltd.,]에 첨가함으로써 2% 카르비도파 용액/제형을 제조하였다. 아르기닌[MERCK}을 첨가하여 1:1.2 CD(카르비도파) : arg(아르기닌)의 최종 몰비를 얻었다. 상기 혼합물을 60℃에서 교반하여 완전히 용해시켰다. 가열을 멈추고 상기 제제를 pH 8.5 실온까지 식도록 방치하였다. 멸균 0.22μM PVDF 멤브레인을 사용하여 용액을 여과하였다.
B.10% 톨카폰 용액/제형을 하기와 같이 제조하였다: 상응하는 양의 H2O를 톨카폰[Synfine Research]에 첨가하고, 교반하면서 최종 몰비가 1:1이 되도록 아르기닌을 천천히 첨가하여 10% 톨카폰을 포함하는 용액 제조하였다. 완전히 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 식힌 다음, 상기 용액의 pH는 7.8이었다.
C. 상응하는 양의 H2O를 엔타카폰[Suven Life Sciences]에 첨가하고, 30-35℃에서 교반하면서 최종 몰비 1:1이 되도록 아르기닌을 서서히 첨가하여 10% 엔타카폰을 함유하는 용액을 제조하였다. 완전히 용해될 때까지 상기 혼합물을 교반한다. 식힌 후, 상기 용액의 pH는 6.9였다. 덜 농축된 용액(6%)의 pH는 7.8이었다. 제조한 후, 상기 엔타카폰 용액은 2%, 3% 또는 4중량% 제형으로 희석될 수 있다.
엔타카폰은 히스티딘 및 글루탐산과 같은 다른 아미노산 또는 다른 다양한 pH에서는 용해되지 않는다(농도 >1%).
D. 7% 레보도파/2% 카르비도파 용액은 예열된 0.1% Na-바이설파이트 용액을 아르기닌에 첨가함으로써 제조되었다. 최종 몰비가 1:2 LD: arg가 되도록 레보도파를 첨가하였다. 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 75-80℃에서 교반하였다. 60℃까지 식힌 후, 최종 몰비가 1:1.2 CD(카르비도파):arg(아르기닌)이 되도록 카르비도파 및 아르기닌을 첨가하였다. 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 60℃에서 교반하였다. 식힌 후, 약 12.5%의 아르기닌을 상기 용액에 더 첨가하였다. 상기 용액의 pH는 약 9.2였다.
E. 예열된 0.1% Na-바이설파이트 용액을 아르기닌에 첨가하여 7중량% 퍼센트 레보도파 용액을 제조하였다. 최종 몰비가 1:2 LD:arg이 되도록 레보도파를 첨가하였다. 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 75-80℃에서 교반하였다. 식힌 다음, 상기 용액의 pH는 9.4였다.
실시예 2: 제형 제조 방법
레보도파(LD) 및 카르비도파(CD) 제형을 하기와 같이 제조하였다. 그런데, 표 A에 나타난 바와 같이, 제조 방법은 얻어진 조성물의 물리적 및 화학적 안정성에 중요한 영향을 가진다.
방법 #1(L- Arg 용액): L-Arg 및 Na-Bis (Na-바이설파이트)를 물에 용해시켰다. 상기 용액을 LD 및 CD 파우더에 첨가시켰다. 상기 혼합물을 완전히 용해될 때까지 75℃에서 13분간 교반하면서 가열시켰다. LD/CD 용액을 10분간 실온(RT)에서 방치시켜 식혔다.
방법 #2 (모든 파우더를 함께): 모든 파우더 (LD, CD 및 L-Arg)를 측량하여 Na-Bis와 함께 물을 첨가하였다. 완전히 용해될 때까지 서스펜션을 75℃에서 13분간 교반하면서 가열하였다. LD/CD 용액을 실온에서 10분간 방치하여 식혔다.
방법 #3 ( 예열된 Na - Bis 없이 방법 #2와 동일): 모든 파우더 (LD, CD 및 L-Arg)를 측량하여 물을 첨가하였다. 완전히 용해될 때까지 서스펜션을 75℃에서 13분간 교반하면서 가열하였다. LD/CD 용액을 실온에서 10분간 방치하여 식혔다.
방법 #4 (단계별 제조): LD 및 L-Arg 분량을 측량하였다; 물 및 Na-Bis를 첨가하였다. 완전히 용해될 때까지 75℃에서 7분간 상기 서스펜션을 가열하였고 7분간 실온에 두었다. CD 및 L-Arg 분량을 측량하여, 상기 LD-arg 용액에 60℃에서 첨가하여 완전히 용해시켰다. 최종적으로, 추가의 L-Arg를 첨가하였다.
방법 #5 ( 예열된 Na - Bis 없이 방법 #4와 동일): LD 및 L-Arg 분량을 측량하였다; 물을 첨가하였다. 완전히 용해될 때까지 75℃에서 7분간 상기 서스펜션을 가열하였고 7분간 실온에 두었다. CD 및 L-Arg 분량을 측량하여, 상기 LD-arg 용액에 60℃에서 첨가하여 완전히 용해시켰다. 최종적으로, 추가의 L-Arg를 첨가하였다.
식힌 다음, 모든 방법의 모든 제형을 3개 바이알에 나누고, 물, Na-Bis 용액 또는 Na-Bis-Arg 용액을 각각의 바이알에 첨가하였다. 물리적 및 화학적 안정성을 평가하였고, 이를 표 A1 및 A2에 나타내었다.
[표 A1]
물리적 안정성
Figure 112016091296952-pct00001
- 침전 없음 + 침전 생성
제조 마지막 및 RT에서 5일 후에 HPLC 분석용으로 제제를 샘플링하였다. RT에서 5일 후의 리커버리(recovery)는 T=O 와 비교하여 측정하였다.
[표 A2]
화학적 안정성
Figure 112016091296952-pct00002
[1] 첫번째 테스트와 비교하여 두번째 테스트에서 회수값이 더 낮았으며, 이는 샘플링 과정에 발생한 기술적인 문제로 인한 것이다. [a] 회수값은 첫번째 테스트와 비교하여 두번째 테스트에서 회수값이 더 낮았으며, 이는 샘플링 과정에 발생한 기술적인 문제로 인한 것이다.
표 A1 및 A2에 나타난 바와 같이, 제형 제조 방법이 물리적 및 화학적 안정성에 중요한 영항을 미친다는 것이 분명히 보여준다. 방법#3의 제형이 유의하게 더 안정한 것으로 나타났다.
실시예 3: 레보도파 및 레보도파 / 카르비도파 조성물의 장기간 안정성에 대한 아르기닌의 효과
레보도파, 카르비도파 및 아르기닌을 함유한 액체 조성물을 실시예 2에 기재되어 있는 방법으로 제조하였고, 상이한 농도의 아르기닌 및/또는 아미노 슈가(예를 들어, 메글루민), 및/또는 슈가(예를 들어 덱스트로즈), 및/또는 염기(NaOH), 또는 다른 염기성 아미노산(예를 들어, 리신, 히스티딘)를 가진 제형에 대한 비교연구를 하였다. 결과는 표 B에 나타나 있다.
표 B에 의하면, 몰비 <1:2.5의 레보도파 및 카르비도파(>2.5%)가 고농도일 때 아르기닌은 안정한 용액을 형성하며, 반면 다른 염기성 아미노산이 있을 때 LD는 이러한 조건에서는 용해조차 되지 않았다. LD/CD 대 아르기닌의 몰비가 1:<2 일때, 메글루민 또는 다른 카운터이온이 사용되지 않으면, 용액은 장기간 안정성을 가지지 않으며, 메글루민은 아르기닌 대 LD/CD의 몰비를 감소시키는데 사용될 수 있다.
[표 B]
Figure 112016091296952-pct00003
- Lys - 라이신; His - 히스티딘; Arg - 아르기닌; Dex - 덱스트로스; Meg - 메글루민.
모든 파우더(LD, CD 및 L-Arg)를 측량하여 73±3℃까지 예열된 물을 첨가하여 액체 조성물을 제조하였다. 서스펜션을 73 ±3°C의 수조에 넣고 완전히 용해될 때까지 10분간 교반하였다. LD/CD 용액을 실온에서 10분간 방치하여 식혔다. 그 후, 아스코르브산을 첨가하였다. 용액을 유리 바이알에 나눠 담고 표시된 기간 동안 25℃ 및 -20℃에서 유지시켰다. 분석에 앞서, 냉동된 바이알을 완전히 해동될 때까지 실온에 두었다. 제형을 그 후 혼합하여 안정성 분석을 하였다.
표 C는 25℃ 및 -20℃에서의 물리적 및 화학적 장기간 안정성에 대한 L-아르기닌의 효과를 나타낸다.
모든 파우더(LD, CD 및 L-Arg)를 측량하여 73±3℃까지 예열된 물을 첨가하여 액체 조성물을 제조하였다. 서스펜션을 73 ±3°C의 수조에 넣고 완전히 용해될 때까지 10분간 교반하였다. LD/CD 용액을 실온에서 10분간 방치하여 식혔다. 그 후, 아스코르브산을 첨가하였다. 용액을 유리 바이알에 나눠 담고 표시된 기간 동안 25℃ 및 -20℃에서 유지시켰다. 분석에 앞서, 냉동된 바이알을 완전히 해동될 때까지 실온에 두었다. 제형을 그 후 혼합하여 안정성 분석을 하였다.
[표 C1]
Figure 112016091296952-pct00004
[표 C2]
Figure 112016091296952-pct00005
[표 C3]
Figure 112016091296952-pct00006
[표 C4]
Figure 112016091296952-pct00007
[표 C5]
Figure 112016091296952-pct00008
[표 C6]
Figure 112016091296952-pct00009
표 C1-C6은, 아르기닌 대 LD/CD 몰비와 안정성 사이에 상관관계가 있으며, 아르기닌을 더 많이 포함하는 조성물이 대체적으로 안정성이 더 길다는 것을 보여준다. LD/CD:아르기닌 용액(몰비 1:≥2.1)은 실온 및 -20±5℃에서 최소 한 달 동안 안정하다. 상기 용액은 매우 높은 고형물 농도(총> 45%)에서조차 안정하다.
6/1.5% 및 5.4/1.5% LD/CD 및 다양한 농도의 L-Arg을 포함하는 제형에 아세트산(100%) 또는 젖산(85%)으로 적정화(titration)하여 용액의 물리적 안정성에 대한 pH 및 L-아르기닌 농도가 미치는 영향을 연구하였다. 표 D는 결과를 나타낸다.
[표 D]
Figure 112016091296952-pct00010
Figure 112016091296952-pct00011
OK - 침전 생성되지 않음; +/- 매우 적은 입자; + 약간의 침전; ++ 상당한 침전
표 E는, 표D의 안정성 테스트에 사용된 6/1.5/14.8% LD/CD/Arg 제형의 제조 3주 후의 물리적 및 화학적 안정성을 나타낸다.
[표 E]
Figure 112016091296952-pct00012
표 D는 아스코르브산이 Na-아스코르베이트와 비교하여 0.1-0.15 유니트로 pH를 낮춘다는 것을 나타내며, 기타 다른 유기산이 제형의 pH를 추가로 더 낮출 수 있다는 것을 나타낸다. 그러나 물리적 안정성 테스트 결과에 의하면 제형은 pH 9.15±0.5 이하에서는 대체적으로 안정하지 않다. Na-아스코르베이트가 있는 제형은 주어진 L-아르기닌 농도에서 아스코르브산이 있는 제형보다 더 안정한 것으로 보인다. 따라서 이는 산이 과다하면 적정량의 L-Arg가 없을 때 침전이 생길 수 있다는 것을 말한다.
실시예 4: 인비트로 및 엑스비보에서 카르비도파가 있는 레보도파 제형의 안정성
레보도파 제형에 대한 카르비도파의 효과를 연구하였다. 0. 0.5, 1, 1.5, 및 2중량% 카르비도파와 일정한 농도의 아르기닌을 포함하는 레보도파(LD) 제형을 제조하였다. 물리적 및 화학적 안정성을 측정하여, 표 F에 나타내었다:
[표 F]
Figure 112016091296952-pct00013
도 1A(도면 참조)에 나타낸 실험 결과를 보면, 카르비도파는 공기 중에서 어두운 노란색 제형이 되는 것을 용량 의존 방식으로 방지하였다. 공기가 없을 때(윗부분에 N2가 있을 때) 0.5% CD는 이러한 색 형성을 저해하기에 충분하였다. 이는, CD가 인비트로에서 LD의 산화를 저해한다는 것을 의미한다. 표 F에 나타나 있는 실험 결과를 보면, 카르비도파는 레보도파의 화학적 안정성에 중요한 영향을 미치지 않는다는 것이 나타나있다. 또한 아르기닌 및 총 활성 성분 사이의 비율이 침전을 저해하는데 중요하다는 것을 보여주는데, 예를 들어, 제형의 물리적 안정성은 아르기닌의 상대적 농도에 좌우된다는 것을 보여준다.
추가의 실험에서, LD 제형은 0, 0.5, 1 및 2%의 CD 및 각 농도의 아르기닌으로 제조되었다. 물리적 및 화학적 안정성을 평가하여 결과를 표G에 나타내었다:
[표 G]
Figure 112016091296952-pct00014
L-아르기닌이 적정의 농도로 존재할 때, 모든 엑스 비보 제형은 해동 후 실온에서 최소 한달 동안 안정하며, 이는 표G에 나타나있다.
레보도파 제형의 안정성에 대한 카르비도파의 효과는 도 1에 나타나있다. 2% CD가 있거나 또는 없는 7% LD-아르기닌 용액을 0.08ml/h x 18h, 37℃에서 5x5 cm 신선한, 온전한 두께의 돼지 피부에 연속적으로 투여하였다. 도 1의 오른쪽을 보면, 검은색 부산물 형성이 없는데, 이는 CD가 엑스 비보에서 LD의 산화를 저해한다는 것을 나타내고, 이는 o-퀴논 및 멜라닌의 형성을 또한 저해할 수 있다는 것을 의미한다.
실시예 5: 레보도파가 있는 카르비도파 제형의 안정성
카르비도파의 안정성에 대한 레보도파의 효과를 연구하였다. 표H에 결과를 표시하였다.
[표 H]
Figure 112016091296952-pct00015
Figure 112016091296952-pct00016
Figure 112016091296952-pct00017
표 H 에는, CD는 산화 및 분해에 덜 민감하여 LD 존재시 더 안정한 것으로 나타났다: R.T. 4.82, 5.65, 12.7, 13.53 및 14.55에서의 불순물의 면적은 LD가 존재하지 않을 때 호기적 조건에서 유의하게 증가하였으며, 산소가 존재하지 않을 때조차 R.T. 4.82 및 13.53에서는 불순물의 면적이 증가하였다. LD가 CD가 분해되는 않도록 보호하는 것으로 보인다.
실시예 6: 카르비도파가 있는 레보도파 제형의 독성 및 약물동력학
레보도파의 국소 독성에 대한 카르비도파의 효과를 돼지를 이용하여 연구하였다. 각 분량씩의 아르기닌 (각각 13.5, 14.2 또는 14.8%), 0, 0.5 또는 1% CD 및 6% LD를 함유하는 용액을 돼지에게 0.16ml/h x 24h로 피하로 연속 투여하였다. 각 제형을 2 마리의 돼지에게 투여하였다. 8±1일 후에 피부 샘플을 채취하였다. 도 2는 1% 카르비도파가 존재할 때 인 비보에서의 레보도파 의존성 독성의 심각성 및 정도가 감소하였다는 것을 보여준다.
레보도파 및 카르비도파의 약물동력학에 대한 카르비도파의 효과를 연구하였다. 아르기닌이 각 분량씩(각각 13.5, 14.2, 14.8 또는 16.5%)있는 0, 0.5, 1 또는 2% CD 및 6% LD 용액을 피하로 돼지에게 0.16ml/h x 24h 연속 투여하였다. 도 3은 CD가 LD의 약물동력학에 중요한 효과를 미친다는 것을 보여준다. 실시예 6에 나타난 바와 같이, ±0.3 및 ±1.2% CD 사이의 용량 의존적이고 비례(linear) 효과가 있었다.
실시예 7: 티로시나아제 저해제의 효과
레보도파/카르비도파 제형을 37℃에서 돼지 피부의 피하 조직에 연속 피하 투여한 후의 티로시나아제 저해제, 기질 유사체, Cu++ 킬레이터 및 O-퀴논 스캐빈져의 레보도파(LD)의 산화에 대한 영향을 엑스 비보에서 연구하였다.
37℃로 맞춰진 인큐베이터내에, 따뜻한 PBS로 윗부분까지 가득찬 100ml 유리병의 위에 온전한 돼지 피부 샘플(피하 조직을 포함하는)을 두었다. 상기 피부는 PBS와 직접 접촉하는데, 피부 및 병을 파라필름으로 덮어 가능한 한 많이 피부 안쪽을 공기로부터 보호하였다. 0.08ml/h로 맞춰진 인퓨전 펌프 및 22G 버터플라이를 사용하여 상기 제형을 피하에 투여하였다.
다양한 강력한 레보도파 안정화제 및 산화/분해/대사 저해제 리스트를 표 I에 열거하였다. 각 그룹 및 이의 조합 중 대표할 만한 것의 효과를 엑스 비보에서 테스트하였으며 도 4에 나타내었다.
각 피부 샘플의 번호는, 하기 J와 같이 투여된 제형의 번호에 상응한다:
[표 I]
Cu++ 킬레이터
Figure 112016091296952-pct00018
NI - Not indicated; NA - Not applicable
기질 유사체
Figure 112016091296952-pct00019
타이로시나제 억제제
Figure 112016091296952-pct00020
NI - Not indicated; NA - Not applicable
O-퀴논 스캐빈져
Figure 112016091296952-pct00021
[표 J]
Figure 112016091296952-pct00022
Figure 112016091296952-pct00023
Figure 112016091296952-pct00024
Figure 112016091296952-pct00025
도 4는, ≥0.5%의 농도에서 아스코르베이트가 돼지 피부 샘플에서 레보도파 및 카르비도파의 색 변화를 저해하기에 충분하다는 것을 나타낸다. 시험된 다른 화합물은 효과가 작았다.
실시예 8. 인비보에서 피하 독성에 대한 티로시나아제 저해제의 효과
돼지에게 LD/CD를 24시간 연속 피하 투여한 후 피하 독성에 대한 티로시나아제 저해제의 효과를 투여 후 6 내지 11일 동안 연구하였다. 결과는 표 K에 나타난 바와 같다:
[표 K]
Figure 112016091296952-pct00026
Figure 112016091296952-pct00027
사용된 조건하에서, 캡토프릴 및/또는 Ca-Na2 EDTA는, 1% 아스코르베이트 단독과 비교할 때 국소 독성에 대한 보호에 있어서 보충적 효과를 가지지 않았다.
,
실시예 9: 피하 투여 후의 레보도파의 혈장 농도
본 실험에서, 돼지에게 LD/CD 경구투여와 함께 카르비도파, 레보도파 또는 엔타카폰 및 이들의 조합을 연속 경피 투여한 다음 LD 레보도파의 혈장 농도를 측정하는 것이 목적이었다.
체중이 약 22kg 나가는 랜드레이스(Landrace) x 크고 하얀 암컷 돼지에게, 표 l에 따라 1일 15:00에 시작하여, 상기에 기재된 바와 같이 아르기닌과 함께 제형화된 카르비도파, 레보도파 또는 엔타카폰 및 이들의 조합을 함유하는 각각의 테스트 제형 및 경구용 LD/CD 100/25 로 처치하고, 그리고 피부 패치(Omnipod®)를 통해 0.08ml/h 속도로 피하로 연속적으로 투여하였다.
표 L은 각 그룹의 치료 프로토콜을 나타낸다. 제형은 실시예 1 및 2에 따라 제조하였다.
[표 L]
Figure 112016091296952-pct00028
세 번째 경구 투여 후 미리 예정된 시점에 혈액 샘플을 모아 레보도파, 카르비도파 및 3-OMD의 혈장 농도를 HPLC-ECD로 분석하였다.
도 5는, 돼지에게 A) 엔타카폰(200mg/24h) ± CD(40mg/24h) 또는 B) 레보도파(140mg/24h) ± CD(40mg/24h)를 연속적으로 SC 투여하면서 시네멧(경구용 100/25 LD/CD)를 경구 투여한 후의 평균 레보도파 혈장 농도를 나타낸다.(모든 피하 제형은, 상기와 같이, 아르기닌을 포함한다).
결과를 보면, CD 및 엔타카폰 각각을 단독으로 연속 SC 투여하고 혈장 농도의 LD를 추가한 후 수득한 계산된 LD 혈장 PK와 비교할 때, 연속적으로 피하로 같이 투여할 때 레보도파(ng/ml)의 혈장 PK에 대하여 엔타카폰(200mg/24h) 및 CD(40mg/24h) 사이에 시너지 효과가 있다(도 1A 및 표 2, C vs. B+D). 결과는 또한, CD 및 LD 각각을 단독으로 연속 SC 투여하고 혈장농도의 LD를 추가한 후 얻은 계산된 LD 혈장 PK와 비교할 때, 연속적으로 피하로 같이 투여할 때 레보도파(ng/ml)의 혈장 PK에 대하여 레보도파(140mg/24h) 및 CD(40mg/24h) 사이에 부가 효과가 있는 것으로 나타났다(도 1B 및 표 2, E vs. D+F). 게다가, LD 및 CD의 연속 SC 투여로, LD/CD 경구 투여 없을 때조차도 일정하고 연속적인 레보도파 혈장 농도를 유지하기에 충분하다고 결과는 시사한다(도 5B 점선 및 표 M 'E 마이너스 A'). 표 M은 LD/CD 경구투여 후 6½ 및 8h의 레보도파 혈장 저점 농도를 나타낸다.
[표 M]
Figure 112016091296952-pct00029
E - 엔타카폰; CD - 카르비도파; LD - 레보도파; NA - not Available
도 6은 레보도파-카르비도파 아르기닌 조합 제형 및 레보도파/아르기닌 제형의 적용 부위의 조직 생체검사를 나타낸다. 레보도파-카르비도파 아르기닌 제형에서는 어떠한 가시적인 조직 자극 또는 손상도 없었다. 레보도파-아르기닌 제형이 투여된 부위에서는 조직이 약간 검어진 것이 나타났다. 본 이론으로 제한되는 것은 아니지만, 레보도파(아르기닌)과 함께 카르비도파 및 아르기닌을 가지는 제형은, 레보도파가 산화되어 자극성 부산물이 되는 것을 방지함으로써 국소 조직이 레보도파로 인해 국소 손상되는 것을 방지해주고, 카르비도파는 강력한 항산화제인 것으로 생각된다.
균등물
비록 본원을 특정 구현예를 들어 설명하였지만, 이는 단지 예시적인 이며, 본 발명을 한정하는 것은 아니다. 당업자라면 본원에 기술된 내용을 근거로 본 발명의 다양한 변형예들을 인지할 것이다. 본 발명의 범위는 청구항, 이의 균등범위, 명세서의 기재내용 및 다양한 변형예를 고려하여 결정되어야 할 것이다.
별다른 언급이 없는 한, 성분의 양, 반응 조건 등 청구항 및 본원에 기재된 모든 숫자는 모든 경우에서 "약"이라는 용어가 적용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 다르게 언급하지 않는 한, 본원 및 청구항에 기재된 숫자는 본원에 의해서 수득될 수 있는 목적하는 특징에 따라 변할 수 있는 근사치이다.
참고문헌 인용에 의한 기재
본원에 인용된 모든 특허, 공개된 특허출원, 웹사이트 및 기타 참조에 포함된 모든 내용은 그 전문이 참조에 의해 본원에 도입된다.

Claims (47)

  1. (i) 4% 내지 12중량% 레보도파; 0.5% 내지 3중량% 카르비도파; 및 9% 내지 30중량% 아르기닌, 상기 레보도파 및 카르비도파 대 상기 아르기닌의 몰비는 1:1.8 내지 1:3.5;
    (ii) 6% 내지 20중량% 레보도파; 1% 내지 6중량% 카르비도파; 및 10% 내지 35중량% 아르기닌, 상기 레보도파 및 카르비도파 대 상기 아르기닌의 몰비는 1:1.8 내지 1:3.5;
    (iii) 6% 내지 20중량% 레보도파; 1% 내지 6중량% 카르비도파; 아르기닌; 및 메글루민, 상기 카르비도파 및 레보도파 대 상기 아르기닌의 몰비는 1:1.1 내지 1:1.9 이고, 상기 카르비도파 및 레보도파 대 상기 메글루민의 몰비는 1:0.3 내지 1:1.5; 또는
    (iv) 2.5 내지 7 중량 % 레보도파; 0 내지 2 중량% 카르비도파; 5 내지 18 중량% 아르기닌; 및 0.25 내지 3% 중랑 아스코르브산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 상기 카르비도파 및 레보도파 대 상기 아르기닌의 몰비는 1:1.8 내지 1:3.5; 로 포함되는, 25℃에서 pH 9.2 내지 9.8의 신경 또는 운동 질환의 치료에 사용되는 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 (i)에서, 4% 내지 7중량% 레보도파, 및 10% 내지 20중량% 아르기닌을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 (i)에서, 메글루민을 추가로 포함하는, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 조성물은 메글루민을 추가로 포함하는, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 (ii)에서, 1% 내지 4중량% 카르비도파를 포함하는, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 (iii)에서, 1% 내지 4중량% 카르비도파를 포함하는, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서, 상기 조성물이 8% 내지 12중량% 레보도파; 1% 내지 3중량% 카르비도파; 및 15% 내지 35중량% 아르기닌을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 (iii)에서, 상기 레보도파 및 카르비도파 대 상기 메글루민의 몰비는 1:0.3 내지 1:1.2, 1:0.4, 또는 1:1.1인, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 조성물이 2.0% 내지 11중량% 메글루민을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  10. 제 3 항에 있어서, 상기 조성물이 4% 내지 10중량% 레보도파, 0.5% 내지 3중량% 카르비도파, 9% 내지 16중량% 아르기닌, 및 2% 내지 10중량% 메글루민을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 (iii)에서, 8% 내지 12중량% 레보도파, 1% 내지 3중량% 카르비도파, 12% 내지 15중량% 아르기닌, 및 3% 내지 10중량% 메글루민을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 조성물은 0.25% 내지 3중량% 아스코르브산을 추가로 포함하는, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 산화물의 형성을 저해하는 물질을 추가로 포함하는 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 물질이 아스코르브산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, L-시스테인, N-아세틸시스테인(NAC), 글루타치온(GSH), Na2-EDTA, Na2-EDTA-Ca, 소디움 바이설파이트, 또는 이들의 조합에서 선택되는 것인, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  15. 제 14 항에 있어서, 상기 아스코르브산 염이 아스코르베이트, 소디움 아스코르베이트, 칼슘 아스코르베이트, 포타슘 아스코르베이트, 아스코르빌 팔미테이트 또는 아스코르빌 스테아레이트에서 선택되는 것인, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 아스코르브산 염은 소디움 아스코르베이트인, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  17. 제 14 항에 있어서, 상기 아스코르브산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 0.25%, 0.2% 내지 3%, 또는 0.5% 내지 1중량%로 포함되는 것인 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  18. 제 2 항에 있어서, 상기 조성물은,
    (i) 5.4중량% 레보도파, 1.5중량% 카르비도파, 및 13.5% 또는 14.8중량% 아르기닌;
    (ii) 6중량% 레보도파, 1.5중량% 카르비도파, 및 14.8% 또는 16중량% 아르기닌;
    (iii) 7중량% 레보도파, 2중량% 카르비도파, 및 17.8중량% 아르기닌;
    (iv) 6중량% 레보도파, 0.5중량% 카르비도파, 및 14.2중량% 아르기닌;
    (v) 6중량% 레보도파, 1중량% 카르비도파, 및 14.8중량% 아르기닌;
    (vi) 6중량% 레보도파, 2중량% 카르비도파, 및 16.5중량% 아르기닌; 또는
    (vii) 4.8중량% 레보도파, 1.4중량% 카르비도파, 및 11%, 12.1% 또는 12.7중량% 아르기닌을 포함하는 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  19. 제 5 항에 있어서, 상기 조성물은, 12중량% 레보도파, 3중량% 카르비도파, 및 24.4%, 29.6% 또는 32.1중량% 아르기닌을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  20. 제 6 항에 있어서, 상기 조성물은,
    (i) 8중량% 레보도파, 1.5중량% 카르비도파, 15.7중량% 아르기닌 및 3.2중량% 메글루민;
    (ii) 8중량% 레보도파, 1.5중량% 카르비도파, 12.2중량% 아르기닌 및 7.9중량% 메글루민;
    (iii) 10중량% 레보도파, 1.5중량% 카르비도파, 19.2중량% 아르기닌 및 4중량% 메글루민;
    (iv) 10중량% 레보도파, 1.5중량% 카르비도파, 14.6중량% 아르기닌 및 9.9중량% 메글루민;
    (v) 7중량% 레보도파, 1.5중량% 카르비도파, 14.1중량% 아르기닌 및 2.8중량% 메글루민; 또는
    (vi) 7중량% 레보도파, 1.5중량% 카르비도파, 10.7중량% 아르기닌 및 6.9중량% 메글루민; 을 포함하는 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  21. 제 13 항에 있어서, 상기 조성물은,
    (i) 6중량% 레보도파, 1.5중량% 카르비도파, 1중량% 소디움 아스코르베이트, 및 13.5%, 14.2%, 14.8%, 또는 16.0중량% 아르기닌;
    (ii) 4.8중량% 레보도파, 1.4중량% 카르비도파, 1중량% 소디움 아스코르베이트, 및 11%, 11.6%, 12.1%, 또는 12.7중량% 아르기닌;
    (iii) 6중량% 레보도파, 1.5중량% 카르비도파, 1중량% 아스코르브산 또는 소디움 아스코르베이트, 및 14.8%, 15.8%, 16%, 또는 16.8중량% 아르기닌;
    (iv) 5.4중량% 레보도파, 1.5중량% 카르비도파, 1중량% 아스코르브산 또는 소디움 아스코르베이트, 및 12.3%, 13.5% 또는 14.8중량% 아르기닌;
    (v) 7중량% 레보도파, 2중량% 카르비도파, 1중량% 아스코르브산 또는 소디움 아스코르베이트, 및 17.8중량% 아르기닌;
    (vi) 6중량% 레보도파, 1.5중량% 카르비도파, 아스코르브산 또는 소디움 아스코르베이트, 및 14.8%, 15.8% 또는 16.8중량% 아르기닌; 또는
    (vii) 5.4중량% 레보도파, 1.5중량% 카르비도파, 아스코르브산 또는 소디움 아스코르베이트, 및 12.3%, 13.5% 또는 14.8중량% 아르기닌;을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  22. 제 1 항에 있어서, 상기 조성물은 4.8% 내지 7중량% 레보도파, 0.5% 내지 2중량% 카르비도파, 및 11% 내지 17.8중량% 아르기닌을 포함하는, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  23. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 연속적 피하, 경피, 십이지장내 또는 정맥 투여용으로 제형화된, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 신경 또는 운동 질환이 파킨슨 질병인, 약학적으로 허용가능한 액체 조성물.
  25. 제 1 항 내지 제 22 항 중 어느 한 항에 따른 약학적으로 허용가능한 액체 조성물의 경피 투여용 패치.
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. 삭제
  46. 삭제
  47. 삭제
KR1020137015306A 2010-11-15 2011-11-15 L-도파, 도파 데카르복실라아제 저해제, 카테콜-o-메틸 트랜스퍼라아제 저해제의 연속투여 및 연속투여용 조성물 KR101859242B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41363710P 2010-11-15 2010-11-15
US61/413,637 2010-11-15
US201161524064P 2011-08-16 2011-08-16
US61/524,064 2011-08-16
PCT/IL2011/000881 WO2012066538A1 (en) 2010-11-15 2011-11-15 Continuous administration of l-dopa, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-o-methyl transferase inhibitors and compositions for same

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20130140075A KR20130140075A (ko) 2013-12-23
KR101859242B1 true KR101859242B1 (ko) 2018-05-17

Family

ID=45478410

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137015306A KR101859242B1 (ko) 2010-11-15 2011-11-15 L-도파, 도파 데카르복실라아제 저해제, 카테콜-o-메틸 트랜스퍼라아제 저해제의 연속투여 및 연속투여용 조성물

Country Status (26)

Country Link
US (6) US9421267B2 (ko)
EP (3) EP3692982A1 (ko)
JP (3) JP5902705B2 (ko)
KR (1) KR101859242B1 (ko)
CN (2) CN103442693A (ko)
AU (1) AU2011330757B2 (ko)
BR (1) BR112013011685B1 (ko)
CA (1) CA2817888C (ko)
CL (1) CL2013001368A1 (ko)
CY (1) CY1120005T1 (ko)
DK (2) DK2640358T3 (ko)
ES (2) ES2776734T3 (ko)
HR (2) HRP20180514T1 (ko)
HU (2) HUE037005T2 (ko)
IL (1) IL263954A (ko)
LT (1) LT2640358T (ko)
MX (1) MX348225B (ko)
NZ (1) NZ610911A (ko)
PL (2) PL2640358T3 (ko)
PT (2) PT3326615T (ko)
RS (1) RS57047B1 (ko)
RU (2) RU2607497C2 (ko)
SG (2) SG190258A1 (ko)
SI (1) SI2640358T1 (ko)
WO (1) WO2012066538A1 (ko)
ZA (1) ZA201303509B (ko)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT2432454T (lt) 2009-05-19 2017-07-10 Neuroderm Ltd Kompozicijos, skirtos nepertraukiamam dopa dekarboksilazės inhibitorių vartojimui
ES2673219T3 (es) 2010-11-15 2018-06-20 Neuroderm Ltd Composición para la entrega transdérmica de agentes activos
NZ610911A (en) 2010-11-15 2015-02-27 Neuroderm Ltd Continuous administration of l-dopa, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-o-methyl transferase inhibitors and compositions for same
MX2014014902A (es) 2012-06-05 2015-03-04 Neuroderm Ltd Composiciones que comprenden apomorfina y acidos organicos y usos de las mismas.
HRP20211442T1 (hr) * 2013-03-13 2022-02-04 Neuroderm Ltd Kombinacija za liječenje parkinsonove bolesti
US10646532B2 (en) 2014-01-29 2020-05-12 National Institute Of Advanced Industrial Science And Technology Method for preparing water extract of ashwagandha leaves which has enhanced anti-cancer activity utilizing cyclodextrin, and pharmaceutical composition containing ashwagandha leaves
US10258585B2 (en) 2014-03-13 2019-04-16 Neuroderm, Ltd. DOPA decarboxylase inhibitor compositions
HRP20231716T1 (hr) 2014-03-13 2024-03-15 Neuroderm Ltd. Pripravci inhibitora dopa dekarboksilaze
US10071069B2 (en) * 2014-09-04 2018-09-11 Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag Pharmaceutical compositions comprising levodopa, a dopamine decarboxylase inhibitor and a COMT inhibitor and method of administration thereof
RU2743347C2 (ru) 2014-10-21 2021-02-17 Эббви Инк. Пролекарства карбидопа и l-dopa и их применение для лечения болезни паркинсона
MA41377A (fr) * 2015-01-20 2017-11-28 Abbvie Inc Gel intestinal de lévodopa et de carbidona et procédés d'utilisation
DK3277660T3 (da) 2015-03-30 2020-01-27 Berlirem Gmbh Vandopløselige L-DOPA-estere
EP3075723B1 (en) 2015-03-30 2017-05-24 Berlirem GmbH Highly soluble l-dopa glycerol esters
CN113197851A (zh) 2015-05-06 2021-08-03 辛纳吉勒公司 包含药物粒子的药用悬浮液、用于其配给的装置、以及其使用方法
US10555922B2 (en) 2015-09-04 2020-02-11 Lobsor Pharmaceuticals Aktiebolag Method of treating a dopamine related disorder in a subject by administering levodopa, in combination with a dopamine decarboxylase inhibitor and a catechol-o-methyltransferase inhibitor
EP4295909A2 (en) * 2016-04-20 2023-12-27 AbbVie Inc. Carbidopa and l-dopa prodrugs and methods of use
EP3275433A1 (en) * 2016-07-29 2018-01-31 Som Innovation Biotech S.L. Sustained release composition comprising micronized tolcapone
CN106619490A (zh) * 2017-01-19 2017-05-10 云南白药集团无锡药业有限公司 一种左旋多巴透皮贴剂及其制备方法
EA201992685A1 (ru) * 2017-06-05 2020-06-05 Дизлин Фармасьютикалз Аб Раствор леводопы для инфузий
KR102510743B1 (ko) 2017-07-07 2023-03-15 뉴로덤 엘티디 유체 약물의 피하 전달용 장치
KR20200136008A (ko) 2018-03-23 2020-12-04 롭서 파마슈티컬스 악티에볼라그 신경퇴행성 장애의 치료를 위한 약제학적 조성물의 연속 투여
CN111643493B (zh) * 2020-05-26 2023-01-10 上海京新生物医药有限公司 一种高浓度左旋多巴制剂及其制备方法及其应用
CN111701024B (zh) * 2020-05-26 2022-05-24 上海京新生物医药有限公司 一种左旋多巴制剂及其制备方法及其应用
US11844754B2 (en) 2020-11-17 2023-12-19 Neuroderm, Ltd. Methods for treatment of Parkinson's disease
US11331293B1 (en) 2020-11-17 2022-05-17 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of Parkinson's disease
US11213502B1 (en) * 2020-11-17 2022-01-04 Neuroderm, Ltd. Method for treatment of parkinson's disease
WO2023126945A1 (en) * 2022-01-03 2023-07-06 Neuroderm, Ltd. Methods and compositions for treating parkinson's disease
EP4223288B1 (en) 2022-02-07 2024-03-06 Berlirem GmbH Novel kit of pharmaceutical preparations for the treatment of parkinson's disease

Family Cites Families (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3808317A (en) * 1969-10-29 1974-04-30 Alcon Labor Inc Stabilized aqueous borate complexes of biologically active catechol amines
US3936495A (en) 1973-11-27 1976-02-03 Merck & Co., Inc. Purification process
US4166452A (en) 1976-05-03 1979-09-04 Generales Constantine D J Jr Apparatus for testing human responses to stimuli
US4256108A (en) 1977-04-07 1981-03-17 Alza Corporation Microporous-semipermeable laminated osmotic system
US4241082A (en) 1977-09-02 1980-12-23 Sankyo Company Limited Agents for promoting reproductive ability of domestic animals
JPS5450700A (en) 1977-09-28 1979-04-20 Sankyo Co Glazing agent of animal leather
JPS6021570B2 (ja) * 1978-07-04 1985-05-28 三共株式会社 ド−パ類の高濃度製剤の製法
US4265874A (en) 1980-04-25 1981-05-05 Alza Corporation Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use
US4642316A (en) 1985-05-20 1987-02-10 Warner-Lambert Company Parenteral phenytoin preparations
ATE76747T1 (de) 1986-06-10 1992-06-15 Chiesi Farma Spa Levodopa-methyl-ester enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen, ihre herstellung und therapeutische verwendungen.
US4684666A (en) 1986-08-19 1987-08-04 Haas Pharmaceuticals, Inc. Stabilized liquid analgesic compositions
US4963568A (en) * 1989-05-31 1990-10-16 Abbott Laboratories Dopamine agonists
US5350769A (en) 1990-10-30 1994-09-27 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Antiinflammatory gel preparation
US5877176A (en) 1991-12-26 1999-03-02 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking induction of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
GB9523833D0 (en) * 1995-11-22 1996-01-24 Boots Co Plc Medical treatment
IL119417A (en) * 1996-10-13 2003-02-12 Moshe Kushnir Pharmaceutical composition for transdermal administration of levodopa for parkinson's disease
US5861423A (en) 1997-02-21 1999-01-19 Caldwell; William Scott Pharmaceutical compositions incorporating aryl substituted olefinic amine compounds
WO1999048876A1 (en) 1998-03-20 1999-09-30 Warner-Lambert Company Crystalline sodium phenytoin monohydrate
US7201923B1 (en) 1998-03-23 2007-04-10 General Mills, Inc. Encapsulation of sensitive liquid components into a matrix to obtain discrete shelf-stable particles
ES2221385T3 (es) 1998-05-15 2004-12-16 Warner-Lambert Company Llc Preparaciones de gabapentina y pregabalina estabilizadas con aminoacidos y procedimiento para prepararlas.
US6274168B1 (en) 1999-02-23 2001-08-14 Mylan Pharmaceuticals Inc. Phenytoin sodium pharmaceutical compositions
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
AU3490300A (en) 1999-03-12 2000-10-04 Nitromed, Inc. Dopamine agonists in combination with nitric oxide donors, compositions and methods of use
FI109453B (fi) * 1999-06-30 2002-08-15 Orion Yhtymae Oyj Farmaseuttinen koostumus
US7479498B2 (en) 1999-08-23 2009-01-20 Phoenix Biosciences, Inc. Treatments for viral infections
US6348965B1 (en) 1999-09-24 2002-02-19 Henry Palladino Solid state fluorescence and absorption spectroscopy
SE0001151D0 (sv) 2000-03-31 2000-03-31 Amarin Dev Ab Method for producing a controlled-release composition
US20020028799A1 (en) 2000-07-06 2002-03-07 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction
GB0017387D0 (en) 2000-07-14 2000-08-30 Pfizer Ltd Novel enzyme
US20020099013A1 (en) 2000-11-14 2002-07-25 Thomas Piccariello Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US20030119714A1 (en) 2000-12-15 2003-06-26 Naylor Alasdair Mark Treatment of male sexual dysfunction
NZ526925A (en) * 2000-12-15 2005-03-24 Pfizer Treatment of male sexual dysfunction
AU2002357137A1 (en) 2001-12-10 2003-06-23 Bristol-Myers Squibb Company (1-phenyl-2-heteroaryl)ethyl-guanidine compounds as inhibitors of mitochondrial f1f0 atp hydrolase
AU2003214551A1 (en) 2002-04-11 2003-10-20 Ranbaxy Laboratories Limited Controlled release pharmaceutical compositions of carbidopa and levodopa
US7985422B2 (en) 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
DE10247233A1 (de) * 2002-10-10 2004-06-17 Morphochem AG Aktiengesellschaft für kombinatorische Chemie Neue Verbindungen, die Topoisomerase IV inhibieren
EP2239260A1 (de) * 2002-10-10 2010-10-13 Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Neue Verbindungen mit antibakterieller Aktivität
JP2007531701A (ja) 2003-07-18 2007-11-08 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 制御された相分離により調製される小球状粒子の作製方法、使用および組成物
US7589233B2 (en) 2003-07-29 2009-09-15 Signature R&D Holdings, Llc L-Threonine derivatives of high therapeutic index
US8173840B2 (en) 2003-07-29 2012-05-08 Signature R&D Holdings, Llc Compounds with high therapeutic index
GB0319935D0 (en) 2003-08-26 2003-09-24 Cipla Ltd Polymorphs
US20050053669A1 (en) * 2003-09-05 2005-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Administration form for the oral application of poorly soluble acidic and amphorteric drugs
KR20060109922A (ko) 2003-10-31 2006-10-23 알자 코포레이션 가바펜틴 및 프리가발린의 개선된 흡수를 위한 조성물 및제형
WO2005099678A1 (en) 2004-04-06 2005-10-27 Transform Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions and method of using levodopa and carbidopa
SE0401842D0 (sv) * 2004-07-12 2004-07-12 Dizlin Medical Design Ab Infusion and injection solution of levodopa
EP1797109B1 (en) 2004-09-09 2016-02-24 Yeda Research And Development Co., Ltd. Mixtures of polypeptides, compositions containing and processes for preparing same, and uses thereof
WO2006037061A2 (en) 2004-09-28 2006-04-06 Farouk Karoum Compositions and methods of using d-dopa to treat parkinson's disease
EP1809283A2 (en) * 2004-10-01 2007-07-25 The Research Foundation Of State University Of New York Morphine and morphine precursors
DE102006021872B4 (de) * 2006-05-11 2008-04-17 Sanofi-Aventis 4,5-Diphenyl-pyrimidinyl-oxy oder -mercapto substituierte Carbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2063865A1 (en) * 2006-05-31 2009-06-03 Solvay Pharmaceuticals GmbH Long term 24 hour intestinal administration of levodopa/carbidopa
US8058243B2 (en) 2006-10-13 2011-11-15 Hsc Research And Development Limited Partnership Method for treating a brain cancer with ifenprodil
JP5631734B2 (ja) 2007-04-06 2014-11-26 トランスフオーム・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド 流体薬物を供給するためのシステム及び方法
CN101669925B (zh) 2008-09-10 2011-08-10 天津药物研究院 干粉吸入剂、其制备方法和用途
LT2432454T (lt) * 2009-05-19 2017-07-10 Neuroderm Ltd Kompozicijos, skirtos nepertraukiamam dopa dekarboksilazės inhibitorių vartojimui
US20130253056A1 (en) 2009-05-19 2013-09-26 Neuroderm, Ltd. Continuous Administration of Levodopa and/or Dopa Decarboxylase Inhibitors and Compositions for Same
CN101987081B (zh) 2010-07-16 2012-08-08 钟术光 一种控释制剂
KR101187064B1 (ko) 2010-07-18 2012-09-28 주식회사 바이오폴리메드 양이온성 지질, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 세포내 이행성을 갖는 전달체
US10150792B2 (en) 2010-11-08 2018-12-11 Synthonics, Inc. Bismuth-containing compounds, coordination polymers, methods for modulating pharmacokinetic properties of biologically active agents, and methods for treating patients
ES2673219T3 (es) 2010-11-15 2018-06-20 Neuroderm Ltd Composición para la entrega transdérmica de agentes activos
NZ610911A (en) 2010-11-15 2015-02-27 Neuroderm Ltd Continuous administration of l-dopa, dopa decarboxylase inhibitors, catechol-o-methyl transferase inhibitors and compositions for same
WO2012079072A2 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Synagile Corporation Subcutaneously infusible levodopa prodrug compositions and methods of infusion
US20130116215A1 (en) 2011-10-28 2013-05-09 Mireia Coma Combination therapies for treating neurological disorders
HRP20211442T1 (hr) 2013-03-13 2022-02-04 Neuroderm Ltd Kombinacija za liječenje parkinsonove bolesti
HRP20231716T1 (hr) 2014-03-13 2024-03-15 Neuroderm Ltd. Pripravci inhibitora dopa dekarboksilaze

Also Published As

Publication number Publication date
CN110123743A (zh) 2019-08-16
JP5902705B2 (ja) 2016-04-13
US20200397730A1 (en) 2020-12-24
RU2740080C2 (ru) 2021-01-11
MX2013005493A (es) 2013-09-06
US9040578B2 (en) 2015-05-26
JP2018030877A (ja) 2018-03-01
CN103442693A (zh) 2013-12-11
RU2016147575A (ru) 2018-10-23
ZA201303509B (en) 2014-12-23
JP6231145B2 (ja) 2017-11-15
US20140051755A1 (en) 2014-02-20
RU2016147575A3 (ko) 2020-03-04
US20170157077A1 (en) 2017-06-08
CA2817888C (en) 2018-12-11
EP2640358A1 (en) 2013-09-25
WO2012066538A1 (en) 2012-05-24
JP2016106146A (ja) 2016-06-16
EP3692982A1 (en) 2020-08-12
MX348225B (es) 2017-05-31
RU2607497C2 (ru) 2017-01-10
EP2640358B1 (en) 2018-01-03
HUE037005T2 (hu) 2018-08-28
DK3326615T3 (da) 2020-03-09
US20230047523A1 (en) 2023-02-16
HUE047841T2 (hu) 2020-05-28
HRP20200366T1 (hr) 2020-07-10
US9040577B2 (en) 2015-05-26
PL3326615T3 (pl) 2020-07-27
JP2013545745A (ja) 2013-12-26
EP3326615A1 (en) 2018-05-30
RU2013123457A (ru) 2014-12-27
US20140249229A1 (en) 2014-09-04
SG190258A1 (en) 2013-06-28
AU2011330757B2 (en) 2016-05-26
AU2011330757A1 (en) 2013-06-06
SI2640358T1 (en) 2018-05-31
KR20130140075A (ko) 2013-12-23
US20140249228A1 (en) 2014-09-04
LT2640358T (lt) 2018-03-26
PL2640358T3 (pl) 2018-06-29
EP3326615B1 (en) 2020-01-08
PT3326615T (pt) 2020-03-23
NZ610911A (en) 2015-02-27
SG10201509316SA (en) 2015-12-30
CA2817888A1 (en) 2012-05-24
BR112013011685A2 (pt) 2016-08-09
ES2776734T3 (es) 2020-07-31
CL2013001368A1 (es) 2014-09-05
HRP20180514T1 (hr) 2018-05-04
ES2660772T3 (es) 2018-03-26
RS57047B1 (sr) 2018-05-31
BR112013011685B1 (pt) 2022-03-03
PT2640358T (pt) 2018-02-23
CY1120005T1 (el) 2018-12-12
DK2640358T3 (en) 2018-04-16
JP6387171B2 (ja) 2018-09-05
US9421267B2 (en) 2016-08-23
IL263954A (en) 2019-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101859242B1 (ko) L-도파, 도파 데카르복실라아제 저해제, 카테콜-o-메틸 트랜스퍼라아제 저해제의 연속투여 및 연속투여용 조성물
US20230240980A1 (en) Dopa decarboxylase inhibitor compositions
KR20150131230A (ko) 파킨슨 병 치료 방법
US10813902B2 (en) DOPA decarboxylase inhibitor compositions

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal