BR112013011685B1 - Composição líquida farmaceuticamente aceitável e emplastro transdérmico - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL E EMPLASTRO TRANSDÉRMICO. Um método de tratamento de um distúrbio motor ou neurológico num paciente com tal necessidade é provido, em parte, por meio do presente relatório. O método compreende administrar de forma subcutânea a tal paciente uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo levodopa e, opcionalmente, carbidopa, opcionalmente entacapona ou tolcapona, ou sais farmaceuticamente aceitáveis destes, em que tal composição é administrada de forma substancialmente contínua, com tais composições podendo ser usadas nos métodos divulgados.

Description

CAMPO TÉCNICO
A presente invenção provê composições farmacêuticas úteis para tratamento de distúrbios neurológicos e motores, tais como mal de Parkinson, e um método para tratamento de tais distúrbios por meio da administração subcutânea substancialmente contínua das referidas composições.
FUNDAMENTOS
Mal de Parkinson é uma condição degenerativa caracterizada pela concentração reduzida da dopamina neurotransmissora no cérebro. Levedopa (L- dopa ou L-3,4-dihidroxifelalanina) é um precursor metabólico imediato de dopamina, o qual, diferente da dopamina, é capaz de atravessar a barreira sangue- cérebro e é mais comumente usado para restaurar a concentração de dopamina no cérebro. Pelos últimos 40 anos, a levedopa tem permanecido como a terapia mais efetiva para o tratamento do mal de Parkinson.
No entanto, a levedopa tem uma curta meia-vida no plasma, fato que, mesmo sob o melhor padrão atual comum de cuidado, resulta em estimulação dopaminérgica pulsátil. Portanto, terapia de longo prazo é complicada pelas flutuações motoras e discinesia, as quais poderiam, por fim, fornecer levodopa/dopamina ao cérebro numa maneira mais contínua e fisiológica, provendo os benefícios da levedopa padrão com reduzidas complicações motoras, e são muito necessárias aos pacientes que sofrem do mal de Parkinson e de outros distúrbios neurológicos ou motores (Olanow CW; Mo. Dis. 2008, 23(Suppl. 3):S613- S622). Formulações de liberação sustentada oral de levedopa têm sido desenvolvidas, porém, na melhor das hipóteses, descobriu-se que tais preparações não são mais eficazes do que tabletes padrão. Administração contínua de levodopa por meio de administração intraduodenal ou infusão também tem sido tentada ao se usar bombas ambulatórias ou emplastros. Tais tratamentos, especialmente o intraduodenal, são extremamente invasivos e inconvenientes.
A transformação metabólica de levodopa em dopamina é catalisada pela enzima descarboxilase de L-aminoácido aromático, uma enzima ubíqua com concentrações particularmente altas na mucosa intestinal, fígado, cérebro e capilares do cérebro. Devido à possibilidade de metabolismo extracerebral da levodopa, é necessário administrar grandes doses de levodopa, levando a altas concentrações extracerebrais de dopamina, o que causa náusea em alguns pacientes. Portanto, levodopa é normalmente administrada concomitantemente com administração oral de um inibidor de dopa descarboxilase, tal como carbidopa ou benserazida, as quais reduzem de 60% a 80% a dose de levodopa necessária para uma resposta clínica, e, assim, previne certos efeitos colaterais ao inibir a conversão de levodopa em dopamina fora do cérebro. Várias formulações orais, juntamente com inibidores de enzimas, associadas com a degradação metabólica de levodopa são bem conhecidas, por exemplo, inibidores de descarboxilase, tais como carbidopa e benserazida, inibidores da catecol-O- metil transferase (COMT), tais como entacapona e tolcapona, e inibidores de monoamona oxidase (MAO)-A ou MAO-B, tais como moclobemida, rasagilina, selegilina ou safinamida. Drogas orais atualmente disponíveis incluem tabletes de liberação sustentada de SINEMET® e SINEMET®CR, os quais incluem carbidopa ou levodopa; tabletes STALEVO® contendo carbidopa, entacapona e levodopa; e tabletes de MADOPAR® contendo levodopa e benserazida. Existe uma necessidade crescente e urgente por métodos e composições que possam efetuar estimulação contínua de L-dopa para tratar mais efetivamente distúrbios motores, tais como o mal de Parkinson. Entretanto, nenhuma formulação líquida estável tendo, por exemplo, concentração efetiva num volume adequado para uso no fornecimento subcutâneo ou transdérmico, foi alguma vez alcançada.
RESUMO DA INVENÇÃO
O todo da presente divulgação relata, em parte, a uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo 1) componentes ativos compreendendo carbidopa e pelo menos cerca de 4% em peso de levodopa; e arginina e, opcionalmente, meglumina. Tais composições podem ter um pH de cerca de 9.1 a cerca de 9.8 a 25°C.
Em algumas modalidades, uma composição divulgada tendo arginina pode ter uma proporção molar de componentes ativos em relação à arginina de cerca de 1:1.8 a cerca de 1:3.5, ou de cerca de 1:2.3. Numa modalidade exemplar, uma composição divulgada pode incluir cerca de 4% a cerca de 12% em peso ou mais de levodopa e/ou pode incluir 1% a cerca de 6% em peso de carbidopa, por exemplo, cerca de 1 % a cerca de 2% em peso de carbidopa.
Quando a meglumina está presente numa composição divulgada, a proporção molar de componentes ativos em relação à arginina pode ser, por exemplo, de cerca de 1:1.1 a cerca de 1:1.9, e a proporção molar de
componentes ativos em relação à meglumina pode ser de cerca de 1:0.3 a cerca de 1:1.5, por exemplo, a proporção molar de componentes ativos em relação à meglumina pode ser de cerca de 1:0.3 a cerca de 1:1.2, ou, por exemplo, de cerca de 1:0.4 ou de cerca de 1:1.1. Tais composições contempladas podem incluir cerca de 2.0% a cerca de 11 % em peso de meglumina. As composições contempladas acima podem incluir, por exemplo, 10% a cerca de 35% em peso de arginina.
As composições divulgadas podem compreender, ainda, um agente que inibe a formação de produtos de oxidação, por exemplo, um agente pode ser selecionado a partir do grupo consistindo de: ácido ascórbico, ascorbato de Na, L- cisteína, N-acetilcisteína (NAC), glutationa (GSH), Na2-EDTA, Na2-EDTA-Ca ou combinações destes. Por exemplo, a composição farmaceuticamente aceitável divulgada no presente documento pode incluir, adicionalmente, numa modalidade exemplar, ácido ascórbico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Noutra modalidade adicional, as composições divulgadas podem incluir bissulfito de sódio.
Por exemplo, uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo levodopa, arginina e, opcionalmente, meglumina é contempla no presente relatório; e ácido ascórbico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, por exemplo, a composição pode ter cerca de 4% a cerca de 12% em peso de levodopa. O ácido ascórbico pode ser selecionado, por exemplo, a partir do grupo consistindo de: ascorbato, ascorbato de sódio, ascorbato de cálcio, ascorbato de potássio, palmitato de ascorbil e estearato de ascorbil. Por exemplo, uma composição farmaceuticamente aceitável divulgada pode incluir o ácido ascórbico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste é ascorbato de sódio, por exemplo, em cerca de 0,25% em peso ou mais de um sal farmaceuticamente aceitável deste, cerca de 0,2% a cerca de 3% em peso de ácido ascórbico ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou cerca de 0,5% a cerca de 1% em peso de ácido ascórbico ou de sais farmaceuticamente aceitáveis deste. Em algumas modalidades, uma composição farmaceuticamente aceitável contemplada pode ter uma proporção molar de levodopa em relação à arginina de cerca de 1:1.8 a cerca de 1:3.5, por exemplo, cerca de 1:2.3.
Tais composições contempladas podem compreender, adicionalmente, carbidopa em algumas modalidades, por exemplo, 1 % a cerca de 2% em peso de carbidopa. Numa tal modalidade, a proporção molar da levodopa e da carbidopa juntas, em relação à arginina, pode ser de cerca de 1:1.8 a cerca de 1:3.5, por exemplo, cerca de 1:2.3. Tal composição farmaceuticamente aceitável pode ter um pH de cerca de 9.1 a cerca de 9.8 a 25°C.
As composições contempladas e as formulações divulgadas no presente relatório podem ser, por exemplo, líquidas à temperatura ambiente. Em algumas 5 modalidades, uma composição divulgada e farmaceuticamente aceitável pode compreender, adicionalmente, entacapona ou tolcapona.
Formulações divulgadas e farmaceuticamente aceitáveis podem ser estáveis por pelo menos duas semanas a 25°C±5°C, e/ou, por exemplo, podem ser estáveis por pelo menos dois meses a 20°C±5°C.
Numa modalidade, um emplastro transdérmico é contemplado no presente relatório, sendo adequado para administrar uma composição divulgada e farmaceuticamente aceitável.
Também é provido aqui um método de tratamento de um distúrbio neurológico ou motor num paciente que sofre, por exemplo, de mal de Parkinson, 15 compreendendo administrar ao referido paciente uma composição divulgada no presente relatório, por exemplo, uma composição líquida de levodopa e/ou carbidopa. Um método para tratamento de uma doença ou distúrbio, tal como um distúrbio neurológico ou um distúrbio caracterizado por níveis reduzidos de dopamina no cérebro de um paciente, também é divulgado no presente relatório, 20 numa modalidade, e/ou, por exemplo, um distúrbio tal como mal de Parkinson, em que o método inclui a administração (por exemplo, administração substancialmente contínua) de uma composição divulgada. Numa modalidade, administração contínua pode incluir administração transdérmica, intradérmica, subcutânea, intravenosa, intratecal, epidural, intracranial ou intraduodenal, por 25 exemplo, pode incluir o uso de uma bomba de infusão. Tais métodos pode compreender, ainda, administrar levodopa e/ou carbidopa oralmente e, opcionalmente, entacapona ou tolcapona.
Composições divulgadas podem ser administradas subcutaneamente e/ou, por exemplo, substancialmente de forma contínua. Tal administração subcutânea 30 pode compreender o uso de uma ou mais bombas de infusão e/ou emplastros transdérmicos e/ou dérmicos. Por exemplo, um método divulgado pode incluir uma taxa de administração de uma composição divulgada de pelo menos cerca de 0.01 ml/hora a cerca de 0.2 ml/hora, ou de pelo menos cerca de 0.07 ml/hora, ou, por exemplo, de cerca de 0.15 ml/hora durante o dia ou durante atividade do 35 paciente, e de cerca de 0 a cerca de 0.075 a 0.25 ml/hora em repouso ou dormindo. Alternativamente, uma composição divulgada pode ser administrada de forma intraduodenal ou intravenosa.
Em algumas modalidades, um método que inclui administração subcutânea compreende o uso de uma ou mais bombas de infusão, por exemplo, com uma taxa de administração de cerca de 0.20 ml/hora a cerca de 2.0 ml/hora, por exemplo, cerca de 1.0±0.5 ml/hora, ou cerca de 1.25±0.5 ml/hora durante o dia ou durante atividade do paciente, e de cerca de 0 a cerca de 0.5 ml/hora à noite ou em repouso.
Também é provida no presente relatório uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo (i) carbidopa, pelo menos 4% em peso de levodopa, arginina e, opcionalmente, meglumina; ou (ii) levodopa, arginina, opcionalmente meglumina e ácido ascórbico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste para uso no tratamento de um distúrbio neurológico ou motor. Numa modalidade, o distúrbio neurológico ou motor é o mal de Parkinson.
Uma formulação farmaceuticamente aceitável é divulgada no presente relatório, numa modalidade, compreendendo cerca de 2.5% a cerca de 7% em peso de levodopa, cerca de 0 a cerca de 2% em peso de carbidopa, cerca de 5% a cerca de 18% em peso de arginina e cerca de 0.25% a cerca de 3% em peso de ácido ascórbico ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
Numa modalidade, é contemplada uma formulação farmaceuticamente aceitável, compreendendo 8% a cerca de 12% em peso de levodopa, cerca de 1% a cerca de 3% em peso de carbidopa, cerca de 15% a cerca de 35% em peso de arginina. Noutra modalidade é provida uma formulação farmaceuticamente aceitável compreendendo cerca de 8% a cerca de 12% em peso de levodopa, cerca de 1% a cerca de 3% em peso de carbidopa e cerca de 12% a cerca de 15% em peso de arginina, e cerca de 3% a cerca de 10% em peso de meglumina. Tais composições podem incluir, adicionalmente, cerca de 0.25-3% em peso de ácido ascórbico.
Também é provida aqui uma composição líquida farmaceuticamente aceitável compreendendo arginina e pelo menos cerca de 7% em peso de entacapona ou tolcapona, por exemplo, pelo menos cerca de 8% ou pelo menos cerca de 10%, ou cerca de 7% a cerca de 12% em peso de entacapona ou tolcapona. Por exemplo, uma composição divulgada pode ter entacapona ou tolcapona e a arginina com uma proporção molar de cerca de 1:0.5 a cerca de 1:2.5, por exemplo, cerca de 1:1 a cerca de 1:1.5. Tais composições líquidas podem ter urn pH de cerca de 6 a cerca de 9 a 25°C, e/ou podem ser substancialmente estáveis a 25°C por 48 horas ou mais.
É provido aqui, numa modalidade, um processo para preparar uma solução liquida estável compreendendo levodopa e/ou carbidopa e arginina, compreendendo: prover levodopa e/ou carbidopa e arginina para formar uma mistura em pó; adicionar água á referida mistura em pó para formar uma suspensão; aquecer a referida suspensão a uma temperatura de cerca de 40°C a cerca de 90°C para formar uma solução; e resfriar a referida solução para prover a composição líquida estável. Em algumas modalidades, aquecer a referida suspensão ainda compreende agitar a suspensão.
A divulgação relata pelo menos em parte a descoberta de que a arginina pode formar um sal de carbidopa, e/ou de levodopa e/ou de entacapona ou tolcapona, o qual pode ser usado para formar uma formulação líquida estável adequada para, por exemplo, administração subcutânea contínua, transdérmica, intradérmica, intravenosa e/ou intraduodenal. Tais composições divulgadas são capazes de administrar, de forma substancialmente contínua, carbidopa, entacapona, tolcapona e/ou levodopa a um paciente com necessidade. Por exemplo, composições divulgadas aqui se referem à descoberta divulgada, a qual administra contínua e substancialmente um inibidor de dopa descarboxilase, tal como carbidopa, juntamente com administração substancialmente contínua de levodopa e, opcionalmente entacapona ou tolcapona, e podem estimular a L-dopa de forma substancialmente contínua e, assim, estender a efetividade de um regime de dosagem oral de levodopa e/ou reduzir a dosagem diária de levodopa ou eliminar a necessidade de levodopa oral, enquanto tratam efetivamente um distúrbio motor e/ou neurológico, tal como mal de Parkinson.
BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS
Figura 1 descreve o efeito da carbidopa sobre a estabilidade de levodopa In Vitro e Ex Vivo. A. 6% em peso de levodopa e solução de arginina com várias concentrações (2, 1.5, 1, 0.5%) de carbidopa ou sem carbidopa foram testados para estabilidade física in vitro. Os resultados mostram que a carbidopa preveniu a formação de cor amarelo escuto na presença de ar, num modo relacionado à dosagem (pequenos frascos no lado direito), e, na ausência de ar (com N2 no espaço principal) 0.5% de carbidopa foi suficiente para inibir essa formação de cor (grandes frascos no lado esquerdo da figura). B. 7% em peso de levodopa e solução de arginina, com ou sem 2% de carbidopa em peso, continuamente administrados no tecido subcutâneo de uma pele fresca de porco com espessura completa 5x5cm. O lado direito descreve a inibição da oxidação com o uso de uma formulação de levodopa que inclui carbidopa. Figura 2 demonstra que a presença de 1 % de carbidopa numa solução de levodopa reduz a severidade e extensão da toxicidade subcutânea dependente da levodopa local no porco. 10 Figura 3 demonstra o efeito da administração subcutânea contínua subsequente de carbidopa no porco. A: a concentração de levodopa no plasma após administração subcutânea contínua de 6% de levodopa com várias quantidades de carbidopa. B: a correlação entre concentração de levodopa em estado estacionário no plasma, obtida após administração contínua subcutânea 15 de formulações de levodopa/carbidopa e a concentração de formulação de carbidopa. C: a correlação entre concentração de carbidopa em estado estacionário no sangue após administração subcutânea contínua de formulações de levodopa/carbidopa e a concentração de formulação de carbidopa. A figura 4 mostra o efeito de vários agentes sobre oxidação de levodopa no 20 tecido subcutâneo de amostras de pele de porco, ex-vivo, após administração subcutânea de formulações de levodopa/carbidopa. A Figura 5A demonstra o efeito das concentrações subcutâneas (SC) de entacapona (200 mg/24h) e/ou carbidopa (CD) (40mg/24h) no plasma de levodopa (mg/ml) após administração oral de Sinemet (100/25 25 levodopa/carbidopa) em porcos. A Figura 5B demonstra o efeito da administração contínua SC de CD (40 mg/24h) e/ou de levodopa (LD) (140 mg/24h) no plasma em concentrações de plasma de levodopa após administração oral de Sinemet (100/25) em porcos. A Figura 6 mostra o efeito de carbidopa na toxicidade local subcutânea da 30 levodopa após 24 horas de administração subcutânea contínua, a 0,16 ml/h, em porcos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
É descrita no presente relatório, numa modalidade, uma composição líquida que inclui um sal de arginina de levodopa (por exemplo, arginina e 35 levodopa) e, opcionalmente, carbidopa, a qual é estável a temperatura ambiente. Tais composições divulgadas pode facilitar o fornecimento contínuo de uma quantidade efetiva de levodopa, carbidopa e/ou outros agentes ativos, tais como entacapona ou tolcapona a um paciente numa maneira minimamente invasiva. Além disso, formulações divulgadas têm um pH que é adequado para, por exemplo, administração transdérmica, subcutânea, intravenosa, intratecal, epidural, intracranial ou intraduodenal.
Por exemplo, são providas aqui formulações e métodos capazes de obter inibição substancialmente constante da atividade COMT por meio da administração, aumentando, com isso, a meia-vida de uma levodopa administrada e reduzir substancialmente a pulsatilidade de níveis de plasma de levodopa para evitar baixos níveis de levodopa no plasma.
Além disso, são providas aqui formulações de levodopa e, opcionalmente, carbidopa, as quais permite dissolução estável de maiores concentrações (por exemplo, maiores do que 2% em peso) de levodopa num pH aceitável, por exemplo, para administração transdérmica ou subcutânea substancialmente contínua. Tais formulações também podem ser adequadas para administração intraduodenal, oral, intradermal ou intravenosa. Por exemplo, são providas aqui formulações e métodos capazes de obter concentrações de levodopa de plasma substancialmente constantes e reduzir substancialmente a pulsatilidade de níveis de plasma de levodopa, a fim de evitar baixos níveis de levodopa de plasma.
Uma estratégia de tratamento de administração contínua de levodopa e carbidopa (e/ou de entacapona ou tolcapona), de acordo com a presente invenção, pode simular a L-dopa de forma substancialmente contínua. Por exemplo, terapias e/ou métodos da presente invenção podem estender um regime de dosagem oral de levodopa para cerca de 2 a cerca de 3 vezes ao dia, e/ou reduzir a dose diária de levodopa, e/ou reduzir ou mesmo eliminar dosagem oral de levodopa e carbidopa.
Composições É provida aqui, numa modalidade, uma formulação líquida compreendendo um sal de arginina de levodopa, ou uma formulação líquida que inclui levodopa e arginina numa proporção molar de cerca de 1:15 a cerca de 1:2.5, ou cerca de 1:2 a cerca de 1:2.3 de levodopa:arginina, ou, por exemplo, quando tal composição líquida compreende, adicionalmente, carbidopa numa proporção molar de cerca de 1:2 a cerca de 1:3.5, ou cerca de 1:1.8 a cerca de 1:3.5 de carbidopa:arginina.
Tais formulações de levodopa e arginina ou soluções podem ter um pH que é farmaceuticamente aceitável para administração subcutânea, por exemplo, um pH de cerca de 8 a cerca de 10, por exemplo, cerca de9.1 a cerca de 9.8, por exemplo, 9.2 a 25°C. Uma formulação divulgada tendo levodopa e arginina pode incluir pelo menos cerca de 7%, 8%, 9% ou mais em peso de levodopa, por exemplo, pode incluir cerca de 10%, 20% ou mais em peso de levodopa. Em algumas modalidades, uma formulação divulgada pode incluir cerca de 2.5% a 5 cerca de 10% em peso de levodopa, 4% a cerca de 7% em peso de levodopa, ou cerca de 7.5% a cerca de 12% em peso de levodopa, ou cerca de 5% a cerca de 30%, ou cerca de 10% a cerca de 20% em peso de levodopa, e pode, ainda, incluir cerca de 9% a cerca de 20% em peso de arginina ou cerca de 9% a cerca de 30% em peso de arginina, por exemplo, 10% a cerca de 18% em peso de 10 arginina, cerca de 10% a cerca de 20%, ou cerca de 15% a cerca de 30% ou mais em peso de arginina, ou cerca de 12, 13, 14 ou 15% em peso de arginina. Por exemplo, a arginina pode estar presente em formulações contempladas numa proporção molar de cerca de 1.5:1 a cerca de 3:1, por exemplo, 1.8:1 a cerca de 3.5:1, proporção de arginina:total de ingredientes ativos (os quais podem incluir, 15 por exemplo, levodopa, carbidopa etc.).
Por exemplo, é divulgada no presente relatório uma composição farmaceuticamente aceitável tendo um pH de cerca de 9.1 a cerca de 9.8 a 25°C, a qual inclui os componentes ativos levodopa e carbidopa (por exemplo, cerca de 4% em peso ou mais de levodopa), e arginina e/ou meglumina. Por exemplo, 20 composições contempladas tendo levodopa e arginina podem compreender, ainda, carbidopa, por exemplo, podem compreender, adicionalmente, pelo menos cerca de 1%, pelo menos cerca de 2%, pelo menos cerca de 4% em peso de carbidopa, por exemplo, cerca de 2% a cerca de 4% em peso de carbidopa. Por exemplo, é provida no presente relatório uma composição compreendendo 25 arginina e cerca de 2% a cerca de 12% em peso de levodopa ou mais (por exemplo, 4% a cerca de 10%, cerca de 4% a cerca de 7%, cerca de 5% a cerca de 10%, ou cerca de 6% a cerca de 11 % em peso de levodopa, ou cerca de 5% a cerca de 20% em peso de levodopa) e cerca de 1 % a cerca de 6%, cerca de 1 % a cerca de 2% (por exemplo, 1.25 ou cerca de 1.5%), ou cerca de 2% a cerca de 30 5%, ou cerca de 2% a cerca de 4% em peso de carbidopa. Quando administradas de forma subcutânea e/ou dérmica, tais composições tendo levodopa e carbidopa podem resultar em dano mínimo no tecido local, por exemplo, quando comparadas com administração subcutânea ou dérmica de uma composição que inclui levodopa (por exemplo, uma composição de levodopa/arginina) sozinha.
Além disso, tais composições de levodopa e arginina, quando incluindo carbidopa, podem ter mais estabilidade (por exemplo, podem não formar produtos indesejados de oxidação ao longo do tempo quando comparadas a composições tendo levodopa ou arginina sozinhas).
Noutra modalidade, formulações divulgadas podem incluir um amino açúcar, tal como meglumina, a qual pode, por exemplo, substituir algumas ou todas as argininas presentes nas formulações. Por exemplo, é descrita aqui uma formulação compreendendo levodopa e/ou carbidopa e meglumina. Também contemplado aqui é um sal de meglumina de levodopa e um sal de meglumina de carbidopa. Numa modalidade, uma composição compreendendo arginina e tendo agentes ativos, tais como levodopa e carbidopa, em que a proporção molar de agentes ativos em relação à arginina é menor do que cerca de 1:2; a fim de melhorar a estabilidade de tais composições, essa composição exemplar pode compreender, ainda, meglumina, por exemplo, com uma proporção de agentes ativos em relação à meglumina de cerca de 1:0.3 a cerca de 1.1:5. Por exemplo, é provida aqui uma composição tendo levodopa ou carbidopa (ou uma combinação) como componentes ativos, arginina e meglumina, em que a proporção molar de componentes ativos em relação à arginina é de cerca de 1:1.1 a cerca de 1:1.9 (por exemplo, 1:1.3) e a proporção molar de componentes ativos em relação à meglumina de cerca de 1:0.3 a cerca de 1:1.2 (por exemplo 1:0.4, 1:0.5, 1:0.8, 1:1.1). Composições contempladas podem incluir levodopa (por exemplo, cerca de 4 a cerca de 10% em peso ou mais), carbidopa (por exemplo, cerca de 0.5 a cerca de 3% em peso, por exemplo, cerca de 1 % ou 2% em peso), cerca de 9% a cerca de 16% em peso de arginina e cerca de 2% a cerca de 10% em peso de meglumina.
Também provida no presente relatório, numa modalidade, e uma formulação compreendendo levodopa, arginina e/ou carbidopa, e, opcionalmente, por exemplo, um agente que inibe a formação de produtos da oxidação. Tal formulação pode ser líquida a temperatura ambiente, com um pH de cerca de 9.1 a 9.8. Por exemplo, é provida aqui uma composição que inclui ácido ascórbico ou um sal deste.
Numa modalidade, uma composição divulgada pode compreender adicionalmente um ou mais agentes que inibem a formação de produtos da oxidação. Tal agente pode ser, por exemplo, inibidores de tirosinase e/ou eliminadores de o-quinona, tais como, sem que estejam limitados a, N-acetil cisteína, glutationa, ácido ascórbico, ascorbate de Na e/ou L-cisteína. Numa modalidade, formulações podem incluir um agente selecionado a partir de um ou mais inibidores de tirosinase, tais como captopril, metimazol, quercetina, arbutina, aloesina, N-acetilglucoseamina, ácido retinóico, ferulato de α-tocoferil, MAP (fosfato de Mg ascorbil), substratos análogos (por exemplo, benzoate de sódio, L- fenilalanina), quelantes Cu++, por exemplo, Na2-EDTA, Na2-EDTA-Ca, DMSA (sucimero), DPA (D-penicilamina), trientina-HCI, dimercaprol, clioquinol, tiosulfato de sódio, TETA, TEPA, curcumina, neocuproína, tanina e/ou cuprizona. Outros antioxidantes contemplados que podem formar parte de uma formulação divulgada incluem sais de sulfeto (por exemplo, sulfeto de hidrogênio de sódio ou metabissulfeto de sódio), di-terc-butil metil fenois, terc-butil-metoxifenois, polifenois, tocoferois e/ou ubiquinonas, incluindo, sem que estejam limitados ao ácido caféico.
Numa modalidade particular, são providas aqui composições que incluem levodopa, carbidopa, arginina, opcionalmente meglumina, e um ácido ascórbico ou sal farmaceuticamente aceitável deste. Por exemplo, composições contempladas pode incluir, adicionalmente, ascorbato, ascorbato de sódio, ascorbate de potássio, ascorbato de cálcio, estearato de ascorbil e/ou palmitato de ascorbil. Por exemplo, uma composição pode incluir cerca de 0.5 de percentual em peso ou mais (por exemplo, cerca de 0.5 a cerca de 3 de percentual em peso, ou cerca de 0.2 a cerca de 2 em percentual ou cerca de 0.5 a cerca de 1 de percentual em peso, por exemplo 0.75% em peso de ácido ascórbico ou um sal deste.
É provida no presente relatório, numa modalidade, uma formulação farmaceuticamente aceitável que inclui entacapona (ou tolcapona) e arginina, as quais permitem administração substancialmente contínua de entacapona ou tolcapona. Por exemplo, é provida aqui uma formulação líquida estável que inclui entacapona ou tolcapona e que pode ser adequada para administração substancialmente contínua a um paciente. Além disso, tais formulações podem ter um pH fisiologicamente aceitável, por exemplo, cerca de 6 a cerca de 9.5, ou cerca de 6.5 a cerca de 8.5, ou cerca de 7 a cerca de 8.
Por exemplo, a entacapona (ou tolcapona) e arginina podem ser dissolvidas numa solução aquosa (por exemplo, possuindo um pH de cerca de 6 a 9, por exemplo, desde cerca de 6,5 a cerca de 8,5, por exemplo, cerca de 7 a 8, no 25°C ou a 30°C. Altemativamente, a entacapona (base livre) (ou tolcapona (base livre) e um sal de aminoácido básico (por exemplo, arginina e/ou lisina) são dissolvidos em conjunto em um líquido (por exemplo, um líquido aquoso) para formar uma formulação líquida divulgado, formulações líquidas reveladas podem incluir cerca de 2%, em peso, entacapona ou tolcapona, cerca de 4%, em peso, entacapona ou tolcapona, ou cerca de 2% a cerca de 12%, em peso, entacapona ou tolcapona, por exemplo, pode incluir cerca de 7 %, em peso, ou mais, cerca de 8%, em peso, ou mais, ou cerca de 10%, em peso, ou mais entacapona ou tolcapona, por exemplo, podem incluir de cerca de 3% a cerca de 20%, em peso, ou mais entacapona ou tolcapona, por exemplo, cerca de 5 .% a cerca de 8%, em peso, cerca de 8% a cerca de 12%, em peso, entacapona ou tolcapona Por exemplo, uma formulação líquida pode incluir entacapona, e um aminoácido básico (por exemplo, arginina) na proporção molar de cerca de 1: 0,5 a cerca de 1:2,5, ou cerca de 1:1 a cerca de 1:2, por exemplo, cerca de 1:1 ou 1:1,5. Tais formulações liquidas podem ainda compreender carbidopa, por exemplo, pelo menos cerca de 2%, em peso, ou pelo menos cerca 4% em peso de carbidopa, por exemplo, cerca de 2% a cerca de 6% ou mais, em peso, a carbidopa. Numa outra modalidade, estas formulações liquidas podem ainda compreender levodopa, por exemplo, pelo menos cerca de 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, ou 7% por peso, de levodopa, por exemplo, cerca de 2,5% a cerca de 12%, em peso, de levodopa. Numa modalidade exemplar, uma composição que inclui a entacapona ou tolcapona pode ainda incluir um excipiente tal como um α, β ou ciclodextrina ou Y derivativo.
Formulações líquidas divulgadas (por exemplo, uma composição líquida que compreende a levodopa, a carbidopa, entacapona tolcapona, ou combinações de dois ou mais) e arginina (e/ou meglumina), por exemplo, uma formulação contendo levodopa e divulgado arginina) pode ser estável durante 24 horas, durante 48 horas, durante 7 dias, ou mais em 25°C. Por exemplo, uma formulação líquida exemplar pode incluir cerca de uma proporção de 1:1 molar de entacapona: arginina (ou tolcapona: arginina), com cerca de 5% a cerca 15%, ou cerca de 6% a cerca de 12%, ou cerca de 6% a 10%, em peso, a entacapona. Tal formulação líquida entacapona, a arginina pode ser mais estável, em algumas modalidades, aos 7 dias, em comparação com uma composição líquida que inclui um sal de lisina ou de histidina de entacapona. Numa modalidade, uma formulação de levodopa e divulgado compreendendo arginina pode ser estável durante pelo menos uma semana, ou, pelo menos, duas semanas ou mais, à temperatura ambiente, por exemplo, a 20°C a 30°C, v.g. a 25°C. Numa modalidade, uma formulação compreendendo divulgado levodopa e arginina pode ser estável durante pelo menos um mês, ou, pelo menos, dois meses, por exemplo, abaixo da temperatura de congelamento à temperatura de -10°C e/ou à temperatura de -20°C a -18°C, ou, por exemplo, de -20 a -80°C. O termo "estável", neste contexto, significa que uma formulação não significativa mente precipita para fora da solução e/ou um ou mais agentes ativos não degradam significativamente durante um período de tempo substancial.
Em algumas modalidades, as formulações ou composições líquidas divulgadas são soluções líquidas, isto é, misturas de líquidos são substancialmente homogêneas. Tais misturas líquidas podem conter água e/ou outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis. Numa outra modalidade, as composições líquidas reveladas podem ser substancialmente não aquosas.
Em algumas modalidades, uma formulação líquida divulgada será estável por um período de 1 dia, 2 dias, 3 dias, uma semana ou um mês ou mais, à temperatura ambiente. Em uma modalidade da invenção, uma formulação líquida divulgada ainda compreender um excipiente farmaceuticamente aceitável tal como, por exemplo, N-metilpirrolídona (NMP), ou polivinilpirrolidona (PVP), o EDTA (ou seus sais), cisteína, N-acetilcisteína e/ou bissulfito de sódio.
Por exemplo, numa modalidade, é aqui proporcionada uma formulação líquida estável, que compreende cerca de 4% a cerca de 12%, em peso, de levodopa e/ou carbidopa (por exemplo, cerca de 1 % a cerca de 6%, em peso, ou cerca de 2% a cerca de 6%, em peso) e/ou a entacapona ou tolcapona (por exemplo, cerca de 7% a cerca de 12% em peso) e cerca de 1 a cerca de 40% de arginina, cerca de 0 a cerca de 10% de NMP, de cerca de 0 a cerca de 5% de PVP, e/ou cerca de 0 a cerca de 3,5% de um ou mais antioxidantes solúveis em água em peso.
A invenção proporciona ainda um pó liofílizado estável compreendendo um sal de arginina de levodopa, carbidopa e entacapona, ou uma combinação de dois ou mais de levodopa, carbidopa e entacapona. Numa modalidade, o pó liofílizado estável tal pode compreender cerca de 20-99% do sal de levodopa ou entacapona, cerca de 0-60% de NMP, cerca de 0-15% de PVP, e cerca de 0-10% de um ou mais antioxidantes solúveis em água . O pó liofílizado pode ser reconstituído numa formulação líquida por adição de água sozinha ou água com NMP, e podem incluir ou não antioxidantes.
Em algumas modalidades aqui proporcionadas, é uma formulação adequada para administração subcutânea contínua, por exemplo, constituído por cerca de 4 a cerca de 7%, em peso, de levodopa, cerca de 1 a cerca de 2%, em peso, a carbidopa, e cerca de 10 a cerca de 18% por cento em peso arginina. Tais formulações podem ainda incluir, em algumas modalidades, cerca de 1% em peso por cento de ácido ascórbico (ou um sal farmaceuticamente aceitável), e/ou, opcionalmente, cerca de 0,2% por cento em peso de Na2EDTA-Ca.
Numa outra modalidade, uma formulação adequada para administração intraduodenal ou intravenosa é fornecida compreendendo, pelo menos, cerca de 8%, em peso, de levodopa (por exemplo, 8% a cerca de 12%), pelo menos, cerca de 1,5%, em peso, carbidopa (por exemplo, cerca de 1,5% a cerca de 3%), e, pelo menos, cerca de 15%, em peso, de arginina (por exemplo, cerca de 15% a cerca de 30%, em peso, ou cerca de 15% a cerca de 20% em peso). Tais formulações podem incluir cerca de 1 %, em peso, de ácido ascórbico e cerca de 0,2%, em peso, de Na2EDTA-Ca. Também é aqui proporcionada uma formulação adequada para administração intravenosa ou intraduodenal, compreendendo, pelo menos, cerca de 8%, em peso, de levodopa (por exemplo, 8% a cerca de 12%), pelo menos, cerca de 1,5%, em peso, carbidopa (por exemplo, cerca de 1,5% a cerca de 3%), pelo menos cerca de 10% arginina ou cerca de 12%, em peso, de arginina (por exemplo, cerca de 10% a cerca de 15%, em peso, ou cerca de 12% a cerca de 15%, em peso), pelo menos, cerca de 3%, em peso, meglumina (por exemplo, cerca de 3 % a cerca de 8%, ou cerca de 3% a cerca de 5%) e, opcionalmente, cerca de 1% em peso de ácido ascórbico (ou de sal, portanto,), e/ou, opcionalmente, cerca de 0,2% de Na2EDTA-Ca para administração intraduodenal ou intravenosa contínua. Tais formulações podem incluir água.
As formulações líquidas da invenção podem ser concebidas para a administração contínua de entacapona, tolcapona, e carbidopa / levodopa, ou um paciente em necessidade da mesma. Por exemplo, a um paciente pode ser administrada de forma substancialmente contínua (por exemplo, por via subcutânea, por via transdérmica, por via intraduodenal, intradérmica, ou intravenosa), uma formulação que inclui uma composição que compreende entacapona divulgado arginina e entacapona, enquanto carbidopa, um sal de carbidopa, ou de uma composição compreendendo a carbidopa está, por exemplo, também administrados substancialmente continuamente um dispositivo diferente, ou num compartimento separado no mesmo dispositivo, numa composição separada por meio do mesmo dispositivo, ou na mesma composição, e/ou, opcionalmente, a levodopa e/ou carbidopa, é administrada oralmente em intervalos discretos, por exemplo, 2, 3,4, ou 5 vezes por dia.
Tal como aqui utilizado na especificação, o termo "uma composição compreendendo a levodopa" ou "composição levodopa" contempla formulações que compreendem a levodopa, facultativamente em conjunto com um inibidor de descarboxilase, um inibidor de transferase de catecol-O-metil (COMT), e/ou um inibidor de MAO-A ou MAO-B. Por exemplo, uma composição que compreende levodopa inclui uma formulação de dosagem que compreende a levodopa (ou um seu sal) e, opcionalmente, outra droga, em que a formulação de dosagem pode ser uma libertação imediata, de libertação controlada, ou de libertação dupla formulação de libertação múltipla adequado para administração oral.
O termo "inibidor da descarboxilase" refere-se a um inibidor da dopa descarboxilase, por exemplo, uma droga que inibe o metabolismo periférico do levodopa em dopamina pela descarboxilase de L-aminoácido aromático, tal como carbidopa e benserazida.
Um distúrbio motor se refere a uma condição do sistema nervoso que provoca movimentos voluntários ou involuntários anormais, ou lentos, movimentos reduzidos.
Um distúrbio neurológico é um distúrbio do sistema nervoso do corpo.
O termo "veículo farmaceuticamente aceitável" ou "excipiente farmaceuticamente aceitável", tal como aqui utilizado refere-se a todos e quaisquer solventes, meios de dispersão, conservantes, antioxidantes, revestimentos, agentes isotônicos e retardadores da absorção, e semelhantes, que são compatíveis com farmacêutica administração. A utilização de tais meios e agentes para substâncias farmaceuticamente ativas é bem conhecida na arte. As composições podem também conter outros compostos ativos que proporcionam funções terapêuticas suplementares, adicional ou melhorada.
Farmaceuticamente ou farmacologicamente aceitáveis “incluem entidades moleculares e composições que não produzem uma reação adversa nociva, alérgica ou outra, quando administrada a um animal, ou a um humano, como apropriado”. Para a administração humana, os preparativos devem atender aos padrões de esterilidade, pirogenicidade, segurança geral e pureza, conforme exigido, por exemplo, pelo escritório do FDA dos EUA de padrões Biológicos.
O termo "composição farmacêutica", tal como aqui utilizado refere-se a uma composição compreendendo pelo menos um agente ativo como aqui descrito formulado em conjunto com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis.
O termo "pH fisiologicamente aceitável" é entendido significar um valor de pH de, por exemplo, uma composição que facilita a administração da composição a um paciente, sem efeitos adversos significativos, por exemplo, um pH de cerca de 4 a cerca de 9,8, (por exemplo, cerca de 4 ± 0,3 para cerca de 9,5 ± 0,3).
Os inibidores da COMT referem-se a inibidores que inibem a degradação de levodopa a 3-metildopa de catecol-O-metil-transferase e prolongar a ação da levodopa, tais como tais como entacapona ou tolcapona. Por exemplo, as composições compreendendo a levodopa aqui contemplados podem também incluir um inibidor da descarboxilase (carbidopa ou benserazida) e entacapona, p.ex. "terapia tripla".
Inibidores de MAO-A ou MAO-B previnem a degradação da dopamina pela monoamina oxidase, por exemplo, moclobemida, rasagilina, selegilina ou Safinamide, por exemplo, a rasagilina.
Kits e Dispositivos Contemplado aqui, em parte, é um sistema transdérmico adequado para a administração transdérmica ou subcutânea de um agente ativo, o qual compreende uma composição tal como aqui descrita, por exemplo, pode incluir uma composição incluindo a levodopa e carbidopa, e arginina, tal como aqui divulgado, e, opcionalmente, uma composição que compreende a carbidopa e/ou levodopa. Tais emplastros podem ter um ou mais compartimentos, que podem ter os mesmos ou diferentes composições, por exemplo, um compartimento pode ter uma formulação divulgada e outra formulação diferente divulgada, ou uma formulação ativa diferente. Um sistema transdérmico se refere a qualquer dispositivo que seja capaz de proporcionar um ou mais dos agentes ativos formando uma composição descrita através da pele ou mucosas para a corrente sanguínea de um paciente.
Também aqui é contemplado um kit compreendendo: a) uma primeira formulação, a qual compreende uma composição divulgada compreendendo carbidopa e arginina, em que a referida primeira formulação é adequada para administração contínua (por exemplo, administração por via cutânea ou subcutânea); opcionalmente, b) uma segunda formulação, a qual compreende levodopa ou um sal de arginina de levodopa, em que a segunda formulação é adequada para administração contínua; opcionalmente, c) uma terceira formulação, a qual compreende entacapona e arginina, em que a terceira formulação é adequada para administração contínua; e/ou, opcionalmente, d) uma quarta formulação, compreendendo tolcapona e arginina, em que a quarta formulação é adequada para administração contínua, opcionalmente e) uma quinta composição que compreende levodopa e carbidopa, opcionalmente, em que o referido quinto formulação é adequada para administração subcutânea, e/ou opcionalmente f) uma sexta composição compreendendo a levodopa e/ou, opcionalmente, a carbidopa, em que o dito sexto formulação é adequada para administração oral, e g) instruções para a administração de, pelo menos, uma das formulações a)-f). As formulações a)-e) podem ser adequadas para a administração contínua por qualquer via adequada, tal como por via transdérmica, por via intravenosa, subcutânea, intradérmica, intramuscular ou por via intraduodenal.
Numa modalidade, a primeira formulação compreende um sal de carbidopa divulgado e é adequado para a administração por via subcutânea. O sexto formulação de um kit contemplado pode incluir levodopa, levodopa, de um sal, ou de uma composição que compreende levodopa e podem ser apresentadas na forma de dosagem oral qualquer adequado, tal como, mas não limitados a, comprimidos, comprimidos, comprimidos dispersíveis, cápsulas, líquidos, e semelhantes. Numa modalidade, a quarta formulação pode estar na forma de uma libertação imediata, de libertação controlada ou de libertação dupla formulação oral que compreende levodopa e benserazida, ou levodopa e carbidopa. Tal formulação oral na forma de pílulas, comprimidos, ou semelhantes, podem incluir uma proporção de carbidopa ou benserazida a levodopa de cerca de 1:10 a 1:4, de preferência de cerca de 1:4 a 1:1. Outras formulações incluem formulações segundo contempladas, por exemplo, comprimidos que incluem levodopa, carbidopa e entacapona (ou tolcapona), ou, por exemplo, um comprimido que inclui sal de arginina e levodopa / carbidopa ou arginina.
Um kit contemplado pode incluir um sal de arginina de levodopa (e/ou carbidopa arginina sal), ou uma composição líquida que tem a levodopa, a carbidopa, e/ou a entacapona (ou uma combinação) e arginina. Tal composição pode ser líquida ou de um pó liofilizado, que pode ser reconstituído numa formulação líquida, ou, por exemplo, pode formar parte de um sistema transdérmico, e pode ser concebida para a administração contínua por qualquer via adequada, tal como, mas não limitado a, por via transdérmica, por via intravenosa, subcutânea, intradérmica, intramuscular ou por via intraduodenal.
Numa outra modalidade, o kit compreende uma primeira formulação líquida que compreende a carbidopa e arginina (e, opcionalmente, a levodopa e/ou entacapona ou tolcapona), adequada para, mas não limitado a, administração contínua transdérmica, intravenosa, subcutânea, intradérmica, intramuscular e intraduodenal e uma segunda formulação sob a forma de uma libertação imediata, de libertação controlada ou uma formulação oral de libertação dupla que compreende levodopa e carbidopa e/ou uma segunda formulação líquida que compreende entacapona e arginina (ou tolcapona e arginina). adequado para, mas não limitado a, transdérmica, intravenosa, subcutânea, intradérmica, intramuscular, administração contínua intraduodenal.
Em algumas modalidades, as composições liquidas divulgadas (por exemplo, levodopa, compreendendo, opcionalmente, a arginina e carbidopa), podem ser fornecidas, por exemplo, um cartucho pré-cheio adequado para utilização por um doente ou pelo médico. Por exemplo, aqui proporcionado um kit compreendendo um cartucho pré-cheia, em que uma formulação líquida divulgada está disposta no interior do cartucho (por exemplo, um cartucho de pré-carregada com uma dose única ou uma dose adequada para uma única administração a um paciente de uma levodopa e arginina de solução (e, opcionalmente, a carbidopa)), e, opcionalmente, instruções para utilização.
Preparação das Composições As formulações ou composições reveladas podem ser preparadas por mistura de arginina e/ou de meglumina em quantidades tal como descrito acima com a levodopa e/ou a carbidopa, e, opcionalmente, antioxidante(s), por exemplo, para formar uma mistura em pó. A água pode ser adicionada à mistura para formar uma suspensão. A suspensão pode ser aquecida a cerca de, por exemplo, a cerca de 40 a cerca de 100°C, ou cerca de 60 a 90°C, por exemplo, de 72 ± 5°C), por exemplo, por adição de água pré-aquecido e/ou por colocação da mistura em quente (por exemplo 72 ± 5°C), banho de água (por exemplo, para cerca de 3, cerca de 5, cerca de 10 minutos ou mais (por exemplo até cerca de 10 minutos)), para formar uma solução, com agitação opcionais, e o arrefecimento da solução para formar a composição. N2 pode ser, desde que o espaço de cabeça do recipiente. Por exemplo, a mistura pode então ser removida do banho de água quente, e arrefeceu-se até à temperatura ambiente e, em adição, por exemplo, imediatamente a seguir, um antioxidante(s), sob atmosfera de N2 e agitação subsequente opcional. Uma preparação tal como o acima, por exemplo, onde a levodopa, a carbidopa, e arginina são misturadas em conjunto na forma de pós em primeiro lugar, e uma suspensão formada com água e, em seguida, aquecida pode resultar em uma solução mais estável em comparação com uma preparação que inclui uma etapa de preparação de suspensões dos ingredientes e depois combinadas de água individuais.
As formulações divulgadas podem ser esterilizadas, por exemplo, usando filtros de 0,2 Mμ, como os filtros com membranas de nylon ou PVDF. Em algumas modalidades, a preparação de formulações reveladas tem menos subprodutos indesejáveis (por exemplo, subprodutos tóxicos) ou contaminantes (por exemplo, hidrazina) quando carbidopa e levodopa estão presentes ao mesmo tempo e/ou quando são preparados usando certos antioxidantes (ex. ácido ascórbico ou seus sais), em vez de outros (por exemplo, o bissulfito de sódio). Numa outra modalidade, a preparação de formulações reveladas tem menos subprodutos indesejáveis quando a água pré-aquecida é adicionado como descrito acima, em relação a uma formulação preparada sem a adição de água preaquecida. Numa outra modalidade, a levodopa e/ou carbidopa não pode dissolver-se, a menos que o procedimento de preparação descrito é usado. Tais preparações descritas acima referidas pode fornecer uma formulação mais estável em comparação com uma formulação preparada sem a adição de água quente ou aquecimento.
Métodos de Tratamento Num outro aspecto, a presente invenção proporciona um método para o tratamento de uma doença ou distúrbio, tal como um distúrbio neurológico ou motor, compreendendo substancialmente a administração contínua de uma composição descrita, e/ou a composição que compreende a administração de levodopa (por exemplo, a administração oral de uma composição levodopa ou subcutaneamente, tais como a administração de uma composição de levodopa divulgado), e, opcionalmente, coadministra substancialmente continuamente a um paciente com essa necessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição compreendendo um inibidor de descarboxilase, ou um seu sal (por exemplo, compreendendo a carbidopa e arginina), opcionalmente em conjunto com substancialmente a administração contínua de uma composição, tal como aqui divulgado, compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um inibidor da COMT (por exemplo, uma composição que compreende entacapona, entacapona e arginina, ou uma composição compreendendo o tolcapona, tolcapona e arginina). Em algumas modalidades, um método referido pode compreender a administração substancialmente continuamente uma composição que inclui, por exemplo, tanto carbidopa e entacapona ou tolcapona, ou pode compreender a administração substancialmente continuamente duas composições separadas (por exemplo, um tendo a entacapona ou tolcapona, um ter da carbidopa e/ou L-dopa), tais como as composições aqui divulgadas. Como mostrado nos Exemplos, os pacientes administrados asm levodopa em conjunto com a administração contínua de carbidopa e entacapona pode resultar em níveis plasmáticos de levodopa mais elevadas em comparação com os níveis plasmáticos de uma pessoa especialista na arte poderia esperar de administração contínua de carbidopa e entacapona sozinho.
Por exemplo, são aqui proporcionados métodos de tratamento de doenças neurológicas ou de circulação que incluem a administração oral de uma 5 composição compreendendo a levodopa e/ou carbidopa, (e opcionalmente, a administração oral de uma composição compreendendo um inibidor da COMT), e também inclui a administração subcutânea de uma composição de carbidopa, como aqui revelado, ou a composição que inclui tanto a levodopa e/ou carbidopa, tal como aqui descrito (e em que a administração subcutânea de levodopa e 10 carbidopa, pode ser na forma de composições separadas ou as composições que incluam tanto a levodopa e carbidopa). Tais métodos podem também incluir a administração subcutânea de levodopa e/ou um inibidor da COMT, a qual pode ser ou em formulações diferentes na formulação.
Também são aqui proporcionados métodos de tratamento de distúrbios 15 neurológicos ou circulação que incluem a administração por via subcutânea ou por via dérmica, substancialmente contínua de uma composição (por exemplo, uma composição líquida), que compreende levodopa e carbidopa, opcionalmente (e, opcionalmente, pode incluir a administração de uma composição que compreende substancialmente carbidopa), mesmo sem administração discreta 20 (por exemplo, oral) de levodopa, o que pode ser suficiente para manter os níveis plasmáticos de levodopa. Numa modalidade, os métodos contemplados podem incluir a administração substancialmente continuamente levodopa e carbidopa, (na mesma composição ou composições diferentes), por exemplo, com levodopa: carbidopa proporções em peso de cerca de 10:1 a cerca de 1:1. Numa 25 modalidade, os métodos contemplados podem incluir a administração substancialmente continuamente, com ou sem levodopa e carbidopa e/ou inibidores da COMT orais.
Em algumas modalidades, as composições compreendendo a levodopa (por exemplo, uma composição líquida divulgada) pode ser a administração a 30 uma taxa de cerca de 0,07 ml/hora, ou, por exemplo, cerca de 0,01 ml/hora, até cerca de 0,2 ml/hora. Essas taxas podem ser constantes durante todo o dia e noite, ou variar de acordo com a necessidade do paciente, por exemplo, pode refletir um paciente descansando ou dormindo programação e cronograma nível de atividade de vigília ou superior. Por exemplo, as composições líquidas, tais 35 como aqueles aqui revelados (por exemplo, incluindo L-dopa) pode ser administrado a uma taxa de cerca de 0,15 ml/hora, de manhã (por exemplo, durante cerca de 2 horas antes de acordar -3), cerca de 0,1 ml/hora durante o dia ou tempo de atividade (por exemplo, durante cerca de 10 a cerca de 12 horas), e/ou cerca de 0,035 ml/hora em repouso ou durante a noite. Numa outra modalidade, a composição líquida tal como os aqui divulgados (por exemplo, divulgadas composições que compreendem L-dopa) pode ser administrado, por exemplo, por via intraduodenal, a uma taxa de cerca de 1,0 ml/hora durante o tempo durante o dia ou a atividade (por exemplo, durante cerca de 2-3 horas antes de acordar e durante cerca de 10 a cerca de 12 horas daí em diante), e de 0 a cerca de 0,5 ml/hora em repouso ou durante a noite. Numa outra modalidade, as composições líquidas, tais como aqui revelados (por exemplo, compreendendo a levodopa e arginina), podem ser administrados a uma taxa de cerca de 1,25 ml/hora (por exemplo, cerca de 1,25 ± 0,5 ml/hora durante o tempo durante o dia ou a atividade (por exemplo, para cerca de 2 -3 horas antes ou depois de acordar e durante cerca de 10 a cerca de 14 horas seguintes), e 0 até cerca de 0. 5ml/hora (por exemplo, cerca de 0 5. ± 0,25 ml/hora) em repouso, ou de noite.
Administração contemplada, por exemplo, carbidopa, entacapona, tolcapona, e/ou levodopa, seguindo os métodos descritos, normalmente pode ser realizada ao longo de um período de tempo definido (normalmente, semanas, meses ou anos, dependendo da combinação selecionada). Terapias contempladas são destinadas, em parte, a abraçar a administração de vários agentes terapêuticos de uma maneira em que um inibidor da dopa descarboxilase e, opcionalmente, um inibidor da COMT (por exemplo, entacapona ou tolcapona) é administrado substancialmente continuamente enquanto a levodopa é administrada em intervalos discretos, assim como a administração de contemplado Os agentes terapêuticos, ou pelo menos dois dos agentes terapêuticos (por exemplo, levodopa e carbidopa, e, opcionalmente, a entacapona ou tolcapona, ou levodopa e a entacapona ou tolcapona), de uma maneira substancialmente simultânea, que podem ser administrados na mesma composição ou, por exemplo, administrados simultaneamente, mas como composições diferentes. A administração pode ser efetuada por qualquer via apropriada incluindo, mas não limitadas a, vias orais, vias intravenosas, vias intramuscular, intradérmica, subcutânea, transdérmica, e absorção direta através de tecidos de membranas mucosas.
Em algumas modalidades, a levodopa pode ser administrada pela mesma via ou por vias diferentes, em comparação com a administração de, por exemplo, contemplada uma formulação de carbidopa. Por exemplo, a carbidopa pode ser administrada por via subcutânea, por exemplo, substancialmente de forma contínua, enquanto que a levodopa pode ser administrada por via oral, por exemplo, em intervalos discretos. Numa modalidade, uma composição líquida de carbidopa divulgada (por exemplo, ter a carbidopa e arginina) e uma composição de entacapona líquida (por exemplo, ter a entacapona e arginina) são administradas substancialmente de forma contínua, enquanto que uma composição oral, que inclui a levodopa (e também podem incluir um ou mais outros ativa Os agentes, tais como um inibidor da dopa descarboxilase e/ou um inibidor da COMT são administrados em intervalos discretos. Altemativamente, por exemplo, levodopa e carbidopa podem ser administradas por via subcutânea ou por via transdérmica. As composições reveladas podem ser administradas de forma substancialmente continua ao longo de 12 horas, 1 dia, 1 semana, ou mais.
A doença ou distúrbio caracterizado por níveis reduzidos de dopamina no cérebro e aqui contemplada são os distúrbios neurológicos ou motores, incluindo a síndrome das pernas inquietas, doença de Parkinson, parkinsonismo secundário, doença de Huntington, síndrome de Shy-Drager e condições resultantes de lesão cerebral incluindo o monóxido de carbono ou intoxicação por manganês. Métodos para o tratamento de tais distúrbios em um paciente com essa necessidade são fornecidos, por exemplo, pela administração (por exemplo, por via subcutânea) de uma composição descrita. Numa modalidade, a doença a ser tratada é a doença de Parkinson.
Numa modalidade, substancialmente de forma contínua usando, por exemplo, administrando uma formulação líquida pode ser através de uma bomba de infusão subcutânea (bomba de insulina), a uma taxa média de cerca de 10- 250μ l/hora, ou about160 μ ± 40 l/hora de forma contínua durante 24 horas, a cerca de 200 ± 50μ l/hora continuamente durante 16 horas (durante as horas de vigília) e à noite (por exemplo, durante 8 horas, a cerca de 0 a 80 μ l/hora ou através de um adesivo transdérmico. Numa modalidade, substancialmente de forma contínua a administração por via intravenosa ou por via intraperitoneal usando, por exemplo, uma formulação líquida pode estar em uma taxa média de cerca de 0,2-2 ml/hora, ou aboutl ± 0,5 ml/hora, de forma contínua, durante 24 horas, cerca de 1,0 ± 0,5 ml/hora, de forma contínua, durante 16 horas (durante as horas de vigília) e à noite (por exemplo, durante 8 horas, cerca 0 a 0,5 ml/hora, através de uma bomba ou um sistema transdérmico, ou uma combinação de dispositivos de entrega que são adequadas para, por exemplo subcutânea, intravenosa, intratecal, ou através do duodeno).
A invenção, até agora descrita de forma genérica, será mais facilmente compreendida por referência aos exemplos seguintes, que são incluídos apenas para fins de ilustração de certos aspectos e modalidades da presente invenção e não se destinam, de forma alguma, a limitar a invenção.
EXEMPLOS Exemplo 1: Preparação de soluções/formulação para administração subcutânea A. Uma solução/formulação com 2% de Carbidopa foi preparada ao se adicionar uma solução com 0.1% de bissulfeto de Na preaquecida à carbidopa [ASSIA Ltd.]. Arginina [MERCK] foi adicionada para se obter uma proporção molar final de 1:1.2 CD (carbidopa):arg(arginina). A mistura foi agitada a 60°C até dissolução completa ser obtida. O aquecimento foi interrompido e a preparação foi esfriada a temperatura ambiente com pH de 8.5. A solução foi filtrada usando-se uma membrana estéril de 0.22μM PVDF. B. Uma formulação/solução de 10% de tolcapona foi preparada como a seguir: uma solução contendo 10% de tolcapona foi preparada ao se adicionar a respectiva quantidade de H2O à tolcapona [Synfine Research], adicionar lentamente arginina enquanto se agita para obter uma proporção molar final de 1:1. A mistura é agitada até que dissolução completa seja obtida. Após resfriamento, o pH da solução foi de 7.8. C. Uma solução contendo 10% de entacapona foi preparada ao se adicionar a quantidade respectiva de H2O à entacapona [Suven Life Sciences], agitar a 30-35°C e adicionar lentamente arginina para se obter uma proporção molar final de 1:1. A mistura é agitada até que dissolução completa seja obtida. Após resfriamento, o pH da solução ficou em 6.9. O pH das soluções menos concentradas (6%) foi de 7.8. Após preparação, tal solução de entacapona pode ser diluída a 2%, 3% ou 4% em peso da formulação. A entacapona não se dissolveu (em concentrações > 1%) com outros aminoácidos, tais como histidina e ácido glutâmico ou em tampões em vários pHs. D. Uma soiução de 7% de levodopa e 2% de carbidopa foi preparada ao se adicionar solução preaquecida com 0.1% de bissulfeto de Na à arginina. Levedopa foi adicionada para se obter uma proporção molar final de 1:2 LD:arg. A mistura foi agitada a 75-80°C até que dissolução completa fosse obtida. Após resfriamento a 60°C, carbidopa e arginina foram adicionadas para se obter uma proporção molar final de 1:1.2 CD(carbidopa):arg(arginina). A mistura foi agitada a 60°C até que dissolução completa fosse obtida. Após resfriamento, cerca de 12,5% mais de arginina foram adicionadas à soiução. O pH da solução foi de cerca de 9.2. E. Um percentual de 7% em peso. A solução de levodopa foi preparada ao se adicionar solução preaquecida com 0,1% de bissulfeto de Na à arginina. Levodopa foi adicionada para se obter uma proporção molar final de 1:2 LD:arg. A mistura foi agitada a 75-80°C até que dissolução completa fosse alcançada. Após resfriamento, o pH da solução era de 9.4. Exemplo 2: Procedimento de Preparação de Formulação
Formulações de levodopa (LD) e carbidopa (CD) podem ser preparadas como a seguir. No entanto, conforme mostrado na Tabela A, o método de preparação possui impacto significativo na estabilidade química e física da composição resultante.
Método #1 (solução L-Arq): L-Arg e Na-Bis (bissulfato de Na) foram dissolvidos em água. A solução foi adicionada aos pós de LD e CD. A mistura foi aquecida com agitação por 13 minutos a 75°C até que dissolvessem completamente. Solução de LD/CD foi mantida a temperatura ambiente (RT) por 10 minutos para resfriar.
Método #2 (todos os pós juntos): todos os pós (LD, CD e L-Arg) foram pesados, e água com Na-Bis foi adicionada. A suspensão foi aquecida com agitação por 13 minutos a 75°C até que dissolvesse completamente. Solução LD/CD mantida a RT por 10 minutos para resfriar.
Método #3 (o mesmo que #2 sem preaquecimento de Na-Bis): todos os pós (LD, CD e L-Arg) foram pesados conjuntamente, e água foi adicionada. A suspensão foi aquecida com agitação por 13 minutos a 75°C até dissolvimento completo. Solução LD/CD mantida a RT por minutos para resfriar.
Método #4 (preparação em etapas): LD e a respectiva quantidade de L-Arg foram pesadas; água e solução de Na-Bis foram adicionadas. A suspensão foi aquecida por 7 minutos a 75°C até dissolvimento completo, seguido por 7 minutos a RT. CD e a respectiva quantidade de L-Arg foram pesadas e adicionadas à solução de LD-Arg a 60°C até dissolvimento completo. Finalmente, L-Arg extra foi adicionada.
Método #5 (o mesmo que #4, sem preaouecimento de Na-Bis): LD e a respectiva quantidade de L-Arg foram pesadas, e água foi adicionada. A suspensão foi aquecida por 7 minutos a 75°C até dissolvimento completo, seguido por 7 minutos a RT. CD e a respectiva quantidade de L-Arg foram pesadas e adicionadas à solução de LD-Arg a 60°C até dissolvi mento completo. Finalmente, L-Arg extra foi adicionada.
Após resfriamento, todas as formulações a partir de todos os métodos foram divididas em 3 frascos, e água, solução de Na-Bis ou solução de Na-Bis- 5 Arg foi adicionada a cada frasco. A estabilidade física e química foi avaliada e está representada na Tabela A1 e A2.
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As formulações foram amostradas para análise HPLCno final de preparação e após 5 dias de estabilidade em RT. A recuperação após 5 dias em RT foi calculada comparada com T=0 Tabela A2 - Estabilidade Química
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[1] Os valores de recuperação foram mais baixos no segundo teste, quando comparados ao primeira teste, devido ao problema técnico que ocorreu durante a amostragem [a]. Os valores de recuperação foram mais baixos no segundo teste, quando comparados ao primeiro teste, devido ao problema técnica que ocorreu durante a amostragem.
Os resultados na Tabela A1 e A2 mostram claramente que o método de preparação da formulação tem um impacto significativo em sua estabilidade física e química. A formulação do Método #3 mostra significativamente mais estabilidade. Exemplo 3: efeito da Arginina na estabilidade de longo prazo das composições de Levodopa e de Levodopa/Carbidopa
Formulações líquidas com levodopa, carbidopa e arginina foram preparadas ao se usar o procedimento descrito no Exemplo 2, e estudos comparativos nas formulações com uma concentração diferente de arginina e/ou um amino açúcar (por exemplo, meglumina), e/ou um açúcar (por exemplo, dextrose), e/ou uma base (NaOH), ou outro aminoácido básico (por exemplo, Usina, histidina) foram preparadas. Os resultados são mostrados na Tabela B.
A Tabela B indica que a arginina forma soluções com altas concentrações de levodopa e carbidopa (>2.5%) em proporções molares < 1:2.5, considerando que outros aminoácidos básicos LD nem mesmo dissolvem sob essas condições. Em proporções molares de LD/CD em relação à arginina 1:2, as soluções não têm estabilidade de longo prazo, a menos que meglumina ou outro contraion seja usado, e meglumina pode ser usada para reduzir a proporção molar de arginina em relação à LD/CD.
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Lis - Lisina; His - Histidina; Arg - Arginina; Dex - Dextrose; Meg - Meglumina
Formulações líquidas foram preparadas ao se pesar todos os pós (LD, CD e L-Arg) e a adição de água preaquecida a 73±3°C. A suspensão foi colocada num banho de água a 73±3°C e agitada por 10 minutos até dissolver completamente. Solução LD/CD foi mantida a RT por minutos para resfriar. Então o ácido ascórbico foi adicionado. As soluções foram divididas em frascos de vidro 10 e mantidas a +25°C e a -20°C pelo período de tempo indicado. Antes da análise, frascos congelados foram colocados a RT até descongelamento completo. As formulações foram então misturadas e submetidas à análise de estabilidade.
A Tabela C indica o efeito da 1-arginina na estabilidade física e química de longo prazo a +25°C e a -20°C.
Formulações líquidas foram preparadas ao se pesar todos os pós (LD, CD e L-Arg) e a adição de água preaquecida a 73±3°C. A suspensão foi colocada num banho de água a 73±3°C e agitada por lOminutos até dissolvimento completo. As soluções foram divididas em frascos de vidro e mantidas a +25°C e a -20°C pelo período de tempo indicado. Antes da análise, frascos congelados foram colocados a RT até descongelarem. As formulações foram então misturadas e submetidas à análise de estabilidade.
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Tabelas C1-C6 indicam que existe uma correlação entre a proporção molar 5 de arginina em relação à LD/CD e estabilidade onde geralmente composições tendo mais arginina têm estabilidade mais longa. Soluções LD/CD:arginina (em proporções molares de 1:^2.1) são estáveis por pelo menos 1 mês a RT e a - 20±5°C. As soluções são estáveis mesmo em concentrações altamente sólidas (total de >45%).
Formulações contendo 6/1.5% e 5.4/1.5% de LD/CD e concentrações que variam L-Arg foram tituladas com ácido acético (100%) ou ácido lático (85%) para investigar o efeito de pH e concentração de L-arginina na estabilidade física das soluções. Tabela D indica os resultados.
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OK - sem precipitação; +/- muito poucas partículas; + precipitação leve; ++ precipitação considerável.
A tabela E mostra a estabilidade física e química 3 semanas após preparação da formulação 6/1.5/14.8% de LD/CD/Arg, usada para os testes de estabilidade na Tabela D. Tabela E
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Tabela D indica que o ácido ascórbico reduz o pH em 0.1-0.15 unidade quando comparado ao ascorbato de Na e que outros ácidos orgânicos podem, ainda, reduzir o pH das formulações. Porém, o teste de estabilidade física indica que formulações geralmente não são estáveis em pH < 9.15±0.5. Formulações com ascorbato de Na parecem mais estáveis do que formulações com ácido 10 ascórbico numa dada concentração de L-argtnina. Assim, sugere-se que o excesso de ácido pode causar precipitação na ausência de quantidade adequada de L-Arg.
Exemplo 4: estabilidade de formulações de levodopa com carbidopa In vitro e Ex-vivo
O efeito de formulações de carbidopa e levodopa foi investigado. Formulações de Levodopa (LD) foram preparadas com 0, 0.5, 1, 1.5 e 2% em peso de carbidopa (CD) e uma concentração constante de arginina. Estabilidades física e química foram avaliadas, conforme mostrado na Tabela F. Tabela
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Os resultados experimentais mostrados na Figura 1A (vide figuras) indicam que a carbidopa preveniu a formação de cor amarelo escuro na presença de ar, numa maneira dosada. Na ausência de ar (com N2 no espaço principal) 0,5% de CD foi suficiente para inibir essa formação de cor. Sugeriu-se que CD inibe a oxidação de LD in vitro. Os resultados experimentais mostrados na Tabela F indicam que carbidopa não tem um efeito significativo na estabilidade química de levodopa. Também mostra que a proporção entre arginina e os ingredientes ativos totais é importante para prevenir precipitação, isto é, a estabilidade física da formulação, dependendo da concentração relativa de arginina.
Num experimento adicional, formulações de LD foram preparadas com 0, 0.5, 1 e 2% de CD e com respectivas concentrações de arginina. Estabilidades física e química foram avaliadas, e os resultados são mostrados na Tabela G: Tabela G
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Na presença de concentrações adequadas de L-arginina, todas as formulações ex-vivo ficaram estáveis por pelo menos um mês a RT após descongelamento, conforme mostrado na Tabela G.
O efeito de carbidopa na estabilidade de formulações de levodopa é mostrado na Figura 1. Uma solução de 7% de arginina LD, com ou sem 2% de CD, foi continuamente administrada a 0.08 ml/h x 18h, 37°C numa pele de porco fresca de espessura completa 5x5 cm. O lado direito da Figura 1 indica a falta de formação de subprodutos pretos, sugerindo que CD inibe oxidação de LD ex-vivo e também pode inibir a formação de o-quinonas e melanina.
Exemplo 5: Estabilidade de Formulações de Carbidopa com Levidopa
O efeito da levodopa sobre a estabilidade da carbidopa foi investigado. Tabela H indica os resultados. Tabela H
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A tabela H indica que CD foi menos sensitiva à oxidação e degradação e foi mais estável na presença de LD. A área de impureza a RT. 4.82, 5.62, 12.7, 13.53 e 14.55 foram significativamente aumentadas mediante condições aeróbicas quando LD não estava presente, e as áreas de impurezas a RT a 4.82 e 13.53 foram aumentadas mesmo na ausência de oxigênio. Parece que LD pode proteger CD da degradação.
Exemplo 6: toxicidade e farmacocinéticos de formulações de levodopa com carbidopa
O efeito da carbidopa sobre a toxicidade local de levodopa foi investigado em porcos. Soluções contendo 6% de LD e 0,0.5 ou 1% de CD, com a respectiva quantidade de arginina (13.5, 14.2 ou 14.8%, respectivamente) foram continuamente administradas de forma subcutânea a porcos, a 0.16 ml/h x 24h. Cada formulação foi administradas a 2 porcos. Amostras de pele foram coletadas 8±1 dias subsequentemente. A Figura 2 mostra que a presença de 1% de carbidopa reduz a severidade e a extensão da toxicidade dependente de levodopa in vivo
O efeito da carbidopa sobre os farmacocinéticos de levodopa e carbidopa foram investigados. Soluções contendo 6% de LD e 0, 0.5, 1 ou 2% de CD e a respectiva quantidade de arginina (13.5, 14.2, 14.8 ou 16.5%, respectivamente) foram continuamente administradas subcutaneamente a porcos a 0.16 m/l x 24h. A Figura 3 mostra que CD tem um efeito significativo sobre os farmacocinéticos de LD. Esse efeito foi dependente de dosagem e linear entre ±3 e ±1.2% de CD, como no exemplo 6.
Exemplo 7: Efeito de inibidores de tirosinase
O efeito de inibidores de tirosinase, substratos análogos, quelantes Cu++ e eliminadores de O-quinona sobre a oxidação em levodopa (LD) após administração subcutânea contínua de formulações de levodopa/carbidopa a 37°C no tecido subcutâneo da pele de porco foi estudado ex vivo.
Amostras de pele de porco completamente espessas (incluindo o tecido subcutâneo) foram colocadas no topo de uma garrafa de vidro de 100 ml cheia até o topo com PBS quente, numa incubadora configurada a 37°C. A pele estava diretamente em contato com o PBS, e a pele e a garrafa foram então cobertas com parafilm para proteger o lado interno da pele contra ar o máximo possível. As formulações foram administradas subcutaneamente usando uma borboleta 22G e uma bomba de infusão configurada a 0.08 ml/h.
Uma lista de vários estabilizadores potenciais de levodopa e de inibidores de metabolismo de oxidação/degradação é apresentada na Tabela I. O efeito de representativos de cada grupo e combinações destes foram testadas ex vivo e mostradas na Figura 4.
O número de cada amostra de pele corresponde à formulação numerada que foi administrada conforme a Tabela J abaixo: Tabela I
Figure img0013
Figure img0014
Figure img0015
A Figura 4 indica que ascorbato, numa concentração de £0.5%, foi suficiente para inibir a alteração de cor de levodopa e carbidopa em amostras de pele de porco. Outros compostos testados foram menos efetivas.
Exemplo 8: Efeito de inibidores de tirosina sobre toxicidade subcutânea in-vivo
O efeito dos inibidores de tirosina sobre toxicidade subcutânea após 24 horas de administração subcutânea de LD/CD em porcos foi estudado por 6 a 11 dias após administração. Os resultados são mostrados na Tabela K: Tabela K
Figure img0016
Mediante as condições experimentais empregadas, captopril e/ou Ca- Na2EDTA não tem um efeito suplementar quando comparado a 1% de ascorbato sozinho, na proteção contra toxicidade local.
Exemplo 9: Níveis de plasma de levodopa após administração subcutânea
Nesse experimento, o propósito foi determinar os níveis de plasma de LD (levodopa) após administração subcutânea contínua de carbidopa, levodopa ou entacapona e combinações destes com LD/CD oral em porcos.
Landrace / porcos fêmea Large White pesando cerca de 22 kg foram tratadas, iniciando no dia 1 a 15:00, conforme a Tabela 1, com LD/CD 100/25 oral e com as respectivas formulações teste contendo carbidopa, levodopa ou entacapona e combinações destes, formuladas com arginina, conforme descrito acima, e administradas de forma continuamente subcutânea via emplastro dérmico (Omnipod®) numa taxa de 0.08 ml/h.
A Tabela L indica o protocolo de tratamento de cada grupo. As formulações foram preparadas como nos Exemplos 1 e 2. Tabela L
Figure img0017
Amostras de sangue foram coletadas após a terceira dosagem oral em períodos de tempo predeterminados e níveis de plasma de levodopa, carbidopa e 3-OMD foram analisados por meio de HPLC-ECD.
A Figura 5 indica as concentrações principais de plasma de levodopa após administração oral de Sinemet (administração oral a 100/25 de LD/CD) com administração contínua subcutânea de A) entacapona (200 mg/24h) +CD (40mg/24h) ou B) levodopa (140 mg/24h) ±CD (40mg/24h) em porcos (todas as formulações subcutâneas incluiram arginina, conforme acima).
Os resultados mostram que existe um efeito sinergístico entre entacapona (200 mg/24h) e CD (40 mg/24h) no PK de plasma de levodopa (mg/ml) quando coadministradas de forma continuamente subcutânea, quando comparadas com o
PK de plasma de LD calculado obtido após adição de concentrações de plasma de LD após a administração continuamente subcutânea de CD e entacapona, cada uma sozinha (Figura 1A e Tabela 2, C vs. B+D). Resultados também mostram que existe um efeito aditivo entre levodopa (140 mg/24h) e CD (40MG/24H) no PK de plasma de levodopa (ng/ml) quando coadministradas de forma continuamente subcutânea, quando comparadas ao PK de plasma de LD calculado obtido após adição de concentrações de plasma de LD seguida de administração subcutânea contínua de CD e LD, cada uma sozinha. (Figura 1B e Tabela 2, E vs. D+F). Além disso, os resultados sugerem que administração subcutânea contínua de LD e CD podem ser suficientes para manter constantes as concentrações de plasma de levodopa, mesmo na ausência de administração oral de LD/CD (Figura 5B - linhas tracejadas - e Tabela M ‘E menos A’). A Tabela M apresenta concentrações de plasma de levodopa 6% e 8h após administração oral de LD/CD. Tabela M
Figure img0018
Figura 6 mostra biópsias de tecidos oriundos do local de aplicação da formulação de combinação de levodopa-carbidopa arginina e da formulação de levodopa/arginina. Nenhuma irritação de tecido visível ou dano foi aparente na formulação levodopa-carbidopa arginina. O local administrado com formulação levodopa-arginina parece ter algum escurecimento de tecido. Sem estar limitado por qualquer teoria, pensou-se que tendo carbidopa e arginina juntas com formulação levodopa (arginina) isso protegeria o tecido local de dano local de levodopa ao impedir oxidação de levodopa em irritante por meio de produtos, e que a carbidopa é um potente antioxidante.
EQUIVALENTES Enquanto modalidades específicas do objeto da invenção foram discutidas, a especificação acima é ilustrativa e não restritiva. Muitas variações da invenção irão se tomar aparentes para aquelas pessoas versadas na técnica mediante revisão da especificação. O escopo completo da invenção deve ser determinado por referência às reivindicações, juntamente com o seu escopo completo de equivalentes, e pela especificação, juntamente com tais variações.
A menos que indicado de outra forma, todos os números expressando quantidade de ingredientes, condições de reação e assim por diante na especificação e nas reivindicações devem ser entendidos como sendo modificados em todos os casos pelo termo “cerca de”. Por conseguinte, a menos que indicado ao contrário, os parâmetros numéricos estabelecidos nessa especificação e nas reivindicações anexas são aproximações que podem variar, dependendo das propriedades desejadas, as quais a presente invenção buscou obter. INCORPORAÇÃO POR REFERÊNCIA
Todo o conteúdo de todas as patentes, pedidos de patentes publicados, websites e outras referências citadas no presente relatório é incorporado expressamente em sua totalidade por meio de referência.

Claims (30)

1. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) 2,5% a 10% em peso de levodopa; carbidopa; e 9% a 30% em peso de arginina, em que a referida composição apresenta um pH de 9,1 a 9,8, a 25°C; (ii) 2% a 12% em peso de levodopa; 1% a 6% em peso de carbidopa; e arginina, meglumina, ou ambos arginina e meglumina, em que a composição apresenta um pH de 9,1 a 9,8 a 25°C; ou (iii) 2,5% a 7% em peso de levodopa; 0% a 2% em peso de carbidopa; 5% a 18% em peso de arginina; e 0,25% a 3% em peso de ácido ascórbico ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que a referida composição tem um pH de 9,1 a 9,8 a 25°C.
2. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a proporção molar de levodopa e carbidopa, se presentes, em relação à arginina é de 1:1,8 a 1:3,5.
3. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1(i) ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende: 4% a 7% em peso de levodopa e 10% a 20% em peso de arginina.
4. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1(i), 2 ou 3, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, meglumina, em que a referida composição apresenta um pH de 9,1 a 9,8 a 25°C.
5. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1(ii) ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende: 2% a 12% em peso de levodopa e 2% a 4% em peso de carbidopa.
6. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1(ii) ou 2, caracterizada pelo fato de que compreende 8% a 12% em peso de levodopa, 1% a 3% em peso de carbidopa, e 15% a 35% em peso de arginina.
7. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1(ii), 2 ou 5, caracterizada pelo fato de que compreende ou arginina ou meglumina.
8. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que compreende ambos arginina e meglumina.
9. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que a proporção molar de levodopa e carbidopa em relação à arginina é de 1:1,1 a 1:1,9, e a proporção molar de levodopa e carbidopa em relação à meglumina é de 1:0,3 a 1:1,5.
10. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que a proporção molar de levodopa e carbidopa em relação à meglumina é de 1:0,3 a 1:1,2, de 1:0,4, ou 1:1,1.
11. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 9 ou 10, caracterizada pelo fato de que a composição compreende 2,0% a 11% em peso de meglumina.
12. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que compreende 4% a 10% em peso de levodopa, 0,5% a 3% em peso de carbidopa, 9% a 16% em peso de arginina, e 2% a 10% em peso de meglumina.
13. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que compreende 8% a 12% em peso de levodopa, 1% a 3% em peso de carbidopa, 12% a 15% em peso de arginina, 3% a 10% em peso de meglumina, e opcionalmente 0,25% a 3% em peso de ácido ascórbico.
14. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, um agente que inibe a formação de produtos de oxidação.
15. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o agente é selecionado a partir de ácido ascórbico, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, L-cisteína, N- acetilcisteína (NAC), glutationa (GSH), Na2-EDTA, Na2-EDTA-Ca, bissulfito de sódio, ou combinações destes.
16. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que o sal de ácido ascórbico é selecionado a partir de ascorbato, ascorbato de sódio, ascorbato de cálcio, ascorbato de potássio, palmitato de ascorbil, ou estearato de ascorbil.
17. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, caracterizada pelo fato de que compreende 0,25%, 0,2% a 3%, ou 0,5% a 1% em peso de ácido ascórbico ou de um sal farmaceuticamente aceitável deste.
18. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) 5,4% em peso de levodopa, 1,5% em peso de carbidopa, e 13,5% ou 14,8% em peso de arginina; (ii) 6% em peso de levodopa, 1,5% em peso de carbidopa, e 14,8% ou 16% em peso de arginina; (iii) 7% em peso de levodopa, 2% em peso de carbidopa, e 17,8% em peso de arginina; (iv) 6% em peso de levodopa, 0,5% em peso de carbidopa, e 14,2% em peso de arginina; (v) 6% em peso de levodopa, 1% em peso de carbidopa, e 14,8% em peso de arginina; (vi) 6% em peso de levodopa, 2% em peso de carbidopa, e 16,5% em peso de arginina; ou (vii) 4,8% em peso de levodopa, 1,4% em peso de carbidopa, e 11%, 12,1% ou 12,7% em peso de arginina.
19. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) 8% em peso de levodopa, 1,5% em peso de carbidopa, 15,7% em peso de arginina e 3,2% em peso de meglumina; (ii) 8% em peso de levodopa, 1,5% em peso de carbidopa, 12,2% em peso de arginina e 7,9% em peso de meglumina; (iii) 10% em peso de levodopa, 1,5% em peso de carbidopa, 19,2% em peso de arginina e 4% em peso de meglumina; (iv) 10% em peso de levodopa, 1,5% em peso de carbidopa, 14,6% em peso de arginina e 9,9% em peso de meglumina; (v) 7% em peso de levodopa, 1,5% em peso de carbidopa, 14,1% em peso de arginina e 2,8% em peso de meglumina; (vi) 7% em peso de levodopa, 1,5% em peso de carbidopa, 10,7% em peso de arginina e 6,9% em peso de meglumina; ou (vii) 12% em peso de levodopa, 3% em peso de carbidopa, e 24,4%, 29,6% ou 32,1% em peso de arginina.
20. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 15, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) 6% em peso de levodopa, 1,5% em peso de carbidopa, 1% em peso de ascorbato de Na, e 13,5%, 14,2%, 14,8% ou 16,0% em peso de arginina; (ii) 4,8% em peso de levodopa, 1,4% em peso de carbidopa, 1% em peso de ascorbato de Na, e 11%, 11,6%, 12,1% ou 12,7% em peso de arginina; (iii) 6% em peso de levodopa, 1,5% em peso de carbidopa, 1% em peso de ácido ascórbico ou ascorbato de Na, e 14,8%, 15,8%, 16% ou 16,8% em peso de arginina; (iv) 5,4% em peso de levodopa, 1,5% em peso de carbidopa, 1% em peso de ácido ascórbico ou ascorbato de Na, e 12,3%, 13,5% ou 14,8% em peso de arginina; (v) 7% em peso de levodopa, 2% em peso de carbidopa, 1% em peso de ácido ascórbico ou ascorbato de Na, e 17,8% em peso de arginina; (vi) 6% em peso de levodopa, 1,5% em peso de carbidopa, ácido ascórbico ou ascorbato de Na, e 14,8%, 15,8%, ou 16,8% em peso de arginina; ou (vii) 5,4% em peso de levodopa, 1,5% em peso de carbidopa, ácido ascórbico ou ascorbato de Na, e 12,3%, 13,5% ou 14,8% em peso de arginina.
21. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende 4,8% a 7% em peso de levodopa, 0,5% a 2% em peso de carbidopa e 11% a 17,8% em peso de arginina.
22. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ter um pH de 9,1 a 9,8 em 25°C, em que a composição (i) compreende: 4% a 7% em peso de levodopa; carbidopa; 9% a 30% em peso de arginina; e opcionalmente meglumina, em que a razão molar entre levodopa e carbidopa e arginina é de 1:1,8 a 1:3,5.
23. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 22, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, ácido ascórbico ou seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a razão molar entre levodopa e arginina é de 1:2,3.
24. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ter um pH de 9,1 a 9,8 em 25°C, em que a composição (i) compreende: 4% a 7% em peso de levodopa; 0,5% a 2% em peso de carbidopa; 10% a 20% em peso de arginina; 0,5% a 1% em peso de ácido ascórbico; e um agente que inibe a formação de produtos de oxidação selecionados do grupo que consiste em L-cisteína e N-acetil cisteína, em que a razão molar entre levodopa e arginina é de 1:1,8 a 1:3,5; e em que a razão molar entre levodopa e carbidopa e arginina é de 1:1,8 a 1:3,5.
25. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ter um pH de 9,1 a 9,8 em 25°C, em que a composição (i) compreende: 2,5% a 10% em peso de levodopa; 0,5% a 3% em peso de carbidopa; 9% a 30% em peso de arginina; e 0,5% a 1% em peso de ácido ascórbico ou seu sal, em que a razão molar entre levodopa e carbidopa e arginina é de 1:1,8 a 1:3,5.
26. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de ter um pH de 9,1 a 9,8 em 25°C, em que a composição (i) compreende: 4% a 7% em peso de levodopa; 0,5% a 3% em peso de carbidopa; e 10% a 18% em peso de arginina.
27. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizada pelo fato de ser formulada para a administração subcutânea contínua, transdérmica, intraduodenal ou intravenosa.
28. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 26, caracterizada pelo fato de ser para o uso no tratamento de um distúrbio neurológico ou motor.
29. Composição líquida farmaceuticamente aceitável, de acordo com a reivindicação 28, caracterizada pelo fato de que o referido distúrbio neurológico ou motor é o mal de Parkinson.
30. Emplastro transdérmico, caracterizado pelo fato de ser adequado para a administração de uma composição farmaceuticamente aceitável, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 26.
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