MX2013005493A - Administracion continua de levodopa, inhibidores de dopa decarboxilasa, inhibidores de catecol-o-metil transferasa y composiciones para la misma. - Google Patents
Administracion continua de levodopa, inhibidores de dopa decarboxilasa, inhibidores de catecol-o-metil transferasa y composiciones para la misma.Info
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Abstract
En la presente se proporciona, en parte, un método para el tratamiento de un trastorno neurológico o del movimiento en un paciente que lo necesite, que comprende administrar por vía subcutánea a dicho paciente una composición farmacéuticamente aceptable que comprende levodopa y opcionalmente carbidopa, y opcionalmente etacapona o tolcapona, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde dicha composición se administra de manera sustancialmente continua, y composiciones que se pueden usar en los métodos descritos.
Description
ADMINISTRACION CONTINUA DE LEVODOPA. INHIBIDORES DE POPA
DESCARBOXILASA, INHIBIDORES DE CATECOL-O-METIL
TRANSFERASA Y COMPOSICIONES PARA LA MISMA
CAMPO TECNICO
La presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de trastornos neurológicos o del movimiento como la enfermedad de Parkinson, y un método para el tratamiento de trastornos por vía subcutánea substancialmente continuamente de dichas composiciones.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
La enfermedad de Parkinson es una afección degenerativa caracterizada por la disminución de la concentración del neurotransmisor dopamina en el cerebro. Levodopa (L-dopa o L-3,4-dihidroxifenilalanina) es un precursor metabólico inmediato de la dopamina que, a diferencia de la dopamina, es capaz de atravesar la barrera hemato-encefálica y es más comúnmente utilizada para restaurar la concentración de dopamina en el cerebro. Durante los últimos 40 años, la levodopa ha seguido siendo el tratamiento más eficaz para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.
Sin embargo, levodopa tiene una corta vida media en plasma que, incluso bajo un estándar actual de atención más común, resulta en la
estimulación dopaminérgica pulsátil. La terapia a largo plazo por lo tanto es complicada por las fluctuaciones motoras y disquinesia tardía que puede representar una fuente de discapacidad significativa para algunos pacientes. Una estrategia terapéutica que en última instancia podría entregar levodopa/dopamina en el cerebro de una manera más continua y fisiológica proporcionaría los beneficios de levodopa estándar con complicaciones motoras reducidas y se necesita mucho por pacientes que sufren de la enfermedad de Parkinson y otros trastornos neurológicos o de movimiento (Olanow CW; Mov. Dis 2008, 23(Suppl. 3):S613-S622). Se han desarrollado formulaciones orales de liberación sostenida de levodopa, pero, en el mejor de los casos estas preparaciones se han encontrado que no son más eficaces que las tabletas estándar. La administración continua de levodopa por administración intraduodenal o infusión también se ha intentado mediante el uso de bombas ambulatorias o parches. Tales tratamientos, especialmente intraduodenal, son extremadamente invasivos e incómodos.
La transformación metabólica de levodopa a dopamina es catalizada por la enzima L-aminoácido aromática de descarboxilasa, una enzima ubicua con particularmente altas concentraciones en la mucosa intestinal, hígado, cerebro y capilares del cerebro. Debido a la posibilidad de metabolismo extracerebral de levodopa, es necesario administrar grandes dosis de levodopa llevando a altas concentraciones extracerebrales de dopamina que provocan náuseas en algunos pacientes. Por lo tanto, levodopa suele administrarse simultáneamente con la administración oral de un
inhibidor de dopa descarboxilasa, tales como carbidopa o benserazida, que se reduce en un 60-80% de la dosis de levodopa necesaria para una respuesta clínica y así se evitan algunos de sus efectos secundarios mediante la inhibición de la conversión de levodopa a dopamina fuera del cerebro. Varias formulaciones orales junto con inhibidores de enzimas relacionadas con la degradación metabólica de la levodopa son bien conocidas, por ejemplo, inhibidores de descarboxilasa tal como carbidopa y benserazida, inhibidores de catecol-O-metil transferasa (COMT) como inhibidores entacapona y tolcapona y la monoamona oxidasa (MAO)-A o IMAO-B como moclobemida, rasagilina o selegilina o safinamida. Actualmente los fármacos orales disponibles incluyen tabletas de liberación sostenida SINEMET® y SINEMET®CR que incluyen carbidopa o levodopa; tabletas STALEVO® contienen carbidopa, entacapona y levodopa; y tabletas MADOPAR® que contienen levodopa y benserazida. Hay una necesidad urgente y constante de métodos y composiciones que pueden afectar la estimulación continua de L-dopa más efectivamente tratan trastornos del movimiento como la enfermedad de Parkinson. Sin embargo, ninguna formulación líquida estable por ejemplo, que tiene una concentración efectiva en un volumen adecuado para el uso para el suministro subcutáneo o transdérmico nunca se ha logrado.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION
Esta descripción generalmente se relaciona, en parte, a una composición farmacéuticamente aceptable que comprende 1) componentes activos que comprende carbidopa y al menos aproximadamente 4% en peso de levodopa; y arginina y opcionalmente meglumina. Tales composiciones pueden tener un pH de cerca de 9.1 a aproximadamente 9.8 a 25° C.
En algunas modalidades, una composición descrita con arginina puede tener una relación molar de componentes activos a la arginina de aproximadamente 1 : 1 .8 a aproximadamente 1 :3.5, o aproximadamente 1 :2.3. En una modalidad ejemplar, una composición descrita puede incluir aproximadamente 4% a aproximadamente 12% en peso o más de levodopa y/o puede incluir 1 % a aproximadamente 6% en peso de carbidopa, por ejemplo aproximadamente 1 % a aproximadamente 2% en peso de carbidopa.
Cuando meglumina está presente en una composición descrita, la relación molar de componentes activos para la arginina puede ser, por ejemplo, aproximadamente 1 :1.1 a aproximadamente 1 :1.9, y la relación molar de componentes activos para la meglumina puede ser de aproximadamente 1 :0.3 a aproximadamente 1 : 1.5, por ejemplo, la relación molar de componentes activos a la meglumina puede ser de aproximadamente 1 :0.3 a aproximadamente 1 :1.2, o por ejemplo, aproximadamente 1 :0.4 o aproximadamente 1 : 1 .1 . Tales composiciones contempladas pueden incluir aproximadamente 2.0% a aproximadamente 1 1 % en peso de meglumina.
Composiciones contempladas como anteriormente se mencionó, por ejemplo, pueden incluir 10% a aproximadamente 35% en peso de arginina.
Composiciones descritas además pueden abarcar un agente que inhibe la formación de productos de la oxidación, por ejemplo, un agente puede seleccionarse del grupo que consiste de: ácido ascórbico, ascorbato de Na, L-cisteína, N-acetilcisteína (NAC), glutationa (GSH), Na2-EDTA, Na2-EDTA-Ca y combinaciones de las mismas. Por ejemplo, la composición farmacéuticamente aceptable descrita aquí puede incluir además, en una modalidad ejemplar, ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En otra modalidad u otra adicional, composiciones descritas pueden incluir bisulfito de sodio.
Contemplada en este documento, por ejemplo, es una composición farmacéuticamente aceptable con levodopa, arginina y opcionalmente meglumina; y ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo la composición puede tener aproximadamente 4% a aproximadamente 12% en peso de levodopa. La sal de ácido ascórbico puede seleccionarse, por ejemplo, del grupo que consiste de: ascorbato, ascorbato de sodio, ascorbato de calcio, ascorbato de potasio, palmitato de ascorbilo y estearato de ascorbilo. Por ejemplo, una composición farmacéuticamente aceptable descrita que puede incluir el ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es ascorbato de sodio, por ejemplo, aproximadamente 0.25% en peso o más de ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, aproximadamente 0.2% a
aproximadamente 3% en peso de ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o aproximadamente el 0.5% a aproximadamente 1 % en peso de ácido ascórbico o sales farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas modalidades, una composición farmacéuticamente aceptable contemplada puede tener una relación molar de levodopa a la arginina es de aproximadamente 1 :1.8 a aproximadamente 1 :3.5, por ejemplo, aproximadamente 1 :2.3.
Tales composiciones contempladas pueden abarcar además carbidopa en algunas modalidades, por ejemplo, 1% a aproximadamente 2% por peso de carbidopa. En una modalidad así, la relación molar de levodopa y la carbidopa juntos, a la arginina, pueden ser de aproximadamente 1 : 1.8 a aproximadamente 1 :3.5, por ejemplo aproximadamente 1 :2.3. Dicha composición farmacéuticamente aceptable puede tener un pH de aproximadamente 9.1 a aproximadamente 9.8 a 25°C.
Composiciones y formulaciones contempladas descritas en este documento pueden ser, por ejemplo, líquidas a temperatura ambiente. En algunas modalidades, una composición farmacéuticamente aceptable descrita puede abarcar además entacapona o tolcapona.
Formulaciones farmacéuticamente aceptables descritas pueden ser estables durante al menos dos semanas a 25°C + 5°C, y/o por ejemplo, pueden ser estables durante al menos dos meses a -20°C ± 5°C.
En una modalidad, un parche transdérmico se contempla aquí conveniente para la administración de una composición farmacéuticamente
aceptable descrita.
También siempre aquí es proporcionado un método pera el tratamiento de un trastorno neurológico o del movimiento en un paciente en necesidad del mismo, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson, que comprende la administración a dicho paciente de una composición descrita en este documento, por ejemplo una composición líquida de levodopa y/o carbidopa. También se proporciona aquí, en una modalidad, un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno como un trastorno neurológico o un trastorno caracterizado por la disminución en los niveles de dopamina en el cerebro de un paciente, y/o por ejemplo un trastorno como la enfermedad de Parkinson, en donde el método incluye la administración (por ejemplo, administración sustancialmente continua) de una composición descrita. En una modalidad, la administración continua puede incluir la administración transdérmica, intradérmica, subcutánea, intravenosa, intratecal, epidural, intracraneal o administración intraduodenal, por ejemplo puede incluir el uso de una bomba de infusión. Tales métodos pueden abarcar además la administración oral de levodopa y/o carbidopa y opcionalmente entacapona o tolcapona.
Composiciones descritas pueden ser administradas por vía subcutánea y/o por ejemplo substancialmente continuamente. Dicha administración subcutánea puede abarcar el uso de una o más bombas de infusión y/o parches transdérmicos y/o parches dérmicos. Por ejemplo, un método descrito puede incluir una tasa de administración de una composición
descrita por lo menos aproximadamente 0.01 ml/hora a aproximadamente 0.2 ml/h, o por lo menos aproximadamente 0.07 ml/hora, o por ejemplo, aproximadamente 0.15 ml/hora durante el día o durante la actividad del paciente y aproximadamente 0 a aproximadamente 0.075 a aproximadamente 0.25 ml/hora en reposo o al dormir. Alternativamente, puede administrarse una composición descrita por vía intraduodenal o por vía intravenosa.
En algunas modalidades, un método que incluye la administración por vía subcutánea que comprende el uso de una o más bombas de infusión, por ejemplo, con una tasa de administración de la composición es de aproximadamente 0.20 ml/hora a aproximadamente 2.0 ml/h, por ejemplo, aproximadamente 1.0 ± 0.5 mi / hora, o aproximadamente 1.25 ± 0.5 ml/hora durante el día o durante la actividad del paciente y aproximadamente 0 a aproximadamente 0.5 ml/hora durante la noche o en reposo.
También proporcionado en este documento es una composición farmacéuticamente aceptable que comprende (i) carbidopa, al menos el 4% en peso de levodopa, arginina y, opcionalmente, meglumina; o (ii) levodopa, arginina, opcionalmente meglumina y ácido ascórbico o un sal farmacéuticamente aceptable, para el uso en el tratamiento de un trastorno neurológico o del movimiento. En una modalidad, el trastorno neurológico o del movimiento es la enfermedad de Parkinson.
Una formulación farmacéuticamente aceptable se ha descrito aquí, en una modalidad, que comprende aproximadamente 2.5 a
aproximadamente 7% en peso de levodopa, aproximadamente 0 a aproximadamente 2% en peso de carbidopa, aproximadamente 5 a aproximadamente 18% en peso de arginina y aproximadamente 0.25% a aproximadamente 3% en peso de ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una modalidad, una formulación farmacéuticamente aceptable que comprende aproximadamente 8 a aproximadamente 12% en peso de levodopa, aproximadamente 1 a aproximadamente 3% en peso de carbidopa, aproximadamente 15 a aproximadamente 35% en peso de arginina está contemplado. En otra modalidad, una formulación farmacéuticamente aceptable que comprende aproximadamente 8 a aproximadamente 12% en peso de levodopa, aproximadamente 1 a aproximadamente 3% en peso de carbidopa y aproximadamente 12 a aproximadamente 15% en peso de arginina y aproximadamente 3% a aproximadamente 10% en peso de meglumina es proporcionada. Estas composiciones pueden incluir además aproximadamente 0.25-3% en peso de ácido ascórbico.
También se proporciona en el presente documento una composición líquida farmacéuticamente aceptable que comprende arginina y por lo menos aproximadamente 7% en peso de entacapona o tolcapona, por ejemplo al menos aproximadamente 8%, o al menos aproximadamente 10% o aproximadamente 7% a aproximadamente 12% en peso de entacapona o tolcapona. Por ejemplo, una composición descrita puede tener entacapona o tolcapona y arginina con una relación molar de aproximadamente 1 :0.5 a
aproximadamente 1 :2.5, por ejemplo aproximadamente 1 : 1 a aproximadamente 1 :1.5. Tales composiciones líquidas pueden tener un pH de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 a 25°C, y/o pueden ser substancialmente estables a 25°C durante 48 horas o más.
Aquí se proporciona, en una modalidad, un proceso para preparar una solución líquida estable que comprende levodopa y/o carbidopa y argínina, que comprende:
proporcionar levodopa y/o carbidopa y arginina para formar una mezcla de polvo;
agregar agua a dicha mezcla de polvo para formar una suspensión;
calentar dicha suspensión a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 90°C para formar una solución; y enfriar dicha solución para proporcionar la composición líquida estable. En algunas modalidades, en donde el calentamiento de dicha suspensión comprende además agitar la suspensión.
Esta descripción se refiere al menos en parte al descubrimiento de que la arginina puede formar una sal de carbidopa, y/o levodopa y/o entacapona o tolcapona, que puede utilizarse para formar una formulación estable, líquida que es conveniente para, por ejemplo, una administración continua subcutánea, transdérmica, intradérmica, intravenosa y/o intraduodenal. Tales composiciones descritas son capaces de administrar substancialmente continuamente carbidopa, entacapona, tolcapona y/o
levodopa para un paciente en necesidad de las mismas. Por ejemplo, aquí se describen composiciones que se relacionan con el descubrimiento descrito que la administración substancialmente continuamente de un inhibidor de dopa descarboxilasa tal como carbidopa, junto con la administración de levodopa substancialmente continuamente y opcionalmente entacapona o tolcapona, puede estimular L-dopa substancialmente continuamente y así por ejemplo, ampliar la eficacia de un régimen de dosificación oral de levodopa y/o reducir la dosis diaria de levodopa o eliminar la necesidad de levodopa oral, tratando con eficacia al mismo tiempo un trastorno neurológico y/o del movimiento tal como la enfermedad de Parkinson.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
Las figuras 1A y 1 B muestran el efecto de carbidopa en la estabilidad de levodopa In Vitro y Ex Vivo: Figura 1A. una solución de 6% en peso de levodopa y arginina con diferentes concentraciones (2, 1.5, 1 y 0.5%) de carbidopa o no carbidopa fueron probados para la estabilidad física in vitro. Los resultados muestran que la carbidopa impidió la formación de color amarillo oscuro en presencia de aire, de una manera relacionada con la dosis (pequeños viales en el lado derecho) y en ausencia de aire (con N2 en el espacio superior) 0.5% carbidopa era suficiente para inhibir la formación de este color (viales grandes en el lado izquierdo de la figura). Figura 1 B. 7% por ciento en peso de levodopa y solución de arginina, con o sin carbidopa de 2%
en peso, continuamente administrado en el tejido subcutáneo de la piel de cerdo fresco, de espesor total de 5x5 cm. El lado derecho representa la inhibición de la oxidación con el uso de una formulación de levodopa que incluye carbidopa.
La figura 2 muestra que la presencia de carbidopa 1 % en una solución de levodopa reduce la severidad y el grado de toxicidad subcutánea dependiente de levodopa local en el cerdo.
Las figuras 3A-3C muestran el efecto de carbidopa en la farmacocinética de levodopa en el cerdo. Figura 3A: la concentración plasmática de levodopa tras la administración subcutánea continua de levodopa 6% con diversas cantidades de carbidopa. Figura 3B: la correlación entre la concentración plasmática en estado estacionario de levodopa, obtenida tras la administración subcutánea continua de formulaciones levodopa/carbidopa y la concentración de la formulación de carbidopa. Figura 3C. la correlación entre la concentración plasmática en estado estacionario de carbidopa tras la administración subcutánea continua de formulaciones de levodopa/carbidopa y la concentración de la formulación de carbidopa.
Las figuras 4A-4D muestran el efecto de varios agentes en la oxidación de la levodopa en el tejido subcutáneo de muestras de piel de cerdo, ex vivo, después de la administración subcutánea de formulaciones de levodopa/carbidopa.
La figura 5A representa el efecto de entacapona (200 mg/24h) y/o carbidopa (CD) (40mg/24h) continua subcutánea (SC) en las
concentraciones plasmáticas de levodopa (ng/ml) tras la administración oral de Sinemet (100/25 levodopa/carbidopa) en cerdos.
La figura 5B muestra el efecto de la administración de CD (40 mg/24 h) y/o levodopa (LD) (140 mg/24 h) SC continua en las concentraciones plasmáticas de levodopa tras la administración oral de Sinemet (100/25) en cerdos.
La figura 6 muestra el efecto de carbidopa en la toxicidad local subcutánea de levodopa tras la administración subcutánea continua de 24 horas, a 0.16 ml/hora, en cerdos.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
Aquí de describe, en una modalidad, una composición líquida que incluye una sal de arginina de levodopa (por ejemplo, arginina y levodopa), y opcionalmente carbidopa, que es estable a temperatura ambiente. Tales composiciones descritas pueden facilitar el suministro continuo de una cantidad efectiva de levodopa, carbidopa y/o otros agentes activos como entacapona o tolcapona a un paciente de una manera mínimamente invasiva. Además, formulaciones descritas tienen un pH que es adecuado para, por ejemplo, administración transdérmica, subcutánea, intravenosa, intratecal, epidural, intracraneal o intraduodenal.
Por ejemplo, proporcionadas en este documento son las formulaciones y métodos capaces de obtener inhibición sustancialmente
constante de la actividad de COMT durante la administración, aumentando de esta manera la vida media de levodopa administrada y reduciendo sustancialmente la pulsatilidad de los niveles plasmáticos de levodopa para evitar un nivel bajo de levodopa plasmático.
Además, aquí se proporcionan formulaciones de levodopa y opcionalmente carbidopa que inesperadamente permiten la disolución estable de concentraciones más altas (por ejemplo, mayor al 2% en peso) de levodopa en, por ejemplo un pH aceptable, para, por ejemplo, la administración subcutánea o transdérmica substancialmente continua. Tales formulaciones también pueden ser adecuadas para la administración intravenosa, intradérmica, oral o intraduodenal. Por ejemplo, proporcionadas en este documento son formulaciones y métodos capaces de obtener concentraciones plasmáticas de levodopa sustancialmente constantes y reduciendo sustancialmente la pulsatilidad de los niveles plasmáticos de levodopa para evitar un nivel bajo de levodopa plasmático.
Una estrategia de tratamiento de administración continua de levodopa y carbidopa (y/o entacapona o tolcapona) de acuerdo con la presente invención puede simular L-dopa substancialmente continuamente. Por ejemplo, terapias y/o métodos de la presente invención pueden extender un régimen de dosificación oral de levodopa a aproximadamente 2 a aproximadamente 3 veces/día, y/o reducir la dosis diaria de levodopa, y/o reducir o incluso eliminar la dosis oral de levodopa y carbidopa.
Composiciones
En este documento se proporciona, en una modalidad, una formulación liquida que comprende una sal de arginina de levodopa o una formulación líquida que comprende arginina y levodopa. En una modalidad, se proporciona una formulación líquida que incluye levodopa y arginina en una proporción molar de aproximadamente 1:1.5 a aproximadamente 1 :2.5, o aproximadamente 1 :2 a aproximadamente 1 :2.3 levodopa:arginina, o, por ejemplo, cuando dicha composición líquida además comprende carbidopa en una relación molar de aproximadamente 1 :2 a aproximadamente 1.3.5, o aproximadamente 1 :1.8 a aproximadamente 1 :3.5 carbidopa:arginina.
Tales formulaciones de levodopa y arginina o soluciones pueden tener un pH que es farmacéuticamente aceptable para la administración subcutánea, por ejemplo, un pH de aproximadamente 8 a aproximadamente 10, por ejemplo, aproximadamente 9.1 a aproximadamente 9.8, por ejemplo, 9.2 a 9.6 a 25°C. Una formulación descrita con levodopa y arginina puede incluir por lo menos aproximadamente 7%, 8%, 9% o más en peso de levodopa, por ejemplo, pueden incluir aproximadamente 10%, 20% o más en peso de levodopa. En algunas modalidades, una formulación descrita puede incluir aproximadamente 2.5 a aproximadamente 10 por ciento en peso de levodopa, 4 aproximadamente 7 por ciento en peso de levodopa, o aproximadamente 7.5 a aproximadamente 12 por ciento en peso de levodopa, o aproximadamente 5% a aproximadamente 30% o aproximadamente 10 a aproximadamente 20 por ciento en peso de levodopa, y además puede incluir
aproximadamente 9 a aproximadamente 20 por ciento en peso de arginina o aproximadamente 9 a aproximadamente 30 por ciento en peso de arginina, por ejemplo aproximadamente 10 a aproximadamente 18 por ciento en peso de arginina, aproximadamente 10 a aproximadamente 20% o aproximadamente 15 a aproximadamente 30% o más en peso de arginina o aproximadamente 12, 13, 14 o 15 por ciento en peso de arginina. Por ejemplo, arginina puede estar presente en las formulaciones contempladas en una relación molar de aproximadamente 1.5: 1 a aproximadamente 3: 1 , por ejemplo 1.8:1 a aproximadamente 3.5:1 , relación de ingredientes activos de arginina: totales (que pueden incluir, por ejemplo, levodopa, carbidopa, etc.).
Por ejemplo, en el presente documento se describe una composición farmacéuticamente aceptable, con un pH de aproximadamente 9.1 a aproximadamente 9.8 a 25°C, que incluye los componentes activos carbidopa y levodopa de (por ejemplo, aproximadamente 4% en peso o más de levodopa), y arginina y/o meglumina. Por ejemplo, composiciones contempladas con levodopa y arginina pueden incluir además carbidopa, por ejemplo, pueden incluir además al menos aproximadamente 1%, por lo menos aproximadamente 2%, por lo menos aproximadamente 4% en peso de carbidopa, por ejemplo aproximadamente 2% a aproximadamente 4% en peso de carbidopa. Por ejemplo, se proporciona una composición que comprende arginina y aproximadamente 2% a aproximadamente 12% en peso de levodopa o más (por ejemplo, aproximadamente 4% a aproximadamente 10%, aproximadamente 4% a aproximadamente 7%, aproximadamente 5% a
aproximadamente 10%, o aproximadamente 6% a aproximadamente 1 1 % en peso de levodopa, o aproximadamente 5% a aproximadamente 20% en peso de levodopa) y aproximadamente 1 % a aproximadamente 6%, aproximadamente 1% a aproximadamente 2% (por ejemplo, aproximadamente 1.25 o aproximadamente 1.5%), o aproximadamente 2% a aproximadamente 5% o aproximadamente 2% a aproximadamente 4% en peso de carbidopa. Cuando se administra por vía subcutánea y/o dérmica, tales composiciones con levodopa y carbidopa pueden resultar en daño tisular local mínimo, por ejemplo, en comparación con la administración subcutánea o cutánea de una composición que incluye levodopa (por ejemplo, una composición de levodopa/arginina) solamente. Además, dichas composiciones levodopa y arginina, al incluir más carbidopa, pueden tener más estabilidad (por ejemplo, no podrán formar productos de oxidación no deseados con el tiempo en comparación con una composición con levodopa y arginina solamente).
En otra modalidad, formulaciones descritas pueden incluir un azúcar de amino como meglumina, que puede, por ejemplo, reemplazar parte o toda la arginina presente en las formulaciones. Por ejemplo, aquí se describe una formulación que comprende levodopa y/o carbidopa y meglumina. También se contempla en el presente documento una sal meglumina de levodopa y una sal meglumina de carbidopa. En una modalidad, una composición que comprende arginina y que tiene agentes activos como levodopa y carbidopa, en donde la relación molar de agentes
activos a arginina es de menos de aproximadamente 1 :2; para mejorar la estabilidad de estas composiciones, esta composición ejemplar puede además comprender meglumina, por ejemplo, con una relación de los agentes activos a meglumina de aproximadamente 1 :0.3 a aproximadamente 1.1.5. Por ejemplo, aquí se proporciona una composición con levodopa o carbidopa (o una combinación) como componentes activos, arginina y meglumina, en donde la relación molar de componentes activos a la arginina es de aproximadamente 1 :1.1 a aproximadamente 1 :1.9 (por ejemplo 1 :1.3) y la relación molar de los componentes activos a meglumina de aproximadamente 1 :0.3 a aproximadamente 1 : 1.2 (por ejemplo, aproximadamente 1 :0.4, 1:0.5, 1 :0.8, 1 :1.1). Composiciones contempladas pueden incluir levodopa (por ejemplo, aproximadamente 4 a aproximadamente 10% en peso o más), carbidopa (por ejemplo, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3% en peso, por ejemplo aproximadamente 1 o 2% en peso), aproximadamente 9% a aproximadamente 16 en peso de arginina y aproximadamente 2% a aproximadamente 10% en peso de meglumina.
También se proporciona, en una modalidad, una formulación que comprende levodopa, arginina, y/o carbidopa y opcionalmente por ejemplo un agente que inhibe la formación de productos de oxidación. Dicha formulación puede ser liquida a temperatura ambiente, con un pH de aproximadamente 9.1 a 9.8. Por ejemplo, aquí se proporciona una composición que incluye ácido ascórbico o una sal de la misma.
En una modalidad, una composición descrita además puede
abarcar uno o más agentes que inhiben la formación de productos de oxidación. Dicho agente puede ser por ejemplo, inhibidores de la tirosinasa, y/o depuradores de o-quinona y/o quelantes de Cu++ y/o antioxidantes. En algunas modalidades, carbidopa puede actuar como un agente que inhibe la formación de productos de oxidación. Por ejemplo, formulaciones contempladas podrán incluir depuradores de o-quinona tales como, pero no limitados a, N-acetil cisteína, glutationa, ácido ascórbico, ascorbato de Na y/o L-cisteína. En una modalidad, las formulaciones pueden incluir un agente elegido de uno o más de los inhibidores de tirosinasa tal como captoprilo; metimazol, quercetina, arbutina, aloesina, N-acetilglucosa amina, ácido retinoico, ferulato de a-tocoferol, MAP (Mg ascorbilo fosfato), análogos del sustrato (por ejemplo, benzoato de sodio, L-fenilalanina), quelantes de Cu++, por ejemplo, Na2-EDTA, Na2-EDTA-Ca, DMSA (succímero), DPA (D-penicilamina), trientina-HCI, dimercaprol, clioquinol, tiosulfato de sodio, TETA, TEPA, curcumina, neocuproina, tanina y/o cuprizona. Otros antioxidantes contemplados que pueden formar parte de una formulación divulgada incluyen sales de sulfito (por ejemplo, sulfito de hidrógeno de sodio o metabisulfito de sodio), fenoles de di-terc-butil metilo, terc-butil-metoxifenoles, polifenoles, tocoferoles y/o ubiquinonas, incluyendo pero no limitado al ácido cafeico.
En una modalidad particular, en el presente documento se proporcionan composiciones que incluyen levodopa, carbidopa, arginina, opcionalmente meglumina y un ácido ascórbico o sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Por ejemplo, las composiciones contempladas además
pueden incluir ascorbato, ascorbato de sodio, ascorbato de potasio, ascorbato de calcio, estearato de ascorbilo y/o palmitato de ascorbilo. Por ejemplo, una composición puede incluir aproximadamente 0.5 por ciento en peso o más (por ejemplo, aproximadamente 0.5 a aproximadamente 3 por ciento en peso, o aproximadamente 0.2 a aproximadamente 2 por ciento o aproximadamente 0.5 a aproximadamente 1% en peso, por ejemplo, aproximadamente 0.75% en peso de ácido ascórbico o su sal.
Aquí se proporciona, en una modalidad, una formulación farmacéuticamente aceptable que incluye entacapona (o tolcapona) y arginina, que permite la administración continua substancialmente de entacapona o tolcapona. Por ejemplo, proporcionada en este documento, por ejemplo, es una formulación líquida estable que incluye entacapona o tolcapona y puede ser conveniente para la administración continua substancialmente a un paciente. Además, tales formulaciones pueden tener un pH fisiológico aceptable, por ejemplo, aproximadamente 6 a aproximadamente 9.5, o aproximadamente 6.5 a aproximadamente 8.5 o aproximadamente 7 a aproximadamente 8.
Por ejemplo, entacapona (o tolcapona) y arginina puede ser disuelta en una solución acuosa (por ejemplo, con un pH de aproximadamente 6 a 9, por ejemplo, de aproximadamente 6.5 a aproximadamente 8.5, por ejemplo, de aproximadamente 7 a 8 a 25°C o a 30°C. Por otra parte, entacapona (base libre) (o tolcapona (base libre) y una sal de aminoácido básico (por ejemplo, arginina y/o lisina) se disuelven juntos en un líquido (por
ejemplo, un liquido acuoso) para formar una formulación liquida descrita. Formulaciones líquidas descritas pueden incluir aproximadamente 2% en peso de entacapona o tolcapona, aproximadamente 4% en peso de entacapona o tolcapona o aproximadamente 2% a aproximadamente 12% en peso entacapona o tolcapona, por ejemplo, pueden incluir aproximadamente 7% por peso o más, aproximadamente 8% en peso o más, o aproximadamente 10% en peso o más de entacapona o tolcapona, por ejemplo, pueden incluir aproximadamente 3% a aproximadamente 20% en peso o más de entacapona o tolcapona, por ejemplo, aproximadamente 5% a aproximadamente 8% en peso, aproximadamente 8% a aproximadamente 12% por peso de entacapona o tolcapona. Por ejemplo, una formulación líquida puede incluir entacapona y un aminoácido básico (como arginina) en una relación molar de aproximadamente 1 :0.5 a aproximadamente 1 :2.5, o aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :2, por ejemplo, aproximadamente 1 :1 o 1 : 1.5. Tales formulaciones líquidas pueden estar más formadas por carbidopa, por ejemplo, al menos aproximadamente 2% en peso o por lo menos aproximadamente 4% en peso de carbidopa, por ejemplo aproximadamente 2% a aproximadamente 6% o más en peso de carbidopa. En otra modalidad, tales formulaciones líquidas pueden además comprender levodopa, por ejemplo, al menos aproximadamente 2%, 3%, 4%, 5%, 6% o 7% en peso de levodopa, por ejemplo aproximadamente 2.5% a aproximadamente 12% en peso de levodopa. En una modalidad ejemplar, una composición que incluye tolcapona y entacapona puede incluir además un excipiente como una a, ß o ?
ciclodextrina o derivado.
Formulaciones líquidas descritas (por ejemplo, una composición líquida que comprende levodopa, carbidopa, entacapona, tolcapona o combinaciones de dos o más) y arginina (y/o meglumina), por ejemplo, una formulación divulgada que comprende levodopa y arginina) puede ser estable durante 24 horas, durante 48 horas, durante 7 días o más a 25°C. Por ejemplo, una formulación líquida ejemplar puede incluir una relación molar de aproximadamente 1 :1 de entacapona:arginina (o tolcapona:arginina), con aproximadamente 5% a aproximadamente 15%, o aproximadamente el 6% a aproximadamente 12% o 6% a aproximadamente el 10% en peso de entacapona. Tal entacapona, formulación liquida de arginina puede ser más estable, en algunas modalidades, en 7 días en comparación con una composición líquida que incluye una sal de lisina o histidina de entacapona. En una modalidad, una formulación divulgada que comprende levodopa y arginina puede ser estable durante al menos una semana, o por lo menos dos semanas o más a temperatura ambiente, por ejemplo en 20°C a 30°C, por ejemplo a 25°C. En una modalidad, una formulación descrita con levodopa y arginina puede ser estable durante al menos un mes, o por lo menos dos meses a temperatura bajo cero por ejemplo a -10°C y/o a -20°C, a -18°C o por ejemplo, -20 a -80°C. El término "estable" en este contexto significa que una formulación no significativamente se precipita de la solución y/o uno o más agentes activos no se degradan significativamente para una cantidad considerable de tiempo.
En algunas modalidades, formulaciones líquidas descritas o composiciones son soluciones líquidas, es decir, son mezclas líquidas homogéneas sustancialmente. Tales mezclas líquidas pueden componerse de agua y/o otros excipientes farmacéuticamente aceptables. En otra modalidad, composiciones líquidas descritas pueden ser substancialmente no acuosas.
En algunas modalidades, una formulación líquida divulgada será estable durante un período de 1 día, 2 días, 3 días, 1 semana o 1 mes o más a temperatura ambiente. En una modalidad de la invención, una formulación líquida divulgada además comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como, por ejemplo N-metilpirrolidona (NMP) o polivinilpirrolidona (PVP), EDTA (o sus sales) cisteína, N-acetilcisteína y/o bisulfito de sodio.
Por ejemplo, en una modalidad, aquí se proporciona una formulación líquida estable que abarca aproximadamente el 4% a aproximadamente 12% en peso de levodopa, y/o carbidopa (por ejemplo, aproximadamente 1% a aproximadamente 6% en peso, o aproximadamente 2% a aproximadamente 6% en peso) y/o entacapona o tolcapona (por ejemplo, aproximadamente 7% a aproximadamente 12% en peso) y aproximadamente 1 a aproximadamente 40% de arginina, aproximadamente 0 a aproximadamente 10% NMP, aproximadamente 0 a aproximadamente 5% PVP, y/o aproximadamente 0 a aproximadamente el 3.5% de uno o más antioxidantes solubles en agua, en peso.
La invención además proporciona un polvo liofilizado estable compuesto por una sal de levodopa, carbidopa o entacapona o una
combinación de dos o más de levodopa, carbidopa o entacapon. En una modalidad, tal polvo liofilizado estable puede abarcar aproximadamente 20-99% de la sal levodopa o entacapona, aproximadamente 0-60% NMP, aproximadamente 0-15% PVP y aproximadamente 0-10% de uno o más antioxidantes hidrosolubles. El polvo liofilizado puede ser reconstituido en una formulación líquida por adición de agua solamente o agua con NMP y puede incluir o no incluir antioxidantes.
En algunas modalidades, en el presente documento se proporciona una formulación adecuada para la administración subcutánea continua, por ejemplo, compuesto por aproximadamente 4 a aproximadamente 7% en peso de levodopa, aproximadamente 1 a aproximadamente 2% en peso de carbidopa y aproximadamente 10 a aproximadamente 18% en peso de arginina. Tales formulaciones pueden además incluir, en algunos modalidades, ácido ascórbico 1 por ciento en peso aproximadamente (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), y/o opcionalmente aproximadamente 0.2% en peso de Na2EDTA-Ca.
En otra modalidad, una formulación adecuada para administración intravenosa o intraduodenal es proporcionada y comprende al menos aproximadamente 8% en peso de levodopa (por ejemplo, 8% a aproximadamente 12%), por lo menos aproximadamente 1.5% en peso de carbidopa (por ejemplo, aproximadamente 1.5% a aproximadamente 3%) y por lo menos aproximadamente 15% en peso de arginina (por ejemplo, aproximadamente 15% a aproximadamente 30% en peso, o aproximadamente
el 15% a aproximadamente el 20% en peso). Estas formulaciones pueden incluir aproximadamente 1 % en peso de ácido ascórbico y aproximadamente 0.2% en peso de Na2EDTA-Ca. También se proporciona aquí una formulación adecuada para la administración intraduodenal o intravenosa, que comprende al menos aproximadamente 8% en peso de levodopa (por ejemplo, 8% a aproximadamente 12%), por lo menos aproximadamente 1.5% en peso de carbidopa (por ejemplo, aproximadamente 1.5% a aproximadamente 3%), al menos aproximadamente 10% de arginina o aproximadamente 12% de arginina en peso (por ejemplo, aproximadamente 10% a aproximadamente 15% por peso, o aproximadamente 12% a aproximadamente 15% en peso), por lo menos aproximadamente 3% en peso de meglumina (por ejemplo aproximadamente 3% a aproximadamente 8%, o aproximadamente 3% a aproximadamente 5%) y opcionalmente aproximadamente 1 % en peso de ácido ascórbico (o por lo tanto la sal), y/o opcionalmente aproximadamente 0.2% Na2EDTA-Ca para la administración intraduodenal o intravenosa continua. Estas formulaciones pueden incluir agua.
Formulaciones líquidas de la invención se pueden diseñar para la administración continua de entacapona, tolcapona, carbidopa y/o levodopa un paciente que lo necesita. Por ejemplo, un paciente puede ser administrado substancialmente continuamente (por ejemplo, por vía subcutánea, transdérmica, intraduodenal, intradérmica o por vía intravenosa) con una formulación que incluye una composición de entacapona descrita que incluye arginina y entacapona, mientras que carbidopa, una sal de carbidopa o una
composición que comprende carbidopa es también substancialmente continuamente administrada, por ejemplo un dispositivo diferente, o en un compartimiento separado en el mismo dispositivo, en una composición separada mediante el mismo dispositivo, o en la misma composición, y/o opcionalmente levodopa y/o carbidopa es administrada por vía oral en intervalos discretos, por ejemplo, 2, 3, 4 o 5 veces al día.
Según lo utilizado aquí en la especificación, el término "una composición que comprende levodopa" o "composición de levodopa" contempla formulaciones que componen la levodopa, opcionalmente junto con un inhibidor de decarboxilasa, un inhibidor de catecol-O-metil transferasa (COMT) y/o un inhibidor de MAO-A o MAO-B. Por ejemplo, una composición que comprende levodopa incluye una formulación de dosis que se compone de levodopa (o una sal de la misma) y opcionalmente otro fármaco, donde la formulación de dosificación puede ser una liberación inmediata, liberación controlada, liberación dual o formulación de liberación múltiple conveniente para la administración oral.
El término "inhibidor de decarboxilasa" se refiere a un inhibidor de dopa descarboxilasa, por ejemplo, un fármaco que inhibe el metabolismo periférico de levodopa a dopamina por descarboxilasa de L-aminoácido aromático como carbidopa y benserazida.
Un trastorno del movimiento se refiere a una condición del sistema nervioso que causa movimientos voluntarios o involuntarios anormales, o movimientos lentos y reducidos.
Un trastorno neurológico es un trastorno del sistema nervioso del cuerpo.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" como se usa en este documento se refiere a todos los solventes, medios de dispersión, conservantes, antioxidantes, recubrimientos, isotónicos y agentes de retraso de absorción y similares, que sean compatibles con la administración farmacéutica. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Las composiciones también pueden contener otros compuestos activos, proporcionando las funciones terapéuticas suplementarias, adicionales o mejoradas.
Farmacéuticamente o farmacológicamente aceptable" incluyen entidades moleculares y composiciones que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción desfavorable cuando se administra a un animal o un ser humano, según corresponda. Para la administración humana, preparaciones deben cumplir normas de esterilidad, pirogenicidad, seguridad general y pureza como se requiere por ejemplo, por la oficina de la FDA de Estados Unidos de las normas de Biológicos.
El término "composición farmacéutica" como se utiliza en este documento se refiere a una composición que comprende al menos un agente activo según lo establecido en el presente documento formulado junto con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables.
El término "pH fisiológicamente aceptable" se entiende un pH de,
por ejemplo, una composición facilita la administración de la composición a un paciente sin efectos adversos significativos, por ejemplo, un pH de aproximadamente 4 a aproximadamente 9.8, (por ejemplo, aproximadamente 4±0.3 a aproximadamente 9.5±0.3).
Inhibidores de COMT se refieren a inhibidores que inhiben la degradación de levodopa a 3-metildopa por catecol-O-metil transferasa y prolongan la acción de levodopa, tal como entacapona o tolcapona. Por ejemplo, composiciones que comprenden levodopa contempladas en el presente pueden incluir también un inhibidor de decarboxilasa (carbidopa o benserazida) y entacapona, por ejemplo "triple terapia".
Los inhibidores de MAO-A o MAO-B previenen la descomposición de la dopamina por monoamina oxidasas, por ejemplo, moclobemida, rasagilina, selegilina o safinamida, por ejemplo, rasagilina.
Kits y dispositivos
En este documento se contempla, en parte, un parche transdérmico adecuado para la administración transdérmica o subcutánea de un agente activo que comprende una composición según lo descrito en este documento, por ejemplo, puede incluir una composición que incluye levodopa y carbidopa, y arginina, según lo descrito en el presente y, opcionalmente, una composición que comprende carbidopa y/o levodopa. Estos parches pueden tener uno o varios compartimentos que tienen las mismas o diferentes composiciones, por ejemplo, un compartimiento puede tener una formulación
descrita y otro una formulación descrita diferente, o una formulación activa diferente. Un parche transdérmico se refiere a cualquier dispositivo que es capaz de entregar uno o más de los agentes activos, formando una composición descrita a través de la piel o membrana de mucosa en el torrente sanguíneo de un paciente.
También se contempla en el presente documento un kit que comprende: a) una primera formulación que comprende una composición descrita que comprende carbidopa y arginina, en donde dicha primera formulación es conveniente para la administración continua (por ejemplo, dérmica o subcutánea); opcionalmente b) una segunda formulación compuesta por levodopa o una sal de arginina de levodopa, en donde la segunda formulación es conveniente para la administración continua; opcionalmente c) una tercera formulación que comprende entacapona y arginina, en donde la tercera formulación es conveniente para la administración continua y/u opcionalmente d) una cuarta formulación que comprende tolcapona y arginina, en donde la cuarta formulación es conveniente para la administración continua, opcionalmente e) una quinta composición comprende levodopa y opcionalmente carbidopa, en donde dicha quinta formulación es conveniente para la administración subcutánea; y/u opcionalmente f) una sexta composición con levodopa y/u opcionalmente carbidopa, en donde dicha sexta formulación es conveniente para la administración oral; y g) instrucciones para la administración de al menos una de las formulaciones a)-f). Las formulaciones a)-e) pueden ser adecuadas
para la administración continua por cualquier vía adecuada como por la vía transdérmica, intravenosa, subcutánea, intradérmica, intramuscular o intraduodenal.
En una modalidad, la primera formulación comprende una sal de carbidopa descrita y es conveniente para la administración por vía subcutánea. La sexta formulación de un kit contemplado puede incluir levodopa, una sal de levodopa o una composición que comprende levodopa y puede presentarse como cualquier dosis oral conveniente tales como, pero no limitado a, pildoras, tabletas, tabletas dispersables, cápsulas, líquidos y similares. En una modalidad, la cuarta formulación puede estar en forma de una formulación oral de liberación inmediata, liberación controlada o de liberación dual que comprende tanto levodopa como benserazida, o levodopa y carbidopa. Tal formulación oral en forma de pildoras, tabletas o similares, puede componer una relación de carbidopa o benserazida a levodopa de aproximadamente 1 :10 a 1 :4, preferiblemente de aproximadamente 1 :4 a 1 : 1. Otras segundas formulaciones contempladas incluyen formulaciones, por ejemplo, tabletas que incluyen levodopa, carbidopa y entacapona (o tolcapona), o por ejemplo una tableta que incluye sal de levodopa arginina y/o carbidopa arginina.
Un kit contemplado puede incluir una sal de levodopa arginina
(y/o sal de carbidopa arginina), o una composición líquida con levodopa, carbidopa, y/o entacapona (o una combinación) y arginina. Tal composición puede ser líquida o un polvo liofilizado que puede ser reconstituido en una
formulación líquida, o, por ejemplo, puede formar parte de un parche transdérmico y 'puede ser diseñado para la administración continua por cualquier vía adecuada como, pero no limitada a, transdérmica, intravenosa, por vía subcutánea, por vía intradérmica, intramuscular o intraduodenal.
En otra modalidad, el kit comprende una primera formulación líquida que comprende carbidopa y arginina (y opcionalmente levodopa y/o entacapona o tolcapone) adecuada para, pero no limitada a, la administración continua transdérmica, intravenosa, subcutánea, intradérmica, intramuscular, intraduodenal y una segunda formulación en forma de una liberación inmediata, liberación controlada o formulación oral de liberación doble compuesta por levodopa y carbidopa y/o una segunda formulación líquida que comprende entacapona y arginina (o tolcapona y arginina), conveniente para, pero no limitado a, administración continua transdérmica, intravenosa, subcutánea, intradérmica, intramuscular, intraduodenal.
En algunas modalidades, composiciones líquidas descritas (por ejemplo con levodopa, arginina y opcionalmente carbidopa), pueden ser proporcionadas en, por ejemplo un cartucho pre-llenado adecuado para su uso por un paciente o médico. Por ejemplo, en el presente documento se proporciona un kit compuesto por un cartucho pre-llenado en donde una formulación líquida descrita se dispone dentro del cartucho (por ejemplo, un cartucho pre-llenado con una sola dosis o una dosis adecuada para una sola administración a un paciente de una solución de levodopa y arginina (y, opcionalmente carbidopa)) y opcionalmente instrucciones de uso.
Preparación de composiciones
Formulaciones o composiciones descritas pueden prepararse mezclando arginina y/o meglumina en cantidades como se describió anteriormente con levodopa y/o carbidopa y, opcionalmente, anti oxidante(s) por ejemplo, para formar una mezcla de polvo. Se puede añadir agua a la mezcla para formar una suspensión. La suspensión puede calentarse a aproximadamente, por ejemplo, 40 a aproximadamente 100°C, o a aproximadamente 60 a 90°C, por ejemplo, 72±5°C) por ejemplo, mediante la adición de agua precalentada y/o colocando la mezcla en un baño de agua caliente (por ejemplo, 72±5°C) (por ejemplo, durante aproximadamente 3, aproximadamente 5, aproximadamente 10 minutos o más (por ejemplo, hasta aproximadamente 10 minutos)), para formar una solución, con agitación opcional y enfriando la solución para formar la composición. N2 puede proporcionar el espacio superior del contenedor. Por ejemplo, la mezcla puede quitarse del baño de agua caliente y enfriarse a temperatura ambiente y agregando, por ejemplo, inmediatamente después, un anti-oxidante(s) opcional(es) bajo atmósfera de N2 y con agitación posterior. Una preparación como la anterior, por ejemplo, donde levodopa, carbidopa y arginina se mezclan como polvos primero, y una suspensión formada con agua y luego calentada puede resultar en una solución más estable en comparación con una preparación que incluye una preparación en forma de paso de suspensiones de agua individuales de ingredientes y la última combinación.
Formulaciones descritas pueden esterilizarse, por ejemplo,
usando filtros de 0.2 µ? como filtros con nylon o membranas de PVDF. En algunas modalidades, la preparación de formulaciones descritas tiene menos subproductos no deseados (por ejemplo, subproductos tóxicos) o contaminantes (por ejemplo, hidrazina) cuando carbidopa y levodopa están presentes al mismo tiempo y/o cuando se prepara usando ciertos antioxidantes (por ejemplo, ácido ascórbico o sus sales) en lugar de otros (por ejemplo, bisulfito de sodio). En otra modalidad, la preparación de formulaciones descritas tiene menos subproductos no deseados cuando se añade agua precalentada como se describió anteriormente, en comparación con una formulación preparada sin la adición de agua precalentada. En otra modalidad, la levodopa y/o carbidopa puede no disolverse a menos que se use el procedimiento de preparación descrito. Estas preparaciones descritas antes pueden proporcionar una formulación más estable en comparación con una formulación preparada sin añadir agua caliente o calentamiento.
Métodos de tratamiento
En otro aspecto, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, como un trastorno neurológico o del movimiento que comprende administrar substancialmente continuamente una composición descrita, y/o administrar una composición con levodopa (por ejemplo, administrar por vía oral una composición de levodopa o administrar por vía subcutánea tal como una composición de levodopa descrita) y opcionalmente co-administrar substancialmente continuamente a
un paciente que lo necesita una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición que incluye un inhibidor de descarboxilasa o una sal del mismo (por ejemplo, comprende carbidopa y arginina), opcionalmente junto con la administración substancialmente continuamente de una composición tal como se describe aquí, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor de COMT (por ejemplo, una composición de entacapona con entacapona y arginina o una composición de tolcapona que comprende tolcapona y arginina). En algunas modalidades, un método proporcionado puede comprender administrar substancialmente continuamente una composición que incluye, por ejemplo carbidopa y entacapona o tolcapona, o puede comprender administrar substancialmente continuamente dos composiciones separadas (por ejemplo, una que tiene entacapona o tolcapona, una con carbidopa y/o levodopa), tal como las composiciones descritas aquí. Como se muestra en los ejemplos, los pacientes administrados con levodopa junto con la administración continua de carbidopa y entacapona puede resultar en mayores niveles de plasma de levodopa en comparación con los niveles de plasma, que una persona de habilidad en la técnica puede esperar de la administración continua de carbidopa o entacapone sola.
Por ejemplo, se proporcionan métodos para el tratamiento de trastornos neurológicos o del movimiento que incluyen la administración oral de una composición que comprende levodopa y/o carbidopa, (y opcionalmente, la administración oral de una composición que incluye un inhibidor de COMT) e incluye también la administración subcutánea de una
composición de carbidopa tal como la descrita aquí, o composición que incluye levodopa y/o carbidopa, como se describe aquí (y donde la administración subcutánea de levodopa y carbidopa puede ser como composiciones independientes o composiciones que incluyen tanto levodopa como carbidopa). Estos métodos también pueden incluir la administración subcutánea de levodopa y/o un inhibidor de COMT, que puede estar en diversas formulaciones o en la formulación.
En este documento también se proporcionan métodos de tratamiento de trastornos neurológicos o del movimiento que incluyen la administración sustancialmente continua subcutánea o dérmica de una composición que comprende levodopa (por ejemplo, una composición líquida) y opcionalmente carbidopa (y puede incluir administrar opcionalmente substancialmente una composición que comprende carbidopa), incluso sin la administración discreta (por ejemplo, oral) de levodopa, que puede ser suficiente para mantener los niveles plasmáticos terapéuticos de levodopa. En una modalidad, métodos contemplados pueden incluir administrar substancialmente continuamente levodopa y carbidopa, (en la misma composición o composiciones independientes), por ejemplo con relaciones en peso de levodopa:arbidopa de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 1 :1. En una modalidad, los métodos contemplados pueden incluir administrar substancialmente continuamente levodopa con o sin carbidopa y/o inhibidores de COMT orales.
En algunas modalidades, las composiciones que comprenden
levodopa (por ejemplo, una composición líquida descrita) se pueden administrar a una tasa de aproximadamente 0.07 ml/hora, o por ejemplo, aproximadamente 0.01 ml/hora a aproximadamente 0.2 ml/hora. Estas tasas pueden ser constantes durante todo el día y la noche o pueden variar según las necesidades del paciente, por ejemplo, pueden reflejar un programa de la persona cuando descansa o duerme y un programa de nivel de actividad al caminar o cuando realiza una actividad superior. Por ejemplo, pueden administrarse composiciones líquidas como aquellas descritas aquí (por ejemplo, incluyendo levodopa) a una tasa de aproximadamente 0.15 ml/hora en la mañana (por ejemplo durante aproximadamente 2-3 horas antes de despertar), aproximadamente 0.1 ml/horas durante el día o tiempo de actividad, (por ejemplo, durante aproximadamente 10 a aproximadamente 12 horas), y/o aproximadamente 0.035 ml/hora en reposo o en la noche. En otra modalidad, la composición líquida tal como aquella descrita aquí (por ejemplo, composiciones descritas que comprenden levodopa) pueda ser administrada, por ejemplo, por vía intraduodenal, a una tasa de aproximadamente 1.0 ml/hora durante el día o tiempo de actividad (por ejemplo durante aproximadamente 2-3 horas antes de despertar y durante aproximadamente 10 a aproximadamente 12 horas después) y 0 a aproximadamente 0.5 ml/hora en reposo o en la noche. En otra modalidad, las composiciones líquidas tales como aquellas descritas aquí (por ejemplo que comprende levodopa y arginina), puede administrarse a una tasa de aproximadamente 1.25 ml/hora (por ejemplo, aproximadamente 1.25±0.5 ml/hora durante el día o tiempo de
actividad (por ejemplo durante aproximadamente 2-3 horas antes o después de despertar y durante aproximadamente 10 a aproximadamente 14 horas después) y 0 a aproximadamente 0.5 ml/hora (por ejemplo, aproximadamente 0.5±0.25 ml/hora) en reposo o en la noche.
La administración contemplada de por ejemplo, carbidopa, entacapona, tolcapona y/o levodopa, siguiendo los métodos descritos, normalmente puede realizarse durante un período de tiempo definido (generalmente semanas, meses o años según la combinación seleccionada). Terapias contempladas son en parte para abarcar la administración de múltiples agentes terapéuticos de una manera en donde un inhibidor de descarboxilasa dopa y opcionalmente un inhibidor de COMT (por ejemplo, entacapona o tolcapona) se administra substancialmente continuamente mientras que levodopa se administra en intervalos discretos, así como la administración de agentes terapéuticos previstos, o por lo menos dos de los agentes terapéuticos (por ejemplo, levodopa y carbidopa, y opcionalmente entacapona o tolcapona, o levodopa y entacapona o tolcapona) de manera simultánea substancialmente, que puede ser administrada en la misma composición o por ejemplo, administrada simultáneamente pero como diferentes composiciones. La administración puede realizarse por cualquier vía apropiada, incluyendo, pero no limitada a, vía oral, vía intravenosa, vía intramuscular, vía intradérmica, vía subcutánea, transdérmica y absorción directa a través de los tejidos de la membrana de la mucosa.
En algunas modalidades, levodopa puede ser administrada por
la misma ruta o por rutas diferentes en comparación con la administración de, por ejemplo, una formulación de carbidopa contemplada. Por ejemplo, carbidopa puede ser administrada por vía subcutánea, por ejemplo, substancialmente continuamente, mientras levodopa puede administrarse por vía oral, por ejemplo a intervalos discretos. En una modalidad, una composición de carbidopa líquida de carbidopa (por ejemplo con carbidopa y arginina) y una composición líquida de entacapona (por ejemplo con entacapona y arginina) se administra substancialmente continuamente, mientras que una composición oral que incluye levodopa (y también puede incluir uno o varios otros agentes activos como un inhibidor de dopa descarboxilasa y/o un inhibidor de COMT) se administra a intervalos discretos. Como alternativa, por ejemplo, levodopa y carbidopa pueden ser administrados por vía subcutánea o transdérmica. Composiciones descritadas pueden administrarse substancialmente continuamente durante 12 horas, 1 día, 1 semana, o más.
La enfermedad o trastorno caracterizado por la disminución en los niveles de dopamina en el cerebro contemplados en el presente documento son trastornos neurológicos o del movimiento incluyendo el síndrome de piernas inquietas, enfermedad de Parkinson, parkinsonismo secundario, enfermedad de Huntington, síndrome de Shy-Drager y condiciones resultantes de lesiones cerebrales, incluyendo monóxido de carbono o intoxicación de manganeso. Se proporcionan métodos para el tratamiento de estos trastornos en un paciente que lo necesita, por ejemplo,
mediante la administración (por ejemplo, por vía subcutánea) una composición descrita. En una modalidad, la enfermedad a tratarse es una enfermedad de Parkinson.
En una modalidad, la administración sustancialmente continuamente utilizando por ejemplo, una formulación líquida puede ser mediante una bomba de infusión subcutánea (bomba de insulina) a una tasa promedio de aproximadamente 10-250 µ?/hora, o aproximadamente 160±40 µ?/hora continuamente durante 24 horas; aproximadamente 200±50 µ?/hora continuamente durante 16 horas (cuando esté despierto) y por la noche (por ejemplo por 8 horas, aproximadamente 0 a 80 µ?/hora de 0 a 80 o a través de un parche transdérmico. En una modalidad, la administración substancialmente continuamente por vía intravenosa o intraperitoneal utilizando, por ejemplo una formulación líquida puede ser a una tasa promedio de aproximadamente 0.2-2 ml/hora o aproximadamente 1±0.5 ml/hora continuamente durante 24 horas; aproximadamente 1.0±0.5 ml/hora continuamente durante 16 horas (cuando esté despierto) y por la noche (por ejemplo, por 8 horas, aproximadamente 0 a 0.5 ml/hora mediante una bomba o parche transdérmico o combinación de dispositivos de entrega que son adecuados para, por ejemplo subcutánea, intravenosa, intratecal o por vía del duodeno).
La invención que ahora se describe generalmente, será más fácilmente entendida por referencia a los siguientes ejemplos que se incluyen sólo con fines de ilustración de ciertos aspectos y modalidades de la presente
invención y no pretenden limitar la invención de cualquier manera.
EJEMPLOS
EJEMPL0 1
Preparación de soluciones/formulación para administración subcutánea
A. Una solución/formulación de Carbidopa 2% se preparan añadiendo solución de bisulfito-Na 0.1% precalentada a carbidopa [ASSIA Ltd.]. Arginina [MERCK] se añade para obtener una relación molar final de 1 :1 .2 CD (carbidopa):arg(argininina). La mezcla se agitó a 60°C hasta que se obtenga la disolución completa. Se interrumpió el calentamiento y la preparación se dejó enfriar a temperatura ambiente pH 8.5. La solución fue filtrada utilizando una membrana PVDF de 0.22µ? estéril.
B. Una solución/formulación de tolcapona 10% fue preparada como sigue: se preparó una solución que contiene tolcapona 10% añadiendo la cantidad correspondiente de H20 a tolcapona [Synfine Research], agregando lentamente arginina mientras se agita para obtener una relación molar final de 1 : 1. La mezcla se agita hasta que se obtiene la disolución completa. Después de enfriar, el pH de la solución fue de 7.8.
C. Una solución que contiene entacapona 10% fue preparada al agregar la cantidad respectiva de H20 a entacapona [Suven Life Science], agitando a 30-35°C y añadiendo lentamente arginina para obtener una
relación molar final de 1 :1. La mezcla se agitó hasta que se obtuvo la disolución completa. Después de enfriar, el pH de la solución fue de 6.9. El pH de soluciones menos concentradas (6%) fue de 7.8. Después de la preparación, tal solución de entacapona puede diluirse al 2%, 3% o 4% en peso de la formulación.
Entacapona no se disolvió (en concentraciones >1%) con otros aminoácidos como la histidina y ácido glutámico o reguladores de pH en diferentes pH.
D. Una solución de levodopa7%/carbidopa 2%fue preparada por adición de la solución de bisulfito-Na 0.1% precalentada a la arginina.
Levodopa fue agregada para obtener una relación molar final de 1:2 LD.arg. La mezcla se agitó a 75-80X hasta que se obtuvo la disolución completa. Después de enfriar a 60°C, carbidopa y arginina fueron agregados para obtener una relación molar final de 1 :1.2 CD (carbidopa): arg(arginina). La mezcla se agitó a 60°C hasta que se obtuvo la disolución completa. Después de enfriar, aproximadamente 12.5% más arginina fue agregada a la solución. El pH de la solución fue de aproximadamente 9.2.
E. Un porcentaje de 7% en peso. Solución de levodopa fue preparada por adición de la solución de bisulfito-Na 0.1% precalentada a arginina. Levodopa fue agregada para obtener una relación molar final de 1 :2 LD:arg. La mezcla se agitó a 75-80°C hasta que se obtuvo la disolución completa. Después de enfriar, el pH de la solución fue de aproximadamente 9.4.
EJEMPLO 2
Procedimiento de preparación de formulación
Formulaciones de Levodopa (LD) y carbidopa (CD) se pueden preparar como sigue. Sin embargo, como se muestra en el cuadro A1 y A2, el método de preparación tiene impacto significativo en la estabilidad física y química de la composición resultante.
Método #1 (solución de L-Arq):
L-Arg y Na-Bis (Bisulfato de Na) fueron disueltos en agua. La solución fue añadida a los polvos de LD y CD. La mezcla se calentó con agitación durante 13 minutos a 75°C hasta que se disolvió completamente. La solución LD/CD se mantuvo a temperatura ambiente (TA) durante 10 minutos para enfriar.
Método #2 (todos los polvos ¡untos):
Se pesaron todos los polvos (LD, CD y L-Arg) y se agregó agua con Na-Bis. La suspensión se calentó con agitación durante 13 minutos a 75°C hasta que se disuelva completamente. Solución LD/CD se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 minutos para enfriar.
Método #3 (igual que #2 sin precalentamiento de Na-Bis):
Todos los polvos (LD, CD y L-Arg) se pesaron juntos y se agregó
agua. La suspensión se calentó con agitación durante 13 minutos a 75°C hasta que se disuelva completamente. Solución de LD/CD se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 minutos para enfriar.
Método #4 (preparación en pasos):
Se pesaron LD y la cantidad correspondiente de L-Arg; se agregaron agua y solución de Na-Bis. La suspensión fue calentada por 7 minutos a 75°C hasta que se disuelva completamente seguido por 7 minutos a TA. CD y la cantidad correspondiente de L-Arg se pesaron y agregaron a la solución de LD-arg a 60°C hasta que se disuelva completamente. Finalmente, fue añadido L-Arg extra.
Método #5 (igual que #4 sin precalentamiento de Na-Bis):
Se pesaron LD y la cantidad correspondiente de L-Arg; se agregó agua. La suspensión fue calentada por 7 minutos a 75°C hasta que se disuelva completamente seguido por 7 minutos a TA. CD y la cantidad correspondiente de L-Arg se pesaron y se agregaron a la solución de LD-arg a 60°C hasta que se disuelva completamente. Finalmente, fue añadido L-Arg extra.
Después del enfriamiento, todas las formulaciones de todos los métodos fueron divididas en 3 viales y agua, solución de Na-Bis o Na-Bis-Arg fue agregada a cada vial. La estabilidad física y química se evaluaron y se presentaron en el cuadro A1 y A2:
CUADRO A1
Estabilidad física
- No precipita + Precipita
Las formulaciones se muestrearon por análisis de HPLC al final de la preparación y después de 5 días de estabilidad a TA. La recuperación después de 5 días a TAse calcula en comparación con T=0.
CUADRO A2
Estabilidad química
[1] Los valores de recuperación se disminuyen en la segunda prueba comparada con la primera prueba, debido al problema técnico que corrió durante el muestreo. [a] Los valores de recuperación se disminuyen en la segunda prueba comparados con la primera prueba, debido al problema técnico que ocurre durante el muestreo.
Los resultados en el cuadro Al y A2 muestran claramente que el método de preparación de la formulación tiene un impacto significante en su estabilidad física y química. La formulación del método #3 muestra significativamente más estabilidad.
EJEMPLO 3
Efecto de arginina en la estabilidad a largo plazo de la Levodopa v composiciones de levodopa/Carbidopa
Formulaciones líquidas con levodopa, carbidopa y arginina se preparan usando el procedimiento descrito en el ejemplo 2, y estudios comparativos en formulaciones con una concentración diferente de arginina y/o un azúcar amino (por ejemplo, meglumina), y/o un azúcar (por ejemplo, dextrosa), y/o una base (NaOH) u otro aminoácido básico (por ejemplo, lisina, histidina) se preparan. Los resultados se muestran en el cuadro B.
El cuadro B indica que arginina forma soluciones estables con altas concentraciones de levodopa y carbidopa (> 2.5%) en relaciones molares < 1 :2.5, mientras que con otros aminoácidos básicos LD no disuelven incluso bajo estas condiciones. En relaciones molares de LD/CD a la arginina 1 :< 2, las soluciones no tienen estabilidad a largo plazo, salvo que se utilice meglumina u otro contra-ión y meglumina se puede utilizar para reducir la relación molar de la arginina a LD/CD.
CUADRO B
-Lis - lisina; His - histidina; Arg - Arginina; Dex - Dextrosa; Meg - Meglumina .
Formulaciones líquidas se prepararon al pesar todos los polvos (LD, CD y L-Arg) y la adición de agua precalentada a 73 ± 3°C. Suspensión se puso en un baño de agua a 73 ± 3°C y se agitó durante 10 minutos hasta que se disuelva completamente. Solución de LD/CD se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 minutos al enfriar. Luego, se añadió ácido ascórbico. Soluciones se dividieron en viales de cristal y se mantuvieron a +25°C y a -20°C durante el período de tiempo indicado. Antes del análisis, los viales congelados se colocaron a TA hasta que se descongelaron completamente. Formulaciones entonces se mezclaron y se sometieron a análisis de estabilidad.
Cuadros C1-C6 indican el efecto de 1 -arginina sobre la estabilidad física y química a largo plazo a +25°C y a -20°C.
Formulaciones líquidas se prepararon al pesar todos los polvos (LD, CD y L-Arg) y la adición de agua precalentada a 73 ± 3°C. Suspensión se puso en un baño de agua a 73 ± 3°C y se agitó durante 10 minutos hasta que se disolvió completamente. Solución de LD/CD se mantuvo a temperatura ambiente durante 10 minutos hasta enfriarse. Después, se añadió ácido
ascórbico. Soluciones se dividieron en viales de cristal y se mantuvieron a +25°C y a -20°C durante el período indicado de tiempo. Antes del análisis, viales congelados se colocaron a TA hasta que se descongelaron completamente. Formulaciones entonces se mezclaron y sometieron a análisis de estabilidad.
CUADRO C1
CUADRO C3
CUADRO C4
CUADRO C5
CUADRO C6
Cuadros C1-C6 indican que existe una correlación entre la relación molar de la arginina a LD/CD y la estabilidad donde generalmente las composiciones que tienen más arginina, tienen mayor estabilidad: soluciones de LD/CD:arginina (en relaciones molares de 1 : >2.1 ) son estables durante al menos 1 mes a temperatura ambiente y a - 20±5°C. Las soluciones son estables incluso a muy altas concentraciones de sólido (total de > 45%).
Formulaciones que contienen 6/1.5% y 5.4/1.5% de LD/CD y
variación de concentraciones de L-Arg se titulan con ácido acético (100%) o ácido láctico (85%) para investigar el efecto de pH y la concentración de L-arginina en la estabilidad física de las soluciones. Cuadro D indica los resultados.
CUADRO D
OK - sin precipitado; +/- muy pocas partículas; + precipitado ligero; ++ precipilado considerable
Cuadro E muestra la estabilidad física y química 3 semanas post-preparación de la formulación 6/1.5/14.8% de LD/CD/Arg usada para pruebas de estabilidad química se mostraron en el cuadro D.
CUADRO E
Cuadro D indica que el ácido ascórbico reduce el pH por unidades de 0.1-0.15 en comparación con Na-ascorbato y que otros ácidos orgánicos pueden reducir adicionalmente el pH de las formulaciones. Pero los resultados de la prueba de estabilidad física indican que las formulaciones no son generalmente estables a pH < 9.15±0.5. Formulaciones con Na-ascorbato
parecen más estables que las formulaciones con ácido ascórbico en una determinada concentración de L-arginina. Así, se sugiere que exceso de ácido puede causar precipitación en la ausencia de una cantidad adecuada de L-Arg.
EJEMPLO 4
Estabilidad de formulaciones de Levodopa con Carbidopa ln-vitro y Ex
Vivo
El efecto de carbidopa en formulaciones de levodopa se investigó. Formulaciones de levodopa (LD) se prepararon con 0, 0.5, 1 , 1.5 y 2% en peso de carbidopa (CD) y una concentración constante de arginina. Se evaluaron estabilidades físicas y químicas, como se muestra en el cuadro F:
CUADRO F
Los resultados experimentales se muestran en la figura 1A (véase figuras) indican que la carbidopa impidió la formación de color amarillo oscuro en presencia del aire, de manera relacionada con la dosis. En ausencia de aire (con N2 en el espacio de cabeza) 0.5% de CD es suficiente para inhibir la formación de color. Se sugiere que CD inhibe la oxidación de LD in vitro. Los resultados experimentales que se muestran en el cuadro F indican que la carbidopa no tiene un efecto significativo en la estabilidad química de la levodopa. También se muestra que la relación entre la arginina y los ingredientes activos totales es importante para prevenir la precipitación, es decir, la estabilidad física de la formulación depende de la concentración relativa de la arginina.
En un experimento adicional, formulaciones de LD se prepararon con 0, 0.5, 1 y 2% de CD y respectivas concentraciones de arginina. Se evaluó la estabilidad física y química, y los resultados se muestran en el cuadro G.
CUADRO G
En la presencia de concentraciones adecuadas de L-arginina, todas las formulaciones ex-vivo son estables durante al menos un mes a temperatura ambiente después de descongelación, como se muestra en el cuadro G.
El efecto de carbidopa en la estabilidad de las formulaciones de la levodopa se muestra en las figuras 1A y 1 B. Una solución de LD-arginina al 7%, con o sin 2% de CD, se administró continuamente a 0.08 ml/h x I8h, 37°C en una piel de cerdo de grosor total fresca de 5x5cm. El lado derecho de las figuras 1A y 1B indica la falta de formación de subproductos negros, sugiriendo que la CD inhibe la oxidación de LD ex vivo y también puede inhibir la formación de melanina y o-quinonas.
EJEMPLO 5
Estabilidad de las formulaciones de Carbidopa con Levodopa
Se investigó el efecto de la levodopa en la estabilidad de carbidopa. Cuadro H indica los resultados.
CUADRO H
Cuadro H indica que CD fue menos sensible a la oxidación y degradación y fue más estable en presencia de LD: el área de las impurezas de T.A. 4.82, 5.65, 12.7, 13.53 y 14.55 se aumentaron significativamente bajo condiciones aerobias cuando LD no está presente y el área de impurezas a T.A. a 4.82 y 13.53 se aumentaron incluso en ausencia de oxígeno. Parece que LD puede proteger CD de degradación.
EJEMPLO 6
Toxicidad y farmococinéticas de formulaciones de Levodopa con
Carbidopa
Se investigó el efecto de carbidopa en toxicidad local de levodopa en cerdos: soluciones que contienen 6% de LD y 0, 0.5 o 1 % de CD con la cantidad respectiva de la arginina (13.5, 14.2 o 14.8%,
respectivamente) se administraron continuamente SC a cerdos en 0.16 ml/h x24h. Cada formulación se administró a 2 cerdos. Muestras de piel se colectaron 8±1 días más tarde. La figura 2 muestra que la presencia de 1 % de carbidopa reduce la severidad y el grado de toxicidad dependiente de levodopa, in vivo.
Se investigó el efecto de carbidopa en las farmacocinéticas de levodopa y carbidopa. Soluciones que contienen 6% de LD y 0, 0.5, 1 o 2% de CD y la cantidad respectiva de la arginina (13.5, 14.2, 14.8 o 16.5% respectivamente) se administró continuamente SC a cerdos en 0.16 ml/h x24h. Figuras 3A-3C muestran que el CD tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética de LD. Este efecto fue dosis dependiente y lineal entre ±0.3 y ±1.2% de CD, como en el ejemplo 6.
EJEMPLO 7
Efecto de inhibidores de tirosinasa
El efecto de inhibidores de tirosinasa, análogos del sustrato, quelantes de Cu++ y depurador de O-quinona en oxidación levodopa (LD) después la administración subcutánea continua de formulaciones de levodopa/carbidopa a 37°C en el tejido subcutáneo de la piel de cerdo, se estudió ex-vivo.
Muestras de piel de cerdo de grosor total (incluyendo el tejido subcutáneo) se colocaron en la parte superior de una botella de vidrio de 100
mi llenada hasta la parte superior con PBS caliente, en una incubadora establecido a 37°C. La piel fue directamente en contacto con PBS, y la piel y la botella luego se cubrieron con para-película para proteger la parte interior de la piel del aire tanto como sea posible. Las formulaciones se administraron por vía subcutánea con una mariposa de 22G y una bomba de infusión establecida a 0.08 ml/h.
Una lista de varios estabilizadores de levodopa potenciales y la oxidación/degradación/inhibidores del metabolismo se enumeran en el cuadro I. El efecto de los representantes de cada grupo y combinaciones se probó ex vivo y se mostró en las figuras 4A-4D.
El número de cada muestra de piel corresponde a la formulación numerada que se administró según el cuadro J posterior:
CUADRO I
Quelantes Cu++
NI - No indicado; NA - No aplicable
Análogos del sustrato
Inhibidores de tirosinasa
- No indicado; NA - No aplicable
Depuradores de O-quinona
CUADRO J
Figuras 4A-4D indican que ascorbato, en una concentración de
>0.5%, fue suficiente para inhibir el cambio del color de levodopa y carbidopa en muestras de piel de cerdo. Otros compuestos probados fueron menos eficaces.
EJEMPLO 8
Efecto de inhibidores de tirosinasa en toxicidad subcutánea
Se estudió el efecto de los inhibidores de la tirosinasa en toxicidad subcutáneo después de la administración subcutánea continua de 24 h de LD/CD en cerdos por 6 a 11 días después de la administración. Resultados se muestran en el cuadro K
CUADRO K
Bajo las condiciones experimentales empleadas, captopril y/o Ca-Na2EDTA no tenia un efecto complementario, en comparación con 1 % de ascorbato solo, en la protección contra la toxicidad local.
EJEMPLO 9
Niveles de plasma de levodopa después de la administración subcutánea
En este experimento, el objetivo fue determinar los niveles de plasma de LD (levodopa) después de la administración subcutánea continua de carbidopa, levodopa o entacapona, y sus combinaciones con LD/CD oral en cerdos.
Landrace x cerdos hembra blancos grandes que pesan aproximadamente 22 kg se trataron, comenzando en el día 1 a 15:00 conforme el cuadro 1 , con LD/CD oral 100/25 y con las formulaciones de prueba respectivas, que contienen carbidopa, levodopa o entacapona, y sus combinaciones, formulado con arginina, como se describió anteriormente, y se administró continuamente por vía subcutánea mediante un parche dérmico (Omnipod®) a una velocidad de 0.08 ml/h.
El cuadro L indica el protocolo de tratamiento de cada grupo. Las formulaciones se prepararon como en el ejemplo 1 y 2.
CUADRO L
Se recolectaron muestras de sangre después de la 3a dosis oral
en puntos de tiempo predeterminados y los niveles de plasma de levodopa, carbidopa y 3-OMD se analizaron por HPLC-ECD.
Figuras 5A-5B indican las concentraciones de plasma de levodopa media después de la administración oral de Sinemet (100/25 LD/CD oral) con la administración continua de SC de A) Entacapona (200 mg/24 h) ±CD (40 mg/24 h) o B) Levodopa (140 mg/24 h) ±CD (40 mg/24 h) en cerdos (todas las formulaciones subcutáneas incluyeron arginina, como anteriormente).
Resultados muestran que existe un efecto sinérgico entre entacapona (200 mg/24h) y CD (40mg/24h) en PK de plasma de levodopa (ng/ml) cuando se co-administra continuamente por vía subcutánea, en comparación con el PK de plasma de LD calculado obtenido después de la adición de las concentraciones de plasma de LD después de la administración de SC continua de CD y la entacapona cada una (Figura 1A y cuadro 2, C vs. B + D). Los resultados también muestran que existe un efecto aditivo entre levodopa (140 mg/24h) y CD (40mg/24h) en el PK de plasma de levodopa (ng/ml) cuando se co-administra continuamente por vía subcutánea, en comparación con el Pk de plasma de LD calculado obtenido después de la adición de las concentraciones de plasma de LD después de la administración de SC continua de CD y LD cada una (figura 1 B y cuadro 2, E vs D + F). Por otra parte, los resultados sugieren que la administración continua de SC de LD y CD puede ser suficiente para mantener las concentraciones de plasma de levodopa continuas, constantes incluso en la ausencia de la administración
oral de LD/CD (figura 5B línea de puntos y cuadro M ? menos A'). El cuadro M presenta concentraciones a través de levodopa de plasma 6½ y 8 h postadministración oral de LD/CD.
CUADRO M
E - entacapona; CD - carbidopa; LD - levodopa; NA - no disponible
La figura 6 muestra las biopsias de tejido del sitio de aplicación de la formulación de combinación de levodopa-arginina carbidopa y la formulación de levodopa/arginina. No existe irritación de tejido visible o daño evidente en la formulación de levodopa-carbidopa arginina. El sitio administrado con la formulación de levodopa-arginina parece tener algún manchado de tejido. Sin estar limitado por cualquier teoría, se cree que con carbidopa y arginina junto con la formulación de levodopa (arginina) protege el tejido local del daño local de levódopa al previnir la oxidación de la levodopa en irritante por productos, y que la carbidopa es un potente anti-oxidante.
Equivalentes
Mientras modalidades específicas de la invención sujeto se han discutido, la especificación anterior es ilustrativa y no restrictiva. Muchas variaciones de la invención llegarán a ser aparentes para aquellos de
experiencia en la técnica sobre la revisión de esta especificación. El alcance total de la invención debe determinarse por referencia a las reivindicaciones, junto con su alcance completo de equivalentes y la especificación, junto con dichas variaciones.
Salvo que se indique lo contrario, todos los números que expresan cantidades de ingredientes, las condiciones de reacción y así sucesivamente usados en la especificación y reivindicaciones se deben entender como modificables en todos los casos por el término "aproximadamente". Por consiguiente, a menos que se indique lo contrario, los parámetros numéricos establecidos en esta especificación y reivindicaciones adjuntas son aproximaciones que pueden variar dependiendo de las propiedades deseadas que se intentan ser obtenidas por la presente invención.
Incorporación por referencia
Todo el contenido de todas las patentes, solicitudes de patente publicadas, sitios web y otras referencias citadas aquí se incorporan expresamente aquí en sus totalidades por referencia.
Claims (1)
- NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéuticamente aceptable que tiene un pH de aproximadamente 9.1 a aproximadamente 9.8 a 25°C, que comprende: componentes activos que comprenden carbidopa y al menos aproximadamente 4% en peso de levodopa; arginina y opcionalmente meglumina. 2.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la relación molar de componentes activos a la arginina es de aproximadamente 1 : 1.8 a aproximadamente 1 :3.5, o aproximadamente 1 :2.3. 3. - La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 1 o 2, caracterizada además porque comprende aproximadamente 4% a aproximadamente 12%, o aproximadamente 5% a aproximadamente 30%, en peso de levodopa. 4. - La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada además porque comprende aproximadamente 1 % a aproximadamente 6%, o aproximadamente 1 % a aproximadamente 2% en peso de carbidopa. 5. - La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada además porque comprende meglumina. 6. - La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque la relación molar de componentes activos para la arginina es de aproximadamente 1 : 1.1 a aproximadamente 1 :1.9, y la relación molar de componentes activos para la meglumina es de aproximadamente 1 :0.3 a aproximadamente 1 :1.5. 7. - La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 5 o 6, caracterizada además porque la relación molar de componentes activos a la meglumina es de aproximadamente 1 :0.3 a aproximadamente 1 :1.2, aproximadamente 1 :0.4 o aproximadamente 1 : 1.1. 8. - La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5-7, caracterizada además porque la composición comprende aproximadamente 2.0% a aproximadamente 1 1 % en peso de meglumina. 9.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada además porque comprende aproximadamente 10% a aproximadamente 35% en peso de arginina. 10.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizada además porque comprende un agente que inhibe la formación de productos de la oxidación. 1 1 - La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el agente es seleccionado de ácido ascórbico, ascorbato de Na, L-cisteína, N-acetilcisteína (NAC), glutationa (GSH), Na2-EDTA, Na2-EDTA-Ca y combinaciones de las mismas. 12.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque dicho agente es ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 13. - La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizada además porque comprende bisulfito de sodio. 14. - Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende levodopa, arginina y opcionalmente meglumina; y que comprende ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 15. - La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque la sal de ácido ascórbico es seleccionada de ascorbato, ascorbato de sodio, ascorbato de calcio, ascorbato de potasio, palmitato de ascorbilo o estearato de ascorbilo, preferiblemente ascorbato de sodio. 16. - La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque comprende aproximadamente 0.25% o más, aproximadamente 0.2% a aproximadamente 3%, o aproximadamente 0.5% a aproximadamente 1 % en peso de ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 17.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-16, caracterizada además porque la relación molar de levodopa a la arginina es de aproximadamente 1 : 1 .8 a aproximadamente 1 :3.5, o aproximadamente 1 :2.3. 18.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque comprende aproximadamente 4% a aproximadamente 12% en peso de levodopa. 19 - La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14-17, caracterizada además porque comprende carbidopa. 20.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada además porque comprende aproximadamente 1 % a aproximadamente 2% en peso de carbidopa. 21 - La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 19 o 20, caracterizada además porque la relación molar de la levodopa y la carbidopa juntos, ala arginina, es de aproximadamente 1 : 1 .8 a aproximadamente 1 :3.5, o aproximadamente 1 :2.3. 22.- La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19-21 , caracterizada además porque la composición tiene un pH de aproximadamente 9.1 a aproximadamente 9.8 a 25°C. 23 - La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizada además porque la formulación es líquida a temperatura ambiente. 24. - La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, caracterizada además porque comprende además entacapona o tolcapona. 25. - La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizada además porque la formulación es estable durante al menos dos semanas a 25°C ± 5°C, o durante al menos dos meses a -20°C ± 5°C. 26. - Un parche transdérmico útil para la administración de una composición farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25. 27. - El uso de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1-25, para preparar un medicamento para el tratamiento de un trastorno neurológico o del movimiento en un paciente. 28. - El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable por vía oral con levodopa y/o carbidopa y entacapona o tolcapona opcionalmente. 29.- El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable por vía subcutánea, intraduodenal o por vía intravenosa. 30.- El uso como se reclama en la reivindicación 27, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable continuamente substancialmente. 31. - El uso como se reclama en la reivindicación 30, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable por vía subcutánea utilizando una o más bombas de infusión y/o transdérmica y/o parches dérmicos. 32. - El uso como se reclama en la reivindicación 30 o 31 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable por lo menos aproximadamente 0.01 ml/hora a aproximadamente 0.2 ml/hora, por lo menos aproximadamente 0.07 ml/hora, o aproximadamente 0.15 ml/hora durante el día o durante la actividad del paciente y aproximadamente 0 a aproximadamente 0.075 - 0.25 ml/hora. 33. - El uso como se reclama en la reivindicación 30 o 31 , en donde el medicamento está adaptado para ser administrable de aproximadamente 0.20 ml/hora a aproximadamente 2.0 ml/h, aproximadamente 1.0 ± 0.5 ml/hora, o aproximadamente 1.25 ± 0.5 ml/hora durante el día o durante la actividad del paciente y aproximadamente 0 a aproximadamente 0.5 ml/hora durante la noche o en reposo. 34. - El uso como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 27-33, en donde el trastorno es la enfermedad de Parkinson. 35. - Una formulación farmacéuticamente aceptable que comprende aproximadamente 2.5 a aproximadamente 7% en peso de levodopa, aproximadamente 0 a aproximadamente 2% en peso de carbidopa, aproximadamente 5 a aproximadamente 18% en peso de arginina y aproximadamente 0.25% a aproximadamente 3% en peso de ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 36 - Una formulación farmacéuticamente aceptable que comprende (i) aproximadamente 8 a aproximadamente 12% en peso de levodopa, aproximadamente 1 a aproximadamente 3% en peso de carbidopa, y aproximadamente 15 a aproximadamente 35% en peso de arginina; (ii) aproximadamente 8 a aproximadamente 12% en peso de levodopa, aproximadamente 1 a aproximadamente 3% en peso de carbidopa y aproximadamente 12 a aproximadamente 15% en peso de arginina y aproximadamente 3% a aproximadamente 10% en peso de meglumina. 37.- La formulación farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 36, caracterizada además porque comprende además aproximadamente 0.25-3% en peso de ácido ascórbico. 38.- Una composición líquida farmacéuticamente aceptable que comprende arginina y entacapona o tolcapona. 39. - La composición líquida farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada además porque comprende al menos aproximadamente 2%, al menos aproximadamente 4% o al menos aproximadamente 2% a aproximadamente 12% en peso de entacapona o tolcapona. 40. - La composición líquida farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 38 o 39, caracterizada además porque la entacapona o tolcapona y arginina con una relación molar de aproximadamente 1 :0.5 a aproximadamente 1 :2.5, o aproximadamente 1 :1 a aproximadamente 1 :1.5. 41. - La composición líquida farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 38, caracterizada además porque el pH de la composición líquida es de aproximadamente 6 a aproximadamente 9 a 25°C, o la composición líquida es substancialmente estable a 25°C durante 48 horas o más. 42. - La composición líquida farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 38-41 , caracterizada además porque comprende además un excipiente farmacéuticamente aceptable. 43. - La formulación farmacéuticamente aceptable de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-42, caracterizada además porque dicha formulación está adaptada para ser administrable por vía subcutánea, intraduodenal o intravenosa substancialmente continua. 44. - Un procedimiento para preparar una solución líquida estable que comprende levodopa y/o carbidopa y arginina, que comprende: proporcionar levodopa y/o carbidopa y arginina para formar una mezcla de polvo; agregar agua a dicha mezcla de polvo para formar una suspensión; calentar dicha suspensión a una temperatura de aproximadamente 40°C a aproximadamente 90°C para formar una solución; y enfriar dicha solución para proporcionar la composición líquida estable. 45. - El procedimiento de conformidad con la reivindicación 44, caracterizado además porque el calentamiento de dicha suspensión comprende además agitar la suspensión. 46. - Una composición farmacéuticamente aceptable que comprende (i) carbidopa, al menos el 4% en peso de levodopa, arginina y opcionalmente, meglumina; o (ii) levodopa, arginina, opcionalmente meglumina y ácido ascórbico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de un trastorno neurológico o del movimiento. 47. La composición farmacéuticamente aceptable de conformidad con la reivindicación 46, caracterizada además porque dicho trastorno neurológico o del movimiento es la enfermedad de Parkinson. 48. La composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25, para usarse en el tratamiento de un trastorno neurológico o del movimiento en un paciente. 49. La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada además porque la composición está adaptada para ser administrable oralmente con levodopa y/o carbidopa y opcionalmente entrapona o tolcapona. 50. La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada además porque la composición está adaptada para ser administrable por vía subcutánea, intraduodenal o intravenosa. 51. La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 48, caracterizada además porque la composición está adaptada para ser administrable de manera sustancialmente continua. 52. La composición para usarse de conformidad con la reivindicación 51 , caracterizada además porque la composición está adaptada para ser administrable por vía subcutánea, usando una o más bombas de infusión y/o transdérmica y/o por parches dérmicos. 53. La composición para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 51 o 52, caracterizada además porque la composición está adaptada para ser administrable por lo menos de aproximadamente 0.01 ml/hora a aproximadamente 0.2 ml/hora, por lo menos de aproximadamente 0.07 ml/hora, o aproximadamente 0.15 ml/hora durante el día o durante la actividad del paciente, y de aproximadamente 0 a aproximadamente 0.075-0.25 ml/hora. 54. La composición para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 51 o 52, caracterizada además porque la composición está adaptada para ser administrable de aproximadamente 0.20 ml/hora a aproximadamente 2.0 ml/hora, de aproximadamente 1.0 ± 0.5 ml/hora, o aproximadamente 1.25 ± 0.5 ml/hora durante el día o durante la actividad del paciente, y de aproximadamente 0 a aproximadamente 0.5 ml/hora en la noche o en el descanso. 55. La composición para usarse de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 48 a 54, caracterizada además porque el trastorno es enfermedad de Parkinson.
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