KR20180004756A - 약물 입자를 함유하는 제약 현탁액, 그의 투여를 위한 장치, 및 그의 사용 방법 - Google Patents

약물 입자를 함유하는 제약 현탁액, 그의 투여를 위한 장치, 및 그의 사용 방법 Download PDF

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KR20180004756A
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이프레임 헬러
칼 고란 웨스터버그
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신애질 코포레이션
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Abstract

본 발명은, 약물 입자를 함유하는 제약 현탁액, 제약 현탁액을 연속적으로 투여하기 위한 입안에 정착된 약물 전달 장치, 및 그의 사용 방법을 특징으로 한다.

Description

약물 입자를 함유하는 제약 현탁액, 그의 투여를 위한 장치, 및 그의 사용 방법
본 발명은, 약물 입자를 함유하는 제약 현탁액, 제약 현탁액을 연속적으로 투여하기 위한 입안에 정착된 약물 전달 장치, 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명은 경구 경로를 통한 연속적 또는 반-연속적 약물 투여를 위한 장치 및 방법에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 현재 1일당 다수회 투여되는 좁은 치료 윈도우을 갖는 약물 및/또는 짧은 생리학적 반감기 (예를 들어, 8시간, 6시간, 4시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분 또는 10분 미만)를 갖는 약물과 관련된 다수의 문제점을 해결하는 것인데: 1일당 다수회 또는 밤에 투여되어야 하는 약물을 복용하는 것은 불편하고, 약물의 약동학 및 효능이 불충분할 수 있으며, 부작용의 빈도 및/또는 중증도가 증가할 수 있다. 연속적 또는 반-연속적 투여는 짧은 반감기 (예를 들어, 혈장 내에서), 및/또는 약물의 생리학적 효과의 짧은 지속성, 및/또는 좁은 치료 윈도우를 갖는 약물, 예컨대 레보도파 (LD), 근이완제 (예를 들어, 경직 관리를 위한 바클로펜), 항간질약 (예를 들어, 옥스카르바제핀, 토피라메이트, 라모트리진, 가바펜틴, 카르바마제핀, 발프로산, 레비티라세탐, 프레가발린), 부교감신경흥분제 (예를 들어, 피리도스티그민) 및 수면제 (예를 들어, 잘레플론)의 경우에 특히 유익할 수 있다. 입안에서의 연속적 또는 반-연속적 주입은 기관 또는 체액, 예를 들어 혈액 또는 혈장에서의 약물 농도의 감소된 변동을 제공할 수 있다. 약물의 편리한 자동적 투여는 또한, 특히 밤에 의약을 복용해야 하는 환자 및 치매 환자의 경우에, 약물 요법에 대한 환자의 순응성을 증가시킬 수 있다.
연속적으로 경구 투여되는 약물에 의해 관리되는 의학적 병태는 파킨슨병, 경직, 근력 약화, 박테리아 감염, 암, 통증, 장기 이식, 수면 장애, 간질 및 발작, 불안증, 기분 장애, 외상 후 스트레스 장애, 부정맥, 고혈압, 심부전, 치매, 알레르기, 및 당뇨병성 신장 질환을 포함한다.
선행기술의 대부분의 약물 전달 장치에 있어서의 난제는 입안에 넣어 작동시키도록 디자인되지 않았다는 것일 수 있다. 장치는 소형이고, 편안하며, 비-자극성이고, 또한 말하는 것, 삼키는 것, 마시는 것 및/또는 먹는 것을 방해하지 않도록 디자인되어야 한다. 입안에서, 타액, 음식물 또는 음료가 약물 저장소 및/또는 펌프에 침투하여, 잠재적으로 예기치 못하게 약물을 추출해내어 전달하거나, 또는 약물과 반응하거나, 또는 전달 장치를 클로깅할 수 있다. 입안에서의 작동을 위해 제안된 펌프, 예컨대 삼투정 및 점막점착성 패치는 종종 입안에서의 조건 하에 연장된 기간 동안 일정한 속도의 약물 전달을 신뢰성 있게 제공하지 않는다. 뜨거운 음료 또는 차가운 음료를 마시는 것은 약물 전달, 예를 들어 약물 볼루스의 전달에서 바람직하지 않은 변화를 초래할 수 있다. 또한, 장치 상의 흡인이 원치않는 볼루스의 전달을 초래할 수 있다. 음식물 및 액체, 예컨대 오일, 알콜 및 산에의 노출은 장치로부터의 약물 전달 속도를 일시적으로 또는 영구적으로 증가 또는 감소시킬 수 있다. 구강내 약물 전달 장치는 또한 약물을 입안의 적합한 위치, 예를 들어 이것이 즉각적으로 삼겨질 수 있는 위치, 또는 약물이 원치않는 방식으로 축적되지 않는 위치로 투여하여야 한다. 따라서, 연장된 기간에 걸쳐 입안에서 편안하고, 안전하게, 또한 신뢰성 있게 작동할 수 있는 개선된 약물 전달 장치가 요구된다.
구강내 펌프는 이전에 불편한 구성방식으로 제안되었는데, 예를 들어 여기서는 장치가 환치 내에 위치할 수 있다. 환치, 치아 브릿지, 또는 의치를 삽입 또는 제거할 필요 없이, 환자에 의해 편리하게 삽입 및 제거될 수 있는 개선된 구강내 약물 전달 장치가 요구된다. 입안에 체류하면서 입안에 약물을 연속적으로 전달할 수 있는 상기 펌프 및 다른 펌프, 예컨대 조절 방출 삼투정 및 점막점착성 약물 전달 패치의 문제점은, 약물 전달이 일단 시작되면 일시적으로 중단될 수 없는 것일 수 있다. 약물이 낭비되지 않도록 하고, 또한 더욱 중요하게는 분배된 약물이 장치가 입안에서 제거되는 동안 장치의 표면 상에 축적되지 않도록 하기 위해서는 약물 전달의 일시적 중단이 바람직할 수 있다. 장치 표면 상의 약물의 이러한 비정량화 축적은 장치를 다시 입안에 넣을 때, 알 수 없는 양의 약물의 볼루스를 환자에게 바람직하지 않게 전달하도록 할 수 있다. 주변 대기압이 변화할 때, 예를 들어 비행 동안 또는 고지에서, 정확한 약물 전달 속도를 유지하는 것 또한 난제가 될 수 있다.
본 발명의 펌프는 입안에서 약물의 일정한 속도의 연속적 투여를 제공할 수 있고, 일부 실시양태에서는 장치가 입안으로부터 제거될 때 일시적으로 중단될 수 있다.
경구 투여를 위한 대부분의 약물은 1일당 1회 또는 수회 투여되는 고체 (예를 들어, 환제, 정제), 용액 또는 현탁액로서 제제화된다. 이러한 약물은 연속적 또는 반-연속적인, 일정한 속도의, 구강내 투여의 요건을 충족시키도록 제제화되지 않는다. 예를 들어, 많은 현탁액 및 용액은, 그 기능, 특히 말하기의 방해 없이는 입안에 맞지 않는 비교적 큰 1일 부피로 및/또는 체온에서 하루 동안 물리적 또는 화학적으로 불안정한 제제로 제제화되고; 환제 및 정제는 하루 종일 수시로 투여하기에 적절한 단위 및 투여량으로 드물게 제제화된다.
일부 질환을 치료하기 위해서는 다량의 약물이 투여되어야 한다. 예를 들어, 1,000 mg의 레보도파가 진행성 파킨슨병 환자에게 투여되는 전형적인 1일 용량이다. 이러한 다량의 약물을 수 시간 동안 입안에 편안하게 맞을 유체 부피 (전형적으로, 5 mL 미만)로 입안에 연속적으로 투여하기 위해서, 때로는 약물의 농축된, 종종 점성의 유체 제제를 사용할 필요가 있다. 점성 유체의 사용은 본 발명의 약물 및 방법을 위해 요망되는 작은 부피, 고 농도, 균일한 약물 분산, 저장 안정성, 및 작동 안정성을 제공할 수 있다. 그러므로, 점성 유체를 펌핑하기 위해 요구되는 압력을 제공하도록 맞춤 조정된 소형화된 펌프를 사용할 필요가 종종 있다. 본 발명의 약물 장치 및 제제는 이러한 충족되지 않은 요구를 해결한다.
구체적인 예로서, 파킨슨병 (PD)은 신경전달물질 도파민을 생성하는 흑질에서의 도파민작동성 뉴런의 불능을 특징으로 한다. PD는 운동 기능, 인지 과정, 자율 기능 및 수면이 손상된다. 운동 증상은 진전, 경직, 완만 동작 (운동완서), 및 동작을 개시하는 능력 상실 (운동불능) (집합적으로, "오프" 상태)을 포함한다. PD의 비-운동 증상은 치매, 연하곤란 (삼킴 곤란), 불명료한 말하기, 기립성 저혈압, 지루성 피부염, 요실금, 변비, 기분 변화, 성기능 장애, 및 수면 장애 (예를 들어, 주간 졸림, 불면증)를 포함한다.
40년 초과의 임상 사용 후에도 레보도파 (LD) 요법은 PD의 관리에 있어서 가장 효과적인 방법으로 남아있으며 운동 기능에 있어서 가장 현저한 개선을 제공한다. 따라서, LD 투여는 PD의 주요 치료법이다. LD는 통상적으로 경구 투여된다. 경구 투여된 LD는 혈액으로 들어가고 혈액 중 LD의 일부는 혈액 뇌관문을 통과한다. 이는 뇌에서 도파민으로 부분적으로 대사되어, PD의 운동 증상을 일시적으로 약화시킨다. PD의 기저가 되는 신경퇴화가 진행될수록, 환자는 증가한 용량의 LD를 필요로 하고 뇌 도파민 수준의 변동이 증가한다. 너무 많은 LD가 뇌로 수송되면, 이상운동증이 시작되고 (제어되지 않는 동작, 예컨대 비틀림, 연축 및 떨림); 너무 적게 수송되면, 환자가 오프 상태로 재진입한다. 또한, PD가 진행됨에 따라, LD의 경구 제제에 대한 치료 윈도우가 좁고, 운동 합병증을 유도하지 않으면서 PD 운동 증상을 제어하기가 점점 더 어려워지게 된다. 또한, 대부분의 PD 환자는 간헐적 경구 LD 요법에 대한 반응 변동, 예컨대 약효 소멸성 반응, 갑작스러운 온/오프 상태, 온 상태가 되는 시간의 지연, 및 반응 실패가 발생한다.
본 발명의 장치, 제제 및 방법은 PD 환자를 위한 개선된 요법을 제공한다.
본 발명은, 약물 입자를 함유하는 제약 현탁액, 제약 현탁액을 구강으로 연속적으로 투여하기 위한 약물 전달 장치, 및 그의 사용 방법을 특징으로 한다.
제1 측면에서, 본 발명은, (i) 약 35% 내지 약 75% (w/w) (예를 들어, 약 35% 내지 약 70%, 약 35% 내지 약 65%, 약 35% 내지 약 60%, 약 35% 내지 약 55%, 약 35% 내지 약 50%, 약 35% 내지 약 45%, 약 35% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 45%, 약 40% 내지 약 45%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 55%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 65%, 약 40% 내지 약 65%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 75%, 약 45% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 75%, 약 55% 내지 약 75%, 약 60% 내지 약 75%, 약 65% 내지 약 75%, 약 70% 내지 약 75%, 또는 약 50% 내지 약 65%)의, 레보도파 및/또는 카르비도파, 또는 그의 염을 포함하는 약물 입자, (ii) 약 19% 내지 약 30% (w/w) (예를 들어, 약 19% 내지 약 28%, 약 19% 내지 약 26%, 약 19% 내지 약 24%, 약 19% 내지 약 22%, 약 19% 내지 약 21%, 약 21% 내지 약 24%, 약 21% 내지 약 30%, 약 24% 내지 약 30%, 약 26% 내지 약 30%, 또는 약 28% 내지 약 30%)의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물, (iii) 약 2% 내지 약 16% (w/w) (예를 들어, 약 2% 내지 약 15%, 약 2% 내지 약 13%, 약 2% 내지 약 12%, 약 2% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 13%, 약 6% 내지 약 13%, 약 8% 내지 약 13%, 약 6% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 13%, 또는 약 13% 내지 약 16%)의 물, 및 (iv) 약 1% 내지 약 8% (w/w) (예를 들어, 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 8%, 또는 약 5% 내지 약 8%)의 계면활성제를 포함하는 현탁액을 포함하며, 물리적으로 안정하고 연속적 또는 빈번한 간헐적 구강내 전달에 적합한 제약 조성물을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약물 입자-함유 에멀젼을 포함한다.
제2 측면에서, 본 발명은, (i) 약 35% 내지 약 75% (w/w) (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 약물 입자, (ii) 약 19% 내지 약 30% (w/w) (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물, (iii) 약 2% 내지 약 16% (w/w) (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 물, 및 (iv) 약 1% 내지 약 8% (w/w)의 계면활성제를 포함하는 현탁액을 포함하며, 물리적으로 안정하고 연속적 또는 빈번한 간헐적 구강내 전달에 적합한 제약 조성물을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약물 입자-함유 에멀젼을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 거시적으로 실질적으로 균질하다.
제3 측면에서, 본 발명은, (i) 물에 비해 과량의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물, 및 (ii) 약 35% 내지 약 75% (w/w) (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 약물 입자를 포함하는 현탁액을 포함하며, 약 5℃ 및/또는 약 25℃에서 물리적으로 안정한 (예를 들어, 6개월, 8개월, 10개월, 12개월, 또는 그 초과 동안) 제약 조성물을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 에멀젼 (예를 들어, 약물 입자-함유 에멀젼)을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 거시적으로 실질적으로 균질하다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 연속적 또는 빈번한 간헐적 구강내 전달에 적합하다.
임의의 상기 측면에서, 현탁액은 압출가능한, 비-주입가능한 에멀젼일 수 있다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 5℃에서 약 12개월 동안 물리적으로 안정하다. 다른 실시양태에서, 현탁액은 약 25℃에서 약 12개월 동안 물리적으로 안정하다. 특정 실시양태에서, 12개월 후 (예를 들어, 13개월 후, 14개월 후, 15개월, 또는 그 초과 후) 현탁액은 약 37℃로부터 약 48시간 동안 물리적으로 안정하다.
임의의 상기 측면에서, 제약 조성물은 연속적 친수성 상을 포함할 수 있다. 연속적 친수성 상은 타액 중에서의 고체 약물 입자 함유 현탁액의 빠른 분산을 제공할 수 있고, 잘 분산된 고체 약물 입자는 타액 중에서 빠르게 용해될 수 있다.
임의의 상기 측면에서, 제약 조성물 중의 약물의 농도는 적어도 1.75 M (예를 들어, 1.80 M, 1.85 M, 1.90 M, 1.95 M, 2.0 M, 2.5 M, 3.0 M, 또는 심지어 3.5 M 초과)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 50% 내지 약 70% (w/w) (예를 들어, 약 50% 내지 약 65%, 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 55%, 약 55% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 70%, 또는 약 65% 내지 약 70%)의 고체 약물 입자를 포함하며, 여기서 제약 조성물 중의 약물의 농도는 적어도 3.0 M (예를 들어, 3.1 M, 3.2 M, 3.5 M, 또는 그 초과)이다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 측면의 현탁액은, 45℃ 미만에서 (예를 들어, 40℃, 37℃, 35℃, 또는 그 미만에서) 용융 또는 연화되는 하나 이상의 수-불혼화성 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 물에 대한 하나 이상의 수-불혼화성 화합물의 중량비는 1.0 초과 (예를 들어, 1.5 초과, 2.0 초과, 3.0 초과, 또는 5.0 초과)이다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 측면의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물은 오일을 포함한다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 50% (w/w) 초과 (예를 들어, 55%, 60%, 65%, 70%, 또는 75%)의 약물 입자를 포함하는 연속적 친수성 상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 현탁액은 수중유 에멀젼을 포함한다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 1,000 달톤 초과 (예를 들어, 약 1,100 달톤 초과, 약 1,200 달톤 초과, 약 1,500 달톤 초과, 약 1,700 달톤 초과, 또는 약 2,000 달톤 초과)의 분자 질량을 갖는 중합체를 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 37℃에서 적어도 100 cP (예를 들어, 500 cP 초과, 1,000 cP 초과, 5,000 cP 초과, 10,000 cP 초과, 50,000 cP 초과, 또는 100,000 cP 초과)의 동적 점도를 갖는다.
임의의 상기 측면에서, 현탁액은 50% (w/w) 초과 (예를 들어, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 또는 70% 초과)의 약물 입자를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 입자의 D50은 약 500 μm, 약 250 μm, 약 200 μm, 약 150 μm, 약 125 μm, 또는 약 100 μm 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 입자의 D50은 약 1 μm, 약 3 μm, 약 5 μm, 약 10 μm, 또는 약 25 μm 이상일 수 있거나, 또는 약물 입자의 D50은 50 μm 이하, 예컨대 25 μm 이하일 수 있다. 전형적인 실시양태에서, 약물 입자의 D50은 25 ± 24 μm; 1-10 μm; 11-20 μm; 21-30 μm; 31-40 μm; 또는 41-50 μm일 수 있다. 다른 실시양태에서, 약물 입자의 D50은 75 ± 25 μm; 51-75 μm; 또는 76-100 μm일 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 입자의 D50은 125 ± 25 μm일 수 있다. 추가의 실시양태에서, 약물 입자의 D50은 175 ± 25 μm일 수 있다.
임의의 상기 측면에서, 현탁액은 약 16% (w/w), 약 13% (w/w), 약 12% (w/w), 약 11% (w/w), 또는 약 9% (w/w) 이하의 물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 1% (w/w), 약 2% (w/w), 또는 약 3% (w/w) 이하의 물을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 현탁액은 4 ± 2% (w/w)의 물을 포함할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 현탁액은 8 ± 2% (w/w)의 물을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 현탁액은 13 ± 3% (w/w)의 물을 포함할 수 있다.
임의의 상기 측면에서, 하나 이상의 수-불혼화성 화합물은 포화 지방산 트리글리세리드, 불포화 지방산 트리글리세리드, 혼합된 포화 및 불포화 지방산 트리글리세리드, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 카놀라 오일, 코코넛 오일, 팜 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 옥수수 오일, 또는 미네랄 오일로부터 선택된 오일을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 오일은 포화 지방산 트리글리세리드 또는 포화 지방산 트리글리세리드의 혼합물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 오일은 중쇄 지방산 트리글리세리드 또는 중쇄 지방산 트리글리세리드의 혼합물일 수 있다. 예를 들어, 오일은 미글리올(Miglyol)® 또는 화학적 등가물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 오일은 카놀라 오일일 수 있다. 특별한 실시양태에서, 오일은 코코넛 오일일 수 있다. 일부 실시양태에서, 오일은 하나 이상의 C6-C24 지방산의 트리글리세리드, 예컨대 하나 이상의 C8-C16 지방산의 트리글리세리드일 수 있다. 예를 들어, 오일은 C8-C12 지방산, C14-C18 지방산, 또는 C20-C24 지방산의 트리글리세리드, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 수-불혼화성 화합물의 적어도 50% (w/w)는 하나 이상의 C8-C12 지방산의 트리글리세리드일 수 있다. 특정 실시양태에서, 현탁액은 약 30% (w/w) 이하 (예를 들어, 약 29% (w/w), 약 27% (w/w), 또는 약 25% (w/w))의 오일을 포함할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 현탁액은 약 19% (w/w) 이상 (예를 들어, 약 21% (w/w), 또는 약 23% (w/w))의 오일을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 현탁액은 20 ± 2% (w/w)의 오일을 포함할 수 있다. 전형적인 실시양태에서, 현탁액은 24 ± 2% (w/w)의 오일을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 28 ± 2% (w/w)의 오일을 포함할 수 있다.
임의의 상기 측면에서, 제약 조성물은 계면활성제를 포함할 수 있다. 제약 조성물의 계면활성제는 비-이온성 계면활성제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-이온성 계면활성제는 폴리글리콜화된 글리세리드, 폴록사머, 알킬 사카라이드, 에스테르 사카라이드, 또는 폴리소르베이트 계면활성제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 비-이온성 계면활성제는 폴록사머를 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 비-이온성 계면활성제는 폴리글리콜화된 글리세리드, 예컨대 폴리에톡실화된 피마자 오일를 포함할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 비-이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 60일 수 있는 폴리소르베이트 계면활성제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 8% (w/w) 이하 (예를 들어, 약 7% (w/w), 약 6% (w/w), 또는 약 5% (w/w))의 계면활성제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 2% (w/w) 이상 (예를 들어, 약 3% (w/w) 또는 약 4% (w/w))의 계면활성제를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 현탁액은 약 5 ± 2% (w/w)의 계면활성제를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 측면의 제약 조성물은, 산화방지제, 예컨대 비타민 E, TPGS, 아스코르빌팔미테이트, 토코페롤, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 시스테인, N-아세틸 시스테인, 비타민 A, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 부틸히드록시아니솔, 또는 부틸히드록시톨루엔을 추가로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 산화방지제는 오일 가용성일 수 있다. 다른 실시양태에서, 임의의 상기 측면의 현탁액의 겉보기 pH는 약 7.0, 약 5.0, 또는 약 4.0 이하일 수 있고, 여기서 겉보기 pH는, 수용액 보정된 유리 벽을 갖는 pH 전극을 23 ± 3℃에서 제제 중으로 삽입함으로써 측정된 pH이다. 특정 실시양태에서, 겉보기 pH는 약 2.5 이상, 예컨대 3.0 또는 3.5 이상일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물의 저장 수명은 5 ± 3℃에서 1년 이상일 수 있다. 특별한 실시양태에서, 제약 조성물의 저장 수명은 25 ± 3℃에서 1년 이상일 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물의 겉보기 pH는 pH 5 미만일 수 있고, 약 25℃에서 3개월 저장 후 pH 5 미만으로 남아있을 수 있거나, 25℃에서 3개월 저장 후 pH 4 미만으로 남아있을 수 있거나, 또는 겉보기 pH는 약 25℃에서 3개월 저장 후 pH 3 이하일 수 있다. 제약 조성물은 임의로 정균제 또는 정진균제, 예컨대 벤조산 또는 벤조에이트 염을 포함할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 제약 조성물 중의 벤조산 및 벤조에이트 염의 합쳐진 농도는 0.1 중량 퍼센트 내지 1 중량 퍼센트일 수 있다. 제약 조성물은 임의로 전이 금속 이온 착물형성제 또는 그의 염, 예컨대 EDTA를 포함할 수 있다. 특별한 실시양태에서, EDTA 및 그의 염(들)의 합쳐진 농도는 0.05 중량% 내지 0.25 중량%일 수 있다. 제약 조성물은 임의로, 25 ± 3℃에서 카르비도파의 산화에 의해 형성된 퀴논 또는 도파퀴논과 반응할 수 있는 시스테인 및 N-아세틸시스테인과 같은 황 함유 화합물을 포함할 수 있다.
임의의 상기 측면에서, 제약 조성물의 약물 입자의 현탁액은 레보도파 또는 레보도파 전구약물, 또는 카르비도파 또는 카르비도파 전구약물, 벤세라지드, 또는 임의의 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 약물 입자의 현탁액은 레보도파 및/또는 카르비도파를 포함할 수 있다. 카르비도파를 포함하는 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 60℃에서 주변 공기 하에 1주 저장 후 하나 이상의 약물 mg당 약 2 μg 미만 (예를 들어, 1.5 μg, 1.2 μg, 1.0 μg, 0.8 μg 미만, 또는 심지어 그 이하)의 히드라진을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 입자의 현탁액은 카르비도파를 포함할 수 있고, 제약 조성물은 5 ± 3℃ 또는 25 ± 3℃에서 6 또는 12개월 저장 후 카르비도바 mg당 약 8 μg 미만 (예를 들어, 7 μg, 6 μg, 5 μg, 4 μg, 3 μg, 2 μg, 또는 1 μg)의 히드라진을 추가로 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, 약물 입자는 하나 이상의 알레르겐, 알레르겐 추출물, 또는 알레르겐 유도체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 알레르겐은 화분, 진드기의 일부, 고양이 또는 개 피부의 성분, 또는 그의 추출물 또는 전환 생성물일 수 있다.
임의의 상기 측면에서, 현탁액은 25 ± 3℃에서 약 5,000 G 이상 (예를 들어, 약 7,000 G, 약 9,000 G, 약 10,000 G, 또는 약 16,000 G)의 가속도로 1시간 동안 원심분리 시에 크림화되거나 침강되지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 5 ± 3℃ 또는 25 ± 3℃에서 12개월 동안 저장 시에 크림화되거나 침강되지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 원심분리 또는 저장 후, 조성물의 상단 20 부피%를 함유하는 층 및 저부 20 부피%를 함유하는 층에서의 약물의 농도는 10% 미만만큼 상이할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 원심분리 또는 저장 후, 조성물의 상단 20 부피%를 함유하는 층 및 저부 20 부피%를 함유하는 층에서의 약물의 농도는 6% 미만 (예를 들어, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 미만)만큼 상이할 수 있다. 임의의 이들 실시양태에서, 원심분리 또는 저장 후, 제약 조성물은 가시적인 크림화 또는 침강을 나타내지 않을 수 있다.
임의의 상기 측면에서, 제약 조성물은 실질적으로 맛을 갖지 않을 수 있다.
본 발명은, (i) 약 20% 내지 약 80% (w/w)의 고체 부형제; (ii) 약 5% 내지 60% (w/w)의 약물 입자, (iii) 19% 내지 30% (w/w)의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물, (iv) 2% 내지 25% (w/w)의 물, 및 (v) 1% 내지 10% (w/w)의 계면활성제를 포함하는 현탁액을 포함하며, 물리적으로 안정하고 연속적 또는 빈번한 간헐적 구강내 전달에 적합한 제약 조성물을 특징으로 한다. 제약 조성물은 페이스트 또는 에멀젼을 포함할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 현탁액은 5℃에서 12개월 동안 물리적으로 안정할 수 있거나, 또는 25℃에서 12개월 동안 물리적으로 안정할 수 있거나, 또는 12개월 후 현탁액은 37℃에서 48시간 동안 물리적으로 안정할 수 있다. 제약 조성물 중의 고체 및/또는 용해 약물의 농도는 약 50 mg/mL 내지 약 1,000 mg/mL (예를 들어, 50 - 500, 70 ± 20, 150 ± 60, 또는 350 ± 150 mg/mL, 500 ± 200 mg/mL, 700 ± 200 mg/mL, 800 ± 200 mg/mL)일 수 있다. 특별한 실시양태에서, 제약 조성물은 고체 부형제를 포함할 수 있다. 고체 부형제의 밀도는 약 25℃에서 약 1.2 g/mL 내지 3.5 g/mL, 예컨대 1.2 g/mL 내지 1.8 g/mL일 수 있다. 제약 조성물 중의 고체 부형제의 농도는 200 mg/mL 내지 1,500 mg/mL, 예컨대 200 내지 800 mg/mL, 또는 400 내지 800 mg/mL일 수 있다. 일부 실시양태에서, 부형제 입자는 현탁액의 물 및/또는 오일 중에서 실질적으로 팽윤되지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 부형제 입자의 D50은 약 1 μm, 약 3 μm, 약 5 μm, 약 10 μm, 또는 약 25 μm 이상일 수 있거나, 또는 부형제 입자의 D50은 50 μm 이하, 예컨대 25 μm 이하일 수 있다. 전형적인 실시양태에서, 부형제 입자의 D50은 25 ± 24 μm; 1-10 μm; 11-20 μm; 21-30 μm; 31-40 μm; 또는 41-50 μm일 수 있다. 다른 실시양태에서, 부형제 입자의 D50은 75 ± 25 μm; 51-75 μm; 또는 76-100 μm일 수 있다. 특정 실시양태에서, 부형제 입자의 D50은 125 ± 25 μm일 수 있다. 추가의 실시양태에서, 부형제 입자의 D50은 175 ± 25 μm일 수 있다. 일부 실시양태에서, 고체 부형제는 물 또는 오일 중에서 실질적으로 팽윤되지 않는 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체, 아미노산 (예컨대 티로신, 페닐 알라닌 또는 시스테인), 이산화티타늄, 규산칼슘, 또는 인산칼슘을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물 중의 약물은 바클로펜, 티자니딘, 미도드린, 메토클로프라미드, 캅토프릴, 트레프로스티닐, 비톨테롤, 옥시부티닌, 다리페나신, 피리도스티그민 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함할 수 있다. 전형적인 실시양태에서, 제약 조성물은 37℃에서 10,000 cP 초과의 점도를 가질 수 있다. 본원에 기재된 임의의 제약 조성물의 하나의 특별한 실시양태에서, 약물은 바클로펜 또는 그의 염이거나, 또는 제약 조성물은 바클로펜 또는 그의 염을 포함한다. 본원에 기재된 임의의 제약 조성물의 또 다른 실시양태에서, 약물은 피리도스티그민 또는 그의 염이거나, 또는 제약 조성물은 피리도스티그민 또는 그의 염을 포함한다.
본 발명은 또한, 20 mg/mL 내지 150 mg/mL (예를 들어, 40 ± 20, 75 ± 25, 또는 125 ± 75 mg/mL)의, 바클로펜, 티자니딘, 미도드린, 메토클로프라미드, 캅토프릴, 트레프로스티닐, 비톨테롤닌, 다리페나신으로부터 선택된 약물을갖는 현탁액을 포함하는 용액, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 또는 고체 입자를 포함하는, 입안에서의 연속적 주입에 적합한 제약 조성물을 특징으로 한다. 제약 조성물은 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물의 점도는 약 37℃에서 100 cP, 1,000 cP, 또는 10,000 cP 초과일 수 있다. 특별한 실시양태에서, 제약 조성물은 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로, 60 mg/mL 내지 1,600 mg/mL (예를 들어, 100 ± 40, 600 ± 200, 또는 1,300 ± 300 mg/mL)의 농도로 마그네슘 화합물, 아연 화합물, 또는 철 화합물을 포함하는 3 내지 10 (예를 들어, 5 ± 2, 7 ± 2, 또는 8 ± 2)의 pH를 갖는, 입안에서의 연속적 주입에 적합한 압출가능한 제약 조성물을 특징으로 한다. 제약 조성물은 겔화제 또는 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 제약 조성물의 점도는 약 37℃에서 1,000 cP, 10,000 cP, 또는 100,000 cP 초과이다.
또한 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 마그네슘 화합물을 포함할 수 있고, 제약 조성물 중의 Mg2+ 농도는 200 mg/mL 초과 (예를 들어, 300 ± 100, 500 ± 150, 또는 750 ± 200 mg/mL)일 수 있다.
본 발명은 추가로, 0.1 mg/mL 내지 20 mg/mL의, 티자니딘, 일로프로스트, 베라프로스트, 시클레소니드, 플루니솔리드, 부데소니드, 베클로메타손, 모메타손, 빌란테롤, 레보살부타몰 술페이트, 살부타몰, 살메테롤, 글리코피로늄 브로마이드, 이파트로퓸 브로마이드, 아클리디늄 브로마이드, 헥소프레날린 술페이트, 피르부테롤, 페노테롤, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 톨테로딘 타르타레이트로부터 선택된 약물을 포함하는 용액, 현탁액 또는 겔을 포함하는, 입안에서의 연속적 주입에 적합한 제약 조성물을 특징으로 한다. 제약 조성물은 겔화제 또는 증점제를 추가로 포함할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 제약 조성물의 점도는 약 37℃에서 100 cP, 1,000 cP, 또는 10,000 cP 초과일 수 있다. 특별한 실시양태에서, 제약 조성물은 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명은, 강성 하우징을 포함하는 추진제-구동 펌프를 포함하며, 여기서 강성 하우징은 약물-포함 유체를 함유하는 제1 챔버의 벽 및 추진제를 함유하는 제2 챔버의 벽을 포함하는 것인, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치를 특징으로 한다. 장치는 제1 챔버와 제2 챔버를 분리하는 가요성 및/또는 변형가능한 추진제-불침투성 다이아프램을 포함할 수 있다. 다이아프램은 제1 챔버의 벽 및 제2 챔버의 벽을 포함할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 추진제-불침투성 다이아프램의 밀도는 25℃에서 2.0 g/㎤ 초과일 수 있다. 다이아프램은 금속성 (예를 들어, 주석 또는 은 또는 알루미늄 또는 구리, 또는 주석 또는 은 또는 알루미늄 또는 구리의 합금)일 수 있다. 임의로, 금속성 다이아프램은 은 또는 은의 합금, 또는 주석 또는 주석의 합금을 포함할 수 있다. 다이아프램은 제1 챔버의 내부 하우징 벽 및/또는 제2 챔버의 내부 하우징 벽에 실질적으로 부합되도록 성형될 수 있다. 다이아프램은 10 μm 내지 250 μm의 두께, 예를 들어, 20 μm 내지 125 μm의 두께, 예컨대 25 μm 내지 75 μm의 두께를 가질 수 있다. 특별한 실시양태에서, 다이아프램의 두께는 하우징의 내부를 가로질러 ± 25% 미만만큼, 또는 ± 10% 미만만큼 변할 수 있다. 다른 실시양태에서, 다이아프램은 다이아프램의 중심보다 두꺼운 림을 포함한다 (예를 들어, 림의 두께는 다이아프램의 중심의 두께보다 적어도 1.5배 더 클 수 있거나, 림의 두께는 다이아프램의 중심의 두께의 1.5배 내지 2배일 수 있거나, 림의 두께는 다이아프램의 중심의 두께의 2배 내지 3배일 수 있거나, 또는 림의 두께는 다이아프램의 중심의 두께의 3배 이상일 수 있음). 다이아프램은 폴딩되거나, 플리팅되거나, 또는 스코어링될 수 있다. 장치는, 약물 충전 또는 약물 전달을 위한 하나 이상의 오리피스를 제외하고는 기밀 시일링될 수 있다. 임의로, 약물 충전 또는 약물 전달을 위한 하나 이상의 오리피스는 기밀 또는 비-기밀 시일링될 수 있다. 임의로, 약물 충전 또는 전달을 위한 하나 이상의 오리피스는 기밀 시일링된다. 특별한 실시양태에서, 추진제는 기밀 시일링될 수 있고, 추진제로의 충전을 위한 기밀 시일링된 오리피스를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 챔버는 약물로의 충전 또는 약물 전달을 위한 2개, 3개 또는 그 초과의 기밀 시일링가능한 또는 시일링된 오리피스를 포함할 수 있다. 또한 다른 실시양태에서, 강성 하우징 및 다이아프램은 기밀 시일링 용접에 의해 연결될 수 있다. 예를 들어, 기밀 시일링 용접은 공기 및 수증기의 유입 또는 수증기, 약물 또는 추진제의 유출을 막거나, 공기 또는 산소의 유입을 막거나, 또는 헬륨의 유입 또는 유출을 막을 수 있다. 특별한 실시양태에서, 장치의 강성 하우징은 금속, 세라믹, 또는 섬유 (예를 들어, 탄소 섬유, 유리 섬유, 또는 금속 섬유)에 의해 강화된 중합체의 복합재를 포함할 수 있다. 강성 하우징은 100 MPa 초과의 25 ± 3℃에서의 항복 강도를 갖는, 및/또는 100 MPa 초과의 25 ± 3℃에서의 인장 항복 강도를 갖는, 및/또는 30 GPa 초과의 25 ± 3℃에서의 탄성률, 및/또는 200 MPa 초과의 25 ± 3℃에서의 브리넬(Brinell) 경도를 갖는, 및/또는 25 ± 3℃에서 2.5 g/㎤ 초과, 예를 들어, 3.5 g/㎤ 초과, 예컨대 4.5 g/㎤ 초과의 밀도를 갖는, 또는 5.5 g/㎤ 이상의 밀도를 갖는 물질을 포함할 수 있다. 강성 하우징은 티타늄 또는 철 또는 알루미늄 또는 몰리브데넘 또는 텅스텐, 또는 티타늄 또는 철 또는 알루미늄 또는 몰리브데넘 또는 텅스텐의 합금의 군으로부터 선택된 금속을 포함할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 강성 하우징은 티타늄 또는 티타늄의 합금을 포함할 수 있고, 금속성 다이아프램 (하우징 내의 챔버를 분리할 수 있음)은 티타늄 또는 티타늄의 합금을 포함하는 강성 하우징에 용접될 수 있다. 특정 실시양태에서, 다이아프램은 은 또는 은의 합금을 포함할 수 있거나, 또는 이는 임의로 주석 또는 주석의 합금을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다이아프램은 주석 또는 주석의 합금, 또는 은 또는 은의 합금을 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 강성 하우징의 금속이나 금속성 다이아프램의 금속 어느 것도, 하우징 금속 및 다이아프램 금속을 전기적으로 접촉시키고 23 ± 3℃에서 pH 4.0의 공기 노출된 0.1 M 시트레이트 완충 용액 중에 침지시킬 때, 3개월 후에 가시적으로 부식될 수 없거나; 또는 강성 하우징의 금속이나 금속성 다이아프램의 금속 어느 것도, 하우징 금속 및 다이아프램 금속을 전기적으로 접촉시키고 23 ± 3℃에서 pH 4.0의 실질적으로 탈산소화된 0.1 M 시트레이트 완충 용액 중에 침지시킬 때, 3개월 후에 가시적으로 부식될 수 없다. 하나는 강성 하우징의 금속이고, 다른 하나는 다이아프램의 금속인, 대략 동등한 면적의 2개의 전기적으로 단락된 전극 사이에서 흐르는 부식 전류의 밀도는, 23 ± 3℃에서 pH 4.0의 실질적으로 탈산소화된 0.1 M 시트레이트 완충 용액 중의 전극 침지 약 24시간 후, 2 μA cm-2 미만, 0.5 μA cm-2 미만, 또는 0.1 μA cm-2 미만일 수 있다.
하나의 특별한 실시양태에서, 제1 챔버의 내부 하우징 벽 및 제2 챔버의 내부 하우징 벽의 형상은, 약물-포함 유체의 약물 출구 오리피스로의 유동을 위한 홈 또는 포트를 제외하고는 실질적으로 거울상일 수 있다. 제1 챔버는 약물-포함 유체의 약물 출구 오리피스로의 유동을 위한 하나 이상의 내부 채널, 홈, 또는 튜브를 포함할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 적어도 하나의 채널, 홈, 또는 튜브는, 약물의 60 중량% 초과, 75 중량% 초과, 85 중량% 초과, 또는 95 중량% 초과가 고갈된 후 다이아프램에 의해 차단되지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 적어도 하나의 채널, 홈, 또는 튜브는, 다이아프램이 약물 챔버 내로 완전히 연장되고 약물 유동이 실질적으로 중단될 때 다이아프램에 의해 차단되지 않는다. 임의로, 하우징 벽은 적어도 하나의 채널, 홈, 또는 튜브를 포함할 수 있다. 임의로, 삽입부는 적어도 하나의 채널, 홈, 또는 튜브를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 적어도 하나의 채널, 홈, 또는 튜브는 약물 전달 속도를 실질적으로 제어하는 하나 이상의 유동 제한기를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 다이아프램은, 약물 챔버 내의 출발 제약 조성물의 85%, 90%, 또는 95%의 전달 후, 이것이 약물 챔버의 내부 표면적 (다이아프램 자체의 표면적 제외)의 0% - 10%, 11% - 20%, 21% - 30%, 31% - 40%, 또는 41% - 50%와 접촉되도록 성형되고 사이징될 수 있다. 특정 실시양태에서, 다이아프램은, 약물 챔버 내의 출발 제약 조성물의 85%, 90%, 또는 95%가 전달된 후, 이것이 출구 오리피스로부터의 제약 조성물의 유동을 실질적으로 차단하지 않도록 성형되고 사이징될 수 있다.
관련 측면에서, 본 발명은, 스탬핑, 핫-스탬핑, 전기도금, 무전해 도금, 또는 하이드로포밍을 포함하는, 본 발명의 전달 장치를 위한 다이아프램의 형성 방법을 특징으로 한다. 방법은, 예를 들어 저항 용접, 레이저 용접 또는 전자 빔 용접에 의해, 강성 하우징 및 다이아프램을 용접하여 기밀 시일링을 형성하는 것을 포함할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 방법은 또한 하우징 및 다이아프램을 예열하는 것을 포함할 수 있다. 방법은 400℃ 내지 700℃의 온도에서 15분 이상 동안 어닐링하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
관련 측면에서, 본 발명은, 약물-포함 유체를 함유하는 제1 챔버; 추진제를 함유하는 제2 챔버; 및 제1 챔버와 제2 챔버를 분리하는 가요성 및/또는 변형가능한 다이아프램을 포함하며, 여기서 전달 속도가 적어도 4, 8, 16, 또는 24시간의 기간에 걸쳐 ± 20%, ± 15%, ± 10%, 또는 ± 5% 미만만큼 변할 수 있으면서 약물-포함 유체의 75% - 85%, 86% - 95%, 또는 >95%가 분배될 수 있는 것인, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치를 특징으로 한다. 펌프는 액체 추진제를 포함할 수 있고, 여기서 액체 추진제는 해수면 대기압에서 37℃ 미만의 비점을 갖는다. 특별한 실시양태에서, 액체 추진제는 탄화수소, 할로겐화탄소, 히드로플루오르알칸, 에스테르, 또는 에테르일 수 있다 (예를 들어, 액체 추진제는 이소펜탄, 트리플루오로클로로메탄, 디클로로플루오로메탄, 1-플루오로부탄, 2-플루오로부탄, 1,2-디플루오로에탄, 메틸 에틸 에테르, 2-부텐, 부탄, 1-플루오로프로판, 1-부텐, 2-플루오로프로판, 1,1-디플루오로에탄, 시클로프로펜, 프로판, 프로펜, 또는 디에틸 에테르일 수 있음). 특정 실시양태에서, 액체 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판, 옥타플루오로시클로부탄 또는 이소펜탄이다. 추진제는 37℃에서 1.5 bar 초과 및 20 bar 미만의 증기압, 예컨대 37℃에서 2.0 bar 초과 및 15 bar 미만의 증기압, 또는 37℃에서 3.0 bar 초과 및 10 bar 미만의 증기압을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, (i) 추진제는 37℃에서 2.1 bar 초과의 증기압을 가질 수 있고, (ii) 평균 약물 전달 속도는 0.782 bar 내지 1.013 bar의 대기압 범위에 걸쳐 ± 20% 미만만큼 증가하거나 감소할 수 있다. 다른 실시양태에서, (i) 추진제는 37℃에서 3.2 bar 초과의 증기압을 가질 수 있고, (ii) 평균 약물 전달 속도는 0.782 bar 내지 1.013 bar의 대기압 범위에 걸쳐 ± 10% 미만만큼 증가하거나 감소할 수 있다. 특정 실시양태에서, (i) 추진제는 37℃에서 4.7 bar 초과의 증기압을 가질 수 있고, (ii) 평균 약물 전달 속도는 0.782 bar 내지 1.013 bar의 대기압 범위에 걸쳐 ± 6% 미만만큼 증가하거나 감소할 수 있다. 약물 전달 장치는 본원에 기재된 임의의 제약 조성물을 함유하는 저장소를 포함할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너; (ii) 전기적 또는 기계적 펌프; 및 (iii) 본 발명의 임의의 제약 조성물을 함유하며, 0.1 mL 내지 5 mL (예를 들어, 0.1 mL 내지 4 mL, 0.1 mL 내지 3 mL, 0.1 mL 내지 2 mL, 0.1 mL 내지 1 mL, 0.1 mL 내지 0.5 mL, 0.1 mL 내지 0.25 mL, 0.2 mL 내지 5 mL, 0.3 mL 내지 5 mL, 0.5 mL 내지 5 mL, 1 mL 내지 5 mL, 2 mL 내지 5 mL, 4 mL 내지 5 mL, 0.5 mL 내지 1 mL, 0.5 mL 내지 2 mL, 1 mL 내지 2 mL, 2 mL 내지 3 mL)의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치를 특징으로 한다.
추가의 측면에서, 본 발명은, (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너; (ii) 전기적 또는 기계적 펌프; (iii) 본 발명의 임의의 제약 조성물을 함유하며, 0.1 mL 내지 5 mL (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소; 및 (iv) 자동 중단부/개시부를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 약물 전달 장치는, (a) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소가 입으로부터 제거되는 경우; (b) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소가 패스너로부터 단절되는 경우; 또는 (c) 구강 액체 불침투성 저장소가 펌프로부터 단절되는 경우 중 하나 이상의 경우에 자동적으로 중단되도록 구성될 수 있다. 특별한 실시양태에서, 약물 전달 장치는, (a) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소가 입안으로 삽입되는 경우; (b) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소가 패스너에 연결되는 경우; 또는 (c) 구강 액체 불침투성 저장소가 펌프에 연결되는 경우 중 하나 이상의 경우에 자동적으로 개시되도록 구성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 자동 중단부/개시부는 압력 감지 스위치, 클립, 킹크가 발생된 유체 채널, 클러치, 센서, 또는 캡으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 약물 전달 장치는 흡인-유도 유동 제한부, 온도-유도 유동 제한부, 교합-저항성 구조적 지지체, 또는 압력-불변식 기계적 펌프를 추가로 포함할 수 있다.
또한 또 다른 측면에서, 본 발명은, (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너; (ii) 기계적 펌프; (iii) 본 발명의 임의의 제약 조성물을 함유하며, 0.1 mL 내지 5 mL (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소; 및 (iv) 흡인-유도 유동 제한부를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 흡인-유도 유동 제한부는, 약물 전달 장치의 하우징에서 하나 이상의 포트 또는 개구부를 통해 주변 대기와 유체 (기체 및/또는 액체) 접촉되는 가압 표면을 포함한다. 다른 실시양태에서, 흡인-유도 유동 제한부는 변형가능한 채널, 편향가능한 다이아프램, 순응성 어큐뮬레이터, 인라인 진공-릴리프 밸브, 및 플로트 밸브로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 흡인-유도 유동 제한부는, 1분의 기간 동안 주변 압력이 0.14 bar만큼 강하할 때, 새로운 약물 저장소 함량의 약 1% (예를 들어, 2%, 3%, 4%, 5%, 또는 그 초과) 초과의 볼루스의 전달을 방지하도록 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 전달 장치는 자동 중단부/개시부, 온도-유도 유동 제한부, 교합-저항성 구조적 지지체, 또는 압력-불변식 기계적 펌프를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너; (ii) 전기적 또는 기계적 펌프; (iii) 본 발명의 임의의 제약 조성물을 함유하며, 0.1 mL 내지 5 mL (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소; 및 (iv) 온도-유도 유동 제한부를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 온도-유도 유동 제한부는 약물 저장소 및/또는 펌프에 근접한, 낮은 열 전도율의 물질을 갖는 절연재를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 온도-유도 유동 제한부는 구강 온도가 1분의 기간 동안 약 37℃로부터 약 55℃로 상승할 때, 새로운 저장소 내에서의 힘이 30% 미만만큼 증가하는 엘라스토머를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 펌프는 스프링을 포함할 수 있고, 온도-유도 유동 제한부는 구강 온도가 1분의 기간 동안 약 37℃로부터 약 55℃로 상승할 때, 30% 미만 (예를 들어, 25%, 20%, 15%, 또는 그 미만)만큼 증가하는 새로운 저장소 내에서의 힘을 생성하도록 구성된 스프링을 포함할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 온도-유도 유동 제한부는 300 시리즈 스테인리스강, 티타늄, 인코넬(Inconel), 또는 오스테나이트계 니티놀(Nitinol)을 포함하는 스프링을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 펌프는 기체-구동될 수 있다. 이는 입으로부터의 제거 시에 온도 감소에 의해 발동되는 액츄에이터, 즉, 온도 변화 발동 유동 제한부를 포함할 수 있다. 그의 액화 또는 압축 기체는 37℃ 및 약 1.013 bar에서 새로운 저장소 내의 제약 조성물의 부피의 약 40% 미만 (예를 들어, 35%, 30%, 25%, 20%, 10% 또는 그 미만)의 부피를 가질 수 있다.
임의의 상기 약물 전달 장치의 일부 실시양태에서, 장치는 제약 조성물 및 추진제를 함유하는 강성 금속 하우징을 포함한다. 강성 금속 하우징 물질은 티타늄 또는 티타늄 합금을 포함할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 제약 조성물 및 추진제는 금속을 포함하는 가요성 및/또는 변형가능한 다이아프램에 의해 분리된다. 가요성 및/또는 변형가능한 다이아프램은 주석 또는 은을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 펌프는 추진제-구동될 수 있고, 온도-유도 유동 제한부는 구강 온도가 약 1분의 기간 동안 약 37℃로부터 약 55℃로 상승할 때, 약 80% 미만 (예를 들어, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 그 미만)만큼 증가하는 증기압을 갖는 추진제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 전달 장치는 흡인-유도 유동 제한부, 자동 중단부/개시부, 교합-저항성 구조적 지지체, 또는 압력-불변식 기계적 펌프를 추가로 포함한다.
또한 또 다른 측면에서, 본 발명은, (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너; (ii) 전기적 또는 기계적 펌프; (iii) 본 발명의 임의의 제약 조성물을 함유하며, 0.1 mL 내지 5 mL (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소; 및 (iv) 교합-저항성 구조적 지지체를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 교합-저항성 구조적 지지체는, 전체 약물 저장소 및 펌프 구성요소를 캡슐화하는 하우징; 포스트; 립; 또는 포팅 물질로부터 선택된다. 특별한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 흡인-유도 유동 제한부, 자동 중단부/개시부, 온도-유도 유동 제한부, 또는 압력-불변식 기계적 펌프를 추가로 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은, (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너; (ii) 압력-불변식 기계적 펌프; 및 (iii) 본 발명의 임의의 제약 조성물을 함유하며, 0.1 mL 내지 5 mL (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 압력-불변식 기계적 펌프는, 임의로 약물 전달 장치의 하우징에서 하나 이상의 포트 또는 개구부를 통해, 주변 대기와 유체 (기체 및/또는 액체) 접촉되는 가압 표면을 포함한다. 특정 실시양태에서, 압력-불변식 기계적 펌프는 약 2 bar, 약 3 bar, 약 4 bar, 약 6 bar, 또는 약 8 bar 이상의 내부 압력을 유지하도록 구성된다. 일부 실시양태에서, 압력-불변식 기계적 펌프는, 평균 약물 전달 속도가, 대기압이 약 0.898 bar로부터 약 0.782 bar로 또는 1.013 bar로부터 0.898 bar로 감소할 때 약 20% 미만 (예를 들어, 15%, 10%, 5%, 2% 또는 그 미만)만큼 증가하고/거나; 대기압이 약 0.782 bar로부터 약 0.898 bar로 증가할 때 약 20% 미만 (예를 들어, 15%, 10%, 5%, 2% 미만)만큼 감소하도록; 및/또는 평균 약물 전달 속도가, 대기압이 약 0.898 bar로부터 약 1.013 bar로 증가할 때 약 20% 미만 (예를 들어, 15%, 10%, 5%, 2% 또는 그 미만)만큼 감소하도록 구성된다. 특별한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 흡인-유도 유동 제한부, 자동 중단부/개시부, 온도-유도 유동 제한부, 또는 교합-저항성 구조적 지지체를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너; (ii) 기계적 펌프; 및 (iii) 본 발명의 임의의 제약 조성물을 함유하며, 0.1 mL 내지 5 mL (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소를 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치를 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 기계적 펌프는 압력-불변식이다. 특정 실시양태에서, 기계적 펌프는 스프링, 엘라스토머, 압축 기체, 및 추진제에 의해 구동된다. 일부 실시양태에서, 구강 액체 불침투성 저장소는 금속 저장소, 플라스틱 저장소, 엘라스토머성 저장소, 금속성 장벽 층, 밸브, 스퀴지, 배플, 회전식 오거, 회전식 드럼, 추진제, 공압 펌프, 다이아프램 펌프, 소수성 물질, 및 소수성 유체 중 하나 이상을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 새로운 저장소를 포함하는 약물 전달 장치를 환자의 입안으로 삽입하고 투여를 개시한지 4시간 후, 저장소 내의 원래 함유된 제약 조성물의 5 중량%, 3 중량%, 또는 1 중량% 미만이 구강 액체를 포함하도록 구성될 수 있다. 특정 실시양태에서, 구강 액체 불침투성 약물 저장소는 나선형 구성의 유체 채널을 포함한다. 일부 실시양태에서, 약물 전달 장치는 흡인-유도 유동 제한부, 자동 중단부/개시부, 온도-유도 유동 제한부, 압력-불변식 기계적 펌프, 또는 교합-저항성 구조적 지지체를 추가로 포함한다.
본 발명의 특정 약물 전달 장치는 전기적 펌프를 특징으로 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 전기적 펌프는 압전 펌프 또는 전기삼투 펌프이다. 특별한 실시양태에서, 전기적 펌프는 약 20,000 Hz 미만 (예를 들어, 15,000 Hz, 10,000 Hz, 5,000 Hz, 또는 그 미만)의 주파수에서 작동하도록 구성된 압전 펌프이다다. 특정 실시양태에서, 전기적 펌프는 모터를 포함한다.
상기 측면의 임의의 약물 전달 장치는 기계적 펌프를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 기계적 펌프는 엘라스토머성 약물 펌프이다. 특별한 실시양태에서, 엘라스토머성 약물 펌프는 엘라스토머성 벌룬, 엘라스토머성 밴드, 또는 압축 엘라스토머를 포함한다. 다른 실시양태에서, 기계적 펌프는 스프링-구동 펌프이다. 특별한 실시양태에서, 스프링-구동 펌프는 일정한 힘의 스프링을 포함한다. 특정 실시양태에서, 스프링-구동 펌프는 이완 시에 수축되는 스프링을 포함한다. 일부 실시양태에서, 스프링-구동 펌프는, 압축 시에, 제1 직경을 갖는 제1 스프링은 보다 큰 제2 직경을 갖는 제2 스프링 내에 전체적으로 또는 부분적으로 내포되는 것인, 2개의 동축 압축 스프링을 포함한다. 다른 실시양태에서, 기계적 펌프는 부압 펌프, 공압 펌프, 또는 기체-구동 펌프이다. 특정 실시양태에서, 기계적 펌프는 제1 구획 내의 기체 및 제2 구획 내의 약물을 포함하는 기체-구동 펌프이며, 기체는 약 1 bar 초과의 압력을 제공한다. 일부 실시양태에서, 기체-구동 펌프는 압축 기체 카트리지를 포함한다. 특별한 실시양태에서, 기체-구동 펌프는 압축 또는 액화 기체를 포함하며, 여기서 압축 또는 액화 기체의 부피는 제약 조성물의 부피의 35% 미만 (예를 들어, 30%, 25%, 20% 또는 10% 미만)이다. 일부 실시양태에서, 기체-구동 펌프는 기체 발생기를 포함한다.
임의의 상기 측면에서, 약물 전달 장치는 추진제-구동 펌프인 기계적 펌프를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 펌프는 해수면 대기압에서 37℃ 미만 (예를 들어, 35℃, 33℃, 30℃, 또는 25℃ 이하)의 비점을 갖는 액체 추진제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 액체 추진제는 탄화수소, 할로겐화탄소, 히드로플루오르알칸, 에스테르, 또는 에테르이다. 예를 들어, 액체 추진제는 이소펜탄, 트리플루오로클로로메탄, 디클로로플루오로메탄, 1-플루오로부탄, 2-플루오로부탄, 1,2-디플루오로에탄, 메틸 에틸 에테르, 2-부텐, 부탄, 1-플루오로프로판, 1-부텐, 2-플루오로프로판, 1,1-디플루오로에탄, 시클로프로펜, 프로판, 프로펜, 또는 디에틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 특별한 실시양태에서, 액체 추진제는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판, 옥타플루오로시클로부탄, 또는 이소펜탄이다. 특정 실시양태에서, 액체 추진제는 이소펜탄, 트리플루오로클로로메탄, 디클로로플루오로메탄, 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄이다. 일부 실시양태에서, 액체 추진제는 약 37℃에서 1.5 bar 초과 (예를 들어, 2.0 bar, 2.5 bar, 3 bar, 또는 그 초과) 및 20 bar 미만 (예를 들어, 15 bar, 12 bar, 10 bar, 9 bar, 8 bar, 7.0 bar, 6.0 bar, 또는 그 미만)의 증기압을 갖는다. 다른 실시양태에서, (i) 액체 추진제는 37℃에서 2.1 bar 초과 (예를 들어, 2.2 bar, 2.5 bar, 또는 3.0 bar 초과)의 증기압을 갖고, (ii) 평균 약물 전달 속도는 약 0.782 bar 내지 약 1.013 bar의 대기압 범위에 걸쳐 ± 20% 미만만큼 증가하거나 감소한다. 특별한 실시양태에서, (i) 액체 추진제는 37℃에서 3.2 bar 초과 (예를 들어, 3.3 bar, 3.4 bar, 또는 3.5 bar 초과)의 증기압을 갖고, (ii) 평균 약물 전달 속도는 약 0.782 bar 내지 약 1.013 bar의 대기압 범위에 걸쳐 ± 10% 미만만큼 증가하거나 감소한다. 추가의 실시양태에서, (i) 추진제는 37℃에서 4.7 bar 초과 (예를 들어, 4.8 bar, 5.0 bar, 또는 그 초과)의 증기압을 갖고, (ii) 평균 약물 전달 속도는 약 0.782 bar 내지 약 1.013 bar의 대기압 범위에 걸쳐 ± 6% 미만만큼 증가하거나 감소한다.
본 발명의 임의의 상기 측면에서, 약물 전달 장치는 2개 이상의 약물 펌프를 포함할 수 있다. 약물 전달 장치는 또한 2개 이상의 약물 저장소를 포함할 수 있다.
본 발명의 임의의 상기 측면에서, 약물 저장소는 산소 기체에 대해 실질적으로 불침투성일 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 저장소는 약물 저장소 및 펌프의 총 부피의 33% 초과 (예를 들어, 35% 초과, 37% 초과, 39% 초과, 40% 초과, 50% 초과, 60% 초과, 또는 그 초과)를 차지하는 제약 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 약물 펌프의 총 부피는 5 mL 미만 (예를 들어, 4 mL 미만, 3 mL 미만, 2 mL 미만, 또는 1 mL 미만)이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 약물 전달 장치의 약물 저장소는, 플런저 및 배럴을 포함하며, 여기서 플런저는 배럴과 함께 슬라이딩가능한 배열로 있는 것인, 시린지 어셈블리이다. 특정 실시양태에서, 시린지 어셈블리는 플런저 상에 핏팅된 시일 (예를 들어, O-링)을 추가로 포함하며, 여기서 시일은 배럴과 접촉되어 있다. 일부 실시양태에서, 배럴, 플런저, 및/또는 시일은 물 및/또는 오일에 의해 습윤화되지 않는다. 특별한 실시양태에서, 배럴, 플런저, 및/또는 시일은 본 발명의 제약 조성물에 의해 비-습윤성이다. 일부 실시양태에서, 배럴, 플런저, 및/또는 시일은 플루오로중합체 또는 플루오로엘라스토머로부터 형성되거나 이것으로 코팅된다. 특정 실시양태에서, 배럴, 플런저, 및/또는 시일은 윤활제로 코팅된다. 제약 조성물의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물 중에서의 윤활제의 용해도는, 예를 들어 25℃에서, 3% (w/w) 미만 (예를 들어, 2% (w/w) 미만 또는 1% (w/w) 미만)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 할로겐화된 오일 또는 그리스, 예컨대 퍼플루오린화된 중합체, 클로로플루오린화된 중합체, 또는 플루오린화된 폴리에테르일 수 있다. 특정 실시양태에서, 윤활제는 약 1,000 달톤 이상 (예를 들어, 약 1,100 달톤 이상, 약 1,200 달톤 이상, 약 1,500 달톤 이상, 약 1,700 달톤 이상, 또는 약 2,000 달톤 이상)의 평균 분자 질량을 갖는 할로겐화된 오일 또는 그리스일 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 전달 장치의 약물 저장소는 시린지 배럴일 수 있고, 약물 전달 장치는 시린지 배럴의 2개의 구획을 분리하는 변형가능한 및/또는 이동식 플러그를 추가로 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 변형가능한 및/또는 이동식 플러그는 퍼플루오린화된, 플루오린화된, 또는 클로로플루오린화된 오일 또는 그리스를 포함한다. 이러한 약물 전달 장치는 구획 중 하나에 추진제를, 또한 구획 중 다른 하나에 제약 조성물을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약물 전달 장치는 환자의 하나 이상의 치아에 제거가능하게 고정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 전달 장치를 하나 이상의 치아에 제거가능하게 고정시키는 패스너는 밴드, 브라켓, 클래스프, 스플린트, 또는 리테이너를 포함한다. 예를 들어, 패스너는 5개 미만의 치아에 부착가능한 투명 리테이너 또는 부분 리테이너를 포함할 수 있다.
본 발명의 약물 전달 장치는, 협측 전정 내에, 치아의 설측 상에, 또는 협측 전정 내에, 또한 치아의 설측 상에 동시에 착용되도록 구성된 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프는 양측성으로 구성된다. 특정 실시양태에서, 하나 이상의 약물 저장소 및/또는 펌프는 제약 조성물을 치아의 설측 상에서 환자의 입안으로 투여하도록 구성된다. 제약 조성물의 분배를 위한 협측으로부터 환자의 치아의 설측까지의 유체 채널이 포함될 수 있다. 임의의 상기 약물 전달 장치의 하나의 특별한 실시양태에서, 장치는 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함하며, 여기서 약물 저장소 또는 펌프는 제약 조성물을 환자의 협측 또는 설하 점막 상으로 투여하도록 구성된다. 예를 들어, 약물 전달 장치는, 타액-반발성인 수증기 및 기체 침투성 막에 의해 부분적으로 경계가 정해지는 대역 내에서 협측 또는 설하 점막에 근접하여 배치된 원위 단부를 갖는 튜브, 채널, 또는 오리피스를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 전달 장치는, 그를 통해 제약 조성물이 환자의 입안으로 투여되는 패스너 내의 유체 채널을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 장치는, 하나 이상의 약물 저장소로의 패스너의 직접적 또는 간접적 유체 연결을 위한 무누설 유체 연결기, 및/또는 제약 조성물의 유동을 제어하기 위한 패스너 내의 유동 제한기를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 패스너는 펌프 또는 동력원을 포함한다.
특별한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 하나 이상의 약물 금속 벽 포함 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함하며, 여기서 약물 저장소 또는 펌프는 제약 조성물을 환자의 협측 또는 설하 점막 상으로 투여하도록 구성된다. 약물 전달 장치는, 타액-반발성인 수증기 및 기체 침투성 막에 의해 부분적으로 경계가 정해지는 대역 내에서 협측 또는 설하 점막에 근접하여 배치된 원위 단부를 갖는 튜브, 채널, 또는 오리피스를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 약물 전달 장치의 약물 저장소는 4 cm 미만 (예를 들어, 3 cm 미만, 2 cm 미만, 1 cm 미만, 0.5 cm 미만, 또는 0.2 cm 미만) 길이의 튜브, 채널, 또는 오리피스와 유체 연통되고, 제약 조성물의 동적 점도는 약 1,000 cP 초과 (예를 들어, 약 5,000 cP 초과, 약 10,000 cP 초과, 약 50,000 cP 초과, 또는 약 100,000 cP 초과)일 수 있고, 장치는 튜브, 채널, 또는 오리피스를 통해 약물을 투여하도록 구성된다. 특정 실시양태에서, 튜브, 채널, 또는 오리피스는 약 0.2 mm 초과, 예를 들어, 약 0.3 mm 초과, 약 0.4 mm 초과, 약 0.5 mm 초과, 약 0.6 mm 초과, 약 0.7 mm 초과, 약 1 mm 초과, 약 2 mm 초과, 약 3 mm 초과, 약 4 mm 초과, 약 5 mm 초과, 또는 약 6 mm 초과의 최소 내경을 갖는다. 특정 실시양태에서, 내경은 약 0.1 mm 초과 및 1 mm, 0.8 mm, 0.6 mm, 0.5 mm, 0.4 mm, 0.3 mm 또는 0.2 mm 미만이다. 바람직한 최소 내경은 0.1 - 2 mm (0.1 - 0.7 mm, 0.2 - 0.5 mm, 0.5 - 0.75 mm, 0.75 - 1.0 mm, 1.0 - 1.5 mm, 또는 1.5 - 2.0 mm)이고, 바람직한 길이는 0.25 - 5 cm (예컨대 1 - 2.5 cm, 1 - 5 cm, 0.25 - 0.5 cm, 0.5 - 0.75 cm, 0.75 - 1 cm, 1 - 2 cm, 2 - 3 cm, 3 - 4 cm, 또는 4 - 5 cm)이다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 약물 전달 장치는 유동 제한기 (예를 들어, 나팔 모양의 유동 제한기)를 추가로 포함한다. 유동 제한기는 1 mm 미만 및 0.05 mm 초과의 내경 및 0.5 cm 내지 10 cm의 길이를 가질 수 있다. 특별한 실시양태에서, 유동 제한기는 0.7 mm 미만 및 0.2 mm 초과의 내경을 가질 수 있다. 바람직한 최소 내경은 0.1 - 2 mm (0.1 - 0.7 mm, 0.2 - 0.5 mm, 0.5 - 0.75 mm, 0.75 - 1.0 mm, 1.0 - 1.5 mm, 또는 1.5 - 2.0 mm)이고, 바람직한 길이는 0.25 - 5 cm (예컨대 1 - 2.5 cm, 1 - 5 cm, 0.25 - 0.5 cm, 0.5 - 0.75 cm, 0.75 - 1 cm, 1 - 2 cm, 2 - 3 cm, 3 - 4 cm, 또는 4 - 5 cm)이다. 유동 제한기는 플라스틱, 예컨대 엔지니어링 플라스틱으로 제조될 수 있다. 특별한 실시양태에서, 엔지니어링 플라스틱은 폴리아미드 또는 폴리에스테르, 또는 폴리카르보네이트, 또는 폴리에테르에테르케톤, 또는 폴리에테르케톤, 또는 폴리이미드, 또는 폴리옥시메틸렌, 또는 폴리페닐렌 술피드, 또는 폴리페닐렌 옥시드, 또는 폴리술폰, 또는 폴리테트라플루오로에틸렌, 또는 폴리비닐리덴 디플루오라이드, 또는 초고분자량 폴리에틸렌, 또는 강 엘라스토머를 포함한다.
특정 실시양태에서, 유동 제한기는 제약 조성물의 유동을 제어한다. 일부 실시양태에서, 유동 제한기의 길이는 제약 조성물의 투여 속도를 설정한다. 특별한 실시양태에서, 유동 제한기는 유속을 설정하도록 의사 또는 환자에 의해 조정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 전달 장치는 약 60도, 약 45도, 또는 약 30도 이하의 테이퍼를 갖는 약물에 대한 테이퍼링된 유동로를 포함할 수 있다. 임의로, 장치는, 예를 들어 엔지니어링 플라스틱으로 제조된 또는 이를 포함하는 플라스틱일 수 있는 하나 이상의 유동-제어 노즐, 채널 또는 튜브를 포함할 수 있다. 임의로 플라스틱 노즐, 채널 또는 튜브는 1 mm, 0.6 mm, 0.3 mm 또는 0.1 mm 미만의 내경을 가질 수 있고, 이들은 10 cm, 5 cm, 2 cm 또는 1 cm 미만, 예컨대 0.5 cm일 수 있다. 바람직한 최소 내경은 0.1 - 2 mm (0.1 - 0.7 mm, 0.2 - 0.5 mm, 0.5 - 0.75 mm, 0.75 - 1.0 mm, 1.0 - 1.5 mm, 또는 1.5 - 2.0 mm)이고, 바람직한 길이는 0.25 - 5 cm (예컨대 1 - 2.5 cm, 1 - 5 cm, 0.25 - 0.5 cm, 0.5 - 0.75 cm, 0.75 - 1 cm, 1 - 2 cm, 2 - 3 cm, 3 - 4 cm, 또는 4 - 5 cm)이다.
본 발명의 임의의 약물 전달 장치는, 약 37℃ 및 약 1.013 bar의 일정한 압력에서, 약 4시간 내지 약 168시간 (예를 들어, 약 4시간 내지 약 120시간, 약 4시간 내지 약 100시간, 약 4시간 내지 약 80시간, 약 4시간 내지 약 72시간, 약 4시간 내지 약 60시간, 약 4시간 내지 약 48시간, 약 4시간 내지 약 36시간, 약 4시간 내지 약 24시간, 약 4시간 내지 약 12시간 약 4시간 내지 약 8시간, 약 4시간 내지 약 6시간, 약 6시간 내지 약 168시간, 약 8시간 내지 약 168시간, 약 12시간 내지 약 168시간, 약 24시간 내지 약 168시간, 약 36시간 내지 약 168시간, 약 48시간 내지 약 168시간, 약 60시간 내지 약 168시간, 또는 약 72시간 내지 약 168시간)의 기간에 걸쳐, 약 0.015 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간 (예를 들어, 약 0.015 mL/시간 내지 약 1.20 mL/시간, 약 0.015 mL/시간 내지 약 1.15 mL/시간, 약 0.015 mL/시간 내지 약 1.10 mL/시간, 약 0.015 mL/시간 내지 약 1.05 mL/시간, 약 0.015 mL/시간 내지 약 1.00 mL/시간, 약 0.015 mL/시간 내지 약 0.90 mL/시간, 약 0.015 mL/시간 내지 약 0.80 mL/시간, 약 0.015 mL/시간 내지 약 0.70 mL/시간, 약 0.015 mL/시간 내지 약 0.60 mL/시간, 약 0.015 mL/시간 내지 약 0.50 mL/시간, 약 0.015 mL/시간 내지 약 0.25 mL/시간, 약 0.015 mL/시간 내지 약 0.10 mL/시간, 약 0.015 mL/시간 내지 약 0.05 mL/시간, 약 0.015 mL/시간 내지 약 0.025 mL/시간, 약 0.015 mL/시간 내지 약 0.020 mL/시간, 약 0.020 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간, 약 0.025 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간, 약 0.050 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간, 약 0.075 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간, 약 0.10 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간, 약 0.20 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간, 약 0.50 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간, 약 0.75 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간, 약 1.00 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간, 약 1.10 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간, 약 1.15 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간, 약 0.25 mL/시간 내지 약 0.50 mL/시간, 약 0.5 mL/시간 내지 약 0.75 mL/시간, 또는 약 0.75 mL/시간 내지 약 1.0 mL/시간)의 부피의 평균 시간당 속도로 전달하도록 구성될 수 있고, 여기서 평균 시간당 속도는 4시간 이상 (예를 들어, 6시간, 8시간, 10시간, 12시간, 18시간, 24시간, 36시간, 48시간, 60시간, 72시간, 168시간, 또는 그 초과)의 기간에 걸쳐 시간당 ± 20% 또는 ± 10% 미만만큼 변한다. 일부 실시양태에서, 약물 전달 장치는, 약물 전달 장치가 (a) 약 2.5의 pH; (b) 약 9.0의 pH; (c) 5 중량% 올리브 오일; 및 (d) 5 중량% 에탄올의 조건 중 어느 하나를 포함하는, 37℃에서 교반되는 생리 식염수 용액 중에 5분 동안 침지된 후, 약물의 평균 전달 속도가 시간당 ± 20% 또는 ± 10% 미만만큼 증가하거나 감소하도록, 경구 유체와 상용성인 경구 유체 접촉 표면을 포함할 수 있다.
본 발명은 또한, 본 발명의 약물 전달 장치를 사용하여 본 발명의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병 (혼과 야의 스케일(Hoehn and Yahr scale)로 4 및 5의 스코어를 갖는 환자 포함)의 치료 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, 본 발명의 약물 전달 장치를 환자의 구강내 표면에 제거가능하게 부착하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 환자에게 투여하는 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 방법은, 구강내 표면으로부터 장치를 탈착하고/거나 약물을 환자에게 약 4시간 이상 및 약 7일 이하의 전달 기간 동안 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 약물 전달 장치는 소정의 부피의 약물을 포함하는 약물 저장소를 포함하고, 방법은 전달 기간 동안 시간당 15 μL 내지 시간당 약 1.25 mL 범위의 속도로 경구 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특별한 실시양태에서, 전달 기간 동안 약물의 변동 지수는 2.0, 1.5, 1.0, 0.75, 0.50, 0.25, 또는 0.15 이하이다. 일부 실시양태에서, 약물 전달 장치는 약물을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 약물 저장소를 포함할 수 있고, 약물은 환자에게 시간당 0.01 mg 이상 및 시간당 125 mg 이하 (예를 들어, 약 0.01 mg/시간 내지 약 125 mg/시간, 약 0.05 mg/시간 내지 약 125 mg/시간, 약 0.10 mg/시간 내지 약 125 mg/시간, 약 0.50 mg/시간 내지 약 125 mg/시간, 약 1.0 mg/시간 내지 약 125 mg/시간 약 5.0 mg/시간 내지 약 125 mg/시간, 약 10 mg/시간 내지 약 125 mg/시간, 약 25 mg/시간 내지 약 125 mg/시간, 약 50 mg/시간 내지 약 125 mg/시간, 약 100 mg/시간 내지 약 125 mg/시간, 약 0.01 mg/시간 내지 약 100 mg/시간, 약 0.01 mg/시간 내지 약 50 mg/시간, 약 0.01 mg/시간 내지 약 25 mg/시간, 약 0.01 mg/시간 내지 약 10 mg/시간, 약 0.01 mg/시간 내지 약 5.0 mg/시간, 약 0.01 mg/시간 내지 약 1.0 mg/시간, 약 0.01 mg/시간 내지 약 0.5 mg/시간, 약 0.01 mg/시간 내지 약 0.25 mg/시간, 약 0.01 mg/시간 내지 약 0.1 mg/시간, 약 0.01 mg/시간 내지 약 0.05 mg/시간, 또는 약 1 mg/시간 내지 약 10 mg/시간, 약 10 mg/시간 내지 약 100 mg/시간)의 평균 속도로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 환자에게 60분마다 적어도 1회, 30분마다 적어도 1회, 또는 15분마다 적어도 1회 투여될 수 있다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 환자에게 연속적으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 제약 조성물은 환자에게 약 8시간 이상 (예를 들어, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 또는 24시간 초과)의 전달 기간에 걸쳐 투여될 수 있다.
특정 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물의 투여 방법은 환자에서의 질환을 치료하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 질환은 경직, 근력 약화, 점막염, 알레르기, 면역 질환, 무감각증, 박테리아 감염, 암, 통증, 장기 이식, 수면 장애, 간질 및 발작, 불안증, 기분 장애, 외상 후 스트레스 장애, 부정맥, 고혈압, 심부전, 또는 당뇨병성 신장 질환이다.
임의의 상기 방법의 하나의 특별한 실시양태에서, 방법은 환자에서의 질환을 치료하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 질환은 다발성 경화증, 뇌성 마비, 경직, 신경원성 기립성 저혈압, 윌슨병, 시스틴뇨증, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 중증 근무력증, 제1형 고셔병, 제C형 니만-픽병, 호산구성 위장염, 만성 비만세포증, 궤양성 결장염, 위-식도 역류, 위장염, 임신성 구토, 다형성 교모세포종, 역형성 성상세포종, 폐 고혈압, 관상동맥 심장 질환 울혈성 심부전, 협심증, 제2형 당뇨병, COPD, 천식, 과민성 대장 증후군, 과민성 방광, 및 절박 요실금이다. 하나의 특별한 실시양태에서, 방법은 중증 근무력증을 치료하는 것을 포함하고, 제약 조성물은 피리도스티그민, 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함한다.
하나의 특별한 실시양태에서, 제약 조성물은 메틸페니데이트, 프로스타글란딘, 프로스타사이클린, 트레프로스티닐, 베라프로스트, 니모디핀, 및 테스토스테론으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 포함한다. 또한 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 점막점착성 중합체를 포함한다. 제약 조성물은 침투 증강제를 추가로 포함할 수 있다. 임의의 상기 방법의 특별한 실시양태에서, 제약 조성물은 수용액 중에 용해된 약물을 포함할 수 있다. 수용액은 임의로 글리세롤, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEO, PEG) 또는 DMSO를 추가로 포함할 수 있다. 또한 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 증점제 (예를 들어, 당, 당 알콜, 또는 중합체, 예컨대 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체)를 추가로 포함한다. 특별한 실시양태에서, 증점제는 카르복시메틸 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 히알루론산, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 알긴산, 또는 그의 염으로부터 선택된다. 또한 다른 실시양태에서, 증점제는 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 소르비톨, 및 만니톨로부터 선택된다.
임의의 본 발명의 방법에서, 제약 조성물은 메틸페니데이트, 프로스타글란딘, 프로스타사이클린, 트레프로스티닐, 베라프로스트, 니모디핀, 및 테스토스테론 중 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 조성물 및 방법의 임의의 상기 실시양태에서, 제약 조성물은 점막점착성 중합체 및, 임의로, 침투 증강제 (예를 들어, 설하 또는 협측 점막을 통과하는 수송을 보조하기 위함)를 포함할 수 있다.
상기 조성물 및 방법의 임의의 상기 실시양태에서, 제약 조성물은 수용액 중에 용해된 약물을 포함할 수 있다. 수용액은 글리세롤, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEO, PEG) 또는 DMSO (예를 들어, 0.5% (w/w) 내지 20% (w/w))를 추가로 포함할 수 있다.
상기 조성물 및 방법의 임의의 상기 실시양태에서, 제약 조성물은 점도-증가제 (예를 들어, 용해 당 또는 당 알콜, 예컨대 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 소르비톨, 및 만니톨로부터 선택된 것, 또는 용해 중합체, 또는 수-팽윤 중합체, 또는 겔 형성 중합체, 예컨대 카르복시메틸 셀룰로스, 히알루론산, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 알긴산, 또는 그의 염으로부터 선택된 것)를 추가로 포함할 수 있다. 대안적으로, 이는 비-용해된 점도 증가 증점제일 수 있다. 특별한 실시양태에서, 증점제는 셀룰로스, 예컨대 비-팽윤 셀룰로스 유도체; 또는 셀룰로스 유도체, 또는 카르복시메틸 셀룰로스, 히알루론산, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 알긴산, 또는 그의 염으로부터 선택된 비-용해 중합체, 또는 고체 아미노산, 예컨대 티로신 또는 페닐알라닌이다.
임의의 본 발명의 방법에서, 방법은 파킨슨병 (혼과 야의 스케일로 4 및 5의 스코어를 갖는 환자 포함)을 치료하는 것을 추가로 포함할 수 있으며, 여기서 제약 조성물은 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함한다.
본 발명은 또한, (a) 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함하는 약물 저장소를 갖는 본 발명의 약물 전달 장치를 환자의 입안으로 삽입하는 단계; (b) 투여 동안 적어도 4, 6, 또는 8시간 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 기간 동안 1,200 ng/mL 초과 (예를 들어, 1,400 ng/mL, 1,500 ng/mL, 1,600 ng/mL, 1,800 ng/mL, 2,000 ng/mL, 또는 2,200 ng/mL 초과) 및 2,500 ng/mL 미만 (예를 들어, 2,200 ng/mL, 2,000 ng/mL, 1,800 ng/mL, 1,600 ng/mL, 또는 1,400 ng/mL 미만)의 순환 혈장 레보도파 농도가 연속적으로 유지되도록, 30 mg/시간 내지 150 mg/시간 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음, 예컨대 50 mg/시간 내지 125 mg/시간) 범위의 시간당 속도로 적어도 4, 6, 또는 8시간 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 기간 동안 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및 (c) 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계를 포함하는, 환자 (혼과 야의 스케일로 4 및 5의 스코어를 갖는 환자 포함)에서의 파킨슨병의 치료 방법을 특징으로 한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은, (a) 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함하는 본 발명의 제약 조성물을 포함하는 약물 전달 장치를 환자의 입안으로 삽입하는 단계; (b) 투여 동안 적어도 4, 6, 또는 8시간 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 기간 동안 1,200 ng/mL 초과 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음) 및 2,500 ng/mL 미만 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 순환 혈장 레보도파 농도가 연속적으로 유지되도록, 30 mg/시간 내지 150 mg/시간 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음, 예컨대 50 mg/시간 내지 125 mg/시간) 범위의 시간당 속도로 적어도 4, 6, 또는 8시간 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 기간 동안 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및 (c) 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계를 포함하는, 환자 (혼과 야의 스케일로 4 및 5의 스코어를 갖는 환자 포함)에서의 파킨슨병의 치료 방법을 특징으로 한다.
환자 (혼과 야의 스케일로 4 및 5의 스코어를 갖는 환자 포함)에서의 파킨슨병의 치료 방법에서, 레보도파의 변동 지수는 투여 동안 적어도 4시간 (예를 들어, 적어도 6시간, 적어도 8시간, 또는 그 초과)의 기간 동안 2.0, 1.5, 1.0, 0.75, 0.50, 0.25, 또는 0.15 이하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 동안 순환 레보도파 혈장 농도는 적어도 1시간 (예를 들어, 2시간, 3시간, 4시간, 또는 그 초과의 시간)의 기간 동안 그의 평균으로부터 +/- 20% 미만 또는 +/- 10%만큼 변한다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 약 4시간 내지 약 168시간 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)의 기간 동안 10 mg/시간 내지 200 mg/시간 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음, 예컨대 30 mg/시간 내지 150 mg/시간 또는 50 mg/시간 내지 125 mg/시간)의 속도로 본 발명의 제약 조성물을 환자에게 연속적으로 또는 반-연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 환자 (혼과 야의 스케일로 4 및 5의 스코어를 갖는 환자 포함)에서의 파킨슨병의 치료 방법을 특징으로 한다.
파킨슨병의 치료 방법의 일부 실시양태에서, 환자는 파킨슨병의 운동 또는 비-운동 합병증, 예컨대 떨림, 운동불능, 운동완서, 이상운동증, 근긴장이상, 인지 장애, 또는 수면 장애를 갖는다. 특별한 실시양태에서, 파킨슨병의 치료 방법은 파킨슨병의 운동 또는 비-운동 합병증의 치료를 포함한다.
본 발명은 또한, 본원에 기재된 방법을 이용하여 본 발명의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 파킨슨병 (혼과 야의 스케일로 4 및 5의 스코어를 갖는 환자 포함)의 치료 방법을 특징으로 한다.
추가의 측면에서, 본 발명은, 약 35% (w/w) 내지 약 70% (w/w)의, 레보도파 및/또는 카르비도파를 포함하는 약물을 포함하고; 계면활성제, 오일, 및 물을 포함하고; 37℃에 있을 때, 약물의 고체 입자를 포함하는 제약 조성물의 제조 방법을 특징으로 하며; 여기서, 약물은 물에 유리한 분배 계수를 갖고; 계면활성제는 조성물을 물리적으로 안정하게 하기에 충분한 양으로 존재하고; 방법은, 계면활성제 및 물을 포함하는 수용액을 약물의 고체 입자와 접촉시켜, 수용액 중의 고체 입자의 혼합물을 생성하는 것을 포함한다. 방법은 혼합물을 오일과 접촉시키는 것을 추가로 포함할 수 있다.
협측 점막을 통과하는 전달을 특징으로 하는 실시양태에서, 본 발명은, 약물이 (예를 들어, 타액-희석 및/또는 삼킴에 의해) 경구 점막과의 접촉으로부터 제거되기 전에 2분, 5분, 10분, 30분, 또는 60분 초과의 점막에서의 또는 점막 근처에서의 체류 시간을 갖도록, 약물-함유 조성물을 입안 위치 내로 전달하는 것을 추가로 포함한다. 여러 기술 및 장치 구성을 사용하여, 임의로 서로 조합하여, 요망되는 체류 시간을 얻을 수 있다. 하나의 실시양태에서, 약물-함유 조성물은, 타액의 유동이 느린 입의 일부 내로, 예를 들어, 저부 치아/치은과 볼 사이의 협낭 내로, 또한 바람직하게는 침샘에 근접하지 않은 곳으로 전달된다. 관련 실시양태에서, 조성물은 점막에 근접하여 약물을 보유하도록 점막점착성이거나 점막점착제를 포함할 수 있다. 또한 또 다른 관련 실시양태에서, 약물-함유 조성물은 점막에 근접하여 약물을 유지하는 물질, 예컨대 흡착제 내로 전달될 수 있다.
관련 측면에서, 본 발명은, (a) (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너; (ii) 전기적 또는 기계적 펌프; 및 (iii) 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 함유하는 현탁액 또는 고체를 포함하는 0.1 ml 내지 5 ml의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소를 포함하는 약물 전달 장치를 대상체의 입안으로 삽입하는 단계; (b) 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 연속적으로 또는 반-연속적으로 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및 (c) 약물 전달 장치를 대상체의 입으로부터 제거하는 단계를 포함하며, 여기서 대상체는 혼과 야의 스케일로 4 및 5의 스코어를 갖는 것인, 대상체에서의 파킨슨병의 치료 방법을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 단계 (b)는 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 30분마다 적어도 1회의 빈도수로 반-연속적으로 대상체의 입안으로 투여하는 것을 포함한다. 특정 실시양태에서, 현탁액 또는 고체는, 투여 동안 적어도 8시간의 기간 동안 1,200 ng/mL 초과 및 2,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 레보도파 농도가 연속적으로 유지되도록, 10 내지 125 mg/시간 범위의 시간당 속도로 적어도 8시간의 기간 동안 대상체에게 투여된다.
하나의 특별한 실시양태에서, 대상체는, 예를 들어, LD-유래된 도파민에 의해 유도된 지연된 위 배출 또는 지체된 위장 수송을 가질 수 있고, 여기서 도파민은 LD의 탈카르복실화에 의해 형성된다 (예를 들어, 위장관의 장관막 내에서).
또한 다른 실시양태에서, 약물 저장소는 (i) 35% 내지 70% (w/w)의 레보도파 및/또는 카르비도파, 또는 그의 염을 포함하는 약물 입자, (ii) 19% 내지 30% (w/w)의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물, (iii) 2% 내지 16% (w/w)의 물, 및 (iv) 1% 내지 8% (w/w)의 계면활성제를 포함하는 약물 입자-함유 에멀젼인 현탁액을 포함하는 조성물을 포함한다. 현탁액은 50% (w/w) 초과의 약물 입자를 포함하는 연속적 친수성 상을 포함할 수 있다. 임의로, 약물 전달 장치는 자동 중단부/개시부, 흡인-유도 유동 제한부, 온도-유도 유동 제한부, 및/또는 교합-저항성 구조적 지지체를 포함한다.
관련 측면에서, 본 발명은, (a) (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너; (ii) 전기적 또는 기계적 펌프; 및 (iii) 바클로펜 또는 제약상 허용되는 그의 염을 함유하는 현탁액 또는 고체를 포함하는 0.1 ml 내지 5 ml의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소를 갖는 약물 전달 장치를 대상체의 입안으로 삽입하는 단계; (b) 바클로펜을 연속적으로 또는 반-연속적으로 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및 (c) 약물 전달 장치를 대상체의 입으로부터 제거하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 경직의 치료 방법을 특징으로 한다.
관련 측면에서, 본 발명은, (a) (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너; (ii) 전기적 또는 기계적 펌프; 및 (iii) 피리도스티그민 또는 제약상 허용되는 그의 염의 용액 또는 현탁액을 포함하는 0.1 ml 내지 5 ml의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소를 갖는 약물 전달 장치를 대상체의 입안으로 삽입하는 단계; (b) 피리도스티그민을 연속적으로 또는 반-연속적으로 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및 (c) 약물 전달 장치를 대상체의 입으로부터 제거하는 단계를 포함하는, 대상체에서의 중증 근무력증의 치료 방법을 특징으로 한다.
임의의 상기 장치, 방법, 및 제약 조성물의 실시양태에서, 약물은, 통증 치료를 위해 투여되는 진통제 (예를 들어, 리도카인, 부피바카인, 메피바카인, 로피바카인, 테트라카인, 에티도카인, 클로로프로카인, 프릴로카인, 프로카인, 벤조카인, 디부카인, 디클로닌 히드로클로라이드, 프라목신 히드로클로라이드, 벤조카인, 프로파라카인, 및 이들의 제약상 허용되는 염) 또는 오피오이드 (예를 들어, 부프레노르핀, 노르-부프레노르핀, 펜타닐, 메타돈, 레보르파놀, 모르핀, 히드로모르폰, 옥시모르폰 코데인, 옥시코돈, 히드로코돈, 및 이들의 제약상 허용되는 염)일 수 있다.
본 발명은, (a) (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너; (ii) 전기적 또는 기계적 펌프; 및 (iii) 질환의 치료에 유용한 약물을 함유하는 현탁액 또는 고체를 포함하는 0.1 ml 내지 5 ml의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소를 갖는 약물 전달 장치를 대상체의 입안으로 삽입하는 단계; (b) 약물을 30분마다 적어도 1회의 빈도수로 반-연속적으로 또는 연속적으로 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및 (c) 약물 전달 장치를 대상체의 입으로부터 제거하는 단계를 포함하는, 지연된 위 배출 또는 지체된 위장 수송을 앓고 있는 대상체에서의 질환의 치료 방법을 특징으로 한다. 특별한 실시양태에서, 약물의 유효 순환 혈장 농도는 투여 동안 적어도 8시간의 기간 동안 연속적으로 유지된다. 약물 전달 장치는 자동 중단부/개시부, 흡인-유도 유동 제한부, 온도-유도 유동 제한부, 및/또는 교합-저항성 구조적 지지체를 포함할 수 있다.
본 발명은, 약물을 포함하며 37℃에서 100 포아즈 초과 및 500,000 포아즈 미만의 점도를 갖는 페이스트, 용액 또는 현탁액을 포함하는 제약 조성물; 및 0.001 mL/시간 내지 1.25 mL/시간의 속도로 제약 조성물을 투여하도록 구성되고 배열된, 0.05 mm 내지 3.00 mm의 내경 및 0.25 cm 내지 20 cm의 길이를 포함하는 유동 제한기를 포함하는 기계적 펌프를 포함하는, 약물을 연속적으로 또는 반-연속적으로 환자의 입안으로 투여하도록 구성된 약물 전달 장치를 특징으로 한다. 기계적 펌프는 추진제를 포함할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 추진제는 약 37℃에서 1.2 bar 초과 및 50 bar 미만의 증기압을 갖는다. 제약 조성물은 고체 약물 입자 및/또는 부형제 입자를 포함하며, 이는 비-용매 중에 분산된 입자로 광 산란에 의해 측정 시 0.1 μm 내지 200 μm의 D90 및 0.1 μm 내지 50 μm의 D50을 가질 수 있다. 약물 전달 장치는, (i) 투여 속도가 0.03 mL/시간 초과 및 0.5 mL/시간이 되도록; (ii) 점도가 200 포아즈 초과 및 100,000 포아즈 미만이 되도록; (iii) 유동 제한기가 0.1 mm 내지 0.7 mm의 내경 및 1 cm 내지 5 cm의 길이를 갖도록; 또한 (iv) 추진제가 약 37℃에서 2.5 bar 초과 및 15 bar 미만의 증기압을 갖도록 구성될 수 있다. 특별한 실시양태에서, 고체 약물 입자 및/또는 부형제 입자는 비-용매 중에 분산된 입자로 광 산란에 의해 측정 시 1 μm 내지 50 μm의 D90 및 0.5 μm 내지 30 μm의 D50을 갖는다. 약물 전달 장치는, (i) 투여 속도가 0.05 mL/시간 초과 및 0.2 mL/시간 미만이 되도록; (ii) 점도가 500 포아즈 초과 및 75,000 포아즈 미만이 되도록; (iii) 유동 제한기가 0.2 mm 내지 0.5 mm의 내경 및 1 cm 내지 2.5 cm의 길이를 갖도록; 또한 (iv) 추진제가 약 37℃에서 4 bar 초과 및 10 bar 미만의 증기압을 갖도록 구성될 수 있다. 특별한 실시양태에서, 고체 약물 입자 및/또는 부형제 입자는 비-용매 중에 분산된 입자로 광 산란에 의해 측정 시 3 μm 내지 30 μm의 D90 및 2 μm 내지 20 μm의 D50을 갖는다.
본 발명은 추가로, (i) 약물 전달 장치를 환자의 입안으로 삽입하는 단계; (ii) 제약 조성물을 0.001 mL/시간 내지 1.25 mL/시간의 속도를 사용하여 환자의 입안으로 연속적으로 또는 반-연속적으로 투여하는 단계를 포함하며; (iii) 여기서, 제약 조성물은 37℃에서 100 포아즈 초과 및 500,000 포아즈 미만의 점도를 갖는 페이스트, 용액 또는 현탁액을 포함하고; (iv) 약물 전달 장치는 0.05 mm 내지 3.00 mm의 내경 및 0.25 cm 내지 20 cm의 길이를 포함하는 유동 제한기를 포함하는 기계적 펌프를 포함하는 것인, 환자에게 제약 조성물을 투여하는 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, 기계적 펌프는 추진제를 포함하고, 여기서 추진제는 약 37℃에서 1.2 bar 초과 및 50 bar 미만의 증기압을 갖는다. 고체 약물 입자 및/또는 부형제 입자는 비-용매 중에 분산된 입자로 광 산란에 의해 측정 시 0.1 μm 내지 200 μm의 D90 및 0.1 μm 내지 50 μm의 D50을 가질 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여 속도는 0.03 mL/시간 초과 및 0.5 mL/시간 미만이고; 점도는 200 포아즈 초과 및 100,000 포아즈 미만이고; 유동 제한기는 0.1 mm 내지 0.7 mm의 내경 및 1 cm 내지 5 cm의 길이를 갖고; 추진제는 약 37℃에서 2.5 bar 초과 및 15 bar 미만의 증기압을 갖는다. 고체 약물 입자 및/또는 부형제 입자는 비-용매 중에 분산된 입자로 광 산란에 의해 측정 시 0.1 μm 내지 50 μm의 D90 및 0.5 μm 내지 30 μm의 D50을 가질 수 있다. 특별한 실시양태에서, 투여 속도는 0.05 mL/시간 초과 및 0.2 mL/시간 미만이고; 점도는 500 포아즈 초과 및 75,000 포아즈 미만이고; 유동 제한기는 0.2 mm 내지 0.5 mm의 내경 및 1 cm 내지 2.5 cm의 길이를 갖고; 추진제는 약 37℃에서 4 bar 초과 및 10 bar 미만의 증기압을 갖는다. 고체 약물 입자 및/또는 부형제 입자는 비-용매 중에 분산된 입자로 광 산란에 의해 측정 시 3 μm 내지 30 μm의 D90 및 2 μm 내지 20 μm의 D50을 가질 수 있다.
약어 및 정의
본원에 사용된 용어 "약"은 값이 온도의 값인 경우를 제외하고는 이 용어 뒤에 나오는 값의 ± 10%인 수치를 지칭한다. 온도의 경우, "약"은 ± 3℃를 의미한다.
용어 "투여" 또는 "투여하는 것"은 치료 약물, 예컨대 LD 및/또는 카르비도파 (CD)의 투여량을 환자에게 제공하는 방법을 지칭한다. 약물은 유체, 예컨대 점성 현탁액으로서 제제화될 수 있다. 유체는 주입될 수 있다. 본 발명의 투여 형태는 바람직하게는 입안으로 또는 비강 내로, 임의로 약물 전달 장치, 예컨대 주입 펌프를 사용하여 투여되고, 약물은 입안 또는 소화관 내의 어디에서나, 예를 들어 협측으로, 설하로, 또는 위, 소장, 또는 대장을 통해 삼켜지고/거나 흡수될 수 있다. 단일 장치 또는 약물 저장소로부터의 전형적인 투여 지속시간은 1일당 4, 8, 12, 또는 16시간 초과 내지 1일당 24시간 이하이다. 투여는 또한 단일 장치 또는 약물 저장소로부터 수일에 걸쳐 실행될 수 있는데, 예를 들어 2일 이상, 4일 이상, 또는 7일 이상 동안 약물 투여가 실행된다.
본원에 사용된 "수성"은 10% 또는 20% (w/w) 초과의 물, 및 임의로 공용매 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 에탄올) 또는 용질 (예를 들어, 당)을 포함하는 본 발명의 제제를 지칭한다.
"알킬 사카라이드"는, 소수성 알킬 기 (예를 들어, 전형적으로 9 내지 24개의 탄소 원자의 길이)의 당 에테르를 의미한다. 알킬 사카라이드는 알킬 글리코시드 및 알킬 글루코시드를 포함한다. 본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 알킬 글리코시드는, 비-제한적으로, α 또는 β-D-말토시드, -글루코시드 또는 -수크로시드, 알킬 티오말토시드, 예컨대 헵틸, 옥틸, 도데실-, 트리데실-, 및 테트라데실-β-D-티오말토시드; 알킬 티오글루코시드, 예컨대 헵틸- 또는 옥틸 1-티오 α- 또는 β-D-글루코피라노시드; 알킬 티오수크로스; 및 알킬 말토트리오시드의 C8-14 알킬 (예를 들어, 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트리데실-, 또는 테트라데실-) 에테르를 포함한다. 예를 들어, 제약 조성물은 옥틸 말토시드, 도데실 말토시드, 트리데실 말토시드, 및 테트라데실 말토시드로부터 선택된 계면활성제를 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 알킬 글루코시드는, 비-제한적으로, 글루코시드, 예컨대 도데실 글루코시드 또는 데실 글루코시드의 C8-14 알킬 (예를 들어, 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트리데실-, 또는 테트라데실-) 에테르를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "자동 중단부/개시부"는 외부 자극 (예를 들어, 본 발명의 장치의 구강내 표면으로부터의 탈착)에 의한 발동 시에 약물 투여 모드와 비-투여 모드 사이에서 자동적으로 전환되는 요소를 지칭한다. 자동 중단부/개시부는 전달의 자동적인 중단, 전달의 자동적인 개시, 또는 이들을 둘 다 포괄한다. 예를 들어, 자동 중단부/개시부는 압력 감지 스위치, 클립, 킹크가 발생된 유체 채널, 클러치일 수 있다 (도 7E 및 7F 참조).
본원에 사용된 용어 "교합-저항성 구조적 지지체"는, 새로운 저장소가 새로 입안으로 삽입될 때, 파열 없이, 또한 약물 함량의 5% 초과의 볼루스를 주입하지 않으면서, 적어도 200 뉴톤의 힘을 갖는 환자의 교합을 약물 전달 장치가 견딜 수 있게 하는 약물 전달 장치 내의 구조적 요소를 지칭한다.
용어 "CD"는 카르비도파를 지칭한다.
본원에 사용된 "공동-투여" 또는 "공동-주입"은 함께 또는 별도로 제제화되고, 동시에 또는 서로 60, 30, 15, 또는 5분 미만 내에 입안으로 투여 또는 주입되는 2종 이상의 제약 활성제를 지칭한다.
용어 "COMT"는 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제를 지칭한다.
본원에 사용된 "연속적 투여" 또는 "연속적 주입"은 고체 또는 유체 형태의 약물의 중단되지 않는 투여 또는 주입을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "D50"은, 입자의 부피 분포 (질량, 수, 또는 표면 분포와 대조적임)에 대한 중앙값으로서 정의된다. 입자 크기는 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지된 통상의 입자 크기 측정 기술에 의해 측정될 수 있다. 이러한 기술은, 예를 들어, 광학 현미경법, 전자 현미경법, 침강, 장 유동 분별분리, 광자 상관 분광법, 광 산란 (예를 들어, 마이크로트랙(Microtrac) UPA 150, 말베른 마스터사이저(Malvern Mastersizer) 사용), 레이저 회절, 및 원심분리를 포함한다. D50 값은, 통상적으로 광 산란에 의해 측정된, 비-용매 중에 현탁된 입자의 입자 크기 분포로부터 유래된다.
용어 "DDC"는 DOPA 데카르복실라제를 지칭한다.
본원에 사용된, 용어 "약물 입자"는 약물을 포함하는 고체 입자를 지칭한다. 약물 입자는 본 발명의 제약 조성물 중에 포함될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물은 LD, LD 염, CD, 또는 CD 염을 함유하거나 이로부터 형성된 미립자를 함유할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "에멀젼"은 전형적으로 고체 약물 입자, 물, 및 수-불혼화성 상 (예를 들어, 오일)을 포함하는 거시적으로 실질적으로 균질한 시스템을 지칭한다. 에멀젼은 25℃에서 3개월 내에 및/또는 37℃에서 1일 내에 실질적으로 균질하게 남아있을 수 있고, 예를 들어, 이는 실질적으로 크림화되거나 상 분리되지 않을 수 있다. 상기 용어는 수중유 에멀젼 및 유중수 에멀젼을 포괄한다.
본원에 사용된 용어 "엔지니어링 플라스틱"은 용어 "엔지니어링된 플라스틱", "엔지니어링된 중합체" 및 "엔지니어링 중합체"와 동의어이다. 상기 용어는, 그의 우수한 기계적 특성, 또는 그의 우수한 내약품성 또는 그의 물 또는 오일에 의한 보다 낮은 습윤화, 또는 그의 물 또는 오일 중에서의 보다 낮은 팽윤에 있어, 가장 폭넓게 사용되는 중합체와 상이한 중합체를 의미한다. 예시적 엔지니어링 플라스틱은 폴리아미드, 예컨대 나일론(Nylon) 6, 나일론 6-6 및 다른 나일론; 폴리에스테르, 예컨대 폴리부틸렌 테레프탈레이트 또는 폴리에틸렌 테레프탈레이트; 폴리카르보네이트; 폴리에테르에테르케톤; 폴리에테르케톤; 폴리이미드; 폴리옥시메틸렌, 예컨대 폴리아세탈 또는 폴리포름알데히드; 폴리페닐렌 술피드; 폴리페닐렌 옥시드; 폴리술폰; 폴리테트라플루오로에틸렌; 폴리비닐리덴 디플루오라이드; 초고분자량 폴리에틸렌; 및 강 엘라스토머, 예컨대 고도로 가교된 아크릴로니트릴 부타디엔 스티렌, 및 이들의 공중합체를 포함한다.
"에스테르 사카라이드"는 소수성 알킬 기 (예를 들어, 전형적으로 8 내지 24개의 탄소 원자의 길이)의 당 에스테르를 의미한다. 에스테르 사카라이드는 에스테르 글리코시드 및 에스테르 글루코시드를 포함한다. 본 발명의 제약 조성물에 사용될 수 있는 에스테르 글리코시드는, 비-제한적으로, α 또는 β-D-말토시드, -글루코시드 또는 -수크로시드의 C8-14 알킬 (예를 들어, 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트리데실-, 또는 테트라데실-) 에스테르를 포함한다. 예를 들어, 제약 조성물은 수크로스 모노-도데카노에이트, 수크로스 모노-트리데카노에이트, 또는 수크로스 모노-테트라데카노에이트로부터 선택된 계면활성제를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "패스너"는 본 발명의 장치 또는 그의 구성요소를 입안의 표면 (예를 들어, 치아)에 부착하기 위한 요소를 지칭한다. 예시적 부착 방법은 1개, 2개 또는 그 초과의 치아에 묶이거나, 피착되거나, 시멘트로 접착되거나 또는 교착된 패스너; 치과 용품; 스플린트; 투명 리테이너; 금속 와이어 홀리(Hawley) 리테이너; 입안 한쪽의 부분 리테이너 (예를 들어, 3, 4, 또는 5개의 치아에 부착됨); 전형적으로 .020" 또는 .030" 두께의, 폴리프로필렌 또는 폴리비닐클로라이드 물질을 전형적으로 포함하는 열 또는 진공-성형된 에식스(Essix) 리테이너; 폴리우레탄을 포함하는 열-성형된 젠두라(Zendura) 리테이너; 하악 또는 상악 치아의 설측에 결합된 패시브 와이어를 포함하는 결합 (고정) 리테이너; 구강 점막 조직에 피착되어 서서히 침식되는 점막점착제; 및 이갈이 및 수면 무호흡증을 치료하는데 사용되는 치아 스플린트와 유사한, 환자의 치아 또는 연조직에 부합되거나 또는 맞춤 성형되는 패스너이다. 유사하게, 본 발명의 약물 전달 장치, 약물 펌프, 약물 저장소 및 다른 장치도 제거가능한 의치, 보철 치관, 치아 브릿지, 몰라 밴드, 브라켓, 마우스 가드, 또는 치아 임플란트에 직접적으로 또는 간접적으로 부착될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "변동 지수"는 평균 혈장 농도에 대비한 혈장 약물 수준의 상승 및 하강 정도를 지칭하고, [Cmax-Cmin]/Cavg로서 정의된다. 변동 지수는 특정된 기간에 걸쳐 측정된다. 기간은 예를 들어, 약물의 혈장 농도가 정상 상태 농도에 도달하거나; 정상 상태 농도의 90%에 도달한 후; 또는 본 발명의 임의의 약물 전달 장치가 입안으로 삽입되어 약물을 전달하기 시작한지 30, 60, 또는 120분 후에 시작될 수 있다. 기간은, 예를 들어, 약물 전달 장치의 용법에 대한 지시서에 특정된 사용 기간의 종료시; 약물 저장소가 90% 고갈되거나 또는 실질적으로 고갈되었을 때; 또는 기간의 개시 후 약 4, 8, 16, 24, 72, 또는 168시간에 종료될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유체"는 펌핑되거나 압출될 수 있는 임의의 약물-포함 액체, 겔, 또는 비-주입가능한 현탁액을 포괄한다. 유체는 뉴톤 또는 비-뉴톤 유체일 수 있고; 이는, 슬립 유동을 통해 플러그로서 이동할 수 있는, 변형이 용이한 고체 또는 연성 페이스트일 수 있다. 이는, 예를 들어, 점성 뉴톤 또는 비-뉴톤 현탁액일 수 있다. 상기 용어는, 예를 들어, 참용액, 콜로이드성 용액, 에멀젼, 페이스트, 현탁액, 및 입안으로 충분히 압출되도록 하는 압력 하에 변형되는 치밀 반-고체 치약-유사 현탁액을 포괄한다. 주입되는 유체는 수성, 비-수성, 단일 상, 2-상, 3-상 또는 다상일 수 있다. 에멀젼은, 예를 들어, 수중유 또는 유중수 에멀젼일 수 있고, 미셀 및/또는 리포솜을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 "주입된" 또는 "주입"은 신체의 임의의 부분 내로의 주입, 바람직하게는 입안으로 또는 비강 내로의 주입을 포함한다. 이는 입안으로의 압출로 예시된다.
용어 "LD"는, 또한 L-DOPA로서 공지된 레보도파, 또는 그의 염을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "윤활제"는, 이동 구성요소를 갖는 시스템의 두 부분 사이의 마찰을 감소시키는 오일, 그리스 또는 라멜라 고체를 의미한다.
용어 "MAO-B"는 모노아민 옥시다제-B를 지칭한다.
본원에 사용된 "기계적 펌프"는, 원동력이 전기, 자성, 또는 중력이 아닌 임의의 약물 전달 장치를 의미한다. 기계적 펌프의 예는, 약물이 스프링, 엘라스토머, 압축 기체, 또는 추진제의 힘 또는 압력에 의해 전달되는 것인 약물 전달 장치를 포함한다.
본원에 사용된 "입"은, 입술, 볼, 치은, 치아, 혀, 입 천장, 경구개, 연구개, 편도, 목젖, 및 분비선에 인접한 구강 부위를 포함하는, 구강의 부위를 포함한다.
용어 "비-수성"은 제제 중의 액체 담체 또는 전형적으로 제제 중의 수 불용성 액체 성분을 지칭할 수 있다. 비-수성 액체 성분은 전형적으로 37℃ 미만에서 용융 또는 연화되고, 20% (w/w) 미만의 물 (예를 들어, 10%, 5%, 3%, 2%, 1.5%, 1%, 0.5% 미만, 또는 0.1% (w/w) 미만)을 함유한다. 예시적 액체 성분은 37℃ 미만에서 용융 또는 연화되는 지질, 식용 오일, 중간 범위 지방산의 비-독성 에스테르, 예컨대 중간 범위 지방산의 트리글리세리드 에스테르, 버터, 및 파라핀 오일을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "작동 수명"은 약물 (예를 들어, LD 또는 CD)을 함유하는 주입 제제가 실제 전달 조건 하에 환자에게 전달되기에 적합한 기간을 의미한다. 본 발명의 장치에 의해 전달되는 약물 (예를 들어, LD 또는 CD)의 작동 수명은 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간 (4일), 또는 7일 초과일 수 있다. 전형적으로 생성물은 냉동 또는 냉장되지 않을 것이 요구된다. 생성물은 전형적으로 체온 (약 37℃)에서 또는 그 근처에서 주입되고, 이는 전형적으로 그의 주입 동안 실질적으로 균질하게 남아있다.
본원에 사용된 "구강 액체 불침투성 저장소"는 환자의 입안으로 투여되는 하나 이상의 약물을 포함하는 저장소를 의미하고, 여기서는, 예를 들어, 새로운 저장소를 포함하는 약물 전달 장치를 환자의 입안에 넣고 투여를 개시한지 1, 4, 8, 16, 24, 48 또는 72시간 후, 저장소 내 약물-포함 제약 조성물의 5 중량% 미만 (예를 들어, 3 중량% 또는 1 중량%)이 구강 액체를 포함한다. 하나 이상의 약물은 고체 형태 또는 유체 형태일 수 있다. 구강 액체는 타액 (또는 그의 물 성분)을 포함하는, 입으로부터 유래되는 임의의 유체 및 희석 오일 및 알콜을 포함하는, 입안에서 통상적으로 발견되거나 또는 환자가 통상적으로 마시거나 소비하는 다른 유체를 포함한다. 예시적 구강 액체 불침투성 저장소는 금속, 또는 임의로 엘라스토머성일 수 있는 플라스틱으로 제조될 수 있다. 금속성 저장소는, 예를 들어, 알루미늄, 마그네슘, 티타늄, 철, 또는 이들 금속의 합금을 포함할 수 있다. 플라스틱으로 제조 시에, 이는 금속성 장벽층을 갖거나; 또는, 예를 들어 식품의 패키징을 위해, 또는 음료-함유 병을 위해, 또는 세탁가능한 의류의 직물 (예를 들어, 폴리아미드, 예컨대 나일론 또는 폴리에스테르, 예컨대 데이크론(Dacron))에, 또는 음료 함유 병의 마개 또는 시일에, 또는 약물 용액을 함유하는 바이알의 격막에 사용되는, 물에서 실질적으로 팽윤되지 않는 플라스틱 또는 엘라스토머를 포함할 수 있다. 그 예는, 퍼플루오로중합체, 예컨대 PTFE 또는 FPE 또는 플루오린화된 폴리에테르, 폴리올레핀, 예컨대 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌; 다른 비닐계 중합체, 예컨대 폴리스티렌 및 폴리비닐클로라이드; 폴리비닐리덴 클로라이드, 폴리아크릴레이트 및 폴리메타크릴레이트, 예를 들어, 폴리메틸 메타크릴레이트 및 폴리메틸 아크릴레이트; 및 폴리카르보네이트; 및 폴리실리콘 또는 이들의 공중합체를 포함한다. 중합체는 37℃ 초과의 유리 전이 온도를 가질 수 있다. 구강 액체의 저장소 내의 개구부로의 유입은 하나 이상의 밸브, 스퀴지, 배플, 회전식 오거, 회전식 드럼, 추진제, 공압 펌프, 다이아프램 펌프, 소수성 물질, 및/또는 소수성 유체의 사용에 의해 방지되거나 또는 최소화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 다수의 불침투성 저장소 또는 구획 내의 다수회 용량의 고체 약물을 특징으로 한다. 저장소의 플라스틱은, 예를 들어 탄소, 유리, 금속 또는 강 중합체 섬유에 의해, 섬유 강화될 수 있다.
약어 "M"은 리터당 몰을 의미한다. 상기 용어의 사용이, 종종 화학에서 사용되는 바와 같이, 약물이 용해됨을 암시하지는 않는다. 본원에 사용된 1 M은 1 리터 부피가 1 몰의 비-용해 (종종 고체) 및/또는 용해 약물의 조합을 함유함을 의미한다. 예를 들어, 1 M LD는 1 mL 중에 197 mg의 고체 (비-용해) 및 용해 LD가 존재함을 의미한다.
용어 "PD" 혼과 야의 스케일로 4 및 5의 스코어를 갖는 환자를 포함하는 파킨슨병을 지칭한다.
용어 "PEG"는 폴리에틸렌 글리콜을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "pH"는 전자 미터와 연결된 유리 pH 전극을 갖는 pH 미터를 사용하여 측정된 pH를 지칭한다.
본원에 사용된, 용어 "물리적으로 안정한"은, 현탁액이 (a) 적어도 3, 6, 12, 또는 18개월의 기간 동안 약 1 G 중력 하에 약 5℃에서 저장; (b) 적어도 3, 6, 12, 18개월 또는 그 초과의 기간 동안 약 1 G 중력 하에 약 25℃에서 저장; 또는 (c) 약 25℃에서 적어도 30분 동안 (예를 들어, 60분 이상 동안) 약 5,000 G, 10,000 G, 또는 16,000 G 중력으로 원심분리 시에 실질적 침강을 나타내지 않는 것인, 약물 입자의 현탁액을 포함하는 거시적으로 실질적으로 균질한 조성물을 지칭한다. 현탁된 약물 입자를 포함하는 에멀젼을 포함하는 조성물에 있어, 물리적으로 안정한 조성물은 또한, (a) 적어도 3, 6, 12, 또는 18개월의 기간 동안 주변 조건 하에 약 5℃에서 저장; (b) 적어도 3, 6, 12, 또는 18개월의 기간 동안 주변 조건 하에 25℃에서 저장; 또는 (c) 약 25℃에서 적어도 30분 동안 (예를 들어, 60분 이상 동안) 약 5,000 G, 10,000 G, 또는 16,000 G 중력으로 원심분리 시에 실질적 크림화를 나타내지 않는다. 물리적으로 안정한 현탁액은 또한, 상기에 기재된 저장 또는 원심분리에 이어서, 진탕과 같은 교반 없이 약 37℃에서 약 8, 24, 또는 48시간 동안 저장 시에 거시적으로 실질적으로 균질하게 남아있을 수 있다.
"폴리글리콜화된 글리세리드"는, 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드 모노에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드 디에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드 트리에스테르, 또는 가변적 양의 유리 폴리에틸렌 글리콜, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜-오일 에스테르교환 생성물을 함유하는 이들의 혼합물을 의미한다. 폴리글리콜화된 글리세리드는 미리 결정된 크기 또는 크기 범위의 단분산 (즉, 단일 분자량) 또는 다분산 폴리에틸렌 글리콜 모이어티 (예를 들어, PEG2 내지 PEG 40)를 포함할 수 있다. 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드는, 예를 들어: PEG 글리세릴 카프레이트, PEG 글리세릴 카프릴레이트, PEG-20 글리세릴 라우레이트 (타가트(Tagat)® L, 골드슈미트(Goldschmidt)), PEG-30 글리세릴 라우레이트 (타가트® L2, 골드슈미트), PEG-15 글리세릴 라우레이트 (글리세록스(Glycerox) L 시리즈, 크로다(Croda)), PEG-40 글리세릴 라우레이트 (글리세록스 L 시리즈, 크로다), PEG-20 글리세릴 스테아레이트 (카프물(Capmul)® EMG, 아비텍(ABITEC)), 및 알도(Aldo)® MS-20 KFG, 론자(Lonza)), PEG-20 글리세릴 올레에이트 (타가트® O, 골드슈미트), 및 PEG-30 글리세릴 올레에이트 (타가트® O2, 골드슈미트)를 포함한다. 카프릴로카프릴 PEG 글리세리드는, 예를 들어, 카프릴/카프르 PEG-8 글리세리드 (라브라솔(Labrasol)®, 가테포세(Gattefosse)), 카프릴/카프르 PEG-4 글리세리드 (라브라팍(Labrafac)® 하이드로(Hydro), 가테포세), 및 카프릴/카프르 PEG-6 글리세리드 (소프티겐(SOFTIGEN)®767, 훌스(Huls))를 포함한다. 올레일 PEG 글리세리드는, 예를 들어 올레일 PEG-6 글리세리드 (라브라필(Labrafil) M1944 CS, 가테포세)를 포함한다. 라우로일 PEG 글리세리드는, 예를 들어, 라우로일 PEG-32 글리세리드 (겔루시레(Gelucire)® 엘루시레(ELUCIRE) 44/14, 가테포세)를 포함한다. 스테아로일 PEG 글리세리드는, 예를 들어 스테아로일 PEG-32 글리세리드 (겔루크리레(Gelucrire) 50/13, 겔루시레 53/10, 가테포세)를 포함한다. PEG 피마자 오일는 PEG-3 피마자 오일 (니콜(Nikkol) CO-3, 니코(Nikko)), PEG-5, 9, 및 16 피마자 오일 (아코논(ACCONON) CA 시리즈, 아비텍), PEG-20 피마자 오일, (에말렉스(Emalex) C-20, 니혼(Nihon) 에멀젼), PEG-23 피마자 오일 (에물간테(Emulgante) EL23), PEG-30 피마자 오일 (인크로카스(Incrocas) 30, 크로다), PEG-35 피마자 오일 (인크로카스-35, 크로다), PEG-38 피마자 오일 (에물간테 EL 65, 콘데아(Condea)), PEG-40 피마자 오일 (에말렉스 C-40, 니혼 에멀젼), PEG-50 피마자 오일 (에말렉스 C-50, 니혼 에멀젼), PEG-56 피마자 오일 (에우물긴(Eumulgin)® PRT 56, 풀크라(Pulcra) SA), PEG-60 피마자 오일 (니콜 CO-60TX, 니코), PEG-100 피마자 오일, PEG-200 피마자 오일 (에우물긴® PRT 200, 풀크라 SA), PEG-5 수소화된 피마자 오일 (니콜 HCO-5, 니코), PEG-7 수소화된 피마자 오일 (크레모포르(Cremophor) WO7, 바스프(BASF)), PEG-10 수소화된 피마자 오일 (니콜 HCO-10, 니코), PEG-20 수소화된 피마자 오일 (니콜 HCO-20, 니코), PEG-25 수소화된 피마자 오일 (시물솔(Simulsol)® 1292, 세픽(Seppic)), PEG-30 수소화된 피마자 오일 (니콜 HCO-30, 니코), PEG-40 수소화된 피마자 오일 (크레모포르 RH 40, 바스프), PEG-45 수소화된 피마자 오일 (세렉스(Cerex) ELS 450, 아우스켐 스파(Auschem Spa)), PEG-50 수소화된 피마자 오일 (에말렉스 HC-50, 니혼 에멀젼), PEG-60 수소화된 피마자 오일 (니콜 HCO-60, 니코), PEG-80 수소화된 피마자 오일 (니콜 HCO-80, 니코), 및 PEG-100 수소화된 피마자 오일 (니콜 HCO-100, 니코)를 포함한다. 추가의 폴리에틸렌 글리콜-오일 에스테르교환 생성물은, 예를 들어, 스테아로일 PEG 글리세리드 (겔루시레® 50/13, 가테포세)를 포함한다. 본 발명의 제약 조성물에서 유용한 폴리글리콜화된 글리세리드는 헥산산, 헵탄산, 카프릴산, 노난산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 헵타데칸산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 리그노세르산, α-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 리놀레산, γ-리놀렌산, 디호모-γ-리놀렌산, 아라키돈산, 올레산, 엘라이드산, 에이코센산, 에루스산, 또는 네르본산의 폴리에틸렌 글리콜 글리세리드 모노에스테르, 디에스테르, 및/또는 트리에스테르, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 폴리글리콜화된 글리세리드 중의 폴리글리콜 모이어티는 다분산일 수 있고; 즉, 이들은 다양한 분자량을 가질 수 있다.
"폴리소르베이트 계면활성제"는 지방산으로 에스테르화된 페길화 소르비탄으로부터 유래된 유성 액체를 의미한다. 폴리소르베이트 계면활성제에 대한 통상적 상표명은, 알케스트(Alkest)™, 카나르셀(Canarcel)™ 및 트윈(Tween)™을 포함한다. 폴리소르베이트 계면활성제는, 비-제한적으로, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트 (트윈™ 20), 폴리옥시에틸렌 (4) 소르비탄 모노라우레이트 (트윈™ 21), 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노팔미테이트 (트윈™ 40), 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노스테아레이트 (트윈™ 60); 및 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트 (트윈™ 80)를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "압력-불변식 펌프"는, 약 1.013 bar의 주변 압력에서 평균 약물 전달 속도가 약 0.898 bar의 주변 압력에서의 그의 평균 전달 속도와 비교하여 약 10% 미만 (예를 들어, 약 7%, 5%, 또는 3% 미만)만큼 감소하고/거나 약 0.898 bar의 주변 압력에서 약 1.013 bar의 주변 압력에서의 그의 평균 전달 속도와 비교하여 약 10% 미만 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)만큼 증가하는 것인 펌프를 지칭한다.
본원에 사용된 "펌프"는 유체 제제화된 약물 생성물을 4시간 이상의 기간에 걸쳐 투여할 수 있는 임의의 메카니즘을 지칭한다. 펌프의 예는, 배터리-구동 펌프 (예를 들어, 시린지 펌프, 압전, 연동 펌프, 또는 다이아프램 펌프), 배터리-구동이 아닌 이동부를 갖거나 갖지 않는 기계적 장치 (예를 들어, 기체-구동 펌프, 스프링-구동 펌프, 형상 기억 합금 구동 펌프, 및 엘라스토머성 펌프), 및 배터리 작동 전기삼투 펌프 (이동부를 갖거나 갖지 않음)를 포함한다.
본원에서 상호교환가능하게 사용되는 용어 "반-연속적 투여" 및 "빈번한 투여"는 120분마다, 바람직하게는 적어도 90, 60, 30, 15, 또는 5분마다 적어도 1회의 빈도수로의 고체 또는 유체 형태 약물의 투여 (예를 들어, 주입)를 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "저장 수명"은, 그 기간 동안 제품이 환자가 사용하기에 적합한, 소비자에 의한 사용을 위해 판매되는 제품으로서의 형태로, 본 발명의 장치에 의해 전달되는 약물 (예를 들어, LD 또는 CD)의 저장 수명을 의미한다. 본 발명의 장치에 의해 투여되는 약물 (예를 들어, LD 또는 CD)의 저장 수명은 3, 6, 12, 18, 또는 바람직하게는 24개월을 초과할 수 있다. 저장 수명은 제품이 냉동 저장될 때 (예를 들어, 약 -18℃에서), 냉장 저장될 때 (5 ± 3℃, 예를 들어 4 ± 2℃에서), 또는 실온 저장될 때 (예를 들어, 약 25℃에서) 달성될 수 있다. 소비자에게 판매되는 약물 (예를 들어, LD 또는 CD) 제품은 약물-함유 현탁액, 예를 들어 바로 주입될 수 있는 현탁액일 수 있거나, 또는 그의 성분일 수 있다.
본원에 사용된 "안정한"은 본 발명의 장치에 의해 투여되는 임의의 약물의 안정한 제제를 나타낸다. 안정한 제제는 환자에게 투여되기 전에 화학적 변환 (예를 들어, 산화)에 대해 감소된 민감성 및 물리적 안정성 (상기에 정의된 바와 같음)을 나타낸다. 안정한 약물 제제는 3, 6, 12, 18, 또는 24개월 이상의 약 5℃ 및/또는 약 25℃에서의 저장 수명, 및 8시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 또는 7일 이상의 작동 수명을 갖는다. LD 및/또는 CD 함유 제제의 문맥에서, "안정한"은 화학적으로 안정하고 물리적으로 안정한 제제를 지칭한다. 화학적으로 안정한 제제는, 3, 6, 12, 18, 또는 24개월의 기간 동안 저장 시에 LD 및/또는 CD의 20% 미만 (예를 들어, 10%, 5%, 4%, 3%, 2% 또는 1% 미만)이 화학적으로 변환되는 (예를 들어, 산화되는) 저장 수명을 갖는 것들이다. 현탁액 및 약물 입자-함유 에멀젼과 같은 제제에서, 용어 "안정한"은 또한 물리적으로 안정한 제제를 지칭한다. LD 및 CD의 문맥에서, "안정한"은 "산화적으로 안정한" 제제를 지칭한다. LD 및 CD의 안정한 제제는 3, 6, 12, 18, 또는 24개월의 기간 동안 저장 시에 LD 및 CD의 10% 미만 (예를 들어, 5%, 4%, 3%, 2% 미만 또는 1% 미만)이 산화되는 저장 수명을 갖는 것들이다. LD 및 CD의 안정한 제제는 8시간, 12시간, 16시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 또는 7일의 기간에 걸쳐 LD 및 CD의 10% 미만 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같음)이 산화되는 작동 수명을 갖는다. 화학적으로 안정한 제제는 약 5℃ 및/또는 약 25℃에서 3, 6, 12, 18, 또는 24개월의 기간 동안 저장 시에 LD 및 CD mg당 1.6 μg 미만의 히드라진을 함유할 수 있다.
본원에 사용된, "실질적으로 산소를 함유하지 않는"은, 패키징된 조성물이 산소 기체를 거의 함유하지 않거나 (예를 들어, 조성물과 접촉된 기체의 10% 미만 또는 5% 미만이 산소 기체임) 또는 산소의 부분 압력이 15 torr, 10 torr, 또는 5 torr 미만인, 저장 또는 사용을 위해 용기 내에 패키징된 조성물을 지칭한다. 이는 예를 들어, 용기 내의 주변 공기의 일부 또는 전부를 불활성 기체, 예컨대 질소, 이산화탄소, 아르곤, 또는 네온으로 치환함으로써, 또는 용기 내의 조성물을 진공 하에 패키징함으로써 달성될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "흡인-유도 유동 제한부"는 주변 압력이 1분의 기간 동안 0.14 bar 강하될 때, 새로운 약물 저장소 함량의 약 5%, 3%, 또는 1% 초과의 볼루스의 전달을 방지하는 하나 이상의 요소를 지칭한다. 흡인-유도 유동 제한부는 약물 전달 장치의 하우징에서 하나 이상의 포트 또는 개구부를 통해 주변 대기와 유체 (기체 및/또는 액체) 접촉되는 가압 표면을 포함할 수 있다. 대안적으로, 흡인-유도 유동 제한부는 변형가능한 채널, 편향가능한 다이아프램, 순응성 어큐뮬레이터, 인라인 진공-릴리프 밸브, 및 플로트 밸브로부터 선택될 수 있다.
본원에 사용된, 용어 "연속적 또는 빈번한 간헐적 구강내 전달에 적합한"은, 구강내 전달 시 유효하고 안전한 본 발명의 약물 입자 현탁액을 지칭한다. 예를 들어, 현탁액의 연속적 또는 빈번한 간헐적 구강내 투여에 의해 생성된 입안의 또는 그 근처에서의 국소적 부작용 (존재하는 경우)은 용인가능하거나 경미하다.
본원에 사용된 용어 "현탁액"은 액체 및 적어도 하나의 고체의 입자를 포함하는 혼합물을 지칭한다. 액체는 수성 또는 비-수성 또는 에멀젼일 수 있다. 비-수성 액체는 식용 오일일 수 있고, 에멀젼은 식용 오일를 포함할 수 있다. 현탁액은, 예를 들어, 유동 현탁액, 또는 압출되는, 즉, 플러그로서 슬리핑되는 (예를 들어, 유동-제어 오리피스, 노즐, 또는 튜빙을 통해) 현탁액일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "현탁액 유동-증진 요소"는, 펌핑된 점성 현탁액의 압력-유도 분리를 실질적으로 방지하는 하나 이상의 요소, 예를 들어 특정한 다중모드 입자 크기 분포, 패킹 밀도, 및 유동-증진 부형제를 갖는 제제; 나팔 모양의 오리피스, 튜브, 또는 유동 제한기; 내경이 최대 입자 크기 (예를 들어, D90, D95, 또는 D98)보다 실질적으로 더 큰 오리피스, 튜브 또는 유동 제한기; 및 점도, 오리피스/튜브 내경, 입자 크기, 및 압력의 특정 조합의 선택을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "온도-유도 유동 제한부"는 약 55℃에서 교반되는 생리 식염수 용액 중에 5분 동안 또는 1분 동안 침지 시에, 새로운 약물 저장소 함량의 약 5% 초과의 볼루스의 전달을 방지하는 하나 이상의 요소를 지칭한다. 온도-유도 유동 제한부는 약물 저장소 및/또는 펌프에 근접한, 낮은 열 전도율의 물질을 갖는 절연재를 포함할 수 있다. 임의로, 온도-유도 유동 제한부는 엘라스토머, 스프링, 또는 기체를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하는"은 예방 및/또는 치료 목적으로 제약 조성물을 투여하는 것을 지칭한다. "질환을 예방하는"은 아직 질병에 걸리진 않았지만, 특정 질환에 걸리기 쉽거나 또는 특정 질환의 위험성이 있는 환자의 예방 처치를 나타낸다. "질환의 치료" 또는 "치료적 처치"를 위한 사용은, 질환을 이미 앓고 있는 환자에게 질환을 개량하고 환자의 병태를 개선하기 위해 치료제를 투여하는 것을 나타낸다. 용어 "치료하는"은 또한 질환 또는 그의 증상의 진행을 지연시키기 위해 환자를 처치하는 것을 포함한다. 따라서 청구범위 및 실시양태에서, 치료하는 것은 치료 또는 예방 목적으로 환자에게 투여하는 것이다.
본원에 사용된 "점도"는, 또한 전단 점도로서 공지된 동적 점도를 의미한다.
본 발명의 다른 특징 및 이점이 하기의 상세한 설명, 도면 및 청구범위로부터 자명할 것이다.
도 1A는 패스너(1)를 사용하여 치아에 제거가능하게 부착된 약물 전달 장치를 나타낸다. 펌프(2) 및 약물 저장소(3)가 하우징(4) 내에 함유되어 있으며 이들은 일회용이다. 도 1B는 약물 전달 장치의 일부(4)가 재사용가능한 것이고, 제거가능한 펌프(2) 및 약물 저장소(3)가 일회용일 수 있는 것인 실시양태를 나타낸다. 도 1C는 펌프(2) 및 약물 저장소(3)가 단일 구성요소를 형성하는 실시양태를 나타낸다.
도 2A는 펌프(2) 및/또는 약물 저장소(3)가 투명 리테이너(6)를 사용하여 상악 또는 하악 치아에 체결된 약물 전달 장치의 실시양태를 나타낸다. 1개, 2개 또는 그 초과의 펌프 및/또는 하나 이상의 약물 저장소가 투명 리테이너(6)의 협측에 고정된다. 1개, 2개 또는 그 초과의 약물 펌프 및/또는 약물 저장소는 협측 전정 위치의 우측 또는 좌측에 편측 고정될 수 있거나, 또는 대안적으로 치아의 설측에 고정될 수 있다. 도 2B는 투명 리테이너(6)에 부착된 약물 펌프(2) 및 약물 저장소(3), 및 튜브(5)를 통한 입의 설측으로의 약물 분배를 나타내는 클로즈업이다.
도 3은 펌프(2) 및 약물 저장소(3)가 치아의 설측과 협측 전정 양쪽에 위치하도록 구성된 약물 전달 장치를 나타낸다. 약물 저장소는 치아의 설측에 체결되고, 반면에 약물 펌프 및 임의적 기체 펌프(11)는 치아의 협측에 위치한다.
도 4A는 약물 펌프 및/또는 약물 저장소가 삽입될 수 있는, 치아의 협측에 있는 2개의 양측 하우징(4) (비어있는 상태로 나타냄)을 포함하는 투명 리테이너(6) 형태의 패스너를 나타낸다. 도 4B는 약물 펌프 및/또는 약물 저장소(3)가 삽입된, 치아의 설측에 있는 2개의 양측 하우징(4) (충전된 상태로 나타냄)을 포함하는 투명 리테이너(6) 형태의 패스너를 나타낸다.
도 5A 및 5B는 가압된, 약물-충전 중합체, 예컨대 엘라스토머를 포함하는 약물 전달 장치를 나타낸다. 엘라스토머는 좁은 내경의 튜빙을 통해 일정한 속도로 약물을 전달하는 압력을 제공하고, 상기 속도는 엘라스토머의 특성 및 좁은 구경의 튜빙의 내경에 의해 결정된다. 도 5A는 비어있는 엘라스토머성 약물 전달 장치의 도면이며, 도 5B는 새로운, 가압된, 약물-충전 엘라스토머성 약물 전달 장치를 나타낸다.
도 5C 및 5D는 피스톤(13)을 당겨 약물 저장소(3)에 압력을 인가하기 위해 고무 밴드(10)를 이용하는 엘라스토머성 밴드-구동 펌프를 나타낸다.
도 6은 구강 액체 불침투성 약물 저장소(3)에 부착된 2개의 원주형 또는 원뿔형 형상의 드럼(29)을 회전시키는 모터의 사용을 나타낸다.
도 7A, 7B, 7C 및 7D는 일정한 힘의 스프링이 약물 저장소(3)를 압축시키기 위해 사용되는 스프링-구동 펌프를 나타낸다.
도 7E 및 7F는 본 발명의 장치에 유용한 스프링 로딩된 클러치 메카니즘(85)을 나타낸다. 클러치 메카니즘은 사용 전에 약물 저장소(3)로의 힘 전달을 억제하기 위해 피스톤(39)에 묶여 있다. 장치가 입으로부터 제거되면, 돌출부(84)가 풀려, 약물 저장소(3)로부터의 약물 방출을 중단시킨다.
도 8은 약물 현탁액을 전달하는 일정한 힘의 압축-스프링 구동 펌프를 나타낸다.
도 9는, 압축 시에, 제1 직경을 갖는 제1 스프링이 보다 큰 제2 직경을 갖는 제2 스프링 내에 완전히 또는 부분적으로 내포되는 것인, 2개의 동축 압축 스프링을 나타낸다.
도 10은, 회전식 디스크에 대해 제자리에 고정된 오리피스(56)를 통해 미리 결정된 속도로 공기압 볼루스에 의해 사출되는 약물 현탁액(55)가 충전된 구획을 함유하는 디스크(54)를 나타낸다. 스프링 메카니즘(37)에 의한 디스크의 회전이 단일 구획을 노출시키고 공기의 볼루스가 약물을 그 구획으로부터 입으로 전달한다.
도 11A, 11B 및 11C는 제1 엘라스토머성 약물 저장소(3)가 기체 또는 추진제 (부분적으로 또는 거의 액화됨)를 함유하는 제2 엘라스토머성 저장소 또는 벌룬(7)에 의해 압축되는 약물 전달 장치를 나타낸다. 도 11A에서, 약물 전달 장치는 제1의 최대로 충전된 엘라스토머성 약물 저장소(3); 실질적으로 기체가 없이 비워져 있고, 임의로 액체 추진제를 함유하는 제2 엘라스토머성 저장소(7); 및 임의적 기체 펌프(11) 및 전자장치를 함유하는 하우징을 포함한다. 하나의 실시양태에서 공기는 전자 (예를 들어, 압전) 펌프(11)에 의해 제2 엘라스토머성 저장소(7)로 펌핑된다. 제2 엘라스토머성 저장소(7)로부터의 압력이 약물을 함유하는 제1 엘라스토머성 약물 저장소(3)를 압축시켜, 약물을 저장소로부터 유동 제한기(58)를 통해 일정한 속도로 인도한다. 도 11B는 제1의 절반이 충전된 약물 저장소(3) 및 가압된 공기 또는 추진제로 절반이 충전된 제2 엘라스토머성 저장소(7)를 갖는 시스템을 나타낸다. 도 11C는 약물 저장소(3)가 폐쇄되어 비워질 때의 시스템을 나타낸다. 또 다른 실시양태에서, 타액은 전자 펌프(11)에 의해 제2 엘라스토머성 저장소(7)로 펌핑될 수 있다.
도 12는 전형적인 2단계 기체 압력 조정기의 개략도를 나타낸다.
도 13A 및 13B는 강성 약물 저장소(3) 내에 추진제를 함유하는 팽창성 플라스틱 (엘라스토머성 또는 비-엘라스토머성) 구획(61)을 포함하는 약물 전달 장치를 나타낸다. 팽창성 플라스틱 구획 내의 추진제는 체온에 노출될 때 특정 압력으로 약물 구획을 가압하고, 좁은 구경의 튜빙을 통해 약물을 밀어내는 증기압을 갖는다. 도 13A는 최대로 충전된 약물 저장소(3) 내의 추진제를 함유하는 압축된 팽창성 플라스틱 구획(61)을 나타낸다. 도 13B는 거의 비워진 약물 저장소(3) 및 추진제를 함유하는 팽창된 팽창성 플라스틱 구획(61)을 나타낸다.
도 14A, 14B, 14C 및 14D는 현탁액의 전달을 위한 추진제-구동 약물 전달 장치를 나타낸다.
도 15A, 15B, 16A, 16B, 16C, 16D, 17A, 17B 및 17C는 약물 전달 장치의 약물 전달 속도가 입안에서의 주변 압력 변화에 비-감수성이도록 만드는 메카니즘을 나타낸다.
도 18A 및 18B는 뜨거운 음료의 섭취 후 입안 두 위치에서의 온도 그래프이다.
도 19A 및 19B는 차가운 음료의 섭취 후 입안 두 위치에서의 온도 그래프이다.
도 20은 삼중모드 크기 분포를 갖는 약물 입자를 사용하는 효율적인 약물 패킹의 실시양태를 나타낸다.
도 21A 및 21B는 입자의 평균 크기를 감소시키는 제트 밀링에 의해 형성된 LD 입자 (미분 제외)를 보여주는 현미경사진이다 (실시예 6 참조).
도 22는 오리피스(75)로 이어지는 테이퍼링된 유동로를 갖는 약물 저장소(4)를 나타낸다.
도 23A, 23B 및 23C는, 가요성 및/또는 변형가능한 다이아프램에 의해 분리된 추진제-함유 챔버 및 제약 조성물-함유 챔버를 포함하는 추진제-구동 펌프의 실시양태를 나타낸다.
도 24는, 포트(102) 내로 삽입된 엘라스토머성 그로밋(94)을 갖는 제약 조성물을 함유하는 챔버(89)의 벽을 형성하는 펌프 하우징(101) 내의 포트(102)를 나타낸다. 충전 노즐(95)은 그로밋을 통해 삽입되어 약물-함유 챔버(89)를 제약 조성물로 충전시킬 수 있다.
도 25는, 포트(102) 내로 삽입된 엘라스토머성 그로밋(94)을 갖는 제약 조성물을 함유하는 챔버(89)의 벽을 형성하는 펌프 하우징(101) 내의 포트(102)를 나타낸다. 포트를 통한 약물-함유 챔버의 충전 후, 이어서, 포트는 제거되고, 전달 노즐(96)로 대체될 수 있다.
도 26은 제약 조성물을 포함하는 챔버의 표면 내의 홈을 포함하는 추진제-구동 펌프를 나타낸다.
도 27은, 전기적 전류 펄스(들)를 인가함으로써 은 다이아프램에 저항 용접된 (즉, 납땜된) 티타늄 쿠폰을 나타낸다.
도 28은 가요성 및/또는 변형가능한 금속 다이아프램을 형성하도록 디자인된 스탬프 다이 블록, 커버 플레이트, 및 펀치의 개략도이다.
도 29는 가요성 및/또는 변형가능한 금속 다이아프램의 제조에 사용되는 도구를 나타낸다.
도 30은 가요성 및/또는 변형가능한 금속 다이아프램을 나타낸다.
도 31은 기밀성에 대한 시험을 가능하게 하는 핏팅을 포함하는 티타늄 시험 하우징의 개략도를 나타낸다. 시험 하우징은 은 다이아프램에 용접된다.
도 32는 추진제-구동 펌프에 대한 시험 하우징을 나타낸다.
도 33은, 도 32의 장치에 대한 전달된 제약 조성물의 질량의 시간 의존성을 나타내는 그래프이다. 그래프는, 기울기, 즉, 전달 속도가 100 min 압출 기간에 걸쳐 일정하지 않았음을 보여준다.
도 34는, 도 33의 장치에 대한 제약 조성물의 전달 속도, 즉, 압출 속도의 시간 의존성을 나타내는 그래프이다. 그래프는, 속도가 100 min 압출 기간에 걸쳐 일정하지 않았음을 보여준다.
도 35는 도 32의 장치로부터의 제약 조성물의 불완전한 비워짐을 나타낸다.
도 36은 추진제-구동 펌프에 대한 약물-함유 챔버의 내부 하우징 벽 내의 유동-증진 홈을 나타낸다.
도 37은, 도 36의 장치에 대한 전달된, 즉, 압출된 제약 조성물의 질량의 시간 의존성을 나타내는 그래프이다.
도 38은, 도 36의 장치에 대한 제약 조성물의 전달, 즉, 압출 속도의 시간 의존성을 나타내는 그래프이다.
도 39는, 약물-포함 제약 조성물에 대한 유동 채널을 포함하는 2개의 튜브를 포함하는 추진제-구동 펌프의 하우징을 나타낸다.
도 40은, 도 39의 장치에 대한 전달된 제약 조성물의 질량의 시간 의존성이 선형임을 나타내는, 즉, 약물-포함 유체의 전달 속도가 일정함을 나타내는 그래프이다.
도 41은, 도 39의 장치에 대한 제약 조성물의 전달 속도, 즉, 압출 속도의 시간 의존성을 나타내는 그래프이다. 전달, 즉, 압출 속도는 대략 일정하다.
도 42는, 실시예 53의 기재된 임상 시험 동안 제2일 및 제3일 동안 각각 2개의 시간 간격에 대한 변동 지수를 나타내는 막대 그래프이다.
도 43은, 실시예 53의 기재된 임상 시험 동안 제2일 및 제4일의 각각의 환자의 오프 시간을 나타내는 막대 그래프이다.
도 44는, 환자의 입에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치를 나타낸다.
본 발명의 장치, 조성물, 및 방법은 의약의 연속적 또는 반-연속적 경구 전달에 유용하다.
입 외부의 시린지, 약물 저장소 및 펌프는 공간이 전형적으로 이용가능하기 때문에 거대할 수 있지만, 약물 전달 장치를 위한 입안의 공간은 제한적이고, 약물 전달 장치가 말하기, 삼키기, 마시기 또는 먹기를 방해하지 않을 정도로 소형일 때에는 특히 제한적이다. 그 결과, 전달되는 약물, 그의 저장소 및 그의 전달 장치는 작은 부피를 차지하여야 한다. 파킨슨병의 예시적인 관리에서 경구 주입되는 LD 및/또는 CD를 포함하는 본 발명의 유체의 농도는 전형적으로 1 M을 초과할 수 있고, 예컨대 1.5 M, 2 M, 2.5 M, 3 M, 3.5 M, 4 M 또는 4.5 M을 초과할 수 있다. 이들 값은 공장, 위 또는 비위 주입용으로 상업적으로 입수가능한 듀오도파(Duodopa) (또한 듀오파(Duopa)™로서 공지됨) 겔의 LD 농도 0.1 M보다 실질적으로 높은 농도이다. 농축된 약물 현탁액은 점성일 수 있고, 예를 들어 37℃에서 그의 동적 점도가 100 cP 훨씬 초과일 수 있고, 예컨대 10,000 cP, 100,000 cP, 또는 1,000,000 cP 초과일 수 있다. 현탁액은, 예를 들어, 치약의 점도 이상의 점도를 가질 수 있고, 여기서 점도는 약 20,000 cP 초과, 예를 들어 50,000 cP 초과, 예컨대 500,000 cP 초과이다. 비위, 위 또는 공장 주입을 위해 사용되는 것과 같이, 장관형 튜빙, 전형적으로 50 cm보다 긴 튜빙을 통한 점성 유체 주입의 선행 실시는 그의 내경이 크고/거나 펌핑 압력이 높을 것을 요구하였다. 또한, 선행 현탁액이 장관형 튜빙을 통해 주입되는 경우에는, 현탁된 LD 입자의 군집화 때문에 유동 차단의 가능성이 증가하고, 차단을 감소시키기 위해 반투명한, 매우 미세한 입자 콜로이드가 사용되었다. 이와 달리, 본원에 기재된 본 발명의 경구 주입되는, 훨씬 더 농축된 현탁액은 가시선-파장의 광을 산란시키는 거대 고체 입자를 함유할 수 있기 때문에 전형적으로 불투명하다. 훨씬 더 농축되고 훨씬 더 점성인 경구 주입되는 현탁액은 1 μm, 5 μm, 10 μm, 또는 심지어 50 μm를 초과하는 입자 크기를 갖는 입자가 풍부할 수 있다. 현탁액은, 예를 들어, 2 mm 또는 1 mm보다 좁은 저장소의 오리피스를 사용하여, 및/또는 임의로, 전형적으로 5 cm보다 짧을 수 있는, 예를 들어 4 cm, 3 cm, 2 cm 또는 1 cm보다 짧을 수 있는 플라스틱 튜빙 또는 노즐을 통해 경구 주입될 수 있다.
본 발명은, 상기에 기재된 바와 같은 경구 주입에 유용하도록 충분히 농축되고, 실온에서의 장기간 저장을 위해, 또한 연장된 기간에 걸친 주입을 위해 충분히 물리적 및 화학적으로 안정한 제약 현탁액의 제제화 문제를 다룬다. 따라서, 본 발명은 연속적 또는 빈번한 간헐적 구강내 전달에 적합한 제약 조성물을 특징으로 한다. 조성물은 약 25℃에서 및/또는 생리학적 온도, 예컨대 37℃에서 물리적으로 안정한 담체 중의 고체 약물 입자의 현탁액일 수 있다. 현탁액은 약 35% (w/w) 내지 약 70% (w/w)의 약물을 함유할 수 있고, 이 중량 백분율은 담체 중에 용해 약물 및 고체 약물 입자를 포함한다. 담체는 연속적 친수성 상을 포함할 수 있고, 예를 들어, 이는 수중유 에멀젼일 수 있다. 이는, 연속적 상이 친수성인 경우 또는 이것이 수중유 시스템인 경우에도, 중량 기준으로 물에 비해 더 많은 오일을 함유할 수 있다. 대안적으로, 이는 오일 또는 유중수 에멀젼을 포함하는 연속적 소수성 (즉, 수-불혼화성) 상을 포함할 수 있다.
고체 약물 입자 함유 현탁액의 물리적 안정성은, 각각 침강 및/또는 상 분리를 억제하거나 지체시키기에 충분한 양의, 오일, 물 및 계면활성제의 조합 존재에 의해 증진될 수 있다.
본 발명은 또한, 레보도파 및 카르비도파의 화학 분해 생성물 (예를 들어, 산화 생성물 및 가수분해 생성물)이 약물의 출발 양의 5%, 2%, 또는 1% 미만인, 화학적으로 안정한 레보도파 및 카르비도파 제제를 특징으로 한다. 특히, 본 발명은, 연장된 저장 또는 공기 하에 승온으로의 노출 후에도, 낮은 히드라진 농도를 갖는 CD 및 LD/CD 제제를 특징으로 한다.
입안 투여
약물은 구강내로 (즉, 임의의 구강내 표면, 예를 들어 입술, 볼, 치은, 치아, 혀, 입 천장, 경구개, 연구개, 편도, 목젖, 및 분비선 상으로 또는 그 근처에) 투여될 수 있다. 구강내로 투여된 약물은 전형적으로 환자의 타액과 함께 환자에 의해 삼켜진다. 약물은 환자의 타액에 의해 희석될 수 있고, 임의로 타액 중에 부분적으로 또는 완전히 용해될 수 있다. 약물은 환자의 위장관, 예를 들어 소장 또는 대장에서 흡수될 수 있다. 일부 경우에, 본 발명의 약물 전달 장치에 의해 전달된 약물의 흡수는, 입안의 점막을 통해 (예를 들어 협측 또는 설하 흡수) 부분적으로 또는 심지어 대부분 일어날 수 있다.
의약 및 질환
본 발명의 장치 및 방법은 짧은 반감기 및/또는 좁은 치료 범위를 갖는 다양한 약물의 투여에 적합하다. 보완 약물이 이들 약물과 함께 공동-투여 또는 공동-주입될 수 있다. 이러한 보완 약물은 약동학을 개선하고/거나, 효능을 개선하고/거나, 1차 약물의 부작용을 감소시킬 수 있다.
본 발명의 장치 및 방법으로 치료가능한 예시적인 질환/의학적 병태, 및 상응하는 약물 및 1일 용량 및 평균 투여 속도의 예시적인 범위가 하기에 나열된다:
· 파킨슨병: 레보도파, 레보도파 전구약물, 및 도파민 효능제 (예컨대, 프라미펙솔 (1일당 0.1 - 10 mg, 0.004 - 0.42 mg/hr), 브로모크립틴, 로피니롤 (1일당 0.25 - 10 mg, 0.01 - 0.42 mg/hr), 리수라이드, 로티고틴). 임의로 공동-주입될 수 있는, 파킨슨병을 위한 보완 약물의 예는 DDC 억제제 (예컨대, 카르비도파 및 벤세라지드 (1일당 50 - 600 mg, 2.1 - 25 mg/hr)), COMT 억제제 (예컨대, 엔타카폰, 톨카폰 및 오피카폰), MAO-B 억제제 (예컨대, 라사길린 및 셀레길린), 아데노신 A2 수용체 길항제 (예컨대, 이스트라드파일린), 및 위기능저하증 약물 (예컨대, 돔페리돈, 니자티딘, 렐라모렐린, 모나프리드 및 시사프리드)이다.
· 알레르기: 항원 또는 알레르겐 (예를 들어, 화분, 진드기의 일부, 또는 고양이 또는 개 피부의 성분, 또는 그의 추출물 또는 전환 생성물)
· 무감각증: 부피바카인, 리도카인.
· 불안증: 옥스카르바제핀 (1일당 300 - 3,000 mg, 12.5 - 125 mg/hr), 프라조신 (1일당 0.2 - 5 mg, 0.01 - 0.21 mg/hr).
· 부정맥: 퀴니딘 (1일당 300 - 2,000 mg, 12.5 - 83 mg/hr).
· 박테리아 감염: 베타-락탐 항생제 (예를 들어, 세팔로스포린).
· 암: 카페시타빈 (1일당 1,000 - 10,000 mg, 42 - 417 mg/hr) 및 다른 5-플루오로우라실 전구약물.
· 치매: 리바스티그민.
· 당뇨병: 경구 인슐린.
· 당뇨병성 신장 질환: 안지오텐신 수용체 차단제.
· 수면 장애: 잘레플론 (1일당 3 - 20 mg, 밤에 8시간 동안 0.38 - 0.83 mg/hr), 감마 히드록시 부티레이트 (1일당 10 - 200 mg, 밤에 8시간 동안 1.3 - 25 mg/hr), 졸피뎀 (1일당 3 - 20 mg, 밤에 8시간 동안 0.38 - 0.83 mg/hr), 트리아졸람.
· 간질 및 발작: 옥스카르바제핀 (1일당 300 - 3,000 mg, 12.5 - 125 mg/hr), 토피라메이트 (1일당 200 - 500 mg, 8.3 - 20.8 mg/hr), 라모트리진 (1일당 100 - 700 mg, 4.2 - 29.2 mg/hr), 가바펜틴 (1일당 600 - 3,600 mg, 25 - 150 mg/hr), 카르바마제핀 (1일당 400 - 1,600 mg, 16.7 - 66.7 mg/hr), 발프로산 (1일당 500 - 5,000 mg, 20.1 - 208 mg/hr), 레비티라세탐 (1일당 1,000 - 3,000 mg, 41.7 - 125 mg/hr), 프레가발린 (1일당 150 - 600 mg, 6.25 - 25 mg/hr).
· 심부전: ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제.
· 고혈압: 프라조신 (1일당 0.2 - 5 mg, 0.01 - 0.21 mg/hr), ACE 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제.
· 기립성 저혈압: 드록시도파, 플루드로코르티손, 미도드린.
· 기분 장애: 옥스카르바제핀 (1일당 300 - 3,000 mg, 12.5 - 125 mg/hr), 리튬.
· 점막염: 필로카르핀, 국소 마취제 또는 진통제 (예를 들어, 리도카인), 점막 코팅제 (예를 들어, 벤지다민 HCl), 및 시알라고그.
· 장기 이식: 시클로스포린 (1일당 150 - 1,500 mg, 6.3 - 62.5 mg/hr), 타크로리무스 (1일당 3 - 25 mg, 0.13 - 1.04 mg/hr).
· 통증: 펜타닐 (1일당 0.05 - 2.0 mg, 0.002 - 0.083 mg/hr), 딜라우디드 (1일당 2 - 50 mg, 0.83 - 2.1 mg/hr).
· 외상 후 스트레스 장애: 프라조신 (1일당 0.25 - 5 mg, 0.01 - 0.21 mg/hr).
· 경직: 바클로펜.
· N-아세틸글루타메이트 신타제 결핍과 관련된 고암모니아혈증, 이소발레르산혈증, 메틸말론산혈증, 프로피온산혈증: 카르글룸산.
· 람베르트-이튼병: 아미팜프리딘 (1일당 15 - 60 mg, 0.625 - 2.5 mg/시간).
· 중증 근무력증: 피리도스티그민 (1일당 60 - 1,500 mg, 2.5 - 62.5 mg/시간. 전형적인 용량은 1일당 약 600 mg 또는 약 25 mg/시간.)
본 발명의 장치 및 방법으로 치료될 수 있는 예시적 질환/의학적 병태, 및 상응하는 약물 및 1일 용량 및 평균 투여 속도의 예시적 범위는, 하기 표 A-C에 나열된 것들을 포함한다.
표 A
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
표 B
Figure pct00004
Figure pct00005
표 C
Figure pct00006
Figure pct00007
표 A-C에 대한 약어:
PH: 폐 동맥 고혈압을 포함한 폐 고혈압
IBS: 과민성 대장 증후군
COPD: 만성 폐쇄성 폐 질환
본 발명의 약물 및 방법은 치과 및 악안면 병태, 예컨대 구강건조증, 충치, 입안 또는 인후에서의 국소 감염 (예를 들어, 아구창을 위한 플루코나졸, 디플루칸, 나이스타틴, 또는 클로트리마졸), 및 입안 또는 인후에서의 국소 통증 (예를 들어, 리도카인)을 치료하는데 사용될 수 있다.
건조 구강 (구강건조증) 및 타액분비저하증은 고령 환자에게 보다 우세하고 의약, 예를 들어 PD의 치료를 위한 의약의 일반적인 부작용이다. PD 환자는 또한 침흘림 (타액분비과다증)을 종종 초래하는, 삼킴 곤란 (연하곤란)을 일반적으로 겪는다. 구강건조증, 타액분비저하증, 연하곤란 및/또는 타액분비과다증의 치료 약물은 본 발명의 장치 및 방법을 이용하여 전달될 수 있다. 구강건조증 및 타액분비저하증을 위한 약물의 예는 타액 자극제, 예컨대 유기산 (예를 들어, 시트르산, 아스코르브산, 말산) 또는 그의 산성 염 및 부교감신경흥분제 (예를 들어, 콜린 에스테르, 예컨대 필로카르핀 히드로클로라이드, 및 콜린에스테라제 억제제)이다. 연하곤란을 위한 약물의 예는 스코폴라민, 트로피카미드, 글리코피롤레이트, 및 보툴리늄 독소이다. 과잉 타액분비를 위한 약물의 예는 항콜린제, 예컨대 글리코피롤레이트이다. 바람직한 실시양태에서, 구강건조증, 타액분비저하증, 및/또는 연하곤란의 치료 약물은 본 발명의 약물 전달 장치 및 방법을 이용하여, LD 또는 CD와 함께 공동-투여된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 항파킨슨 의약의 구강내 투여 자체가 증가한 타액분비 및/또는 보다 빈번한 또는 개선된 삼킴을 자극한다.
위기능저하증, 또는 지연된 위 배출은 PD를 갖는 사람, 특히 혼과 야의 스케일로 4 및 5의 스코어를 갖는 환자에서 통상적이다. 위기능저하증의 치료 약물은 본 발명의 장치 및 방법을 이용하여 전달될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 위기능저하증의 치료 약물은 본 발명의 약물 전달 장치 및 방법을 이용하여, LD 또는 CD와 함께 공동-투여된다. 또 다른 실시양태에서, 위기능저하증의 치료 약물은 관련 기술분야에서 공지된 다른 약물 전달 방법을 이용하여 투여되고 (즉, 연속적인 또는 빈번한 구강내 전달을 통해 투여되지 않음), 반면에 LD 또는 CD은 구강내로 주입된다. 위기능저하증 치료 약물의 예는 메토클로프라미드, 시사프리드, 에리트로마이신, 돔페리돈, 실데나필 시트레이트, 미르타자핀, 니자티딘, 아코티아미드, 그렐린, 레보술피리드, 테가세로드, 부스피론, 클로니딘, 렐라모렐린, 세로토닌 5-HT4 효능제 및 도파민 D2 또는 D3 길항제이다.
3-메톡시-레보도파 (3-OMD)가 생성되는 LD의 메틸화는 LD의 주요 대사 경로 중의 하나이다. 이는 파킨슨병 환자에 의해 요구되는 LD의 양을 증가시키고, 전환이 혈장 LD의 반감기를 단축시키기 때문에, 또한 LD 또는 LD/CD 또는 CD가 파킨슨병의 증상을 관리하기 위해 투여되어야 하는 빈도수를 증가시킨다. LD의 3-OMD로의 전환은 효소 카테콜-O-메틸 트랜스퍼라제, COMT에 의해 촉매화된다. COMT 억제제의 투여는 LD 또는 LD/CD의 요구되는 투여량을 감소시킬 수 있거나, 또는 PD의 초기 단계에서는 심지어 LD 또는 LD/CD 없이 질환의 관리를 제공할 수 있다. 그러나, 2종의 가장 빈번하게 사용되는 COMT 억제제, 엔타카폰 및 톨카폰은 짧은 수명을 갖는다.
엔타카폰은 혈액-뇌관문을 통과하지 못하고, 관문을 통과하는 톨카폰보다 독성이 약하다. 그러나, 엔타카폰의 혈장 반감기는 단지 0.4-0.7시간이고, 이는 대용량 및 빈번한 용량의 약물을 투여하지 않으면서 약물의 충분한 혈장 수준을 유지하기가 어렵게 만든다. 임상 실습에서, 하나의 200 mg 정제가 각각의 LD/CD 또는 LD/벤세라지드 용량과 함께 종종 투여된다. 최대 권장 투여량은 매일 200 mg씩 10회로, 즉, 2,000 mg이다. 엔타카폰의 연속적 경구 투여는 약물의 투여량 및/또는 투여 빈도수 및 그의 부작용을 감소시킬 수 있다. 감소된 투여량은 부작용, 예컨대 이상운동증 및/또는 위장 문제점, 구역, 복통 또는 설사를 완화시킬 수 있다.
엔타카폰은, 예를 들어 소형 입자, 예를 들어 100 μm 미만의 평균 직경을 갖는 입자, 예컨대 30 μm, 10 μm, 3 μm 또는 1 μm 미만의 엔타카폰 입자를 포함하는 수성 현탁액으로서, 환자가 깨어있는 동안 16시간당 1000 mg 미만 (예컨대, 깨어있는 16시간당 500 mg 미만)의 1일 용량으로 연속적으로 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 이는 비-수성 용액, 예컨대 식용 오일, 코코아-버터, 프로필렌 글리콜, 또는 글리세롤 중의 현탁액으로서 투여될 수 있다.
톨카폰은 2-3시간의 반감기를 갖는 가역성 COMT 억제제이다. 이는 중추신경계 뿐만 아니라, 말초신경계에서 COMT 억제 효과를 발휘한다. 이것의 사용은 간독성에 의해 제한된다. PD의 관리에서 톨카폰의 전형적인 용량은 매일 100 - 200　mg씩 3회이다. 톨카폰은 또한 환각제 지속성 인식 장애의 치료에 효과적이어서, 시각 증상을 경감시킬 수 있다. 톨카폰의 연속적 경구 투여는 투여량 및/또는 투여 빈도수 및 간독성을 감소시킬 수 있다. 감소된 투여량은 간독성을 완화시킬 수 있다. 이것의 1일 용량은 깨어있는 16시간당 500 mg 미만, 예컨대 깨어있는 16시간당 300 mg 미만일 수 있다. 이는, 예를 들어 소형 입자, 예를 들어 100 μm 미만의 평균 직경을 갖는 입자, 예컨대 30 μm, 10 μm, 3 μm 또는 1 μm 미만의 약물 입자를 포함하는 본 발명의 현탁액으로서, 연속적으로 경구 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 투여는 전형적으로 입안으로의 투여이기 때문에, 투여를 위해 선택된 약물의 맛이 대부분의 환자가 감지하였을 때 중성이거나 또는 기분 좋은 것이 바람직하다. 약물의 맛이 대부분의 환자가 감지하였을 때 불쾌한 제제에는 맛 차폐 또는 변형 부형제가 첨가될 수 있다.
본 발명에 따라 유용하게 전달될 수 있는 다른 약물은, 메틸페니데이트, 프로스타글란딘, 프로스타사이클린, 트레프로스티닐, 베라프로스트, 니모디핀, 및 테스토스테론을 포함한다.
종종 1일당 4회 투여되도록 처방되는 약물의 예는, 하기의 것을 포함한다:
· 아목시실린 - 감염
· 세팔렉신 (케플렉스) - 감염
· 클로르프로마진 (토라진) - 편두통을 위한 신경이완제
· 디아제팜 (발륨) - 불안증 및 수면
· 디클로페낙 (볼타렌) - 관절염
· 딜티아젬 - 칼슘 채널 차단제
· 에리트로마이신 - 감염
· 홀페리오돌 (할돌) - 편두통을 위한 신경이완제
· 임프라민 - 정신작용제
· 이프라트로퓸 (아트로벤트) - 항콜린제
· 메토클로프라미드 (레글란) - 위식도 역류, 편두통
· 닐레드핀 - 칼슘 채널 차단제
· 올란자핀 (지프렉사) - 편두통을 위한 신경이완제
· 프로클로르페라진 (콤파진) - 편두통을 위한 신경이완제
· 프로메타진 (페네르간) - 편두통을 위한 신경이완제
· 살부타몰 - 천식
· 테트라사이클린 - 감염
· 테오필린 (테올에어) - COPD, 천식
· 트라조돈 - 정신작용제
고체로서 전달되는 약물은 붕해 또는 분산을 증가시키기 위해 부형제와 함께 제제화될 수 있다.
많은 유형의 약물이 본 발명에 따라 전달될 수 있다. 원칙적으로 본 발명에 따른 치료에 사용될 수 있는 약물은 임의의 공지된 약물이고, 여기서 약물은 본 발명에 따른 형태 그대로, 또는 활성 성분 형태로, 임의로는 활성 성분의 제약상 허용되는 염 형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따라 전달될 수 있는 약물은, 비-제한적으로, 진통제 및 항염증제 (예를 들어, 알록시프린, 아우라노핀, 아자프로파존, 베노릴레이트, 디플루니살, 에토돌락, 펜부펜, 페노프로펜 칼슘, 플루르비프로펜, 이부프로펜, 인도메타신, 케토프로펜, 메클로페남산, 메페남산, 나부메톤, 나프록센, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 피록시캄, 술린닥), 구충제 (예를 들어, 알벤다졸, 베페늄 히드록시나프토에이트, 캄벤다졸, 디클로로펜, 이베르멕틴, 메벤다졸, 옥삼니퀸, 옥스펜다졸, 옥산텔 엠보네이트, 프라지콴텔, 피란텔 엠보네이트, 티아벤다졸), 항부정맥제 (예를 들어, 아미오다론 HCl, 디스오피라미드, 플레카이니드 아세테이트, 퀴니딘 술페이트), 항박테리아제 (예를 들어, 벤에타민 페니실린, 시녹사신, 시프로플록사신 HCl, 클라리트로마이신, 클로파지민, 클록사실린, 데메클로사이클린, 독시사이클린, 에리트로마이신, 에티오나미드, 이미페넴, 날리딕스산, 니트로푸란토인, 리팜피신, 스피라마이신, 술파벤자미드, 술파독신, 술파메라진, 술파세타미드, 술파디아진, 술파푸라졸, 술파메톡사졸, 술파피리딘, 테트라사이클린, 트리메토프림), 항응고제 (예를 들어, 디쿠마롤, 디피리다몰, 니쿠말론, 페닌디온), 항우울제 (예를 들어, 아목사핀, 마프로틸린 HCl, 미안세린 HCl, 노르트립틸린 HCl, 트라조돈 HCl, 트리미프라민 말레에이트), 항당뇨병제 (예를 들어, 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 글리피지드, 톨라자미드, 톨부타미드), 항간질약 (예를 들어, 베클라미드, 카르바마제핀, 클로나제팜, 에토토인, 메토인, 메트숙시미드, 메틸페노바비톤, 옥스카르바제핀, 파라메타디온, 페나세미드, 페노바비톤, 페니토인, 펜숙시미드, 프리미돈, 술티암, 발프로산, 토피리메이트, 라모트리진, 가바펜틴, 레비티라세탐, 프레가발린), 항진균제 (예를 들어, 암포테리신, 부토코나졸 니트레이트, 클로트리마졸, 에코나졸 니트레이트, 플루코나졸, 플루시토신, 그리세오풀빈, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 나타마이신, 나이스타틴, 술코나졸 니트레이트, 테르비나핀 HCl, 테르코나졸, 티오코나졸, 운데센산), 항통풍제 (예를 들어, 알로퓨리놀, 프로베네시드, 술핀-피라존), 항고혈압제 (예를 들어, 암로디핀, 베니디핀, 다로디핀, 딜리타젬 HCl, 디아족시드, 펠로디핀, 구아나벤즈 아세테이트, 이스라디핀, 미녹시딜, 니카르디핀 HCl, 니페디핀, 니모디핀, 페녹시벤자민 HCl, 프라조신 HCl, 레세르핀, 테라조신 HCl), 항말라리아제 (예를 들어, 아모디아퀸, 클로로퀸, 클로르프로구아닐 HCl, 할로판트린 HCl, 메플로퀸 HCl, 프로구아닐 HCl, 피리메타민, 퀴닌 술페이트), 항편두통제 (예를 들어, 디히드로에르고타민 메실레이트, 에르고타민 타르트레이트, 메티세르기드 말레에이트, 피조티펜 말레에이트, 수마트립탄 숙시네이트), 항무스카린성 작용제 (예를 들어, 아트로핀, 벤젝솔 HCl, 비페리덴, 에토프로파진 HCl, 히오스시아민, 메펜졸레이트 브로마이드, 옥시펜실시민 HCl, 트로피카미드), 항신생물제 및 면역억제제 (예를 들어, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아자티오프린, 부술판, 클로람부실, 시클로스포린, 다카르바진, 에스트라무스틴, 에토포시드, 로무스틴, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 미토마이신, 미토탄, 미토잔트론, 프로카르바진 HCl, 타목시펜 시트레이트, 테스토락톤), 항원충제 (예를 들어, 벤즈니다졸, 클리오퀴놀, 데코퀴네이트, 디아이오도히드록시퀴놀린, 딜록사니드 푸로에이트, 디니톨미드, 푸르졸리돈, 메트로니다졸, 니모라졸, 니트로푸라존, 오르니다졸, 티니다졸), 항갑상선제 (예를 들어, 카르비마졸, 프로필티오우라실), 항불안제, 진정제, 수면제 및 신경이완제 (예를 들어, 알프라졸람, 아밀로바비톤, 바비톤, 벤타제팜, 브로마제팜, 브롬페리돌, 브로티졸람, 부토바비톤, 카르브로말, 클로르디아제폭시드, 클로르메티아졸, 클로르프로마진, 클로바잠, 클로티아제팜, 클로자핀, 디아제팜, 드로페리돌, 에티나메이트, 플루나니손, 플루니트라제팜, 플루오프로마진, 플루펜틱솔 데카노에이트, 플루페나진 데카노에이트, 플루라제팜, 할로페리돌, 로라제팜, 로르메타제팜, 메다제팜, 메프로바메이트, 메타쿠알론, 미다졸람, 니트라제팜, 옥사제팜, 펜토바비톤, 페르페나진 피모지드, 프로클로르페라진, 술피리드, 테마제팜, 티오리다진, 트리아졸람, 조피클론), β-차단제 (예를 들어, 아세부토롤, 알프레노롤, 아테노롤, 라베타롤, 메토프로롤, 나도롤, 옥스프레노롤, 핀도롤, 프로프라놀롤), 강심제 (예를 들어, 암리논, 디기톡신, 디곡신, 에녹시몬, 라나토시드 C, 메디곡신), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 베클로메타손, 베타메타손, 부데소니드, 코르티손 아세테이트, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 플루드로코르티손 아세테이트, 플루니솔리드, 플루코르토론, 플루티카손 프로피오네이트, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손, 트리암시놀론), 이뇨제 (아세타졸라미드, 아밀로리드, 벤드로플루아지드, 부메타니드, 클로로티아지드, 클로르탈리돈, 에타크린산, 프루세미드, 메톨라존, 스피로노락톤, 트리암테렌), 항파킨슨제 (예를 들어, 브로모크립틴 메실레이트, 리수리드 말레에이트), 위장약 (예를 들어, 비스아코딜, 시메티딘, 시사프리드, 디페녹실레이트 HCl, 돔페리돈, 파모티딘, 로페라미드, 메살라진, 니자티딘, 오메프라졸, 온단세트론 HCl, 라니티딘 HCl, 술파살라진), 히스타민 H-수용체 길항제 (예를 들어, 아크리바스틴, 아스테미졸, 신나리진, 시클리진, 시프로헵타딘 HCl, 디멘히드리네이트, 플루나리진 HCl, 로라타딘, 메클로진 HCl, 옥사토미드, 테르페나딘), 지질 조절제 (예를 들어, 베자피브레이트, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 겜피브로질, 프로부콜), 니트레이트 및 다른 항협심증제 (예를 들어, 아밀 니트레이트, 글리세릴 트리니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 이소소르비드 모노니트레이트, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트), 오피오이드 진통제 (예를 들어, 코데인, 덱스트로프로피옥시펜, 디아모르핀, 디히드로코데인, 멥타지놀, 메타돈, 모르핀, 날부핀, 펜타조신), 성 호르몬 (예를 들어, 클로미펜 시트레이트, 다나졸, 에티닐 에스트라디올, 메드록시프로게스테론 아세테이트, 메스트라놀, 메틸테스토스테론, 노르에티스테론, 노르게스트렐, 에스트라디올, 결합형 에스트로겐, 프로게스테론, 스타노조롤, 스티베스트롤, 테스토스테론, 티볼론), 및 자극제 (예를 들어, 암페타민, 덱스암페타민, 덱스펜플루라민, 펜플루라민, 마진돌)를 포함한다.
상기에 언급된 화합물은 주로 그의 국제 일반명 (INN)에 의해 언급되며 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 추가의 상세한 내용은 예를 들어, 세계보건기구 (WHO)의 제약 물질에 대한 국제 일반명 (INN)을 참조하면 확인할 수 있다.
위마비, 지연된 또는 불규칙 위 배출, 및 위, 장, 유문, 공장, 십이지장의 다른 이상 또는 질환은, 위로부터 십이지장으로의, 또한 소장 및 대장을 통한 음식물 및 의약의 수송에 영향을 준다. 이러한 GI관의 병태는 통상적으로, 파킨슨병, 당뇨병, 자율 신경병증, 및 암 치료를 포함한, 다양한 질환 및 병태에 의해 발생되거나 이들과 관련된다. 위로부터 십이지장으로의, 또한 소장 및 대장을 통한 의약의 감소된, 지연된, 또는 불규칙 수송은, 레보도파를 포함한 많은 약물의 이점 또는 유효성을 감소시킨다. 이러한 이유로, 공장내 전달이 PEG 튜브의 외과적 이식을 필요로 하고, 높은 비율의 PEG 튜브 관련 합병증을 겪고 있음에도, 듀오파™ (또한 듀오도파™) LD/CD 전달 시스템은 LD/CD 현탁액을 공장 또는 십이지장 내로 주입한다. 본 발명자들은, 약 6 - 12회/시간의 빈도수의 L-DOPA 및 카르비도파의 수용액의 경구 섭취는 또한 L-DOPA의 혈장 농도를 안정화시키고, PD 환자의 오프 시간을 약 43%만큼 감소시킴을 발견하였다. 본 발명의 범주를 이론 또는 모델에 의해 제한하지는 않으나, 본 발명자들은, 약물이 연속적으로 경구 주입되고 용해되는 경우에는 약물의 보고된 위 지연이 반드시 적용되지는 않음을 관찰하였다. 따라서, 식도를 통해 위로 통과되는 약물이 이미 실질적으로 용해되도록, 남아있는 고체 약물 입자가 위에서 분비된 유체 중에 실질적으로 용해되도록, 및/또는 여전히 남아있는 약물 입자가 십이지장에서 분비된 유체 중에 실질적으로 용해되고, 이어서 고체 약물 입자가 여전히 남아있다면, 이들이 공장에서 분비된 유체 중에 실질적으로 용해되도록, 이어서 여전히 존재한다면, 이것이 회장에서 분비된 유체 중에 실질적으로 용해되도록, 또한 결국 여전히 존재한다면, 이것이 결장에서 분비된 유체 중에 실질적으로 용해되도록, 입안에서 분비된 체액 중의 고체 약물 입자의 용해 속도 이하의 속도로 고체 약물 입자를 포함하는 현탁액 또는 페이스트가 환자의 입안으로 주입되는 것이 유리할 수 있다. 고체 약물이 용해될 수 있는 분비 체액은, 예를 들어, 주로 깨어있는 시간에 입안에서 분비되는 타액 (예를 들어, 악하선 및 이하선에 의해)일 수 있다. 건강한 사람에서, 분비 속도는 약 50 mL/시간 내지 약 100 mL/시간일 수 있다. LD의 용해도가 약 50 mg/mL일 수 있음을 고려하고, 환자가 시간당 200 mg LD만큼 많이 요구하는 경우에도, 약 4 mL/시간만큼 적은 타액이 경구 전달된 고체 LD를 용해시킬 수 있음을 고려한다. 건강한 사람에 비해 적은 타액을 분비하는 환자 (예를 들어, PD 또는 구강건조증을 갖는 환자)에서도 약물이 용해될 수 있을 뿐만 아니라 그의 용액이 위 도달 전에 희석될 수 있다. 타액 중에서의 빠른 용해를 위해, 약물 입자를 (예를 들어, 그의 계면활성제-포함 현탁액 투여에 의해) 분산시키는 것이 유리할 수 있고, 여기서 약물 입자의 크기는 작을 (예를 들어, 전형적으로 약 100 μm 미만의 평균 직경, 예컨대 50 μm 미만의 평균 직경, 예컨대 20 μm 미만의 평균 직경, 예컨대 10 μm 미만의 평균 직경일) 수 있다.
LD에 비해 적은 1일 양으로 투여되는 다른 약물, 예컨대 바클로펜 또는 피리도스티그민은 고체 부형제, 예컨대 티로신과 같은 아미노산의 소형 입자 상에 흡착될 수 있다. 연속적 경구 전달을 위해, 약물-함유 부형제의 페이스트를 입안으로 압출시킬 수 있고, 여기서 배설된 타액이 흡착된 약물 뿐만 아니라 임의의 고체 약물 입자 (존재하는 경우)를 용해시킨다.
약물 전달 장치
본 발명의 약물 전달 장치는 환자 또는 간병인에 의해 입안으로 삽입되고, 그것이 약물을 투여하고 있는 동안은 입안에 체류되며, 또한 환자 또는 간병인에 의해 입으로부터 제거될 수 있는 장치를 위한 요건을 해결하도록 디자인된다. 바람직한 약물 전달 장치는 구강 액체 불침투성 저장소를 포함한다.
약물 전달 장치는 전형적으로 약 10 mL 미만, 바람직하게는 7.5, 5.0, 또는 3.0 mL 미만의 총 부피를 갖는다. 약물 전달 장치의 바람직한 부피는 환자의 저작, 삼키기 및 말하기의 방해를 최소화하기 위해 0.5-3.0 mL이다.
본 발명의 약물 전달 장치는 바람직하게는 사용되지 않은 저장소가 새로 입안으로 삽입될 때, 파열 없이, 또한 약물 함량의 5% 초과의 볼루스를 주입하지 않으면서, 적어도 200 뉴톤의 힘을 갖는 환자의 교합을 견딜 수 있도록 하는 교합-저항성 구조적 지지체를 함유한다. 교합-저항성 구조적 지지체는 예를 들어, 전체 약물 저장소, 추진제 저장소 및 펌프 구성요소를 캡슐화하여, 개별 구성요소, 전체 장치, 또는 이들을 둘 다 보호하는 구조적 하우징을 포함할 수 있다. 구조적 하우징은 구강의 해부학적 구조와 상용성인 임의의 인성 내충격성 물질로 구조화될 수 있다. 금속, 예컨대 스테인리스강 또는 티타늄, 복합재, 임의로 섬유 강화된 중합체, 예컨대 폴리 (메틸 메타크릴레이트) 및 강 중합체, 예컨대 케블라(Kevlar)가 구강의 해부학적 구조와 상용성인 인성 물질의 예이다. 다른 구조적 요소는 증가한 하우징 구성요소의 강성도 때문에 압축이 가능하지 않도록 하는 위치에 위치하는 하우징 내의 포스트 또는 립을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 구조적 구성요소, 예컨대 립 및 포스트는 하우징의 약간의 만곡을 허용하지만, 펌프의 구성요소를 변형시키는 충분한 만곡은 허용하지 않는다. 또 다른 예에서, 펌프 하우징은 약간의 만곡을 허용하는 물질로 제조될 수 있고 하우징 내에 충분한 부피가 존재하여, 압력이 인가되면 약물 저장소 및/또는 추진제 저장소가 변형되거나 또는 변위될 수는 있지만, 그의 구조적 온전성이 유지될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 상기에 기재된 요소 중 일부는 디자인에 혼입될 수 있고, 장치의 전체 내부 부피는 인성 생체적합성 물질, 예컨대 에폭시 또는 열가소성 물질로 포팅될 수 있다.
우발적으로 기관으로 삼켜지거나 또는 흡인되는 것을 방지하기 위해, 본 발명의 약물 전달 장치는 입안에 고정되거나 또는 기관으로 삼켜지거나 또는 흡인될 수 없는 형상 및 크기를 갖는다. 이는 입의 임의의 내부 표면, 예컨대 환자 입안의 하나 이상의 치아, 입 천장, 치은, 입술 또는 볼에 고정될 수 있다. 안정감 있게 편안한 맞춤을 달성하기 위해, 장치는 환자의 입안 표면, 예컨대 치아 또는 입 천장에 맞춤 성형되거나 또는 부착될 수 있거나, 또는 적어도 한쪽 볼에 부합될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 전달 장치는 치아 상에, 볼 상에, 치은과 볼 사이에, 치은과 입술 사이에, 또는 입 천장에 위치하도록 고정된다. 대안적으로, 약물 전달 장치는 삼켜질 수 없는 형상 및 크기를 포함한다. 그 예로는 치은과 협측과 입술 사이에 위치할 수 있는 곡선형 형태로 4 cm 초과 (예를 들어, 5, 6 또는 7 cm 초과)의 길이를 갖는 곡선형 신장형 형상; 또는 양쪽 볼에 인접하게 위치하고, 임의로 좌측 및 우측 부위와 유체 접촉을 형성하는, 브릿지와 연결된 약물 전달 장치가 있다.
전형적인 본 발명의 약물 전달 장치의 하우징은 강 물질, 예컨대 금속 또는 세라믹일 수 있으나, 장치는 일부 실시양태에서 강성 플라스틱, 강 엘라스토머, 변형가능한 플라스틱 또는 환자 입안의 윤곽에 (예를 들어 볼, 또는 입 천장, 또는 입 바닥, 또는 입술 근처의 전면부 치은, 또는 치아의 윤곽에) 부합될 수 있도록 임의로 변형되는 플라스틱을 포함할 수 있다. 플라스틱은 임의로 섬유 강화될 수 있고, 즉, 이는, 예를 들어, 탄소, 금속, 유리 섬유에 의해, 또는 강 중합체, 예컨대 폴리이미드의 섬유에 의해 강화될 수 있다. 플라스틱은, 예를 들어, 엘라스토머성 부틸 고무, 엘라스토머성 실리콘 또는 폴리우레탄을 포함할 수 있다. 이는 변형성이 낮은 것, 예를 들어 실질적으로 산소 또는 물 불침투성 플라스틱, 예컨대 폴리(비닐리덴 클로라이드), 폴리(비닐 클로라이드), 폴리(트리플루오로클로로)에틸렌, 폴리(에틸렌 테레프탈레이트), 폴리에테르 폴리카르보네이트, 또는 고 밀도, 고 결정도 폴리에틸렌일 수 있다. 대안적으로, 약물 전달 장치는 금속, 예컨대 스테인리스강 또는 합금 티타늄, 알루미늄 또는 마그네슘을 포함할 수 있다. 대안적 실시양태에서, 약물 전달 장치는 가요성 연결기에 의해 연결된 다수의 세그먼트를 포함하여, 약물 전달 장치가 그것이 장착되는 표면의 형상에 부합될 수 있다.
본 발명의 약물 전달 장치는 도 1A 및 1B에 나타낸 바와 같이, 패스너에 의해 치아 또는 입안의 다른 내부 표면에 부착될 수 있다. 패스너(1), 하나 이상의 펌프(2), 및 하나 이상의 약물 저장소(3)는 단일 유닛을 포함할 수 있거나, 또는 별개의 구성요소를 포함할 수 있으며, 패스너는 하나 이상의 펌프 또는 하나 이상의 저장소가 제거되었을 때도 입안에 남아있다. 도 1A는 펌프(2) 및 약물 저장소(3)가 패스너(1)에 부착될 수 있는 단일의 제거가능한 구성요소를 포함하는 실시양태를 나타낸다. 약물은 유동 제한기를 임의로 포함할 수 있는 튜브(5)를 통해 입안으로 전달된다. 도 1B는 재사용가능한 하우징(4), 및 일회용 펌프(2) 및 약물 저장소(3)를 포함하는 실시양태를 나타낸다. 패스너(1), 하나 이상의 약물 펌프 및 하나 이상의 약물 저장소는 자석, 클립, 클래스프, 클램프, 플랜지, 래치, 조임 고리, 스냅 패스너, 스크류 마운트, 또는 관련 기술분야에서 공지된 다른 부착 메카니즘을 사용하여 서로에게 제거가능하게 부착될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 패스너는 투명 리테이너 또는 입안 한쪽의 부분 리테이너 (예를 들어, 3, 4, 또는 5개의 치아에 부착됨)를 포함한다. 도 1C는 펌프(2) 및 약물 저장소(3)가 단일 구성요소를 형성하는 실시양태를 나타낸다.
장치의 하나의 실시양태가 도 2A 및 2B에 도시되어 있으며, 여기서 펌프 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소는 투명 리테이너(6)를 사용하여 상악 또는 하악 치아에 고정된다. 1개, 2개 또는 그 초과의 펌프 및/또는 1개 이상의 약물 저장소가 투명 리테이너의 협측에 고정된다. 1개, 2개 또는 그 초과의 약물 펌프(2) 및/또는 약물 저장소(3)는 협측 전정 위치의 우측 또는 좌측에 편측 고정될 수 있거나, 또는 대안적으로 치아의 설측에 고정될 수 있다. 약물 펌프 및 저장소는 하우징(4)을 통해 투명 리테이너에 부착된다. 약물은 유동 제한기를 임의로 포함할 수 있는 튜브(5)를 통해 입안으로 전달된다. 튜브(5)는 약물을 협측으로부터 치아의 설측으로 운반하는 기능을 하고, 여기서 약물은 보다 용이하게 삼켜질 수 있다. 튜브는 리테이너로 성형 삽입될 수 있다.
도 3에 나타낸 관련 실시양태에서, 펌프(2) 및 저장소(3)는 치아의 설측과 협측 전정 양쪽에 위치하도록 구성될 수 있다. 이 실시양태에서, 펌프(2)는 도 11A, 11B 및 11C에 더욱 상세히 기재된 팽창성 중합체 (예를 들어, 엘라스토머성 또는 비-엘라스토머성) 구획(7)을 충전하는데 사용되고, 이는 약물 저장소(3)로부터 약물을 인도한다. 도 4A 및 4B에 나타낸 또 다른 관련 실시양태에서, 1개, 2개 또는 그 초과의 펌프 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소는 협측 전정 위치의 우측과 좌측 양쪽에 양측 고정될 수 있거나 또는 치아의 설측에 고정될 수 있거나, 또는 협측과 설측 양쪽에 고정될 수 있다. 도 4A는 약물 펌프 및/또는 약물 저장소가 삽입될 수 있는, 치아의 협측에 있는 2개의 양측 하우징(4) (비어있는 상태로 도시됨)을 포함하는 비-가시적 리테이너(6) 형태의 패스너를 나타낸다. 도 4B는 약물 펌프 및/또는 약물 저장소가 삽입된, 치아의 설측에 있는 2개의 양측 하우징(4) (충전된 상태로 도시됨)을 포함하는 비-가시적 리테이너(6) 형태의 패스너를 나타낸다.
임의로, 2개 이상의 구강 액체 불침투성 약물 저장소는 서로와 유체 접촉될 수 있다. 임의로, 투명 리테이너(6)는 투명 리테이너의 치아에의 삽입 및 치아로부터의 제거를 용이하게 하기 위해, 상이한 경도를 갖는 2개, 3개, 4개 또는 그 초과의 층을 포함할 수 있다. 예를 들어, 투명 리테이너(6)는 보다 연질의 치아-접촉 내부 층, 및 보다 경질의 볼 및 혀-접촉 외부 층을 갖는 이중 라미네이트를 포함할 수 있다.
하나 이상의 펌프 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소는 자석, 클립, 클래스프, 클램프, 플랜지, 래치, 조임 고리, 스냅 패스너, 스크류 마운트, 또는 관련 기술분야에서 공지된 다른 부착 메카니즘을 사용하여 투명 리테이너에 제거가능하게 부착될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 투명 리테이너는 1개, 2개 또는 그 초과의 펌프 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소가 삽입되는 1개, 2개 또는 그 초과의 하우징을 포함한다. 1개, 2개 또는 그 초과의 하우징은 1개, 2개 또는 그 초과의 펌프 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소의 형상으로 성형되거나 또는 형성될 수 있다.
일부 약물, 예컨대 LD 또는 CD를 전달하기 위해서는, 입안에서의 약물 체류 시간을 최소화함으로써, 협측 전정에의 잠재적인 약물 축적을 피하고 협측 조직의 약물에 대한 잠재적인 자극성 노출을 최소화하기 위해 치아의 협측보다는 치아의 설측에 약물-포함 고체 또는 유체를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 패스너 (예를 들어, 투명 리테이너 또는 부분 리테이너)는 약물-포함 유체를 1개, 2개 또는 그 초과의 펌프 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소로부터 입안으로 수송하는 1개, 2개 또는 그 초과의 유체 채널을 포함한다. 유체 채널은 약물-포함 유체를 치아의 협측에 위치하는 1개, 2개 또는 그 초과의 구강 액체 불침투성 저장소로부터 치아의 설측으로 수송할 수 있다. 예를 들어, 유체 채널은 패스너로 성형 삽입된 1개, 2개 또는 그 초과의 튜브를 포함할 수 있다. 유체 채널은 예를 들어, 하악 궁 위에서 후방 구치의 뒤로 지나갈 수 있으므로, 치아의 교합면을 통과하지 않는다. 유체 채널은 0.25 mm 미만, 0.25-1 mm, 1-2 mm, 2-3 mm, 또는 3 mm 초과의 내경을 포함할 수 있다. 유체 채널은 패스너에서 1 mm 미만, 1-3 mm, 3-5 mm, 5-10 mm, 또는 10 mm 초과, 예컨대 1-2 cm, 2-3 cm 또는 3-4 cm의 유체 경로 길이를 포함할 수 있다.
1개, 2개 또는 그 초과의 펌프 및/또는 1개, 2개 또는 그 초과의 구강 액체 불침투성 약물 저장소는 관련 기술분야에서 공지된 임의의 유형의 무누설 유체 연결기, 예컨대 무누설 스냅 패스너 또는 스크류-마운트를 통해 패스너 (예를 들어, 투명 리테이너 또는 부분 리테이너)에서 1개, 2개 또는 그 초과의 유체 채널과 유체 연통될 수 있다. 무누설 유체 연결기는 바람직하게는 내구성을 개선하기 위해 금속을 포함한다. 임의로, 1개, 2개 또는 그 초과의 펌프 및/또는 1개, 2개 또는 그 초과의 구강 액체 불침투성 저장소는, 이들이 패스너에 장착되지 않았을 때에는 약물을 전달하지 않고, 이들이 패스너에 장착되면 약물의 전달이 개시된다. 유사하게, 약물 전달은 펌프 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소가 패스너에서 떨어질 때 일시적으로 중지될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 1개, 2개 또는 그 초과의 유체 채널은 1개, 2개 또는 그 초과의 유동 제한기를 포함할 수 있다. 1개, 2개 또는 그 초과의 유동 제한기는 패스너 (예를 들어, 투명 리테이너 또는 부분 리테이너)로 성협 삽입된 금속 튜브를 포함할 수 있다. 유동 제한기를 재사용가능한 패스너에 혼입시킴으로써, 일회용 약물 전달 장치 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소는 주입 속도를 정확하게 제어하는 유동 제한기를 포함할 필요가 없다.
또 다른 실시양태에서, 재사용가능한 패스너 (예를 들어, 투명 리테이너 또는 부분 리테이너)는 펌프 및/또는 동력원을 포함할 수 있다. 패스너에 혼입된 재사용가능한 펌프 및/또는 동력원에 의해, 약물 전달 장치의 일회용 부분 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소는 펌프 및/또는 동력원을 포함할 필요가 없으므로, 전체 비용이 경감된다. 예를 들어, 패스너는 압전 또는 배터리 구동 전기삼투 펌프, 및/또는 배터리를 포함할 수 있다. 배터리는 임의로 재충전가능할 수 있다.
패스너 또는 그의 구성요소, 예컨대 하우징은 관련 기술분야에서 공지된 방법, 예컨대 열성형, 사출 성형, 압력 성형, 및 라미네이션을 이용하여 제조될 수 있다.
약물 전달 장치는 단일 유닛일 수 있거나, 또는 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 초과의 구성요소를 가질 수 있다. 약물 전달 장치는 고체 또는 유체 약물 제제가 함유된, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 그 초과의 구강 액체 불침투성 저장소를 가질 수 있다. 이러한 하나 이상의 저장소는 단일 구성요소를 형성할 수 있거나, 또는 다수의 구성요소를 형성할 수 있다.
약물 전달 장치는 재사용가능하거나, 일회용일 수 있거나, 또는 하나 이상의 재사용가능한 구성요소 및 하나 이상의 일회용 구성요소를 가질 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 패스너는 재사용가능하고, 7, 30, 60 또는 180일, 또는 1년 또는 2년 이상의 기간 동안 재사용될 수 있다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 하나 이상의 구강 액체 불침투성 저장소는 단회 사용되는, 일회용 구성요소이다. 펌프는 재사용가능하거나 또는 일회용일 수 있다. 유동 제한기는, 존재하는 경우에, 단회 사용되는 일회용일 수 있거나 또는 재사용될 수 있다.
구강 액체 불침투성 저장소는 고체 또는 유체 약물 제제으로 재충전가능할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 구강 액체 불침투성 저장소는 단회 사용되는 일회용이다. 구강 액체 불침투성 저장소는 사용자에 의해 충전될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 구강 액체 불침투성 저장소는 예비충전된다.
약물 전달 장치는 약물을 장치로부터 입안으로 방출하기 위한 1개, 2개, 3개, 4개 또는 그 초과의 오리피스를 추가로 포함한다.
단일 약물 전달 장치 또는 구강 액체 불침투성 저장소로부터의 투여 지속시간은 전형적으로 1일당 4, 8, 12, 또는 16시간 초과 내지 1일당 24시간 이하이다. 투여는 또한 단일 장치 또는 구강 액체 불침투성 저장소로부터 수일에 걸쳐 실행될 수 있는데, 예를 들어 2일 이상, 4일 이상, 또는 7일 이상 동안 약물 투여가 실행된다. 장치는 환자가 깨어 있거나 또는 수면 중일 때 착용가능하도록 디자인될 수 있다.
환자가, 예를 들어 식사하기 위해, 양치하기 위해, 또는 환자가 의약을 원하거나 또는 필요로 하지 않을 때 (예를 들어, 밤에)는 약물 전달 장치를 일시적으로 입으로부터 제거할 수 있는 것이 바람직하다. 따라서, 약물 전달 장치 및/또는 그의 일부 구성요소 (예컨대, 펌프 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소)는 일시적으로 제거가능할 수 있다. 그러나, 일부 구성요소, 예컨대 패스너는 환자의 활동을 방해하지 않는다면 입안에 남아있는 것이 권장된다. 예를 들어, 밴드, 하나 이상의 치아에 시멘트로 접착되거나 또는 교착된 패스너, 리테이너, 또는 구강 점막에 피착되고 펌프 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소를 제자리에 보유하는 점막점착성 패치는, 펌프 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소가 제거되었을 때에 입안에 남아있을 수 있다.
약물 전달 장치는 바람직하게는 입안에서 편안한 형상을 가질 수 있다. 전형적으로 이러한 형상은 라운딩된 가장자리를 갖는다. 타원기둥형 형상과 같은 형상이 원기둥형 형상에 비해 전형적으로 더 편안하다.
약물 전달 장치는, 하나 이상의 약물의 잔류량; 비워질 때까지의 잔류 주입 시간; 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소 중 하나 이상이 비었고 교체되어야 함의 지표를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 약물 전달 장치는 하나 이상의 고체 또는 유체 약물 제제를 총 부피 0.1 - 10 mL의 약물, 예를 들어 0.1-1.0, 1.0-2.0, 2.0-3.0, 3.0-4.0, 4.0-5.0, 5.0-6.0, 6.0-7.0, 7.0-8.0, 8.0-9.0, 또는 9.0-10 mL의 약물을 포함하는 하나 이상의 구강 액체 불침투성 저장소로부터 투여하도록 구성되고 배열된다. 이는 하나 이상의 고체 또는 유체 약물 제제를 0.03 - 1.25 mL/시간, 예를 들어 0.03 - 0.10, 0.10-0.20, 0.20-0.30, 0.30-0.40, 0.40-0.50, 0.50-0.60, 0.60-0.70, 0.70-0.80, 0.80-0.90, 0.90-1.0, 1.0-1.1, 또는 1.1-1.25 mL/시간 범위의 속도로 투여하도록 구성되고 배열된다. 일부 실시양태에서, 이는 약물 (즉, 활성 제약 성분)을 시간당 0.01 - 1 mg, 시간당 1 - 10 mg, 시간당 10 - 100 mg, 또는 시간당 100 mg 초과의 평균 속도로 투여하도록 구성되고 배열된다. 다른 실시양태에서, 약물 생성물 (즉, 활성 제약 성분과 부형제)은 시간당 0.01 - 1 mg, 시간당 1 - 10 mg, 시간당 10 - 100 mg 또는 시간당 100 mg 초과의 평균 속도로 전달된다.
하나 이상의 약물은 일정한 속도로 또는 투여 기간의 과정 동안 변하는 일정하지 않은 속도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약물 전달 장치는 투여 기간의 과정 동안 약물 전달 프로파일에 따라 약물을 투여하도록 프로그래밍될 수 있다. 약물 전달 장치는 또한 요구시 제공되는 볼루스 능력을 가질 수 있으므로, 그에 따라 환자 또는 간병인이 약물 볼루스의 전달을 개시할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 하나 이상의 고체 또는 유체 약물 제제를 연속적 및/또는 빈번한 투여, 예를 들어 주입에 의해 투여한다. 바람직한 실시양태에서, 고체 또는 유체 약물 투여 속도는 하루 중 4, 8, 12, 16 또는 24시간의 기간 동안 일정하게 또는 거의 일정하게 유지된다. 예를 들어, 투여되는 부피는 4, 8, 12, 16 또는 24시간의 기간에 걸쳐, 시간당 ± 10% 또는 ± 20% 미만만큼, 또는 15분 기간당 ± 10% 또는 ± 20%만큼 변할 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 고체 또는 유체 약물 투여 속도는 하루 중의 깨어있는 시간 동안 대략 일정하게 유지된다. 또 다른 실시양태에서, 고체 또는 유체 약물 제제 투여 속도는 수면 시간 동안 대략 일정하게 유지된다. 또 다른 실시양태에서, 고체 또는 유체 약물 제제 투여 속도는 깨어날 즈음의 볼루스 전달을 제외하고는, 하루 중의 깨어있는 시간 동안 대략 일정하게 유지된다. 하나의 실시양태에서, 투여 속도는 환자 또는 간병인에 의한 입안으로의 삽입 전에 설정될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 투여는 반-연속적이고, 주입 사이의 기간은 약물의 생물학적 반감기 t1/2 보다 짧으며; 예를 들어 t1/2의 1/2 미만, t1/2의 1/3 미만, 또는 t1/2의 1/4 미만, 또는 t1/2의 1/10 미만일 수 있다.
유체 약물 제제의 경우에는, 본 발명의 용액 또는 현탁액을 소형이고, 효율적이며, 저가이고, 신뢰성 있는 약물 전달 장치를 사용하여 전달하는 것이 바람직하다. 이는 이러한 유체가 점성일 때 특히 난제가 될 수 있다. 또한, 유체를 펌핑하기 위해 요구되는 압력을 최소화하는 것이 바람직하다. 100 cP 초과, 예를 들어, 100-1000 cP, 1,000-10,000 cP, 10,000-100,000 cP, 100,000-500,000 cP, 500,000-2,500,000 cP, 또는 2,500,000 cP 초과의 유체를 위한 바람직한 약물 전달 장치에서, 약물은 4 cm, 3 cm, 2 cm, 1 cm, 0.5 또는 0.2 cm 미만의 길이를 갖는 튜브, 노즐, 채널 또는 오리피스를 통해 장치로부터 배출될 수 있다. 예를 들어, 유체는 임의로 가요성 캐뉼라를 통해 전달될 수 있거나, 또는 임의의 유형의 튜빙 또는 캐뉼라를 사용하지 않으면서 오리피스를 통해 전달될 수 있다. 유체를 펌핑하기 위해 요구되는 압력을 추가로 최소화하기 위해, 그를 통해 약물이 장치에서 배출되는 튜브, 채널 또는 오리피스는 0.5, 1, 2, 3, 4, 또는 5 mm 초과, 예를 들어 1 mm - 5 mm, 1 mm - 3 mm, 2 mm - 4 mm, 또는 3 mm - 5 mm의 내경을 가질 수 있다. 바람직한 최소 내경은 0.1 - 2 mm (0.1 - 0.7 mm, 0.2 - 0.5 mm, 0.5 - 0.75 mm, 0.75 - 1.0 mm, 1.0 - 1.5 mm, 또는 1.5 - 2.0 mm)이고, 바람직한 길이는 0.25 - 5 cm (예컨대 1 - 2.5 cm, 1 - 5 cm, 0.25 - 0.5 cm, 0.5 - 0.75 cm, 0.75 - 1 cm, 1 - 2 cm, 2 - 3 cm, 3 - 4 cm, 또는 4 - 5 cm)이다.
펌프
약물 전달 장치의 펌프는 입안에서 안전하고 편안하게 운반되는 소형 장치에 적합해야 한다. 임의의 적합한 펌프가 사용될 수 있다. 펌프 및 구강 액체 불침투성 저장소는 별개의 것일 수 있다.
소형 펌프는 입안에서의 배치에 유리하다. 예를 들어, 약물을 포함하는 압출된 유체는 약물 전달 장치의 총 부피의 33%, 50%, 66%, 또는 75% 초과를 차지할 수 있다.
비-전기 펌프. 배터리를 필요로 하지 않는 펌프는 배터리-요구 전기적 펌프보다 소형일 수 있고 적은 이동부를 가질 수 있다. 본 발명의 비-전기 일회용 펌프의 하나의 그룹은 유동 경로 내의 기계적 구속이 가압된 유체의 유속을 결정할 수 있다는 물리적 원리에 기반한다. 유체에 대한 압력이 연신 엘라스토머, 압축 엘라스토머, 압축 스프링, 화학 반응, 추진제, 및 가압된 기체의 카트리지를 포함하는, 비-전력을 사용하는 다양한 메카니즘에 의해 발생될 수 있다. 유동의 구속이 오리피스 (예를 들어, 약물 저장소 내의)에 의해, 좁은 구경의 튜빙 (예컨대 금속, 유리 또는 플라스틱 파이프)에 의해, 또는 채널에 의해, 또는 모세관에 의해, 또는 유동-제어 노즐에 의해 제공될 수 있다. 임의로, 유동-제어 노즐, 채널 또는 튜브는, 플라스틱, 예컨대 엔지니어링 플라스틱으로 제조될 수 있거나, 또는 금속 또는 세라믹, 예컨대 유리로 제조될 수 있다. 노즐, 채널 또는 튜브는 1 mm, 0.6 mm, 0.3 mm 또는 0.1 mm 미만의 내경을 가질 수 있고, 이들은 10 cm, 5 cm, 2 cm 또는 1 cm 미만, 예컨대 0.5 cm일 수 있다. 바람직한 최소 내경은 0.1 - 2 mm (0.1 - 0.7 mm, 0.2 - 0.5 mm, 0.5 - 0.75 mm, 0.75 - 1.0 mm, 1.0 - 1.5 mm, 또는 1.5 - 2.0 mm)이고, 바람직한 길이는 0.25 - 5 cm (예컨대 1 - 2.5 cm, 1 - 5 cm, 0.25 - 0.5 cm, 0.5 - 0.75 cm, 0.75 - 1 cm, 1 - 2 cm, 2 - 3 cm, 3 - 4 cm, 또는 4 - 5 cm)이다.
상이한 환자는 상이한 투여량의 약물을 요구할 수 있기 때문에, 본 발명의 약물 전달 장치는 다수의 제품의 제품 라인으로서 이용가능한 것이 바람직하고, 각각의 제품은 상이한 약물 투여 속도를 갖는다. 요망되는 유속은 적절한 내경 및 길이의 유동 제한기를 선택함으로써 달성될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 플라스틱 유동 제한 노즐 또는 튜빙은 요망되는 유속을 제공하는 길이로 절단될 수 있다. 유동 제한기로서 좁은 구경의 튜빙을 사용하는 것은 이러한 제품 라인의 제조 공정을 단순화한다. 제조 공정 동안 일정한 내경을 갖는 좁은 구경의 튜빙은 고정된 길이 A의 다수의 세그먼트로 절단되어, 하나의 유속을 갖는 제품을 위한 재현가능한 유동 제한기를 제공할 수 있다. 일정한 내경을 갖는 좁은 구경의 튜빙의 상이한 부분은 고정된 길이 B의 다수의 세그먼트로 절단되어, 제2 유속을 갖는 제품을 위한 재현가능한 유동 제한기를 제공할 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 저장소가 금속성인 경우에는, 저장소 벽의 하나 이상의 핀홀이 유동 제한기를 포함할 수 있는데, 즉, 요망되는 유속이 핀홀의 수 및 하나 이상의 핀홀의 직경에 의해 달성될 수 있다.
또한 또 다른 실시양태에서, 유동 제한기는, 카메라의 사용자-조정가능한 조리개와 유사한, 조정가능한 직경을 갖는 오리피스를 포함할 수 있다. 각각의 장치가 단지 단일 주입 속도로 주입될 수 있는 것 대신에, 이러한 사용자-조정가능한 오리피스는 의사 또는 환자가 주입 속도를 설정할 수 있게 할 수 있고, 이로써 보다 많은 유연성 및 편의성을 제공한다.
바람직한 노즐, 채널 또는 튜브는 엔지니어링 플라스틱으로 제조될 수 있고, 1 mm, 0.6 mm, 0.3 mm 또는 0.1 mm 미만의 내경을 가질 수 있고, 10 cm, 5 cm, 2 cm 또는 1 cm 미만, 예컨대 0.5 cm일 수 있다. 바람직한 최소 내경은 0.1 - 2 mm (0.1 - 0.7 mm, 0.2 - 0.5 mm, 0.5 - 0.75 mm, 0.75 - 1.0 mm, 1.0 - 1.5 mm, 또는 1.5 - 2.0 mm)이고, 바람직한 길이는 0.25 - 5 cm (예컨대 1 - 2.5 cm, 1 - 5 cm, 0.25 - 0.5 cm, 0.5 - 0.75 cm, 0.75 - 1 cm, 1 - 2 cm, 2 - 3 cm, 3 - 4 cm, 또는 4 - 5 cm)이다.
유속은 유동 제한기를 가로지르는 압력 구배 및 유체 점도에 의해 영향받을 수 있다. 기존의 펌프 제품이 부정확한 주요 원인은 점도가 온도의 영향을 강력하게 받는 것일 수 있다. 입안에 본 발명의 약물 전달 장치를 갖는 것의 중요한 이점은, 온도가 약 37℃에서 거의 일정하게 유지됨으로써, 레올로지 특성 (예컨대 점도) 및 그에 따라 주입 속도의 변동을 최소화한다는 것이다. 거의 일정한 약 37℃는 또한, 액체 추진제로부터의 것과 같은 기체가 펌프 구동에 사용되는 경우, 안정한 펌핑 압력을 유지하는데 있어 유리하다.
본 발명의 제제는 종종 점성 현탁액이다. 점성 현탁액의 사용은 종종 본 발명의 약물 및 방법에서 요망되는 작은 부피, 고 농도, 균일한 약물 분산, 저장 안정성, 및 작동 안정성을 달성하기 위해 요망된다. 따라서, 종종 점성 유체를 펌핑하기 위해 요구되는 압력을 제공할 수 있는 펌프 메카니즘을 사용하는 것이 요망된다.
엘라스토머성, 스프링-구동 및 기체-구동 펌프에 의해 유체 상에 발생되는 압력은 전형적으로 유속 및 캐뉼라 크기에 따라 250 mm Hg 내지 5,000 mm Hg의 범위이지만, 보다 높을 수 있다. 예를 들어, 압력은 250-500 mm Hg, 500-750 mm Hg, 750-1,000 mm Hg, 1,000-1250 mm Hg, 1,250-2,500 mm Hg, 2,500-5,000 mm Hg, 또는 5,000 mm Hg 초과일 수 있다. 가압 기체는 1 bar 초과 (예컨대 약 37℃에서 1 bar 내지 2 bar, 2 bar 내지 3 bar, 3 bar 내지 4 bar, 또는 4 bar 내지 5 bar)의 압력에서 액체로 응축되는 추진제일 수 있거나, 또는 가압 기체는 화학적으로 발생될 수 있고, 예를 들어 전기분해에 의해 발생될 수 있다 (예를 들어, 물의 전기분해에 의해).
약물 전달 장치는 환자가 먹고 마시는 동안 입안에 유지될 수 있거나, 또는 먹거나 마시기 위해 제거될 수 있다. 바람직하게는, 음식물 또는 액체, 예를 들어 고온, 저온, 산성, 염기성, 유성, 또는 알콜성인 음식물 또는 액체를 입안에 넣는 것이 약물 전달에 대해 임상학적으로 유의한 영향을 주지 않는다. 예를 들어, 이러한 조건은 약물의 용해도; 저장소 내 약물-포함 유체의 부피; 구강 액체 불침투성 저장소 내 약물-포함 유체의 점도; 저장소 내 기체의 부피 (존재하는 경우); 질량-수송 제한 막의 확산도 (존재하는 경우); 및/또는 엘라스토머 또는 스프링에 의해 발휘되는 힘 (존재하는 경우)에 영향을 줄 수 있다. 일부 약물 전달 기술, 예컨대 제어 방출 점막점착성 약물 전달 패치는 입안의 고온, 저온, 산성, 염기성, 유성, 또는 알콜성 액체와 접촉될 때 대용량의 약물 볼루스를 전달할 수 있다. 이러한 볼루스는 바람직하지 않은 임상학적 영향을 줄 수 있고, 최소화되어야 한다. 하나의 실시양태에서, 본 발명의 고체 또는 유체 약물 전달 장치는 고온 (예를 들어, 약 55℃), 저온 (예를 들어, 약 1℃), 산성 (예를 들어, 약 pH 2.5), 염기성 (예를 들어, 약 pH 9), 유성 (예를 들어, 0.14 M 수성 식염수 용액 중의 5 중량% 올리브 오일의 에멀젼), 또는 알콜성 (예를 들어, 5 중량% 에탄올을 함유하는 0.14 M 식염수 용액)인 교반 수성 0.14 M 식염수 용액을 함유하는 비커 내에 5분 동안 또는 1분 동안 침지되었을 때, 새로운 구강 액체 불침투성 저장소 함량의 5%, 4%, 3%, 또는 2% 미만의 볼루스를 전달한다. 예를 들어, LD 전달 장치는 이들 조건 하에 0.5, 0.25, 0.12, 또는 0.06 밀리몰 미만의 볼루스의 LD를 전달할 수 있다.
배터리 구동 펌프. 펌프를 구동시키는 것 이외에도, 배터리는 송신 장치에 의한 약물 전달의 프로그래밍 및 약물 전달의 원격 조절을 위해 임의적 전자 조절 및 통신 능력 (예를 들어, 무선 주파수 수신기)을 구동시킬 수 있다. 소형 배터리는 고체 또는 유체 약물의 전달을 위해 펌프 또는 분배 메카니즘을 구동시키는데 사용될 수 있다. 관련 기술분야에서 공지된 임의의 저 동력 펌프 구동 메카니즘, 예컨대 시린지, 유압, 기어, 회전 날개, 스크류, 사축식, 액셜 피스톤, 래디얼 피스톤, 연동, 자석, 압전, 전기삼투, 다이아프램 및 기억 합금, 예컨대 니티놀, 기재가 사용될 수 있다.
입안에 사용하는데 있어서의 배터리 구동 펌프의 이점은, 환자가, 입에서 약물 전달 장치를 일시적으로 제거하고자 한다면, 장치로부터의 약물 전달을 일시적으로 중단시킬 수 있다는 것이다. 이는 예를 들어, 펌프로의 전력을 차단시킴으로써 달성될 수 있다.
배터리 구동 펌프의 하나의 실시양태는 하나의 운동으로 저장소로부터 약물을 챔버에 충전하고 반대 운동으로 챔버로부터 약물을 배출시키는 압전 결정체의 운동을 이용하는 소형 다이아프램 펌프이다. 전형적으로, 압전 결정체의 진동 주파수는 생물학적 막이 초음파에 의해 파괴되거나 또는 자유 라디칼이 초음파화학 과정을 통해 발생될 가능성이 높은 고주파를 피하기 위해 약 20,000 Hz, 5,000 Hz, 또는 1,000 Hz 미만이다. 다이아프램 펌프의 주요 이점은, 이것이 고 점도 및 저 점도 둘 다의 물질 뿐만 아니라, 고체, 예컨대 과립 또는 분말을 매우 정확하게 전달하는데 사용될 수 있다는 것이다.
배터리 구동 펌프의 또 다른 실시양태는, 예를 들어 미국 특허 공개 번호 2013/0041353, 2013/0156615, 2013/0153797 및 2013/0153425, PCT 공개 WO2011/112723, 및 대한민국 특허 공개 번호 KR101305149에서 개시된 소형 전기삼투 펌프이고, 이들은 각각 본원에 참조로 포함된다. 전형적으로, 그의 배터리 또는 배터리들을 포함하는 소형 전기삼투 펌프의 부피는 사용되지 않은 구강 액체 불침투성 저장소 내 유체의 부피보다 작다. 예를 들어, 펌프의 부피는 사용되지 않은 구강 액체 불침투성 저장소 부피의 1/2 미만, 1/3 미만, 1/4 미만, 또는 1/5 미만일 수 있다. 전기삼투 펌프가 재충전가능한 저장소와 함께 사용되는 경우에는, 펌프를 구동시키는 배터리가 재충전 시 교체될 수 있다. 상이한 환자에게 상이한 투여 속도를 제공하기 위해, 구강 액체 불침투성 저장소는 상이한 농도의 약물로 충전될 수 있다. 대안적으로, 전기삼투 펌프의 유속은 인가 전압 또는 인가 전류를 조절함으로써 또는 전극 사이에 개재된 막의 유체 접촉 단면적을 변화시킴으로써 조정될 수 있다. 임의로, 인가 전압 또는 전류는 근거리 RF 수신기를 삽입체에 혼입시킴으로써 원격 조정될 수 있다.
배터리 구동 펌프의 또 다른 카테고리는 정변위 펌프의 카테고리이다. 약물을 전달하는데 사용될 수 있는 배터리 구동성 정변위 펌프의 2가지 예는 기어 펌프 및 연동 펌프이다. 정변위 펌프를 사용하는 것의 주요 이점 중 하나는 전달 속도가 주변 압력 변화의 영향을 받지 않는 것이다. 하나의 실시양태에서, 기어 펌프는 편심 장착되고 사이클로이드 기어와 상호교합된 2개의 회전자를 사용한다. 그 결과 다수의 시일링된 챔버의 시스템이 항상 존재하고 펌프의 유출구를 향하여 하나씩 이동한다. 기어 펌프의 예는 에이치엔피 마이크로시스템 게엠베하(HNP Mikrosysteme GmbH)로부터의 마이크로 환상 기어 펌프 mzr-2521이다. 두번째 유형의 배터리 구동성 정변위 펌프는 연동 펌프이다. 연동 펌프는 일련의 롤러를 사용하여 진공을 발생시키면서 튜브를 조여 저장소로부터 물질을 인출해내고, 그에 의해 소정의 부피의 약물을 다음 롤러 부피 내에서 형성하고 이동시켜 약물을 펌프의 유출구를 향하여 전달한다. 배터리 구동성 연동 펌프의 예는 다카사고 일렉트릭, 인크.(Takasago Electric, Inc.)로부터의 RP-TX 시리즈 마이크로 연동 펌프이다.
엘라스토머성 주입 펌프. 엘라스토머성 주입 펌프에서, 유체에 대한 압력은 연신 또는 압축 엘라스토머의 힘에 의해 발생된다. 유동 제한기를 갖는 엘라스토머성, 부분적 일회용, 일정한 속도의 의약 주입 펌프의 예는 U.S.S.N. 12/374,054 및 미국 특허 번호 8,547,239에서 개시된 CeQur PaQ 인슐린 패치 펌프이고, 이들은 각각 본원에 참조로 포함된다.
도 5A 및 5B는 유동 제한기로서 기능하는 좁은 구경의 튜빙(8)을 사용함으로써 제어된 속도로 약물을 가압하고 유체를 펌핑하는 약물로 충전될 수 있는 엘라스토머성 약물 저장소의 실시양태를 나타낸다. 도 5A는 약물이 비워졌을 때의 엘라스토머성 저장소(9)를 도시하고, 도 5B는 약물의 충전에 의한 엘라스토머의 팽창으로 인해 가압되었을 때의 엘라스토머성 벌룬(9)을 나타낸다.
바람직하게는, 엘라스토머성 막은 외부 보호성 외피에 의해 보호된다. 외부 보호성 외피는 부합성 엘라스토머 또는 보다 강성의 플라스틱일 수 있고, 이는 입안의 표면에 맞추어 성형될 수 있다. 엘라스토머성 펌프의 막은 천연 및 합성 (예를 들어, 열가소성) 엘라스토머 (예를 들어, 이소프렌 고무, 네오프렌, 라텍스, 실리콘, 및 폴리우레탄)를 둘 다 포함할 수 있고, 단일층 또는 다층으로 제조될 수 있다. 엘라스토머의 유형 및 엘라스토머성 벌룬(9)의 기하구조가 벌룬이 연신될 때 유체에 대해 발생되는 압력을 결정한다. 다층 엘라스토머성 막은 단일층 막보다 높은 압력을 발생시킬 수 있다. 보다 높은 구동 압력이 보다 빠른 유속을 달성하고 점성 유체를 펌핑하는데 있어서 유익하다.
유체가 전달될 때 유속 변화를 최소화하기 위해, 유체에 대한 개시 압력과 종료 압력 사이의 차이가 개시 압력의 30%, 20%, 또는 10% 미만이 되도록 엘라스토머성 막의 충분히 큰 장력을 이용하는 것이 바람직하다.
엘라스토머-구동 펌프의 또 다른 실시양태는 일정한 힘을 약물 저장소(3)에 인가하여 하단에서 체크 밸브(16) (또는 일방 밸브)를 갖는 좁은 구경의 튜빙(8)을 통해 약물을 인도하는 엘라스토머성 밴드(10) (예를 들어, 고무 밴드, 도 5C 및 5D 참조)의 사용이다. 엘라스토머는 응력의 상대적으로 작은 변화가 있을 때, 또한 응력-변형률 곡선의 일부 영역에서는 응력의 변화가 거의 없을 때도 큰 변형률 값이 제공될 수 있는 물질 특성을 갖는 것으로 공지되어 있다. 엘라스토머성 밴드 펌프의 하나의 실시양태에서, 연신된 폴리이소프렌 밴드가 사용된다. 폴리이소프렌은 응력-변형률 곡선의 특정 영역에서, 변형률의 상당한 변화가 응력의 변화를 실질적으로 초래하지 않는다는 점에서 바람직한 물질 특성을 갖는다. 이 실시양태에서, 엘라스토머성 고무 밴드(10)는 피스톤의 스트로크 운동이 시작될 때부터 종료될 때까지 응력이 탄성 영역에서 유지되는 응력-변형률 곡선 범위 내에서 사용된다. 이 실시양태에서, 엘라스토머성 밴드(10)의 한쪽 단부는 피스톤(13)에 부착된 포스트(12) 상에 위치하고, 다른 쪽 단부는 고정 포스트(14) 상에 위치한다. 엘라스토머성 밴드(10)의 장력은 약물 저장소에 힘을 인가하고, 주변 압력 차이의 영향을 제거하기 위해, 통기구(15)에 의해 약물 저장소(3)가 모든 면에서 주변 압력에 노출된다. 체크 밸브(16)는 또한 약물이 유동하고 있지 않은 동안, 타액이 좁은 구경의 튜빙(8)에 들어가지 못하도록 하는 기능을 한다. 도 5C 및 5D는 최대로 충전된 약물 저장소(3) 및 부분적으로 비어있는 약물 저장소(3)를 갖는 장치를 각각 나타낸다.
가압된 유체 및 유동 제한기를 포함하는 비-전기 일회용 펌프의 또 다른 실시양태는 고정된 부피의 약물 저장소에 소정의 부피의 엘라스토머를 사용하는 것을 포함한다. 엘라스토머는 임의로 폐쇄 셀 엘라스토머일 수 있다. 엘라스토머는 압축될 수 있고 엘라스토머의 후속 제어 팽창이 힘을 제공하여 약물을 전달한다. 기체-포함 폐쇄-셀 엘라스토머를 사용하는 연속적 펌핑에서, 약물-포함 유체는 고정된 부피의 구강 액체 불침투성 저장소에서 대략 일정한 압력을 유지함으로써 대략 일정한 유속으로 펌핑된다. 저장소에서 대략 일정한 압력을 유지하기 위해 실질적으로 압축가능한 엘라스토머가 저장소에 위치한다. 실질적으로 압축가능한 엘라스토머는 저장소 내의 전형적으로 약 100 bar 미만 (예를 들어, 10 bar 미만)인 압력을 소정의 부피의 엘라스토머성 물질에 인가함으로써 압축될 수 있다. 가압된 저장소에서 압축된 엘라스토머성 물질의 부피는 대략 해수면 대기압에서의 엘라스토머 부피의 약 67%, 50%, 또는 25% 미만일 수 있다. 이러한 압축가능한 엘라스토머의 예시적인 부류는, 또한 폐쇄-셀 고무 발포체로서 공지된 폐쇄 셀 고무를 포함한다. 폐쇄 셀 고무는 완전한 고무-봉입 기체 기공을 갖고, 기공은 기체, 예컨대 N2, CO2, 또는 공기를 함유한다. 대략 해수면 대기압에서 폐쇄 기공 엘라스토머의 밀도는 기체가 없는 엘라스토머 밀도의 67% 미만, 예를 들어 기체가 없는 엘라스토머의 67% 내지 33%, 기체가 없는 엘라스토머의 33% 내지 25%, 기체가 없는 엘라스토머의 25% 내지 12%, 또는 기체가 없는 엘라스토머 밀도의 12% 미만일 수 있다. 대략 해수면 대기압에서의 엘라스토머 내 기체의 부피%는 20 부피%를 초과할 수 있고, 예를 들어 50 부피%를 초과하거나 또는 75 부피%를 초과할 수 있다. 기체-포함 엘라스토머의 신장률은 약 25%를 초과할 수 있고, 예를 들어 50% 내지 200%, 200% 내지 450%이거나, 또는 450%를 초과할 수 있다. 기체 함유 엘라스토머는 고정된 부피의 약물 저장소에 맞춤형인 임의의 형상을 가질 수 있다. 이는 단일 피스, 예컨대 블록, 또는 임의로 폴딩된 시트일 수 있거나, 또는 다수의 피스, 예컨대 소형 기체-충전 구체일 수 있다. 전형적인 기체 기공 봉입 엘라스토머는, 예를 들어 디엔 (예를 들어, 이소프렌, 클로로프렌 (네오프렌), 부타디엔)의 가교 중합체 및 공중합체를 포함할 수 있고; 공중합체의 예는 아크릴로니트릴-부타디엔-스티렌, 아크릴로니트릴-부타디엔, 또는 엘라스토머성 폴리아크릴레이트, 또는 엘라스토머성 올레핀, 예컨대 에틸렌-프로필렌 고무, 또는 엘라스토머성 실리콘 및 플루오로실리콘, 또는 엘라스토머성 폴리우레탄을 포함한다. 일반적으로, 기체 침투성이 낮은, 특히 수증기 침투성이 낮은 엘라스토머가 바람직하다.
폐쇄 셀 엘라스토머성 펌프를 포함하는 약물 전달 장치는 바람직하게는 약물을 4시간 이상 내지 7일 이하의 전달 기간 동안 평균 유속의 80% 내지 120% 범위의 유속으로 환자의 입안에 연속적으로 또는 반-연속적으로 투여하도록 구성되고 배열된다.
약물-포함 현탁액을 일정한 속도로 전달하는 동안 기체-포함 엘라스토머는 이미 전달된 현탁액에 의해 비워진 부피의 대부분을 또는 전부를 차지하도록 팽창하고 엘라스토머 내에는 거대 기포가 존재한다. 약물을 대략 일정한 유속으로 전달하는 시스템을 제조하고 작동시키는 예시적인 방법에서, 폐쇄-셀 엘라스토머는 약물 전달을 위한 폐쇄 유출구 또는 유출구들이 설치되고 또한 임의로 저장소의 충전을 위한 격막이 설치된 약물 저장소에 위치할 수 있다. 약물 저장소는 저장소 내의 작동 압력에서 실질적으로 변형되지 않는 물질로 제조된 벽을 가질 수 있고, 예를 들어 인가가능한 압력하에 벽의 변형이 저장소 부피를 전형적으로 5% 미만, 예를 들어 1% 미만만큼 변화시킨다. 이어서, 약물 함유 현탁액은 격막을 통해 사출되어, 고무의 기체-함유 폐쇄 셀을 압축시키고 그에 의해 저장소를 가압할 수 있다. 유출구 또는 유출구들의 개방이 약물-포함 현탁액의, 예를 들어 입안으로의 유동을 개시한다. 약물을 전달하는 동안 저장소 내의 대략 일정한 압력은 예를 들어, 폐쇄 셀 고무의 유형에 의해 제어될 수 있다.
입안에 사용하기 위한 엘라스토머성 주입 펌프의 이점은, 환자가 입에서 약물 전달 장치를 일시적으로 제거하고자 한다면, 장치로부터의 약물 전달을 일시적으로 중단시킬 수 있다는 것이다. 이는 예를 들어, 유동 제한기, 예를 들어 오리피스, 유리 모세관 또는 좁은 구경의 튜빙을 차단시키거나 폐쇄시킴으로써 달성될 수 있다.
환자가 뜨거운 음료를 마실 때의 유속 변화를 최소화하기 위해, 그의 힘이 37℃ - 55℃의 범위에서 온도에 대해 상대적으로 독립적인 엘라스토머성 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 온도가 37℃로부터 55℃로 상승할 때, 새로운 저장소 내의 힘은 30%, 20% 또는 10% 미만만큼 증가할 수 있다.
스프링 구동 펌프. 정압 스프링-구동 펌프는 압축 스프링에 저장된 에너지에 의해 구동된다. 하나의 실시양태에서, 스프링은 저장소 충전 과정 동안, 저장소 내의 고체 또는 유체의 부피가 증가함에 따라 압축된다. 또 다른 실시양태에서, 스프링은 사용 전에, 예를 들어 생성물의 저장 및 운송 동안 이완되고, 스프링은 펌프 구성요소의 재사용가능 구강 용품 내로의 삽입 과정 동안 압축된다. 또한 또 다른 실시양태에서, 스프링은 사용 전에 이완되고, 스프링은 입안으로의 구강 용품의 배치 과정 동안 압축된다.
입안에 사용하기 위한 스프링-구동 펌프의 주요 이점은, 환자가 입에서 약물 전달 장치를 일시적으로 제거하고자 한다면, 장치로부터의 약물 전달을 일시적으로 중단시킬 수 있다는 것이다. 이는 예를 들어, 스프링의 후퇴에 의해, 스프링의 추가 팽창 또는 수축을 제한함으로써, 또는 유동 제한기, 예를 들어 유리 모세관 또는 좁은 구경의 튜빙을 차단시키거나 폐쇄시킴으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 스프링은 바람직하게는 대략 일정한 힘의 스프링이다. 고체 또는 유체가 전달될 때 유속 변화를 최소화하기 위해, 스프링에 의해 인가되는 개시 힘과 종료 힘 사이의 차이가 개시 힘의 30%, 20%, 또는 10% 미만이 되도록, 충분히 긴 스프링, 또는 동축 커플링된 스프링 세트, 또는 스프링 내의 충분히 높은 장력을 이용하는 것이 바람직하다.
환자가 뜨거운 음료를 마실 때의 약물 투여 속도 변화를 최소화하기 위해, 그의 힘이 37 - 55℃의 범위에서는 온도에 대해 상대적으로 독립적인 스프링 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 온도가 약 37℃로부터 약 55℃로 상승할 때, 새로운 저장소 내의 힘은 30%, 20% 또는 10% 미만만큼 증가할 수 있다.
본 발명의 스프링은 전통적인 금속 스프링 또는 압축가능한 엘라스토머를 포함하는 임의의 유형의 스프링일 수 있다. 예를 들어, 압축가능한 엘라스토머는 고체, 예컨대 이소프렌일 수 있거나, 또는 폐쇄 기체 셀 (예를 들어, 네오프렌)을 함유할 수 있다.
유동 제한기를 갖는 스프링-구동, 완전한 일회용, 일정한 속도의 의약 주입 펌프의 일례는, 본원에 참조로 포함되는 U.S.S.N. 13/500,136에 기재된 밸러리타스(Valeritas) V-go 인슐린 패치 펌프이다.
약물이 튜브 또는 채널을 통해 입안으로 전달되는 실시양태에서, 구강 액체 불침투성 약물 저장소는 소수성 또는 비-점착성 물질 (예를 들어, 파라핀, PTFE 또는 플루오린화된 폴리에테르)로 코팅되고/거나 타액이 도입될 수 없도록 하기 위해 충분히 높은 압력을 요구할 직경으로 디자인된 튜브 또는 채널을 사용함으로써 구강 액체를 함유하지 않도록 유지될 수 있다.
도 6에 나타낸 스프링 구동 약물 펌프의 또 다른 실시양태는 현탁액을 함유하는 구강 액체 불침투성 약물 저장소(3)에 부착된 2개의 원주형 또는 원뿔형 형상의 드럼(29)을 회전시키는 스프링 모터의 사용을 포함한다. 드럼(29)은 소수성 또는 비-점착성 물질로 구조화되고, 타액의 저장소로의 도입을 방지하기 위해 엄격한 공차로 구성될 수 있다. 이들 드럼의 회전은 현탁액을 약물 저장소(3)로부터 드럼 (29)을 통해 입안으로 인출해낼 수 있다. 드럼은 컷아웃(30)이 투여량을 한정하고, 드럼의 회전 주파수(30)가 약물 전달 속도를 한정하도록 구성될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 컷아웃(30)은 존재하지 않을 것이고, 드럼(29)의 회전 속도와 함께 드럼(29) 사이의 간격이 약물 전달 속도를 한정할 것이다. 일정한 공급을 유지하고 드럼으로의 약물의 공백 가능성을 제거하기 위해, 스프링(31) 및 피스톤(32)이 하우징(4) 내에서 사용된다.
압축 스프링-구동 약물 전달 장치의 또 다른 실시양태에서, 도 8은 약물 현탁액을 전달하는 압축-스프링 구동 펌프를 나타낸다. 하나 이상의 일정한 힘의 압축 스프링(31)이 압축 플레이트(39)를 오리피스(75)를 향해 당기는데 사용된다. 약물은 강성 벽(4)을 갖는 구강 액체 불침투성 저장소 내에 함유된다. 예를 들어, 강성 벽 및 압축 플레이트는 스프링을 함유하는 구획 내로의 약물의 누설을 방지하는 시일을 생성하는 시린지 배럴 및 플런저를 포함할 수 있다. 약물 전달 속도에 대한 주변 압력 변화의 영향을 제거하기 위해, 통기구(15)가 장치 내에 존재하여 약물 저장소(3)와 약물 저장소 노즐(80) 둘 다 주변 압력에 노출될 수 있게 하고, 이는 주변 공기압의 변화 (예를 들어, 장치 상에서 흡인하는 환자 및/또는 고도의 변화로 인한 것)의 영향을 감소시키거나 제거한다. 약물 전달 장치 임의로 일방 밸브(16)를 포함할 수 있다.
도 9에 나타낸 바와 같이, 특히 유리한 실시양태는, 압축 시에, 제1 직경을 갖는 제1 스프링이 보다 큰 제2 직경을 갖는 제2 스프링 내에 전체적으로 또는 부분적으로 내포되는 것인, 커플러(18)를 통해 연결된 2개의 동축 압축 스프링(31 및 19)의 사용이다. 이러한 실시양태는, 단일 스프링의 사용에 비해, 보다 작은 전체 길이 및 스트로크 길이를 가로지르는 힘의 감소된 변동을 제공한다.
코일 스프링-구동 약물 전달 장치의 추가의 실시양태에서, 도 7A 및 7B는 하나 이상의 일정한 힘의 스프링이 압축 플레이트를 오리피스를 향해 당기는데 사용되는 실시양태를 나타낸다. 하우징 내의 가요성 및/또는 변형가능한 구강 액체 불침투성 저장소는 약물을 함유한다. 스프링의 단부는 하우징의 내부에 있는 트랙을 따라 움직인다. 도 7A는 저장소(3)가 최대로 충전되고 스프링(37)이 최대로 연장될 때의 스프링(37), 스프링 차축(38) 및 압축 플레이트(39)의 위치를 나타낸다. 도 7B는 스프링(37)의 수축이 저장소(3)로부터의 모든 약물을 전달하였을 때의 압축 플레이트(39) 및 스프링(37)의 위치를 나타낸다. 관련된 실시양태에서, 약물은 하우징 자체에 함유될 수 있고 압축 플레이트가 시일을 형성하고 시린지와 유사한 방식으로 약물을 전달하기 위해 플런저로서 작용할 것이다. 이 실시양태에서, 스프링은 시일링된 슬리브 내에서 하우징의 내부와 약물 챔버의 내부에서 움직여, 약물이 스프링에 노출되는 것을 방지한다. 약물 전달 속도에 대한 주변 압력 변화의 영향을 제거하기 위해, 통기구(15)가 장치 내에 존재하여 약물 저장소(3)와 약물 저장소 노즐(8)이 둘 다 주변 압력에 노출되도록 하고, 이는 주변 공기압의 변화 (예를 들어, 장치 상에서 흡인하는 환자 및/또는 고도의 변화로 인한 것)의 영향을 감소시키거나 제거한다.
도 7C 및 7D에 나타낸 또 다른 실시양태에서, 일정한 힘의 스프링(37)은 공간 내에 고정되어 유지되고; 스프링(37)의 한쪽 단부는 압축 플레이트(39)에 부착되고, 압축 플레이트(39)를 약물 저장소 노즐(8) 쪽으로 당긴다. 도 7C는 약물 저장소(3)가 최대로 충전되고 스프링(37)이 최대로 연장될 때의 스프링(37) 및 압축 플레이트(39)의 위치를 나타낸다. 도 7D는 스프링 (37)의 수축이 저장소(3)로부터의 모든 또는 대부분의 약물을 전달하였을 때의 압축 플레이트(39) 및 스프링(37)의 위치를 나타낸다. 도 7C 및 7D는 또한, 약물 전달 속도에 대한 주변 압력의 임의의 영향을 제거하기 위해, 디자인에 혼입된 통기구(15)를 갖는다.
스프링 펌프의 추가의 실시양태에서는, 하나의 압축 스프링이 피스톤 또는 플런저에 대략 일정한 힘을 인가하는데 사용될 수 있고, 이들이 그 힘을 약물 저장소에 인가한다. 낮은 스프링 상수를 갖는 매우 긴 압축 스프링을 사용함으로써, 상대적으로 일정한 힘으로 짧은 스트로크에 걸쳐 힘을 인가할 수 있다. 예를 들어, 0.05 lbF/in의 스프링 상수를 갖는 10 인치의 긴 스프링이 8.5 인치로 압축될 것이고 0.425 lbF의 힘을 인가할 것이다. 스프링이 7.5 인치로 팽창되면 (총 1 인치 스트로크), 그에 따른 힘은 0.375 lbF일 것이고, 이는 스트로크 전반에 걸쳐 12.5% 감소된 것이다. 바람직한 실시양태에서, 스프링의 힘은 0.25-10 lbF의 범위이고, 바람직하게는 10 lbF, 5 lbF, 또는 1 lbF 미만이며; 스프링 상수는 0.01-1 lbF/인치의 범위이고, 바람직하게는 1 lbF/인치, 0.5 lbF/인치, 또는 0.05 lbF/인치 미만이며; 스트로크 길이는 0.5-1 인치의 범위이고, 바람직하게는 2 인치, 1 인치, 또는 0.5 인치 미만이며; 스트로크의 개시 힘과 종료 힘 사이의 차이는 15%, 10%, 또는 5% 미만이다.
공압 펌프. 공압 펌프는 공기의 압력 헤드를 사용하여 구동력을 발생시킨다. 하나의 실시양태에서, 다이아프램 펌프는 고체 형태 (예를 들어, 입자, 과립 또는 분말)의 분별되는 양의 약물을 저장소로부터 입안으로 밀어내는 압력 헤드를 발생시킨다. 도 10에 나타낸 이러한 디자인의 일례는, 회전식 디스크(54)에 대해 제자리에 고정된 오리피스(56)를 통해 미리 결정된 속도로 공기압 볼루스(57)에 의해 사출되는 현탁액(55)이 충전된 구획을 함유하는 회전식 디스크(54)이다. 디스크(54)의 회전은 단일 구획을 노출시키고 공기의 볼루스(57)가 그 구획으로부터의 약물을 특정 속도로 입안으로 전달한다. 하우징은 투명 물질로 형성될 수 있고, 이는 사용자가 장치에 어느 정도의 약물이 잔류하는지를 관찰할 수 있도록 할 것이다. 또 다른 실시양태에서, 디스크는 회전하여 저장소로부터 구획을 번갈아 충전하고 공기의 볼루스에 의해 약물을 전달하는 단일 구획을 함유할 수 있다. 이러한 구성에서, 공기는 약물 물질을 전달할 뿐만 아니라, 또한 저장소로부터 구획을 재충전하기 전에 임의의 타액을 제거한다.
부압 펌프. 부압 펌프는, 한쪽이 저압에 있고 (예를 들어, 부분 진공 챔버 내부) 또 다른 쪽이 대기압에 있는, 펌프의 저압 챔버 벽의 양쪽 면을 가로지르는 압력 차이로부터 구동력을 발생시킨다. 진공 챔버 내의 낮은 압력이 저장소 충전 과정 동안 발생될 수 있다. 예를 들어, 약물-함유 유체가 저장소에 첨가됨에 따른, 구강 액체 불침투성 저장소의 팽창은 감소된 압력 챔버의 동시 팽창을 초래하여, 상당한 진공을 발생시킨다. 고체 또는 유체 약물을 투여하는 동안, 이동가능한 벽 플런저에 대한 압력이 양쪽 면 사이의 큰 압력 차이에 의해 발생되어, 플런저를 이동시키고 약물-함유 챔버 내의 고체 또는 유체를 압축시킨다.
입안에 사용하기 위한 부압 펌프의 주요 이점은, 환자가 입에서 약물 전달 장치를 일시적으로 제거하고자 한다면, 장치로부터의 약물 전달을 일시적으로 중단시킬 수 있다는 것이다. 이는 예를 들어, 유동 제한기, 예를 들어 유리 모세관 또는 좁은 구경의 튜빙을 차단시키거나 폐쇄시킴으로써 달성될 수 있다.
기체-구동 주입 펌프. 하나의 실시양태에서, 기체-구동 약물 전달 장치는 2개 이상의 구획을 포함하고, 하나 이상의 구획에서 가압된 기체를 가지며 하나 이상의 별개의 구강 액체 불침투성 약물 저장소에서 투여될 현탁액을 갖는다. 가압된 기체가 구동력을 제공한다. 2개의 구획은 기체 구획으로부터 현탁액에 힘을 전달하는 이동가능한 부재 (예컨대 가요성 및/또는 변형가능한 다이아프램)에 의해 분리된다.
2개의 구획을 함유하는 하우징은 전형적으로, 약물이 분배되고 가압된 기체를 함유하는 구획에서의 내부 압력이 감소할 때 유의하게 변하지 않는 고정된 부피를 갖도록 구조화된다. 그 예는 시린지 배럴의 원위 단부에 있는 유체 분배 오리피스; 시린지 배럴의 시일링된 근위 단부; 시린지 배럴을 2개의 구획으로 분리하는, 시린지 배럴의 이동가능한 고무 또는 엘라스토머성 플런저; 원위 구획에 위치하는 약물-포함 유체; 및 근위 구획에 있는 가압된 기체를 포함하는 시린지 배럴 형상의 저장소이다. 또 다른 예에서, 약물 구획은 벨로즈 형상을 가질 수 있고 기체 구획에 의해 둘러싸일 수 있어, 가압된 기체가 벨로즈를 압축시키고 약물-포함 유체를 유동 제한기를 통해 인도한다.
도 11A, 11B 및 11C는 제1 엘라스토머성 약물 저장소(3)가 기체 또는 추진제를 함유하는 제2 엘라스토머성 구획(7)에 의해 압축되는 또 다른 실시양태를 나타낸다. 도 11A에서, 약물 전달 장치는 제1의 최대로 충전된 엘라스토머성 약물 저장소(3); 제2의 비어있는 엘라스토머성 구획(7); 및 임의적 기체 펌프(11) 및 전자장치를 함유하는 하우징을 포함한다. 하나의 실시양태에서 공기 및/또는 타액은 전자 (예를 들어, 압전) 펌프(11)에 의해 제2 엘라스토머성 저장소(7)로 펌핑된다. 또 다른 실시양태에서, 제2 엘라스토머성 저장소(7)가 압축된 기체 또는 추진제를 함유하고, 펌프는 요구되지 않는다. 어느 실시양태이든지, 제2 엘라스토머성 저장소(7)로부터의 압력이 약물을 함유하는 제1 엘라스토머성 저장소(3)를 압축시켜, 약물을 저장소로부터 유동 제한기(58)를 통해 일정한 속도로 인도한다. 도 11B는 약물 저장소(3)가 절반이 충전된 시스템을 나타낸다. 도 11C는 약물 저장소(3)가 폐쇄되어 비워질 때의 시스템을 나타낸다.
하나의 실시양태에서, 기체 (예를 들어, 이산화탄소, 질소)는 소형 기체 카트리지 또는 원통에 함유된다. 기체 카트리지는 5 mL, 2 mL, 또는 1 mL 이하의 외부 부피를 갖고 100-500 psi, 500-1,000 psi, 1,000-4,000 psi, 또는 4000 psi 초과의 축압을 갖는다. 기체 카트리지의 예는 리랜드 가스 테크놀러지즈 (Leland Gas Technologies; 미국 뉴저지주 07080 사우쓰 플레인필드 사우쓰 클린튼 애비뉴 2614)로부터의 제품 번호 40106 (1.00" CO2 충전; 0.75 그램) 및 40106IIN21750 질소 실린더 (1.00" N2 충전; 0.135 그램), 및 클리파드 인스트루먼트 래보러토리, 인크.(Clippard Instrument Laboratory, Inc.; 미국 오하이오주 45239 신시내티 콜러레인 애비뉴 7390)에서 제조된 제품 번호 SM-2 (5/32" 싱글 액팅, 스프링 리턴, 초소형 실린더)이다. 소형 카트리지 또는 원통으로부터의 기체가 구강 액체 불침투성 약물 저장소를 압축시키는데 사용됨으로써, 약물을 전달할 수 있다. 기체-가압된 카트리지는 약물 저장소가 비워질 때 일정한 압력의 기체 유동을 제공하기 위해 1 또는 2-단계 조절기와 함께 사용될 수 있다. 도 12는 상업적으로 입수가능한 2단계 조정기의 개략도를 나타낸다. 소형 2단계 조정기의 예는 베스윅 엔지니어링 캄파니, 인크.(Beswick Engineering Co, Inc.; 미국 뉴햄프셔주 03840-2442 그린랜드 오션 로드 284)에서 제조된 제품 카테고리 PRD2 및 PRD3이다. 2단계 조정기는 높은 압력에서 매우 낮은 압력으로, 이 예에서는 카트리지로부터 펌프의 피스톤 챔버로 압력을 서서히 감소시키는데 사용된다. 제1 단계(59)는 기체 압력을 중간 압력으로 감소시킨다. 그 중간 압력에서의 기체는 후속적으로 제2 단계(60)에 들어가고 제2 단계(60)에 의해 작동 압력으로 추가로 감소한다. 관련된 실시양태에서, 기체 카트리지는, 예를 들어 헨리 영역에서, 약 37℃에서 대략 일정한 CO2 압력을 유지하는 임의로 가역적인 CO2-흡수 또는 흡착 고체를 함유한다. 가역적인 CO2-흡수 또는 흡착 고체는 예를 들어, 넓은 비표면적의 활성탄, 실리카, 예를 들어 n-프로필아민 또는 또 다른 아민 또는 헤테로시클릭 질소 화합물로 개질된 실리카 겔일 수 있다. 물질의 BET(Brunauer-Emmett-Teller) 비표면적은 50 ㎡/g을 초과할 수 있고, 예컨대 50 ㎡/g 내지 500 ㎡/g, 또는 500 ㎡/g을 초과할 수 있다. 물질은 그램당 0.5 밀리몰 초과의 아민 관능기, 예를 들어 그램당 1-5 밀리몰의 아민 관능기를 함유할 수 있다. 가역적인 CO2-흡수 또는 흡착 고체의 예는 예를 들어, 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Z. Bacsik, N. Ahlsten, A. Ziadi, G. Zhao, A. E. Garcia-Bennett, B. Martin-Matute, and N. Hedin "Mechanisms and Kinetics for Sorption of CO2 on Bicontinuous Mesoporous Silica Modified with n-Propylamine" Langmuir 2011, 27, 11118-11128], 및 이들 또한 본원에 참조로 포함되는 바치크(Bacsik) 등에 의해 인용된 참고문헌에 개시되어 있다. 물질은 또한 문헌 [M. Pera-Titus, T. Lescouet, S. Aguado, and D. Farrusseng "Quantitative Characterization of Breathing upon Adsorption for a Series of Amino-Functionalized MIL-53" (J. Phys. Chem. C 2012, 116, 9507-9516)]에서 개시된 MIL-53 부류의 연질 다공성 결정체, 예컨대 MIL-53(Al), MIL-53(Al)-11.1%NH2, MIL-53(Al)-20%NH2, MIL-53(Al)-50%NH2, MIL-53(Al)-66.7%NH2, 및 MIL-53(Al)-NH2일 수 있다. 일반적으로, 가역적인 CO2 흡수 아민-개질 탄소, 제올라이트, 실리카 또는 실리카 겔은 실리카가 또한 결합수를 함유할 때 CO2를 흡착한다. 물질은 또한 예를 들어, 문헌 ["Fixed bed adsorption of CO2/H2 mixtures on activated carbon: experiments and modeling" by N. Casas, J. Schell, R. Pini, M. Mazzotti Adsorption (2012) 18:143-161] 및 ["Pure and binary adsorption of CO2, H2, and N2 on activated carbon" by J Schell, N Casas, R Pini, M Mazzotti in Adsorption (2012) 18:49-65]에서 개시된 넓은 표면적의 탄소 또는 활성탄을 포함할 수 있다.
물질은 1 bar 초과의, 예를 들어 1.2 내지 2.0 bar, 또는 2.0 내지 5.0 bar, 또는 5 bar 내지 20 bar의 대략 일정한 CO2 압력을 제공할 수 있다.
또 다른 관련된 실시양태에서, 기체 카트리지는 고체 금속 히드리드를 함유하여, 약 37℃에서 대략 일정한 수소 압력을 제공할 수 있다. 금속 히드리드는, 예를 들어 란타넘과 같은 희토류, 및 니켈과 같은 전이 금속의 합금을 포함할 수 있고, 또한 마그네슘을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 가압된 기체 물질은 0℃ - 37℃의 온도 범위에 걸쳐 기체 상태로 남아있다. 이러한 실시양태의 단점은, 기체가 팽창하면 기체 압력이 감소하기 때문에 약물에 분배될 때 약물 주입 속도가 감소하는 경향이 있는 것이다. 이러한 이유 때문에, 개시 기체 압력과 종료 기체 압력 사이의 차이가 개시 기체 압력의 30%, 20%, 또는 10% 미만이도록 하는 충분히 높은 기체 압력을 펌프에서 이용하는 것이 바람직하다.
환자가 뜨거운 음료를 마실 때의 유속 변화를 최소화하기 위해, 약물-포함 유체의 부피에 대하여 기체의 부피를 최소화하는 것이 바람직하다. 기체의 부피는 새로운 저장소에서 약물-포함 유체의 부피의 40%, 30%, 20% 또는 10% 미만일 수 있다. 예를 들어, 온도가 37℃로부터 55℃로 상승할 때, 새로운 저장소 내의 힘은 30%, 20% 또는 10% 미만만큼 증가할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 하나의 구획 내의 휘발성 추진제 및 제2 구획 내의 약물을 포함하고, 여기서 추진제는 해수면 대기압에서 약 37℃ 미만의 온도에서 비등한다. 추진제는 1 bar 초과의 압력 하에 있어, 그의 일부 또는 대부분이 37℃에서 액체이고, 그의 부피가 작다. 임의로, 장치 내의 부분적으로 또는 주로 액체인 추진제는 약 37℃에서 약 1 bar 초과 및 약 50 bar 미만, 예를 들어 약 1.5 bar 초과 및 약 25 bar 미만, 예컨대 약 1.5 bar 초과 및 약 20 bar 미만, 예컨대 약 2 bar 초과 및 약 15 bar 미만, 예컨대 2 bar 내지 10 bar, 예컨대 3 bar 내지 10 bar의 포화 증기압을 갖는다. 이러한 실시양태에서, 추진제-구동 약물 전달 장치는 가압된 휘발성 추진제 액체 및 주입된 약물을 포함하는 현탁액이 상이한 구획에 존재하도록, 가압-액화 추진제, 즉, 약물 전달 장치 내의 추진제-함유 구획과 함께 구강 액체 불침투성 약물 저장소를 포함할 수 있다. 임의로, 추진제-함유 구획의 벽 물질은 팽창성 또는 가소성으로 용이하게 변형가능한, 예컨대 엘라스토머성 또는 비-엘라스토머성일 수 있고, 이는 약물-함유 유체가 고갈됨에 따라 추진제-함유 구획의 팽창을 가능하게 한다. 전형적으로, 추진제의 일부는 37℃에서 1 bar의 압력에서 기체이다. 이는 약물-포함 제제가 입안에 주입될 때 대략 일정한 압력을 유지할 수 있다. 도 13A 및 13B에 나타낸 실시양태에서, 기체 구획은 팽창성 막(61)에 의해 캡슐화되고 구강 액체 불침투성 약물 저장소(3) 내에 존재한다. 추진제는 팽창성 막(61)이 팽창하여 고체 또는 유체 약물을 구강 액체 불침투성 약물 저장소(3)로부터 좁은 구경의 튜빙(8)을 통해 밀어냄에 따라 팽창성 막(61)에 대해 대략 일정한 압력을 발휘한다. 임의로, 좁은 구경의 튜빙이 전달 속도를 제어하는 유동 제한기로서 기능할 수 있거나, 또는 별도의 유동 제한기가 존재할 수 있다. 도 13A는 충전된 약물 저장소(3) 내의 추진제를 함유하는 압축된 팽창성 구획(61)을 나타낸다. 도 13B는 거의 비워진 약물 저장소(3) 및 추진제를 함유하는 팽창된 팽창성 구획(61)을 나타낸다. 이 실시양태의 이점은, 약물이 분배됨에 따라 약물 전달 속도가 감소하지 않는다는 것이다.
바람직한 실시양태에서, 추진제 및 고체 또는 유체 약물은 추진제의 압력 하에 유의하게 변형되지 않는 강성 금속 하우징 (예를 들어, 티타늄 또는 티타늄 합금) 내에 함유된다. 하우징은 액체 불침투성 약물 저장소를 포함한다. 추진제 및 약물은, 추진제 구획으로부터 약물 구획으로 압력을 송신하는 가요성 및/또는 변형가능한 다이아프램에 의해 하우징 내에서 분리된다. 가요성 및/또는 변형가능한 다이아프램은 전형적으로 10 μm 내지 250 μm, 예를 들어, 20 μm 내지 125 μm, 예컨대 25 μm 내지 75 μm의 두께의 실질적으로 무핀홀 금속 시트, 예컨대 주석-함유 시트 또는 은-함유 시트를 포함할 수 있다. 추진제 구획의 기밀 시일을 얻기 위해, 금속 다이아프램은, 예를 들어 저항 용접에 의해 (즉, 전기적 전류 펄스 또는 펄스 시퀀스의 인가에 의해) 금속 하우징에 용접될 수 있다.
하나의 실시양태에서, 기체는 기체-불침투성, 비-가요성 물질, 예컨대 기체의 팽창이 기체 구획을 언폴딩하고 고체 또는 유체 약물의 가압이 발생될 수 있게 하도록 폴딩된 금속화된 마일러(Mylar)® 내에 함유될 수 있다. 임의로, 언폴딩된 구획은 코일 또는 벨로즈-유사형일 수 있다.
기체-구동 펌프의 또 다른 실시양태에서, 추진제는 약물을 함유하는 현탁액의 전달에 사용될 수 있다. 도 14A 및 14B에서, 추진제 챔버(63) 내에 함유된 추진제는 피스톤(64)을 밀어내고, 이는 또한 일정한 압력을 약물 현탁액의 컬럼에 인가한다. 약물 현탁액(66)의 유속은, 현탁액과 내부 약물 저장소 벽의 계면에서의 마찰에 의해, 뿐만 아니라 유출구 포트에 위치한 체크 밸브(65)에 의해 영향받을 수 있다. 따라서, 유동에 대한 저항은 약물 저장소(3)가 비워짐에 따라 변할 수 있다. 이러한 변화를 완화시키거나 제거하기 위해, 플런저 이동의 저항, 즉, 마찰을, 요망되는 공차 내에서 유속을 유지하도록 현탁액의 저항보다 충분히 더 크게 할 수 있다. 관련 실시양태에서, 추진제 구동 피스톤의 하우징 내의 통기구는 피스톤이 주변 압력에 노출될 수 있게 함으로써, 약물의 유속에 대한 주변 압력 변화의 영향을 제거한다. 이러한 실시양태가 도 14C 및 14D에 나타나 있다. 도 14C는 최대로 충전된 상태의 약물 저장소(3)를 나타낸다. 피스톤(64)은 한쪽 단부에서 약물 저장소(3)에 대해 위치하고 반대쪽 단부에서는 추진제 챔버(67) 내에 위치한다. 피스톤(64)은 추진제가 가압되어 그의 압력이 추진제 챔버(67) 및 피스톤(64)에 의해 형성된 부피 내에서 유지되도록 추진제 챔버(67)와 함께 시일을 형성한다. 추진제가 체온에 노출됨에 따라, 추진제는 가압되어 피스톤(64)을 약물 저장소(3)에 대해 밀어낸다. 통기구(15)는 약물 저장소(3)의 주위에서 주변 압력을 유지한다. 도 14D는 일부 시간이 경과하고 접힐 수 있는 약물 저장소(3)가 그의 함량 중 일부를 비운 후의 장치를 나타낸다. 충전 격막(68)이 피스톤(64)의 반대쪽 단부에 위치하여, 추진제 챔버(67)의 충전을 가능하게 한다.
추가의 실시양태에서, 약물 전달 장치는 동일한 구획 내에 추진제 및 약물을 함께 포함한다. 37℃에서 추진제의 포화 증기압은 약 1 bar 내지 50 bar (예를 들어, 1.5 - 20 bar, 2 - 10 bar, 또는 1.5 - 6 bar)일 수 있다. 구획 내의 압력에서 37℃에서 추진제의 일부는 기체일 수 있고, 일부는 액체일 수 있다. 이러한 실시양태에서, 추진제-구동 약물 전달 장치는, 가압된 휘발성 추진제 액체 및 주입된 약물을 포함하는 현탁액 둘 다 동일한 구획에 존재하도록, 가압-액화 추진제, 즉, 저장소 내의 휘발성 액체 추진제와 함께 구강 액체 불침투성 약물 저장소를 포함할 수 있다. 추진제는 약물-함유 조성물 중에 실질적으로 용해되지 않을 수 있지만, 그 중에 분산되어 대략 균질한 혼합물을 형성할 수 있다. 추진제는, 약물 포함 제제가 입안에 주입될 때 대략 일정한 압력을 유지할 수 있다.
액체 추진제 및 약물 제제의 격리 또는 분리가 추진제-풍부화 또는 추진제-부족 유체의 경구 전달 및 의도했던 투여보다 감소한 경구 전달을 유도할 수 있기 때문에, 액체 추진제는 현탁액 중에 용해되거나 공동-분산될 수 있다. 추진제 액체는, 임의의 상 중에, 예를 들어, 임의로, 임의로 유화제, 예컨대 레시틴의 첨가에 의해, 또는 피커링(Pickering) 유화에 의해 형성된 에멀젼의 일부일 수 있는, 비-수성 상 중에 균질하게 분산될 수 있고, 여기서 소형 고체 약물 또는 다른 입자가 에멀젼을 안정화시킨다. 일반적으로, 에멀젼은 적어도 24시간 동안 안정할 수 있고, 교반, 예를 들어 진탕에 의해 재형성될 수 있다. 임의적 에멀젼은 발포성 또는 비-발포성일 수 있고, 유화제, 예컨대 레시틴, 단백질, 또는 비-이온성일 수 있는 계면활성제, 예를 들어 글리세릴 모노에스테르, 예컨대 글리세릴 모노올레에이트, 트윈 또는 폴리소르페이트를 포함할 수 있다. 추진제를 포함하는 혼합물 중의 유화제의 예는 예를 들어 미국 특허 번호 6,511,655 및 미국 특허 공개 번호 2003/0049214에 나열되어 있으며, 이들은 각각 본원에 참조로 포함된다.
대안적으로, 액체 추진제는, 예를 들어 담체 액체가 비-수성인 경우, 예를 들어 이것이 식용 오일 또는 의학용 파라핀 오일인 경우, 고체 약물 포함 제제의 담체 액체 중에 용해될 수 있다. 추진제 용해 담체 액체는 임의로 온도 감수성 액체, 예컨대 코코아 버터일 수 있다.
약물이 분배되고 기체 구획 내의 내부 압력이 하강함에 따라, 휘발성 액체 추진제가 증발함으로써, 구강 액체 불침투성 저장소 내에서 대략 일정한 압력을 유지한다. 이러한 실시양태의 이점은, 약물 주입 속도가 약물이 분배됨에 따라 감소하지 않는다는 것이다.
관련된 실시양태에서, 기체-구동 약물 전달 장치는 하나 이상의 구획을 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소를 포함하고, 비-독성 추진제 기체 (압력이 약 1 bar로 감소할 때 임의로 실질적으로 비-혼화성 가압된 액체로부터 형성됨), 및 주입되는 약물이 둘 다 적어도 하나의 구획에 존재한다. 추진제 기체가 구동력을 제공한다. 가압 액화 기체는 약물을 함유하는 유체에서 임의로 불용성일 수 있으므로, 저장소 내의 압력이 입안의 37℃ 근처의 대략 일정한 체온에서 대략 일정하게 유지된다.
대안적으로, 가압 기체는 약물-포함 유체 중에 용해될 수 있다. 예를 들어, 입안에 주입되는 유체가 수성일 때, 또는 유체가 에탄올을 포함하고, 저장소가 가압되는 경우에, 가압 기체는 CO2일 수 있다. 입안에 주입되는 유체가 식용 오일, 예컨대 식물성 오일, 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드, 또는 파라핀 오일을 포함하고, 저장소가 가압되는 경우에, 가압 기체는 플루오로탄화수소, 프레온(Freon)™, 또는 포화 탄화수소 또는 불포화 탄화수소, 예컨대 올레핀일 수 있다. 가압 기체가 구강 액체 불침투성 저장소 내의 유체에 용해되면, 압력은 입안의 일정한 약 37℃의 온도에서 대략 일정하여, 유속을 대략 일정하게 만들 수 있다.
연속적으로 피하로 약물을 주입하는 압축 공기 또는 프레온™ 가압된 펌프의 예는 미국 특허 번호 4,265,241, 4,373,527, 4,781,688, 4,931,050, 4,978,338, 5,061,242, 5,067,943, 5,176,641, 6,740,059, 및 7,250,037에서 개시된 것들을 포함하고, 이들은 각각 본원에 참조로 포함된다. 저장소가 재충전가능하고 가압에 의해 펌핑될 때, 저장소는 재충전 시 가압될 수 있다.
추진제-구동, 이식 의약 주입 펌프의 예는 미국 특허 번호 7,905,878, 유럽 특허 번호 EP 2177792 B1 및 EP 1527794 B1에서 개시된 코드만(Codman) 펌프이고, 이들은 각각 본원에 참조로 포함된다.
상이한 환자에게 상이한 투여 속도를 제공하기 위해, 상이한 약물 농도를 갖는 유체가 저장소에 들어있을 수 있고, 그에 따라 약물 전달 장치 또는 유속을 변화시킬 필요가 없다. 대안적으로, 저장소 내의 약물 농도가 일정하게 유지될 수 있고 유속은 예를 들어, 유동 제한기의 직경 또는 길이를 변화시킴으로써 변화할 수 있다.
본 발명의 장치에 사용하기 위한 휘발성 추진제 화합물의 예는 탄화수소 (예를 들어, 펜탄; 이소펜탄; 1-펜텐; 트랜스-2-펜텐; 트랜스-디메틸시클로프로판; 에틸시클로프로판; 1,4-펜타디엔; 2-메틸-1,3-부타디엔; 및 메틸-1-부탄; 2-부틴); 할로겐화탄소 (예를 들어, 트리클로로플루오로메탄; 디플루오로메탄; 1,1-디클로로-1-플루오로에탄; 2,2-디클로로-1,1,1-트리플루오로에탄; 1-플루오로부탄; 2-플루오로부탄; 퍼플루오로펜탄; 1,1-디클로로에틸렌; 시스-1-클로로프로펜; 및 2-클로로프로펜); 에스테르 (예를 들어, 메틸 포르메이트); 에테르 (예를 들어, 디에틸 에테르), 및 히드로플루오로알칸을 포함한다. 바람직한 추진제는 의약 흡입기에의 사용에 대해 FDA의 승인을 받은 것들, 예컨대 1,1,1,2 테트라플루오로에탄 (듀폰(DuPont)™ 다이멜(Dymel)® (r)134a/P로서 판매됨); 및 227ea/P (듀폰™ 다이멜® 227ea/P로서 판매됨)로서 판매되는 1,1,1,2,3,3,3 헵타플루오로프로판이다. 국소 도포에 대해 FDA의 승인을 받은 추진제, 예컨대 1,1,1,3,3,3 헥사플루오로프로판 (듀폰™ 다이멜® 236fa로서 판매됨); 및 식품 및 항우식 일반 약물 제품에의 사용에 대해 승인받은 추진제, 예컨대 각각 옥타플루오로시클로부탄 및 이소펜탄이 또한 바람직하다.
가압 액체 추진제의 예 및 그의 37℃에서의 증기압이 표 1에 나열되어 있다.
표 1
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가압된 기체 및 약물이 동일한 구획에 위치하는 경우, 기체는 본 발명의 전달 속도로 입안으로 전달되고 폐로 흡입될 때 안전하고, 비-독성이며, 비-자극성이되도록 선택될 수 있다. 또한, 기체는 저장소 내 약물 및 제제의 안정성에 악영향을 미치지 않도록 선택될 수 있다. 따라서, 화학적으로 불활성인 기체 (이는 체온에서 경구 주입된 조성물의 임의의 성분과 반응하지 않는 기체를 의미함)가 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 약물 전달 장치에서 사용되는 추진제는 n-부탄, 이소펜탄, 1-부텐, 1-플루오로프로판, 트리플루오로클로로메탄, 디플루오로메탄, 디클로로플루오로메탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판, 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄이다.
추진제 가압된 장치가 부정확한 원인은 압력, 예컨대 액체 추진제의 증기압이 온도에 따라 증가하는 것이다. 입안에 본 발명의 약물 전달 장치를 갖는 것의 중요한 이점은, 압력이 약 37℃에서 거의 일정하게 유지됨으로써, 주입 속도의 변화를 최소화한다는 것이다.
또 다른 실시양태에서, 기체는 기체-구동 약물 전달 장치에 의해 발생된다. 예를 들어, 저전류 전해조가 수소 기체를 발생시키기 위해 사용될 수 있다. 수소 기체 발생 시스템의 예는 바르타 마이크로배터리 게엠베하(VARTA Microbattery GmbH; 독일 데-73479 엘방겐/약스트 다임러스트라쎄 1)에 의해 판매되는 수소 기체 발생 셀이다. 바르타 시스템은 높은 배압에서 130 ml, 260 ml 또는 그 초과의 초순수 H2를 발생시킬 수 있다. 이러한 시스템의 이점은, 기체가 사용 전에 약물 전달 장치에 저장될 필요가 없다는 것이다.
입안에 사용하기 위한 기체-구동 주입 펌프의 이점은, 환자가 입에서 약물 전달 장치를 일시적으로 제거하고자 한다면, 장치로부터의 약물 전달을 일시적으로 중단시키거나 또는 현저히 감소시킬 수 있다는 것이다. 이는 예를 들어, 유동 제한기, 예를 들어 오리피스, 유리 모세관 또는 좁은 구경의 튜빙을 차단시키거나 폐쇄시킴으로써, 또는 입안의 온도 미만의 온도, 예를 들어 전형적으로 20℃ - 25℃의 실온으로 냉각시킴으로써, 또는 장치를 전형적으로 3℃ - 8℃의 냉장실에 넣음으로써 달성될 수 있다.
추진제-구동 펌프
하기 섹션은 LD/CD 페이스트를 포함하는 제약 조성물의 전달을 위한 추진제-구동 펌프의 디자인 및 제조 방법에 대한 추가의 상세한 내용을 제공한다. 유사한 디자인 및 제조 방법이 본 발명의 다른 펌프 및 약물 제제와 함께 사용될 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 장치는, 임의로 금속성 다이아프램에 의해 분리된 약물 구획 및 추진제 구획을 갖는, 추진제-펌핑되고, 강성 벽을 가지며, 구강내에서, 연속적으로 약물을 전달하는 장치일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 연속적 또는 반-연속적 구강내 약물 투여를 위한 장치는 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된다. 펌프는 추진제-구동될 수 있다. 약물 전달 장치는 추진제를 함유하는 챔버, 약물-포함 유체, 예컨대 페이스트를 함유하는 챔버, 및 추진제 챔버와 약물 챔버를 분리하는 가요성 및/또는 변형가능한 다이아프램을 포함한다. 장치의 하우징은 강성일 수 있고, 기체 및 액체 불침투성, 예를 들어 기체상 및 액체 추진제, 기체상 질소, 기체상 또는 용존 산소, 기체상 또는 용존 공기, 수증기, 액체 물, 타액 및/또는 기체상 헬륨에 대해 불침투성일 수 있고; 약물 저장소는 구강 액체 불침투성 저장소일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 강성 하우징은 약물-포함 유체를 함유하는 챔버의 벽 및 추진제를 함유하는 챔버의 벽을 형성하고, 2개의 챔버는 다이아프램에 의해 분리된다. 분리 다이아프램은 금속을 포함하고, 즉, 다이아프램은 금속성 또는 금속화된 중합체일 수 있다. 장치는, 바람직하게는 4, 8, 16, 또는 24시간 이상의 기간에 걸쳐 약물 전달 속도 (유속 또는 압출 속도를 의미함)가 ± 20% 미만 (예를 들어, ± 15% 미만, ± 10% 미만, 또는 ± 5% 미만)만큼 변하면서, 챔버 내의 약물-포함 유체 (예를 들어, 페이스트)의 중량의 적어도 50% (예를 들어, 50% - 99%, 60% - 95%, 75% - 95%, 51% - 60%, 61% - 70%, 71% - 80%, 81% - 90%, 91% - 95%, 또는 95% - 99%)를 분배한다.
약물 및 추진제 포함 챔버의 강성 벽 (이는 하우징의 일부를 포함할 수 있음)은 강하고, 치밀할 수 있고, 이는 금속성일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 강성 하우징은 약물-함유 챔버의 벽 및/또는 추진제-함유 챔버의 벽을 형성한다. 챔버 벽의 강성 하우징은 강할 수 있고, 금속, 세라믹, 또는 섬유에 의해 강화된 중합체의 복합재를 포함한다. 중합체를 강화시키는 섬유는, 예를 들어, 탄소 섬유, 유리 섬유, 또는 금속 섬유를 포함할 수 있다. 하우징은 약 25 ± 3℃에서 100 MPa 초과, 예컨대 200 MPa, 300 MPa, 400 MPa, 또는 500 MPa 초과의 인장 항복 강도를 갖는 물질을 포함할 수 있고/거나; 하우징은 25 ± 3℃에서 30 GPa 초과, 예컨대 50 GPa, 75 GPa, 또는 100 GPa 초과의 탄성률 (영률)을 갖는 물질을 포함할 수 있고/거나; 하우징은 25 ± 3℃에서 200 MPa 초과, 예컨대 400 MPa 또는 600 MPa 초과의 브리넬 경도를 갖는 물질을 포함할 수 있고/거나; 하우징은 25 ± 3℃에서 2.5 g/㎤ 초과, 예컨대 3.5 g/㎤ 초과, 예컨대 약 4.5 g/㎤, 5.5 g/㎤, 6.5 g/㎤, 또는 7.5 g/㎤ 이상의 밀도를 갖는 물질을 포함할 수 있다. 금속성인 경우, 하우징의 금속은 티타늄, 철, 알루미늄, 몰리브데넘, 또는 텅스텐, 또는 티타늄, 철, 알루미늄, 몰리브데넘, 또는 텅스텐의 합금의 군으로부터 선택될 수 있고; 이는, 예를 들어, 티타늄 또는 티타늄의 합금을 포함할 수 있다.
약물-포함 유체를 함유하는 챔버와 추진제를 함유하는 챔버를 분리하는 다이아프램은 가요성 및/또는 변형가능한 금속 호일일 수 있거나, 또는 이는 가요성 및/또는 변형가능한 금속 호일을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 약물-포함 유체를 함유하는 챔버와 추진제를 함유하는 챔버를 분리하는 다이아프램은 금속성일 수 있거나, 또는 금속을 포함한다. 이는 가요성 및/또는 변형가능한, 무핀홀 금속 호일일 수 있다. 다이아프램 금속의 밀도는 25℃에서 2.0 g/㎤ 초과일 수 있다. 이는 예를 들어 25℃에서 2.5 g/㎤ 초과, 예컨대 4.0 g/㎤, 7.0 g/㎤, 또는 10.0 g/㎤ 초과일 수 있다. 임의로, 다이아프램 물질의 인장 강도는 25 MPa 초과일 수 있고, 예를 들어 이는 25 ± 3℃에서 50 MPa, 75 MPa, 또는 100 MPa 초과일 수 있고/거나, 그의 탄성률은 약 20 GPa 초과, 예컨대 30 GPa, 40 GPa, 또는 50 GPa 초과일 수 있다. 금속성 다이아프램은, 예를 들어, 은 또는 은의 합금을 포함할 수 있거나; 대안적으로, 이는 주석 또는 주석의 합금을 포함할 수 있거나; 이는 알루미늄 또는 알루미늄의 합금을 포함할 수 있거나; 이는 마그네슘 또는 마그네슘의 합금을 포함할 수 있거나; 이는 티타늄 또는 티타늄의 합금을 포함할 수 있거나; 또는 이는 구리 또는 구리의 합금을 포함할 수 있다. 다이아프램은 은, 주석, 알루미늄, 마그네슘 또는 구리의 무핀홀 가요성 및/또는 변형가능한 호일일 수 있다. 가열 시에, 금속성 다이아프램은, 다이아프램이 그의 림에서 하우징 벽에 용접되어 기밀, 기체-불침투성 시일 (예를 들어 추진제 및/또는 헬륨에 대해 불침투성)을 형성하도록, 임의로 하우징의 금속 합금일 수 있다. 다이아프램은 약물 챔버의 내부 하우징 벽에, 추진제 챔버의 내부 하우징 벽에, 또는 이들 2개의 챔버 모두의 내부 하우징 벽에 실질적으로 부합되도록 성형될 수 있다. 도 23A-C에 나타낸 바와 같이, 바람직한 실시양태에서, 추진제-구동 펌프는 다이아프램(90)에 의해 분리된 약물 챔버(89) 및 추진제 챔버(93)를 포함한다. 다이아프램(90)은 용접(91)에 의해 2개의 하우징에 부착된다. 펌프는, 예를 들어, 니들 또는 노즐 주입을 통한, 추진제의 도입을 위해 시일링가능한 포트(92)를 추가로 포함한다. 도 23A는 약물 및 추진제 챔버가 충전되어 있는 펌프의 초기 구성을 나타낸다. 도 23B는 부분적으로 충전된 펌프를 나타내고, 도 23C는 약물의 전달 완료 시 펌프를 나타낸다.
하우징은 함께 연결된 2개 이상의 부분으로 제조될 수 있다. 부분들은 용접에 의해 (임의로 다이아프램과 함께) 또는 압축 시일 (부분들을 함께 압착시킴으로써 형성된 시일을 의미함)의 형성에 의해 함께 연결될 수 있고, 부분들은 임의로 중합체 또는 연성 금속, 예컨대 주석으로 예시되는 실란트에 의해 분리된다. 추진제 챔버의 내부 하우징 벽 및 약물 챔버의 내부 하우징 벽은 실질적으로 서로 거울상일 수 있고, 이는 이들이, 이들의 포트가 상이하고 약물 챔버의 내부 하우징 벽이 홈 또는 유사한 유동-증진 특징부를 가지며 추진제 챔버의 거울상 내부 하우징 벽은 홈 또는 유사한 유동-증진 특징부를 갖지 않을 수 있다는 점을 제외하고는, 중심 평면에 대해 실질적으로 대칭일 수 있음을 의미한다.
바람직한 실시양태에서, 약물 챔버의 하우징 벽은 제약 조성물의 도입을 가능하게 하는 시일링가능한 포트를 포함할 수 있다. 포트는, 예를 들어, 그로밋, 격막, 약물 전달 노즐, 유동 제한기, 또는 전달 튜브에 의해, 충전 과정 전 또는 후에 일시적으로 또는 영구적으로 시일링될 수 있다. 포트는 임의로 또한, 예를 들어, 약물 전달 노즐, 유동 제한기, 또는 전달 튜브의 부착에 의해, 장치의 작업 동안 약물의 전달에 사용될 수 있다. 임의로, 유동-제어 노즐, 채널 또는 튜브는 플라스틱, 예컨대 엔지니어링 플라스틱으로 제조될 수 있다. 노즐, 채널 또는 튜브는 1 mm, 0.6 mm, 0.3 mm 또는 0.1 mm 미만의 내경을 가질 수 있고, 이들은 10 cm, 5 cm, 2 cm 또는 1 cm 미만, 예컨대 0.5 cm일 수 있다. 바람직한 최소 내경은 0.1 - 2 mm (0.1 - 0.7 mm, 0.2 - 0.5 mm, 0.5 - 0.75 mm, 0.75 - 1.0 mm, 1.0 - 1.5 mm, 또는 1.5 - 2.0 mm)이고, 바람직한 길이는 0.25 - 5 cm (예컨대 1 - 2.5 cm, 1 - 5 cm, 0.25 - 0.5 cm, 0.5 - 0.75 cm, 0.75 - 1 cm, 1 - 2 cm, 2 - 3 cm, 3 - 4 cm, 또는 4 - 5 cm)이다.
도 24 및 도 25는, 포트 내로 삽입된 엘라스토머성 그로밋(94)을 갖는 제약 조성물 (예를 들어, LD/CD 현탁액)을 함유하는 챔버(89)의 벽을 형성하는 펌프 하우징(101) 내의 포트(102)를 나타낸다. 충전 노즐(95)은 그로밋을 통해 삽입되어 약물-함유 챔버(89)를 제약 조성물로 충전시킬 수 있다. 이어서, 충전 노즐(95)이 제거되고, 전달 노즐(96)로 대체될 수 있다.
바람직하게는, 추진제 챔버의 하우징 벽은 추진제 챔버의 추진제로의 충전을 위해 제2의 시일링가능한 포트 (예를 들어, 그로밋, 격막, 또는 유사한 재시일링가능한 요소 함유)를 포함한다. 추진제 전달 노즐은 격막 내로 삽입될 수 있고, 추진제 챔버가 충전된다. 바람직하게는, 약물 챔버가 먼저 충전되고, 이어서 추진제 챔버가 충전된다.
환자 순응성은 약물 전달 장치 및 리테이너가 입안에 착용 시 편안한지에 의존한다. 바람직하게는, 시스템은 실질적으로 착용자의 외관에 영향을 주거나, 말하기를 방해하거나, 또는 삼킴 및 마시기를 방해하지 않는다. 편안함을 위해, 또한 착용자의 얼굴 외관의 실질적 변화를 피하기 위해, 경구 펌프는 실질적으로 타원기둥형 형상을 가질 수 있다. 입안에서의 펌프의 예시적 위치는 상악 위치이다. 일반적으로, 펌프 및/또는 그의 약물 유출구는 협측 전정 내의 과량의 약물 축적의 가능성을 피하도록 위치하는 것이 바람직하다. 조직의 자극을 피하기 위해, 펌프의 표면은 평활하다. 예를 들어, 협측 조직과 접촉되는 펌프 표면은 약 100 μm 미만, 예를 들어, 약 30 μm, 10 μm, 5 μm, 또는 1 μm 미만인 돌출부를 가질 수 있다.
펌프는 약 0.1 mL 내지 약 2 mL, 예컨대 약 0.2 mL 내지 약 1.2 mL, 예를 들어 약 0.6 mL 내지 약 1 mL의 약물-포함 유체를 함유할 수 있다. 0.8 mL 약물 저장소를 갖는 예시적 펌프는 약 1 g의 약 1.25 g/mL 밀도 조성물을 함유한다. 일부 조성물에서, 800 mg/mL의 주로 고체 함유 조성물이 존재할 수 있고, 여기서 고체는 주로 고체 약물 자체 또는 주로 고체 부형제이다. 고체가 LD 또는 CD와 같은 약 1.5 g/mL 밀도의 약물인 경우, 저장소는 약 0.64 g의 주로 고체 약물을 함유할 수 있다.
펌프는, 예를 들어, 실질적으로 타원기둥형 형상일 수 있거나, 또는 이는 편평화된 눈물방울 형상일 수 있다. 실질적으로 타원기둥형-형상의 펌프의 치수는, 치아의 전정 표면으로부터 외부를 향해 측정된 폭, 치아 맹출 방향으로 측정된 높이, 및 전형적으로 어금니를 포함한 치아의 시리즈의 방향을 따라 측정된 길이이다. 펌프 하우징의 폭 (외부 치수, OD)은 약 3 mm 내지 약 10 mm일 수 있고; 그의 높이 (OD)는 약 5 mm 내지 약 18 mm일 수 있고; 그의 길이 (OD)는 약 10 mm 내지 약 30 mm일 수 있다. 바람직하게는, 펌프 하우징의 길이는, 펌프 하우징이 1개 또는 2개의 치아 (그러나 3개의 치아는 아님)까지 걸쳐지도록 하는 길이일 수 있다. 하우징의 벽의 두께는 약 0.2 mm 내지 약 2 mm, 예컨대 약 0.3 mm 내지 약 1.0 mm일 수 있다.
실질적으로 편평화된 눈물방울 형상의 펌프의 폭, 그의 길이 및 벽의 하우징의 두께는 타원기둥형 펌프의 것들과 유사할 수 있다. 협측 전정 내에 존재 시 그의 전방측의 높이는 그의 후방측의 높이 미만일 수 있다. 후방측은, 예를 들어, 전방측에 비해 1.1배 내지 2배 높이, 예컨대 1.3배 내지 1.8배 높이, 예를 들어, 1.4배 내지 1.6배 높이일 수 있다.
하나의 실시양태에서, 금속성 다이아프램은 대략 균일한 두께이고, 이는 핀홀을 함유하지 않는다. 무핀홀 금속성 다이아프램의 두께는 약 10 μm 내지 약 1 mm일 수 있다. 다이아프램은, 예를 들어, 약 10 μm 내지 250 μm, 예를 들어, 20 μm 내지 125 μm, 예컨대 25 μm 내지 75 μm일 수 있다. 다이아프램의 두께 및 관련 강성도 (이는 응력 하에서의 형상 변화에 대한 그의 저항을 의미함)는 다이아프램을 가로질러 ± 25% 미만만큼, 예컨대 ± 10% 미만만큼 변할 수 있다. 일부 실시양태에서, 다이아프램의 림은, 시일링, 예를 들어, 용접을 통한 기밀 시일의 생성을 용이하게 하기 위해 대략 균일한 두께의 중심보다 두껍다. 대략 균일한 두께의 중심은 다이아프램의 면적의 약 80% 이상을 구성할 수 있고, 여기서 보다 두꺼운 림은 전형적으로 다이아프램의 면적의 약 20% 미만을 구성한다. 다이아프램의 림은 그의 중심에 비해 1.5배 초과의 두께, 예를 들어, 중심에 비해 1.5 - 2배 두께, 또는 2 - 3배 두께, 또는 중심에 비해 3배 초과의 두께일 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 다이아프램은 그의 길이 및/또는 폭을 따라 비-균일 두께를 갖는다. 이 가변적 두께는 다이아프램이 예측가능한 방식으로 내부 힘 및 편향을 상쇄시킬 수 있게 한다.
다이아프램의 주변 림은, 전형적으로 타원기둥형 또는 편평화된 눈물방울 형상의 하우징의 중심 단면 평면의 주변 림에 매칭되도록 성형되고 사이징된다. 다이아프램은, 예를 들어, 0.02 mm 내지 0.10 mm 두께의 어닐링된 대략 순수한 은 호일 또는 주석 호일과 같은 금속의 시트를 금형 내로 인도함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 다이아프램은, 전형적으로 0.02 mm 내지 0.10 mm 두께의 성형가능 금속 호일 또는 시트를 스탬핑함으로써 제조될 수 있다. 성형성에 영향을 줄 수 있는 파라미터는, 변형률, 또는 가공 경화, 금속의 지수 (그의 n-값이라 불림) 및 폭 및 두께 방향으로의 변형률 비율 (그의 r-값이라 불림)을 포함한다. 다이아프램을 형성하는 은의 전형적인 r-값은 0.75 내지 1.0이고, 전형적인 n-값은 0.2 내지 0.4이다. 스탬핑된 금속성의 임의로 타원기둥형인 컵-형상의 다이아프램의 높이 (하우징의 폭 주위에 매칭됨)는 약 3 mm 내지 약 10 mm일 수 있고; 그의 폭 (하우징의 높이에 매칭됨)은 약 5 mm 내지 약 18 mm일 수 있고; 그의 길이는 약 10 mm 내지 약 30 mm일 수 있다. 임의로 타원기둥형 다이아프램은 폴딩되거나, 플리팅되거나, 또는 스코어링될 수 있다. 이는, 예를 들어, 임의로 핫-스탬핑에 의한 가열과 함께, 하이드로포밍에 의해 또는 스탬핑에 의해 형성될 수 있다. 이는, 임의로 가열과 함께, 스탬핑에 의해 또는 딥 드로잉에 의해 형성될 수 있거나, 또는 이는 전기도금에 의해 또는 무전해 도금에 의해 형성될 수 있다.
임의로, 약물 및 추진제 챔버를 분리하는 가요성 및/또는 변형가능한 금속성 다이아프램은 하우징에 용접되어 추진제 충전 및 약물 전달 포트를 갖는 기밀 시일링된 챔버를 형성할 수 있다. 펌프는 기밀 시일링될 수 있고, 이는, 약물 챔버로부터의 1개, 2개 또는 그 초과의 약물 전달 포트를 제외하고는, 그의 약물 포함 챔버 및 그의 추진제 포함 챔버가 기밀 시일링됨을 의미한다. 각각의 챔버는 충전을 위한, 또한 기체, 예컨대 공기 또는 질소 또는 충전되고 있는 동안 챔버 내에 존재하는 임의의 불활성 기체의 방출을 위한 하나 이상의 포트를 포함할 수 있다. 약물 포함 챔버의 하우징 벽은, 약물로의 충전을 위한 및/또는 약물 전달을 위한 1개, 2개, 또는 그 초과의 기밀 시일링가능한 또는 시일링된 포트를 포함할 수 있다. 포트는 충전 후에 기밀 시일링가능하거나 시일링된다.
약물 포함 챔버의 하우징 벽은 약물 전달을 위한 하나 이상의 시일링가능한 또는 시일링된 포트를 포함할 수 있다. 추진제 함유 챔버는 기밀 시일링될 수 있고, 추진제로의 충전을 위한 기밀 시일링가능한 또는 시일링된 포트를 포함할 수 있다.
저장 시에, 펌프는 기밀 시일링될 수 있다. 사용 시에, 약물은 1개, 2개, 또는 그 초과의 약물 전달 포트를 통해 유동되거나 압출될 수 있으며, 여기에 유동 제어 튜빙 또는 파이프가 부착될 수 있거나, 또는 이는 그 자체가 유동을 제어할 수 있다.
도 23A-C에 나타낸 바와 같이, 기밀 봉입을 위해, 약물 챔버(89), 추진제 챔버(93), 및 다이아프램(90)은 기밀 시일링 용접(91)에 의해 연결되며, 여기서 기밀 시일링 용접(91)은, 예를 들어, 공기 또는 수증기의 유입, 또는 임의로 불활성 기체 (예를 들어, 질소 또는 아르곤), 또는 수증기, 또는 타액의 유출, 또는 약물 챔버로부터의 약물 포함 조성물의 임의의 구성성분의 유출, 또는 장치의 정격 저장 수명 (이는 3개월 초과, 예컨대 6, 12, 18, 또는 24개월 초과일 수 있음) 동안 추진제 챔버로부터의 추진제의 유출을 막는다. 임의로, 용접은 약물-포함 챔버, 및/또는 추진제-포함 챔버, 또는 이들 2개의 챔버 모두로의 헬륨의 유입 및/또는 이들로부터의 헬륨의 유출을 막을 수 있다. 기밀 시일링 용접은 금속성 하우징과 금속성 다이아프램 사이의 용접일 수 있고, 여기서 하우징 및 다이아프램의 금속은 동일하거나 상이할 수 있다. 용접은, 예를 들어 하우징의 벽 (이는 약물-포함 및/또는 추진제-포함 챔버의 벽을 의미함)을 형성하는 금속과, 전형적으로 하우징의 금속보다 낮은 온도에서 용융되는 다이아프램의 상이한 금속 사이의 용접일 수 있다. 예를 들어, 하우징은 티타늄 또는 티타늄의 합금을 포함할 수 있고, 여기에 금속성 다이아프램이 용접된다. 티타늄 또는 티타늄 합금 하우징에 용접되는 다이아프램은, 예를 들어, 은 또는 은의 합금을 포함할 수 있다. 기밀 시일링 용접은 은 및 티타늄의 합금을 포함할 수 있다. 대안적으로, 하우징은 철 또는 철 합금, 예컨대 스테인리스강으로 예시되는 강철을 포함할 수 있고, 다이아프램은 은 또는 은 합금 또는 주석을 포함할 수 있다. 기밀 시일링 용접은, 철 또는 철의 합금에 용접될 수 있는 금속성 다이아프램 사이의 용접일 수 있다. 용접은, 예를 들어, 은 및 철 또는 은 및 니켈을 포함하는 합금을 포함할 수 있다. 기밀 용접의 형성 방법은, 예를 들어, 저항 용접, 레이저 용접 또는 전자 빔 용접을 포함할 수 있다. 용접 방법은 추가의 단계, 예컨대 예열, 즉, 용접 전의 다이아프램 및 하우징의 가열, 및/또는 용접 후의 어닐링 (임의로 400℃ 내지 700℃의 온도에서 전형적으로 15 min 이상 동안)을 포함할 수 있다.
본 발명의 장치는, 대부분의 또는 거의 모든 약물의 일정한 속도 전달을 제공하는 채널, 홈, 또는 튜브를 포함할 수 있다. 약물의 전달 동안, 다이아프램은, 이것이 약물-함유 챔버 내의 약물-포함 유체의 부피를 유출구 포트(들)로부터 부분적으로 또는 완전히 단리하도록 변형될 수 있다. 이러한 단리는, 챔버가 여전히 상당한 비율의 약물 포함 유체를 함유하는 동안, 약물 유동의 중단 또는 유체의 유속 감소를 초래할 수 있다. 챔버 내의 대부분의 또는 거의 모든 약물 포함 유체의 대략 일정한 속도로의 전달을 위해, 장치는, 전달 동안 약물-포함 챔버 내로의 연장 시 다이아프램에 의한 차단을 감소시키거나 제거하는 채널을 포함할 수 있다. 예시적 차단 감소 또는 방지 채널은 약물 포함 챔버 내로 삽입되고 챔버 내의 하나의 유출구 포트 또는 여러 유출구 포트에 연결된 튜브; 또는 챔버 내의 홈-포함 삽입부; 또는 챔버의 벽 내의 홈(들)이다. 예를 들어, 홈을 갖는 플레이트 또는 튜브가 약물 포함 챔버 내에 삽입되어 그 안에서 약물이 유동될 수 있는 채널 또는 다채널을 형성할 수 있다. 튜브(들) 또는 홈(들)은, 챔버 내의 약물 중량의 50% 초과 (예컨대 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% 초과)가 전달될 수 있게 된 후, 개방되고 다이아프램에 의해 차단되지 않고 남아있는 채널 또는 다채널을 형성할 수 있다. 임의로, 임의로 상호연결된 (여기서, 상호연결은 채널 사이의 유동을 가능하게 함) 다중 유동 채널을 형성하는 다중 홈이 존재한다. 도 26A 및 26B는 약물 포함 챔버의 표면 내의 예시적 홈을 나타낸다. 도 26A에 나타낸 하나의 실시양태에서, 홈을 갖는 유동 채널(97)은 펌프 내의 개개의 위치로부터 노즐(98)로의 채널까지의 유동을 일으킨다. 도 26B에 나타낸 또 다른 실시양태에서, 상호연결된 유동 채널(99)은 하우징 벽(101) 내의 단일 중심 채널(100) 내로 공급되는 채널의 네트워크를 형성한다.
홈(들)은 전형적으로 1 mm 내지 20 mm의 길이, 0.5 mm 내지 3 mm의 폭, 및 0.5 mm 내지 3 mm의 깊이이다. 튜브(들)는 전형적으로 1 mm 내지 20 mm의 길이, 0.5 mm 내지 3 mm의 폭, 및 0.5 mm 내지 3 mm의 직경이다. 홈에 의해 형성된 임의로 상호연결된 유동 채널(99)의 수는 전형적으로 1 내지 10개이다. 전형적으로 적어도 하나의 홈-연합된 유동 채널은, 다이아프램이 챔버 내에 함유된 약물의 소진 시 또는 그 근처에서 약물 챔버 내로 완전히 연장된 후 개방되어 남아있다.
바람직한 실시양태에서는, 전달 속도가 4시간 이상 (예를 들어, 8, 16, 또는 24시간 이상)의 기간에 걸쳐 ± 20% 미만 (예를 들어, ± 15%, ± 10%, 또는 ± 5% 미만)만큼 변하면서 약물-포함 유체의 60% 초과 (예를 들어, 75% - 85%, 86% - 95%, 또는 95% 초과)가 분배될 수 있다.
관련 실시양태에서, 가요성 및/또는 변형가능한 다이아프램은, 약물 챔버가 소진에 접근함에 따라 이것이 약물 챔버의 내부 벽 표면 (다이아프램 자체의 표면적 제외)의 단지 제한된 부분과 접촉되도록 (또는 심지어 접촉되지 않도록) 성형되고 사이징될 수 있다. 예를 들어, 다이아프램은, 약물 챔버 내의 출발 약물 생성물의 85%, 90%, 또는 95%의 전달 후 이것이 약물 챔버의 내부 표면적 (다이아프램 자체의 표면적 제외)의 0% - 10%, 11% - 20%, 21% - 30%, 31% - 40%, 또는 41% - 50%와 접촉되도록 성형되고 사이징될 수 있다. 약물 챔버의 내부 표면은, 예를 들어, 펌프 하우징의 내부 벽을 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 가요성 및/또는 변형가능한 다이아프램은, 약물 챔버 내의 출발 약물 생성물의 85%, 90%, 또는 95%의 전달 후 이것이 약물 챔버로부터의 약물 출구 오리피스와 접촉되지 않도록 성형되고 사이징될 수 있다.
전형적으로, 강성 하우징이나 다이아프램의 금속 모두, 하우징 금속 및 다이아프램 금속이 전기적으로 단락되고 약 23 ± 3℃에서 약 pH 4의 실질적으로 탈산소화된 0.1 M 시트레이트 완충 용액 중에 침지될 때, 3개월 후 가시적으로 부식되지 않을 수 있다. 탈산소화된 용액은 질소 하에 유지되는 용액일 수 있다. 전형적으로, 강성 하우징이나 다이아프램의 금속 모두, 하우징 금속 및 다이아프램 금속이 전기적으로 단락되고 약 23 ± 3℃에서 약 pH 4.0의 공기-노출된 0.1 M 시트레이트 완충 용액 중에 침지될 때 3개월 후 가시적으로 부식되지 않을 수 있다. 하나는 강성 하우징의 금속이고, 다른 하나는 다이아프램의 금속인, 대략 동일한 면적의 2개의 전기적으로 단락된 전극 사이에서 흐르는 전류의 밀도는, 전극이 24시간 이상 동안 23 ± 3℃에서 약 pH 4의 실질적으로 탈산소화된 0.1 M 시트레이트 완충 용액 중에 침지될 때, 2 μA cm-2 미만, 예컨대 0.5 μA cm-2 미만, 예를 들어 0.1 μA cm-2 미만일 수 있다.
유동 제한기 (예를 들어, 노즐)의 막힘 없이 제약 조성물의 요망되는 전달 속도를 얻기 위해, 제약 조성물의 겉보기 점도 및 입자 크기, 증기압, 뿐만 아니라 유동 제한기의 직경 및 길이가 동시에 제어된다. 표 D는, 본 발명의 구강내 약물 전달 장치 및 제제에 대한 이들 동시 제어되는 파라미터의 예시적 범위를 제공한다.
표 D: 연속적 구강내 약물 전달 장치 및 제제에 대한 예시적 파라미터 범위
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*예를 들어 말베른 리미티드 (유케이) 마스터사이저를 사용하여 입자를 비-용매 중에 현탁시킬 때의 광 산란에 의해 측정됨.
**전형적으로 점성 조성물은 약물 입자 및/또는 부형제 입자를 함유하고, 페이스트일 수 있음; 그러나, 이들은 또한 겔 또는 참용액일 수 있고, 예를 들어, 특히 약물 농도가 낮고/거나 약물이 매우 가용성인 경우 (그의 농도가, 예를 들어, 0.001 mg/mL 내지 500 mg/mL임) 증점될 (용해된 거대분자에 의해 점성이 될) 수 있음.
경구 장치는 점성 약물-함유 조성물을 연속적으로 또는 반-연속적으로 입안으로 압출시키거나 주입할 수 있고; 이는 또한, 예를 들어, 스프링, 가압 기체, 또는 추진제를 포함하는 기계적 펌프를 포함할 수 있다. 장치는 유동 제한기, 예컨대 노즐, 채널, 튜브 또는 임의의 다른 유동 또는 압출 제한 구성요소를 포함할 수 있다. 노즐을 통한 압출 속도 또는 유속은 그의 내경, 그의 길이, 및 액체 추진제의 증기압에 따라 변할 수 있다.
경구 장치는, 0.001 mL/시간 내지 1.25 mL/시간 (예를 들어, 0.015 - 1.25 mL/시간)일 수 있는 속도로 입안으로 압출되거나 주입되는, 점성 약물-함유 페이스트, 또는 점성 경구 주입 약물-함유 용액, 또는 점성 경구-주입 약물 함유 현탁액을 포함할 수 있다. 페이스트, 용액 또는 현탁액의 점도는 약 37℃에서 100 포아즈 초과 및 500,000 포아즈 미만일 수 있고; 그의 압출 속도 또는 유동 제한기 (예를 들어, 노즐)는 0.05 mm 내지 3.00 mm의 내경 및 0.25 cm 내지 20 cm (예를 들어, 0.5 - 4 cm)의 길이를 가질 수 있고; 장치는 약 37℃에서 1.2 bar 초과 및 50 bar 미만 (예를 들어, 1.5 - 10 bar)의 증기압을 갖는 추진제를 포함할 수 있다. 약물 입자 및/또는 부형제 입자를 포함하는 페이스트가 입안으로 압출되는 경우, 광 산란에 의해 (예를 들어 액체 비-용매 중의 페이스트의 분산 후 말베른 마스터사이저 사용) 측정된 입자 크기 분포는 0.1 μm 내지 200 μm의 D90 및 0.1 μm 내지 50 μm의 D50을 가질 수 있다.
전형적인 장치는, 0.03 mL/시간 내지 0.5 mL/시간일 수 있는 속도로 입안으로 압출되거나 주입되는, 점성 약물-함유 페이스트, 또는 점성 경구 주입 약물-함유 용액, 또는 점성 경구-주입 약물 함유 현탁액을 포함할 수 있다. 페이스트, 용액 또는 현탁액의 전형적인 점도는 약 37℃에서 200 포아즈 초과 및 100,000 포아즈 미만일 수 있고; 그의 압출 속도 또는 유속은 주로, 0.1 mm 내지 0.7 mm의 내경 및 1 cm 내지 5 cm의 길이를 가질 수 있는 유동 제한기 (예를 들어, 노즐)에 의해 제어될 수 있고; 전형적인 장치는 또한 기계적 펌프를 포함할 수 있다. 기계적 펌프는 약 37℃에서 2.5 bar 초과일 수 있고 15 bar 미만일 수 있는 증기압을 갖는 추진제를 포함할 수 있다. 약물 입자 및/또는 부형제 입자를 포함하는 페이스트가 입안으로 압출되는 경우, 광 산란에 의해 (예를 들어 액체 비-용매 중의 페이스트의 분산 후 말베른 마스터사이저 사용) 측정된 입자 크기 분포는 1 μm 내지 50 μm의 D90 및 0.5 μm 내지 30 μm의 D50을 가질 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 장치는, 0.05 mL/시간 및 0.2 mL/시간의 속도로 입안으로 압출되거나 주입되는, 점성 약물-함유 페이스트, 또는 점성 경구 주입 약물-함유 용액, 또는 점성 경구-주입 약물 함유 현탁액을 포함할 수 있다. 페이스트, 또는 용액, 또는 현탁액은 500 포아즈 초과 및 75,000 포아즈 미만의 점도를 가질 수 있고; 그의 압출 속도 또는 유속은 주로, 0.2 mm 내지 0.5 mm의 내경 및 1 cm 내지 2.5 cm의 길이를 가질 수 있는 유동 제한기 (예를 들어, 노즐)에 의해 제어될 수 있고; 장치는 또한 약 37℃에서 4 bar 초과일 수 있고 10 bar 미만일 수 있는 증기압을 갖는 추진제를 포함할 수 있다. 약물 입자 및/또는 부형제 입자를 포함하는 페이스트가 입안으로 압출되는 경우, 광 산란에 의해 (예를 들어 액체 비-용매 중의 페이스트의 분산 후 말베른 마스터사이저 사용) 측정된 입자 크기 분포는 3 μm 내지 30 μm의 D90 및 2 μm 내지 20 μm의 D50을 가질 수 있다.
또한, 점성 약물-함유 페이스트를 0.001 mL/시간 내지 1.25 mL/시간의 압출 속도 또는 유속으로 연속적으로 또는 반-연속적으로 경구 압출 또는 주입하는, 또는 점성 약물-함유 용액, 또는 점성 약물-함유 현탁액을 주입하기 위한 방법이 개시되며; 여기서, 페이스트, 용액 또는 현탁액은 100 포아즈 초과 및 500,000 포아즈 미만의 점도를 가질 수 있고; 압출 속도 또는 유속은 주로, 0.05 mm 내지 3.00 mm의 내경 및 0.25 cm 내지 20 cm의 길이를 갖는 유동 제한기 (예를 들어, 노즐)에 의해 제어될 수 있고; 압출 또는 주입은 기계적 펌프에 의해 구동될 수 있다. 기계적 펌프는 추진제를 포함할 수 있고, 추진제는 약 37℃에서 1.2 bar 초과 및 50 bar 미만의 증기압을 가질 수 있다. 페이스트 또는 현탁액 또는 용액은, 입자 크기 분포 (비-용매 중에 분산 시에, 또한 광 산란에 의해 측정시)가 0.1 μm 내지 200 μm의 D90 및 0.1 μm 내지 50 μm의 D50을 가질 수 있는 고체 약물 및/또는 부형제 입자를 포함할 수 있다.
전형적인 경구 압출 또는 주입 방법에서, 압출 속도 또는 유속은 0.03 mL/시간 초과 및 0.5 mL/시간 미만일 수 있고, 전형적인 페이스트, 현탁액 또는 용액은 200 포아즈 초과 및 100,000 포아즈 미만의 점도를 가질 수 있고; 전형적인 유동 제한기 (예를 들어, 노즐)는 0.1 mm 내지 0.7 mm의 내경을 가질 수 있고, 전형적인 노즐 길이는 1 cm 내지 5 cm일 수 있고; 전형적인 추진제는 약 37℃에서 2.5 bar 초과 및 15 bar 미만의 증기압을 가질 수 있다. 전형적인 페이스트 또는 현탁액 또는 용액은, 입자 크기 분포 (비-용매 중에 분산 시에, 또한 광 산란에 의해 측정시)가 1 μm 내지 50 μm의 D90 및 0.5 μm 내지 30 μm의 D50을 가질 수 있는 고체 약물 및/또는 부형제 입자를 포함할 수 있다.
바람직한 경구 압출 또는 주입 방법에서, 유속은 0.05 mL/시간 초과 및 0.2 mL/시간 미만일 수 있고; 바람직한 페이스트, 현탁액 또는 용액은 500 포아즈 초과 및 75,000 포아즈 미만의 점도를 가질 수 있고; 바람직한 유동 제한기 (예를 들어, 노즐)는 0.2 mm 내지 0.5 mm의 내경 및 1 cm 내지 2.5 cm의 길이를 가질 수 있고; 바람직한 추진제는 약 37℃에서 4 bar 초과 및 10 bar 미만의 증기압을 가질 수 있다. 바람직한 페이스트 또는 현탁액은, 입자 크기 분포 (비-용매 중에 분산 시에, 또한 광 산란에 의해 측정시)가 3 μm 내지 30 μm의 D90 및 2 μm 내지 20 μm의 D50을 가질 수 있는 고체 약물 및/또는 부형제 입자를 포함할 수 있다.
주변-압력 및 흡인 독립적 펌프 디자인
본 발명은 약물 전달 속도가 입안 및/또는 대기에서의 주변 압력의 증가 또는 감소에 실질적으로 독립적인 구강내 약물 전달 장치, 예를 들어 주변 압력이 변화할 때 임상학적으로 유의한, 바람직하지 않은 볼루스를 전달하지 않는 장치를 포함한다. 스프링, 추진제 또는 압축 기체에 의해 가압되는 수많은 펌프를 포함하는, 수많은 장치 디자인이 부정확한 이유는, 약물 전달 속도가 (a) 예를 들어 해수면 (14.7 psia 또는 1 bar) 대 7,000 피트의 고도 또는 비행기 (두 경우 모두 약 11.3 psia 또는 0.78 bar)에서와 같이, 주변 공기압이 변화할 때, 및 (b) 환자가 약물 전달 장치를 흡인할 때 변할 수 있다는 것일 수 있다. 본 발명은 약물 전달 속도가 대기압의 변화에 대해 실질적으로 비-감수성일 수 있는 압력-불변식 펌프를 포함한다. 본 발명은 또한 환자가 약물 전달 장치를 흡인할 때, 약물 볼루스의 전달을 실질적으로 감소시키거나 또는 제거하는 흡인-유도 유동 제한부를 포함한다.
일부 실시양태에서는, 구성요소가 타액, 음식물, 액체, 및 잠재적으로 유해한 조건 (예를 들어, 입안의 산, 염기, 알콜, 오일, 및 용매)에 노출되지 않도록 스프링 또는 추진제 구획을 기밀 시일링한다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약물 전달 장치는, 약물 전달 장치의 하우징에 있는 하나 이상의 포트 또는 개구부를 통해 주변 대기와 유체 (기체 및/또는 액체) 접촉되는 스프링 또는 추진제 구획 내의 스프링 또는 추진제-가압 표면을 포함한다. 주변 압력 독립적 스프링-구동 및 추진제-구동 펌프의 바람직한 디자인은, 약물 유출구 및 스프링 또는 추진제-가압 표면 (예를 들어, 압력 플레이트 또는 플런저)이 둘 다 주변 압력에 노출되는, 즉, 가압 표면이 기밀 시일링된 챔버 내에 봉입되지 않는 것이다. 이러한 디자인에 의해, 주변 압력의 변화는 약물 유출구에서 및 가압 표면에서 동일하고, 이는 약물 전달 속도의 변화를 초래하지 않는다.
또 다른 실시양태에서, 시스템은 장치 내부에 충분히 높은 압력을 이용함으로써 약물 전달 속도의 변화를 바람직한 한계값 내에서 유지하도록 디자인될 수 있다. 예를 들어, 약 1.013 내지 약 0.782 bar 압력 (해수면 내지 약 7,000 피트)의 범위에 걸쳐 유속이 약 10% 미만만큼 변하기 위해서는, 시스템이 압력 중간점, 즉, 약 0.898 bar에서 그의 표적 속도로 약물을 전달하도록 보정될 수 있다. 그 후에, 0.116 bar의 주변 압력 변화가 약물 전달 속도의 10% 미만의 변화를 초래하도록 하기 위해, 약물 전달 장치가 약 1.00 + (0.116/0.1) = 2.16 bar 초과의 내부 압력을 가질 필요가 있다. 이러한 방식으로 특정된 주변 압력 변화에 걸쳐 임의의 요망되는 정확성을 달성할 수 있다. 예를 들어, 1.013 내지 0.782 bar의 주변 압력 범위에 걸쳐 ± 20%, ± 15%, ± 10%, ± 5%, 또는 ± 3% 내의 정확성을 달성하기 위해, 각각, 약 1.58, 1.77, 2.16, 3.31, 및 4.85 bar의 추진제 압력이 요구된다. 본 발명의 바람직한 스프링-구동, 기체-구동, 또는 추진제-구동 약물 전달 장치는 약 1.5, 1.75, 2, 3, 4, 또는 5 bar 이상의 내부 압력을 유지한다.
환자가 입안에서 공기를 흡인해 빼내거나 또는 약물 전달 장치를 직접적으로 흡인한다면 입안에 낮은 압력 조건이 형성될 수 있다. 인간은 입안에서 약 0.14 bar 이하의 부압을 유도할 수 있다. 감소된 압력은 약물 볼루스가 약물 저장소로부터 입안으로 전달되도록 할 수 있다. 일부 실시양태에서, 입안에서 생성된 흡인 조건 하에 약물 저장소로부터의 약물의 조기 배출을 막기 위한 수단이 제공된다. 이러한 수단의 일례는, 약물이 압력 헤드를 통해 주입될 때에는 유체 채널이 팽창되고, 입안의 압력이 낮을 때에는 유체 채널이 붕괴되어, 붕괴가 킹크를 일으키고 약물의 주입을 일시적으로 중지시키도록 디자인된 유체 채널이다. 또 다른 실시양태에서, 입안의 낮은 주변 압력은 다이아프램이 약물 유동 채널을 편향 및 차단시키도록 하는데, 그 예가 도 15A 및 15B에 나타낸 것일 수 있다. 도 15A는 정상 작동 중인 약물 전달을 나타낸다. 약물 저장소(3)로부터의 약물은 다이아프램(76)의 오리피스(75)를 통해 챔버(77)로 밀려난 다음, 노즐 튜브(78)에 들어가고, 이어서 일방 밸브 (16)에 의해 노즐에서 나온다. 도 15B에서, 외부 진공이 장치가 차지하고 있는 환경에 인가된다. 이는 다이아프램(76)을 변위시켜, 오리피스(75)를 유동으로부터 차단하고 노즐(78)을 통한 유동을 중지시킨다. 입안에서의 낮은 압력으로 인한 약물의 볼루스 전달 문제점을 해결하는 수단의 또 다른 예는, 진공이 형성되었을 때에는 유체 채널을 폐쇄시키고 진공이 해제되었을 때에는 유체 채널을 방출시키는 인라인 진공-릴리프 밸브, 예컨대 플로트 밸브를 사용하는 것이다.
또 다른 실시양태에서, 약물 전달 장치는 약물 저장소의 하류에 순응성 어큐뮬레이터 저장소를 포함한다. 이 어큐뮬레이터는 주변 압력이 특정된 수준 미만으로 감소할 때 약물 저장소로부터의 유출구 포트를 붕괴시키고 막는 순응성 물질을 포함한다. 도 16A 및 16B는 어큐뮬레이터의 작동 메카니즘을 나타낸다. 도 16A는 정상 작동일 때의 개념을 나타낸다. 약물 저장소(3)로부터의 약물은 오리피스(75)를 통해 어큐뮬레이터 (79)로 밀려난 다음, 노즐 튜브(8)에 들어가고, 이어서 일방 밸브(16)를 통해 노즐에서 배출된다. 도 16B에서, 외부 진공이 장치가 차지하고 있는 환경에 인가된다. 이는 어큐뮬레이터(79)를 붕괴시켜, 오리피스(75)를 유동으로부터 차단하고 노즐(8)을 통한 유동을 중지시킨다. 또 다른 실시양태는 외부 진공 압력에 의해 붕괴되는 순응성 요소이다. 순응성 튜브(80)가 인라인 위치하고 약물 저장소(3) 및 주변 환경과 유체 연통된다. 도 16D는 정상 작동 중인 장치를 나타낸다. 도 16D는 순응성 튜빙(80)이 붕괴되고 유동이 일방 밸브(16)에서 배출되는 것을 막는, 외부 진공 압력이 시스템에 인가되었을 때의 붕괴된 순응성 튜빙(80)을 나타낸다.
도 17A, 17B 및 17C는 환자가 약물 전달 장치를 흡인할 때의 입안에서의 볼루스 전달, 및 주변 압력이 변화할 때의 약물 전달 속도 변화를 방지하는 추가 메카니즘을 나타낸다. 도 17A는 정상 작동일 때의 개념을 나타낸다. 약물 저장소(3)로부터의 약물은 오리피스 튜브(81)를 통해 밀려난 다음, 노즐 튜브(8)에 들어가고, 이어서 일방 밸브(16)에 의해 노즐에서 배출된다. 도 17B에서, 외부 진공이 장치가 차지하고 있는 환경에 인가된다. 이는 플로트 밸브(82)가 스프링(83)을 압축시키게 하고, 유동이 오리피스 튜브(81)에 들어가는 것을 막고 일방 밸브(16)를 통한 유동을 중지시키는 방향으로 움직이도록 한다. 도 17C에서, 외부 정압이 장치가 차지하고 있는 환경에 인가된다. 이는 플로트 밸브(82)가 스프링(83)을 압축시키게 하고, 유동이 오리피스 튜브(81)에서 배출되는 것을 막는 방향으로 움직이도록 한다.
실질적인 주변-압력 독립적 약물 전달 장치의 이들 디자인의 바람직한 실시양태에서, 약물 전달 장치는, 장치가 약 1분의 기간 동안 환자에 의해 흡인될 때; 또는 주변 압력이 약 1분의 기간 동안 약 2 psi만큼 강하될 때, 새로운 약물 저장소 함량의 약 5%, 3% 또는 1% 미만의 볼루스를 전달하도록 구성된다.
주변-온도 독립적 펌프 디자인 및 방법
전형적으로 전기적 펌프의 유속은 주변 온도에 실질적으로 독립적이지만, 패시브 펌프, 예컨대 엘라스토머성, 스프링-구동, 기체-구동, 추진제-구동, 또는 삼투성 펌프는 그렇지 않다. 본 발명은 약물 전달 장치를 둘러싼 주변 온도가 증가하거나 감소할 때 정확한 약물 전달을 달성하는 디자인 및 방법, 즉, 주변 온도가 변화할 때 임상학적으로 유의한, 원치않는 볼루스를 전달하지 않는 장치를 포함한다. 삼투성 펌프, 약물 전달 패치 및 다른 확산-기반 약물 전달 시스템은 주변 온도의 변화에 대해 특히 감수성을 나타내고, 순간적인 온도 일탈이 이러한 장치의 확산-제어 막 또는 기공의 약물 수송 특징을 영구적으로 변화시킬 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약물 전달 장치는 순간적인 온도 일탈에 노출된 후에도, 이들의 평균 장기간 약물 전달 속도를 실질적으로 변화시키지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 환자가 뜨거운 음료를 소비할 때, 약물 볼루스의 전달을 실질적으로 감소시키거나 또는 제거하는 하나 이상의 온도-유도 유동 제한부를 포함한다.
도 18A는 뜨거운 음료를 한모금씩 마셨을 때, 하악 협측 전정에서의 온도-시간 프로파일을 나타낸다. 도 18B는 뜨거운 음료를 한모금씩 마셨을 때, 상악 협측 전정에서의 온도-시간 프로파일을 나타낸다. 도 19A는 차가운 음료를 한모금씩 마셨을 때, 하악 협측 전정에서의 온도-시간 프로파일을 나타낸다. 도 19B는 차가운 음료를 한모금씩 마셨을 때, 상악 협측 전정에서의 온도-시간 프로파일을 나타낸다. 모든 실험은 1명의 남성 환자에서 수행하였다. 기준선 입안 온도를 얻기 위해 열전대를 전정 공간에 위치시켰다. 음료를 입안에 머금고 대략 3초간 열전대의 위치로 재빨리 움직였다. 데이터는, 뜨거운 음료 또는 차가운 음료를 소비할 때 입안에서 순간적인 온도 일탈이 보통 발생하고, 약 53℃ 초과 및 약 24℃ 미만의 일탈이 가능함을 입증해준다. 또한 데이터는 온도 일탈이 하악 협측 전정에서보다 상악 협측 전정에서 상당히 줄어드는 경향이 있고, 약 45℃ vs. 53℃의 최고 온도 기록 및 29℃ vs. 24℃의 최저 온도 기록을 가짐을 입증해준다. 따라서, 바람직한 실시양태에서 본 발명의 약물 전달 장치는 하악 협측 전정보다는 상악 협측 전정에 위치한다.
일반적으로, 구강내 온도가 감소할 때보다는 증가할 때가 더욱 우려되는데, 그 이유는 수많은 비-전기 펌프가 임상학적으로 유의할 수 있는 원치않는 약물 볼루스를 제공할 것이기 때문이다. 온도가 감소할 때, 수많은 비-전기 펌프는 약물 전달의 순간적인 감소를 제공할 것이고, 이는 일반적으로 임상학적으로 유의하지 않다.
바람직한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 약 55℃에서 교반되는 생리 식염수 용액에 5분 동안 또는 1분 동안 침지되었을 때, 새로운 약물 저장소 함량의 5% 미만의 볼루스를 전달하도록 구성된다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 약 55℃에서 교반되는 생리 식염수 용액에 5분 동안 또는 1분 동안 침지된 후에, 온도 일탈에의 노출 직전의 그의 평균 약물 전달 속도와 비교하여, 37℃에서 pH 7의 생리 식염수 용액에서 1시간의 기간에 걸쳐 그의 평균 약물 전달 속도를 약 5% 미만만큼 변화시키도록 구성된다.
엘라스토머성 펌프의 경우에, 환자가 뜨거운 음료를 마실 때의 유속 변화를 최소화하기 위해서는, 그의 힘이 약 37℃ 내지 약 55℃의 범위에 있는 온도에 상대적으로 독립적인 엘라스토머성 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 온도가 약 37℃로부터 약 55℃로 상승할 때, 새로운 저장소 내의 힘은 약 30%, 20% 또는 10% 미만만큼 증가할 수 있다. 기계적 특성이 상기 온도 범위 내에서 극히 변화가 적은 엘라스토머성 물질의 예는 천연 고무, 예컨대 고도로 가교된 폴리이소프렌 및 합성 엘라스토머, 예컨대 네오프렌이다.
스프링-구동 펌프의 경우에, 환자가 뜨거운 음료를 마실 때의 약물 투여 속도 변화를 최소화하기 위해서는, 그의 힘이 약 37℃ 내지 약 55℃의 범위에 있는 온도에 상대적으로 독립적인 스프링 물질을 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 온도가 약 37℃로부터 약 55℃로 상승할 때, 새로운 저장소 내의 힘은 30%, 20%, 또는 10% 미만만큼 증가할 수 있다. 구강의 해부학적 구조에 사용하기에 안전한, 상기 범위에 있는 온도 변화에 대해 낮은 감수성을 갖는 물질의 예는 300 시리즈 스테인리스강, 예컨대 301, 티타늄, 인코넬 및 단상의 오스테나이트계 니티놀 (오스테나이트 변태완료 온도 초과에서)이다.
기체-구동 펌프의 경우에, 환자가 뜨거운 음료를 마실 때의 유속 변화를 최소화하기 위해서는, 약물-포함 유체의 부피에 대하여 기체의 부피를 최소화하는 것이 바람직하다. 기체의 부피는 새로운 저장소 내 약물-포함 유체 부피의 약 40%, 30%, 20%, 또는 10% 미만일 수 있다. 예를 들어, 온도가 약 37℃로부터 약 55℃로 상승할 때, 새로운 저장소 내의 힘은 약 30%, 20%, 또는 10% 미만만큼 증가할 수 있다.
추진제-구동 펌프의 경우에, 온도가 약 37℃로부터 약 55℃로 상승할 때, 그의 증기압이 약 80%, 60%, 또는 40% 미만만큼 증가하는 추진제를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 듀폰 다이멜 HFC-134a (1,1,1,2-테트라플루오로에탄)의 증기압은 37℃에서의 938 kPa (절대)에서 55℃에서의 1,493 kPa (절대)로 증가하고, 59%의 증가이다. 듀폰 다이멜 HFC-227ea/P (1,1,1,2-테트라플루오로에탄)의 증기압은 37℃에서의 약 700 kPa (절대)에서 55℃에서의 1,000 kPa (절대)로 증가하고, 42%의 증가이다. 추진제에 대한 온도 변동의 영향을 최소화하기 위해, 다수의 방법이 이용될 수 있다. 하나의 실시양태에서, 절연 물질이 추진제 및 약물 저장소를 낮은 열 전도율의 물질로 절연시킴으로써 주변 온도 변화에 대한 감수성을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 폐쇄 셀 네오프렌 발포체와 같은 물질이 이 실시양태에서 사용될 수 있다. 또 다른 실시양태에서, 매우 낮은 열 전도율을 갖는 물질, 예컨대 세라믹이 사용될 수 있다.
펌프 자동 중단부/개시부 안전성 특징부
펌프가 입으로부터 제거될 때에는, 약물 전달이 일시적으로 중단되는 것이 바람직하다. 이는 약물이 낭비되지 않도록 하고, 또한 더욱 중요하게는 분배된 약물이 장치의 표면 상에 축적되지 않도록 하기 위해 바람직하다. 장치 표면 상의 약물의 이러한 비정량화 축적은 장치를 다시 입안에 넣을 때, 알 수 없는 양의 약물의 볼루스를 환자에게 원치않게 전달하도록 할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 하나 이상의 자동 중단부/개시부 요소를 포함한다.
하나의 실시양태에서, 약물 전달 장치는 환자에 의해 사용되는 온/오프 스위치 또는 다른 메카니즘을 갖는다. 바람직한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 (1) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소가 입으로부터 제거될 때; (2) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소의 입안 내부 표면과의 부착으로부터 이들이 직접적으로 (예를 들어, 치아에 고정되었을 때) 또는 간접적으로 (예를 들어, 치아에 고정된 패스너에 고정되었을 때) 단절될 때; 또는 (3) 구강 액체 불침투성 저장소가 펌프 또는 재사용가능한 구성요소 (예를 들어, 패스너)로부터 단절될 때 약물 전달을 자동적으로 중단한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 약물 전달 장치는 (1) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소가 입안으로 삽입될 때; (2) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소가 입안 내부 표면에 대한 이들의 부착을 위해 직접적으로 (예를 들어, 치아에 고정될 때) 또는 간접적으로 (예를 들어, 치아에 고정된 패스너에 고정될 때) 연결될 때; 또는 (3) 구강 액체 불침투성 저장소가 펌프 또는 재사용가능한 구성요소 (예를 들어, 패스너)에와 연결될 때 약물 전달을 자동적으로 개시한다.
또 다른 실시양태에서, 약물의 유동은, 약물이 입안으로 전달되는 오리피스로부터 캡이 제거될 때 시작되고, 캡이 다시 오리피스에 위치할 때 중지된다. 상이한 실시양태에서, 클립이 약물을 운반하는 유체 채널 상에 위치하여, 킹크 또는 차단을 발생시킬 수 있고, 그에 의해 환자에게의 약물 유동이 중지된다. 약물의 유동은 클립이 제거되면 환자에게 복구된다. 또 다른 실시양태에서, 약물의 유동은 펌프의 동력 회로를 차단하는 압력 감지 스위치의 해제 때문에 중지되어, 장치가 입으로부터 제거될 때 약물의 유동을 중지한다. 장치를 다시 치열에 위치시키는 동작은 압력 감지 스위치를 폐쇄하여, 펌프의 동력 및 환자에게의 약물 유동을 복구한다. 추가 실시양태에서, 유체 채널은 킹크가 발생하여, 장치가 환자에게서 제거될 때 유체 채널의 곡률 반경 변화 때문에 약물의 유동이 중지된다.
도 7E 및 7F에 나타낸 또 다른 실시양태에서, 약물 전달 장치의 돌출부(84)가 사용 전에 약물 저장소(3)로의 힘 전달을 억제하기 위해 피스톤(39)에 묶여 있는, 장치에 사용되는 스프링 로딩된 클러치 메카니즘(85)에 부착된다. 이 돌출부(84)는 약물 전달 장치가 치아(들) 상에 위치할 때 눌려서, 피스톤(39)을 놓아 주고 피스톤(39)이 약물 저장소(3)에 힘을 전달하도록 한다. 장치가 입으로부터 제거되면, 돌출부(84)가 풀려, 클러치 메카니즘(85)에 다시 묶이고 피스톤(39)이 힘을 약물 저장소(3)에 인가하는 것을 멈춘다.
또 다른 실시양태에서, 액츄에이터-연결된 센서는 장치가 입안에 위치할 때를 감지한다. 예를 들어, 광센서가 장치를 끄는 신호를 전송하여, 연결된 액츄에이터가 펌프로부터의 유동을 중지시킬 수 있다. 또 다른 예에서, 액츄에이터-연결된 수분 센서가 연결된 액츄에이터에게 장치를 켜는 신호를 전송하여, 펌프로부터의 유동을 개시할 수 있다.
농축된 약물 제제
본 발명의 약물 전달 장치를 통해 전달되는 약물 (예컨대, LD, LD 전구약물, DDC 억제제, 및 다른 약물)의 제제는 비-독성 수성 또는 비-수성 담체 액체, 예컨대 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 에틸 락테이트 및 식용 오일, 예컨대 식물성 오일, 지질, 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드, 파라핀 오일, 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다. 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드는 임의의 비-독성 카르복실산의 것일 수 있고, 여기서 카르복실산은 전형적으로 짝수개의 탄소 원자를 갖는다. 제제는 또한 비-독성 폴리올 및 카르복실산, 예컨대 짝수개의 탄소 원자를 갖는 카르복실산을 포함할 수 있다. 에스테르화된, 부분 에스테르화된 또는 비-에스테르화된 비-독성 폴리올은, 예를 들어, 에리트리톨, 소르비톨, 아라비톨, 락티톨, 말티톨, 만니톨 및 크실리톨일 수 있다. 액체 또는 이들의 주입 혼합물은, 전형적으로 약 37℃ 미만에서의 펌핑을 위해 용융되거나 또는 충분히 연화된다.
본 발명의 제제는 전형적으로 하나 이상의 약물 (이는 주로 고체 입자일 수 있음) 및 액체 (이는 에멀젼일 수 있음)를 포함하는 현탁액이다. 에멀젼은 전형적으로 수중유 에멀젼이지만, 유중수 에멀젼일 수도 있다. 에멀젼은 전형적으로, 하나 이상의 약물의 입자; 물; 37℃에서 액체인 비-독성의 실질적으로 수-불용성 유기 화합물, 또는 37℃에서 액체인 실질적으로 수 불용성 유기 화합물의 혼합물; 및 적어도 하나의 계면활성제를 포함한다. 고체 약물의 중량 분율은 실질적으로 수-불혼화성 유기 화합물 또는 유기 화합물의 혼합물의 중량 분율보다 클 수 있고; 실질적으로 수-불혼화성 유기 화합물 또는 유기 화합물의 혼합물의 중량 분율은 물의 중량 분율보다 클 수 있고; 물의 중량 분율은 계면활성제(들)의 중량 분율보다 클 수 있다. 전형적으로 현탁액 중의 하나 이상의 주로 고체 약물의 중량 분율은 0.3 초과, 예컨대 0.4 초과, 예컨대 0.5 초과, 또는 예컨대 0.6 초과일 수 있다. 현탁된 고체 약물은 LD 및/또는 CD를 포함할 수 있다. 현탁된 LD의 중량 분율은 현탁된 CD의 중량 분율보다 클 수 있고; 이는, 예를 들어, CD의 중량 분율의 적어도 2배, 예컨대 CD의 중량 분율의 적어도 3배일 수 있다. 현탁액의 밀도는 1.1 g/㎤ 초과일 수 있고, 예를 들어 이는 1.12 g/㎤, 1.15 g/㎤, 1.20 g/㎤, 또는 1.22 g/㎤ 초과일 수 있다. 수-불혼화성 유기 화합물 또는 유기 화합물의 혼합물은, 예를 들어, 트리글리세리드 (카프로산 및 카프릴산의 트리글리세리드로 예시됨) 또는 오일 (예컨대 카놀라 오일)을 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 주입 유체는 약물-함유 미셀 또는 리포솜을 포함할 수 있다.
전형적으로 에멀젼의 연속적 상은 친수성이고, 이는 수중유 에멀젼일 수 있으며, 이는 이것이 수성인 타액 및 위장관의 다른 유체 중에 빠르게 분산되기 때문에 바람직하다. 이는 또한 소수성일 수 있고, 이는 유중수 에멀젼일 수 있다. 전형적으로 에멀젼 중의 오일의 중량 분율은 물의 중량 분율보다 크다. 오일의 중량 분율은, 예를 들어, 물의 중량 분율의 적어도 2배일 수 있고, 예를 들어 오일의 중량 분율은 물의 중량 분율의 3배 이상일 수 있다 (심지어 연속적 상이 물인, 즉, 에멀젼이 수중유 에멀젼인 경우에도). 약물(들)은 주로 고체일 수 있고, 여기서는 담체 액체 에멀젼 상 중 하나에, 예를 들어, 에멀젼의 수성 상에 단지 일부 약물이 용해된다.
에멀젼, 특히 수중유 에멀젼을 포함하는 현탁액의 물리적 및 화학적 안정성은, 이들의 수성 현탁액 중에서의, 즉, 오일이 없는 현탁액 중에서의 안정성보다 우수할 수 있다. 용존 산소에 의한 산화에 대한 우수한 안정성은, 물 중에서보다 오일 중에서의 약물, 예컨대 LD 및 CD의 보다 낮은 용해도 및 에멀젼의 보다 큰 점도에 기인할 수 있고, 이는 용해된 분자의 확산 반응의 반응 속도를 감소시킨다. 일부 액체는 특히 낮은 약물 용해도의 이점을 제공하고, 낮은 용해도는 약물 입자가 작을 때 보다 느린 오스트발트 숙성의 추가 이점을 제공한다. 오스트발트 숙성에서 고체 입자는 매우 만곡된 (또한 그에 따라 고 에너지인) 입자 표면으로부터의 용해 및 보다 낮은 곡률을 갖는 보다 큰 입자의 표면 상의 이들의 재-침착에 의해 시간에 따라 성장한다.
바람직한 실시양태에서, 구강내 투여 제제는, 체온에서 2 M 이상, 예컨대 3 M 초과, 4 M 초과, 또는 4.4 M 초과 (예를 들어, 2 M 내지 4.4 M) 농도의 고체 약물 입자를 포함하는 현탁액을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 현탁액 중의 하나 이상의 약물의 농도는 약 35% (w/w) 내지 약 70% (w/w)일 수 있다. 현탁액은 약 25℃ 및 1 G에서 약 1개월 이상 동안 또는 약 1년 이상 동안 침강된 고체 약물을 함유하지 않고 남아있을 수 있다. 물리적 안정성에 대한 현탁액의 가속화 시험은 원심분리를 통해 수행될 수 있다. 예를 들어, 물리적으로 안정한 현탁액은, 침강 또는 크림화 없이 적어도 30, 60, 또는 90분 동안 약 16,000 G (해수면의 가속도의 16,000배를 의미함) 중력으로 25℃에서 원심분리를 견딜 수 있다.
본원에 기재된 성분에 추가로, 본 발명의 제약 조성물은 보존제 및 항미생물제, 예컨대 벤조산, 나트륨 벤조에이트, EDTA 또는 그의 염, 또는 다른 전이 금속 킬레이팅제 또는 이들의 염, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 칼륨 소르베이트, 메틸 히드록시벤조에이트, 또는 프로필 히드록시벤조에이트; 및/또는 감미제, 예컨대 사카린 나트륨, 향미제, 예컨대 시트르산, 나트륨 시트레이트, 및 기포방지제 또는 소포제, 예컨대 폴리디메틸실록산 및 이들의 조합을 추가로 함유할 수 있다. 이들은 또한 폴리-N-비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
현탁액의 점도
현탁액은 100 포아즈 초과, 또는 1,000 포아즈 훨씬 초과의 전단 (동적) 점도를 가질 수 있다. 예를 들어, 현탁액은 100-1000 cP, 1,000-10,000 cP, 10,000-100,000 cP, 100,000-500,000 cP, 500,000-2,500,000 cP, 또는 2,500,000 cP 초과의 점도를 가질 수 있다. 전형적으로 현탁액은, 이들이 압력 하에 용이하게 변형될 수는 있을지라도, 약 25℃에서 주입될 수 없다.
수성 상
본 발명의 현탁액은 전형적으로 에멀젼 중의 고체 약물 입자 (예를 들어, 고체 LD 및/또는 CD 입자)의 현탁액이다. 현탁액은 약 16% (w/w) 이하 (예를 들어, 약 13% (w/w) 이하, 약 11% (w/w) 이하, 또는 약 9% (w/w) 이하)의 물을 함유할 수 있다. 본 발명의 현탁액은 약 1% (w/w) 이상 (예를 들어, 약 2% (w/w) 이상 또는 약 3% (w/w) 이상)의 물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 현탁액은 약 6% (w/w) 내지 약 9% (w/w)의 물, 예컨대 약 8% (w/w)의 물을 함유할 수 있다. 물의 중량 백분율이 작을지라도, 물 또는 수성 상은 에멀젼의 연속적 상을 구성할 수 있고, 즉, 고체 약물 입자가 현탁되어 있는 에멀젼은 수중유 에멀젼일 수 있고, 여기서 오일 액적은 연속적 수성 상 중에 공동-현탁된다.
수-불혼화성 소수성 또는 오일 상
본 발명의 현탁액은 수-불혼화성 소수성 상을 포함하는 에멀젼을 포함한다. 소수성 (즉, 수-불혼화성) 상은 오일일 수 있다. 예시적 오일은, 식용 오일, 예컨대 식물성 오일; 모노글리세리드, 디글리세리드, 또는 트리글리세리드; 및 파라핀 오일을 포함한다. 오일은 코코넛 오일, 팜 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 옥수수 오일, 중쇄 트리글리세리드 (MCT) 오일, 카놀라 오일, 또는 미네랄 오일일 수 있다. 특정 실시양태에서, 오일은 중쇄 트리글리세리드 (MCT) 오일 또는 카놀라 오일이다. 오일은 코코넛 오일, 또는 중쇄 트리글리세리드, 예컨대 미글리올® (예를 들어, 미글리올® 812)일 수 있다. 오일은 하나 이상의 C6-C24 (예를 들어, C8-C16) 지방산의 트리글리세리드일 수 있다. 대안적으로, 오일은 C8-C12 지방산, C14-C18 지방산, 또는 C20-C24 지방산의 트리글리세리드, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 현탁액은 약 30% (w/w) 이하 (예를 들어, 29% (w/w) 이하, 약 27% (w/w) 이하, 또는 약 25% (w/w) 이하)의 오일을 함유할 수 있다. 현탁액은 약 19% (w/w) 이상 (예를 들어, 약 21% (w/w) 이상 또는 약 23% (w/w) 이상)의 오일을 함유할 수 있다. 현탁액은 약 24% (w/w)의 오일을 함유할 수 있다. 오일의 중량 백분율이 물의 중량 백분율보다 클 수 있을지라도, 오일 상은 에멀젼의 연속적 상을 구성하지 않을 수 있고, 즉, 에멀젼은 고체 약물 입자 및 오일 액적이 현탁되어 있는 연속적 수성 상을 포함할 수 있다.
약물 입자
본 발명의 제약 조성물에 사용하기 위한 약물 입자는 요망되는 입자 크기 분포를 달성하기 위한 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 유용한 방법은, 예를 들어, 밀링, 균질화, 초임계 유체 파쇄, 또는 침전 기술을 포함한다. 예시적 방법이 미국 특허 번호 4,540,602; 5,145,684; 5,518,187; 5,718,388; 5,862,999; 5,665,331; 5,662,883; 5,560,932; 5,543,133; 5,534,270; 및 5,510,118; 5,470,583에 기재되어 있고, 이들은 각각 참조로 구체적으로 포함된다.
하나의 접근에서는, 약물, 또는 그의 염을 밀링하여 마이크론 또는 서브마이크론 입자를 얻는다. 밀링 공정은 건식 공정, 예를 들어, 건식 롤러 밀링 공정, 또는 습식 공정, 즉, 습식-분쇄일 수 있다. 습식-분쇄 공정은 미국 특허 번호 4,540,602; 5,145,684; 6,976,647; 및 유럽 특허 공개 번호 EP498482 (이들의개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재되어 있다. 따라서, 습식 분쇄 공정은, 이들 공개 문헌에 기재된 것과 같은 액체 분산 매질 및 분산제 또는 습윤화제와 함께 실행될 수 있다. 유용한 액체 분산 매질은 공지된 유기 제약 부형제로부터 선택된 다른 액체들 중에서도 특히 홍화 오일, 에탄올, n-부탄올, 헥산, 또는 글리콜을 포함하며 (미국 특허 번호 4,540,602 및 5,145,684 참조), 제제 중의 약물의 총 중량을 기준으로 하여 약 2.0 중량%-70 중량%, 3 중량%-50 중량%, 또는 5 중량%-25 중량%의 양으로 존재할 수 있다.
약물 입자는 또한, 미국 특허 번호 5,560,932 및 5,665,331 (이들은 참조로 구체적으로 포함됨)에 기재된 것들과 유사한 방법을 이용하여 습윤제 및 분산제의 존재 하에 균질한 핵 형성 및 침전에 의해 제조될 수 있다. 이러한 방법은, (1) 약물을 적합한 액체 매질 중에 분산시키는 단계; (2) 단계 (1)로부터의 혼합물을, 적절한 온도에서 약물이 용해되도록, 적어도 하나의 분산제 또는 습윤제를 포함하는 혼합물에 첨가하는 단계; 및 (3) 적절한 역-용매를 사용하여 단계 (2)로부터 제제를 침전시키는 단계를 포함할 수 있다. 방법 후에, 투석 또는 여과에 의해 임의의 형성된 염 (존재하는 경우)을 제거하고, 종래의 수단에 의해 분산액을 농축시킬 수 있다. 하나의 실시양태에서, 약물 입자는 본질적으로 순수한 형태로 존재하고, 적합한 액체 분산 매질 중에 분산된다. 이러한 접근에서, 약물 입자는 생성된 혼합물 내에서 별개의 상이다. 유용한 분산제, 습윤제, 용매, 및 역-용매는 실험적으로 결정될 수 있다.
약물 입자는 또한, 고압 균질화 (미국 특허 번호 5,510,118 참조)에 의해 제조될 수 있다. 이러한 접근에서는, 약물 입자를 액체 분산 매질 중에 분산시키고, 반복된 균질화에 적용하여 약물 입자의 크기를 요망되는 D50 및 분포로 감소시킨다. 약물 입자는 적어도 하나 이상의 분산제 또는 습윤제의 존재 하에 감소될 수 있다. 대안적으로, 약물 입자를 마멸 전 또는 후에 하나 이상의 분산제 또는 습윤제와 접촉시킬 수 있다. 크기 감소 공정 전에, 그 동안, 또는 그 후에 다른 물질, 예컨대 희석제를 약물/분산제 혼합물에 첨가할 수 있다. 예를 들어, 비-가공된 약물을, 이것이 본질적으로 불용성인 액체 매질에 첨가하여 예비혼합물 (즉, 약 0.1%-60% w/w 약물, 및 약 20%-60% w/w 분산제 또는 습윤제)을 형성할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 분산제는 계면활성제 (예를 들어, 비-이온성 계면활성제)이다. 예비혼합물 현탁액의 겉보기 점도는 바람직하게는 약 1,000 cP 미만이다. 이어서, 예비혼합물을 미세유동화기로 옮기고, 요망되는 입자 크기 감소가 달성될 때까지, 먼저 저압에서, 또한 이어서 최대 용량 (즉, 3,000 내지 30,000 psi)에서 연속적으로 순환시킬 수 있다. 생성된 약물 입자의 분산액은 본 발명의 제약 조성물 중에 포함될 수 있다.
약물 입자는, 예를 들어, 약물 입자의 표면 상에 흡착된 하나 이상의 습윤제 및/또는 분산제를 사용하여 제조될 수 있다. 약물 입자를 크기 감소 전에, 그 동안, 또는 그 후에 습윤제 및/또는 분산제와 접촉시킬 수 있다. 일반적으로, 습윤제 및/또는 분산제는 비-이온성 작용제 및 이온성 작용제의 두 카테고리로 나뉜다. 가장 통상적인 비-이온성 작용제는, 결합제, 충전제, 계면활성제 및 습윤제로서 공지된 부류에 함유되는 부형제이다. 비-이온성 표면 안정화제의 제한적 예는, 히드록시프로필메틸셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 플라스돈(Plasdone), 폴리비닐 알콜, 플루로닉(Pluronic), 트윈) 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)이다. 이온성 작용제는 전형적으로, 분자가 제제 중에서 대전되도록 이온 결합을 갖는 유기 분자, 예컨대 장쇄 술폰산 염 (예를 들어, 나트륨 라우릴 술페이트 및 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트) 또는 지방산 염이다.
약물 입자는, 예를 들어, LD 및/또는 CD를 포함할 수 있고, 이는 임의로 COMT 억제제를 추가로 포함한다.
본 발명의 현탁액 중에 존재하는 약물 입자는 500 μm 이하, 예를 들어, 250 μm, 200 μm, 150 μm, 100 μm, 75 μm, 또는 50 μm 이하의 D50을 갖도록 사이징될 수 있다. 본 발명의 현탁액 중에 존재하는 약물 입자는 1 μm 이상, 예를 들어, 3 μm, 5 μm, 10 μm, 또는 25 μm 이상의 D50을 갖도록 사이징될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 입자는 약 1 μm 내지 약 500 μm (예를 들어, 약 3 μm 내지 약 250 μm, 약 10 μm 내지 약 250 μm, 약 25 μm 내지 약 200 μm, 약 3 μm 내지 약 100 μm, 약 5 μm 내지 약 50 μm, 또는 약 7 μm 내지 약 30 μm) 범위의 D50을 갖도록 사이징된다. 특별한 실시양태에서, 약물 입자는 약 1 μm 내지 약 25 μm (예를 들어, 1 μm 내지 약 10 μm) 범위의 D50을 갖도록 사이징된다. 특정 실시양태에서, 약물 (예를 들어, LD 또는 CD) 입자는 약 75 μm 이하의 D50을 갖도록 사이징될 수 있다. 추가의 실시양태에서, 약물 (예를 들어, LD 또는 CD) 입자는 약 20 μm, 50 μm,100 μm, 150 μm, 200 μm, 또는 250 μm 이하의 D90을 갖도록 사이징될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 (예를 들어, LD 또는 CD) 입자는 약 1 μm, 5 μm, 또는 25 μm 이하의 D10을 갖도록 사이징될 수 있다. 특정 실시양태에서, 약물 (예를 들어, LD 또는 CD) 입자는 약 100 μm 이하 (예컨대 50 μm 미만)의 D95 및/또는 약 30 μm 또는 약 45 μm 이하의 D80을 갖도록 사이징될 수 있다.
최대 고체 약물 입자 직경은 이중모드 또는 다중모드로 분포될 수 있다.
제약 조성물을 주입하고, 유동을 유동-제한 튜브 또는 오리피스에 의해 제어하는 경우, 단일모드, 이중모드 또는 다중모드 입자 크기 분포의 최대 입자의 피크 직경은, 차단을 피하기 위해, 전형적으로 그의 직경의 1/10 미만이다. 전형적으로, 분포의 약 3% 미만의 입자, 예를 들어 1% 미만의 입자는 약물 전달 장치의 유동-제어 구성요소의 직경의 1/5 초과인 직경을 갖는다. 예를 들어 유동 제어 노즐, 오리피스 또는 파이프의 직경이 1 mm인 경우, 3% 또는 1% 미만의 입자는 약 200 μm, 150 μm, 125 μm, 100 μm, 75 μm, 또는 50 μm 초과의 직경을 갖는다. 전형적으로, 입자 분포의 피크, 또는 분포가 다중모드인 경우 최대 입자의 분포의 피크는, 100 μm 이하, 예를 들어 50 μm 이하, 30 μm 이하, 또는 10 μm 이하, 또는 3 μm 이하일 수 있다. 이중모드 분포에서, 보다 작은 입자에 대한 피크는 상응하게 각각 약 20 μm 이하, 6 μm 이하, 2 μm 이하 또는 0.6 μm 이하일 수 있다. 전형적으로 주입 현탁액은 LD 및 CD 둘 다를 포함한다. LD 입자는 CD 입자보다 클 수 있고 (또는 그 반대일 수 있음), 따라서 입자 크기 분포는 이중모드일 수 있다. 예를 들어 LD 입자의 직경은 CD 입자의 피크 직경에 비해 1.5배 직경 또는 심지어 더 큰 직경에서 분포 내 피크를 가질 수 있다. 생성된 이중모드 분포는 에멀젼 중의 고체 입자의 보다 치밀한 패킹을 제공할 수 있고, 약물의 농도를 증가시킬 수 있고, 1일 용량을 함유하는 저장소의 크기를 감소시킬 수 있고, 입자의 유동-방해 응집 가능성을 감소시킬 수 있다.
계면활성제
본 발명의 현탁액은 본 발명의 제약 조성물의 연속적 또는 빈번한 간헐적 구강내 투여에 적절한 물리적 안정성을 제공하기에 충분한 양의 계면활성제를 함유할 수 있다. 계면활성제는, 약물 입자 및 연속적 상 (예를 들어, 물)의 표면 특성의 매칭을 위해 그의 친수-친유 밸런스 (HLB)에 기초하여 선택될 수 있다. 계면활성제는 이온성 또는 중성 계면활성제일 수 있다. 일반적으로, 비-이온성 계면활성제가 바람직하고, 친수성 관능기가 폴리에틸렌 옥시드를 포함하는 계면활성제가 특히 바람직하다.
이온성 계면활성제의 비-제한적 예는 나트륨 도데실 술페이트 (SDS), 인지질 (예를 들어, 레시틴), 4급 암모늄 염 (예를 들어, 세트리모늄 브로마이드), 피리디늄 염 (예를 들어, 세틸피리디늄 클로라이드), 및 지방산 염이다. 비-이온성 계면활성제의 비-제한적 예는 폴록사머 (또한 상표명 크레모포르®, 콜리포르(Kolliphor)®, 루트롤(Lutrol)®, 플루로닉®, 및 신페로닉(Synperonic)®으로 공지됨), 폴록사민, 폴리소르베이트 (또한 상표명 트윈®으로 공지됨), 소르비탄의 지방산 에스테르 (또한 상표명 스팬(Span)®으로 공지됨), 폴리에틸렌 글리콜 알킬 에테르 (또한 상표명 브리즈(Brij)®로 공지됨), 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르 (또한 상표명 솔루톨(Solutol)® 및 미르즈(Myrj)®로서 공지됨), 알킬 폴리글리코시드 (예를 들어, 알킬 폴리글루코시드 (또한 상표명 트리톤(Triton)® 및 에코테릭(Ecoteric)®으로서 공지됨)), 및 지방산 모노글리세리드 (예를 들어, 모노라우린)이다.
본 발명의 현탁액은 유화제 (예를 들어, 소수성 유화제 (예컨대 3 내지 8의 HLB를 갖는 계면활성제) 또는 친수성 유화제 (예컨대 10 내지 18의 HLB를 갖는 계면활성제))인 계면활성제를 함유할 수 있다. 특정 실시양태에서, 계면활성제는 폴록사머 또는 폴리소르베이트이다. 본 발명의 현탁액은 약 7% (w/w) 이하 (예를 들어, 약 6% (w/w) 이하 또는 약 5% (w/w) 이하)의 계면활성제를 함유할 수 있다. 본 발명의 현탁액은 약 2% (w/w) 이상 (예를 들어, 약 2% (w/w) 이상 또는 약 4% (w/w) 이상)의 계면활성제를 함유할 수 있다. 특별한 실시양태에서, 본 발명의 현탁액은 약 5% (w/w)의 계면활성제를 함유한다.
계면활성제는, 일반적으로 지에이에프 컴파니(GAF Company)로부터 상표명 이게팔(IGEPAL)™로 상업적으로 입수가능한 계면활성제를 포함한 폭넓게 다양한 가용성 비-이온성 표면 활성제 포함 계면활성제로부터 선택될 수 있다. 이게팔™ 액체 비-이온성 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 p-이소옥틸페닐 에테르 화합물이고, 이는 다양한 분자량 명칭, 예를 들어 이게팔™ CA720, 이게팔™ CA630, 및 이게팔™ CA890으로 입수가능하다. 다른 적합한 비-이온성 계면활성제는 바스프 완도트 코포레이션(BASF Wyandotte Corporation)으로부터 상표명 테트로닉(TETRONIC)™ 909로 입수가능한 것들을 포함한다. 이 물질은 1급 히드록실 기를 말단으로 하는 4관능성 블록 공중합체 계면활성제이다. 적합한 비-이온성 계면활성제는 또한 비스타 케미칼 컴파니(Vista Chemical Company)로부터 상표명 비스타 알포닉(VISTA ALPHONIC)™으로 입수가능하고, 이러한 물질은 다양한 분자량의 선형 1급 알콜 블렌드로부터 유래된 비-이온성 생분해성인 에톡실레이트이다. 계면활성제는 또한, 폴록사머, 예컨대 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 예컨대 상표명 신페로닉 PE 시리즈 (ICI), 플루로닉® 시리즈 (바스프), 수프로닉(Supronic), 모놀란(Monolan), 플루라케어(Pluracare)™, 및 플루로닥(Plurodac)™으로 입수가능한 것들; 폴리소르베이트 계면활성제, 예컨대 트윈® 20 (PEG-20 소르비탄 모노라우레이트); 비-이온성 세제 (예를 들어, 노닐 페녹시폴리에톡실에탄올 (NP-40), 4-옥틸페놀 폴리에톡실레이트 (트리톤-X100™), 브리즈 비-이온성 계면활성제); 및 글리콜, 예컨대 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜로부터 선택될 수 있다. 특별한 실시양태에서, 계면활성제는 폴리글리콜화된 글리세리드, 폴록사머, 알킬 사카라이드, 에스테르 사카라이드, 폴리소르베이트 계면활성제, 또는 이들의 혼합물을 포함하는 비-이온성 계면활성제이다.
현탁액 중의 하나 이상의 고체 약물의 중량 분율은 약 0.6 초과일 수 있다. 현탁액은 비-주입가능할 수 있다. 현탁액은, 예를 들어, 또한 플러그-유동으로서 공지된 미끄러짐에 의해, 또는 유동 및 미끄러짐의 조합에 의해 입안으로 펌핑되거나 압출될 수 있다. 미끄러짐 또는 플러그-유동은, 현탁액의 일부, 또는 심지어 모든 현탁액이, 예를 들어 하나의 단위로서 또는 다중 단위로서 유동-제어 튜브 또는 오리피스를 통해 이동함을 의미하고, 여기서 각각의 단위는 가소적으로 변형가능한 블록, 예컨대 원기둥형 블록이다. 이동, 즉, 블록(들)의 유동은 이동하는 블록과 유동-제어 튜브의 벽 사이의 마찰에 의해 지체될 수 있다. 하기에 기재되는 바와 같이 임의적 윤활제는 마찰을 감소시키고 압출을 용이하게 할 수 있다.
표 A의 약물을 포함하는 제약 조성물은 다양한 제제를 사용하여 제제화할 수 있다. 이들 및 다른 약물의 5종의 제제 (A, B, C, D, 및 F)를 하기에 기재한다.
타입 A 제제
타입 A 제제는, 전형적으로 매우 점성이지만 그럼에도 불구하고 압출가능한 페이스트인,
(i) 약 35% 내지 약 80% (w/w) (예를 들어, 약 35% 내지 약 70%, 약 35% 내지 약 65%, 약 35% 내지 약 60%, 약 35% 내지 약 55%, 약 35% 내지 약 50%, 약 35% 내지 약 45%, 약 35% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 45%, 약 40% 내지 약 45%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 55%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 65%, 약 40% 내지 약 65%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 75%, 약 45% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 75%, 약 55% 내지 약 75%, 약 60% 내지 약 75%, 약 65% 내지 약 75%, 약 70% 내지 약 75%, 또는 약 50% 내지 약 65%)의 비-용해 고체 약물 입자 및 용해 약물, 또는 고체 또는 용해 약물의 염 (여기서, 고체 약물 또는 그의 염은 용융 없이 분해되거나, 45℃ 초과에서 용융되거나, 또는 45℃ 초과에서 연화됨);
(ii) 약 19% 내지 약 40% (w/w) (예를 들어, 약 19% 내지 약 28%, 약 19% 내지 약 26%, 약 19% 내지 약 24%, 약 19% 내지 약 22%, 약 19% 내지 약 21%, 약 21% 내지 약 24%, 약 21% 내지 약 30%, 약 24% 내지 약 30%, 약 26% 내지 약 30%, 약 28% 내지 약 30%, 또는 약 31% 내지 약 40%)의, 45℃에서 또는 그 미만에서 용융 또는 연화되는 하나 이상의 수-불혼화성 화합물,
(iii) 약 2% 내지 약 40% (w/w) (예를 들어, 약 2% 내지 약 15%, 약 2% 내지 약 13%, 약 2% 내지 약 12%, 약 2% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 13%, 약 6% 내지 약 13%, 약 8% 내지 약 13%, 약 6% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 13%, 약 13% 내지 약 16%, 약 16% 내지 약 25%, 약 25% 내지 약 30%, 또는 약 31% 내지 약 40%)의 물, 및
(iv) 약 1% 내지 약 10% (w/w) (예를 들어, 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 8%, 또는 약 5% 내지 약 8%)의 계면활성제
를 포함하는 현탁액을 포함하며, 물리적으로 안정하고 연속적 또는 빈번한 간헐적 구강내 전달에 적합한 제약 조성물이다.
일부 실시양태에서, 타입 A 제제는 약 25℃에서 약 500 mg/mL 초과의 약물, 예를 들어, 약 500 mg/mL 내지 약 850 mg/mL의 약물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약물 입자-함유 에멀젼을 포함한다. 다른 실시양태에서, 고체 약물 입자 함유 제약 조성물은, 5 mm, 3 mm, 1 mm, 또는 0.5 mm의 분해능으로 검사 시에, 거시적으로 실질적으로 균질할 수 있다. 임의의 상기 측면에서, 현탁액은 압출가능한, 비-주입가능한 에멀젼일 수 있다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 5℃에서 약 12개월 동안 물리적으로 안정하다. 다른 실시양태에서, 현탁액은 약 25℃에서 약 12개월 동안 물리적으로 안정하다. 특정 실시양태에서, 12개월 후 (예를 들어, 13개월 후, 14개월 후, 15개월 후, 또는 그 초과 후) 현탁액은 약 37℃에서 약 48시간 동안 물리적으로 안정하다.
임의의 상기 타입 A 제제에서, 제약 조성물은 연속적 친수성 상을 포함할 수 있다.
임의의 상기 타입 A 제제에서, 제약 조성물 중의 약물의 농도는 적어도 1.75 M (예를 들어, 1.80 M, 1.85 M, 1.90 M, 1.95 M, 2.0 M, 2.5 M, 3.0 M, 또는 심지어 3.5 M 초과)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 약 50% 내지 약 70% (w/w) (예를 들어, 약 50% 내지 약 65%, 약 50% 내지 약 60%, 약 50% 내지 약 55%, 약 55% 내지 약 70%, 약 60% 내지 약 70%, 또는 약 65% 내지 약 70%)의 약물 입자를 포함하고, 제약 조성물 중의 약물의 농도는 적어도 3.0 M (예를 들어, 3.1 M, 3.2 M, 3.5 M, 또는 그 초과)이다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 측면의 현탁액은 45℃ 미만 (예를 들어, 40℃, 37℃, 35℃, 또는 그 미만)에서 용융 또는 연화되는 하나 이상의 수-불혼화성 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 물에 대한 하나 이상의 수-불혼화성 화합물의 중량비는 1.0 초과 (예를 들어, 1.5 초과, 2.0 초과, 3.0 초과, 또는 5.0 초과)이다.
일부 실시양태에서, 임의의 상기 측면의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물은 오일을 포함한다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 연속적 친수성 상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 현탁액은 수중유 에멀젼을 포함한다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 1,000 달톤 초과 (예를 들어, 약 1,100 달톤 초과, 약 1,200 달톤 초과, 약 1,500 달톤 초과, 약 1,700 달톤 초과, 또는 약 2,000 달톤 초과)의 분자 질량을 갖는 중합체를 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 37℃에서 적어도 100 cP (예를 들어, 500 cP, 1,000 cP, 5,000 cP, 10,000 cP, 50,000 cP, 또는 100,000 cP 초과)의 동적 점도를 갖는다.
임의의 상기 타입 A 제제에서, 현탁액은 50% (w/w) 초과 (예를 들어, 55% 초과, 60% 초과, 65% 초과, 또는 70% 초과)의 약물 입자를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물 입자의 D50은 약 500 μm, 약 250 μm, 약 200 μm, 약 150 μm, 약 125 μm, 또는 약 100 μm 이하이다. 일부 실시양태에서, 약물 입자의 D50은 약 1 μm, 약 3 μm, 약 5 μm, 약 10 μm, 또는 약 25 μm 이상이다. 특별한 실시양태에서, 약물 입자의 D50은 25 ± 24 μm; 1-10 μm; 11-20 μm; 21-30 μm; 31-40 μm; 또는 41-50 μm이다. 다른 실시양태에서, 약물 입자의 D50은 75 ± 25 μm; 51-75 μm; 또는 76-100 μm이다. 특정 실시양태에서, 약물 입자의 D50은 125 ± 25 μm이다. 추가의 실시양태에서, 약물 입자의 D50은 175 ± 25 μm이다.
임의의 상기 타입 A 제제에서, 현탁액은 약 40% (w/w) 이하, 예컨대 약 35% (w/w), 약 25% (w/w), 16% (w/w), 약 13% (w/w), 약 12% (w/w), 약 11% (w/w), 또는 약 9% (w/w) 미만의 물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 1% (w/w), 약 2% (w/w), 또는 약 3% (w/w) 이상의 물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 현탁액은 4 ± 2% (w/w)의 물을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 현탁액은 8 ± 2% (w/w)의 물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 현탁액은 13 ± 3% (w/w)의 물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 25 ± 15% (w/w)의 물을 포함한다.
상기 타입 A 제제에서, 하나 이상의 수-불혼화성 화합물은 포화 지방산 트리글리세리드, 불포화 지방산 트리글리세리드, 혼합된 포화 및 불포화 지방산 트리글리세리드, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 카놀라 오일, 코코넛 오일, 팜 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 옥수수 오일, 또는 미네랄 오일로부터 선택된 오일을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 오일은 포화 지방산 트리글리세리드이다. 다른 실시양태에서, 오일은 중쇄 지방산 트리글리세리드 오일이다. 예를 들어, 오일은 미글리올® 또는 화학적 등가물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 오일은 카놀라 오일이다. 특별한 실시양태에서, 오일은 코코넛 오일이다. 일부 실시양태에서, 오일은 하나 이상의 C6-C24 지방산의 트리글리세리드, 예컨대 하나 이상의 C8-C16 지방산의 트리글리세리드이다. 예를 들어, 오일은 C8-C12 지방산, C14-C18 지방산, 또는 C20-C24 지방산의 트리글리세리드, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 50% (w/w)의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물은 하나 이상의 C8-C12 지방산의 트리글리세리드이다. 특정 실시양태에서, 현탁액은 약 30% (w/w) 이하 (예를 들어, 약 29% (w/w), 약 27% (w/w), 또는 약 25% (w/w))의 오일을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 현탁액은 약 19% (w/w) 이상 (예를 들어, 약 21% (w/w), 또는 약 23% (w/w))의 오일을 포함한다. 특정 실시양태에서, 현탁액은 20 ± 2% (w/w)의 오일을 포함한다. 다른 실시양태에서, 현탁액은 24 ± 2% (w/w)의 오일을 포함한다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 28 ± 2% (w/w)의 오일을 포함한다.
상기 타입 A 제제에서, 제약 조성물은 계면활성제를 포함할 수 있다. 제약 조성물의 계면활성제는 비-이온성 계면활성제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-이온성 계면활성제는 폴리글리콜화된 글리세리드, 폴록사머, 알킬 사카라이드, 에스테르 사카라이드, 또는 폴리소르베이트 계면활성제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 비-이온성 계면활성제는 폴록사머를 포함한다. 다른 실시양태에서, 비-이온성 계면활성제는 폴리에톡실화된 피마자 오일인 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 특별한 실시양태에서, 비-이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 60인 폴리소르베이트 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 10% (w/w) 이하 (예를 들어, 약 9% (w/w), 8% (w/w), 7% (w/w), 약 6% (w/w), 또는 약 5% (w/w))의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 2% (w/w) 이상 (예를 들어, 약 3% (w/w) 또는 약 4% (w/w))의 계면활성제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 현탁액은 약 6 ± 3% (w/w)의 계면활성제를 포함한다.
타입 A 제제의 일부 실시양태에서, 임의의 상기 측면의 제약 조성물은 산화방지제, 예컨대 비타민 E, TPGS, 아스코르빌팔미테이트, 토코페롤, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 시스테인, N-아세틸 시스테인, 비타민 A, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 부틸히드록시아니솔, 또는 부틸히드록시톨루엔을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 산화방지제는 오일 가용성이다. 다른 실시양태에서, 임의의 상기 측면의 현탁액의 pH는 약 7.0, 약 5.0, 또는 약 4.0 이하이다. 특정 실시양태에서, pH는 약 3.0 이상이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물의 저장 수명은 5 ± 3℃에서 1년 이상이다. 특별한 실시양태에서, 제약 조성물의 저장 수명은 25 ± 3℃에서 1년 이상이다.
상기 타입 A 제제에서, 현탁액은 25 ± 3℃에서 약 5,000 G 이상 (예를 들어, 약 7,000 G, 약 9,000 G, 약 10,000 G, 또는 약 16,000 G)의 가속도로 1시간 동안 원심분리 시에 크림화되거나 침강되지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 5 ± 3℃ 또는 25 ± 3℃에서 12개월 동안 저장 시에 크림화되거나 침강되지 않는다. 일부 실시양태에서, 원심분리 또는 저장 후 조성물의 상단 20 부피%를 함유하는 층 및 저부 20 부피%를 함유하는 층에서의 약물의 농도는 10% 미만만큼 상이하다. 특별한 실시양태에서, 원심분리 또는 저장 후 조성물의 상단 20 부피%를 함유하는 층 및 저부 20 부피%를 함유하는 층에서의 약물의 농도는 6% 미만 (예를 들어, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 미만)만큼 상이하다. 임의의 이들 실시양태에서, 원심분리 또는 저장 후 제약 조성물은 가시적인 크림화 또는 침강을 나타내지 않을 수 있다.
상기 타입 A 제제에서, 제약 조성물은 실질적으로 맛을 갖지 않을 수 있다.
타입 A 제제는 전형적으로 약 25℃에서, (a) 약물이 주로 또는 전적으로 약 1.7 g/mL 이하, 예를 들어, 약 1.3 g/mL 내지 약 1.7 g/mL의 밀도를 갖는 화합물인 경우, 500 mg/mL 내지 850 mg/mL의 약물을 포함하고; (b) 제제가 금속의 화합물, 예컨대 마그네슘, 아연 또는 철의 화합물을 포함하고, 그의 밀도가 약 1.7 g/mL 초과일 수 있는 경우, 조성물은 850 mg/mL 초과, 예컨대 850 mg/mL 내지 약 2.5 g/mL의 약물을 포함할 수 있다. 약 25℃에서 제제의 밀도는 약 1.15 g/mL 초과, 예컨대 1.20 g/mL 초과, 예컨대 1.25 g/mL 이상일 수 있다. 제제는 약 25℃에서 비-주입가능할 수 있지만, 체온, 전형적으로 37 ± 2℃에서는 압출될 수 있다.
유기 화합물 약물의 물리적으로 안정한 예시적 페이스트 조성물은, 약 60-64 중량%의 약물, 23-26 중량%의 오일, 예컨대 미글리올 812™, 7-9 중량%의 물, 및 4-6 중량%의 계면활성제, 예컨대 폴록사머 188을 포함할 수 있다. 무기 또는 금속-유기 화합물 약물, 예컨대 마그네슘 또는 아연의 화합물의 물리적으로 안정한 예시적 페이스트 조성물은, 약 60-80 중량%의 약물, 8-26 중량%의 오일, 예컨대 미글리올 812™, 3-15 중량%의 물 및 2-6 중량%의 계면활성제, 예컨대 폴록사머 188를 포함할 수 있다.
타입 B 제제
타입 B 제제는,
(i) 약 25% 내지 약 80% (w/w) (예를 들어, 약 25% 내지 약 35%, 약 35% 내지 약 70%, 약 35% 내지 약 65%, 약 35% 내지 약 60%, 약 35% 내지 약 55%, 약 35% 내지 약 50%, 약 35% 내지 약 45%, 약 35% 내지 약 40%, 약 40% 내지 약 45%, 약 40% 내지 약 45%, 약 40% 내지 약 50%, 약 40% 내지 약 55%, 약 40% 내지 약 60%, 약 40% 내지 약 65%, 약 40% 내지 약 65%, 약 40% 내지 약 70%, 약 40% 내지 약 75%, 약 45% 내지 약 75%, 약 50% 내지 약 75%, 약 55% 내지 약 75%, 약 60% 내지 약 75%, 약 65% 내지 약 75%, 약 70% 내지 약 75%, 또는 약 50% 내지 약 65%)의 하나 이상의 고체 부형제;
(ii) 약 5% 내지 약 60% (w/w) (예를 들어, 약 5% 내지 약 10%, 약 11% 내지 약 20%, 약 21% 내지 약 30%, 약 31% 내지 약 40%, 약 41% 내지 약 50%, 약 51% 내지 약 50%, 약 51% 내지 약 60%)의 약물 입자, 또는 그의 염;
(iii) 약 19% 내지 약 30% (w/w) (예를 들어, 약 19% 내지 약 28%, 약 19% 내지 약 26%, 약 19% 내지 약 24%, 약 19% 내지 약 22%, 약 19% 내지 약 21%, 약 21% 내지 약 24%, 약 21% 내지 약 30%, 약 24% 내지 약 30%, 약 26% 내지 약 30%, 또는 약 28% 내지 약 30%)의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물;
(iv) 약 2% 내지 약 25% (w/w) (예를 들어, 약 2% 내지 약 20%, 약 2% 내지 약 15%, 약 2% 내지 약 13%, 약 2% 내지 약 12%, 약 2% 내지 약 10%, 약 2% 내지 약 8%, 약 2% 내지 약 6%, 약 2% 내지 약 4%, 약 4% 내지 약 13%, 약 6% 내지 약 25%, 약 6% 내지 약 20%, 약 6% 내지 약 13%, 약 8% 내지 약 13%, 약 6% 내지 약 10%, 약 10% 내지 약 13%, 약 13% 내지 약 16% 약 13% 내지 약 25%, 약 17% 내지 약 25%)의 물; 및
(v) 약 1% 내지 약 10% (w/w) (예를 들어, 약 1% 내지 약 7%, 약 1% 내지 약 5%, 약 1% 내지 약 3%, 약 3% 내지 약 8%, 또는 약 5% 내지 약 8%)의 계면활성제
를 포함하는 현탁액을 포함하며, 물리적으로 안정하고 연속적 또는 빈번한 간헐적 구강내 전달에 적합한 제약 조성물이다.
일부 실시양태에서, 타입 B 제제는 약 25℃에서 약 50 mg/mL 내지 약 500 mg/mL의 약물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 타입 B 제제는 200 mg/mL 내지 약 800 mg/mL (예컨대 200 mg/mL 내지 750 mg/mL)의 고체 부형제를 포함한다.
타입 B 제제의 일부 실시양태에서, 고체 부형제는 유기 화합물을 포함한다. 예시적 유기 부형제는 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 비-팽윤 셀룰로스 유도체, 또는 아미노산, 예컨대 L-티로신 또는 L-페닐알라닌을 포함한다. 다른 실시양태에서, 고체 부형제는, 보다 높은 밀도를 가질 수 있고, 그의 중량 백분율이 80% (w/w) 초과일 수 있는, 무기 부형제, 예컨대 이산화티타늄 또는 규산칼슘, 또는 인산칼슘을 포함한다.
타입 B 제제의 일부 실시양태에서, 고체 약물 입자 함유 제약 조성물은 약물 입자-함유 에멀젼을 포함한다. 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 5 mm, 3 mm, 1 mm, 또는 0.5 mm의 분해능으로 검사 시 거시적으로 실질적으로 균질하다. 임의의 상기 측면에서, 현탁액은 압출가능한, 비-주입가능한 에멀젼일 수 있다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 5℃에서 약 12개월 동안 물리적으로 안정하다. 다른 실시양태에서, 현탁액은 약 25℃에서 약 12개월 동안 물리적으로 안정하다. 특정 실시양태에서, 12개월 후 (예를 들어, 13개월 후, 14개월 후, 15개월 후, 또는 그 초과 후) 현탁액은 약 37℃에서 약 48시간 동안 물리적으로 안정하다.
임의의 상기 타입 B 제제에서, 제약 조성물은 연속적 친수성 상을 포함할 수 있다.
임의의 상기 측면에서, 제약 조성물 중의 약물의 농도는 0.15 M 내지 1.0 M (예를 들어, 0.15 - 0.25 M, 0.25 - 0.35 M, 0.35 - 0.45 M, 0.45 - 0.55 M, 0.55 - 0.65 M, 0.65 - 0.75 M, 0.75 - 0.85 M, 또는 0.85 - 1.0 M)일 수 있다.
타입 B 제제의 일부 실시양태에서, 임의의 상기 측면의 현탁액은 45℃ 미만에서 (예를 들어, 40℃, 37℃, 35℃, 또는 그 미만에서) 용융 또는 연화되는 하나 이상의 수-불혼화성 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 물에 대한 하나 이상의 수-불혼화성 화합물의 중량비는 1.0 초과 (예를 들어, 1.5 초과, 2.0 초과, 3.0 초과, 또는 5.0 초과)이다.
타입 B 제제의 일부 실시양태에서, 임의의 상기 측면의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물은 오일을 포함한다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 50% (w/w) 초과 (예를 들어, 55%, 60%, 65%, 70%, 또는 75%)의 약물 입자를 포함하는 연속적 친수성 상을 포함한다. 특정 실시양태에서, 현탁액은 수중유 에멀젼을 포함한다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 1,000 달톤 초과 (예를 들어, 약 1,100 달톤 초과, 약 1,200 달톤 초과, 약 1,500 달톤 초과, 약 1,700 달톤 초과, 또는 약 2,000 달톤 초과)의 분자 질량을 갖는 중합체를 함유하지 않는다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 37℃에서 적어도 100 cP (예를 들어, 500 cP, 1,000 cP, 5,000 cP, 10,000 cP, 50,000 cP, 또는 100,000 cP 초과)의 동적 점도를 갖는다.
타입 B 제제의 일부 실시양태에서, 약물 입자 및/또는 하나 이상의 고체 부형제의 D50은 약 500 μm, 약 250 μm, 약 200 μm, 약 150 μm, 약 125 μm, 또는 약 100 μm 이하이다. 일부 실시양태에서, 약물 입자 및/또는 하나 이상의 고체 부형제의 D50은 약 1 μm, 약 3 μm, 약 5 μm, 약 10 μm, 또는 약 25 μm 이상이다. 특별한 실시양태에서, 약물 입자 및/또는 하나 이상의 고체 부형제의 D50은 25 ± 24 μm; 1-10 μm; 11-20 μm; 21-30 μm; 31-40 μm; 또는 41-50 μm이다. 다른 실시양태에서, 약물 입자 및/또는 하나 이상의 고체 부형제의 D50은 75 ± 25 μm; 51-75 μm; 또는 76-100 μm이다. 특정 실시양태에서, 약물 입자 및/또는 하나 이상의 고체 부형제의 D50은 125 ± 25 μm이다. 추가의 실시양태에서, 약물 입자 및/또는 하나 이상의 고체 부형제의 D50은 175 ± 25 μm이다.
임의의 상기 타입 B 제제에서, 현탁액은 약 16% (w/w), 약 13% (w/w), 약 12% (w/w), 약 11% (w/w), 또는 약 9% (w/w) 이하의 물을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 1% (w/w), 약 2% (w/w), 또는 약 3% (w/w) 이상의 물을 포함한다. 특정 실시양태에서, 현탁액은 4 ± 2% (w/w)의 물을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 현탁액은 8 ± 2% (w/w)의 물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 현탁액은 13 ± 3% (w/w)의 물을 포함한다.
임의의 상기 타입 B 제제에서, 하나 이상의 수-불혼화성 화합물은 포화 지방산 트리글리세리드, 불포화 지방산 트리글리세리드, 혼합된 포화 및 불포화 지방산 트리글리세리드, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 카놀라 오일, 코코넛 오일, 팜 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 옥수수 오일, 또는 미네랄 오일로부터 선택된 오일을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 오일은 포화 지방산 트리글리세리드이다. 다른 실시양태에서, 오일은 중쇄 지방산 트리글리세리드 오일이다. 예를 들어, 오일은 미글리올® 또는 화학적 등가물일 수 있다. 특정 실시양태에서, 오일은 카놀라 오일이다. 특별한 실시양태에서, 오일은 코코넛 오일이다. 일부 실시양태에서, 오일은 하나 이상의 C6-C24 지방산의 트리글리세리드, 예컨대 하나 이상의 C8-C16 지방산의 트리글리세리드이다. 예를 들어, 오일은 C8-C12 지방산, C14-C18 지방산, 또는 C20-C24 지방산의 트리글리세리드, 또는 이들의 혼합물일 수 있다. 일부 실시양태에서, 적어도 50% (w/w)의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물은 하나 이상의 C8-C12 지방산의 트리글리세리드이다. 특정 실시양태에서, 현탁액은 약 30% (w/w) (예를 들어, 약 29% (w/w), 약 27% (w/w), 또는 약 25% (w/w)) 이하의 오일을 포함한다. 특별한 실시양태에서, 현탁액은 약 19% (w/w) (예를 들어, 약 21% (w/w), 또는 약 23% (w/w)) 이상의 오일을 포함한다. 특정 실시양태에서, 현탁액은 20 ± 2% (w/w)의 오일을 포함한다. 다른 실시양태에서, 현탁액은 24 ± 2% (w/w)의 오일을 포함한다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 28 ± 2% (w/w)의 오일을 포함한다.
임의의 상기 타입 B 제제에서, 제약 조성물은 계면활성제를 포함할 수 있다. 제약 조성물의 계면활성제는 비-이온성 계면활성제일 수 있다. 일부 실시양태에서, 비-이온성 계면활성제는 폴리글리콜화된 글리세리드, 폴록사머, 알킬 사카라이드, 에스테르 사카라이드, 또는 폴리소르베이트 계면활성제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 비-이온성 계면활성제는 폴록사머를 포함한다. 다른 실시양태에서, 비-이온성 계면활성제는 폴리에톡실화된 피마자 오일인 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함한다. 특별한 실시양태에서, 비-이온성 계면활성제는 폴리소르베이트 60인 폴리소르베이트 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 8% (w/w) (예를 들어, 약 7% (w/w), 약 6% (w/w), 또는 약 5% (w/w)) 이하의 계면활성제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 현탁액은 약 2% (w/w) 이상 (예를 들어, 약 3% (w/w) 또는 약 4% (w/w))의 계면활성제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 현탁액은 약 5 ± 2% (w/w)의 계면활성제를 포함한다.
타입 B 제제의 일부 실시양태에서, 임의의 상기 측면의 제약 조성물은 산화방지제, 예컨대 비타민 E, TPGS, 아스코르빌팔미테이트, 토코페롤, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 시스테인, N-아세틸 시스테인, 비타민 A, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 부틸히드록시아니솔, 또는 부틸히드록시톨루엔을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 산화방지제는 오일 가용성이다. 다른 실시양태에서, 임의의 상기 측면의 현탁액의 pH는 약 7.0, 약 5.0, 또는 약 4.0 이하이다. 특정 실시양태에서, pH는 약 3.0 이상이다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물의 저장 수명은 5 ± 3℃에서 1년 이상이다. 특별한 실시양태에서, 제약 조성물의 저장 수명은 25 ± 3℃에서 1년 이상이다.
임의의 상기 타입 B 제제에서, 현탁액은 25 ± 3℃에서 약 5,000 G 이상 (예를 들어, 약 7,000 G, 약 9,000 G, 약 10,000 G, 또는 약 16,000 G)의 가속도로 1시간 동안 원심분리 시에 크림화되거나 침강되지 않을 수 있다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 5 ± 3℃ 또는 25 ± 3℃에서 12개월 동안 저장 시에 크림화되거나 침강되지 않는다. 일부 실시양태에서, 원심분리 또는 저장 후 조성물의 상단 20 부피%를 함유하는 층 및 저부 20 부피%를 함유하는 층에서의 약물의 농도는 10% 미만만큼 상이하다. 특별한 실시양태에서, 원심분리 또는 저장 후 조성물의 상단 20 부피%를 함유하는 층 및 저부 20 부피%를 함유하는 층에서의 약물의 농도는 6% 미만 (예를 들어, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그 미만)만큼 상이하다. 임의의 이들 실시양태에서, 원심분리 또는 저장 후 제약 조성물은 가시적인 크림화 또는 침강을 나타내지 않을 수 있다.
임의의 상기 타입 B 제제에서, 제약 조성물은 실질적으로 맛을 갖지 않을 수 있다.
약 25℃에서의 제제의 밀도는 약 1.15 g/mL 초과, 예컨대 1.20 g/mL 초과, 예컨대 1.25 g/mL 이상일 수 있다. 제제는 약 25℃에서 비-주입가능할 수 있지만, 체온, 전형적으로 37 ± 2℃에서는 압출될 수 있다.
부형제가 아미노산, 예컨대 L-티로신인 물리적으로 안정한 예시적 페이스트 조성물은, 약 10-15 중량%의 약물, 45-55 중량%의 부형제, 23-26 중량%의 오일, 예컨대 미글리올 812, 7-9 중량%의 계면활성제, 예컨대 폴록사머 188, 및 4-6 중량% 물을 포함할 수 있다. 부형제가 비-팽윤 셀룰로스 유도체인 물리적으로 안정한 또 다른 예시적 페이스트 조성물은, 5-12 중량%의 약물, 20-30 중량%의 부형제, 20-30 중량%의 물, 7-9 중량%의 계면활성제, 예컨대 콜리포르 RH40, 및 25-35 중량%의 오일, 예컨대 미글리올™ 812를 포함할 수 있다. 페이스트는 약 25℃에서 비-주입가능할 수 있지만, 약 37℃에서는 입안으로 압출될 수 있다.
타입 C 제제
타입 C 제제는 20 mg/mL 내지 150 mg/mL (예를 들어 20 mg/mL 내지 100 mL, 또는 20 mg/mL 내지 50 mg/mL)의 약물을 포함한다. 타입 C 제제는 참용액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼, 또는 고체 입자 포함 현탁액을 포함한다. 제제는 약 45℃ 이하에서, 예컨대 37℃ 이하에서 액체인 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제의 예는, DMSO 및 약 25℃에서 약 50 cP 초과, 예컨대 100 cP 초과의 동적 점도를 갖는 액체, 예컨대 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 이들은 임의로 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 전형적으로, 첨가된 부형제는 제제의 동적 점도를 약 37℃에서 100 cP 초과, 예컨대 1000 cP 초과, 10,000 cP 초과, 또는 100,000 cP 초과로 상승시킨다. 유동 제한기를 통한 분배 시에, 참용액인 타입 C 제제에 대한 바람직한 노즐, 채널 또는 튜브는 10 μm - 2 mm (예를 들어, 10 μm - 100 μm, 0.1 mm - 0.5 mm, 또는 0.5 - 2 mm)의 내경을 가질 수 있다. 보다 길거나 짧을 수는 있지만, 타입 C 참용액에 대한 유동 제한기의 길이는 전형적으로 0.2 cm - 10 cm이다.
타입 D 제제
타입 D 제제는 금속 화합물, 예컨대 마그네슘, 아연 또는 철의 화합물의 수용액, 겔 또는 현탁액을 포함한다. 이들의 pH는 전형적으로 pH 3 내지 pH 10, 예컨대 pH 4 내지 pH 9이다. 임의로, 이들은 수용성 중합체, 또는 수-팽윤 중합체, 예컨대 히알루론산, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 알긴산 또는 이들 산의 염일 수 있는 겔화제 또는 점도 증가제를 함유한다. 전형적으로, 첨가된 부형제는 제제의 동적 점도를 약 37℃에서 100 cP 초과, 예컨대 1000 cP 초과 또는 10,000 cP 초과, 10,000 cP 초과, 또는 100,000 cP 초과로 상승시킨다. 유동 제한기를 통한 분배 시에, 참용액인 타입 D 제제에 대한 바람직한 노즐, 채널 또는 튜브는 10 μm - 2 mm (예를 들어, 10 μm - 100 μm, 0.1 mm - 0.5 mm, 또는 0.5 - 2 mm)의 내경을 가질 수 있다. 보다 길거나 짧을 수는 있지만, 타입 D 참용액에 대한 유동 제한기의 길이는 전형적으로 0.2 cm - 10 cm이다.
타입 F 제제
타입 F 제제는 0.1 mg/mL 내지 20 mg/mL의 약물을 포함하는 액체 용액 또는 겔이다. 제제는 물을 함유할 수 있거나, 또는 이들은 비-수성 (예를 들어, <1% 물)일 수 있다. 이들은 물 및/또는 약 45℃ 이하, 예컨대 37℃ 이하에서 액체인 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 부형제의 예는, DMSO 및 약 50 cP 초과 (예컨대 약 25℃에서 100 cP 초과)의 동적 점도를 갖는 액체, 예컨대 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 이들은 임의로 계면활성제를 추가로 포함할 수 있다. 물-포함 시에, 이들은 임의로 겔화제 또는 점도 증가제, 예컨대 수용성 중합체 또는 수-팽윤 중합체, 예컨대 히알루론산, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 알긴산 또는 이들 산의 염을 함유할 수 있다. 전형적으로, 첨가된 부형제는 제제의 동적 점도를 약 37℃에서 100 cP 초과, 예컨대 1000 cP 초과, 10,000 cP 초과, 또는 100,000 cP 초과로 상승시킨다. 유동 제한기를 통한 분배 시에, 참용액인 타입 F 제제에 대한 바람직한 노즐, 채널 또는 튜브는 10 μm - 2 mm (예를 들어, 10 μm - 100 μm, 0.1 mm - 0.5 mm, 또는 0.5 - 2 mm)의 내경을 가질 수 있다. 보다 길거나 짧을 수는 있지만, 타입 F 참용액에 대한 유동 제한기의 길이는 전형적으로 0.2 cm - 10 cm이다.
레보도파 제제
LD는 물 및 알콜을 포함하는, 대부분의 비-독성 용매 중에서 난용성이다. 예를 들어, 본 발명자들은, 약 pH 4.5의 시트레이트 완충 용액 중에서, 25℃에서의 LD 용해도가 단지 약 0.68 g/100 mL, 또는 34 mM임을 발견하였다. LD는 알콜에서 훨씬 더 낮은 가용성을 나타낸다. 1,000 mg의 전형적인 1일 용량을 전달하기 위해 대략 150 mL의 포화 LD 수용액이 요구될 것이고, 이는 입안에 위치하는 약물 전달 장치를 위한 부피 요건과 양립될 수 없다.
DDC 억제제, 예컨대 CD는 전형적으로 LD와 함께 공동-투여되고, 통상적으로 LD 및 CD를 공동-주입하는 것이 바람직하다. CD 또한 비-독성 용매, 예컨대 물 중에서 난용성이어서, 주입 용액의 요구되는 부피를 추가로 증가시킨다.
본 발명은 COMT 억제제를 포함하는 제약 조성물을 특징으로 한다. 물 중에서 난용성인 예시적 COMT-억제제 엔타카폰은, 종종 1 g/일 초과의 큰 1일 용량으로 투여되고, 1시간 미만의 생리학적 반감기를 갖고, 이는 본 발명의 현탁액 중의 LD 또는 LD-CD와의 연속적 또는 빈번한 경구 공동-투여를 유리하게 만든다. 이는, 예를 들어, 25 mg/시간 내지 100 mg/시간의 속도로 공동-투여될 수 있다.
본 발명은, 임의로 CD와 혼합된 (예를 들어, LD/CD 몰비는 약 2:1 내지 약 6:1, 예컨대 약 4:1임) 담체 및 레보도파 입자를 함유하는 제약 현탁액을 특징으로 한다. 바람직한 현탁액은 LD 및 CD를 포함한다. 파킨슨병의 치료를 위한 하나 이상의 추가 약물, 예를 들어, DDC 억제제, COMT 억제제, 위마비 치료를 위한 약물, MAO-B 억제제, 아데노신 A2 수용체 길항제, 또는 도파민 효능제가 본 발명의 제약 조성물 중에 포함될 수 있다.
약 25℃에서의 현탁액의 바람직한 동적 점도는 전형적으로 100 cP 초과 (즉, 1 포아즈)이고, 예를 들어, 이들은 10, 100, 1,000, 또는 심지어 10,000 포아즈 초과일 수 있다. 전형적으로 보다 점성인 현탁액, 예컨대 1,000 포아즈 이상의 점도를 갖는 현탁액은 주입가능하지 않다. 이들은 주입될 수는 없지만, 이들은 입안으로 압출될 수 있다. 매우 점성인, 비-주입가능하지만 압출가능한 에멀젼의 이점은, 이들이 물리적으로 안정하다는 (이는, 예를 들어 1개월, 3개월, 6개월, 1년, 2년, 또는 2년 초과 동안 정치 시에, 이들의 현탁된 고체 약물이 침강되지 않음을 의미함) 것이다. 또한, 점성 현탁액이 에멀젼을 포함하는 경우, 이들의 수성 및 유기 또는 오일 상은 분리되지 않을 수 있다. 점성 현탁액의 또 다른 이점은, 그 속도가 확산 및 그에 따라 점도-의존적일 수 있는, 용존 산소에 의한 이들의 약물의 산화가 매우 느려진다는 것이다. LD 또는 CD의 공기-노출된 용액은 공기 산화로 인해 1일 내에 어두워질, 심지어 흑색이 될 수 있지만, 현탁액은 1개월 동안 공기-노출 시 회백색으로 남아있다. 높은 점도에서는 또한, 독성 히드라진을 생성하는 CD의 O2-산화 속도가 감소하여 저장 수명이 크게 증가되고, 이는 25℃ ± 3℃의 전형적인 주변 온도에서 3개월 초과, 예컨대 6개월 초과, 또는 심지어 1년 초과일 수 있고, 여기서 히드라진은 카르비도파 mg당 8 μg 미만 (예를 들어, 7 μg, 6 μg, 5 μg, 4 μg, 3 μg, 2 μg, 또는 1 μg)일 수 있다.
고체 약물의 예시적 에멀젼-포함 현탁액 이외에, 고체 약물의 점성 현탁액은 증점제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로스로 제조될 수 있다. 농축된 당 용액, 예컨대 수크로스 용액 또한 점성이다. 예를 들어, 고체 약물은 40 중량% - 70 중량% 당, 예를 들어, 40 중량% - 50 중량% 당, 50 중량% - 60 중량% 당, 또는 60 중량% - 70 중량% 당을 함유하는 당 (예를 들어, 수크로스, 덱스트로스, 글루코스) 용액 중에 현탁될 수 있다. 상기에서 논의된 바와 같이, LD 및 CD 제제는 다중모드 입자 크기 분포를 포함할 수 있다.
LD 및/또는 CD 현탁액을 포함하는 에멀젼의 것들을 포함한 제제의 pH는 2.5 내지 9.5일 수 있으며, 보다 산성인 용액은 치아의 법랑을 손상시키고, 보다 염기성인 용액은 나쁜 맛을 갖는다. 약 3 내지 7.5의 pH 범위가 바람직하고, 3 내지 5의 범위가 가장 바람직하고 (LD 및 CD의 보다 느린 공기-산화로 인해), 이는 CD의 경우 또한 독성 히드라진 형성의 보다 느린 속도, 또한 그 결과로 공장 주입 듀오도파™ 중에 존재 시 히드라진 함량에 의해 저장 수명이 제한되는 경우에 보다 긴 저장 수명을 제공한다.
LD/CD 포함 제약 조성물은, pH 2 초과 pH 5 미만 (예를 들어, pH 4 미만, pH 3.5 미만, 약 pH 2.7 내지 약 pH 3.3, 또는 약 pH 3)의 겉보기 pH (유리 벽을 갖는 pH 전극을 조성물 내로 삽입함으로써 측정된 pH를 의미함)를 가질 수 있고, 이는 25 ± 3℃에서 3개월 저장 후 pH 5 미만 (예를 들어, pH 4 미만, pH 3.5 미만, 또는 약 pH 3)으로 남아있을 수 있다. 조성물은 정균제 및/또는 정진균제, 예컨대 벤조산 또는 벤조에이트 염을 포함할 수 있다. 벤조산 및 벤조에이트 염, 예컨대 그의 나트륨 염의 합쳐진 농도는 제약 조성물의 0.1 중량% 내지 1.0 중량% (예컨대 0.2 중량% 내지 0.6 중량%)이고, 이는 임의로 벤조에이트 염, 예를 들어 나트륨 벤조에이트보다 많은 벤조산을 포함할 수 있다. 조성물은 또한 전이 금속 이온 착물형성제, 예컨대 EDTA 및/또는 그의 염, 예컨대 그의 나트륨 염을 포함할 수 있다. EDTA 및 그의 염 (예를 들어 나트륨 염)의 농도는 제약 조성물의 0.05 중량% 내지 0.25 중량%이다. 제약 조성물은, 시스테인 또는 N-아세틸시스테인으로 예시되는, 25 ± 3℃에서 카르비도파의 산화에 의해 형성된 퀴논 또는 도파퀴논과 반응하는 티올과 같은 황-포함 화합물을 포함할 수 있다.
일반적으로, 주변 온도 (약 25℃)에서 공기 노출 시 LD 및 CD의 에멀젼 기재의 현탁액의 색은 적어도 1주, 예를 들어, 2주 이상 또는 1개월 이상 동안 회백색으로 남아있다.
트랩핑된 공기의 부재 하에 에멀젼-포함 현탁액의 밀도는 약 1.15 g/㎤ 내지 약 1.3 g/㎤, 예컨대 약 1.20 g/㎤ 내지 1.27 g/㎤일 수 있다. 대부분의 트랩핑된 공기는 원심분리에 의해 제거될 수 있다.
본 발명의 농축 제제의 제조 방법
본 발명은 또한, 본 발명의 제약 조성물의 제조 방법을 특징으로 한다. 방법은, 약물의 고체 입자를 계면활성제 및 물을 함유하는 수용액과 접촉시켜 (혼합하여) 고체 입자와 수성 계면활성제 용액의 혼합물을 생성한 후, 오일과 혼합하는 것을 포함할 수 있다. 이 방법에 따라 제조될 수 있는 제약 조성물이 본원에 기재된다.
히드라진 형성의 제어
저장된 CD는 분해되어 히드라진을 생성하는 것으로 공지되어 있다. 동물 연구에서, 히드라진은, 특히 흡입 시 현저한 전신성 독성을 나타낸다. 히드라진은 또한 간독성이고, CNS 독성을 가지며 (경구 치료 후에 대해서는 기재되지 않았지만), 유전자독성일 뿐만 아니라 발암성이다. 그 결과, CD 또는 LD/CD 제제의 저장 동안 히드라진 형성을 최소화하는 것이 중요하다.
연속적 십이지장내 주입용 LD/CD 현탁액인 듀오도파™는 저장 동안 히드라진을 생성한다. 듀오도파의 평균 권장 1일 용량은 100 mL이고, 이는 2 g의 레보도파 및 0.5 g의 CD를 함유한다. 최대 권장 1일 용량은 200 mL이다. 이는 히드라진을 4 mg/일의 평균 노출 이하로, 8 mg/일의 최대 노출로 포함한다. 이들 노출 한계값을 만족시키기 위해, 듀오도파의 라벨링 (미국 외)에는, 그의 냉장된, 미개봉 상태에서의 저장 수명이 단지 15주이며, 일단 냉장실에서 꺼내어 개봉한 제품은 단지 최대 16시간 동안 사용될 수 있음이 언급되어 있다. 미국에서, 듀오도파 (미국에서는 듀오파로서 판매됨)는 냉동 저장을 필요로 하며, 그의 라벨링된 저장 수명은 (해동 후) 냉장 12주이다. 듀오도파 중의 LD 및 CD의 농도는 각각 20 mg/mL 및 5 mg/mL이다.
높은 수준의 히드라진을 함유하지 않고 연장된 시간 동안 비-냉장 저장될 수 있는 CD의 안정한 유체 제제가 바람직하다. 히드라진은 거의 전적으로 용액 중 CD의 산화에 의해 생성되고; 용해된 CD가 시간에 따라 더욱 많이 분해될수록, 현탁된 CD가 더욱 많이 용해되고 자체 분해된다. 이러한 방식으로 상당한 양의 히드라진이 시간에 따라 축적될 수 있다. 히드라진은 현탁된 CD 입자의 산화에 의해서는 유의한 양으로 생성되지 않는다. 따라서, 생성되는 히드라진의 양은, 동시에 히드라진이 용해될 수 있는 수성 또는 비-수성 액체의 양을 최소화하고, 또한 현탁된 고체 CD의 농도를 최대화함으로써 크게 감소한다. 이러한 접근은 현탁된 고체 CD 대 용해된 CD의 비율을 최대화한다. 본 발명은 0.20 - 5.0 mL의 유체 부피 중의 CD 현탁액을 함유하는 구강 액체 불침투성 저장소를 특징으로 하며, 여기서 유체 중에 현탁된 고체 CD의 농도는 50 - 500 mg/mL이다. 본 발명은, 5 ± 3℃에서 1년 동안 또는 25 ± 3℃에서 3개월, 6개월, 12개월, 또는 24개월 동안의 현탁액 저장 후, CD 500 mg당 약 4 mg, 1 mg, 또는 0.25 mg 미만의 히드라진을 함유하는 CD 현탁액을 특징으로 한다. 바람직한 저장소는 실질적으로 산소를 함유하지 않고 산소에 대해 실질적으로 불침투성이다. 바람직하게는, LD가 또한 약물 저장소 내에 존재한다. 바람직하게는 약물은, 물-오일 에멀젼과 같이, CD가 매우 낮은 용해도를 갖는 담체 (예를 들어, 에멀젼)와 함께 제제화된다. 본 발명의 현탁액에서 사용되는 담체 중에서의 CD의 난용성으로 인해, 대부분의 CD는 고체, 미립자 형태로 존재한다. 히드라진은 주로 또는 전적으로 고체 미립자 CD가 아닌 용해된 CD로 형성되기 때문에, 히드라진의 부수적 형성을 갖는 CD의 분해가 최소화된다.
히드라진의 형성을 추가로 감소시키기 위해, CD-포함 제약 조성물은, pH 2 초과 pH 5 미만 (예를 들어, pH 4 미만, pH 3.5 미만, 약 pH 2.7 내지 약 pH 3.3, 또는 약 pH 3)의 겉보기 pH (유리 벽을 갖는 pH 전극을 조성물 내로 삽입함으로써 측정된 pH를 의미함)를 가질 수 있고, 이는 25 ± 3℃에서 3개월 저장 후 pH 5 미만 (예를 들어, pH 4 미만, pH 3.5 미만, 또는 약 pH 3 미만)으로 남아있을 수 있다. 조성물은 또한 전이 금속 이온 착물형성제, 예컨대 EDTA 및/또는 그의 염, 예컨대 그의 나트륨 염을 포함할 수 있다. EDTA 및 그의 염 (예를 들어 나트륨 염)의 농도는 제약 조성물의 0.05 중량% 내지 0.25 중량%이다. 제약 조성물은, 시스테인 또는 N-아세틸시스테인으로 예시되는, 25 ± 3℃에서 카르비도파의 산화에 의해 형성된 퀴논 또는 도파퀴논과 반응하는 티올과 같은 황-포함 화합물을 포함할 수 있다.
펌프-구동 현탁액 분리
본 발명자들은, 높은 고체 약물 농도를 갖는 일부 현탁액이 조성물의 균일성을 유지하고, 즉, 약 25℃에서 저장 시에, 적어도 2일 동안 침전을 나타내지 않을 수 있지만, 유동-초래 압력이 인가되면 현탁액이 불균일해질 수 있음을 관찰하였다. 본 발명은 펌핑되는, 점성 현탁액의 압력-유도 분리를 방지하는 조성물 및 방법을 포함한다. 점성 현탁액이 압력하에 펌핑될 때, 액체 담체로부터 고체의 분리가 종종 관찰된다. 전형적으로, 펌프는 감소한 양의 고체를 함유하는 유체를 전달하고, 고체가 오리피스에 축적되어 환자에게 전달되지 않는다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 약물 전달 장치는 펌핑되는, 점성 현탁액의 압력-유도 분리를 실질적으로 방지하는 하나 이상의 현탁액 유동-증진 부재를 포함한다.
예를 들어, 이 현상은 대략 50,000 cP의 점도를 갖는 LD와 물의 현탁액을 전달하는 실험 동안 관찰되었다. 0.603 mm의 내경을 갖는 노즐을 통한 구동 압력은 대략 41 인치 H2O였다. 현탁액이 분리되었고 탁한 유체가 노즐 단부로부터 적하되었다. H2O 압력이 60으로, 이어서 80으로 증가할 때, 분리가 지속되고, 흘러나오는 유체의 투명도가 증가하였다. 노즐 직경을 증가시킴으로써 압력이 감소하였을 때, 이 영향은 약화되었지만, 제거되지는 않았다.
이러한 및 다른 실험은, 압력 유도 유동이 여과 플러그의 형성을 초래할 수 있고, 플러그가 담체 유체는 많이, 또한 고체 약물은 적게 통과시킴을 보여주었다. 이러한 압력 또는 유동-유도 침전, 즉, 여과-플러그의 형성은, 유동을 제어함으로써 고정된 투여 속도를 유지하는 것은, 불가능하지는 않아도, 어렵게 만든다. 여과를 유도하는 침전은 현탁된 입자 크기가 이중모드 또는 다중모드 분포를 나타낼 때 완화될 수 있다. 다중모드 입자 크기 분포를 나타내는 현탁액은 단일모드 입자 크기 분포를 갖는 입자보다 우수한 유동 특징을 갖는 경향이 있고, 그에 따라 현탁액이 펌핑될 때 발생할 수 있는 액체 담체로부터의 고체의 분리 또는 침전이 감소하거나 또는 제거된다. 여과는, 이중모드 또는 다중모드 분포 입자 크기를 통해, 현탁된 고체 약물의 부피 분율, 즉, 패킹 밀도를 전형적으로 약 0.64 초과로, 예를 들어 0.65 내지 0.69로 증가시킴으로써 감소되거나 또는 방지될 수 있다. 입자 크기의 최적의 삼중모드 분포의 2차원 예시가 도 20에 나타나 있다. 최대 입자(86)는 두번째로 작은 입자(87) 및 추가로 더욱 작은 세번째 입자 크기(88)로 패킹된 것으로 나타나 있다. 입자(88)는 (87)의 직경의 대략 1/5이고 입자(87)는 입자(86)의 직경의 대략 1/5이다.
본 발명은 이중모드 또는 다중모드 입자 크기 분포를 포함하는 입안에 주입하기 위한 현탁액을 포함하고, 임의로는 여기서 피크에 대한 평균 입자 직경의 비율은 2:1 내지 7:1의 범위, 예를 들어 약 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 또는 7:1이다. 이중모드 또는 다중모드 분포에서 입자 크기는 예를 들어, 0.5 μm 내지 100 μm, 예컨대 1 μm 내지 50 μm, 또는 1 μm 내지 30 μm, 또는 1 μm 내지 15 μm에서 피크를 가질 수 있다. 일반적으로, 이중모드 또는 다중모드 분포의 최대에서 인접 입자 크기는 2배 이상, 예를 들어 2 내지 4배, 또는 4 내지 6배 상이하다. 예시적인 이중모드 분포에서, 보다 큰 입자의 중량-기준 양은 보다 작은 입자의 중량-기준 양 이상일 수 있다. 전형적으로 큰 입자:작은 입자의 중량비는 1을 초과하고; 예를 들어, 1 내지 2, 예컨대 1.2 내지 1.8, 예컨대 약 1.5일 수 있다.
본 발명은 하기 현탁액 유동 증진 부재 중 하나 이상을 사용함으로써 구강내 약물 전달 장치에서의 펌프-구동 현탁액 분리를 감소시키거나 또는 제거하는 것을 포함한다:
ㆍ 고체의 부피 분율을 증가시키는 다중모드 입자 크기 분포를 갖는 펌핑 현탁액의 제제화. 상기에 기재된 바와 같이, 본 발명은 다중모드 입자 크기 분포를 포함하는 입안에 주입하기 위한 현탁액을 포함하고, 바람직하게는 여기서 피크에서의 부피 가중 평균 입자 직경의 비율은 1.5:1 내지 7:1, 예컨대 3:1 내지 7:1의 범위이다.
ㆍ 식품 첨가제로서 사용되는 계면활성제, 예컨대 글리세롤 및 지방산의 모노에스테르, 예컨대 글리세릴 모노올레에이트 또는 글리세릴 모노스테아레이트, 또는 폴리소르베이트, 예컨대 폴리소르베이트 80, 65, 60 또는 20, 또는 콜리포르™, 예컨대 콜리포르 RH 40, 또는 폴록사머, 예컨대 폴록사머 188로서 예시되는, 오리피스 또는 튜브를 통한 입자-포함 현탁액의 압출을 용이하게 하는 계면활성제의 사용.
ㆍ 지방산과 같은, 오리피스 또는 튜브를 통한 입자-풍부 현탁액의 압출을 용이하게 하는, 오리피스 또는 튜브의 표면을 개질시키는 코팅, 또는 테플론(Teflon)™으로 예시되는 퍼플루오린화된 중합체로의 오리피스 코팅 또는 플루오린화된 탄화수소, 예컨대 크리톤(Kryton)™ 또는 플루오린화된 폴리에테르, 예컨대 폼블린(Fomblin)™으로의 그의 윤활의 사용. 대안적으로, 오리피스 또는 튜브는 플루오린화된 중합체, 예컨대 퍼플루오린화된 중합체로 제조될 수 있음.
ㆍ 오리피스 또는 튜브를 통한 입자의 유동을 증진시키는 나팔 모양의 오리피스.
ㆍ 최대 입자 크기 (즉, D90, D95, 또는 D98)의 적어도 5, 10, 또는 바람직하게는 20배의 오리피스 내경의 사용.
ㆍ 현탁액에 대한 압력이 10 bar 미만, 바람직하게는 5 bar 미만이 되도록 하는 제제 점도, 농도, 및 유속, 및 오리피스 내경의 선택.
본 발명은, 약물 전달 장치에 의해 전달되는 현탁액 중의 약물 농도가 8, 16 또는 24시간의 기간에 걸쳐 각각 1시간의 간격 동안 평균으로부터 20%, 10%, 5%, 및 바람직하게는 3% 미만만큼 변하도록 하는 이들 디자인 및 방법의 조합을 특징으로 한다.
구강 액체 불침투성 약물 저장소
본 발명의 바람직한 약물 저장소는 구강 액체 불침투성 저장소이다. 이러한 구강 액체 불침투성 약물 저장소의 경우에, 새로운 저장소를 포함하는 약물 전달 장치를 환자의 입안에 넣고 투여를 개시한지 1, 4, 8, 16, 24, 48 또는 72시간 후에, 저장소 내 약물-포함 고체 또는 약물-포함 유체의 5 중량%, 3 중량%, 또는 1 중량% 미만이 구강 액체를 포함한다 (예를 들어, 1시간 후에 1% 미만, 24시간 후에 1% 미만, 8시간 후에 3% 미만, 4시간 후에 5% 미만, 72시간 후에 5% 미만). 구강 액체 불침투성 저장소는 하나 이상의 약물을 고체 형태 또는 유체 형태로 함유할 수 있다. 구강 액체는, 타액 (또는 그의 물 성분)을 포함하는, 입에서 유래되는 임의의 유체, 및 희석 오일 및 알콜을 포함하는, 입안에서 통상적으로 발견되거나 또는 환자가 통상적으로 마시거나 소비하는 다른 유체를 포함한다. 예시적인 구강 액체 불침투성 저장소는 금속, 또는 엘라스토머성이거나 섬유-강화된 것일 수 있는 플라스틱으로 제조될 수 있다. 금속성 저장소는 예를 들어, 알루미늄, 마그네슘, 티타늄 또는 이들의 철 합금을 포함할 수 있다. 플라스틱으로 제조되는 경우에, 이는 금속성 장벽 층을 가질 수 있거나; 또는 식품의 패키징을 위해, 또는 음료-함유 병을 위해, 또는 세탁가능한 의류의 직물 (예를 들어, 나일론 또는 데이크론)에, 또는 음료 함유 병의 마개 또는 시일에, 또는 약물 용액을 함유하는 바이알의 격막에 사용되는 비-금속화 플라스틱 또는 엘라스토머를 가질 수 있다. 구강 액체의 저장소 개구부로의 유입은 하나 이상의 밸브, 스퀴지, 배플, 회전식 오거, 회전식 드럼, 추진제, 공압 펌프, 다이아프램 펌프, 소수성 물질, 및/또는 소수성 유체의 사용에 의해 방지되거나 또는 최소화될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다수회 용량의 유체 또는 고체 약물이 다중 불침투성 저장소 또는 구획 내에 함유된다.
매우 점성인 플러그의 입안으로의 압출은 타액 유입에 대한 가능성을 실질적으로 감소시키지만, 타액의 유입을 실질적으로 방지하는 다른 방법이 이용될 수도 있다. 타액 유입은 타액에 의한 약물 전달 튜브 또는 오리피스의 내부 표면의 습윤화와 관련된, 모세관 작용의 결과일 수 있다. 모세관 작용은 튜빙 표면과 타액 사이의 접착력이 타액의 응집력 (표면 장력)보다 강할 때 발생한다. 모세관 작용을 감소시키거나 제거하는 하나의 방법은 약물 저장소와 배출 오리피스 사이에 큰 직경의 튜빙을 이용함으로써 응집력을 감소시키는 것이다. 모세관 작용을 제거하는 또 다른 방법은 튜빙의 내부 표면 상에 소수성 코팅을 사용함으로써 튜빙 표면의 접착력을 감소시키는 것이다. 코팅의 목적은 튜빙의 습윤화를 방지하는 것이다. 타액에 의한 습윤화 시 (예를 들어, 습윤화가 어려운 퍼플루오로카본, 예컨대 테플론™으로의 코팅에 의해 또는 이러한 코팅으로 제조함으로써, 또는 습윤화가 어려운 플루오린화된 탄화수소, 예컨대 크리톤™에 의한, 또는 습윤화가 어려운 플루오린화된 폴리에테르, 예컨대 폼블린™에 의한 그의 윤활에 의해) 튜빙의 방출된 표면 에너지를 감소시킴으로써, 타액과 튜빙의 내부 표면 사이에 90도 초과의 접촉각을 달성할 수 있고, 모세관 작용을 감소시키거나 방지할 수 있다. 타액의 유입을 제한하는 또 다른 방법은 체크 밸브(16) (도 15A 및 15B에 나타냄)의 사용이다. 유동이 중지되거나 또는 일시 정지될 때, 체크 밸브(16)를 가로지르는 압력 구배가 제거되면, 밸브가 잠기고 약물의 유동 및 타액의 유입이 방지된다.
인체공학적 이유로, 본 발명의 약물 저장소 및/또는 장치는 통상적 원기둥형 형상이 아닌 시린지, 배럴 및 플런저를 포함할 수 있다. 약물 저장소 (예를 들어, 시린지 및 플런저)에 대한 대안적 형상의 일례는 타원기둥형 형상이다. 대안적으로, 비-원기둥형 (예를 들어, 타원기둥형) 하우징은 나란히 배열된 2개 이상의 원기둥형 형상의 시린지, 배럴 및/또는 플런저를 포함할 수 있다.
본 발명의 약물 전달 장치에 사용되는 약물 저장소는 플런저 및 배럴을 포함하는 시린지 어셈블리일 수 있고, 여기서 플런저는 배럴과 슬라이딩가능한 배열로 있다. 약물 저장소로부터의 약물의 투여는, 배럴 및 플런저에 의해 둘러싸인 부피가 감소되도록, 약물 펌프 (예를 들어, 기계적 펌프, 예컨대 스프링-구동 약물 펌프 또는 추진제-구동 펌프)에 의한 배럴 및 플런저의 상대적, 슬라이딩가능한 변위를 포함할 수 있다. 시린지 어셈블리는 플런저 상에 핏팅된 시일을 포함할 수 있고, 여기서 시일은 배럴과 플런저 사이의 계면을 시일링하기 위해 배럴과 접촉되어 있다. 시일은 O-링일 수 있다. 시린지의 마찰 또는 점착성으로 인한 약물 전달의 가변성을 감소시키기 위해, 시린지의 내부 표면 (예를 들어, 배럴, 플런저, 또는 시일)의 일부 또는 전부는 비-점착성 코팅, 예컨대 플루오린화된 중합체, 예를 들어, 테플론™ 또는 플루오린화된 중합체, 예컨대 크리톤™ 또는 폼블린™을 포함할 수 있다. 내부 표면은 오일에 의해 또는 물에 의해 비-습윤성일 수 있다 (예를 들어, 전형적으로 고체 입자의 현탁액을 포함하는 에멀젼인 본 발명의 바람직한 제약 조성물에 의해).
일부 실시양태에서, 약물 전달 장치는, 이것이 유동 제한기, 출구 오리피스, 또는 튜브에 접근함에 따라, 제약 조성물에 대해 테이퍼링된 유동로를 포함할 수 있다. 테이퍼는 제약 조성물의 유동을 보다 재현가능하게 만들 수 있다. 도 22는 출구 오리피스(75)에서 테이퍼링된 유동로를 갖는 시린지 배럴 형상의 약물 저장소(4)를 나타낸다. 테이퍼 각도, α는 약 60도, 45도, 또는 30도 이하일 수 있다.
재현가능한 및 정확한 약물 전달을 달성하기 위해, 시린지의 구성요소는 약물 전달을 위해 발휘되는 힘의 결과인 응력 하에, 실질적으로 변형 (예를 들어, 크리핑 또는 항복)되지 않는 물질로 제조되는 것이 바람직하다. 또한, 시린지의 구성요소는, 온도가 변화할 때 배럴과 피스톤 또는 시일 사이의 마찰이 대략 일정하게 남아있도록, 또한 저장 동안 약물 현탁액의 최소 누설이 존재하도록, 매칭된 또는 유사한 열 팽창 특징을 갖는 것이 바람직하다. 이는, 예를 들어, 37℃ 초과, 바람직하게는 45℃ 초과, 보다 바람직하게는 60℃ 초과, 또한 가장 바람직하게는 90℃ 초과의 유리 전이 온도를 갖는 배럴, 플런저 및/또는 시일을 사용함으로써; 또한 동일한 열 팽창 계수를 갖도록 동일한 물질로 제조된 시린지 구성요소를 사용함으로써 달성될 수 있다. 이러한 물질의 예는, 폴리카르보네이트, 폴리스티렌, 비-크리핑 퍼플루오린화된 중합체, 폴리아미드, 예컨대 나일론 6-6, 폴리메틸메타크릴레이트, 및 PET이다. 폴리프로필렌과 같은 물질은 이들의 낮은 유리 전이 온도 및 그에 따른 37℃에서의 변형 용이성으로 인해 덜 바람직하다.
대안적으로, 이동 표면 및 인근의 정치 표면 (예를 들어, 시린지 배럴의 내부 표면)은 윤활제에 의해 비-점착성으로 될 수 있다. 윤활제가 본 발명의 약물 전달 장치 내의 본 발명의 제약 조성물과 접촉될 수 있음에 따라, 윤활제는 본 발명의 제약 조성물 중에서 낮은 용해도 또는 불용성을 나타내어야 한다. 일부 실시양태에서, 윤활제는 약 25℃에서 3% (w/w) 미만 (예를 들어, 약 25℃에서 2% (w/w) 미만, 약 25℃에서 1% (w/w) 미만, 또는 약 25℃에서 0.5% (w/w) 미만)의 오일 용해도를 갖는다. 다른 실시양태에서, 윤활제는 약 25℃에서 2% (w/w) 미만 (예를 들어, 약 25℃에서 1% (w/w) 미만, 약 25℃에서 0.5% (w/w) 미만, 또는 약 25℃에서 0.2% (w/w) 미만)의 수 용해도를 갖는다. 윤활제는 할로겐화된 중합체 오일 (예를 들어, 약 1,000 달톤 이상의 평균 분자 질량을 갖는, 또는 약 2,000 달톤 이상의 평균 분자 질량을 갖는 할로겐화된 중합체 오일)일 수 있다. 특정 윤활제는 퍼플루오린화된 중합체, 클로로플루오린화된 중합체, 또는 플루오린화된 폴리에테르일 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 윤활제는 2개의 유기 유체 상, 예컨대 2개의 유기 비-혼화성 상을 포함한다. 이들 상은 주입가능하거나 비-주입가능할 수 있다. 일례는, 실리콘 오일 또는 그리스 및 플루오린화된 폴리에테르 오일 또는 그리스 둘 다를 포함하는 윤활제이다. 또 다른 예는, 탄화수소 오일 또는 그리스 및 플루오린화된 폴리에테르 오일 또는 그리스 둘 다를 포함하는 윤활제이다.
또한 또 다른 실시양태에서, 구동 요소 (예를 들어, 추진제 또는 스프링)를 포함하는 구획은 물질의 플러그에 의해 약물 현탁액 (예를 들어, 시린지 배럴 내의 LD 및 CD 현탁액)을 포함하는 구획으로부터 분리될 수 있다. 플러그는 고체 플런저를 대체하고, 감소된 마찰 및 보다 재현가능한 약물 전달을 제공한다. 플러그는 변형가능한 및/또는 이동식일 수 있고, 임의로 비-주입가능할 수 있다. 추진제의 압력은 플러그를 이동시키고/거나 변형시키고, 압력을 현탁액으로 송신한다. 비-주입가능한 플러그의 사용은, 추진제 기체의 약물 내로의 침투를 방지함으로써 추진제 및 현탁액이 분리되어 유지되도록 작용하며, 이는 기체가 아닌 현탁액이 환자에게 전달되도록 보장한다. 바람직하게는 플러그 내의 약물 현탁액의 성분, 및 임의로 또한 플러그 내의 추진제의 침투 속도는 낮다. 플러그를 통한 물의 침투 속도는, 예를 들어, 약 25 ± 2℃에서 1일당 약 10 mg 미만, 예를 들어 1일당 1 mg 미만 또는 1일당 0.1 mg 미만일 수 있다. 유사하게, 플러그를 통한 오일의 침투 속도는, 예를 들어, 약 25 ± 2℃에서 1일당 약 10 mg 미만, 예를 들어 1일당 1 mg 미만 또는 1일당 0.1 mg 미만일 수 있다. 또한, 플러그 구동에 사용되는, 임의로 사용되는 추진제의 침투 속도는, 약 25 ± 2℃에서 1일당 약 1 mg 미만, 예를 들어 1일당 약 1 mg 미만 또는 1일당 약 0.1 mg 미만, 또는 1일당 약 0.01 mg 미만일 수 있다. 물 및/또는 오일 및/또는 추진제의 용해도가 낮은 예시적 플러그 물질은, 퍼플루오린화된 또는 플루오린화된 또는 클로로플루오린화된 오일 및 그리스를 포함한다. 오일 및 그리스는 이들의 침투성을 감소시키기 위해 고체, 또한 바람직하게는 무기 입자, 예컨대 탄소, 실리카, 알루미나, 티타니아, 또는 할로겐화된, 특히 플루오린화된 고체 중합체 입자, 예를 들어 폴리테트라플루오로에틸렌 입자를 포함할 수 있다. 탄소 입자는, 예를 들어, 흑연 플레이크와 같은 흑연의 입자일 수 있다. 고체 입자는 약 1.5 g/mL 내지 약 3 g/mL, 예를 들어 약 1.6 g/mL 내지 약 2.5 g/mL, 예컨대 1.6 g/mL 내지 2.1 g/mL의 밀도를 가질 수 있다. 그리스 내의 이들 입자의 평균 크기는 약 0.5 μm 내지 약 250 μm, 예를 들어 약 1 μm 내지 약 100 μm일 수 있다. 전형적으로, 혼입된 고체 입자는 가시 광을 산란시키고/거나 흡수한다. 예시적 오일 및 그리스는 플루오린화된 폴리에테르 또는 중합체 플루오린화된 알칸, 예컨대 퍼플루오로알칸을 포함할 수 있다. 일부 플루오린화된 폴리에테르 오일 및 그리스는 상표명 "폼블린™"으로 판매되고, 일부 플루오린화된 탄화수소 오일 및 그리스는 상표명 "크리톡스(Krytox)™"로 판매된다. 오일 또는 그리스는, 구획의 벽을 습윤화시킬 수 있거나, 또는 벽으로부터 반발되지 않을 수 있고, 이는 예를 들어 오목 메니스커스 또는 메니스커스 부재로 (오일이 임의로 원기둥형 구획 내에 존재할 때), 또한 볼록 메니스커스의 부재로 (오일이 임의로 원기둥형 구획 내에 존재할 때) 나타난다. 임의로, 플러그는 보다 큰 구조적 일체성을 갖는 플러그를 제공하기 위해, 플러그를 통한 기체 또는 약물의 침투 속도를 추가로 감소시키기 위해, 또한 플러그로부터 약물 내로 또는 추진제 내로의 물질의 침출을 감소시키기 위해 하나 이상의 고체 지지체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 플러그는 한쪽 또는 양쪽 단부 상에 금속 또는 중합체 메쉬 또는 케이지, 또는 금속 또는 중합체 캡을 포함할 수 있다.
사용 방법 및 질환의 치료 방법
본 발명의 약물 전달 장치는 약물을 치료 유효량으로 환자에게 경구 투여하는데 사용될 수 있다. 유사하게, 본 발명의 제제는 치료 유효량으로 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 질환, 예컨대 PD, 점막염, 박테리아 감염, 암, 통증, 장기 이식, 수면 장애, 간질 및 발작, 불안증, 기분 장애, 외상 후 스트레스 장애, 암, 부정맥, 고혈압, 심부전, 경직, 당뇨병성 신장 질환, 및 알레르기의 증상을 예방하거나, 지연시키거나, 경감시키거나 또는 제거하는 양이 투여된다. 이들은 또한, 전달된 작용제가 입의 점막 또는 조직과 접촉되도록 설하 면역요법에 사용되는 작용제를 전달함으로써, 알레르기를 관리하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 약물 전달 장치를 사용함으로써, 치료하고자 하는 주어진 질환의 치료에 적절한 약물이 본원에 기재된 방법, 조성물, 및 장치를 사용하여 제제화되고 투여될 수 있다.
좁은 치료 지수를 갖는 수많은 약물이 작은 변동 지수를 초래하는 약물 전달 장치 및 방법으로 유익해진다. 예를 들어, 다양한 연구에서 보고된 항간질약의 연장 방출 정제 제제의 변동 지수가 표 2에 요약되어 있다 ("Extended-release antiepileptic drugs: A comparison of pharmacokinetic parameters relative to original immediate-release formulations", Ilo E. Leppik and Collin A. Hovinga, Epilepsia, 54(1):28-35, 2013).
표 2. 항간질 약물 연장 방출 정제의 변동 지수.
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본 발명은 본원에 기재된 임의의 장치, 약물, 제제, 및 방법을 이용하여 질환 또는 의학적 병태를 치료하는 방법을 포함하며, 여기서 변동 지수는 2.0, 1.5, 1.0, 0.75, 0.50, 0.25, 또는 0.15 이하이다. 예를 들어, 치료되는 질환 또는 의학적 병태는 파킨슨병, 박테리아 감염, 암, 통증, 장기 이식, 수면 장애, 간질 및 발작, 불안증, 기분 장애, 외상 후 스트레스 장애, 암, 부정맥, 고혈압, 심부전, 경직, 치매, 당뇨병성 신장 질환, 위기능저하증, 구강건조증, 및 치매일 수 있다.
본 발명의 방법을 이용하여 투여되는 약물 투여량은 전통적인 저 빈도 투여 요법을 이용하여 투여되는 것보다 많거나 적을 수 있다. 연속적 또는 반-연속적 투여가 약물의 정상 상태 순환 혈장 농도에서의 최저값을 감소시켜, 높은 피크 농도를 필요로 하지 않으면서 약물의 혈장 농도를 최소 유효 혈장 농도보다 높게 유지할 수 있을 때에는, 보다 낮은 1일 용량이 효능의 손실 없이 가능해진다. 연속적 또는 반-연속적 투여가 약물의 정상 상태 순환 혈장 농도에서의 피크값을 감소시켜, 높은 피크 농도를 필요로 하지 않으면서 약물의 평균 혈장 농도의 증가를 가능하게 할 때는, 보다 높은 1일 용량이 부작용의 증가 없이 가능해진다.
본 발명의 방법은 피크 혈장 농도 (즉, 경구 단위 투여 형태의 Cmax 특징)와 관련된 이상 반응이 제거되기 때문에 개선된 안전성 프로파일을 갖는 투여 요법을 제공한다. 따라서, 본 발명의 방법, 조성물, 및 장치는 치료되는 환자 집단 (즉, 표준 치료 요법으로 난치인 환자)에서 좁은 치료 윈도우를 갖는 약물을 전달하는데 사용될 수 있다. PD의 치료에 대한 하기에 제공된 상세한 설명은 다른 질환의 치료를 위한 약물의 제제화 및 투여에도 적용될 수 있다.
PD의 치료
PD의 치료에서, 전형적으로 투여되는 용량 범위는 1일당 약 20 μmol/kg 내지 약 200 μmol/kg의 LD 또는 LD 전구약물이다. 임의로 공동-투여되는 DDC 억제제의 전형적인 1일 용량은 약 5 μmol/kg 내지 약 50 μmol/kg이다. 예를 들어, 체중이 75 kg인 환자에 대한 전형적인 1일 용량은 약 1.5 밀리몰 내지 약 15 밀리몰의 LD 또는 LD 전구약물이다. 임의로, LD 또는 LD 전구약물의 몰량의 약 10% 내지 약 40%, 예를 들어 15% 내지 30%에 있는 몰량의 DDC 억제제가 첨가될 수 있다.
약물-포함 고체 또는 유체의 바람직한 투여 모드는 입안에 제거가능하게 고정되고, 4시간 이상의 기간 동안 입 안으로 또는 비강 내로 약물을 투여하는 약물 전달 장치를 통한 것이다. 약물은 가변적인 속도로 투여될 수도 있지만, 일정한 속도의 투여가 바람직하다. 투여는 바람직하게는 연속적 또는 반-연속적이다.
입안으로의 투여는 매일 24시간 동안일 수 있거나 또는 깨어있는 기간, 전형적으로 약 16시간으로 제한될 수 있다. 깨어있는 기간으로 제한되는 경우에는, 일정한 속도의 투여보다 LD의 혈장 농도를 더 빠르게 상승시키기 위해 오전 볼루스를 투여하는 것이 유리할 수 있다. 오전 볼루스는 예를 들어, 경구 복용되는 LD 및 DDC 억제제의 환제(들)를 통해 전달될 수 있거나, 또는 본 발명의 약물 장치를 사용하여 고체 또는 유체 약물을 입안으로 투여함으로써 전달될 수 있다. 대안적으로, 장치가 입안에 처음 삽입되었을 때 약물의 볼루스가 입안으로 전달되도록, 약물 전달 장치의 외부에 약물이 포함될 수 있다.
본 발명은, 총 부피 0.1 - 10 mL (예를 들어, 0.1-1.0 mL, 1.0-2.0 mL, 2.0-3.0 mL, 3.0-4.0 mL, 4.0-5.0 mL, 5.0-6.0 mL, 6.0-7.0 mL, 7.0-8.0 mL, 8.0-9.0 mL, 또는 9.0-10 mL)의 약물을 포함하는, 구강에 존재하는 하나 이상의 약물 저장소로부터 하나 이상의 약물 (예를 들어, LD 및 CD)을 입안으로 투여하는 방법을 포함한다. 본 발명은, 하나 이상의 약물 (고체 또는 유체 형태)을 0.03 - 1.25 mL/시간 (예를 들어, 0.03-0.10 mL/시간, 0.10-0.20 mL/시간, 0.20-0.30 mL/시간, 0.30-0.40 mL/시간, 0.40-0.50 mL/시간, 0.50-0.60 mL/시간, 0.60-0.70 mL/시간, 0.70-0.80 mL/시간, 0.80-0.90 mL/시간, 0.90-1.0 mL/시간, 1.0-1.1 mL/시간, 또는 1.1-1.25 mL/시간) 범위의 속도로 투여하는 방법을 포함한다. 본 발명은, 하나 이상의 약물을 시간당 1 mg 미만, 시간당 1 - 10 mg, 시간당 10 - 25 mg, 시간당 25 - 50 mg, 시간당 50 - 75 mg, 시간당 75 - 100 mg, 시간당 100 - 125 mg, 또는 시간당 125 mg 초과의 평균 속도로 투여하는 방법을 포함한다. 본 발명은 하나 이상의 약물을 연속적 및/또는 반-연속적 투여를 통해 투여하는 방법을 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 평균 투여 속도를 하루 동안 4, 8, 12, 16 또는 24시간의 기간 동안 일정하게 또는 거의 일정하게 유지하는 것을 포함한다. 예를 들어, 매 시간마다 투여되는 부피는 주입 기간 동안 평균 시간당 투여 속도로부터 시간당 ± 10% 또는 ±20% 미만만큼, 또는 15분당 ± 10% 또는 ±20%만큼 변할 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 임의의 약물 전달 장치를 사용하여 하나 이상의 약물을 입안으로 투여하는 방법을 포함한다.
본 발명의 약물 전달 장치 및 제제를 사용하는 연속적 또는 반-연속적 투여는 치료 약물의 체액, 예를 들어 혈액, 혈장 또는 혈청에서의 농도 변동을 감소시킬 수 있다. 이는 예를 들어, 치료 약물의 피크 농도와 최하 농도 사이의 차이가 약물이 투여되는 기간에 걸쳐 평균 농도의 ±70% 미만인, 예를 들어 4시간 이상 (예를 들어, 8, 12, 16 또는 24시간)의 기간에 걸쳐 시간 평균 농도의 ± 50% 미만, ±30% 미만, ±20% 미만, 또는 ± 10% 미만일 수 있는 혈장 농도 프로파일을 제공할 수 있다.
본 발명은, (a) 약물 전달 장치를 환자의 입안으로 삽입하는 단계; (b) 장치로부터의 약물 투여를 개시하는 단계; (c) 4시간 내지 7일의 기간 동안 0.015 - 1.25 mL/시간 또는 1 - 125 mg/시간 범위의 시간당 속도로 연속적 또는 반-연속적 투여를 사용하여 하나 이상의 약물을 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및 (d) 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계를 포함하는, 환자에서의 질환 치료 방법을 특징으로 하고, 여기서 약물 전달 장치는 0.1-5 mL 부피 (예를 들어, 0.1-1 mL, 0.5-3 mL, 또는 3-5 mL)의 구강 액체 불침투성 저장소를 포함하고, 저장소는 약물을 포함하는 고체 또는 유체를 포함한다. 임의로, 상기 방법은 또한 (e) 장치로부터의 약물 전달을 중단시키는 임의적 단계를 포함할 수 있다. 본 발명은 단계 a, b, c, d 및 e가 4시간 내지 7일의 기간에 걸쳐 2회 이상 수행되는 것인 방법을 추가로 포함한다. 약물은 총 1 밀리몰 초과의 LD를 포함할 수 있다.
본 발명은, (a) 약물 전달 장치를 환자의 입안으로 삽입하는 단계; (b) 장치로부터의 약물 투여를 개시하는 단계; (c) 4시간 내지 7일의 기간 동안 0.015 - 1.25 mL/시간 또는 1 - 125 mg/시간 범위의 시간당 속도로 연속적 또는 반-연속적 투여를 사용하여 하나 이상의 약물을 환자의 입안으로 투여하는 단계; (d) 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계; 및 (e) 장치로부터의 약물 전달을 중단시키는 단계를 포함하는, 환자에서의 질환 치료 방법을 특징으로 하고; 여기서 (1) 약물 전달 장치는 0.1-5 mL 부피 (예를 들어, 0.1-1 mL, 0.5-3 mL, 또는 3-5 mL)의 저장소를 포함하고, 저장소는 약물을 포함하는 고체 또는 유체를 포함하며; (2) 단계 a, b, c, d 및 e는 4시간 내지 7일의 기간에 걸쳐 2회 이상 수행된다. 약물은 총 1 밀리몰 초과의 LD를 포함할 수 있다.
본 발명은, (a) 약물 전달 장치를 환자의 입안에 제거가능하게 삽입하며, 상기 약물 전달 장치는 0.1-5 mL 부피 (예를 들어, 0.1-1 mL, 0.5-3 mL, 또는 3-5 mL)의 구강 액체 불침투성 저장소를 포함하고, 저장소는 총 1 밀리몰 초과의 LD를 포함하는 고체 또는 유체를 포함하는 것인 단계; (b) 투여 동안 적어도 8시간의 기간 동안 400 ng/mL 초과 및 7,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 LD 농도가 연속적으로 유지되도록, 적어도 8시간의 기간 동안 0.03 - 1.25 mL/시간 또는 30 - 150 mg/시간 범위의 시간당 속도로 고체 또는 유체를 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및 (c) 약물 전달 장치를 환자의 입으로부터 제거하는 단계를 포함하는, 환자 (혼과 야의 스케일로 4 및 5의 스코어를 갖는 환자 포함)에서의 파킨슨병의 치료 방법을 특징으로 한다. 특정 실시양태에서, LD 현탁액은 투여 동안 2시간, 3시간, 4시간, 8시간, 16시간 또는 24시간 이상의 기간 동안 800 ng/mL, 1,200 ng/mL, 1,600 ng/mL, 또는 2,000 ng/mL 초과 (예를 들어, 환자의 병태에 따라 800 내지 1,500, 1,000 내지 2,000, 1,600 내지 2,500, 또는 1,500 내지 3,000 ng/mL)의 순환 혈장 LD 농도가 연속적으로 유지되도록 하는 속도로 입안에 투여된다. 특정 실시양태에서, LD 현탁액은 400 ng/mL, 800 ng/mL, 1,200 ng/mL, 1,600 ng/mL, 또는 2,000 초과의 순환 혈장 LD 농도가 주입을 개시한지 60분 이내에 달성되도록 하는 속도로 입안에 투여된다. LD 현탁액은 7,500 ng/mL, 5,000 ng/mL, 3,500 ng/mL, 3,000 ng/mL, 2,500 ng/mL, 또는 2,000 ng/mL 미만의 순환 혈장 LD 농도가 투여 동안 적어도 8시간의 기간 동안 연속적으로 유지되도록 하는 속도로 입안에 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 환자는 LD 현탁액을 10 mL, 7.5 mL, 5 mL, 3 mL, 또는 2 mL 미만의 평균 1일 용량으로 투여받는다. LD 현탁액은 순환 LD 혈장 농도가 적어도 1시간, 2시간, 3시간, 또는 4시간의 기간 동안 그의 평균으로부터 ± 20%, ± 15%, 또는 ± 10% 미만만큼 변하도록 하는 속도로 입안에 투여될 수 있다.
상기 방법은 유효량의 DDC 억제제, 예컨대 벤세라지드, 카르비도파 또는 카르비도파 전구약물을 공동-투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 카르비도파는 고체, 현탁액 또는 에멀젼으로서, 또는 높은 수용성의 전구약물 염 중 하나, 예를 들어 카르비도파 에틸 에스테르 히드로클로라이드, 카르비도파 메틸 에스테르 히드로클로라이드 또는 카르비도파 아미드 히드로클로라이드의 용액으로서 공동-투여될 수 있다. 공동-투여되는 DDC 억제제의 몰량은 LD의 몰량의 1/10 내지 1/2, 바람직하게는 LD의 몰량의 약 1/4 ± 1/8일 수 있다. LD 데카르복실라제 억제제라고 인식되는, 카르비도파 전구약물의 제제는 예를 들어, 미국 특허 번호 3,895,052 및 7,101,912, 및 특허 공개 번호 DE2062285A 및 FR2052983A1에 개시되어 있다. 하나의 특정 실시양태에서, LD 현탁액은 0.5 M 초과의 LD (예를 들어, 0.5 ± 0.1, 0.6 ± 0.1, 0.7 ± 0.1, 0.8 ± 0.2, 1.0 ± 0.3, 1.5 ± 0.5, 2.0 ± 0.5, 0.6 ± 0.3, 0.75 ± 0.25, 1.0 ± 0.5, 1.5 ± 0.5, 2.0 ± 0.5, 2.5 ± 0.5, 3.0 ± 0.5, 3.5 ± 0.5, 리터당 1.5 몰 초과, 2 몰 초과, 2.5 몰 초과, 또는 3.5 몰 초과)를 포함한다. 특정 실시양태에서, LD 및 DDC 억제제는 별도로 공동-투여되거나, 또는 단일 고체 또는 유체 중에 함유되어 환자에게 투여된다.
상기 방법은 파킨슨병에 걸린 환자의 운동 또는 비-운동 합병증, 예컨대 떨림, 운동불능, 운동완서, 이상운동증, 근긴장이상, 인지 장애, 및 수면 장애를 완화시킬 수 있다.
점막 전달
일부 실시양태에서, 예를 들어 약물의 1일 용량이 100 mg 미만, 예를 들어 50 mg 미만인 것들에서, 연속 펌핑 조성물 중의 약물의 일부 또는 대부분은, 협측 또는 설하 점막 내로 전달, 즉, 이들에 의해 흡수 (또한 임의로 혈액으로의 점막을 통해)될 수 있다. 이는 세정맥을 통해 안면 정맥, 이어서 경정맥 및 심장에 도달하여, 약물-함유 혈액을 약물이 제거될 수 있는 간 또는 신장으로 통과시키지 않으면서, 약물-포함 혈액의 일부를 뇌, 폐 또는 다른 기관에 전달할 수 있다. 점막으로의 및/또는 점막을 통한 약물의 수송은, 예를 들어, 문헌 ["Enhancing the Buccal Mucosal Delivery of Peptide and Protein Therapeutics" Pharm Res (2015) 32: 1-21 by T. Caon, L. Jin, C.M. O. Simoees, R. C. Norton and/or J. A. Nicolazzo]; 및/또는 ["Mucoadhesive polymers for buccal drug delivery." Drug Dev Ind Pharm. (2014) 40(5):591-8 by F. Laffleur] (이들 둘 다 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 첨가제 및/또는 물리적 수단에 의해 증진될 수 있다. 전형적으로 조성물은, 약물의 약 1/2 초과가 약 60분 미만, 예컨대 30분, 10분, 5분, 또는 2분 미만 내에 점막으로 수송되는 대역 내에서 펌핑된다.
본 발명은, 약물이 (예를 들어, 상당한 타액-희석 후 삼킴에 의해) 경구 점막과의 접촉으로부터 제거되기 전에 2분, 5분, 10분, 30분, 또는 60분 초과의 점막에서의 또는 점막 근처에서의 체류 시간을 갖도록하는 입안 위치로 약물-함유 조성물을 전달하는 것을 추가로 포함한다. 여러 기술 및 장치 구성을, 임의로 서로 조합하여 이용하여 요망되는 체류 시간을 얻을 수 있다. 하나의 실시양태에서, 약물-함유 조성물은, 타액의 유동이 느린 입의 부분 내로, 예를 들어, 하악 치아/치은과 볼 사이의 협낭 내로, 또한 바람직하게는 침샘에 근접하지 않는 부분 내로 전달된다. 관련 실시양태에서, 조성물은 점막에 근접하여 약물을 보유하도록 점막점착성이거나 점막점착제를 포함할 수 있다. 또한 또 다른 관련 실시양태에서, 약물-함유 조성물은, 점막에 근접하여 약물을 보유하는 물질, 예컨대 흡착제 내로 전달될 수 있다.
협측 또는 설하 점막 내로의 약물 투여의 정확성 및 반복가능성은, 조성물-전달의 원위 단부, 예를 들어 플라스틱 튜빙 또는 금속성 파이프를, 타액-습윤화되지 않는, 즉, 타액-반발성인 수증기 및 기체 침투성 막에 의해 부분적으로 경계가 정해지는 내역 내에서 협측 또는 설하 점막에 근접하여 위치시킴으로써 증진될 수 있다. 타액-반발성 기체 침투성 막은 타액에 의한 펌핑 조성물의 희석 또는 추출을 지연시켜, 이를 점막에 의한 그의 약물의 흡수까지 점막 근처에서 유지시킬 수 있다. 막은 플루오린화된 중합체로 코팅된 섬유를 포함할 수 있거나, 또는 그의 섬유는, 플루오린화된 중합체를 포함할 수 있고, 예를 들어, 이것으로 제조될 수 있다. 예시적 발수성, 통기성 직물 막은 더블유. 엘. 고어 앤드 어소시에이츠(W. L. Gore and Associates)에서 상표명 고어-텍스(GORE-TEX)®로 판매된다. 막은 액체 물에 대해 반발하고, 타액에 대해 반발할 수 있지만, 수증기 및 다른 기체는 통과시킨다. 타액-반발성 막으로 부분적으로 또는 전적으로 둘러싸인 대역 내로의 제약 조성물의 펌핑은, 협측 또는 설하 흡수되는 약물의 분율을 증가시켜, 점막 근처로부터의 타액에 의해 희석되고 이어서 삼켜지는 구강 부분 내로의 조성물 또는 그의 약물의 유동을 감소시킬 수 있다. 타액-반발성 막은 협측 또는 설하 조직에 부착된 림을 가질 수 있다. 협측 또는 설하 조직에 대한 부착을 위해, 림은, 예를 들어, 미국 특허 번호 4,900,552, 5,723,143, 5,744,155, 5,900,247, 5,989,535, 5,989,535, 7,914,645, 8,735,374, 9,017,771, 9,044,475, 9,044,500 또는 9,161,890 (이들은 각각 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 점막점착성 중합체 코팅을 가질 수 있다.
협측 또는 설하 전달을 위해, 임의로 유동-제어 금속성 파이프 또는 중합체 튜빙을 한쪽 단부에서 저장소에, 또한 다른 쪽 단부에서 그를 통해 조성물이 액체로서 유동하거나 페이스트 또는 겔로서 압출되는 하나 이상의 개구부를 갖는 점막-접촉, 예를 들어 협측 또는 설하 점막-접촉 매니폴드에 연결할 수 있다. 파이프 또는 튜빙은, 예를 들어 1-15 cm 길이, 예컨대 5-10 cm 길이일 수 있다. 그의 내경은 약 5 μm 내지 약 1 mm, 예컨대 약 10 μm mm 내지 약 0.5 mm일 수 있다. 금속성인 경우, 파이프는, 예를 들어, 티타늄 또는 그의 합금 중 하나, 예컨대 약 98 중량% 초과의 순도를 갖는 어닐링된 티타늄; 또는 스테인리스강을 포함할 수 있고; 중합체인 경우, 이는, 예를 들어 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리아미드 또는 플루오린화된 중합체를 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 항목화된 측면 및 실시양태를 포함한다.
1. (i) 35% 내지 70% (w/w)의 레보도파 및/또는 카르비도파, 또는 그의 염을 포함하는 약물 입자, (ii) 19% 내지 30% (w/w)의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물, (iii) 2% 내지 16% (w/w)의 물, 및 (iv) 1% 내지 8% (w/w)의 계면활성제를 포함하는 약물 입자-함유 에멀젼인 현탁액을 포함하며, 물리적으로 안정하고 연속적 또는 빈번한 간헐적 구강내 전달에 적합한 제약 조성물.
2. (i) 약 35% 내지 70% (w/w)의 약물 입자, (ii) 19% 내지 30% (w/w)의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물, (iii) 2% 내지 16% (w/w)의 물, 및 (iv) 1% 내지 8% (w/w)의 계면활성제를 포함하는 현탁액을 포함하며, 물리적으로 안정하고 연속적 또는 빈번한 간헐적 구강내 전달에 적합한 제약 조성물.
3. (i) 물에 비해 과량의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물, 및 (ii) 약 35% 내지 70% (w/w)의 약물 입자를 포함하는 현탁액을 포함하며, 5℃에서 6개월 이상 동안 물리적으로 안정한 제약 조성물.
4. 에멀젼을 포함하는 항목 2 또는 3의 제약 조성물.
5. 상기 현탁액이 압출가능한, 비-주입가능한 에멀젼인, 항목 1 내지 4 중 어느 하나의 제약 조성물.
6. 상기 현탁액이 5℃에서 12개월 동안 물리적으로 안정한 것인, 항목 1 내지 5 중 어느 하나의 제약 조성물.
7. 상기 현탁액이 25℃에서 12개월 동안 물리적으로 안정한 것인, 항목 1 내지 5 중 어느 하나의 제약 조성물.
8. 상기 12개월 후 상기 현탁액이 37℃에서 48시간 동안 물리적으로 안정한 것인, 항목 6 및 7의 제약 조성물.
9. 상기 현탁액이 연속적 친수성 상을 포함하는 것인, 항목 1 내지 8 중 어느 하나의 제약 조성물.
10. 제약 조성물 중의 약물의 농도가 적어도 1.75 M인, 항목 1 내지 9 중 어느 하나의 제약 조성물.
11. 약 50% 내지 약 70% (w/w)의 약물 입자를 포함하며, 여기서 제약 조성물 중의 약물의 농도가 적어도 3.0 M인, 항목 1 내지 9 중 어느 하나의 제약 조성물.
12. 상기 하나 이상의 수-불혼화성 화합물이 45℃ 미만에서 용융 또는 연화되는 것인, 항목 1 내지 11 중 어느 하나의 제약 조성물.
13. 상기 하나 이상의 수-불혼화성 화합물이 37℃ 미만에서 용융 또는 연화되는 것인, 항목 12의 제약 조성물.
14. 물에 대한 상기 하나 이상의 수-불혼화성 화합물의 중량비가 1.0 초과인, 항목 1 내지 13 중 어느 하나의 제약 조성물.
15. 물에 대한 상기 하나 이상의 수-불혼화성 화합물의 중량비가 1.5 초과인, 항목 14의 제약 조성물.
16. 물에 대한 상기 하나 이상의 수-불혼화성 화합물의 중량비가 2.0 초과인, 항목 15의 제약 조성물.
17. 물에 대한 상기 하나 이상의 수-불혼화성 화합물의 중량비가 3.0 초과인, 항목 16의 제약 조성물.
18. 상기 하나 이상의 수-불혼화성 화합물이 오일을 포함하는 것인, 항목 1 내지 17 중 어느 하나의 제약 조성물.
19. 현탁액이 50% (w/w) 초과의 약물 입자를 포함하는 연속적 친수성 상을 포함하는 것인, 항목 1 내지 18 중 어느 하나의 제약 조성물.
20. 상기 현탁액이 수중유 에멀젼을 포함하는 것인, 항목 1 내지 19 중 어느 하나의 제약 조성물
21. 상기 현탁액이 1,000 달톤 초과의 분자 질량을 갖는 중합체를 함유하지 않는 것인, 항목 1 내지 20 중 어느 하나의 제약 조성물.
22. 상기 현탁액이 37℃에서 적어도 100 cP의 동적 점도를 갖는 것인, 항목 1 내지 21 중 어느 하나의 제약 조성물.
23. 상기 현탁액이 37℃에서 적어도 1,000 cP의 동적 점도를 갖는 것인, 항목 22의 제약 조성물.
24. 상기 현탁액이 37℃에서 적어도 10,000 cP의 동적 점도를 갖는 것인, 항목 23의 제약 조성물.
25. 상기 현탁액이 37℃에서 적어도 100,000 cP의 동적 점도를 갖는 것인, 항목 24의 제약 조성물.
26. 현탁액이 50% (w/w) 초과의 약물 입자를 포함하는 것인, 항목 1 내지 25 중 어느 하나의 제약 조성물.
27. 현탁액이 60% (w/w) 초과의 약물 입자를 포함하는 것인, 항목 26의 제약 조성물.
28. 약물 입자의 D50이 500 μm 이하인, 항목 1 내지 27 중 어느 하나의 제약 조성물.
29. 약물 입자의 D50이 250 μm 이하인, 항목 1 내지 27 중 어느 하나의 제약 조성물.
30. 약물 입자의 D50이 200 μm 이하인, 항목 1 내지 27 중 어느 하나의 제약 조성물.
31. 약물 입자의 D50이 150 μm 이하인, 항목 1 내지 27 중 어느 하나의 제약 조성물.
32. 약물 입자의 D50이 125 μm 이하인, 항목 1 내지 27 중 어느 하나의 제약 조성물.
33. 약물 입자의 D50이 100 μm 이하인, 항목 1 내지 27 중 어느 하나의 제약 조성물.
34. 약물 입자의 D50이 50 μm 이하인, 항목 1 내지 27 중 어느 하나의 제약 조성물.
35. 약물 입자의 D50이 25 μm 이하인, 항목 1 내지 27 중 어느 하나의 제약 조성물.
36. 약물 입자의 D50이 1 μm 이상인, 항목 1 내지 35 중 어느 하나의 제약 조성물.
37. 약물 입자의 D50이 3 μm 이상인, 항목 1 내지 35 중 어느 하나의 제약 조성물.
38. 약물 입자의 D50이 5 μm 이상인, 항목 1 내지 35 중 어느 하나의 제약 조성물.
39. 약물 입자의 D50이 10 μm 이상인, 항목 1 내지 35 중 어느 하나의 제약 조성물.
40. 약물 입자의 D50이 25 μm 이상인, 항목 1 내지 34 중 어느 하나의 제약 조성물.
41. 약물 입자의 D50이 25 ± 24 μm인, 항목 1 내지 27 중 어느 하나의 제약 조성물.
42. 약물 입자의 D50이 75 ± 25 μm인, 항목 1 내지 27 중 어느 하나의 제약 조성물.
43. 약물 입자의 D50이 125 ± 25 μm인, 항목 1 내지 27 중 어느 하나의 제약 조성물.
44. 약물 입자의 D50이 175 ± 25 μm인, 항목 1 내지 27 중 어느 하나의 제약 조성물.
45. 상기 현탁액이 약 16% (w/w) 이하의 물을 포함하는 것인, 항목 1 내지 44 중 어느 하나의 제약 조성물.
46. 상기 현탁액이 약 12% (w/w) 이하의 물을 포함하는 것인, 항목 45의 제약 조성물.
47. 상기 현탁액이 약 9% (w/w) 이하의 물을 포함하는 것인, 항목 46의 제약 조성물.
48. 상기 현탁액이 약 1% (w/w) 이상의 물을 포함하는 것인, 항목 3 내지 47 중 어느 하나의 제약 조성물.
49. 상기 현탁액이 약 2% (w/w) 이상의 물을 포함하는 것인, 항목 1 내지 47 중 어느 하나의 제약 조성물.
50. 상기 현탁액이 약 3% (w/w) 이상의 물을 포함하는 것인, 항목 1 내지 47 중 어느 하나의 제약 조성물.
51. 상기 현탁액이 4 ± 2% (w/w)의 물을 포함하는 것인, 항목 1 내지 44 중 어느 하나의 제약 조성물.
52. 상기 현탁액이 8 ± 2% (w/w)의 물을 포함하는 것인, 항목 1 내지 44 중 어느 하나의 제약 조성물.
53. 상기 현탁액이 13 ± 3% (w/w)의 물을 포함하는 것인, 항목 1 내지 44 중 어느 하나의 제약 조성물.
54. 상기 하나 이상의 수-불혼화성 화합물이 포화 지방산 트리글리세리드, 불포화 지방산 트리글리세리드, 혼합된 포화 및 불포화 지방산 트리글리세리드, 중쇄 지방산 트리글리세리드, 카놀라 오일, 코코넛 오일, 팜 오일, 올리브 오일, 대두 오일, 참깨 오일, 옥수수 오일, 또는 미네랄 오일로부터 선택된 오일을 포함하는 것인, 항목 1 내지 53 중 어느 하나의 제약 조성물.
55. 상기 오일이 포화 지방산 트리글리세리드인, 항목 54의 제약 조성물.
56. 상기 오일이 중쇄 지방산 트리글리세리드 오일인, 항목 54의 제약 조성물.
57. 상기 오일이 카놀라 오일인, 항목 54의 제약 조성물.
58. 상기 오일이 코코넛 오일인, 항목 54의 제약 조성물.
59. 상기 오일이 미글리올® 또는 화학적 등가물인, 항목 56의 제약 조성물.
60. 상기 오일이 하나 이상의 C6-C24 지방산의 트리글리세리드인, 항목 54의 제약 조성물.
61. 상기 오일이 하나 이상의 C8-C16 지방산의 트리글리세리드인, 항목 60의 제약 조성물.
62. 상기 하나 이상의 수-불혼화성 화합물의 적어도 50% (w/w)가 하나 이상의 C8-C12 지방산의 트리글리세리드인, 항목 54의 제약 조성물.
63. 상기 오일이 C8-C12 지방산, C14-C18 지방산, 또는 C20-C24 지방산의 트리글리세리드, 또는 이들의 혼합물인, 항목 60의 제약 조성물.
64. 상기 현탁액이 약 30% (w/w) 이하의 상기 오일을 포함하는 것인, 항목 54 내지 63 중 어느 하나의 제약 조성물.
65. 상기 현탁액이 약 29% (w/w) 이하의 상기 오일을 포함하는 것인, 항목 54 내지 63 중 어느 하나의 제약 조성물.
66. 상기 현탁액이 약 27% (w/w) 이하의 상기 오일을 포함하는 것인, 항목 54 내지 63 중 어느 하나의 제약 조성물.
67. 상기 현탁액이 약 25% (w/w) 이하의 상기 오일을 포함하는 것인, 항목 54 내지 63 중 어느 하나의 제약 조성물.
68. 상기 현탁액이 약 19% (w/w) 이상의 상기 오일을 포함하는 것인, 항목 54 내지 67 중 어느 하나의 제약 조성물.
69. 상기 현탁액이 약 21% (w/w) 이상의 상기 오일을 포함하는 것인, 항목 54 내지 67 중 어느 하나의 제약 조성물.
70. 상기 현탁액이 약 23% (w/w) 이상의 상기 오일을 포함하는 것인, 항목 54 내지 67 중 어느 하나의 제약 조성물.
71. 상기 현탁액이 20 ± 2% (w/w)의 상기 오일을 포함하는 것인, 항목 54 내지 63 중 어느 하나의 제약 조성물.
72. 상기 현탁액이 24 ± 2% (w/w)의 상기 오일을 포함하는 것인, 항목 54 내지 63 중 어느 하나의 제약 조성물.
73. 상기 현탁액이 28 ± 2% (w/w)의 상기 오일을 포함하는 것인, 항목 54 내지 63 중 어느 하나의 제약 조성물.
74. 비-이온성 계면활성제를 포함하는 항목 1 내지 73 중 어느 하나의 제약 조성물.
75. 상기 비-이온성 계면활성제가 폴리글리콜화된 글리세리드, 폴록사머, 알킬 사카라이드, 에스테르 사카라이드, 또는 폴리소르베이트 계면활성제를 포함하는 것인, 항목 74의 제약 조성물.
76. 상기 비-이온성 계면활성제가 폴록사머이거나 또는 폴록사머가 폴록사머 188인, 항목 75의 제약 조성물.
77. 상기 비-이온성 계면활성제가 폴리에톡실화된 피마자 오일인 폴리글리콜화된 글리세리드를 포함하는 것인, 항목 75의 제약 조성물.
78. 상기 비-이온성 계면활성제가 폴리소르베이트 60인 폴리소르베이트 계면활성제를 포함하는 것인, 항목 75의 제약 조성물.
79. 상기 현탁액이 약 8% (w/w) 이하의 상기 계면활성제를 포함하는 것인, 항목 1 내지 78 중 어느 하나의 제약 조성물.
80. 상기 현탁액이 약 7% (w/w) 이하의 상기 계면활성제를 포함하는 것인, 항목 1 내지 78 중 어느 하나의 제약 조성물.
81. 상기 현탁액이 약 6% (w/w) 이하의 상기 계면활성제를 포함하는 것인, 항목 1 내지 78 중 어느 하나의 제약 조성물.
82. 상기 현탁액이 약 2% (w/w) 이상의 상기 계면활성제를 포함하는 것인, 항목 1 내지 81 중 어느 하나의 제약 조성물.
83. 상기 현탁액이 약 3% (w/w) 이상의 상기 계면활성제를 포함하는 것인, 항목 1 내지 81 중 어느 하나의 제약 조성물.
84. 상기 현탁액이 약 4% (w/w) 이상의 상기 계면활성제를 포함하는 것인, 항목 1 내지 81 중 어느 하나의 제약 조성물.
85. 상기 현탁액이 약 5 ± 2% (w/w)의 상기 계면활성제를 포함하는 것인, 항목 1 내지 78 중 어느 하나의 제약 조성물.
86. 산화방지제 또는 맛 조절제를 추가로 포함하는, 항목 1 내지 85 중 어느 하나의 제약 조성물.
87. 상기 산화방지제가 오일 가용성인, 항목 86의 제약 조성물.
88. 상기 산화방지제가 비타민 E, TPGS, 아스코르빌팔미테이트, 토코페롤, 티오글리세롤, 티오글리콜산, 비타민 A, 프로필 갈레이트, 옥틸 갈레이트, 부틸히드록시아니솔, 또는 부틸히드록시톨루엔인, 항목 86의 제약 조성물.
89. 상기 현탁액의 pH가 약 7 이하인, 항목 1 내지 88 중 어느 하나의 제약 조성물.
90. pH가 약 5.0 이하인 항목 89의 제약 조성물.
91. pH가 약 4.0 이하인 항목 88의 제약 조성물.
92. pH가 약 3 이상인 항목 87 내지 89 중 어느 하나의 제약 조성물.
93. 유리 벽을 갖는 pH 전극을 제제 내로 삽입함으로써 측정된 조성물의 pH가 pH 5 미만이며 25℃에서 3개월 저장 후 pH 5 미만으로 남아있는 것인, 항목 90의 제약 조성물.
94. pH가 pH 4 미만이며 25℃에서 3개월 저장 후 pH 4 미만으로 남아있는 것인, 항목 91의 제약 조성물.
95. pH가 25℃에서 3개월 저장 후 pH 3 이하인 항목 94의 제약 조성물.
96. 정균제 또는 정진균제를 포함하는 항목 1 내지 95 중 어느 하나의 제약 조성물.
97. 작용제가 벤조산 또는 벤조에이트 염을 포함하는 것인, 항목 96의 제약 조성물.
98. 벤조산 및 벤조에이트 염의 합쳐진 농도가 0.1 중량 퍼센트 내지 1 중량 퍼센트인, 항목 97의 제약 조성물.
99. 전이 금속 이온 착물형성제 또는 그의 염을 추가로 포함하는 항목 1 내지 98 중 어느 하나의 제약 조성물.
100. 전이 금속 이온 착물형성제가 EDTA 또는 그의 염인, 항목 99의 제약 조성물.
101. EDTA 및 그의 염(들)의 합쳐진 농도가 0.05 중량% 내지 0.25 중량%인, 항목 100의 제약 조성물.
102. 황 포함 화합물을 추가로 포함하는 항목 1 내지 101 중 어느 하나의 제약 조성물.
103. 황 포함 화합물이 25 ± 3℃에서 카르비도파의 산화에 의해 형성된 퀴논 또는 도파퀴논과 반응하는 것인, 항목 102의 제약 조성물.
104. 황 포함 화합물이 시스테인 및 N-아세틸시스테인인, 항목 103의 제약 조성물.
105. 저장 수명이 5 ± 3℃에서 1년 이상인 항목 1 내지 104 중 어느 하나의 제약 조성물.
106. 저장 수명이 25 ± 3℃에서 1년 이상인, 항목 1 내지 104 중 어느 하나의 제약 조성물.
107. 상기 약물 입자가 레보도파 또는 레보도파 전구약물, 또는 카르비도파 또는 카르비도파 전구약물, 벤세라지드, 또는 임의의 이들의 혼합물을 포함하는 것인, 항목 2 내지 106 중 어느 하나의 제약 조성물.
108. 상기 약물 입자가 레보도파 및/또는 카르비도파를 포함하는 것인, 항목 107의 제약 조성물.
109. 카르비도파 및 60℃에서 주변 공기 하에 1주 저장 후 약물 mg당 2 μg 미만의 히드라진을 포함하는 항목 107 또는 108의 제약 조성물.
110. 카르비도파 및 60℃에서 주변 공기 하에 1주 저장 후 약물 mg당 1 μg 미만의 히드라진을 포함하는 항목 107 또는 108의 제약 조성물.
111. 상기 약물 입자가 카르비도파를 포함하며, 5 ± 3℃에서 6 또는 12개월 저장 후 카르비도파 mg당 8 μg 미만의 히드라진을 추가로 포함하는 항목 107 또는 108의 제약 조성물.
112. 상기 약물 입자가 카르비도파를 포함하며, 25 ± 3℃에서 6 또는 12개월 저장 후 카르비도파 mg당 8 μg 미만의 히드라진을 추가로 포함하는 항목 107 또는 108의 제약 조성물.
113. 상기 12개월 저장 후 카르비도파 mg당 4 μg 미만의 히드라진을 포함하는 항목 111 또는 112의 제약 조성물.
114. 상기 12개월 저장 후 카르비도파 mg당 1 μg 미만의 히드라진을 포함하는 항목 113의 제약 조성물.
115. 상기 약물 입자가 하나 이상의 알레르겐, 알레르겐 추출물, 또는 알레르겐 유도체를 포함하는 것인, 항목 2 내지 106 중 어느 하나의 제약 조성물.
116. 상기 하나 이상의 알레르겐이 화분, 진드기의 일부, 고양이 또는 개 피부의 성분, 또는 그의 추출물 또는 전환 생성물인, 항목 115의 제약 조성물.
117. 상기 현탁액이 25 ± 3℃에서 약 5,000 G의 가속도로 1시간 동안 원심분리 시에 크림화되거나 침강되지 않는 것인, 항목 1 내지 116 중 어느 하나의 제약 조성물.
118. 상기 현탁액이 25 ± 3℃에서 약 10,000 G의 가속도로 1시간 동안 원심분리 시에 크림화되거나 침강되지 않는 것인, 항목 117의 제약 조성물.
119. 상기 현탁액이 25 ± 3℃에서 약 16,000 G의 가속도로 1시간 동안 원심분리 시에 크림화되거나 침강되지 않는 것인, 항목 118의 제약 조성물.
120. 5 ± 3℃에서 12개월 동안 저장 시에 크림화되거나 침강되지 않는 항목 1 내지 116 중 어느 하나의 제약 조성물.
121. 25 ± 3℃에서 12개월 동안 저장 시에 크림화되거나 침강되지 않는 항목 1 내지 116 중 어느 하나의 제약 조성물.
122. 상기 원심분리 또는 상기 저장 후, 조성물의 상단 20 부피%를 함유하는 층 및 저부 20 부피%를 함유하는 층에서의 약물의 농도가 10% 미만만큼 상이한 것인, 항목 117 내지 121 중 어느 하나의 제약 조성물.
123. 상기 원심분리 또는 상기 저장 후, 조성물의 상단 20 부피%를 함유하는 층 및 저부 20 부피%를 함유하는 층에서의 약물의 농도가 6% 미만만큼 상이한 것인, 항목 122의 제약 조성물.
124. 상기 원심분리 또는 상기 저장 후, 조성물의 상단 20 부피%를 함유하는 층 및 저부 20 부피%를 함유하는 층에서의 약물의 농도가 4% 미만만큼 상이한 것인, 항목 123의 제약 조성물.
125. 상기 원심분리 또는 상기 저장 후, 조성물의 상단 20 부피%를 함유하는 층 및 저부 20 부피%를 함유하는 층에서의 약물의 농도가 2% 미만만큼 상이한 것인, 항목 124의 제약 조성물.
126. 상기 원심분리 또는 상기 저장 후 가시적인 크림화 또는 침강이 없는 것인, 항목 117 내지 121 중 어느 하나의 제약 조성물.
127. 실질적으로 맛을 갖지 않는 항목 1 내지 126 중 어느 하나의 제약 조성물.
128. (i) 약 20% 내지 약 80% (w/w)의 고체 부형제; (ii) 약 5% 내지 60% (w/w)의 약물 입자, (iii) 19% 내지 30% (w/w)의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물, (iv) 2% 내지 25% (w/w)의 물, 및 (v) 1% 내지 10% (w/w)의 계면활성제를 포함하는 현탁액을 포함하며, 물리적으로 안정하고 연속적 또는 빈번한 간헐적 구강내 전달에 적합한 제약 조성물.
129. 페이스트를 포함하는 항목 128의 제약 조성물.
130. 에멀젼을 포함하는 항목 128 또는 129의 제약 조성물.
131. 상기 현탁액이 5℃에서 12개월 동안 물리적으로 안정한 것인, 항목 128 내지 130 중 어느 하나의 제약 조성물.
132. 상기 현탁액이 25℃에서 12개월 동안 물리적으로 안정한 것인, 항목 128 내지 131 중 어느 하나의 제약 조성물.
133. 상기 12개월 후 상기 현탁액이 37℃에서 48시간 동안 물리적으로 안정한 것인, 항목 131 또는 132의 제약 조성물.
134. 제약 조성물 중의 약물의 농도가 약 50 mg/mL 내지 약 500 mg/mL인, 항목 128 또는 133의 제약 조성물.
135. 제약 조성물 중의 고체 부형제의 농도가 200 mg/mL 내지 약 800 mg/mL인, 항목 128 내지 134 중 어느 하나의 제약 조성물.
136. 상기 고체 부형제가 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 아미노산, 이산화티타늄, 규산칼슘, 또는 인산칼슘을 포함하는 것인, 항목 128 내지 135 중 어느 하나의 제약 조성물.
137. 상기 약물이 티자니딘, 미도드린, 메토클로프라미드, 캅토프릴, 트레프로스티닐, 비톨테롤, 옥시부티닌, 다리페나신, 또는 제약상 허용되는 그의 염을 포함하는 것인, 항목 128 내지 136 중 어느 하나의 제약 조성물.
138. 상기 약물이 바클로펜을 포함하고, 상기 제약 조성물이 바클로펜을 포함하는 것인, 항목 128 내지 136 중 어느 하나의 제약 조성물.
139. 37℃에서 10,000 cP 초과의 점도를 갖는 항목 128 내지 137 중 어느 하나의 제약 조성물.
140. 20 mg/mL 내지 150 mg/mL의, 바클로펜, 티자니딘, 미도드린, 메토클로프라미드, 캅토프릴, 트레프로스티닐, 비톨테롤, 옥시부티닌, 다리페나신으로부터 선택된 약물의 현탁액을 포함하는 용액, 수중유 에멀젼, 유중수 에멀젼, 또는 고체 입자를 포함하는, 입안에서의 연속적 주입에 적합한 제약 조성물.
141. 증점제를 추가로 포함하는 항목 140의 제약 조성물.
142. 점도가 약 37℃에서 100 cP, 1,000 cP, 10,000, 또는 100,000 cP 초과인, 항목 140 또는 141의 제약 조성물.
143. 계면활성제를 추가로 포함하는 항목 140 내지 142 중 어느 하나의 제약 조성물.
144. 60 mg/mL 내지 1,600 mg/mL의 농도로 마그네슘 화합물, 아연 화합물, 또는 철 화합물을 포함하는 3 내지 10의 pH를 갖는, 입안에서의 연속적 주입에 적합한 압출가능한 제약 조성물.
145. 겔화제 또는 증점제를 추가로 포함하는 항목 144의 제약 조성물.
146. 점도가 약 37℃에서 100 cP, 1,000 cP, 10,000 cP, 또는 100,000 cP 초과인 항목 144 또는 145의 제약 조성물.
147. 마그네슘 화합물을 포함하며, 제약 조성물 중의 Mg2+ 농도가 200 mg/mL 초과인, 항목 146의 제약 조성물.
148. 0.1 mg/mL 내지 20 mg/mL의, 티자니딘, 일로프로스트, 베라프로스트, 시클레소니드, 플루니솔리드, 부데소니드, 베클로메타손, 모메타손, 빌란테롤, 레보살부타몰 술페이트, 살부타몰, 살메테롤, 글리코피로늄 브로마이드, 이파트로퓸 브로마이드, 아클리디늄 브로마이드, 헥소프레날린 술페이트, 피르부테롤, 페노테롤, 테르부탈린, 메타프로테레놀, 톨테로딘 타르타레이트로부터 선택된 약물을 포함하는 용액, 현탁액 또는 겔을 포함하는, 입안에서의 연속적 주입에 적합한 제약 조성물.
149. 증점제를 추가로 포함하는 항목 148의 제약 조성물.
150. 점도가 약 37℃에서 100 cP, 1,000 cP, 10,000 cP, 또는 100,000 cP 초과인, 항목 148 또는 149의 제약 조성물.
151. 계면활성제를 추가로 포함하는 항목 148 내지 150 중 어느 하나의 제약 조성물.
152. 강성 하우징을 포함하는 추진제-구동 펌프를 포함하며, 상기 강성 하우징은 약물-포함 유체를 함유하는 제1 챔버의 벽 및 추진제를 함유하는 제2 챔버의 벽을 포함하는 것인, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
153. 상기 제1 챔버와 상기 제2 챔버를 분리하는 가요성 및/또는 변형가능한 추진제-불침투성 다이아프램을 포함하는 항목 152의 약물 전달 장치.
154. 추진제-불침투성 다이아프램의 밀도가 25℃에서 2.0 g/㎤ 초과인, 항목 153의 약물 전달 장치.
155. 상기 다이아프램이 상기 제1 챔버의 벽 및 상기 제2 챔버의 벽을 포함하는 것인, 항목 153 또는 154의 약물 전달 장치.
156. 상기 다이아프램이 금속성인, 항목 153 내지 155 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
157. 금속성 다이아프램이 주석 또는 은 또는 알루미늄 또는 구리, 또는 주석 또는 은 또는 알루미늄 또는 구리의 합금을 포함하는 것인, 항목 156의 약물 전달 장치.
158. 금속성 다이아프램이 은 또는 은의 합금을 포함하는 것인, 항목 157의 약물 전달 장치.
159. 금속성 다이아프램이 주석 또는 주석의 합금을 포함하는 것인, 항목 157의 약물 전달 장치.
160. 상기 다이아프램이 상기 제1 챔버의 내부 하우징 벽에 실질적으로 부합되도록 성형된 것인, 항목 153 내지 159 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
161. 상기 다이아프램이 상기 제2 챔버의 내부 하우징 벽에 실질적으로 부합되도록 성형된 것인, 항목 153 내지 159 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
162. 상기 다이아프램의 두께가 10 μm 내지 250 μm, 20 μm 내지 125 μm, 또는 25 μm 내지 75 μm인, 항목 153 내지 161 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
163. 상기 다이아프램의 두께가 하우징의 내부를 가로질러 ± 25% 미만만큼 변하는 것인, 항목 153 내지 162 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
164. 상기 다이아프램의 두께가 하우징의 내부를 가로질러 ± 10% 미만만큼 변하는 것인, 항목 153 내지 162 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
165. 상기 다이아프램이 상기 다이아프램의 중심보다 두꺼운 림을 포함하는 것인, 항목 153 내지 162 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
166. 림의 두께가 상기 다이아프램의 중심의 두께보다 적어도 1.5배 더 큰 것인, 항목 165의 약물 전달 장치.
167. 림의 두께가 상기 다이아프램의 중심의 두께의 1.5배 내지 2배인, 항목 166의 약물 전달 장치.
168. 림의 두께가 상기 다이아프램의 중심의 두께의 2배 내지 3배인, 항목 167의 약물 전달 장치.
169. 림의 두께가 상기 다이아프램의 중심의 두께의 3배 이상인, 항목 168의 약물 전달 장치.
170. 상기 다이아프램이 폴딩되거나, 플리팅되거나, 또는 스코어링된 것인, 항목 153 내지 169 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
171. 스탬핑, 핫-스탬핑, 전기도금, 무전해 도금, 또는 하이드로포밍에 의한, 항목 153 내지 170 중 어느 하나의 상기 다이아프램의 형성 방법.
172. 약물 충전 또는 약물 전달을 위한 하나 이상의 오리피스를 제외하고는 기밀 시일링된 항목 152 내지 171 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
173. 약물 충전 또는 약물 전달을 위한 하나 이상의 오리피스가 기밀 또는 비-기밀 시일링된 것인, 항목 172의 약물 전달 장치.
174. 약물 충전 또는 전달을 위한 하나 이상의 오리피스가 기밀 시일링된 것인, 항목 173의 약물 전달 장치.
175. 추진제 챔버가 기밀 시일링되고, 추진체로의 충전을 위한 기밀 시일링된 오리피스를 포함하는 것인, 항목 152 내지 174 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
176. 약물 챔버가 약물로의 충전을 위한 또는 약물 전달을 위한 2개, 3개, 또는 그 초과의 기밀 시일링가능한 또는 시일링된 오리피스를 포함하는 것인, 항목 172 내지 175 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
177. 상기 강성 하우징 및 상기 다이아프램이 기밀 시일링 용접에 의해 연결된 것인, 항목 153 내지 176 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
178. 기밀 시일링 용접이 공기 및 수증기의 유입 또는 수증기, 약물 또는 추진제의 유출을 막는 것인, 항목 177의 약물 전달 장치.
179. 기밀 시일링 용접이 공기 또는 산소의 유입을 막는 것인, 항목 178의 약물 전달 장치.
180. 기밀 시일링 용접이 헬륨의 유입 또는 유출을 막는 것인, 항목 177 내지 179 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
181. 상기 강성 하우징 및 상기 다이아프램을 용접하여 기밀 시일을 형성하는 것을 포함하는, 항목 177 내지 180 중 어느 하나의 용접 형성 방법.
182. 저항 용접, 레이저 용접 또는 전자 빔 용접을 포함하는 항목 181의 방법.
183. 저항 용접을 포함하는 항목 182의 방법.
184. 하우징 및 상기 다이아프램을 예열하는 것을 또한 포함하는 항목 183의 방법.
185. 400℃ 내지 700℃의 온도에서 15분 이상 동안 어닐링하는 것을 또한 포함하는 항목 181 내지 184 중 어느 하나의 방법.
186. 상기 강성 하우징이 금속, 세라믹, 또는 섬유에 의해 강화된 중합체의 복합재를 포함하는 것인, 항목 152 내지 185 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
187. 중합체를 강화시키는 섬유가 탄소 섬유, 유리 섬유, 또는 금속 섬유를 포함하는 것인, 항목 186의 약물 전달 장치.
188. 상기 강성 하우징이 100 MPa 초과의 25 ± 3℃에서의 항복 강도를 갖는 물질을 포함하는 것인, 항목 152 내지 187 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
189. 상기 강성 하우징이 100 MPa 초과의 25 ± 3℃에서의 인장 항복 강도를 갖는 물질을 포함하는 것인, 항목 152 내지 187 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
190. 상기 강성 하우징이 30 GPa 초과의 25 ± 3℃에서의 탄성률을 갖는 물질을 포함하는 것인, 항목 152 내지 187 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
191. 상기 강성 하우징이 200 MPa 초과의 25 ± 3℃에서의 브리넬 경도를 갖는 물질을 포함하는 것인, 항목 152 내지 187 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
192. 상기 강성 하우징이 25 ± 3℃에서 2.5 g/㎤ 초과의 밀도를 갖는 물질을 포함하는 것인, 항목 152 내지 191 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
193. 상기 강성 하우징이 2.5 g/㎤ 초과의 밀도를 갖는 금속을 포함하는 것인, 항목 152 내지 192 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
194. 상기 강성 하우징이 3.5 g/㎤ 초과의 밀도를 갖는 금속을 포함하는 것인, 항목 193의 약물 전달 장치.
195. 상기 강성 하우징이 4.5 g/㎤ 초과의 밀도를 갖는 금속을 포함하는 것인, 항목 194의 약물 전달 장치.
196. 상기 강성 하우징이 티타늄 또는 철 또는 알루미늄 또는 몰리브데넘 또는 텅스텐, 또는 티타늄 또는 철 또는 알루미늄 또는 몰리브데넘 또는 텅스텐의 합금의 군으로부터 선택된 금속을 포함하는 것인, 항목 193 내지 195 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
197. 상기 강성 하우징이 티타늄 또는 티타늄의 합금을 포함하는 것인, 항목 196의 약물 전달 장치.
198. 금속성 다이아프램이 티타늄 또는 티타늄의 합금을 포함하는 상기 강성 하우징에 용접된 것인, 항목 197의 약물 전달 장치.
199. 상기 다이아프램이 은 또는 은의 합금을 포함하는 것인, 항목 197 또는 198의 약물 전달 장치.
200. 금속이 철 또는 철의 합금을 포함하는 것인, 항목 196의 약물 전달 장치.
201. 상기 다이아프램이 철 또는 철의 합금을 포함하는 것인, 항목 200의 약물 전달 장치.
202. 금속성 다이아프램이 은 또는 은의 합금을 포함하는 것인, 항목 200의 약물 전달 장치.
203. 상기 강성 하우징의 금속이나 상기 금속성 다이아프램의 금속 어느 것도, 하우징 금속 및 상기 다이아프램 금속을 전기적으로 접촉시키고 23 ± 3℃에서 pH 4.0의 공기 노출된 0.1 M 시트레이트 완충 용액 중에 침지시킬 때, 3개월 후에 가시적으로 부식되지 않는 것인, 항목 193 내지 202 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
204. 상기 강성 하우징의 금속이나 상기 금속성 다이아프램의 금속 어느 것도, 하우징 금속 및 상기 다이아프램 금속을 전기적으로 접촉시키고 23 ± 3℃에서 pH 4.0의 실질적으로 탈산소화된 0.1 M 시트레이트 완충 용액 중에 침지시킬 때, 3개월 후에 가시적으로 부식되지 않는 것인, 항목 193 내지 202 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
205. 하나는 상기 강성 하우징의 금속이고, 다른 하나는 상기 다이아프램의 금속인, 대략 동일한 면적의 2개의 전기적으로 단락된 전극 사이에서 흐르는 전류의 밀도가, 전극이 24시간 이상 동안 23 ± 3℃에서 pH 4.0의 실질적으로 탈산소화된 0.1 M 시트레이트 완충 용액 중에 침지된 후, 2 μA cm-2 미만인, 항목 204의 약물 전달 장치.
206. 상기 전류 밀도가 0.5 μA cm-2 미만인, 항목 205의 약물 전달 장치.
207. 상기 전류 밀도가 0.1 μA cm-2 미만인, 항목 206의 약물 전달 장치.
208. 상기 제1 챔버의 내부 하우징 벽 및 상기 제2 챔버의 내부 하우징 벽의 형상이, 약물 출구 오리피스로의 약물-포함 유체의 유동을 위한 홈 또는 포트를 제외하고는, 실질적으로 서로 거울상인, 항목 152 내지 207 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
209. 상기 제1 챔버가 약물 출구 오리피스로의 약물-포함 유체의 유동을 위한 하나 이상의 내부 채널, 홈, 또는 튜브를 포함하는 것인, 항목 152 내지 208 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
210. 60 중량% 초과의 약물이 고갈된 후, 적어도 하나의 채널, 홈, 또는 튜브가 다이아프램에 의해 차단되지 않는 것인, 항목 209의 약물 전달 장치.
211. 75 중량% 초과의 약물이 고갈된 후, 적어도 하나의 채널, 홈, 또는 튜브가 다이아프램에 의해 차단되지 않는 것인, 항목 210의 약물 전달 장치.
212. 85 중량% 초과의 약물이 고갈된 후, 적어도 하나의 채널, 홈, 또는 튜브가 다이아프램에 의해 차단되지 않는 것인, 항목 211의 약물 전달 장치.
213. 95 중량% 초과의 약물이 고갈된 후, 적어도 하나의 채널, 홈, 또는 튜브가 다이아프램에 의해 차단되지 않는 것인, 항목 212의 약물 전달 장치.
214. 상기 다이아프램이 약물 챔버 내로 완전히 연장되고 약물 유동이 실질적으로 중단될 때, 적어도 하나의 채널, 홈, 또는 튜브가 다이아프램에 의해 차단되지 않는 것인, 항목 209의 약물 전달 장치.
215. 하우징 벽이 적어도 하나의 채널, 홈, 또는 튜브를 포함하는 것인, 항목 209의 약물 전달 장치.
216. 삽입부가 적어도 하나의 채널, 홈, 또는 튜브를 포함하는 것인, 항목 209 내지 215 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
217. 상기 적어도 하나의 채널, 홈, 또는 튜브가 약물 전달 속도를 실질적으로 제어하는 하나 이상의 유동 제한기를 포함하는 것인, 항목 209 내지 216 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
218. 상기 다이아프램이, 약물 챔버 내의 출발 약물 생성물의 85%, 90%, 또는 95%의 전달 후, 약물 챔버의 내부 표면적 (다이아프램 자체의 표면적 제외)의 0% - 10%, 11% - 20%, 21% - 30%, 31% - 40%, 또는 41% - 50%와 접촉되도록 성형되고 사이징된 것인, 항목 153 내지 217 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
219. 상기 다이아프램이, 약물 챔버 내의 출발 약물 생성물의 85%, 90%, 또는 95%의 전달 후, 출구 오리피스로부터의 상기 제약 조성물의 유동을 실질적으로 차단하지 않도록 성형되고 사이징된 것인, 항목 153 내지 218 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
220. (i) 약물-포함 유체를 함유하는 제1 챔버;
(ii) 추진제를 함유하는 제2 챔버; 및
(iii) 상기 제1 챔버와 상기 제2 챔버를 분리하는 가요성 및/또는 변형가능한 다이아프램
을 포함하며;
(iv) 전달 속도가 적어도 4, 8, 16, 또는 24시간의 기간에 걸쳐 ± 20%, ± 15%, ± 10%, 또는 ± 5% 미만만큼 변하면서 약물-포함 유체의 75% - 85%, 86% - 95%, 또는 >95%가 분배되는 것인,
환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
221. 상기 펌프가 액체 추진제를 포함하며, 상기 액체 추진제는 해수면 대기압에서 37℃ 미만의 비점을 갖는 것인, 항목 152 내지 220 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
222. 상기 액체 추진제가 탄화수소, 할로겐화탄소, 히드로플루오르알칸, 에스테르, 또는 에테르인, 항목 221의 약물 전달 장치.
223. 상기 액체 추진제가 이소펜탄, 트리플루오로클로로메탄, 디클로로플루오로메탄, 1-플루오로부탄, 2-플루오로부탄, 1,2-디플루오로에탄, 메틸 에틸 에테르, 2-부텐, 부탄, 1-플루오로프로판, 1-부텐, 2-플루오로프로판, 1,1-디플루오로에탄, 시클로프로펜, 프로판, 프로펜, 또는 디에틸 에테르인, 항목 221의 약물 전달 장치.
224. 상기 액체 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판, 옥타플루오로시클로부탄 또는 이소펜탄인, 항목 221의 약물 전달 장치.
225. 상기 추진제가 이소펜탄, 트리플루오로클로로메탄, 디클로로플루오로메탄, 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄인, 항목 221의 약물 전달 장치.
226. 상기 추진제가 37℃에서 1.5 bar 초과 및 10 bar 미만, 또는 1.5 bar 초과 및 20 bar 미만의 증기압을 갖는 것인, 항목 221 내지 225 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
227. 상기 추진제가 37℃에서 2.0 bar 초과 및 7 bar 미만, 또는 2.0 bar 초과 및 15 bar 미만의 증기압을 갖는 것인, 항목 226의 약물 전달 장치.
228. 상기 추진제가 37℃에서 3.0 bar 초과 및 6 bar 미만, 또는 3.0 bar 초과 및 10 bar 미만의 증기압을 갖는 것인, 항목 227의 약물 전달 장치.
229. (i) 상기 추진제가 37℃에서 2.1 bar 초과의 증기압을 갖고, (ii) 평균 약물 전달 속도가 0.782 bar 내지 1.013 bar의 대기압 범위에 걸쳐 ± 20% 미만만큼 증가하거나 감소하는 것인, 항목 221 내지 228 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
230. (i) 상기 추진제가 37℃에서 3.2 bar 초과의 증기압을 갖고, (ii) 평균 약물 전달 속도가 0.782 bar 내지 1.013 bar의 대기압 범위에 걸쳐 ± 10% 미만만큼 증가하거나 감소하는 것인, 항목 229의 약물 전달 장치.
231. (i) 상기 추진제가 37℃에서 4.7 bar 초과의 증기압을 갖고, (ii) 평균 약물 전달 속도가 0.782 bar 내지 1.013 bar의 대기압 범위에 걸쳐 ± 6% 미만만큼 증가하거나 감소하는 것인, 항목 230의 약물 전달 장치.
232. 항목 1 내지 151 중 어느 하나의 제약 조성물을 포함하는 항목 152 내지 231 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
233. (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너;
(ii) 전기적 또는 기계적 펌프; 및
(iii) 항목 1 내지 151 중 어느 하나의 임의의 제약 조성물을 함유하며, 0.1 mL 내지 5 mL의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소
를 포함하는, 상기 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
234. (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너;
(ii) 전기적 또는 기계적 펌프;
(iii) 항목 1 내지 151 중 어느 하나의 임의의 제약 조성물을 함유하며, 0.1 mL 내지 5 mL의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소; 및
(iv) 자동 중단부/개시부
를 포함하는, 상기 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
235. (a) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소가 입으로부터 제거되는 경우; (b) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소가 패스너로부터 단절되는 경우; 또는 (c) 구강 액체 불침투성 저장소가 펌프로부터 단절되는 경우 중 하나 이상의 경우에 자동적으로 중단되도록 구성된 항목 234의 약물 전달 장치.
236. (a) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소가 입안으로 삽입되는 경우; (b) 약물 전달 장치, 펌프, 및/또는 구강 액체 불침투성 저장소가 패스너에 연결되는 경우; 또는 (c) 구강 액체 불침투성 저장소가 펌프에 연결되는 경우 중 하나 이상의 경우에 자동적으로 개시되도록 구성된 항목 234 또는 235의 약물 전달 장치.
237. 자동 중단부/개시부가 압력 감지 스위치, 클립, 킹크가 발생된 유체 채널, 클러치, 센서, 또는 캡으로부터 선택되는 것인, 항목 234 내지 236 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
238. 흡인-유도 유동 제한부, 온도-유도 유동 제한부, 교합-저항성 구조적 지지체, 또는 압력-불변식 기계적 펌프를 추가로 포함하는 항목 234 내지 237 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
239. (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너;
(ii) 기계적 펌프;
(iii) 항목 1 내지 151 중 어느 하나의 임의의 제약 조성물을 함유하며, 0.1 mL 내지 5 mL의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소; 및
(iv) 흡인-유도 유동 제한부
를 포함하는, 상기 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
240. 상기 흡인-유도 유동 제한부가, 약물 전달 장치의 하우징에서 하나 이상의 포트 또는 개구부를 통해 주변 대기와 유체 (기체 및/또는 액체) 접촉되는 가압 표면을 포함하는 것인, 항목 239의 약물 전달 장치.
241. 상기 흡인-유도 유동 제한부가 변형가능한 채널, 편향가능한 다이아프램, 순응성 어큐뮬레이터, 인라인 진공-릴리프 밸브, 및 플로트 밸브로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 항목 239의 약물 전달 장치.
242. 상기 흡인-유도 유동 제한부가, 1분의 기간 동안 주변 압력이 0.14 bar만큼 강하할 때, 새로운 약물 저장소 함량의 약 5%, 3%, 또는 1% 초과의 볼루스의 전달을 방지하도록 구성된 것인, 항목 239 내지 241 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
243. 자동 중단부/개시부, 온도-유도 유동 제한부, 교합-저항성 구조적 지지체, 또는 압력-불변식 기계적 펌프를 추가로 포함하는 항목 239 내지 242 중 어느 하나의 장치.
244. (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너;
(ii) 전기적 또는 기계적 펌프;
(iii) 항목 1 내지 151 중 어느 하나의 임의의 제약 조성물을 함유하며, 0.1 mL 내지 5 mL의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소; 및
(iv) 온도-유도 유동 제한부
를 포함하는, 상기 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
245. 상기 온도-유도 유동 제한부가 약물 저장소 및/또는 펌프에 근접한, 낮은 열 전도율의 물질을 갖는 절연재를 포함하는 것인, 항목 244의 약물 전달 장치.
246. 상기 온도-유도 유동 제한부가, 구강 온도가 1분의 기간 동안 37℃로부터 55℃로 상승할 때, 새로운 저장소 내에서의 힘이 30% 미만만큼 증가하는 엘라스토머를 포함하는 것인, 항목 244 또는 245의 약물 전달 장치.
247. 상기 펌프가 스프링을 포함하고, 상기 온도-유도 유동 제한부가, 구강 온도가 1분의 기간 동안 37℃로부터 55℃로 상승할 때, 30% 미만만큼 증가하는 새로운 저장소 내에서의 힘을 생성하도록 구성된 스프링을 포함하는 것인, 항목 244 또는 245의 약물 전달 장치.
248. 상기 온도-유도 유동 제한부가 300 시리즈 스테인리스강, 티타늄, 인코넬, 및 단상의 오스테나이트계 니티놀을 포함하는 스프링을 포함하는 것인, 항목 244의 약물 전달 장치.
249. 상기 펌프가 기체-구동되고, 상기 온도-유도 유동 제한부가 37℃ 및 1.013 bar에서 새로운 저장소 내의 충전된 약물 저장소의 부피의 40% 미만의 부피를 갖는 기체를 포함하는 것인, 항목 244 또는 245의 약물 전달 장치.
250. 상기 펌프가 추진제-구동되고, 상기 온도-유도 유동 제한부가, 구강 온도가 1분의 기간 동안 37℃로부터 55℃로 상승할 때, 약 80%, 60%, 또는 40% 미만만큼 증가하는 압력을 갖는 추진제를 포함하는 것인, 항목 244 또는 245의 약물 전달 장치.
251. 흡인-유도 유동 제한부, 자동 중단부/개시부, 교합-저항성 구조적 지지체, 또는 압력-불변식 기계적 펌프를 추가로 포함하는 항목 244 내지 250 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
252. (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너;
(ii) 전기적 또는 기계적 펌프;
(iii) 항목 1 내지 151 중 어느 하나의 임의의 제약 조성물을 함유하며, 0.1 mL 내지 5 mL의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소; 및
(iv) 교합-저항성 구조적 지지체
를 포함하는, 상기 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
253. 상기 교합-저항성 구조적 지지체가 전체 약물 저장소 및 펌프 구성요소를 캡슐화하는 하우징; 포스트; 립; 또는 포팅 물질로부터 선택되는 것인, 항목 252의 약물 전달 장치.
254. 흡인-유도 유동 제한부, 자동 중단부/개시부, 온도-유도 유동 제한부, 또는 압력-불변식 기계적 펌프를 추가로 포함하는 항목 252 또는 253의 약물 전달 장치.
255. (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너;
(ii) 압력-불변식 기계적 펌프; 및
(iii) 항목 1 내지 151 중 어느 하나의 임의의 제약 조성물을 함유하며, 0.1 mL 내지 5 mL의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소
를 포함하는, 상기 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
256. 상기 압력-불변식 기계적 펌프가, 약물 전달 장치의 하우징에서 하나 이상의 포트 또는 개구부를 통해 주변 대기와 유체 (기체 및/또는 액체) 접촉되는 가압 표면을 포함하는 것인, 항목 255의 약물 전달 장치.
257. 상기 압력-불변식 기계적 펌프가 약 2 bar 이상의 내부 압력을 유지하도록 구성된 것인, 항목 255 또는 256의 약물 전달 장치.
258. 상기 압력-불변식 기계적 펌프가 약 3 bar 이상의 내부 압력을 유지하도록 구성된 것인, 항목 257의 약물 전달 장치.
259. 상기 압력-불변식 기계적 펌프가 약 4 bar 이상의 내부 압력을 유지하도록 구성된 것인, 항목 258의 약물 전달 장치.
260. 상기 압력-불변식 기계적 펌프가, 1.013 bar 및 0.782 bar에서 평균 약물 전달 속도가, 0.898 bar에서의 상기 평균 전달 속도와 비교하여 약 20%, 약 10%, 또는 약 5% 미만만큼 증가하거나 감소하도록 구성된 것인, 항목 255 내지 259 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
261. 흡인-유도 유동 제한부, 자동 중단부/개시부, 온도-유도 유동 제한부, 또는 교합-저항성 구조적 지지체를 추가로 포함하는 항목 255 내지 260 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
262. (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너;
(ii) 기계적 펌프; 및
(iii) 항목 1 내지 151 중 어느 하나의 임의의 제약 조성물을 함유하며, 0.1 mL 내지 5 mL의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소
를 포함하는, 상기 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
263. 상기 기계적 펌프가 스프링, 엘라스토머, 압축 기체, 및 추진제로부터 선택되는 것인, 항목 262의 약물 전달 장치.
264. 상기 구강 액체 불침투성 저장소가 금속 저장소, 플라스틱 저장소, 엘라스토머성 저장소, 금속성 장벽 층, 밸브, 스퀴지, 배플, 회전식 오거, 회전식 드럼, 추진제, 공압 펌프, 다이아프램 펌프, 소수성 물질, 및 소수성 유체 중 하나 이상을 포함하는 것인, 항목 255 내지 263 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
265. 새로운 저장소를 포함하는 약물 전달 장치를 환자의 입안으로 삽입하고 투여를 개시한지 4시간 후, 저장소 내의 원래 함유된 제약 조성물의 5 중량%, 3 중량%, 또는 1 중량% 미만이 구강 액체를 포함하도록 구성된 항목 255 내지 264 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
266. 흡인-유도 유동 제한부, 자동 중단부/개시부, 온도-유도 유동 제한부, 압력-불변식 기계적 펌프, 또는 교합-저항성 구조적 지지체를 추가로 포함하는 항목 255 내지 265 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
267. 상기 펌프가 전기적 펌프인, 항목 233 내지 238 또는 항목 244 내지 254 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
268. 상기 전기적 펌프가 압전 펌프 또는 전기삼투 펌프인, 항목 267의 약물 전달 장치.
269. 상기 압전 펌프가 약 20,000 Hz 미만의 주파수에서 작동하도록 구성된 것인, 항목 268의 약물 전달 장치.
270. 상기 전기적 펌프가 모터를 포함하는 것인, 항목 269의 약물 전달 장치.
271. 상기 펌프가 기계적 펌프인, 항목 233 내지 266 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
272. 상기 펌프가 엘라스토머성 약물 펌프인, 항목 271의 약물 전달 장치.
273. 상기 엘라스토머성 약물 펌프가 엘라스토머성 벌룬, 엘라스토머성 밴드, 또는 압축 엘라스토머를 포함하는 것인, 항목 272의 약물 전달 장치.
274. 상기 펌프가 스프링-구동 펌프인, 항목 271의 약물 전달 장치.
275. 상기 스프링-구동 펌프가 일정한 힘의 스프링을 포함하는 것인, 항목 274의 약물 전달 장치.
276. 상기 스프링-구동 펌프가 이완 시 수축되는 스프링을 포함하는 것인, 항목 275의 약물 전달 장치.
277. 상기 스프링-구동 펌프가, 압축 시에, 제1 직경을 갖는 제1 스프링이 보다 큰 제2 직경을 갖는 제2 스프링 내에 전체적으로 또는 부분적으로 내포되는 것인, 2개의 동축 압축 스프링을 포함하는 것인, 항목 274 또는 275 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
278. 상기 펌프가 부압 펌프인, 항목 271의 약물 전달 장치.
279. 상기 펌프가 공압 펌프인, 항목 271의 약물 전달 장치.
280. 상기 펌프가 기체-구동 펌프인, 항목 271의 약물 전달 장치.
281. 제1 구획 내의 기체 및 제2 구획 내의 상기 약물을 포함하며, 상기 기체는 1.013 bar 초과의 압력을 제공하는 것인, 항목 280의 약물 전달 장치.
282. 상기 기체-구동 펌프가 압축 기체 카트리지를 포함하는 것인, 항목 280 또는 281 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
283. 상기 펌프가 기체를 포함하며, 상기 기체의 부피는 상기 제약 조성물의 부피의 35% 미만인, 항목 280 내지 282 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
284. 상기 펌프가 기체 발생기를 포함하는 것인, 항목 280 내지 283 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
285. 상기 펌프가 추진제-구동 펌프인, 항목 271의 약물 전달 장치.
286. 상기 펌프가 액체 추진제를 포함하며, 상기 액체 추진제는 해수면 대기압에서 37℃ 미만의 비점을 갖는 것인, 항목 285의 약물 전달 장치.
287. 상기 액체 추진제가 탄화수소, 할로겐화탄소, 히드로플루오르알칸, 에스테르, 또는 에테르인, 항목 286의 약물 전달 장치.
288. 상기 액체 추진제가 이소펜탄, 트리플루오로클로로메탄, 디클로로플루오로메탄, 1-플루오로부탄, 2-플루오로부탄, 1,2-디플루오로에탄, 메틸 에틸 에테르, 2-부텐, 부탄, 1-플루오로프로판, 1-부텐, 2-플루오로프로판, 1,1-디플루오로에탄, 시클로프로펜, 프로판, 프로펜, 또는 디에틸 에테르인, 항목 287의 약물 전달 장치.
289. 상기 액체 추진제가 1,1,1,2-테트라플루오로에탄, 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판, 1,1,1,3,3,3-헥사플루오로프로판, 옥타플루오로시클로부탄 또는 이소펜탄인, 항목 287의 약물 전달 장치.
290. 상기 추진제가 이소펜탄, 트리플루오로클로로메탄, 디클로로플루오로메탄, 또는 1,1,1,2-테트라플루오로에탄인, 항목 287의 약물 전달 장치.
291. 상기 추진제가 37℃에서 1.5 bar 초과 및 10 bar 미만의 증기압을 갖는 것인, 항목 285 내지 290 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
292. 상기 추진제가 37℃에서 2.0 bar 초과 및 7 bar 미만의 증기압을 갖는 것인, 항목 291의 약물 전달 장치.
293. 상기 추진제가 37℃에서 3.0 bar 초과 및 6 bar 미만의 증기압을 갖는 것인, 항목 292의 약물 전달 장치.
294. (i) 상기 추진제가 37℃에서 2.1 bar 초과의 증기압을 갖고, (ii) 평균 약물 전달 속도가 0.782 bar 내지 1.013 bar의 대기압 범위에 걸쳐 ± 20% 미만만큼 증가하거나 감소하는 것인, 항목 285 내지 290 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
295. (i) 상기 추진제가 37℃에서 3.2 bar 초과의 증기압을 갖고, (ii) 평균 약물 전달 속도가 0.782 bar 내지 1.013 bar의 대기압 범위에 걸쳐 ± 10% 미만만큼 증가하거나 감소하는 것인, 항목 294의 약물 전달 장치.
296. (i) 상기 추진제가 37℃에서 4.7 bar 초과의 증기압을 갖고, (ii) 평균 약물 전달 속도가 0.782 bar 내지 1.013 bar의 대기압 범위에 걸쳐 ± 6% 미만만큼 증가하거나 감소하는 것인, 항목 294의 약물 전달 장치.
297. 상기 제약 조성물 및 상기 추진제를 함유하는 강성 금속 하우징을 포함하는 항목 285 내지 296 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
298. 상기 강성 금속 하우징이 티타늄을 포함하는 것인, 항목 297의 약물 전달 장치.
299. 상기 제약 조성물 및 상기 추진제가 금속을 포함하는 가요성 및/또는 변형가능한 다이아프램에 의해 분리된 것인, 항목 297 또는 298 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
300. 상기 가요성 및/또는 변형가능한 다이아프램이 주석 또는 은을 포함하는 것인, 항목 299의 약물 전달 장치.
301. 2개 이상의 약물 펌프를 포함하는 항목 233 내지 290 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
302. 2개 이상의 약물 저장소를 포함하는 항목 233 내지 301 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
303. 상기 약물 저장소가 산소 기체에 대해 실질적으로 불침투성인, 항목 233 내지 302 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
304. 상기 약물 저장소가 제약 조성물을 포함하고, 상기 제약 조성물이 약물 저장소 및 펌프의 총 부피의 33% 초과를 차지하는 것인, 항목 233 내지 303 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
305. 상기 하나 이상의 약물 저장소 및 상기 하나 이상의 약물 펌프의 총 부피가 5 mL 미만인, 항목 233 내지 304 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
306. 상기 하나 이상의 약물 저장소 및 상기 하나 이상의 약물 펌프의 총 부피가 3 mL 미만인, 항목 305의 약물 전달 장치.
307. 상기 하나 이상의 약물 저장소 및 상기 하나 이상의 약물 펌프의 총 부피가 2 mL 미만인, 항목 306의 약물 전달 장치.
308. 상기 약물 저장소가 플런저 및 배럴을 포함하는 시린지 어셈블리이고, 상기 플런저는 상기 배럴과 슬라이딩가능한 배열로 있는 것인, 항목 233 내지 307 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
309. 상기 시린지 어셈블리가 상기 플런저 상에 핏팅된 시일을 추가로 포함하고, 상기 시일은 상기 배럴과 접촉되어 있는 것인, 항목 308의 약물 전달 장치.
310. 상기 시일이 O-링인, 항목 309의 약물 전달 장치.
311. 상기 배럴, 플런저, 및/또는 시일이 물에 의해 습윤화되지 않는 것인, 항목 309 또는 310의 약물 전달 장치.
312. 상기 배럴, 플런저, 및/또는 시일이 오일에 의해 습윤화되지 않는 것인, 항목 309 또는 310의 약물 전달 장치.
313. 상기 배럴, 플런저, 및/또는 시일이 오일에 의해 또는 물에 의해 습윤화되지 않는 것인, 항목 309 또는 310의 약물 전달 장치.
314. 상기 배럴, 플런저, 및/또는 시일이 항목 1 내지 151 중 어느 하나의 제약 조성물에 의해 비-습윤성인, 항목 309 또는 310의 약물 전달 장치.
315. 상기 배럴, 플런저, 및/또는 시일이 플루오로중합체 또는 플루오로엘라스토머로부터 형성되거나 이것으로 코팅된 것인, 항목 309 내지 314 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
316. 상기 배럴, 플런저, 및/또는 시일의 표면이 윤활제로 코팅된 것인, 항목 309 내지 315 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
317. 제약 조성물의 상기 하나 이상의 수-불혼화성 화합물 중에서의 상기 윤활제의 용해도가 25℃에서 3% (w/w) 미만인, 항목 316의 약물 전달 장치.
318. 상기 물 중에서의 상기 윤활제의 용해도가 25℃에서 1% (w/w) 미만인, 항목 316의 약물 전달 장치.
319. 상기 윤활제가 할로겐화된 오일 또는 그리스인, 항목 316 내지 318 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
320. 상기 할로겐화된 오일 또는 그리스가 약 1,000 달톤 이상의 평균 분자 질량을 갖는 것인, 항목 319의 약물 전달 장치.
321. 상기 할로겐화된 오일이 퍼플루오린화된 중합체, 클로로플루오린화된 중합체, 또는 플루오린화된 폴리에테르인, 항목 319 또는 320의 약물 전달 장치.
322. 상기 약물 저장소가 시린지 배럴이고, 상기 시린지 배럴의 2개의 구획을 분리하는 변형가능한 및/또는 이동식 플러그를 추가로 포함하는 항목 233 내지 317 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
323. 상기 변형가능한 및/또는 이동식 플러그가 퍼플루오린화된, 플루오린화된, 또는 클로로플루오린화된 오일 또는 그리스를 포함하는 것인, 항목 322의 약물 전달 장치.
324. 상기 구획 중 하나에 추진제를, 또한 상기 구획 중 다른 하나에 상기 제약 조성물을 추가로 포함하는 항목 322 또는 323의 약물 전달 장치.
325. 상기 표면이 환자의 하나 이상의 치아인, 항목 233 내지 324 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
326. 상기 패스너가 밴드, 브라켓, 클래스프, 스플린트, 또는 리테이너인, 항목 325의 약물 전달 장치.
327. 상기 패스너가 투명 리테이너를 포함하는 것인, 항목 326의 약물 전달 장치.
328. 상기 패스너가 5개 미만의 치아에 부착가능한 부분 리테이너를 포함하는 것인, 항목 326의 약물 전달 장치.
329. 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함하며, 상기 약물 저장소 또는 상기 펌프는 협측 전정 내에 착용되도록 구성된 것인, 항목 233 내지 328 중 어느 하나에 따른 약물 전달 장치.
330. 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함하며, 상기 약물 저장소 또는 상기 펌프는 치아의 설측 상에 착용되도록 구성된 것인, 항목 233 내지 328 중 어느 하나에 따른 약물 전달 장치.
331. 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함하며, 상기 약물 저장소 또는 상기 펌프는 협측 전정 내에, 또한 치아의 설측 상에 동시에 착용되도록 구성된 것인, 항목 233 내지 328 중 어느 하나에 따른 약물 전달 장치.
332. 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함하며, 상기 약물 저장소 또는 상기 펌프는 양측성으로 구성된 것인, 항목 233 내지 328 중 어느 하나에 따른 약물 전달 장치.
333. 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함하며, 상기 약물 저장소 또는 상기 펌프는 상기 제약 조성물을 치아의 설측 상에서 상기 환자의 입안으로 투여하도록 구성된 것인, 항목 233 내지 328 중 어느 하나에 따른 약물 전달 장치.
334. 상기 제약 조성물의 분배를 위한 상기 협측으로부터 환자의 치아의 설측까지의 유체 채널을 포함하는 항목 333의 약물 전달 장치.
335. 하나 이상의 약물 저장소 및 하나 이상의 펌프를 포함하며, 상기 약물 저장소 또는 상기 펌프는 상기 제약 조성물을 상기 환자의 협측 또는 설하 점막 상에 투여하도록 구성된 것인, 항목 233 내지 328 중 어느 하나에 따른 약물 전달 장치.
336. 타액-반발성인 수증기 및 기체 침투성 막에 의해 부분적으로 경계가 정해지는 대역 내에서 협측 또는 설하 점막에 근접하여 배치된 원위 단부를 갖는 튜브, 채널, 또는 오리피스를 포함하는 항목 335의 약물 전달 장치.
337. 상기 제약 조성물이 그를 통해 상기 환자의 입안으로 투여되는 상기 패스너 내의 유체 채널을 포함하는 항목 152 내지 336 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
338. 상기 하나 이상의 약물 저장소로의 상기 패스너의 직접적 또는 간접적 유체 연결을 위한 무누설 유체 연결기를 포함하는 항목 337의 약물 전달 장치.
339. 상기 제약 조성물의 유동을 제어하기 위한 상기 패스너 내의 유동 제한기를 포함하는 항목 337 또는 338의 약물 전달 장치.
340. 상기 패스너가 펌프 또는 동력원을 포함하는 것인, 항목 233 내지 339 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
341. 60도 이하의 테이퍼를 갖는 상기 약물에 대한 테이퍼링된 유동로를 포함하는 항목 233 내지 339 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
342. 상기 테이퍼링된 유동로가 45도 이하의 테이퍼를 포함하는 것인, 항목 341의 약물 전달 장치.
343. 상기 테이퍼링된 유동로가 30도 이하의 테이퍼를 포함하는 것인, 항목 342의 약물 전달 장치.
344. 약물 저장소가 4 cm, 3 cm, 2 cm, 1 cm, 0.5 cm, 또는 0.2 cm 미만 길이의 튜브, 채널, 또는 오리피스와 유체 연통되고, 제약 조성물의 동적 점도가 약 1,000 cP, 10,000 cP, 또는 100,000 cP 초과이고, 여기서 장치는 상기 약물을 튜브, 채널, 또는 오리피스를 통해 투여하도록 구성된 것인, 항목 152 내지 343 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
345. 상기 튜브, 채널, 또는 오리피스가 약 0.1 mm, 0.2 mm, 0.3 mm, 0.4 mm, 0.5 mm, 1 mm, 2 mm, 3 mm, 4 mm, 또는 5 mm 초과의 최소 내경을 갖는 것인, 항목 344의 약물 전달 장치.
346. 상기 내경이 약 0.1 mm 초과 및 1 mm, 0.8 mm, 0.6 mm, 0.5 mm, 0.4 mm, 0.3 mm 또는 0.2 mm 미만인, 항목 345의 약물 전달 장치.
347. 상기 제약 조성물의 투여 속도를 설정하는 유동 제한기를 추가로 포함하는 항목 233 내지 345 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
348. 상기 유동 제한기의 길이가 상기 제약 조성물의 투여 속도를 설정하는 것인, 항목 347의 약물 전달 장치.
349. 상기 유동 제한기가 나팔 모양인, 항목 348의 약물 전달 장치.
350. 상기 유동 제한기가 1 mm 미만 및 0.05 mm 초과의 직경 및 0.5 cm 내지 10 cm의 길이를 포함하는 것인, 항목 347의 약물 전달 시스템.
351. 상기 유동 제한기가 0.7 mm 미만 및 0.2 mm 초과의 직경을 포함하는 것인, 항목 350의 약물 전달 시스템.
352. 상기 유동 제한기가 플라스틱을 포함하는 것인, 항목 350의 약물 전달 시스템.
353. 상기 플라스틱이 엔지니어링 플라스틱을 포함하는 것인, 항목 352의 약물 전달 시스템.
354. 상기 엔지니어링 플라스틱이 폴리아미드 또는 폴리에스테르, 또는 폴리카르보네이트, 또는 폴리에테르에테르케톤, 또는 폴리에테르케톤, 또는 폴리이미드, 또는 폴리옥시메틸렌, 또는 폴리페닐렌 술피드, 또는 폴리페닐렌 옥시드, 또는 폴리술폰, 또는 폴리테트라플루오로에틸렌, 또는 폴리비닐리덴 디플루오라이드, 또는 초고분자량 폴리에틸렌, 또는 강 엘라스토머를 포함하는 것인, 항목 353의 약물 전달 시스템.
355. 상기 유동 제한기가 유동 속도를 설정하도록 의사 또는 환자에 의해 조정될 수 있는 것인, 항목 347의 약물 전달 장치.
356. 37℃ 및 1.013 bar의 일정한 압력에서, 약 4시간 내지 약 168시간의 기간에 걸쳐 약 0.015 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간의 부피의 평균 시간당 속도로 전달하도록 구성되고, 상기 평균 시간당 속도는 4시간 이상의 기간에 걸쳐 시간당 ± 20% 또는 ± 10% 미만만큼 변하는 것인, 항목 152 내지 355 중 어느 하나의 약물 전달 장치.
357. (a) 약 2.5의 pH; (b) 약 9.0의 pH; (c) 5 중량% 올리브 오일; 및 (d) 5 중량% 에탄올의 조건 중 어느 하나를 포함하는, 37℃에서 교반되는 생리 식염수 용액 중에 5분 동안 침지된 후에, 상기 약물의 상기 평균 전달 속도가 시간당 ± 20% 또는 ± 10% 미만만큼 증가하거나 감소하도록, 상기 경구 유체와 상용성인 경구 유체 접촉 표면을 포함하는 항목 356의 약물 전달 장치.
358. 항목 1 내지 114 또는 117 내지 127 중 어느 하나의 제약 조성물을 항목 152 내지 357 중 어느 하나의 장치를 사용하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 치료 방법.
359. 항목 152 내지 357 중 어느 하나의 장치를 환자의 구강내 표면에 제거가능하게 부착하는 것을 포함하는, 제약 조성물을 상기 환자에게 투여하는 방법.
360. 상기 구강내 표면으로부터 상기 장치를 탈착하는 것을 추가로 포함하는 항목 359의 방법.
361. 상기 약물을 약 4시간 이상 및 약 7일 이하의 전달 기간 동안 상기 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함하는 항목 359 또는 360의 방법.
362. 상기 장치가 소정의 부피의 약물을 포함하는 약물 저장소를 포함하는 것인, 전달 기간 동안 시간당 15 μL 내지 시간당 약 1.25 mL 범위의 속도로 경구 투여하는 것을 추가로 포함하는 항목 359의 방법.
363. 전달 기간 동안 상기 약물의 변동 지수가 2.0, 1.5, 1.0, 0.75, 0.50, 0.25, 또는 0.15 이하인, 항목 359 또는 360의 방법.
364. 약 0.015 mL/시간 내지 약 0.25 mL/시간 범위의 속도로 경구 투여하는 것을 포함하는 항목 359 또는 360의 방법.
365. 약 0.25 mL/시간 내지 약 0.5 mL/시간; 약 0.5 mL/시간 내지 약 0.75 mL/시간; 또는 약 0.75 mL/시간 내지 약 1.0 mL/시간 범위의 속도로 경구 투여하는 것을 포함하는 항목 359 또는 360의 방법.
366. 약 1.0 mL/시간 내지 약 1.25 mL/시간 범위의 속도로 경구 투여하는 것을 포함하는 항목 359 또는 360의 방법.
367. 상기 장치가 약물을 포함하는 제약 조성물을 포함하는 약물 저장소를 포함하는 것인, 약물을 상기 환자에게 시간당 0.01 mg 이상 및 시간당 250 mg 이하의 평균 속도로 투여하는 것을 포함하는 항목 359 내지 362 중 어느 하나의 방법.
368. 상기 약물을 상기 환자에게 시간당 0.01 mg 내지 시간당 1 mg 범위의 시간당 속도로 투여하는 것인, 항목 367의 방법.
369. 상기 약물을 상기 환자에게 시간당 1 mg 내지 시간당 10 mg 범위의 시간당 속도로 투여하는 것인, 항목 367의 방법.
370. 상기 약물을 상기 환자에게 시간당 10 mg 내지 시간당 100 mg 범위의 시간당 속도로 투여하는 것인, 항목 367의 방법.
371. 상기 약물을 상기 환자에게 시간당 100 mg 내지 시간당 250 mg 범위의 시간당 속도로 투여하는 것인, 항목 367의 방법.
372. 상기 제약 조성물을 상기 환자에게 60분마다 적어도 1회 투여하는 것인, 항목 358 내지 371 중 어느 하나의 방법.
373. 상기 제약 조성물을 상기 환자에게 30분마다 적어도 1회 투여하는 것인, 항목 372의 방법.
374. 상기 제약 조성물을 상기 환자에게 15분마다 적어도 1회 투여하는 것인, 항목 373의 방법.
375. 상기 제약 조성물을 상기 환자에게 연속적으로 투여하는 것인, 항목 359 내지 371 중 어느 하나의 방법.
376. 상기 제약 조성물을 상기 환자에게 4, 8, 16, 24, 또는 그 초과 시간의 전달 기간에 걸쳐 투여하는 것인, 항목 359 내지 375 중 어느 하나의 방법.
377. 상기 환자에서의 질환을 치료하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 질환은 점막염, 알레르기, 면역 질환, 무감각증, 박테리아 감염, 암, 통증, 장기 이식, 수면 장애, 간질 및 발작, 불안증, 기분 장애, 외상 후 스트레스 장애, 부정맥, 고혈압, 심부전, 경직, 또는 당뇨병성 신장 질환인, 항목 359 내지 376 중 어느 하나의 방법.
378. 상기 환자에서의 질환을 치료하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 질환은 다발성 경화증, 뇌성 마비, 경직, 신경원성 기립성 저혈압, 윌슨병, 시스틴뇨증, 류마티스 관절염, 알츠하이머병, 제1형 고셔병, 제C형 니만-픽병, 호산구성 위장염, 만성 비만세포증, 궤양성 결장염, 위-식도 역류, 위장염, 임신성 구토, 다형성 교모세포종, 역형성 성상세포종, 폐 고혈압, 관상동맥 심장 질환 울혈성 심부전, 협심증, 제2형 당뇨병, COPD, 천식, 과민성 대장 증후군, 과민성 방광, 및 절박 요실금인, 항목 359 내지 376 중 어느 하나의 방법.
379. 상기 환자에서의 질환을 치료하는 것을 추가로 포함하며, 여기서 상기 질환은 중증 근무력증이고, 상기 제약 조성물은 피리도스티그민을 포함하는 것인, 항목 359 내지 376 중 어느 하나의 방법.
380. 상기 제약 조성물이 메틸페니데이트, 프로스타글란딘, 프로스타사이클린, 트레프로스티닐, 베라프로스트, 니모디핀, 및 테스토스테론으로부터 선택된 하나 이상의 약물을 포함하는 것인, 항목 359 내지 376 중 어느 하나의 방법.
381. 상기 제약 조성물이 점막점착성 중합체를 포함하는 것인, 항목 359 내지 380 중 어느 하나의 방법.
382. 상기 제약 조성물이 침투 증강제를 추가로 포함하는 것인, 항목 381의 방법.
383. 상기 제약 조성물이 수용액 중에 용해된 약물을 포함하는 것인, 항목 359 내지 382 중 어느 하나의 방법.
384. 상기 수용액이 글리세롤, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEO, PEG) 또는 DMSO를 추가로 포함하는 것인, 항목 383의 방법.
385. 상기 제약 조성물이 증점제를 추가로 포함하는 것인, 항목 359 내지 384 중 어느 하나의 방법.
386. 상기 증점제가 당, 당 알콜, 또는 중합체인, 항목 385의 방법.
387. 상기 증점제가 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체인, 항목 386의 방법.
388. 상기 증점제가 카르복시메틸 셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 히알루론산, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 알긴산, 또는 그의 염으로부터 선택되는 것인, 항목 386의 방법.
389. 상기 증점제가 수크로스, 글루코스, 프룩토스, 소르비톨, 및 만니톨로부터 선택되는 것인, 항목 386의 방법.
390. 파킨슨병을 치료하는 것을 추가로 포함하는 항목 359 내지 376 중 어느 하나의 방법.
391. (a) 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함하는 약물 저장소를 갖는 항목 233 내지 357 중 어느 하나의 약물 전달 장치를 환자의 입안으로 삽입하는 단계;
(b) 투여 동안 적어도 4시간의 기간 동안 1,200 ng/mL 초과 및 2,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 레보도파 농도가 연속적으로 유지되도록, 30 mg/시간 내지 150 mg/시간 범위의 시간당 속도로 적어도 4시간의 기간 동안 상기 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 상기 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및
(c) 상기 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계
를 포함하는, 상기 환자에서의 파킨슨병의 치료 방법.
392. 상기 투여 동안 적어도 8시간의 기간 동안 1,200 ng/mL 초과 및 2,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 레보도파 농도가 연속적으로 유지되도록, 30 mg/시간 내지 150 mg/시간 범위의 시간당 속도로 적어도 8시간의 기간 동안 상기 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 상기 환자의 입안으로 투여하는 것을 포함하는, 항목 391의 방법.
393. (a) 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함하는, 항목 1 내지 113 중 어느 하나의 제약 조성물을 포함하는 약물 전달 장치를 환자의 입안으로 삽입하는 단계;
(b) 투여 동안 적어도 4시간의 기간 동안 1,200 ng/mL 초과 및 2,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 레보도파 농도가 연속적으로 유지되도록, 30 mg/시간 내지 150 mg/시간 범위의 시간당 속도로 적어도 4시간의 기간 동안 상기 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 상기 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및
(c) 상기 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계
를 포함하는, 상기 환자에서의 파킨슨병의 치료 방법.
394. 상기 투여 동안 적어도 8시간의 기간 동안 1,200 ng/mL 초과 및 2,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 레보도파 농도가 연속적으로 유지되도록, 30 mg/시간 내지 150 mg/시간 범위의 시간당 속도로 적어도 8시간의 기간 동안 상기 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 상기 환자의 입안으로 투여하는 것을 포함하는, 항목 393의 방법.
395. 상기 투여 동안 적어도 4시간의 기간 동안 레보도파의 변동 지수가 2.0, 1.5, 1.0, 0.75, 0.50, 0.25, 또는 0.15 이하인, 항목 393 또는 394의 방법.
396. 상기 투여 동안 적어도 8시간의 기간 동안 레보도파의 변동 지수가 2.0, 1.5, 1.0, 0.75, 0.50, 0.25, 또는 0.15 이하인, 항목 395의 방법.
397. 상기 투여 동안 순환 레보도파 혈장 농도가 적어도 1, 2, 또는 4시간의 기간 동안 그의 평균으로부터 +/- 20% 또는 +/- 10% 미만만큼 변하는 것인, 항목 393 내지 396 중 어느 하나의 방법.
398. 항목 1 내지 114 또는 117 내지 127 중 어느 하나의 제약 조성물을 환자에게 약 4시간 내지 약 168시간의 기간 동안 10 mg/시간 내지 200 mg/시간의 속도로 연속적으로 또는 반-연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 파킨슨병의 치료 방법.
399. 파킨슨병의 운동 또는 비-운동 합병증을 치료하는 것을 포함하는 항목 391 내지 398 중 어느 하나의 방법.
400. 상기 운동 또는 비-운동 합병증이 떨림, 운동불능, 운동완서, 이상운동증, 근긴장이상, 인지 장애, 또는 수면 장애를 포함하는 것인, 항목 406의 방법.
401. 항목 1 내지 114 또는 117 내지 127 중 어느 하나의 제약 조성물을 항목 359 내지 375 또는 391 내지 400 중 어느 하나의 방법을 이용하여 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 파킨슨병의 치료 방법.
402. 제약 조성물이 약 35% (w/w) 내지 약 70% (w/w)의, 레보도파 및/또는 카르비도파를 포함하는 약물을 포함하고; 상기 조성물은 계면활성제, 오일, 및 물을 포함하고; 상기 조성물은, 37℃에 있을 때, 상기 약물의 고체 입자를 포함하고; 상기 약물은 물에 유리한 분배 계수를 갖고; 상기 계면활성제는 상기 조성물을 물리적으로 안정하게 하기에 충분한 양으로 존재하는 것인; 상기 계면활성제 및 물을 포함하는 수용액을 상기 약물의 고체 입자와 접촉시켜, 상기 수용액 중의 상기 고체 입자의 혼합물을 생성하는 것을 포함하는, 상기 제약 조성물의 제조 방법.
403. 상기 혼합물을 상기 오일과 접촉시키는 것을 추가로 포함하는 항목 402의 방법.
404. (a) (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너; (ii) 전기적 또는 기계적 펌프; 및 (iii) 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 함유하는 현탁액 또는 고체를 포함하는 0.1 ml 내지 5 ml의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소를 포함하는 약물 전달 장치를 대상체의 입안으로 삽입하는 단계;
(b) 상기 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 연속적으로 또는 반-연속적으로 상기 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및
(c) 상기 약물 전달 장치를 대상체의 입으로부터 제거하는 단계
를 포함하며, 여기서 상기 대상체는 혼과 야의 스케일로 4 및 5의 스코어를 갖는 것인,
상기 대상체에서의 파킨슨병의 치료 방법.
405. 단계 (b)가 상기 대상체의 입안으로 상기 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 30분마다 적어도 1회의 빈도수로 반-연속적으로 투여하는 것을 포함하는 것인, 항목 404의 방법.
406. 상기 투여 동안 적어도 8시간의 기간 동안 1,200 ng/mL 초과 및 2,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 레보도파 농도가 연속적으로 유지되도록, 10 내지 125 mg/시간 범위의 시간당 속도로 적어도 8시간의 기간 동안 현탁액 또는 고체를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 항목 404 또는 405의 방법.
407. 대상체가 지연된 위 배출 또는 지체된 위장 수송을 갖는 것인, 항목 404 내지 406 중 어느 하나의 방법.
408. 약물 저장소가 (i) 35% 내지 70% (w/w)의, 레보도파 및/또는 카르비도파, 또는 그의 염을 포함하는 약물 입자, (ii) 19% 내지 30% (w/w)의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물, (iii) 2% 내지 16% (w/w)의 물, 및 (iv) 1% 내지 8% (w/w)의 계면활성제를 포함하는 약물 입자-함유 에멀젼인 현탁액을 포함하는 조성물을 포함하는 것인, 항목 404 내지 407 중 어느 하나의 방법.
409. 현탁액이 50% (w/w) 초과의 약물 입자를 포함하는 연속적 친수성 상을 포함하는 것인, 항목 408의 방법.
410. 약물 전달 장치가 자동 중단부/개시부를 포함하는 것인, 항목 404 내지 409 중 어느 하나의 방법.
411. 약물 전달 장치가 흡인-유도 유동 제한부를 포함하는 것인, 항목 404 내지 409 중 어느 하나의 방법.
412. 약물 전달 장치가 온도-유도 유동 제한부를 포함하는 것인, 항목 404 내지 409 중 어느 하나의 방법.
413. 약물 전달 장치가 교합-저항성 구조적 지지체를 포함하는 것인, 항목 404 내지 409 중 어느 하나의 방법.
414. (a) (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너; (ii) 전기적 또는 기계적 펌프; 및 (iii) 바클로펜을 함유하는 현탁액 또는 고체를 포함하는 0.1 ml 내지 5 ml의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소를 갖는 약물 전달 장치를 대상체의 입안으로 삽입하는 단계;
(b) 바클로펜을 연속적으로 또는 반-연속적으로 상기 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및
(c) 상기 약물 전달 장치를 대상체의 입으로부터 제거하는 단계
를 포함하는, 상기 대상체에서의 경직의 치료 방법.
415. (a) (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너; (ii) 전기적 또는 기계적 펌프; 및 (iii) 피리도스티그민의 용액 또는 현탁액을 포함하는 0.1 ml 내지 5 ml의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소를 갖는 약물 전달 장치를 대상체의 입안으로 삽입하는 단계;
(b) 상기 피리도스티그민을 연속적으로 또는 반-연속적으로 상기 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및
(c) 상기 약물 전달 장치를 대상체의 입으로부터 제거하는 단계
를 포함하는, 대상체에서의 중증 근무력증의 치료 방법.
416. (a) (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너; (ii) 전기적 또는 기계적 펌프; 및 (iii) 질환의 치료에 유용한 약물을 함유하는 현탁액 또는 고체를 포함하는 0.1 ml 내지 5 ml의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소를 갖는 약물 전달 장치를 대상체의 입안으로 삽입하는 단계;
(b) 약물을 30분마다 적어도 1회의 빈도수로 반-연속적으로 또는 연속적으로 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및
(c) 약물 전달 장치를 대상체의 입으로부터 제거하는 단계
를 포함하는, 지연된 위 배출 또는 지체된 위장 수송을 앓고 있는 상기 대상체에서의 질환의 치료 방법.
417. 약물의 유효 순환 혈장 농도가 투여 동안 적어도 8시간의 기간 동안 연속적으로 유지되는 것인, 항목 416의 방법.
418. 약물 전달 장치가 자동 중단부/개시부, 흡인-유도 유동 제한부, 온도-유도 유동 제한부, 및/또는 교합-저항성 구조적 지지체를 포함하는 것인, 항목 416 또는 417의 방법.
419. (i) 약물을 포함하며 37℃에서 100 포아즈 초과 및 500,000 포아즈 미만의 점도를 갖는 페이스트, 용액 또는 현탁액을 포함하는 제약 조성물; 및
(ii) 0.001 mL/시간 내지 1.25 mL/시간의 속도로 상기 제약 조성물을 투여하도록 구성되고 배열된, 0.05 mm 내지 3.00 mm의 내경 및 0.25 cm 내지 20 cm의 길이를 포함하는 유동 제한기를 포함하는 기계적 펌프
를 포함하는, 상기 약물을 연속적으로 또는 반-연속적으로 환자의 입안으로 투여하도록 구성된 약물 전달 장치.
420. 상기 기계적 펌프가 추진제를 포함하는 것인, 항목 419의 약물 전달 장치.
421. 상기 추진제가 약 37℃에서 1.2 bar 초과 및 50 bar 미만의 증기압을 갖는 것인, 항목 420의 약물 전달 장치.
422. 상기 제약 조성물이 비-용매 중에 분산된 입자로 광 산란에 의해 측정 시 0.1 μm 내지 200 μm의 D90 및 0.1 μm 내지 50 μm의 D50을 갖는 고체 약물 입자 및/또는 부형제 입자를 포함하는 것인, 항목 419의 약물 전달 장치.
423. (i) 상기 투여 속도가 0.03 mL/시간 초과 및 0.5 mL/시간 미만이고;
(ii) 상기 점도가 200 포아즈 초과 및 100,000 포아즈 미만이고;
(iii) 상기 유동 제한기가 0.1 mm 내지 0.7 mm의 내경 및 1 cm 내지 5 cm의 길이를 갖고;
(iv) 상기 추진제가 약 37℃에서 2.5 bar 초과 및 15 bar 미만의 증기압을 갖도록
구성된 항목 420의 약물 전달 장치.
424. 상기 고체 약물 입자 및/또는 부형제 입자가 비-용매 중에 분산된 입자로 광 산란에 의해 측정 시 1 μm 내지 50 μm의 D90 및 0.5 μm 내지 30 μm의 D50을 갖는 것인, 항목 429의 약물 전달 장치.
425. (i) 상기 투여 속도가 0.05 mL/시간 초과 및 0.2 mL/시간 미만이고;
(ii) 상기 점도가 500 포아즈 초과 및 75,000 포아즈 미만이고;
(iii) 상기 유동 제한기가 0.2 mm 내지 0.5 mm의 내경 및 1 cm 내지 2.5 cm의 길이를 갖고;
(iv) 상기 추진제가 약 37℃에서 4 bar 초과 및 10 bar 미만의 증기압을 갖도록
구성된 항목 423의 약물 전달 장치.
426. 상기 고체 약물 입자 및/또는 부형제 입자가 비-용매 중에 분산된 입자로 광 산란에 의해 측정 시 3 μm 내지 30 μm의 D90 및 2 μm 내지 20 μm의 D50을 갖는 것인, 항목 425의 약물 전달 장치.
427. (i) 약물 전달 장치를 환자의 입안으로 삽입하는 단계;
(ii) 제약 조성물을 0.001 mL/시간 내지 1.25 mL/시간의 속도를 이용하여 연속적으로 또는 반-연속적으로 환자의 입안으로 투여하는 단계
를 포함하며;
(iii) 여기서 상기 제약 조성물은 37℃에서 100 포아즈 초과 및 500,000 포아즈 미만의 점도를 갖는 페이스트, 용액 또는 현탁액을 포함하고;
(iv) 상기 약물 전달 장치는 0.05 mm 내지 3.00 mm의 내경 및 0.25 cm 내지 20 cm의 길이를 포함하는 유동 제한기를 포함하는 기계적 펌프를 포함하는 것인,
상기 제약 조성물을 상기 환자에게 투여하는 방법.
428. 상기 기계적 펌프가 추진제를 포함하고, 상기 추진제는 약 37℃에서 1.2 bar 초과 및 50 bar 미만의 증기압을 갖는 것인, 항목 427의 방법.
429. 상기 고체 약물 입자 및/또는 부형제 입자가 비-용매 중에 분산된 입자로 광 산란에 의해 측정 시 0.1 μm 내지 200 μm의 D90 및 0.1 μm 내지 50 μm의 D50을 갖는 것인, 항목 427의 방법.
430. (i) 상기 투여 속도가 0.03 mL/시간 초과 및 0.5 mL/시간 미만이고;
(ii) 상기 점도가 200 포아즈 초과 및 100,000 포아즈 미만이고;
(iii) 상기 유동 제한기가 0.1 mm 내지 0.7 mm의 내경 및 1 cm 내지 5 cm의 길이를 갖고;
(iv) 상기 추진제가 약 37℃에서 2.5 bar 초과 및 15 bar 미만의 증기압을 갖는 것인,
항목 428의 방법.
431. 상기 고체 약물 입자 및/또는 부형제 입자가 비-용매 중에 분산된 입자로 광 산란에 의해 측정 시 0.1 μm 내지 50 μm의 D90 및 0.5 μm 내지 30 μm의 D50을 갖는 것인, 항목 430의 방법.
432. (i) 상기 투여 속도가 0.05 mL/시간 초과 및 0.2 mL/시간 미만이고;
(ii) 상기 점도가 500 포아즈 초과 및 75,000 포아즈 미만이고;
(iii) 상기 유동 제한기가 0.2 mm 내지 0.5 mm의 내경 및 1 cm 내지 2.5 cm의 길이를 갖고;
(iv) 상기 추진제가 약 37℃에서 4 bar 초과 및 10 bar 미만의 증기압을 갖는 것인,
항목 431의 방법.
433. 상기 고체 약물 입자 및/또는 부형제 입자가 비-용매 중에 분산된 입자로 광 산란에 의해 측정 시 3 μm 내지 30 μm의 D90 및 2 μm 내지 20 μm의 D50을 갖는 것인, 항목 432의 방법.
하기 실시예는 본 발명을 예시하도록 의도된다. 이들은 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하도록 의도되지 않는다.
실시예 1. 입안으로의 압출에 적절한, 1개월 동안 물리적으로 안정하고 또한 공기-산화에 대해 저항성인 오일, 물 및 계면활성제로 제조된 담체 유체 464 mg/mL만을 포함하는, 157 mg/mL CD (0.74 M) 및 629 mg/mL (3.19 M) LD 고체 입자 함유 현탁액의 제조 및 압출.
성분: LD (D50 약 75 μm; D90 약 200 μm); CD (D95 약 100 μm, D80 약 45 μm); 콜리포르 RH 40 (시그마(Sigma)로부터); 미글리올 812 (피터 크레머(Peter Cremer, 미국 오하이오주 신시내티)); 탈이온수.
0.8 g 콜리포르 RH 40 (또한 크레모포르 RH 40으로서 공지됨)을 1.5 g 가온 및 교반에 의해 물 중에 용해시켰다. 2.4 g CD 및 9.6 LD를 첨가하고, 혼합물을 균질화시키고, 이어서 주기적 혼합 하에 10시간 동안 에이징시켰다. 4.75 g의 미글리올 812, 중쇄 트리글리세리드를 첨가하고, 현탁액을 균질화시키고, 주기적 혼합 하에 3시간 동안 에이징시켰다.
대부분의 LD 및 대부분의 CD는 미립자였고, 즉, 대부분의 LD 및 CD는 현탁되었고, 용해되지 않았다. 고체 약물 입자의 현탁액은 약 23 ± 2℃의 주변 온도에서 변형가능하였지만, 주입될 수 없었다. 현탁액은 연성, 순응성이고, 기계적으로 변형이 용이하였고, 이는 변형 시 그의 형상을 유지하였다. 23 ± 2℃에서 1개월 동안 저장 후 고체 약물 입자의 침강에 대한 가시적 징후는 없었고, 또한 오일과 물의 상 분리에 대한 임의의 가시적 징후도 없었고, 즉, 현탁액은 1개월 동안 저장 후 변화되지 않고 유지되었고 균질하게 보였다. 현탁액은 회백색이며, 거의 무색이었고, 이는 거의 맛을 갖지 않았고, 즉, 이는 강한 또는 불쾌한 맛을 갖지 않았다.
트랩핑된 공기의 부재 하에 현탁액의 계산된 근사 부피는 약 15.3 mL였고, 측정된 중량은 19.05 g이었다. 이들 값으로부터 약 1.25 g/mL의 밀도가 계산되었고, 이는 모든 또는 대부분의 공기가 제거되면 약 157 mg/mL의 CD 농도 및 약 629 mg/mL의 LD 농도를 갖는 현탁액을 제공한다.
제거되지 않은 경우, 임의의 트랩핑된 공기는, 예를 들어 원심분리에 의해 또는 물의 부분 압력이 낮은 온도, 예를 들어 10℃ 미만, 예를 들어 약 0℃로의 냉각 및 진공 인출에 의해 제거될 수 있었다.
약 6.5 g의 연성 현탁액을, 루어 락이 장착된 20 mL crn® 크로노(CRONO)® 시린지(케인 에스.피.에이(CANE S.p.A, 이탈리아 리볼리)에서 판매) 중에 로딩하였다. 트랩핑된 공기의 가시적인 기포를 고무 패드에 대한 강한 탭핑에 의해 제거하였고, 이를 오리피스로 상승시켜 여기서 이들을 플런저로의 압력 인가에 의해 일부 현탁액과 함께 배출시켰다. 잔류 부피는 약 5 mL였고, 중량은 약 6 g이었다 (약 1.2 g/mL의 겉보기 밀도에 대해). 현탁액을 25 mm 길이, 16 게이지 노즐, 즉, 1.29 mm의 내경 및 1.31 ㎟의 단면적을 갖는 노즐을 통해 플러그로서 압출시켰다. 그를 통해 현탁액이 압출된 노즐은 시린지의 수형 루어에 대한 부착을 위한 암형 루어를 가졌다. 플러그 유동 (또한 슬립 유동으로서 공지됨)에서, 변형가능한 플러그는 슬립핑 통과에 의해 오리피스를 통해 압출될 수 있고, 여기서 유동의 적어도 일부에 대해서는 슬립-유동이 고려된다. 부착된 노즐을 갖는 현탁액-함유 시린지를 크로노 PAR (이탈리아 리볼리) 펌프 중에 로딩하였다. 0.1 mL/시간의 부피를 연속적으로 전달하도록 펌프를 설정하였다.
시린지 내의 현탁액을 약 23 ± 2℃에서 노즐을 통해 압출시켰다. 압출물은 긴 원기둥형 섬유였고, 이는 주변 온도에서의 그의 압출 후 10시간 초과 동안 그의 형상을 유지하였다. 압출된 섬유는 회백색이며, 거의 무색이었고, 1주 초과 동안 주변 온도에서 공기-노출 시 무색으로 남아있었으며, 이는 CD 및 LD의 착색된 분해 생성물로의 산화가 느리고, 즉, 현탁액이 1주 동안 공기-산화에 대해 실질적으로 안정하였음을 나타낸다. 이는 24시간 내에 공기 하에 어두워진 LD 및 CD의 포화 수용액과 대조적인 것이다.
압출 시간의 함수로서의 압출물 중량의 변화를 표 3에 나타내었다. 압출 종료 시 펌프는, 시린지가 비어있음, 즉, 거의 모든 현탁액이 압출되었음을 나타내었다. 펌프는 어느 경우에도 폐색을 나타내지 않았다.
표 3. 압출 시간에 따른 압출물 중량 변화.
Figure pct00011
펌프가 0.1 mL/시간의 설정 속도로 압출된 경우 압출물 밀도와 동일할 것인, 플롯팅된 데이터의 기울기는, 약 45시간 길이의 압출 기간 동안 약 1.12 g/mL로 대략 일정하였다. 관찰 밀도는 약 1.2 g/mL의 상기 예상 밀도보다 낮았고, 이는 크로노 Par 펌프의 실제 펌핑 속도가, 0.1 mL/시간으로 설정 시에, 단지 약 0.093 mL/시간이었음을, 및/또는 주변 공기 노출된 압출물로부터 물이 증발되었음을 시사한다.
밀도의 불변성은, 담체 유체의 0.97 g/mL 밀도를 상당히 초과하는 약 1.5 g/mL의 예상 밀도를 갖는 LD 및 CD 고체 입자에도 불구하고, 45시간 길이의 압출 동안 압출물의 농도가 일정하게 유지되었음을 나타낸다.
실시예 2. 담체 유체에 대한 오일 첨가의 이점, 및 오일이 없는 현탁액은 물리적으로 안정하지 않음을 보여줌.
성분: LD, CD, 콜리포르 RH 40 및 탈이온수 모두 실시예 1에서와 같음.
0.8 g 콜리포르 RH 40을 약 60℃에서 6.5 g 가온에 의해 물 중에 용해시켰고; 용액의 계산된 부피는 약 7.26 mL이고; 2.4 g CD 및 9.6 LD (두 약물의 예상 합계 부피, 8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 균질화시켰다. 실시예 1에서와 같이, 대부분의 LD 및 대부분의 CD는 미립자였고, 용해되지 않았다. 생성된 현탁액 중의 CD 및 LD의 각각의 농도는 157 mg/mL 및 629 mg/mL였고, 실시예 1의 것들과 유사하였다.
약 23 ± 2℃에서 주입가능하지 않았던 실시예 1의 현탁액과 달리, 오일이 없는 현탁액은 주입가능하였고; 이는 주입될 수 있었으며, 실시예 1의 현탁액과 달리, 진탕에 의해 균질화되었다. 약 23 ± 2℃에서의 저장 1개월 후 침강 또는 불균질성의 임의의 다른 징후가 없었던 실시예 1의 오일-함유 현탁액에서와 달리, 약 1시간 후 현탁액 중의 상단에서 거의 투명한, 무입자 액체 층이 나타났다. 투명 층은 3시간 후 보다 두꺼워졌다.
오일 없이 제조된 현탁액의 사용은, 물리적으로 안정한 오일-함유 현탁액과 달리, 빈번한 재-현탁 (예를 들어, 진탕에 의한)을 필요로 할 것이다.
실시예 3. 입안 주입에 적합한, 식품-등급 오일로 제조된, 담체 에멀젼 460 mg/mL만을 포함하는, 물리적으로 안정한 156 mg/mL (0.74 M) CD 및 624 mg/mL (3.16 M) LD 함유 현탁액의 제조 및 압출.
성분: 미글리올 812를 대체한 카놀라 오일 (세이프웨이 키친스(Safeway Kitchens), 세이프웨이(미국 캘리포니아주 플레전턴)에 의해 배급)를 제외하고는, 모두 실시예 1에서와 같음.
대부분의 LD 및 대부분의 CD는 미립자였고, 즉, 용해되지 않았다. 조성은, 4.75 g의 미글리올 812 (밀도 약 0.95 g/mL) 대신에 4.7 g의 카놀라 오일 (밀도 약 0.92 g/mL)를 사용한 것을 제외하고는, 실시예 1의 것과 유사하였다.
현탁액을 제조하기 위해, 0.8 g 콜리포르 RH 40을 1.5 g 가온 및 교반에 의해 물 중에 용해시켰다. 2.4 g CD 및 9.6 LD를 첨가하고, 혼합물을 균질화시키고, 이어서 4시간 동안 주기적 혼합 하에 에이징시켰다. 4.7 g의 카놀라 오일를 첨가하고, 현탁액을 혼합에 의해 재-균질화시키고, 주기적 혼합 하에 3시간 동안 에이징시켰다. 생성된 현탁액은 가소적으로 변형가능하였고, 변형 시 그의 형상을 유지하였다. 약 23 ± 2℃의 주변 온도에서 주입가능하지 않았으나, 이는 연성, 순응성이고, 이는 기계적으로 변형이 용이하였고, 하기에서 나타난 바와 같이 하기 기재된 노즐을 통해 플러그로서 압출이 용이하였다. 1개월 후, 고체 약물 입자의 침강에 대한 가시적 징후는 없었고, 또한 오일과 물의 상 분리에 대한 임의의 가시적 징후도 없었다. 현탁액은 약 23 ± 2℃에서 1개월 동안 저장 후 변화되지 않고, 즉 균질하게 남아있었다. 현탁액은 회백색으로 남아있었고, 이는 그의 공기-산화 속도가 용해된 LD 또는 CD의 것보다 훨씬 더 낮았음을 보여준다. 현탁액은 거의 맛을 갖지 않았고, 즉, 이는 강한 또는 불쾌한 맛을 갖지 않았다.
트랩핑된 공기의 부재 하에, 또한 LD 및 CD의 밀도가 약 1.5 g/mL라고 가정하여, 현탁액의 예상 밀도는 약 1.24 g/mL였고, 각각 CD 및 LD 농도는 156 mg/mL 및 624 mg/mL였다. 트랩핑된 공기는, 예를 들어, 원심분리에 의해 또는 물의 부분 압력이 낮은 온도, 예를 들어 10℃ 미만, 예를 들어 약 0℃로의 냉각 및 진공 인출에 의해 제거될 수 있어야 한다.
약 5 g의 연성 현탁액을 수형 루어를 갖는 20 mL crn® 크로노® 시린지 중에 로딩하였다. 기포가 가시적이었고; 보다 큰 것의 일부는 오리피스로 이동할 수 있었고, 이를 시린지를 캡핑하면서 피스톤을 전후 이동시킴으로써 현탁액의 일부와 함께 배출시키고, 강한 탭핑에 이어서 플런저로의 압력 인가에 의해 가시적인 기포를 함유하는 층을 배출시켰다. 잔류 부피는 약 4.5 mL였다.
시린지를 크로노 PAR 펌프 내에 로딩하고, 0.1 mL/시간의 부피를 연속적으로 전달하도록 설정하고, 시린지에 대한 부착을 위한 암형 루어가 장착된 25 mm 길이, 16 게이지 (1.29 mm 직경, 약 1.31 ㎟ 단면적) 노즐을 통해 압출시켰다. 압출물은 긴 원기둥형 섬유였고, 이는 주변 온도, 약 23 ± 2℃에서 그의 압출 후 10시간 초과 동안 그의 형상을 유지하였다. 압출된 섬유의 색은 회백색이었으며, 1주 초과 동안 주변 온도에서 공기-노출 시 회백색으로 남아있었으며, 이는 CD 및 LD의 착색된 생성물로의 산화가 느렸음을 나타낸다.
압출 시간의 함수로서의 압출된 현탁액 중량을 표 4에 나타내었다. 압출 종료 시 펌프는, 시린지가 비어있음, 즉, 거의 모든 현탁액이 압출되었음을 나타내었다. 펌프는 어느 경우에도 폐색을 나타내지 않았다.
표 4. 압출 시간에 따른 압출된 중량 변화.
Figure pct00012
그래프에 플롯팅 시에, 기울기 (펌프가 0.1 mL/시간으로 압출시킴을 가정하여 압출물 밀도와 동일함)는 약 1.06 g/mL였다. 그러나, 0.1 mL/hr로 설정된 펌프는, 실시예 1에서 예상된 바와 같이, 단지 0.093 mL/hr을 압출시킬 수 있었다. 이 경우, 압출물 밀도는 약 1.14 g/mL이며, 1.24 g/mL의 예상 밀도보다 낮았고, 이는 압출 동안 트랩핑된 공기 잔류 및 물의 증발을 시사한다. 기울기는 약 42시간 길이의 압출 기간 동안 대략 일정하였고, 이는 현탁액의 치밀 성분, CD 및 LD의 농도가 대략 일정함을 나타낸다.
실시예 4. 837 mg/mL (4.25 M) LD 현탁액의 압출 시 침강 및 케이킹을 방지하는 물리적 안정성을 위해 오일 및 물 둘 다가 요구됨을 보여줌.
성분: LD (125 μm 개구부를 통과하고, 32 μm 개구부를 통과하지 않는 체질된 입자); 카놀라 오일 (실시예 3에서와 같음); 폴리소르베이트 60 (실시예 1에서와 같음); 탈이온수.
(a) LD 입자 현탁에 사용되는 담체 에멀젼에서의 물에 대한 요구를 보여주는 실시예.
오일 중의 약 837 mg/mL LD 현탁액을 하기와 같이 제조하였다: 1.95 g의 폴리소르베이트 60을 20 g의 카놀라 오일 중에 용해시켰다. 생성된 용액은 투명하였다. 5 g의 용액을 10 g의 LD와 함께 균질화시켜 연성 및 점성 현탁액을 형성하였고, 이는 23 ± 2℃에서 3일 동안 정치 후 변하지 않고 남아있었으며; 치밀 약물 입자의 침강도 없었고, 물로부터 오일이 분리되지도 않았고; 현탁액은 균질하게 남아있었다. 대부분의 LD는 미립자였고, 즉, 이는 용해되지 않았다.
현탁액의 일부를 20 mL crn® 크로노® 시린지 배럴 중에 로딩하고, 이어서 피스톤 상에 압력을 수동으로 인가함으로써 유동-제한 노즐 또는 튜빙이 부착되지 않은 그의 >2 mm의 직경 유출구를 통해 밀어냈다. 실시예 1 및 3의 압출된 현탁액, 또는 또한 압출된, 하기에 기재된, 본 실시예의 물 및 오일 함유 현탁액과 달리, 전달된 현탁액은 그의 형상을 유지하지 않았다. 또한, 강하게 광-산란시키는 고체 입자의 농도가 가시적으로 변하였다. 전달된 현탁액은, 고체-풍부, 강하게 광 산란시키는 현탁액으로부터 보다 덜 광 산란시키는 보다 많은 오일-함유 현탁액으로 변하였고; 이어서, 단지 거의 투명한 오일이 약간의 광 산란 고체 약물 입자와 함께 전달되었다. 개구부를 통한 현탁액의 일부 밀어냄 후, 더 밀어내기 점점 더 어려워졌다. 현탁액의 약 1/2이 전달된 후, 임의의 남아있는 현탁액을 수동으로 밀어내는 것은 불가능하게 되었다. 시린지 해체 시에, 그의 피스톤 인출 시에, 치밀한 경질 고체-풍부 케이크가 시린지의 유출구 근처에서 나타났다. 이 케이크는 고체 약물 입자를 여과하였지만, 즉, 유지하였지만, 거의 무입자 오일은 통과시켰다.
실험은, 물을 함유하지 않는, 계면활성제-함유 오일 중의 약 32-125 μm 크기의 고체 약물 입자의 현탁액은 약 837 mg/mL LD 농도에서 전달 동안 그의 조성이 변화되고, 약 2 mm 직경 오리피스를 통해 저장소 내의 현탁액의 전체 부피를 전달하는 것은 어렵거나 불가능함을 보여준다.
(b) LD 입자 현탁에 사용되는 담체 에멀젼에서의 물에 대한 요구를 보여주는 실시예.
1.22 g의 폴리소르베이트 60을 12.2 g의 물 중에 분산시켰고; 폴리소르베이트 60은 분산되었지만, 용해되지 않았다. 5 g의 분산액에 10 g의 LD를 첨가하였다. 생성된 현탁액은 유체였고, 즉, 이는 주입될 수 있었다. 약 30 min 후에 약물 입자의 침강이 나타났고; 진탕에 의해 현탁액을 재-균질화시켰다.
(c) 오일 및 물 둘 다를 함유하는 LD 현탁액의 향상된 물리적 안정성을 보여주는 실시예.
상기 부분 (a)의 10 g의 현탁액을 상기 부분 (b)의 10 g의 현탁액과 혼합하여 오일 및 물 둘 다를 함유하는 837 mg/ml LD 현탁액을 형성하였다. 약 23 ± 2℃에서 현탁액은 비-주입가능하였다. 그러나, 이는 가소적으로 변형가능하였고, 변형 시 그의 형상을 유지하였다. 힘 인가 시에, 이는 플러그로서 노즐을 통해 압출되었다. 오일을 함유하지 않고 30 min 후에 침강이 나타나지 않은 본 실시예의 부분 (b)의 현탁액에서와 달리, 1개월 후 가시적인 침강이 없었고, 또한 오일과 물의 상 분리에 대한 임의의 가시적인 징후도 없었고; 약 23 ± 2℃에서 1개월 동안 저장 후 현탁액은 변하지 않고, 즉, 균질하게 남아있었다.
이어서, 현탁액을 20 mL crn® 크로노® 시린지 중에 로딩하였다. 부분 (a)의 현탁액과 달리, 현탁액은 피스톤 상의 수동 압력 인가에 의해 ~ 2 mm 시린지 유출구를 통해 밀어내기 용이하였다. 또한 부분 (a)의 현탁액과 달리, 개구부로부터 나타난 현탁액은 그의 형상을 유지하였고, 전달 전반에 걸쳐 가시적으로 변하지 않았고; 또한, 전달-차단 케이크의 형성이 없었고, 즉, 시린지 내의 모든 현탁액이 전달되었다.
다음으로, 4.2 g의 현탁액을 crn® 크로노® 시린지 중에 재-로딩하고, 여기에 1/2 인치 길이, 17 게이지 노즐을 부착하였다. 이어서, 시린지를 크로노 Par 펌프 내에 삽입하였다. 펌프를 0.12 mL/시간 속도로 연속적 전달되도록 설정하고, 현탁액을 약 18시간 동안 압출시키고, 그 후 펌프를 폐색시켰다.
실시예는, 현탁액이 오일, 물 및 계면활성제를 포함하는 경우, 약 837 mg/mL, 즉, 약 4.2 M, LD 현탁액의 조성 변화가 감소할 수 있음을 보여준다.
실시예 5. 32 μm - 125 μm LD 입자로 제조된 777 mg/mL (3.9 M) LD 현탁액의 87시간 길이의 연속적 압출을 보여줌.
성분: 폴리소르베이트 60 (플루카(Fluka), 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 카탈로그 # 95754-F); LD 입자 (125 μm 체를 통과하고, 32 μm 체를 통과하지 않음); 카놀라 오일 (세이프웨이 키친스, 세이프웨이(미국 캘리포니아주 플레전턴)에 의해 배급); 탈이온수.
2.56 g의 폴리소르베이트 60을 12.34 g의 카놀라 오일 중에 용해시켰다. 용액을 사용 전에 24시간 동안 정치시키고; 이는 거의 무색이고 투명하였다. 9.33 g의 용액을 20 g의 LD와 혼합하고, 2.5 mL 물을 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 교반하였다. 생성된 현탁액은 31.8 g의 중량을 가졌다. 이는 1.6 g 폴리소르베이트 60; 7.73 g 카놀라 오일; 2.5 g 물 및 20 g LD를 함유하였다. 트랩핑된 공기의 부재 및 LD의 1.5 g/mL 밀도를 가정하여 그의 계산 부피는 25.7 mL였다. 계산 부피 및 측정 중량은 약 1.24 g/mL의 예상 밀도 및 777 mg/mL의 LD 농도를 제공하였다. 대부분의 LD는 미립자였고, 즉, 이는 용해되지 않았다.
현탁액을 약 65시간 동안 에이징시켰다. 이는 가소적으로 변형가능하였고, 변형 시 그의 형상을 유지하였고, 약 23 ± 2℃의 주변 온도에서 주입가능하지 않았다. 이는 연성, 순응성이고, 기계적으로 변형이 용이하였고, 16 게이지, 25 mm 길이 노즐을 통한 스퀴징이 용이하였다. 힘 인가 시에, 이는 플러그로서 노즐을 통해 압출되었다. 교반에 의해 최대 트랩핑된 기포가 방출되었지만, 보다 작은 기포는 남아있었다.
약 11.6 g의 중량을 갖는 약 10 mL의 현탁액을 20 mL crn® 크로노® 시린지로 옮겼다. 남아있는 기포의 일부를, 직립형 저장소를 강하게 진탕시키고 기포-풍부 현탁액의 최상단 층을 일부 현탁액와 함께 스퀴징함으로써 제거하여, 시린지 내에 약 8.7 g 현탁액이 남았다. 잔류 트랩핑된 공기가 제거되지 않았지만, 이는, 예를 들어, 원심분리, 또는 물의 부분 압력이 낮은 온도 (예를 들어 10℃ 미만, 예를 들어 약 0℃)로의 냉각 및 진공 인출에 의해 제거될 수 있었다.
암형 루어를 갖는 25 mm 길이, 16 게이지 스테인리스강 노즐을 시린지에 부착하고, 0.1 mL/시간을 전달하도록 설정된 크로노 Par 펌프로 압출을 개시하였다. 시린지 내의 모든 현탁액이 압출되었고, 즉, 펌프가 폐색되지 않았다. 하기 표 5는 압출물의 중량의 압출 지속시간 의존성을 제공한다.
표 5. 압출 시간에 따른 압출물 중량 변화
Figure pct00013
그래프에 플롯팅 시에, 기울기 (이는 또한 주변 압출 온도에서의 압출물의 밀도임)는 약 1.07 g/mL로 대략 일정하다. 실시예 1로부터, 펌프가 0.1 mL/시간의 전달 속도로 설정된 경우, 실제 전달 속도는 단지 0.093 mL/시간인 것으로 보이며, 이는 약 1.15 g/mL의 실제 전달 밀도를 제공한다. 밀도는 약 ± 3% 미만, 분명하게는 약 2% 미만 내에서 일정하다. 1.24 g/mL 미만으로 보다 낮은 계산 밀도는 트랩핑된 공기 및/또는 압출물로부터의 물 증발에 기인한다.
11일에 걸쳐, 가시적인 침강 또는 상 분리가 없었으며; 또한 0.1 mL/시간의 공칭 전달 속도에서 16 게이지, 25 mm 길이 노즐을 통한 압출 약 87시간 내에 케이크 형성이나 현저한 불균질성도 없었다. 초기에 회백색의 공기-노출된 현탁액은 밝은 회색으로 변하였고, 이는 LD의 매우 느린 공기-산화를 시사한다.
실시예 6. 790 mg/mL 작은 입자 크기 LD 현탁액의 제조 및 압출.
성분: 폴리소르베이트 60, (플루카, 시그마 알드리치 카탈로그 # 95754-F); LD (아지노모토(Ajinomoto), < 10 μm 입자 크기로 제트 밀링, 대부분의 질량은 1-5 μm 직경을 가짐 (하기 주사 전자 현미경사진 참조)); 카놀라 오일 (세이프웨이 키친스, 세이프웨이(미국 캘리포니아주 플레전턴)에 의해 배급); 탈이온수.
100 g의 아지노모토 LD를, 105 psi 공급 라인, 100 psi 분쇄 라인, 80 psi 공급물 푸시 라인 및 공급 속도 약 7 g/20분으로 설정된, 글렌 밀스 제트 밀(Glen Mills Jet Mill)을 사용하여 제트 밀링하였다. 수율: 86 g. 1.16 g의 폴리소르베이트 60을 7.7 g 카놀라 오일 중에 용해시켰다. 도 21A 및 21B는 제트 밀링에 의해 형성된 LD 입자를 나타내는 현미경사진이다.
20 g의 제트-밀링된 LD를 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 교반하고, 이어서 2.5 g 물을 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 다시 교반하였다. 생성된 현탁액은 제빵 도우에 비해 훨씬 더 점성이었고, 그의 수동 혼합은 어려웠다. 대부분의 LD는 미립자였고, 즉, 이는 용해되지 않았다. 1.5 g/mL LD 밀도를 가정하여, 그의 31.4 g 질량의 계산 부피는 트랩핑된 공기의 부재 하에 25.31 mL이다. 트랩핑된 공기는 제거되지 않았지만, 이는, 예를 들어, 원심분리에 의해 또는 물의 부분 압력이 낮은 온도 (예를 들어 10℃ 미만, 예를 들어 약 0℃)로의 냉각 및 진공 인출에 의해 제거될 수 있다. 트랩핑된 공기의 부재 하에 계산된 LD 농도는 790 mg/mL (4 M)이고, 예상 밀도는 1.24 g/mL이다.
현탁액은 극히 점성, 주변 온도에서 벌꿀에 비해 훨씬 더 점성이었다. 이는 약 23 ± 2℃의 주변 온도에서 주입가능하지 않았지만, 이는 연성, 순응성이고, 기계적으로 변형이 용이하였고, 2.4 mm 내경, 28 cm 길이의 튜빙을 통한 스퀴징이 용이하였다. 힘 인가 시에, 이는 가소적으로 변형되었고, 플러그로서 튜빙을 통해 압출되었다.
크로노 Par 펌프를 1 mL/시간의 전달 속도로의 연속적 전달로 설정하고, 28 cm 길이, 2.4 mm 내경 플라스틱 튜빙을 그의 시린지의 루어에 부착하고 현탁액으로 충전시켰다. 이어서, 현탁액을 약 20시간 동안 튜빙을 통해 압출시키고, 그의 종료 시 시린지는 비어있었다. 압출물의 중량은 27.9 g이었다. 압출물은 그의 원기둥형 형상을 유지하였고, 즉, 이는 약 2.4 mm 직경 스트링이었다.
실시예 7. 계면활성제가 없는, 또한 물이 없는 카놀라 오일 중의 작은 입자 크기 LD의 570 mg/mL (2.89 M) 현탁액은 압출 시 불균질하게 됨을 보여줌.
성분: 실시예 6에서와 같이 제트 밀링된 LD; 카놀라 오일 (세이프웨이 키친스, 세이프웨이(미국 캘리포니아주 플레전턴)에 의해 배급).
약 3.7 g의 제트 밀링된 LD (실시예 6 참조)를 약 3.72 g의 카놀라 오일와 함께 20 mL crn® 크로노® 시린지 내에서 혼합함으로써 균질화시켰다. 교반이 용이하고 단지 겨우 주입가능한 현탁액이 형성되었다. 대부분의 LD는 미립자였고, 즉, 이는 용해되지 않았다. LD에 대한 약 1.5 g/mL 밀도를 가정하여 현탁액의 예상 부피는 약 6.5 mL였고, 계산된 LD 농도는 약 570 mg/mL이고, 계산 밀도는 약 1.15 g/mL였다. 크로노 PAR 펌프를 사용하여, 또한 시린지의 루어에 커플링된 2.4 mm 내경, 28 cm 길이 플라스틱 튜빙에 의해, 현탁액을 1 mL/시간의 속도로 펌핑하였다. 보다 적은 LD 입자를 갖는 오일이 압출되게 하는 여과가 1시간 후에 나타났다. 2시간 후, 주로 투명한 오일이 유동하였고, 펌프가 폐색되었다. 시린지 해체 시에, 고체 입자의 경질 케이크가 나타났다. 주로 LD 및 적은 오일로 이루어진 케이크는 약 5 g의 중량을 가졌다 (즉, 약 2 g의 오일 및 단지 약 0.4 g의 LD가 전달되었음). 케이크 중의 LD의 예상 양은 약 3.3 g이었다. 실험은, 물 및 계면활성제의 부재 하에 전달 동안 케이크 형성, 여과 및 폐색을 나타내었다.
실시예 8. 오일 중의 작은 입자 크기 LD의 600 mg/mL (3 M) 현탁액에 대한 계면활성제 첨가가 전달 시 케이킹, 여과 및 폐색을 지연시키지만 방지하지는 않음을 보여줌.
성분: 폴리소르베이트 60, LD (실시예 6에서와 같이 제트 밀링됨), 카놀라 오일.
0.25 g 폴리소르베이트 60을 약 2.9 g의 카놀라 오일 중에 용해시키고, 이어서 3.3 g LD를 첨가하였다. 혼합물을 20 mL crn® 크로노® 시린지의 배럴 내에서의 혼합에 의해 균질화시켰다. 생성된 현탁액의 부피는 약 5.5 mL였고, LD 농도는 약 600 mg/mL였다. 현탁액은 교반이 용이하였고, 점성이었다. LD는 주로 미립자였고, 즉, 용해되지 않았다.
현탁액-함유 시린지의 루어에 커플링된 2.4 mm 내경, 28 cm 길이의 플라스틱 튜빙을 갖는 크로노 PAR 펌프를 사용하여, 현탁액을 3 mL/시간의 속도로 약 30 min 동안, 이어서 1 mL/시간으로 3시간 동안 펌핑하였다. 전달된 현탁액은 불균질하였고, 투명한 오일이 주기적으로 펌핑되었다. 단지 약 4 mL가 전달된 후, 즉, 약 1 mL가 남아있을 때, 펌프는 폐색을 나타내었다. 실시예 7의 현탁액의 전달과의 비교는, 폴리소르베이트 60의 첨가가 유리함을 보여준다. 첨가된 물의 부재 하에, 전달 동안 케이크 형성, 여과 및 폐색이 지체되었지만, 방지되지는 않았다.
실시예 9. 계면활성제 함유 오일 중의 LD 입자의 541 mg/mL (2.75 M) 현탁액은 물리적으로 안정하지 않음을 보여줌; 또한 불안정한 현탁액에 대한 소량의 물 첨가는 477 mg/mL (2.4 M)의 물리적으로 안정한 비-침강 및 압출가능한 현탁액을 형성함을 보여줌; 또한 트랩핑된 공기는 원심분리에 의해 현탁액으로부터 제거될 수 있음을 보여줌; 또한 추가로, 안정한 현탁액의 담체 유체 중의 연속성 상은, 이것이 물보다 훨씬 더 많은 오일을 함유함에도 불구하고 수성임을 보여줌.
성분: LD (입자의 95 중량%는 250 μm 체 개구부를 통과하고, 약 30 중량%는 125 μm 체 개구부를 통과함); 카놀라 오일; 폴리소르베이트 60; 탈이온수.
대부분의 LD는 미립자였고, 즉, 용해되지 않았다.
(a) 1.2 g 폴리소르베이트 60을 12 g의 카놀라 오일 중에 용해시켰다. 12 g의 LD를 첨가하고, 혼합물을 균질해질 때까지 모르타르에서 분쇄하였다. 약 541 mg/mL (2.75 M) LD 농도의 생성된 현탁액을 유리 바이알로 옮겼다. 4시간 후 현탁액의 상단 상에 투명한 오일 층이 나타났고; 12시간 후 투명한 오일 층의 두께는 3배 증가하였으며, 이는 침강을 나타내고, 현탁액이 물리적으로 안정하지 않음을 보여준다.
(b) 불안정한 541 mg/mL 현탁액을 모르타르로 복귀시키고, 2 g의 물을 첨가하고, 현탁액을 15 min 동안 재-분쇄하였다. 물은 현탁액을 경화시켰고; 1 g의 추가의 물을 첨가하고 (총 3 g이 됨), 분쇄를 20 min 동안 재개하였다. 물의 첨가 및 분쇄에 의한 균질화는, LD의 농도가 약 477 mg/mL (2.4 M)인, 연성의 기계적으로 순응성인 균질한 현탁액을 제공하였다. 이는 가소적으로 변형가능하였고, 변형 시 그의 형상을 유지하였고, 약 23 ± 2℃의 주변 온도에서 주입가능하지 않았다. 약 37℃로 가열 시에, 현탁액은 주입가능하게 되었지만, 단지 겨우 그러하였다.
5000 rpm으로의 15 mL, 110 mm 길이의 원심분리 튜브 내에서 1시간 동안의 4.5 mL의 현탁액의 원심분리는, LD의 관찰가능한 침강을 일으키지 않았고, 또한 이는 오일 상으로부터 수성 상의 분리나 현탁액 외관의 임의의 다른 가시적인 변화를 일으키지도 않았으며, 이는 균질하게 남아있었다. 상대적 원심분리 힘은 약 3000 G, 즉, 중력 가속도의 약 3,000배였다.
현탁액이 유중수 에멀젼인지 수중유 에멀젼인지를 시험하기 위해, 현탁액의 일부를, 하나는 카놀라 오일를 함유하고 다른 하나는 물을 함유하는 2개의 시험 튜브에 첨가하였다. 현탁액은 카놀라 오일 중에서 분산되지 않았지만, 이는 물 중에서 즉시 분산되었고, 이는 이것이 수중유 분산액임을, 즉, 이것이 오일보다 훨씬 더 적은 물을 함유함에도 불구하고 그의 연속적 상이 수성임을 보여준다.
약 19 mL의 현탁액을 20 mL crn® 크로노® 시린지로 옮겼다. LD의 밀도가 약 1.5 g/mL임을 가정하여 계산된 예상 밀도는 1.12 g/mL였다. 현탁액을 시린지의 루어 락을 통해 커플링된 28 cm 길이, 2.4 mm 내경 튜빙을 통해 1 mL/시간의 유속으로 크로노 Par를 사용하여 전달하였다. 시린지 내의 전체 부피가 전달되었고, 즉, 펌프가 폐색되지 않았다. 여과 또는 고체 케이크 형성이 없었고, 압출물은 18시간 길이의 압출 기간 동안 균질하고 변하지 않는 것으로 보였으며, 여기서 20.4 g의 현탁액이 전달되었다. 18시간의 전달 기간 내에 18 mL가 전달되었음을 가정하여, 압출물의 밀도는 1.13 g/mL였고, 이는 1.12 g/mL의 계산 밀도와 일치하였고, 이는 현탁액 중에 트랩핑된 공기가 거의 또는 전혀 존재하지 않음을, 즉, 트랩핑된 공기가 원심분리에 의해 제거되었음을 시사한다.
실시예 10. 523 mg/mL (2.7 M) LD 현탁액의 밀도의 유의한 변화를 갖지 않은 연속적 압출을 보여줌.
성분: LD (입자의 > 95 중량%는 250 μm 체 개구부를 통과하고, 약 30 중량%는 125 μm 체 개구부를 통과함); 카놀라 오일 (세이프웨이로부터); 폴리소르베이트 60 (시그마로부터); 탈이온수.
대부분의 LD는 미립자였고, 즉, 이는 용해되지 않았다.
1.43 g의 폴리소르베이트 60을 교반하며 14.12 g의 카놀라 오일 중에 용해시켰다. 용액은 투명하였고, 즉, 이는 현탁된 광 산란 물질을 갖지 않았다. 1.2 g의 폴리소르베이트 60 및 11.1 g의 카놀라 오일를 함유하는 13.2 g의 용액을 약 100 mL 모르타르로 옮기고, 13.03 g LD를 첨가하였다. 혼합물을 약 15 min 내에 균질성이 되도록 수동-분쇄하고, 이어서 3 g의 물을 첨가하고, 혼합물을 약 30 min 동안 재-분쇄하였다. 분쇄 동안, 혼합물-함유 모르타르를 주기적으로 칭량하고, 증발된 물을 보상하기 위해 필요에 따라 물을 첨가하였다. 생성된 현탁액 중의 LD 농도는 약 523 mg/mL (2.7 M)였다. LD의 밀도가 약 1.5 g/mL라고 가정하여 그의 밀도는 약 1.17 g/mL였다. 현탁액은 약 23 ± 2℃의 주변 온도에서 비-주입가능하였다. 이는 연성, 순응성이고, 기계적으로 변형이 용이하였고, 마요네즈-유사, 그러나 보다 경질이며, 노즐을 통한 스퀴징이 용이하였다. 힘 인가 시에, 이는 플러그로서 노즐을 통해 압출되었다.
대부분의 현탁액을 20 mL crn® 크로노® 시린지로 옮겼다. 트랩핑된 대형 기포를 제거하기 위해, 충전된 시린지를 약 40℃로 가온시켰고, 그의 유출구가 상향 지향하여 유지되는 동안 기포가 상승되었고, 유출구 근처에서 합체되었고, 배출되었다. 시린지를 그의 20 mL 눈금까지 충전시키는 현탁액의 중량은 22.37 g이었고, 즉, 그의 밀도는 약 1.12 g/mL였고, 이는 1.17 g/mL의 계산 밀도 미만이며, 이는 트랩핑된 공기 잔류를 시사한다.
시린지를 케인 크로노PAR 펌프 내에 삽입하고, 28 cm 길이, 2.4 mm 내경 플라스틱 튜빙을 그의 루어 락에 커플링하였다. 펌프를 20시간 동안 1 mL/hr을 전달하도록 설정하였다. 압출 5, 8, 13 및 20시간 후에 압출물을 칭량하였다. 중량 이득은, 최초 13시간 동안 1 mL/시간 속도로 1.11 g/mL 밀도 현탁액의 전달에 대해, 이어서 최종 7시간 기간 내에 1.08 g/mL 현탁액의 전달에 대해 예상된 것에 상응하였다. 1.12 g/mL 밀도에 대해 예상된 것보다 적은 이득은, 공기 개방된 압출물 수집 바이알로부터의 물 증발에 기인한다. 20 mL 압출이 완료되고 시린지가 비어있을 때 케이킹된, 농축된 또는 경질 LD-풍부 잔류물이 시린지 내에 남아있지 않음에 따라, 이는 실제 농도 변화에 의해 발생한 것이 아니었다.
실시예는, 식용 오일, 물 및 또한 식용가능 계면활성제를 포함하는 압출물에서, 약 523 mg/mL (2.7 M) LD를 함유하는 현탁액의 압출 및 13시간 동안의 거의 일정한 압출물 밀도 유지가 실현가능함을 보여준다. 이는 또한, 압출 20시간 내에 밀도가 약 ± 1.4% 이하 내에서 일정할 수 있음을 보여준다.
실시예 11. 16,000 G로 1시간 동안 원심분리 시에 625 mg/mL (3.17 M) LD 및 156 mg/mL (0.74 M) CD를 함유하는 현탁액이 물리적으로 안정하고, 이것이 또한 60℃에서 24시간 동안 물리적으로 안정함을 보여줌.
성분: LD (D50 약 75 μm, D90 약 200 μm). CD (D95 약 100 μm, D80 약 45 μm); 폴리소르베이트 60 (시그마 알드리치 카탈로그 # 95754-F); 미글리올 812 (피터 크레머 (미국 오하이오주 신시내티)); 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA) 산화방지제 FCC (스펙트럼, XV3021); 탈이온수.
대부분의 LD 및 대부분의 CD는 미립자였고, 즉, 이들은 용해되지 않았다. 조성물은 50.0 중량% (w/w) LD; 12.5 중량% CD; 24.4 중량% 미글리올 812; 5 중량%의 폴리소르베이트 60; 및 8.0 중량% 물을 포함하였다. 이는 하기와 같이 제조되었다: (a) LD (5 g) 및 CD (1.25 g) 분말을 15 min 동안 균질성이 되도록 혼합하고; (b) 폴리소르베이트 60 (0.5 g)을 탈이온수 (0.8 g)와 혼합하고, 혼합물을 약 60℃로 가온시키고, 철저한 혼합에 의해 균질화시키고; (c) (a)의 LD 및 CD 분말 혼합물 및 10 mg의 BHA를 (b)의 폴리소르베이트 60 및 물에 첨가하고, 철저히 혼합하였다. 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 유지하고; (d) 4시간 후, 10 mg의 BHA를 함유하는 2.44 g의 미글리올 812를 첨가하고, 철저히 혼합하고, 이어서 혼합물을 주변 온도에서 적어도 2시간 동안 에이징시켰다.
약 16,000 G (G는 대략 해수면에서의 중력임)로 1시간 원심분리 시에, 고체 약물 입자의 가시적인 침강이 없었고, 또한 오일과 물의 임의의 가시적인 상 분리도 없었으며, 이는 1 G 및 실온에서 약 22개월 동안 저장 수명 물리적 안정성을 시사한다. 현탁액은 또한, 약 25℃, 40℃, 및 60℃에서 24시간 동안 저장 후, 변하지 않고, 즉, 균질하게 남아있음을 나타낸다.
실시예 12. 현탁액으로부터 추진제를 분리하기 위한 변형가능한 플러그 물질의 기재.
제제를 추진제의 대략 일정한 압력에 의해 입안으로 전달하는 장치에서 피스톤을 대체할 수 있는 이동식 플러그에 대하여, 페이스트를 6 g의 폼블린 Y (시그마)와 혼합된 2 g 흑연 (팀렉스(Timrex) SFG44, 팀칼(Timcal, 미국 오하이오주 웨스트레이크), 평균 입자 (플레이크) 크기 44 마이크론)으로 제조하였다. 플러그는 추진제 및 또한 약물 함유 제제에 대해 불침투성일 수 있다.
실시예 13. 고체 약물 입자의 부재 하에 담체 에멀젼은 물리적으로 불안정할 수 있음, 또한 고체 약물 입자의 첨가에 의해 현탁액이 물리적으로 안정화됨을 보여줌.
(a) 제1 상 분리, 고체 약물 입자의 부재 하에 불안정한 에멀젼.
0.8 g 콜리포르 RH 60을 가온시키며 1.5 g 물 중에 용해시키고, 이어서 4.6 g 카놀라 오일를 첨가하고 진탕시킴으로써 에멀젼을 제조하였다. 심지어 원심분리 없이 실온에서 1시간 후에 에멀젼의 부분이 가시적으로 상 분리되었다.
(b) 제2 상 분리, 고체 약물 입자의 부재 하에 불안정한 에멀젼.
0.8 g 폴리소르베이트 60을 4.6 g 카놀라 오일 중에 용해시키고, 이어서 1.5 g 물을 첨가하고 진탕시킴으로써 에멀젼을 제조하였다. 에멀젼은 강하게 광을 산란시켰고, 유백색 및 점성이었다. 이는 실온에서 적어도 12시간 동안 가시적으로 상 분리되지 않았지만, 10,000 rpm으로 10 min 동안 10 cm 길이의 시험 튜브 내에서 원심분리 시에, 이는 상 분리되고, 즉, 물리적으로 불안정하였다.
(c) 용해된 (고체가 아님) LD 및 CD가 제2 에멀젼을 안정화시키는지를 시험하기 위해, 물을 LD 및 CD에서 포화 수용액으로 대체하였다. 에멀젼은 강하게 광을 산란시켰고, 유백색 및 점성이었다. 이는 실온에서 적어도 12시간 동안 가시적으로 상 분리되지 않았지만, 10,000 rpm으로 10 min 동안 10 cm 길이의 시험 튜브 내에서 원심분리 시에, 상 분리가 나타났다. LD 및 CD로의 에멀젼의 상의 포화는, 10 min 원심분리 시에, 상 분리를 방지하지 않았다.
(d) 실시예 11에 나타낸 바와 같이, (b) 또는 (c)의 에멀젼으로 제조된, 그러나 625 mg/mL (3.17 M) LD 및 156 mg/mL (0.74 M) CD를 함유하는 현탁액은, 16,000 G로 1시간 동안 원심분리 시에 안정하고, 또한 24시간 동안 60℃에서 안정하다.
실시예 14. 0, 1, 2주의 에이징 후 다양한 제제 중의 독성 히드라진을 포함하는, LD 및 CD 분해 생성물의 존재 또는 부재.
화학물질:
· 하기 입자 크기 분포를 갖는 마이크로화된 LD:
D10 0.9 μm
D50 7.1 μm
D90 15.9 μm
· 하기 입자 크기 분포를 갖는 마이크로화된 CD:
D10 1 μm
D50 4 μm
D90 13 μm
· 인산 (85%), HPLC 등급
· 시트르산 일수화물, USP
· 빙초산, USP
· 수산화나트륨, NF
· EDTA, USP
· 경질 미네랄 오일, NF
· 비타민 E, USP
· 글리세린, USP
· 초 정제 PEG 600
표 6에 나타낸 50 mM 농도의 완충제를 제조하였다. 표 6에 나타낸 중량 (mg)은 50 mL의 완충 용액에 대한 것이다.
표 6. 완충제 제제 파라미터.
Figure pct00014
완충제를 마이크로화된 LD 및 마이크로화된 CD를 사용하여 표 7에 따라 배합하였다. 1 g의 배합된 현탁액당 첨가된 LD 및 CD의 중량 (mg)을 표 7에 나타내었다. 표 7에서, QS는 "총 1 g 현탁액을 형성하기에 충분한 양"을 의미한다. 표 8에서, QS는 "총 1.25 g 현탁액을 형성하기에 충분한 양"을 의미한다.
표 7. 현탁액 제제 파라미터.
Figure pct00015
표 8. 현탁액 제제 파라미터.
Figure pct00016
안정성 평가를 위해 하기 프로토콜에 따라 완충제 및 현탁액을 제조하였다: 290 mg의 85% 인산을 50-mL 팔콘(Falcon) 튜브에 첨가하고; 이를 탈이온수로 튜브 부피의 약 80%로 희석하고; 5 N NaOH로 pH를 2.0, 2.5, 3.0 또는 7.0으로 조정하고; 용액을 탈이온수로 의도된 50 mL 부피로 희석하였다. 대안적으로 75 mg EDTA를 용해시키고, 5 N NaOH로 그의 pH를 2.5 또는 5.0으로 조정하고; 150 mg 빙초산을 50-mL 팔콘 튜브에 첨가하고, DI수로 튜브 부피의 80%로 희석하고, 5 N NaOH로 pH를 4.0으로 조정하고; 용액을 DI수로 의도된 50 mL 부피로 희석하였다. 대안적으로 480 mg 시트르산을 50 mL 팔콘 튜브에 첨가하고, 약 40 mL DI수 중에 용해시키고, 5 N NaOH로 pH를 6.0으로 조정하고, 용액을 DI수로 의도된 50 mL 부피로 희석하였다.
현탁액 제조를 위해, 9.00 g 마이크로화된 LD 및 2.25 g 마이크로화된 CD를 50 mL 팔콘 튜브에 첨가하고, 15 min 동안 텀블 혼합하여 두 약물의 균일 혼합물을 생성하고, 이어서 750 mg의 LD-CD 혼합물을 각각의 1.5 mL 에펜도르프(Eppendorf) 튜브의그룹에 첨가하고, 각각의 튜브 내에서 총 1.25 g의 중량이 되도록 충분한 비히클을 첨가하였다. 비드비터(BeadBeater; BB)로 2X 2 min 혼합 후, pH를 기록하고, 0, 1 및 2주 후에 샘플을 회수함으로써 물리적 및 화학적 안정성 시험을 위해 튜브를 60℃에서 인큐베이션시켰다. 각각의 회수 샘플에 대해, 외관 및 pH를 기록하고, 이어서 내용물을 0.5 mg/mL로 희석하고, 샘플을 함유하는 바이알을 칭량하였다. 이어서, 각각의 바이알의 내용물을 HPLC 분석하였다. 약물 및 불순물의 HPLC 피크를 기록하였다. 합쳐진 모든 불순물의 면적을 약물에 대한 이들의 백분율로서 표 9에 요약하였고, 이는 총 약물 피크 면적에 대한 % 피크 불순물 면적을 나타낸다.
표 9. 불순물 약물 제제.
Figure pct00017
공지된 독성 불순물은 히드라진이고, 그의 축적은 듀오도파™의 냉동 저장을 필요로 하고, 해동 후 그의 라벨링된 냉장 저장 수명을 12주로 제한한다. 다양한 에이징된 제제 중의, LD 및 CD의 합쳐진 중량 mg당 마이크로그램 단위의 히드라진 농도를 표 10에 나타내었다. ND는 검출되지 않았음을 의미한다.
표 10. 약물 제제 중의 히드라진 농도.
Figure pct00018
전체적으로, 불순물은 총 피크 면적에 대해 <0.1% 미만으로 기여하였고, 이는 우수한 화학적 안정성을 시사한다. 글리세린을 함유하는 제제 F13, 및 PEG600을 함유하는 F14는, 이들의 에이징 후 다른 제제에 비해 더 많은 불순물을 함유하였고, 즉 화학적으로 보다 덜 안정하였다. 히드라진 수준은 합쳐진 LD 및 CD 중량에 대해 1.6 μg/mg의 표적 수준 미만이었고, 이는 듀오도파™에 대한 히드라진 노출 한계 미만이다.
실시예 15. 다양한 계면활성제와 함께 오일 중에 분산된 고체 LD 및 CD를 포함하는 제제의 화학적 안정성, 및 물의 첨가가 히드라진 형성 증가와, 또한 공기 산화의 지표인 변색과 관련됨을 보여줌.
성분: LD, CD, 미글리올 812, 콜리포르 RH 40 (또한 크레모포르 RH 40으로서 공지됨) 및 물은 실시예 11의 것들이었다. 다른 성분들은 폴리소르베이트 60, NF; 비타민 E, TPGS; 스팬 60; 수소화된 대두 레시틴 (LIPOID SPC3); 폴록사머 188; 글리세릴 모노스테아레이트; 폴리비닐 알콜 (PVA), 스테아르산, 프로필렌 글리콜, 및 카놀라 오일.
제조 및 시험된 제제를 표 11 및 표 12에 요약하였다. 표 11의 박스 내의 값은 제제의 구성성분의 중량 백분율이고, 표 12에서는 제제 1.2 g당 중량 (mg)이다. QS는 표 12에서 "다른 성분에 첨가 시 1.2 g을 형성하기에 충분한 양"을 의미한다.
표 11. 제조 및 시험된 제제.
Figure pct00019
표 12. 제조 및 시험된 제제.
Figure pct00020
제제를 하기와 같이 제조하였다: 4:1 중량/중량비로 LD 및 CD를 50 mL 팔콘 튜브 내로 칭량투입하고, 이어서 15 min 동안 텀블 혼합에 의해 균일성이 되도록 혼합하였다. 750 mg의 LD 및 CD의 4:1 (중량/중량) 혼합물을 1.5 mL 에펜도르프 바이알로 옮기고, 중량을 기록하였다. 제2 튜브 내에서, 600 mg의 계면활성제를 3900 mg의 미글리올 812와 균일성이 되도록 혼합하였다. 450 mg의 계면활성제-미글리올 혼합물을 760 mg LD 및 CD를 함유하는 에펜도르프 튜브에 첨가하고, 균일성이 되도록 혼합하고, 60℃로 가온시켜 혼합을 완료하고, 이어서 2개 혼합 단계를 반복하였다. 각각의 혼합은 비드비터 (BB)에서 수행되었고, 이를 2 min 지속시간을 가지며 반복하였다.
제제 F16에서는, 600 mg 계면활성제, 940 mg DI수 및 2960 mg 미글리올 812를 비어있는 에펜도르프 튜브 내에서 균일성이 되도록 혼합하고, 60℃로 가온시켜 혼합을 완료하였고, 여기서는 혼합을 위해 비드비터 (BB)를 사용하였고, 2 min 동안 2회 수행하였다.
제제를 새로운 에펜도르프 바이알로 옮기고, 참조 바이알을 2-8℃에서 저장하였으며, 시험-바이알은 60℃에서 저장하였다. 60℃에서의 저장 1주 후 시험 샘플을 산화를 나타내는 색 변화에 대해 검사하고, 불순물에 대해 HPLC로 분석하고, 이들의 불순물 농도를 2-8℃에서 저장된 참조 샘플의 것들과 비교하였다. 결과를 표 13에 요약하였다.
60℃에서 1주 저장 시에, 물-함유 제제 F16 및 F25에서 히드라진 농도는 측정가능하게 증가하였다. 이들 제제 뿐만 아니라 프로필렌 글리콜 포함 제제는 또한 이들의 색이 변하였고, 이는 물 및 프로필렌 글리콜이 착색된 생성물로의 공기-산화 속도를 오일 중에서의 속도에 비해 향상시켰음을 나타내고, 이는 주로 또는 단지 용해된 LD 및/또는 CD가 공기 산화되었음을 시사한다. 2종 오일 및 7종 계면활성제로 제조된 대부분의 제제에서 불순물 수준은 매우 낮게 남아있었다. 결과는 또한 여러 계면활성제가 본 발명의 현탁액에서의 사용에 잠재적으로 적합함을 나타낸다.
표 13. 약물 제제 중의 불순물.
Figure pct00021
실시예 16. 62.5 중량%의 약물을 함유하는 신규한, 물리적 및 화학적으로 안정한, 압출가능한 현탁액의 발견을 나타냄.
성분: LD, CD, 미글리올 812, 및 물은 실시예 11의 것들이었고; 다른 성분들은 폴리소르베이트 60, NF (스펙트럼, 1CK0247), 카놀라 오일 (스펙트럼, 1DK0517), 및 BHA 산화방지제 (스펙트럼, XV3021)였다.
제조된 현탁액 1.5 g당 제제 (mg)를 표 14에 나열하였다. 오일 (미글리올 812 또는 카놀라 오일) 대 폴리소르베이트 중량/중량비는 6.5:1로 일정하였다.
표 14. 제조된 현탁액.
Figure pct00022
현탁액을 하기와 같이 제조하였다:
50 mM, pH 2.7 나트륨 포스페이트 완충 용액을 제조하였다.
각각의 1.5 mL 에펜도르프 바이알의 시리즈에, 750 mg의 LD 및 CD의 혼합물을 첨가하였고, 첨가된 혼합물은 600 mg의 LD 및 150 mg CD를 포함하였고, 그 후 폴리소르베이트 60을 함유하는 미글리올 812 또는 카놀라 오일 (표 14에 나타낸 양으로 첨가됨)를 첨가하였다. 다음으로, DI수 또는 50 mM, pH 2.7 포스페이트 완충제를 표 14에 나타낸 양으로 첨가하고, 이어서 성분들을 비드비터 (2 x 2 min)를 사용하여 혼합하였다. 제제 F35에서는 (다른 제제에서는 그렇지 않음), 물이 진공 증발되어, 초기 210 mg의 물 중 40 mg이 남았다.
다음으로, 각각의 에펜도르프 바이알 내의 1.5 g의 제제를 분할하고, 즉, 750 mg을 제2 에펜도르프 바이알로 옮겼다. 각각의 제제의 하나의 바이알을 폐쇄하고 60℃에서 저장하였고, 제2 바이알은 25℃에서 1시간 동안 16,060 G (해수면 중력의 것의 16,060배)의 가속도를 제공하는 13,000 rpm으로 원심분리하였다.
상 분리에 대해 검사 후, 원심분리된 현탁액 각각의 상단 층으로부터, 또한 저부 층으로부터 15 mg 샘플을 인출하고, HPLC 분석을 위해 15 mL 0.01 N 인산 희석제 함유 팔콘 튜브 내로 옮겨, 16,060 G 원심분리된 현탁액의 상단 및 저부 층이 이들의 LD 또는 CD 농도에 있어 상이한지를 결정하였다.
이어서, 60℃에서 1주 동안 저장 후 각각의 현탁액에 대해 동일한 원심분리 시험 및 분석을 수행하였다.
16 게이지, 26 mm 길이 노즐을 갖는 충전된 1.0 mL 시린지로부터 현탁액 F35의 수동 압출 시도 시 폐색이 나타났다. 다른 현탁액 모두는 동일한 시험에서 폐색시키지 않았으며, 즉, 각 경우에 시린지 내의 1 mL 모두가 노즐로 통과하였다.
현탁액 F16 (8 중량% 물 함유), F29 (4 중량% 물 함유), F30 (6 중량% 물 함유), 및 F36 (8 중량% 물 함유)은 원심분리 시에 상 분리를 나타내지 않았다. 이들 중, F16, F29 및 F30은 미글리올 812로 제조되었으며, F36은 카놀라 오일로 제조되었다. 현탁액 F34는 그의 pH가 2.7인 것을 제외하고는 F16과 유사하다.
60℃에서 1주 동안 저장 후 원심분리된 현탁액 F16, F34 및 F36의 상단 및 저부 층으로부터 얻은 샘플의 분석을 표 15에 기재하였다.
16,060 G로 1시간 동안 원심분리 시에 침강되거나 상 분리되지 않은 현탁액에서의 예상 밀도 및 약물 농도는 하기와 같다:
· 약 25℃에서 약 1.24 g/mL의 예상 밀도를 갖는 현탁액 F16은 약 621 mg/mL의 LD 및 약 155 mg/mL CD를 함유하며, 즉, LD 및 CD의 각각의 몰 농도는 3.15 M 및 0.73 M임.
· 약 25℃에서 약 1.24 g/mL의 예상 밀도를 갖는 현탁액 F29는 약 619 mg/mL의 LD 및 약 155 mg/mL CD를 함유하며, 즉, LD 및 CD의 각각의 몰 농도는 3.14 M 및 0.73 M임.
· 약 25℃에서 약 1.24 g/mL의 예상 밀도를 갖는 현탁액 F30은 약 620 mg/mL의 LD 및 약 155 mg/mL CD를 함유하며, 즉, LD 및 CD의 각각의 몰 농도는 3.15 M 및 0.73 M임.
· 약 25℃에서 약 1.23 g/mL의 예상 밀도를 갖는 현탁액 F36은 약 613 mg/mL의 LD 및 약 153 mg/mL CD를 함유하며, 즉, LD 및 CD의 각각의 몰 농도는 3.11 M 및 0.72 M임.
· 현탁액 F34는, 2.7인 그의 pH를 제외하고는, F16과 유사함.
60℃에서 1주 동안 저장된 현탁액 중, 제제 F16, F34 및 F36은 1시간 동안 16,060 G로의 원심분리 후 가시적인 상 분리를 나타내지 않았다. 중요하게, 원심분리 후 F16 및 F36의 상단 및 저부 층 LD 및 CD 농도는 현저히 상이하였고, 이는 이들을 시리즈 중 바람직한 조성물로 만든다. 이들의 물 함량은 약 8 중량%였고, 이들의 오일 함량은 약 25 중량%였고, 이들의 계면활성제 함량은 약 4 중량%였고, 이들은 약 62.5 중량%의 약물을 함유하였다. 현탁액은 또한 0.1 중량%의 산화방지제를 함유하였다.
표 15. 상단 및 저부 층 LD 및 CD 농도
60℃에서 1주 저장 및 16,060 G로의 1시간 원심분리
Figure pct00023
실시예 17. 낮은 히드라진 생성 속도를 포함하는, LD 및 CD의 연속적 경구 압출에 의한 파킨슨병의 관리를 위한 물리적 및 화학적으로 안정한 현탁액을 보여줌.
성분: 성분들은 실시예 11 또는 15의 것들이었고; 크레모포르 (콜리포르) RH40 USP/NF/EP는 바스프로부터의 것이다.
표 16. 중량%의 조성
Figure pct00024
표 17. 생성물 1.5 g당 중량 (mg)의 조성.
Figure pct00025
제조를 위해, 15.0 g LD 및 3.75 g CD를 50 mL 팔콘 튜브 내에서 15 min 동안 균일성이 되도록 혼합하였다. 75 mg 폴리소르베이트 60 또는 63 mg 크레모포르 (콜리포르) RH40을 에펜도르프 튜브 내에서 120 mg DI-H2O와 혼합하고, 약 60℃로 가온시키고, 와류 혼합하였고; 팔콘 튜브 내에서 937.5 mg LD + CD 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 비드비터로 2 min 동안 2회 균질화시키고, 이어서 약 25℃에서 4시간 동안 정치시키고, 그 후 미글리올 812 또는 카놀라 오일를 첨가하였다. 다음으로, 1.5 mg의 BHA를 첨가하고, 혼합물을 비드비터를 사용하여 각각 2 min 동안 2회 균질화시켰다. 이어서, 현탁액을 각각 0.5 g인 3 부분으로 분할하였다. 하나는 25℃에서, 두번째는 40℃에서, 세번째는 60℃에서 2시간 동안 유지하였다. 모두 25℃에서 1 hr 동안 13,000 rpm (16,060 G의 가속도 생성)으로 원심분리하고, 상 분리 및 침강을 검사하였다. 다음으로, 원심분리된 현탁액의 상단 15 mg 및 저부 15 mg을 상기 실시예에 기재된 바와 같이 HPLC 분석을 위해 15 mL 팔콘 튜브로 옮겼다.
미글리올 812 및 폴리소르베이트 60으로 제조된 원심분리된 현탁액 F16에서는, 임의의 세 온도 25℃, 40℃, 또는 60℃에서 에이징 후, 가시적으로 관찰가능한 상 분리가 없었다. 그러나, 미글리올 812 및 크레모포르 (콜리포르) RH 40으로 제조된 원심분리된 F37 현탁액 모두에서는 상 분리가 나타났다. 카놀라 오일 및 폴리소르베이트 60으로 제조된 F36 현탁액은 60℃에서 24시간 에이징 후 그의 원심분리 시에 상 분리되지 않았지만, 이는 보다 낮은 두 온도, 25℃ 및 40℃에서는 24시간 동안 그의 에이징 후 상 분리되었고, 이는 60℃에서 24시간의 에이징이 현탁액 F36을 안정화시키지만, 25℃ 또는 40℃에서의 에이징은 그렇지 않음을 보여준다.
표 18. 원심분리되고, 상이하게 에이징된 F16 현탁액 (50 중량% LD 및 12.5 중량% CD)의 상단 및 저부 층의 LD 및 CD 농도에서의 실질적 차이 부재
Figure pct00026
표 19. 에이징된 F16 현탁액 중의 히드라진 농도.
Figure pct00027
* 표적 히드라진 농도는 합쳐진 LD 및 CD mg당 1.6 μg임.
F16 제제는 맛을 갖지 않았고, 이는 바람직한 특징이다.
실시예 18. 625 mg/mL (3.17 M) LD, 156 mg/mL (0.74 M) CD, 및 폴록사머 188 계면활성제를 함유하는 현탁액은 약 16,000 G로 1시간 동안 원심분리 시에 물리적으로 안정하고, 60℃에서 24시간 동안 화학적으로 안정함, 그의 히드라진 형성 속도가 느림, 또한 이것이 맛을 갖지 않음을 보여줌.
성분: LD (D50 약 75 μm, D90 약 200 μm). CD (D95 약 100 μm, D80 약 45 μm); 폴록사머 188 (NF BAS WPDX-577B); 미글리올 812 (피터 크레머 (미국 오하이오주 신시내티)); 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA) 산화방지제 FCC (스펙트럼, XV3021); 탈이온수.
현탁액 중의 대부분의 LD 및 대부분의 CD는 미립자였고, 즉, 이들은 용해되지 않았다. 현탁액은 50.0 중량% (w/w) LD; 12.5 중량% CD; 24.4 중량% 미글리올 812; 5 중량%의 폴록사머 188; 및 8.0 중량% 물을 포함하였다. 이를 하기와 같이 제조하였다: (a) LD (5 g) 및 CD (1.25 g) 분말을 15 min 동안 균질성이 되도록 혼합하고; (b) 폴록사머 188 (0.5 g)을 탈이온수 (0.8 g)와 혼합하고, 혼합물을 약 60℃로 가온시키고, 철저한 혼합에 의해 균질화시키고; (c) (a)의 LD 및 CD 분말 혼합물 및 10 mg의 BHA를 (b)의 폴록사머 188 및 물에 첨가하고, 철저히 혼합하였다. 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 유지하고; (d) 4시간 후, 10 mg의 BHA를 함유하는 2.44 g의 미글리올 812를 첨가하고, 철저히 혼합하고, 이어서 혼합물을 주변 온도에서 적어도 2시간 동안 에이징시키고, 이어서 원심분리하였다. 약 16,000 G (G는 대략 해수면에서의 중력)의 가속도를 제공하는 13,000 rpm으로 1시간 원심분리 시에, 고체 약물 입자의 가시적인 침강이 없었고, 또한 오일과 물의 가시적인 상 분리도 없었으며, 이는 1 G 및 실온에서 약 22개월 동안의 저장 수명 물리적 안정성을 시사한다. 현탁액은 또한 약 25℃, 40℃, 및 60℃에서 24시간 동안 저장 후, 변하지 않고, 즉, 균질하게 남아있었다.
약 25℃에서 2시간 이상 동안 저장된 현탁액의 원심분리 후, 상단 및 저부 층을 LD, CD 및 히드라진에 대해 분석하였다. 이들의 LD 및 CD 함량의 차이는 약 2% 미만이었고, 분석 분해능 한계 내에 있었다. 히드라진 농도는, 새로 제조된 현탁액에서의 LD 및 CD의 합쳐진 중량에 대한 0.52 μg/mg에서보다 단지 약간 더 높았다. 히드라진 농도는 상단 및 저부 층에서 각각 단지 0.56 μg/mg 및 0.61 μg/mg으로 증가하였고, 이는 1.6 μg/mg의 표적화된 상한 훨씬 미만이다. 조성물은 맛을 갖지 않았다.
실시예 19. 625 mg/mL (3.17 M) LD, 156 mg/mL (0.74 M) CD, 및 크레모포르 RH40 계면활성제를 함유하는 현탁액은 약 16,000 G로 1시간 동안 원심분리 시에 물리적으로 안정하고, 60℃에서 24시간 동안 물리적으로 안정하고, 60℃에서 1주 동안 화학적으로 안정함, 또한 히드라진 형성의 속도가 공기-노출된 현탁액 중에서 60℃에서도 느림을 보여줌.
성분: LD (D50 약 75 μm, D90 약 200 μm). CD (D95 약 100 μm, D80 약 45 μm); 크레모포르 RH40 (USP/NF/EP; 바스프; 78105416K0); 미글리올 812 (피터 크레머 (미국 오하이오주 신시내티)); 부틸화된 히드록시아니솔 (BHA) 산화방지제 FCC (스펙트럼, XV3021); 탈이온수.
현탁액 중의 대부분의 LD 및 대부분의 CD는 미립자였고, 즉, 이들은 용해되지 않았다. 조성물은 50.0 중량% (w/w) LD; 12.5 중량% CD; 24.4 중량% 미글리올 812; 5 중량%의 크레모포르 RH40; 및 8.0 중량% 물을 포함하였다. 이를 하기와 같이 제조하였다: (a) LD (5 g) 및 CD (1.25 g) 분말을 균질성이 되도록 15 min 동안 혼합하고; (b) 크레모포르 RH40 (0.5 g)을 탈이온수 (0.8 g)와 혼합하고, 혼합물을 약 60℃로 가온시키고, 철저한 혼합에 의해 균질화시키고; (c) (a)의 LD 및 CD 분말 혼합물 및 10 mg의 BHA를 (b)의 크레모포르 RH40 및 물에 첨가하고, 철저히 혼합하였다. 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 유지하고; (d) 4시간 후, 10 mg의 BHA를 함유하는 2.44 g의 미글리올 812를 첨가하고, 철저히 혼합하고, 이어서 혼합물을 주변 온도에서 적어도 2시간 동안 에이징시키고, 약 16,000 G의 가속도를 제공하는 13,000 rpm으로 원심분리하였다. 약 16,000 G (G는 대략 해수면에서의 중력)에서 1시간 원심분리 시에, 고체 약물 입자의 침강에 대한 가시적 징후는 없었고, 또한 오일과 물의 상 분리에 대한 임의의 가시적 징후도 없었고, 이는 1 G 및 실온에서 약 22개월 동안의 저장 수명 물리적 안정성을 시사한다. 현탁액은 또한 약 25℃, 40℃, 및 60℃에서 24시간 동안 저장 후, 변하지 않고, 즉, 균질하게 남아있었다.
약 25℃에서 2시간 이상 동안 저장된 조성물의 원심분리 후, 상단 및 저부 층을 LD, CD 및 히드라진에 대해 분석하였다. 이들의 LD 및 CD 함량의 차이는 약 2% 미만이었고, 분석 분해능 한계 내에 있었다. 히드라진 농도는 LD 및 CD의 합쳐진 중량에 대한 초기 0.52 μg/mg보다 단지 약간 더 높았다: 원심분리된 조성물의 상단 및 저부 층에서의 각각의 히드라진 농도는 LD 및 CD의 합쳐진 중량에 대해 단지 0.67 μg/mg 및 0.60 μg/mg이었고, 이는 1.6 μg/mg의 표적화된 상한 훨씬 미만이다. 60℃에서의 저장 1주 후, 히드라진 농도는 LD 및 CD의 합쳐진 중량에 대해 여전히 단지 0.76 μg/mg이었다. 또한, HPLC 피크의 이들의 백분율에 의해 측정 시 모든 다른 불순물의 농도는 60℃에서의 저장 1주 후 0.05% 미만이었다. 제제는 허용가능한 약간 쓴 맛을 가졌다.
실시예 20. 다발성 경화증 및 뇌성 마비에서의 경직성 병태 관리를 위한 80 mg/mL 바클로펜-포함 경구 압출가능한 페이스트.
0.8 g 폴록사머 188을 60℃로 가온시킴으로써 1.5 g 물과 균질성이 되도록 혼합할 수 있다. 1.32 g의 바클로펜 및 12 g의 L-티로신을 첨가할 수 있고, 혼합물을 균질화시키고, 이어서 주기적 혼합 하에 10시간 동안 에이징시킬 수 있다. 다음으로, 4.75 g의 중쇄 트리글리세리드 미글리올 812는 바클로펜- L-티로신-폴록사머 188-물 페이스트일 수 있고, 이를 균질화시키고, 주기적 혼합 하에 3시간 동안 에이징시킬 수 있다. 생성된 페이스트는 3000 G로 원심분리 시에 물리적으로 안정할 수 있고, 이를 원심분리하여 트랩핑된 공기를 제거할 수 있다. 23 ± 2℃에서의 그의 예상 밀도는 1.25 g/mL ± 0.05 g/mL이다. 페이스트는 연성, 순응성이고, 기계적으로 변형이 용이하고, 변형 후 23 ± 2℃에서 그의 형상을 유지하는 것으로 예상된다. 페이스트는 23 ± 2℃에서 주입가능한 것으로 예상되지 않지만, 37 ± 2℃에서 이는 압출될 수 있다. 0.04 mL/시간의 연속적 압출 속도에서, 약 51.2 mg의 바클로펜을 함유하는 0.64 mL의 페이스트는 깨어있는 16시간에 걸쳐 입안으로 압출될 것이다.
실시예 21. 다발성 경화증 및 뇌성 마비에서의 경직성 병태 관리를 위한 80 mg/mL 바클로펜-포함 경구 펌핑가능한 현탁액.
코코아 빈으로부터 추출된 식용 오일, 코코아 버터는 약 34℃ - 36.5℃의 전형적인 용융 범위를 가져서, 이는 실온에서 고체이지만 체온에서 액체가 된다. 1.9 g 바클로펜을 20 g의 코코아 버터와 함께 균질화시킴으로써 바클로펜의 80 mg/mL 현탁액을 제조할 수 있다. 37 ± 2℃에서 현탁액의 부피는 약 23.7 mL인 것으로 예상되고, 바클로펜 농도는 37 ± 2℃에서 80 mg/mL 근처인 것으로 예상된다. 0.04 mL/시간의 유속에서, 약 0.51 mg의 바클로펜을 함유하는 약 0.64 mL의 용액은 깨어있는 16시간 내에 입안으로 펌핑될 수 있다.
실시예 22. 폐 동맥 고혈압 관리를 위한 50 mg/mL 트레프로스티닐-포함 경구 압출가능한 페이스트.
성분: 트레프로스티닐 (바이오-테크네(Bio-Techne, 미국 미네소타주 미네아폴리스)); L-티로신, 공칭 입자 크기 20 μm; 폴록사머 188; 미글리올 812 (피터 크레머 (미국 오하이오주 신시내티)); 탈이온수.
0.8 g 폴록사머 188을 60℃로 가온시킴으로써 1.5 g 물과 균질성이 되도록 혼합할 수 있다. 12 g의 L-티로신을 첨가할 수 있고, 혼합물을 균질화시키고, 이어서 주기적 혼합 하에 10시간 동안 에이징시킬 수 있다. 0.8 g의 트레프로스티닐을 4.75 g의 중쇄 트리글리세리드 미글리올 812 중에 용해시킬 수 있다. 미글리올 812 중의 트레프로스티닐 용액을 L-티로신-폴록사머 188-물 페이스트와 혼합하고, 균질화시키고, 주기적 혼합 하에 3시간 동안 에이징시킬 수 있다. 생성된 페이스트는 3000 G로 원심분리 시에 물리적으로 안정할 수 있고, 이를 원심분리하여 트랩핑된 공기를 제거할 수 있다. 23 ± 2℃에서의 그의 예상 밀도는 1.25 g/mL ± 0.05 g/mL이다. 페이스트는 연성, 순응성이고, 기계적으로 변형이 용이하고, 변형 후 23 ± 2℃에서 그의 형상을 유지하는 것으로 예상된다. 페이스트는 23 ± 2℃에서 주입가능한 것으로 예상되지 않지만, 37 ± 2℃에서 이는 압출될 수 있다. 0.02 mL/시간의 연속적 압출 속도에서, 약 16 mg의 트레프로스티닐을 함유하는 0.32 mL의 페이스트는 깨어있는 16시간에 걸쳐 입안으로 압출될 것이다.
실시예 23. 다발성 경화증 및 뇌성 마비에서의 경직성 병태 관리를 위한 80 mg/mL 미도리딘-포함 경구 압출가능한 페이스트.
0.8 g 폴록사머 188을 60℃로 가온시킴으로써 1.5 g 물과 균질성이 되도록 혼합할 수 있다. 1.32 g의 미도리딘 및 12 g의 L-티로신을 첨가할 수 있고, 혼합물을 균질화시키고, 이어서 주기적 혼합 하에 10시간 동안 에이징시킬 수 있다. 다음으로, 4.75 g의 중쇄 트리글리세리드 미글리올 812는 바클로펜-L-티로신-폴록사머 188-물 페이스트일 수 있고, 이를 균질화시키고, 주기적 혼합 하에 3시간 동안 에이징시킬 수 있다. 생성된 페이스트는 3000 G로 원심분리 시에 물리적으로 안정할 수 있고, 이를 원심분리하여 트랩핑된 공기를 제거할 수 있다. 23 ± 2℃에서의 그의 예상 밀도는 1.25 g/mL ± 0.05 g/mL이다. 페이스트는 연성, 순응성이고, 기계적으로 변형이 용이하고, 변형 후 23 ± 2℃에서 그의 형상을 유지하는 것으로 예상된다. 페이스트는 23 ± 2℃에서 주입가능한 것으로 예상되지 않지만, 37 ± 2℃에서 이는 압출될 수 있다. 0.04 mL/시간의 연속적 압출 속도에서, 약 51.2 mg의 미도리딘을 함유하는 0.64 mL의 페이스트는 깨어있는 16시간에 걸쳐 입안으로 압출될 것이다.
실시예 24. 폐 동맥 고혈압의 관리를 위한 0.5 mg/mL 일로프로스트-포함 경구 압출가능한 페이스트.
성분: 0.5 g 폴록사머 188을 약 60℃로 가온시킴으로써 0.8 g 탈이온수와 균질성이 되도록 혼합할 수 있고, 이어서 철저한 혼합, 주변 온도에서 약 24시간 동안 주변 온도에서 혼합물의 에이징, 및 철저한 재-혼합에 의해 6.25 g의 L-티로신 (D50 약 20 μm 입자 크기)과 함께 균질화시킬 수 있다. 4 mg의 일로프로스트 및 10 mg의 BHA (부틸화된 히드록시아니솔)를 2.44 g의 미글리올 812 중에 용해시키고, 용액을 L-티로신-폴록사머-물 혼합물과 철저히 혼합하고, 혼합물을 주변 온도에서 적어도 24시간 동안 에이징시키고, 이어서 철저히 재-혼합하고, 다시 약 24시간 동안 에이징시킬 수 있다. 다음으로, 혼합물을 16,000 G로 1시간 동안 원심분리하여 임의의 트랩핑된 공기를 제거할 수 있다. 생성된 혼합물은 물리적으로 안정할 수 있고, 즉, 원심 분리 하에 상 분리되지 않을 수 있고, 이는 23 ± 2℃에서 통상적 중력에서 22개월 초과 동안 저장 수명 물리적 안정성을 시사한다. 그의 밀도는 약 25℃에서 1.25 ± 0.05 g/mL일 수 있다. 이는 23 ± 2℃에서 비-주입가능할 수 있지만, 37 ± 2℃에서 압출될 수 있다. 0.02 mL/시간의 연속적 압출 속도에서, 0.18 mg의 일로프로스트를 함유하는 0.36 mL의 페이스트는 매일 깨어있는 16시간에 걸쳐 입안으로 압출될 것이다.
실시예 25. 폐 동맥 고혈압의 관리를 위한 코코아 버터 중의 온도 감수성 0.5 mg/mL 일로프로스트 용액.
코코아 빈으로부터 추출된 식용 오일, 코코아 버터는 약 34℃ - 36.5℃의 전형적인 용융 범위를 가져서, 이는 실온에서 고체이지만 체온에서 액체가 된다. 약 40℃에서 약 50 g의 코코아 버터를 용융시키고, 이어서 28 mg 일로프로스트 중에서 교반함으로써 일로프로스트의 용액을 제조할 수 있다. 이어서 페이스트를 저장소 내에 넣을 수 있고, 이는 냉각 시 고화될 것이다. 37 ± 2℃에서 코코아 버터의 부피는 약 56 mL인 것으로 예상되고, 일로프로스트 농도는 37 ± 2℃에서 0.5 mg/mL인 것으로 예상된다. 0.02 mL/시간의 연속적 압출 속도에서, 약 0.16 mg의 일로프로스트를 함유하는 약 0.32 mL의 용액은 깨어있는 16시간 내에 협측 점막 근위에서 협낭 내로 펌핑될 수 있다.
실시예 26. 폐 동맥 고혈압의 관리를 위한 버터 중의 온도 감수성 50 mg/mL 트레프로스티닐 용액.
약 40℃에서 10 mL의 버터 (유중수 에멀젼, 냉장 시 고체로 남아있고, 약 32℃ 내지 약 35℃에서 용융)를 용융시키고, 이어서 500 mg의 트레프로스티닐 중에서 교반함으로써 에멀젼을 제조할 수 있다. 이어서, 에멀젼을 저장소 내에 넣을 수 있고, 이는 냉각 시 고화될 것이다. 에멀젼을 함유하는 저장소는 고화되고 8 ± 3℃에서 냉장실에서 고체로서 저장될 수 있다. 37 ± 2℃에서, 또한 0.02 mL/시간의 연속적 압출 속도에서, 약 18 mg의 트레프로스티닐의 0.36 mL의 페이스트는 깨어있는 16시간에 걸쳐 협측 점막 근처에서 협낭 내로 매일 펌핑될 것이다.
실시예 27. COPD 또는 PAH 관리를 위한 1 mg/mL 시클로세니드 용액.
100 mg 시클레소니드를 100 mL 글리세롤 중에 용해시킴으로써 글리세롤 중의 1 mg/mL 시클레소니드의 용액을 제조할 수 있다. 용액은 10 μL/시간 유속으로 연속적으로 펌핑될 것이다. 0.24 mg의 시클레소니드를 함유하는 0.24 mL가 매일 협측 점막 근처에서 입안으로 펌핑될 것이다.
실시예 28. COPD 관리를 위한 1 mg/mL 빌란테롤 용액.
100 mg 빌란테롤을 100 mL 글리세롤 중에 용해시킴으로써 1 mg/mL 빌란테롤의 용액을 제조할 수 있다. 용액은 10 μL/시간 유속으로 연속적으로 입안으로 펌핑될 것이다. 0.24 mg의 빌란테롤을 함유하는 0.24 mL가 매일 협측 점막 근처에서 입안으로 펌핑될 것이다.
실시예 29. COPD 관리를 위한 0.2 mg/mL 글리코피로늄 브로마이드 용액.
20 mg 글리코피로늄 브로마이드를 100 mL 물 중에 용해시킴으로써 0.2 mg/mL 글리코피로늄 브로마이드의 용액을 제조할 수 있다. 용액은 10 μL/시간 유속으로 연속적으로 입안으로 펌핑될 것이다. 0.048 mg의 글리코피로늄 브로마이드를 함유하는 0.24 mL가 매일 협측 점막 근처에서 입안으로 펌핑될 것이다.
실시예 30. COPD 관리를 위한 1.44 mg/mL 이프라트로퓸 브로마이드 용액.
144 mg 이프라트로퓸 브로마이드를 100 mL 물 중에 용해시킴으로써 1.44 mg/mL 글리코피로늄 브로마이드의 용액을 제조할 수 있다. 용액은 20 μL/시간 유속으로 연속적으로 입안으로 펌핑될 것이다. 24시간 내에 0.69 mg의 이프라트로퓸 브로마이드를 함유하는 0.48 mL가 협측 점막 근처에서 입안으로 펌핑될 것이다.
실시예 31. COPD 관리를 위한 833 mg/mL 카르보시스테인 페이스트.
성분: 카르보시스테인, 약 20 μm 공칭 입자 크기; 폴록사머 188; 미글리올 812 (피터 크레머 (미국 오하이오주 신시내티)); 탈이온수.
0.8 g 폴록사머 188을 1.5 g 물 중에 용해시키고, 이어서 10 g의 카르보시스테인과 함께 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 23 ± 2℃에서 10시간 동안 에이징시킬 수 있고, 이어서 4.75 g의 중쇄 트리글리세리드 미글리올 812와 함께 철저한 혼합에 의해 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 적어도 12시간 동안 에이징시킬 수 있다. 생성된 페이스트는 3000 G로 원심분리 시에 물리적으로 안정할 수 있고, 이를 원심분리하여 트랩핑된 공기를 제거할 수 있다. 페이스트는 연성, 순응성이고, 기계적으로 변형이 용이하고, 변형 후 23 ± 2℃에서 그의 형상을 유지하는 것으로 예상된다. 페이스트는 23 ± 2℃에서 주입가능한 것으로 예상되지 않지만, 37 ± 2℃에서 이는 압출될 수 있다. 0.075 mL/시간의 연속적 압출 속도에서, 1.43 g의 카르보시스테인을 함유하는 0.72 mL의 페이스트는 24시간에 걸쳐 입안으로 압출될 것이다.
실시예 32. 천식 공격의 발병률을 감소시키기 위한 5 mg/mL 헥소프레날린 술페이트 용액.
0.5 g의 헥소프레날린 술페이트를 100 mL 물 중에 용해시킴으로써 5 mg/mL 헥소프레날린 술페이트의 용액을 제조할 수 있다. 용액은 10 μL/시간 유속으로 입안으로 연속적으로 펌핑될 것이다. 24시간 내에 1.2 mg 헥소프레날린 술페이트를 함유하는 0.24 mL가 협측 점막 근처에서 입안으로 펌핑될 것이다.
실시예 33. COPD 관리를 위한 800 mg/mL 에리트로마이신-포함 경구 압출가능한 페이스트.
성분: 에리트로마이신, 약 20 μm 공칭 입자 크기; 폴록사머 188; 미글리올 812 (피터 크레머 (미국 오하이오주 신시내티)); 탈이온수.
0.8 g 폴록사머 188을 1.5 g 물 중에 용해시키고, 이어서 10 g의 에리트로마이신과 함께 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 23 ± 2℃에서 10시간 동안 에이징시키고, 이어서 4.75 g의 중쇄 트리글리세리드 미글리올 812와 함께 철저한 혼합에 의해 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 적어도 12시간 동안 에이징시킬 수 있다. 생성된 페이스트는 3000 G로 원심분리 시에 물리적으로 안정할 수 있고, 이를 원심분리하여 트랩핑된 공기를 제거할 수 있다. 페이스트는 연성, 순응성이고, 기계적으로 변형이 용이하고, 변형 후 23 ± 2℃에서 그의 형상을 유지하는 것으로 예상된다. 페이스트는 23 ± 2℃에서 주입가능한 것으로 예상되지 않지만, 37 ± 2℃에서 이는 압출될 수 있다. 0.03 mL/시간의 연속적 압출 속도에서, 576 mg의 에리트로마이신을 함유하는 0.72 mL의 페이스트는 24시간에 걸쳐 입안으로 압출될 것이다.
실시예 34. 위마비, 예를 들어 당뇨병성 위마비의 관리를 위한 800 mg/mL 에리트로마이신-포함 경구 압출가능한 페이스트.
성분: 에리트로마이신, 약 20 μm 공칭 입자 크기; 폴록사머 188; 미글리올 812 (피터 크레머 (미국 오하이오주 신시내티)); 탈이온수.
0.8 g 폴록사머 188을 1.5 g 물 중에 용해시키고, 이어서 10 g의 에리트로마이신과 함께 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 23 ± 2℃에서 10시간 동안 에이징시키고, 이어서 4.75 g의 중쇄 트리글리세리드 미글리올 812와 함께 철저한 혼합에 의해 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 적어도 12시간 동안 에이징시킬 수 있다. 생성된 페이스트는 3000 G로 원심분리 시에 물리적으로 안정할 수 있고, 이를 원심분리하여 트랩핑된 공기를 제거할 수 있다. 페이스트는 연성, 순응성이고, 기계적으로 변형이 용이하고, 변형 후 23 ± 2℃에서 그의 형상을 유지하는 것으로 예상된다. 페이스트는 23 ± 2℃에서 주입가능한 것으로 예상되지 않지만, 37 ± 2℃에서 이는 압출될 수 있다. 0.01 mL/시간의 연속적 압출 속도에서, 192 mg의 에리트로마이신을 함유하는 0.24 mL의 페이스트는 24시간에 걸쳐 입안으로 압출될 것이다.
실시예 35. 다발성 경화증 및 뇌성 마비에서의 경직성 병태를 관리하기 위한 30 mg/mL 티자니딘-포함 경구 압출가능한 페이스트.
0.8 g 폴록사머 188을 60℃로 가온시킴으로써 1.5 g 물과 균질성이 되도록 혼합할 수 있다. 0.5 g의 티자니딘 및 12 g의 L-티로신을 첨가할 수 있고, 혼합물을 균질화시키고, 이어서 주기적 혼합 하에 10시간 동안 에이징시킬 수 있다. 다음으로, 4.75 g의 중쇄 트리글리세리드 미글리올 812는 바클로펜- L-티로신-폴록사머 188-물 페이스트일수 있고, 이를 균질화시키고, 주기적 혼합 하에 3시간 동안 에이징시킬 수 있다. 생성된 페이스트는 3000 G로 원심분리 시에 물리적으로 안정할 수 있고, 이를 원심분리하여 트랩핑된 공기를 제거할 수 있다. 23 ± 2℃에서의 그의 예상 밀도는 1.25 g/mL ± 0.05 g/mL이다. 페이스트는 연성, 순응성이고, 기계적으로 변형이 용이하고, 변형 후 23 ± 2℃에서 그의 형상을 유지하는 것으로 예상된다. 페이스트는 23 ± 2℃에서 주입가능한 것으로 예상되지 않지만, 37 ± 2℃에서 이는 압출될 수 있다. 0.04 mL/시간의 연속적 압출 속도에서, 약 20 mg의 티자니딘을 함유하는 0.64 mL의 페이스트는 깨어있는 16시간에 걸쳐 입안으로 압출될 것이다.
실시예 36. 절박뇨 및 실금 ("과민성 방광") 관리를 위한 800 mg/mL 플라복세이트-포함 경구 압출가능한 페이스트.
성분: 플라복세이트, 약 20 μm 공칭 입자 크기; 폴록사머 188; 미글리올 812 (피터 크레머 (미국 오하이오주 신시내티)); 탈이온수.
0.8 g 폴록사머 188을 1.5 g 물 중에 용해시키고, 이어서 10 g의 플라복세이트와 함께 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 23 ± 2℃에서 10시간 동안 에이징시키고, 4.75 g의 중쇄 트리글리세리드 미글리올 812와 함께 철저한 혼합에 의해 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 적어도 12시간 동안 에이징시킬 수 있다. 생성된 페이스트는 3000 G로 원심분리 시에 물리적으로 안정할 수 있고, 이를 원심분리하여 트랩핑된 공기를 제거할 수 있다. 페이스트는 연성, 순응성이고, 기계적으로 변형이 용이하고, 변형 후 23 ± 2℃에서 그의 형상을 유지하는 것으로 예상된다. 페이스트는 23 ± 2℃에서 주입가능한 것으로 예상되지 않지만, 37 ± 2℃에서 이는 압출될 수 있다. 0.04 mL/시간의 연속적 압출 속도에서, 768 mg의 플라복세이트를 함유하는 0.96 mL의 페이스트는 24시간에 걸쳐 입안으로 압출될 것이다.
실시예 37. 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 같은 신경 장애의 관리를 위한 1.14 g/mL 탄산마그네슘 포함 경구 압출가능한 페이스트.
성분: 탄산마그네슘, 약 20 μm 공칭 입자 크기; 폴록사머 188; 미글리올 812 (피터 크레머 (미국 오하이오주 신시내티)); 탈이온수.
0.8 g 폴록사머 188을 5 g 물 중에 용해시키고, 이어서 20 g의 탄산마그네슘과 함께 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 23 ± 2℃에서 10시간 동안 에이징시키고, 4.75 g의 중쇄 트리글리세리드 미글리올 812와 함께 철저한 혼합에 의해 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 적어도 12시간 동안 에이징시킬 수 있다. 생성된 페이스트는 3000 G로 원심분리 시에 물리적으로 안정할 수 있고, 이를 원심분리하여 트랩핑된 공기를 제거할 수 있다. 페이스트는 연성, 순응성이고, 기계적으로 변형이 용이하고, 변형 후 23 ± 2℃에서 그의 형상을 유지하는 것으로 예상된다. 페이스트는 23 ± 2℃에서 주입가능한 것으로 예상되지 않지만, 37 ± 2℃에서 이는 압출될 수 있다. 임의로 6시간마다 교체된 1.2 mL 페이스트 함유 저장소로부터, 0.2 mL/시간의 연속적 압출 속도에서, 5.6 g 또는 약 0.067 몰의 탄산마그네슘을 함유하는 4.8 mL의 페이스트는 24시간에 걸쳐 입안으로 압출될 것이다. 한 쌍의 양측성 장치로, 11.2 g 또는 약 0.132 몰의 탄산마그네슘은 매일 입안으로 압출될 것이다.
실시예 38. 알츠하이머병 또는 파킨슨병과 같은 신경 장애의 관리를 위한 1.4 g/mL 산화마그네슘 포함 경구 압출가능한 페이스트.
성분: 산화마그네슘, 약 20 μm 공칭 입자 크기; 폴록사머 188; 미글리올 812 (피터 크레머 (미국 오하이오주 신시내티)); 탈이온수.
0.8 g 폴록사머 188을 5 g 물 중에 용해시키고, 이어서 24 g의 산화마그네슘과 함께 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 23 ± 2℃에서 10시간 동안 에이징시키고, 4.75 g의 중쇄 트리글리세리드 미글리올 812와 철저한 혼합에 의해 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 적어도 12시간 동안 에이징시킬 수 있다. 생성된 페이스트는 3000 G로 원심분리 시에 물리적으로 안정할 수 있고, 이를 원심분리하여 트랩핑된 공기를 제거할 수 있다. 페이스트는 연성, 순응성이고, 기계적으로 변형이 용이하고, 변형 후 23 ± 2℃에서 그의 형상을 유지하는 것으로 예상된다. 페이스트는 23 ± 2℃에서 주입가능한 것으로 예상되지 않지만, 37 ± 2℃에서 이는 압출될 수 있다. 0.075 mL/시간의 연속적 압출 속도에서, 2.5 g 또는 약 0.064 몰의 산화마그네슘을 함유하는 1.8 mL의 페이스트는 24시간에 걸쳐 입안으로 압출될 것이다. 한 쌍의 양측성 장치로, 5 g 또는 약 0.13 몰의 산화마그네슘은 매일 입안으로 압출될 것이다.
실시예 39. 과민성 대장 증후군 관리를 위한 800 mg/mL 트리메부틴-포함 경구 압출가능한 페이스트.
성분: 트리메부틴, 약 20 μm 공칭 입자 크기; 폴록사머 188; 미글리올 812 (피터 크레머 (미국 오하이오주 신시내티)); 탈이온수.
0.8 g 폴록사머 188을 1.5 g 물 중에 용해시키고, 이어서 10 g의 트리메부틴과 함께 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 23 ± 2℃에서 10시간 동안 에이징시키고, 이어서 4.75 g의 중쇄 트리글리세리드 미글리올 812와 함께 철저한 혼합에 의해 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 적어도 12시간 동안 에이징시킬 수 있다. 생성된 페이스트는 3000 G로 원심분리 시에 물리적으로 안정할 수 있고, 이를 원심분리하여 트랩핑된 공기를 제거할 수 있다. 페이스트는 연성, 순응성이고, 기계적으로 변형이 용이하고, 변형 후 23 ± 2℃에서 그의 형상을 유지하는 것으로 예상된다. 페이스트는 23 ± 2℃에서 주입가능한 것으로 예상되지 않지만, 37 ± 2℃에서 이는 압출될 수 있다. 0.03 mL/시간의 연속적 압출 속도에서, 576 mg의 트리메부틴을 함유하는 0.72 mL의 페이스트는 24시간에 걸쳐 입안으로 압출될 것이다.
실시예 40. 암 치료를 위한 800 mg/mL 쿠르쿠민-포함 경구 압출가능한 페이스트.
성분: 쿠르쿠민, 약 20 μm 공칭 입자 크기; 폴록사머 188; 미글리올 812 (피터 크레머 (미국 오하이오주 신시내티)); 탈이온수.
0.8 g 폴록사머 188을 1.5 g 물 중에 용해시키고, 이어서 10 g의 쿠르쿠민과 함께 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 23 ± 2℃에서 10시간 동안 에이징시키고, 4.75 g의 중쇄 트리글리세리드 미글리올 812와 함께 철저한 혼합에 의해 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 적어도 12시간 동안 에이징시킬 수 있다. 생성된 페이스트는 3000 G로 원심분리 시에 물리적으로 안정할 수 있고, 이를 원심분리하여 트랩핑된 공기를 제거할 수 있다. 페이스트는 연성, 순응성이고, 기계적으로 변형이 용이하고, 변형 후 23 ± 2℃에서 그의 형상을 유지하는 것으로 예상된다. 페이스트는 23 ± 2℃에서 주입가능한 것으로 예상되지 않지만, 37 ± 2℃에서 이는 압출될 수 있다. 0.1 mL/시간의 연속적 압출 속도에서, 1.92 g의 쿠르쿠민을 함유하는 2.4 mL의 페이스트는 24시간에 걸쳐 입안으로 압출될 것이다.
실시예 41. 암 치료를 위한 800 mg/mL 쿠르쿠민-유사체 EF31-포함 경구 압출가능한 페이스트.
성분: 쿠르쿠민-유사체 EF31, 약 20 μm 공칭 입자 크기; 폴록사머 188; 미글리올 812 (피터 크레머 (미국 오하이오주 신시내티)); 탈이온수.
0.8 g 폴록사머 188을 1.5 g 물 중에 용해시키고, 이어서 10 g의 쿠르쿠민-유사체 EF31과 함께 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 23 ± 2℃에서 10시간 동안 에이징시키고, 4.75 g의 중쇄 트리글리세리드 미글리올 812와 함께 철저한 혼합에 의해 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 적어도 12시간 동안 에이징시킬 수 있다. 생성된 페이스트는 3000 G로 원심분리 시에 물리적으로 안정할 수 있고, 이를 원심분리하여 트랩핑된 공기를 제거할 수 있다. 페이스트는 연성, 순응성이고, 기계적으로 변형이 용이하고, 변형 후 23 ± 2℃에서 그의 형상을 유지하는 것으로 예상된다. 페이스트는 23 ± 2℃에서 주입가능한 것으로 예상되지 않지만, 37 ± 2℃에서 이는 압출될 수 있다. 0.1 mL/시간의 연속적 압출 속도에서, 1.92 g의 쿠르쿠민-유사체 EF31을 함유하는 2.4 mL의 페이스트는 24시간에 걸쳐 입안으로 압출될 것이다.
실시예 42. 암 치료를 위한 800 mg/mL 쿠르쿠민-유사체 UBS109-포함 경구 압출가능한 페이스트.
성분: 쿠르쿠민-유사체 UBS109, 약 20 μm 공칭 입자 크기; 폴록사머 188; 미글리올 812 (피터 크레머 (미국 오하이오주 신시내티)); 탈이온수.
0.8 g 폴록사머 188을 1.5 g 물 중에 용해시키고, 이어서 10 g의 쿠르쿠민-유사체 UBS109와 함께 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 23 ± 2℃에서 10시간 동안 에이징시키고, 이어서 4.75 g의 중쇄 트리글리세리드 미글리올 812과 철저한 혼합에 의해 균질화시킬 수 있다. 혼합물을 주기적 혼합 하에 적어도 12시간 동안 에이징시킬 수 있다. 생성된 페이스트는 3000 G로 원심분리 시에 물리적으로 안정할 수 있고, 이를 원심분리하여 트랩핑된 공기를 제거할 수 있다. 페이스트는 연성, 순응성이고, 기계적으로 변형이 용이하고, 변형 후 23 ± 2℃에서 그의 형상을 유지하는 것으로 예상된다. 페이스트는 23 ± 2℃에서 주입가능한 것으로 예상되지 않지만, 37 ± 2℃에서 이는 압출될 수 있다. 0.1 mL/시간의 연속적 압출 속도에서, 1.92 g의 쿠르쿠민-유사체 UBS109를 함유하는 2.4 mL의 페이스트는 24시간에 걸쳐 입안으로 압출될 것이다.
실시예 43. 경구 약물 펌프의 예시적 모델의 형상 및 치수를 보여줌.
약 0.8 mL의 LD/CD 페이스트 제약 조성물을 포함할 수 있는 지원자에서의 다양한 펌프 모델의 편안함에 대한 시험은, 착용의 편안함을 위해 표면이 날카로운 모서리 또는 가장자리를 갖지 않아야 함, 즉 가장자리 및 모서리가 대략 라운딩되어야 함; 또한, 표면, 특히 협측 표면과 접촉되는 것들은 평활하여야 함을 보여주었다. 타원기둥형 형상 및 0.81 mL LD/CD 페이스트 제약 조성물 부피를 갖는 펌프 모델은 특히 착용하기에 편안하였고, 안면 외관을 실질적으로 변경시키지 않았다. 펌프의 폭 (치아의 전정 표면으로부터의 외부를 향한 이들의 치수)이 편안함에 있어 가장 중요하였고, 이어서 이들의 길이였다. 펌프가 세번째 치아 (즉, 2개 초과의 치아)까지 걸쳐지고 치아가 심지어 약간 어긋난 경우, 착용자의 안면의 외관의 가시적인 변화가 존재하였다. 4명에서의 시험은, 0.27" 폭, 0.50" 높이, 및 0.95" 길이의 치아 부착된 타원기둥형 펌프가 특히 편안하고, 말하기를 방해하지 않고, 음식물 삼키기 또는 마시기를 방해하지 않고, 착용자의 안면 외관을 실질적으로 변경시키지 않았음을 보여주었다.
실시예 44. 포트를 갖는 기밀 시일링된 챔버를 형성하는 티타늄 하우징에 대한 은 다이아프램의 용접 설명.
기밀 시일링된 타원기둥형 형상의 시험 유닛을 제조하였다. 타원기둥형 기밀 시일링된 유닛은 0.27" 폭, 0.50" 높이, 및 0.95" 길이를 가졌다. 이들의 하우징은 등급 2 티타늄이었고, 이들의 0.50" x 0.95", 0.03 mm 두께의 다이아프램은 상업적으로 순수한 완전 어닐링된 은 호일이었다. 도 27에 나타낸 바와 같이, 은 호일 다이아프램의 림 (즉, 플랜지)이 용접된, Ti-Ag-Ti의 저항 용접 (주변 공기 중에서, 또한 유동 사용 없이)에 의해 기밀 시일링된 챔버를 형성할 수 있다. 저항 납땜 쿠폰 (106)을 은 다이아프램(90)에 대해 용접하였다. 저항 용접을 위해, 동일하지 않은 전류의 동일하지 않은 지속시간 펄스의 시퀀스를 Ti-Ag-Ti 구조로 통과시키며, 그의 부분을 함께 압착시켰다. 단지 최소 및 최대 전류 펄스만이 일부 또는 대부분의 은 다이아프램 림을 용융시켰고; 이는 대부분의 은 다이아프램을 용융시키지 않았고, 또한 티타늄 하우징도 용융시키지 않았다.
실시예 45. 예시적 다이아프램의 형상, 형성 방법 및 물질의 설명.
다이아프램의 성형성 평가를 위해, 0.025 및 0.03 mm 두께의 순수 은 시트를 입수하고, 도 28의 개략도에 따라 다이아프램을 형성하도록 스탬프 다이 블록, 커버 플레이트, 및 펀치를 디자인하였다.
또한, 도 29에 나타낸 도구를 사용하여 다이아프램을 제조하였다. 다이아프램을 약간 오버사이징하여 스프링-백을 가능하게 하였다. 이들을 또한, 0.03 mm 두께의 상업적으로 순수한 완전 어닐링된 은 호일의 시트로 제조하였다. 은 호일 시트를 도구의 표면의 대략적 크기로 절단하고, 도구의 표면 상에 배치하고, 도구의 편평 표면 상에서 압착시킴으로써 공동 내로 강제이동시켰다. 작업편을 화전시키며 도구 상에서 압착시킴으로써, 은 호일을 도구의 저부에 부합되도록 제조하였다. 스탬핑 후, 일부 다이아프램을 도 30의 사진에서 보이는 바와 같이 이들의 림에서 (즉, 이들의 플랜지에서) 주름잡았다. 주름을 바로잡기 위해 (즉, 이들의 높이를 감소시키기 위해), 림을 압인에 의해 편평화시켰다. 이어서, 다이아프램을 핀홀 또는 인열부를 통한 광 통과의 부재에 대해 시험하였고, 이어서 이를 도 29에 나타낸 도구의 홈을 따라 블레이드로 다듬었다.
실시예 46. 기밀 시일링된 챔버를 형성하는 티타늄 하우징 부분 및 티타늄 호일의 용접을 보여줌.
시험 하우징을 등급 2 티타늄으로부터 기계가공하고, 다이아프램을 0.05 mm 두께의 상업적으로 순수한 완전 어닐링된 은 호일 시트로 제조하였다. 시험 하우징은, 도 31에 나타낸 바와 같이, 기밀성에 대한 시험을 가능하게 하는 핏팅을 함유하였다.
벤치탑 중간-빈도수 인버터 아마다 미야치(Amada Miyachi) 저항 용접기를 사용하였다. 용접 전류 펄스의 인가 전에 예비-용접 전류 펄스를 통과시켰다. 예비-용접 전류 펄스는 지속시간 40배가 더 길고 전류가 용접 전류 펄스의 45%였다. 짧은 용접 전류 펄스 인가 후, 이제 연결된 부분을 오븐 내에서 600℃에서 30 min 동안 어닐링하고, 이어서 45분 이상에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. 이들의 용접의 기밀성에 대해 챔버를 시험하기 위해, 각각의 챔버를 그의 포트를 통해 미국 군사 표준 MIL-STD-750E 기밀 시일링 시험, 즉, 누설 시험에 따라 "스니퍼"로서 공지된 헬륨 누설 시험기에 연결하였다. 5개 유닛 각각은, 규격 ">>17.6년의 50% 대기 교환 시간"에 대해 시일 및 다이아프램의 기밀성을 나타내는 시험을 통과하였고, 즉 다이아프램을 통한 또는 티타늄 은 연결부 (즉, 용접)를 통한 검출가능한 누설이 없었다.
실시예 47. 홈을 갖는 약물 챔버 벽을 갖지 않는 펌프에 의한 불완전한 전달 및 압출 속도 변동을 보여줌.
"시험 베드"로서 언급되는 재-사용가능한 시험 도구를, 도 32에 나타낸 바와 같이 기계가공하였다. 이는 펌프를 모사하고, 상이한 내경 및 길이의 유동-제어 노즐에 의한, 상이한 기체 압력에서의, 상이한 LD/CD 제약 조성물 제제의 유속을 측정하였다. 시험 베드는, 다이아프램에 의해 분리된, 타원기둥형 펌프 기하구조의 치수로 기계가공된 2개의 블록을 포함하였고, 여기서 블록 및 다이아프램을 함께 압착시켜 LD/CD 페이스트 제약 조성물 및 기체의 누설을 방지하였다. 시험 베드의 블록은 추진제 챔버(103) 및 약물 챔버(104)의 하우징 내의 2개의 동일한 공동을 가졌고, 여기서 하나의 공동(103)은 추진제로부터의 압력을 모사하는 기체 (전형적으로 CO2)로의 가압을 위한 포트를 가졌고, 다른 하나(104)는 약물 제제의 유출구에 대한 포트(105) 및 노즐(98)을 함유하였다.
2개의 공동은 0.030 mm 두께의 무핀홀 은 다이아프램을 개재하였다. 0.030 mm 은의 시트를 펌프의 약물 공동측을 모사하는 금형 내로 수동 압착시킴으로써 은 다이아프램을 제조하였다. 다이아프램을 약물 공동 내에 배치하고, 이어서 약물을 공동이 충전될 때까지 그 아래에 주입하고, 이어서 유동 제어 노즐을 부착하였다.
압출된 LD/CD 페이스트 제약 조성물의 중량을 분석 저울로 모니터링하였다. 하기 도는 압출 질량의 전형적인 시간 의존성을 나타낸다. 특정 실험에서, 추진 CO2의 기재된 압력은 80 psi의 압력에서 일정하게 유지되었고, 20 mm 길이, 0.51 mm 내경 폴리에틸렌 테레프탈레이트 노즐을 부착하였다. 도 33은 전달된 제약 조성물의 양 대 시간의 그래프이고, 이는 기울기가 100 min 압출에 걸쳐 일정하지 않음, 즉, 압출 속도가 일정하지 않음을 보여준다. 동일한 실험에서 비-일정한 유속이 또한 유속의 시간 의존성이 플롯팅된 도 34에 나타나 있다.
약물은 비-선형적으로 전달될 뿐만 아니라 약물 저장소로부터 완전히 전달되었다. 도 35는, 약물이 펌프로부터의 유동을 멈춘 후 약물 챔버 내에 남아있음을 보여준다.
실시예 48. 약물 챔버 벽이 홈을 갖는 경우, 유속에 있어 보다 적은 가변성 및 보다 큰 분율의 약물 전달을 보여줌.
LD/CD 약물-함유 챔버의 하우징 벽 내에 유동 채널-형성 홈을 갖는 것을 제외하고는 실시예 47의 실험을 반복하였다. 다이아프램이 약물-함유 챔버 내로 붕괴될 때 약물이 유동하는 경로를 제공하도록 채널을 디자인하였다. 약물이 비워짐에 따라 다이아프램은 전형적으로 하우징의 저부와 접촉됨으로써, 챔버의 부분으로부터의 약물-포함 유체의 유동의 방지 또는 둔화, 즉, 붕괴된 다이아프램과 챔버의 벽 사이의 약물-포함 유체의 트랩핑이 나타난다. 도 36의 사진은, 시험 베드의 약물-함유 챔버(104)의 하우징 벽 내의 홈(99)을 나타낸다. 도 37에서 나타나는 바와 같이, 홈은 LD/CD 포함 페이스트의 유속의 불변성을 향상시켰지만, 이를 사실상 일정하게 만들지는 않았다. 유속의 시간 의존성이 플롯팅된 도 38에서 나타나는 바와 같이, 유속은 160 min 실행 전반에 걸쳐 계속 감소되었다.
실시예 49. 유동 채널이 챔버 내의 유동-제어 튜브인 경우, 약물 포함 조성물의 대략 일정한 전달 속도 및 챔버 내의 거의 완전한 약물 전달을 보여줌.
시험 도구 (시험 베드)는 실시예 47의 것과 유사하였지만, 여기서는 도 39에 나타낸 바와 같은 2개의 튜브형 유동 채널 (98)을 포함하였다. 튜브는 또한 유속 제어 노즐로서 작용하였다. 이들의 내경은 약 0.36 mm이고, 이들의 길이는 약 40 mm였다. 튜브를 추진제 챔버(103) 및 약물 챔버(104)의 하우징 내의 절단된 홈(97) 내에 배치하고, 하우징의 외부로 연장하였다. 튜브 또는 노즐에 의해 제어되는 유속을 이제 대략 2.2 mg/min의 일정한 유속에서 유지하였다. 도 40은, 전형적인 질량 대 5.5시간의 기간에 걸쳐 실행 시간을 나타낸다. 도 41에 나타낸 유속의 시간 의존성으로부터, 유속이 이제 ±7.5% 내에서 일정하였음이 확인된다.
실시예 50. 티타늄-은 연결부 내의 갈바닉 부식의 속도가 느림을 보여줌.
공기 또는 산소의 부재 하에, 금속은 물과의 반응에 의해 부식될 수 있다. 부식은, 금속이 그의 산화물 또는 그의 수산화물로 산화되는 산화 반응 및 물이 분자 수소 또는 금속 수소화물로 환원되는 환원 반응을 필요로 한다. 두 속도와 관련된 전류가 동일하기 때문에, 특정 금속의 부식 속도는 산화 또는 수소 발생이 느린 경우에 느릴 수 있다. 상이한 두 금속이 접촉되면 덜 귀한 금속이 산화되며 보다 귀한 금속이 그의 수소화물로 환원되거나 H2를 방출한다. 보다 비한 금속의 산화 속도는, 용액과 금속 사이의 질량 수송을 둔화시키거나 막을 수 있는 그의 패시베이팅 산화물 또는 수산화물 층에 의존할 수 있다. 부식 속도는 조성물의 pH에 의존하며, 전형적으로 압출된 LD/CD 페이스트 제약 조성물에 대해 4 ± 1이다. 부식 속도를 평가하기 위해, 카르비도파 첨가 없이, 또한 용액 포화에 충분한 카르비도파 첨가 하에, 0.1 M 시트레이트 완충제 pH 4 용액 (시트르산삼나트륨 및 시트르산으로 제조됨) 중의 약 2 ㎠ 용액-접촉 면적을 갖는 단락된 전극 쌍 사이에서 흐르는 전류를 완충 용액 중에서 약 24시간의 에이징 (단락 동안) 후 약 23 ± 3℃에서 공기 및 질소 하에 측정하였다. 결과를 표 20에 요약하였다.
표 20. 부식 전류.
Figure pct00028
주석의 표면은, 가능하게는 수소화주석으로의 환원으로 인해, 가시적으로 조면화되었다. 티타늄, 은, 및 316 스테인리스강의 표면은 육안으로 변하지 않은 것으로 보였다. 데이터는, 은에 비해 주석과의 커플에서 훨씬 더 빠른 부식을 보여준다. 데이터는 316 스테인리스강-은 커플에 대한 가능하게 허용가능한 부식을 보여준다. 그러나, 가장 덜 부식되는 커플은 티타늄/은 커플이고, 이는 두 금속으로 형성된 연결부, 예를 들어 은으로 용접된 티타늄의 실질적 부식 부재를 나타낸다.
실시예 51. 항미생물 부형제, 전이 금속 착물형성제, 625 mg/mL (3.17 M) LD, 156 mg/mL (0.74 M) CD, 및 폴록사머 188 계면활성제를 포함하는 pH 2.7 - pH 3.3 현탁액은 약 16,000 G로 1시간 동안 원심분리 시에 물리적으로 안정함을 보여줌.
현탁액 중의 대부분의 LD 및 대부분의 CD는 미립자이고, 즉, 고체 약물은 용해되지 않는다. 현탁액은 50.0 중량% (w/w) LD; 12.5 중량% CD; 24.1 중량% 미글리올 812; 5.0 중량%의 폴록사머 188; 7.9 중량% 물; 0.3 중량% 벤조산; 0.05 중량% EDTA (유리 산 형태); 0.05 중량% EDTA 이나트륨 염; 및 0.1 중량% BHA를 포함한다. 이는 하기와 같이 제조된다: (a) LD (5 g) 및 CD (1.25 g) 분말을 균질성이 되도록 15 min 동안 혼합하고; (b) 폴록사머 188 (0.5 g)을, 5 mg의 EDTA (유리 산) 및 5 mg 이나트륨 EDTA가 용해되어 있는 탈이온수 (0.79 g)와 혼합한다. 혼합물을 약 60℃으로 가온시키고, 철저한 혼합에 의해 균질화시키고; (c) (a)의 LD 및 CD 분말 혼합물 및 10 mg의 BHA를 (b)의 폴록사머 188 및 물에 첨가하고, 철저히 혼합한다. 혼합물을 24시간 동안 주변 온도에서 유지하고; (d) 24시간 후, 30 mg의 벤조산 및 10 mg의 BHA를 함유하는 2.41 g의 미글리올 812를 첨가하고, 철저히 혼합하고, 이어서 혼합물을 주변 온도에서 적어도 6시간 동안 에이징시키고, 재혼합하고, 이어서 원심분리한다. 약 16,000 G (G는 대략 해수면에서의 중력임)의 가속도를 제공하는 13,000 rpm으로 1시간 원심분리 시에, 고체 약물 입자의 가시적인 침강이 없고, 또한 오일과 물의 임의의 가시적인 상 분리도 없으며, 이는 1 G 및 실온에서 약 22개월 동안 저장 수명 물리적 안정성을 시사한다. 약 23 ±3℃에서 pH 유리 전극으로 측정 시 혼합물의 pH는 약 2.7 내지 약 3.3이다. 현탁액은, 약 25℃, 40℃, 및 60℃에서 24시간 동안 저장 후, 변하지 않고, 즉, 균질하게 남아있다.
실시예 52. 625 mg/mL (3.17 M) LD, 156 mg/mL (0.74 M) CD, 및 폴록사머 188 계면활성제를 함유하는 티올-함유 현탁액은 약 16,000 G로 1시간 동안 원심분리 시에 물리적으로 안정할 수 있고, 약 30℃에서 질소 하에저장 시에 히드라진을 거의 또는 전혀 생성하지 않을 수 있음을 보여줌.
현탁액 중의 대부분의 LD 및 대부분의 CD는 미립자이고, 즉, 고체 약물은 용해되지 않는다. 현탁액은 49.9 중량% (w/w) LD; 12.4 중량% CD; 0.2 중량% 시스테인; 24.4 중량% 미글리올 812; 5.0 중량%의 폴록사머 188; 0.05 중량%의 EDTA (유리 산) 및 0.05 중량% 이나트륨 EDTA가 용해되어 있는 7.9 중량% 물; 및 0.1 중량% BHA를 포함한다. 이는 하기와 같이 제조된다: (a) LD (4.99 g) 및 CD (1.24 g) 및 시스테인 (0.2 g) 분말을 균질성이 되도록 15 min 동안 혼합하고; (b) 폴록사머 188 (0.5 g)을, 5 mg의 EDTA (유리 산) 및 5 mg 이나트륨 EDTA가 용해되어 있는 탈이온수 (0.79 g)와 혼합한다. 혼합물을 약 60℃으로 가온시키고, 철저한 혼합에 의해 균질화시키고; (c) (a)의 LD 및 CD 분말 혼합물 및 10 mg의 BHA를 (b)의 폴록사머 188 및 물에 첨가하고, 철저히 혼합한다. 혼합물을 24시간 동안 주변 온도에서 유지하고; (d) 24시간 후, 30 mg의 벤조산 및 10 mg의 BHA를 함유하는 2.44 g의 미글리올 812를 첨가하고, 철저히 혼합하고, 이어서 혼합물을 주변 온도에서 적어도 6시간 동안 에이징시키고, 재혼합하고, 이어서 원심분리한다. 약 16,000 G (G는 대략 해수면에서의 중력임)의 가속도를 제공하는 13,000 rpm으로 1시간 원심분리 시에, 고체 약물 입자의 가시적인 침강이 없고, 또한 오일과 물의 임의의 가시적인 상 분리도 없으며, 이는 1 G 및 실온에서 약 22개월 동안 저장 수명 물리적 안정성을 시사한다. 현탁액은, 약 25℃, 30℃, 40℃, 및 60℃에서 24시간 동안 저장 후, 변하지 않고, 즉, 균질하게 남아있다. 혼합물을 약 30℃에서 1개월 동안 질소 하에 저장하는 경우, 히드라진의 농도는 0.5 μg/mg 미만만큼 증가한다.
실시예 53. 진행성 파킨슨병을 갖는 환자에 대한 LD/CD 현탁액의 빈번한 간헐적 전달의 임상 시험.
임상 시험은, 이들의 정규 항-PD 의약에 대해 1일당 ≥2시간의 오프 시간을 경험한 18명의 파킨슨병 환자의 개방-라벨, 단일-센터 연구였다. 표준 간헐적 경구 LC/CD 시네메트(Sinemet) 정제를, 경구 시린지를 사용하여 5-10분마다 입안으로 전달된 동일한 총 용량의 LD/CD 현탁액과 비교하였다. 시네메트 정제를 소량의 물 중에 분산시킴으로써 LD/CD 현탁액을 제조하였다. 환자는 기준선 평가를 위해 제1일에 클리닉에 들어갔다. 제2일 ("대조일")에, LD/CD를 각각의 환자의 예비-기준선 투여 요법으로 상업적으로 입수가능한 LD/CD 정제로서 투여하였다. 레보도파의 혈장 수준 뿐만 아니라 온 및 오프 시간을 8시간 동안 걸쳐 반복적으로 측정하였다. 제3일 ("PK일")에, LD/CD의 현탁액을, 환자가 대조일에 동일한 8-시간 기간에 걸쳐 소비한 표준 경구 LD/CD의 총 용량과 동일한 용량으로 8시간의 기간에 걸쳐 5-10분마다 구강내 투여하고, 레보도파의 혈장 수준을 얻었다. 제4일 ("효능일")에, 각각의 환자는 그들의 최초 LD/CD 아침 용량을 대조일의 최초 아침 용량과 동일한 투여량으로 경구 정제로서 수용하였다. 이어서, 이들은, 이들이 8시간의 기간에 걸쳐 5-10분마다 LD/CD의 현탁액의 구강내 투여에 의해 대조일에 복용한 총 8-시간 용량의 밸런스를 수용하였다. 온 및 오프 시간을 제2일에서와 같이 평가하였다. 이어서, 환자를 이들의 표준 의약에 대해 클리닉으로부터 내보내고, 안전성 평가를 위해 제18일에 복귀시켰다.
1차 종점은 레보도파 농도에서의 가변성으로서 정의되었고; 표준 간헐적 경구 및 반-연속적 구강내 투여를 비교하였다. 약동학 종점은 평균 레보도파 변동 지수 ((Cmax-Cmin)/C평균) 및 선형성으로부터의 편차를 포함하였다. 8시간에 걸쳐 30-분 간격으로 운동 상태 및 이상운동증에 대한 신경학자에 기초한 평가에 의해, 또한 UPDRS 파트 III에 의해 효능을 측정하였고, 여기서는 대조일 (제2일) 및 효능일 (제4일)에 0, 2, 4, 및 8시간에 평가하였다.
측정된 안전성 파라미터는, 신체 검사, 신경학적 검사, ECG, 바이탈 사인, 혈액 및 소변 실험실 평가, 및 신경학자 및 환자 둘 다에 의한 구강 영역 평가를 포함하였다.
환자 기준선 특징을 표 21에 나타내었다.
표 21. 환자 인구학 및 기준선 특징.
Figure pct00029
연구 참가자에 의해 복용된 부수적 항-PD 의약을 표 22에 나타내었다.
표 22. 다른 항-PD 의약.
Figure pct00030
1차 종점에 대해, 혈장 레보도파 농도에서의 가변성 (선형성에 의해 측정됨), 및 1-시간 및 2-시간 변동 지수 감소에 대해 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었다 (각각에 대해 p < 0.001). 도 42는 연구 동안 각각의 2-시간 윈도우에 대한 변동 지수 감소를 나타낸다.
표 23에 나타낸 바와 같이, 오프 시간은 43%만큼 감소하였다 (p < 0.001). UPDRS 파트 III 운동 스코어는 향상되었고 (p = 0.010), 이로부터 환자에서의 운동근 손상이 감소됨이 확인된다. 도 43에 나타낸 바와 같이, 오프 시간은 18명의 환자 중 15명에서 감소하였고, 3명의 환자에서는 변하지 않았으며, 0명의 환자에서 증가하였다.
표 23. 운동 상태.
Figure pct00031
SEM = 측정의 표준 오차
임상 연구 관련 부작용은 나타나지 않았다. 특히, 국소적 용인성은 양호한 것으로 보였고: 임의의 관찰에서 임의의 환자에서 의사 검사에 의해 치은 또는 점막 자극, 붉음, 또는 궤양은 나타나지 않았다. 또한, 어느 경우에도 그들의 입에 대한 임의의 불평을 보고한 환자는 없었다.
실시예 54. 장내 주입을 위한 희석된, 상업적으로 입수가능한, 듀오도파 LD/CD 겔의 화학적 불안정성.
동물 연구에서, 히드라진은, 특히 흡입 시에, 현저한 전신성 독성을 나타낸다. 히드라진은 또한 간독성이고, CNS 독성을 가지며 (경구 치료 후에 대해서는 기재되지 않았지만), 유전자독성일 뿐만 아니라 발암성이다. 그 결과, CD 또는 LD/CD 제제의 저장 동안 히드라진 형성을 최소화하는 것이 중요하다.
연속적 십이지장내 주입을 위한 LD/CD 현탁액, 듀오도파™ (미국에서는 듀오파로서 판매됨)는 저장 동안 분해되어 히드라진을 생성한다. 듀오도파의 평균 권장 1일 용량은 100 mL이고, 이는 2 g 레보도파 및 0.5 g CD를 함유한다. 최대 권장 1일 용량은 200 mL이다. 라벨링에 따르면, 이는 히드라진을 4 mg/일의 평균 노출 이하로, 8 mg/일의 최대 노출로 포함한다. 이들 노출 한계값을 만족시키기 위해, 미국에서 듀오도파의 라벨링은 냉동 저장을 필요로 하며 그의 라벨링된 저장 수명은 (해동 후) 냉장 12주이다. 듀오도파 중의 LD 및 CD의 농도는 각각 20 mg/mL and 5 mg/mL이다.
상업적 듀오도파의 6개의 시일링된 100 mL 패키지를 구입하고, 라벨링의 저장 지시에 따라 저장하였다. 해동 직후 (t=0) 3개 패키지의 히드라진 농도를 HPLC에 의해 측정하였고, 이는 LD+CD 그램당 547, 676, 및 662 μg의 히드라진 농도 (평균 = 629 μg 히드라진 / g LD+CD)를 제공하였다. 3개의 나머지 패키지의 히드라진 농도를 2-8℃에서 12주 냉장 저장 후 측정하였고, 이는 LD+CD 그램당 3,653, 3,725, 및 3,729 μg의 히드라진 농도 (평균 = 3,702 μg 히드라진 / g LD+CD)를 제공하였다.
실시예 55. 본 발명의 에멀젼 중의 농축된 LD/CD 현탁액의 우수한 안정성.
본 발명의 3종의 LD/CD 현탁액 (F16C, F41C, 및 F46C 라벨링됨)을 표 24의 조성에 따라 제조하고, 유리 바이알 내로 패키징하고, 5개 저장 온도: -20, 2-8, 25, 30, 및 40℃에서의 안정성에 대해 제공하였다. 공기 하에 뿐만 아니라 질소 블랭킷 하에 저장된 제제를 갖는 바이알을 준비하였다. 샘플을 t=0, 1, 2, 3, 및 6개월에 물리적 및 화학적 안정성에 대해 평가하였다.
표 24. 안정성 연구를 위한 F16C, F41C, 및 F46C의 조성 (%)
Figure pct00032
약 16,000 G (G는 대략 해수면에서의 중력)에서 1시간 원심분리에 의해 물리적 안정성을 평가하였고, 이는 1 G에서 약 22개월 동안의 저장 수명 물리적 안정성의 시사이다. 고체 약물 입자의 가시적인 침강이 없고, 또한 오일과 물의 임의의 가시적인 상 분리가 없는 경우, 샘플은 시험을 통과하였다. 원심분리 시험 결과를 표 25에 나타내었다. F16C 및 F46C는 6개월 동안 냉장저장 시에 물리적으로 안정하였다. F41C는 2-8, 25, 30, 및 40℃에서 6개월 동안저장 시에 물리적으로 안정하였다.
표 25. 6개월 실시간 안정성 연구 동안 물리적 안정성
원심분리 시험 비교 (1M, 2M, 3M & 6M)
Figure pct00033
M = 개월, F = 탈락, P = 통과
HPLC에 의해 측정된 샘플 중의 히드라진 양에 의해 화학적 안정성을 평가하였다. 표 26은 측정된 히드라진 양 (LD+CD 그램당 히드라진 μg으로서 나타냄)을 제공한다. 질소 블랭킷 하에 바이알 내에 저장된 샘플에 대해, 6개월에 F16C, F41C, 및 F46C에서 히드라진은 각각 LD+CD 그램당 89, 391, 및 142 μg 히드라진이었다. 12주 동안 저장 후 듀오도파에서 나타난 LD+CD 그램당 3,702 μg 히드라진의 평균과 대조적으로, LD+CD 그램당 단지 7 및 9 μg 히드라진이 각각, 질소 블랭킷 하에 2-8℃에서 3개월 동안 저장 후 F41C 및 F46C에서 나타났다.
이들 결과를 실시예 53의 것들과 비교하면, 동일한 조건 하에 저장 후 본 발명의 제제는 상업적으로 입수가능한 듀오도파 제품에 비해 400X의 배수만큼 적은 히드라진을 함유한다.
표 26. 6개월 실시간 안정성 연구 동안 화학적 안정성
히드라진 수준 비교 (1M, 2M, 3M, 및 6M)
Figure pct00034
M = 개월
표 27은, t=0, 1, 2, 및 3개월에서 안정성 연구 동안 제제의 겉보기 pH를 제공한다. 데이터로부터 볼 수 있는 바와 같이, pH는 pH 5 미만이고 25℃에서 3개월 저장 후 pH 5 미만으로 남아있다.
표 27. 3개월 실시간 안정성 연구 동안 pH
1M, 2M 및 3M 동안의 상이한 저장 조건에서의 pH
Figure pct00035
본 실험에서는, 입안으로의 연속적 압출을 위한 유사하게 제조된 약물-포함 페이스트의 안정성이 이들의 계면활성제에 따라 변함을 발견하였다.
다른 실시양태
본 발명의 범주 및 취지로부터 벗어나지 않는 기재된 발명의 다양한 변형 및 변화가 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백할 것이다. 본 발명이 구체적 실시양태와 관련하여 설명되었지만, 청구된 본 발명은 이러한 구체적 실시양태로 부당하게 제한되어선 안됨을 이해하여야 한다. 실로, 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 본 발명을 수행하기 위한 기재된 방식의 다양한 변형이 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
다른 실시양태는 청구범위 내에 있다.
본 출원은 2015년 5월 6일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/157,806 및 2016년 2월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 일련 번호 62/292,072의 이익을 청구하며, 이들 가출원은 각각 본원에 참조로 포함된다.

Claims (18)

  1. (i) 약 35% 내지 70% (w/w)의 약물 입자, (ii) 19% 내지 30% (w/w)의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물, (iii) 2% 내지 16% (w/w)의 물, 및 (iv) 1% 내지 8% (w/w)의 계면활성제를 포함하는 현탁액을 포함하며, 물리적으로 안정하고 연속적 또는 빈번한 간헐적 구강내 전달에 적합한 제약 조성물.
  2. (i) 약 20% 내지 약 80% (w/w)의 고체 부형제; (ii) 약 5% 내지 60% (w/w)의 약물 입자, (iii) 19% 내지 30% (w/w)의 하나 이상의 수-불혼화성 화합물, (iv) 2% 내지 25% (w/w)의 물, 및 (v) 1% 내지 10% (w/w)의 계면활성제를 포함하는 현탁액을 포함하며, 물리적으로 안정하고 연속적 또는 빈번한 간헐적 구강내 전달에 적합한 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 하나 이상의 수-불혼화성 화합물이 오일을 포함하는 것인 제약 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 에멀젼을 포함하는 제약 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 현탁액이 37℃에서 적어도 100 cP의 동적 점도를 갖는 것인 제약 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약물 입자의 D50이 1 μm 이상 및 500 μm 이하인 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 현탁액이 25 ± 3℃에서 약 5,000 G의 가속도로 1시간 동안 원심분리 시에 크림화되거나 침강되지 않는 것인 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물이 레보도파, 카르비도파, 바클로펜, 또는 피리도스티그민을 포함하는 것인 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물 입자가 카르비도파를 포함하며, 5 ± 3℃ 또는 25 ± 3℃에서 6 또는 12개월 저장 후 카르비도파 mg당 8 μg 미만의 히드라진을 추가로 포함하는 제약 조성물.
  10. (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너;
    (ii) 전기적 또는 기계적 펌프; 및
    (iii) 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 임의의 제약 조성물을 함유하며, 0.1 mL 내지 5 mL의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소
    를 포함하며,
    또한, 임의로:
    (a) 자동 중단부/개시부; 및/또는
    (b) 흡인-유도 유동 제한부; 및/또는
    (c) 온도-유도 유동 제한부; 및/또는
    (d) 교합-저항성 구조적 지지체; 및/또는
    (e) 압력-불변식 기계적 펌프를 포함하고/거나;
    (f) 여기서 상기 전기적 또는 기계적 펌프는 추진제-구동 펌프를 포함하는 것인,
    상기 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
  11. 강성 하우징을 포함하는 추진제-구동 펌프를 포함하며, 상기 강성 하우징은 약물-포함 유체를 함유하는 제1 챔버의 벽 및 추진제를 함유하는 제2 챔버의 벽을 포함하며,
    또한, 임의로:
    (a) 상기 제1 챔버와 상기 제2 챔버를 분리하는 가요성 및/또는 변형가능한 추진제-불침투성 다이아프램; 및/또는
    (b) 약물 전달 속도를 실질적으로 제어하는 유동 제한기를 포함하고/거나;
    (c) 여기서 전달 속도가 적어도 4, 8, 16, 또는 24시간의 기간에 걸쳐 ± 20%, ± 15%, ± 10%, 또는 ± 5% 미만만큼 변하면서 약물-포함 유체의 75% - 85%, 86% - 95%, 또는 >95%가 분배되는 것인,
    환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치.
  12. 제10항 또는 제11항의 장치를 환자의 구강내 표면에 제거가능하게 부착하는 것을 포함하며,
    또한, 임의로, 여기서 전달 기간 동안 상기 약물의 변동 지수가 2.0, 1.5, 1.0, 0.75, 0.50, 0.25, 또는 0.15 이하인,
    제약 조성물을 상기 환자에게 투여하는 방법.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하며,
    또한, 임의로,
    (a) 여기서 상기 투여가 제10항 또는 제11항의 장치의 사용을 포함하고/거나,
    (b) 여기서 전달 기간 동안 상기 약물의 변동 지수가 2.0, 1.5, 1.0, 0.75, 0.50, 0.25, 또는 0.15 이하인,
    파킨슨병의 치료 방법.
  14. (a) 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함하는 약물 저장소를 갖는 제10항 또는 제11항의 약물 전달 장치를 환자의 입안으로 삽입하는 단계;
    (b) 투여 동안 적어도 4시간의 기간 동안 1,200 ng/mL 초과 및 2,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 레보도파 농도가 연속적으로 유지되도록, 30 mg/시간 내지 150 mg/시간 범위의 시간당 속도로 적어도 4시간의 기간 동안 상기 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 상기 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및
    (c) 상기 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계
    를 포함하는, 상기 환자에서의 파킨슨병의 치료 방법.
  15. (a) 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 포함하는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 포함하는 약물 전달 장치를 환자의 입안으로 삽입하는 단계;
    (b) 투여 동안 적어도 4시간의 기간 동안 1,200 ng/mL 초과 및 2,500 ng/mL 미만의 순환 혈장 레보도파 농도가 연속적으로 유지되도록, 30 mg/시간 내지 150 mg/시간 범위의 시간당 속도로 적어도 4시간의 기간 동안 상기 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 상기 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및
    (c) 상기 약물 전달 장치를 입으로부터 제거하는 단계
    를 포함하는, 상기 환자에서의 파킨슨병의 치료 방법.
  16. (a) (i) 약물 전달 장치를 환자의 입의 표면에 제거가능하게 고정시키기 위한 패스너; (ii) 전기적 또는 기계적 펌프; 및 (iii) 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 함유하는 현탁액 또는 고체를 포함하는 0.1 ml 내지 5 ml의 부피를 갖는 구강 액체 불침투성 약물 저장소를 갖는 약물 전달 장치를 대상체의 입안으로 삽입하는 단계;
    (b) 상기 레보도파 또는 레보도파 전구약물을 연속적으로 또는 반-연속적으로 상기 환자의 입안으로 투여하는 단계; 및
    (c) 상기 약물 전달 장치를 대상체의 입으로부터 제거하는 단계
    를 포함하며, 여기서 상기 대상체는 혼과 야의 스케일로 4 및 5의 스코어를 갖고/거나, 여기서 상기 대상체는 지연된 위 배출 또는 지체된 위장 수송을 갖는 것인,
    상기 대상체에서의 파킨슨병의 치료 방법.
  17. (i) 37℃에서 1.2 - 50 bar의 추진제 증기압을 갖는 추진제-구동 펌프; (ii) 0.05 - 3.00 mm의 내경 및 0.25 - 20 cm의 길이를 갖는 유동 제한기; 및 (iii) 약 37℃에서 100 - 500,000 포아즈의 점도를 가지며, 0.1 - 200 μm의 D90 및 0.1 - 50 μm의 D50을 갖는 약물 또는 부형제 입자를 포함하는 현탁액을 포함하는 제약 조성물을 포함하는, 환자의 입안에 제거가능하게 삽입되도록 구성된, 약물의 연속적 또는 반-연속적 구강내 투여를 위한 약물 전달 장치이며; 여기서 상기 제약 조성물의 상기 투여는 0.001 - 1.000 mL/시간의 속도로 수행되는 것인 약물 전달 장치.
  18. (i) 약물을 포함하며 37℃에서 100 포아즈 초과 및 500,000 포아즈 미만의 점도를 갖는 페이스트, 용액 또는 현탁액을 포함하는 제약 조성물; 및
    (ii) 0.001 mL/시간 내지 1.25 mL/시간의 속도로 상기 제약 조성물을 투여하도록 구성되고 배열된, 0.05 mm 내지 3.00 mm의 내경 및 0.25 cm 내지 20 cm의 길이를 포함하는 유동 제한기를 포함하는 기계적 펌프
    를 포함하는, 상기 약물을 연속적으로 또는 반-연속적으로 환자의 입안으로 투여하도록 구성된 약물 전달 장치.
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