-
Die
vorliegende Erfindung betrifft eine orale Arzneiform umfassend einen
Grundkörper
mit einer Öffnung,
der wenigstens eine Wirkstoffformulierung enthält sowie die Verwendung dieser
oralen Arzneiform.
-
Der
Stand der Technik kennt perorale therapeutische Systeme, die sich
verschiedene physikalische, chemische oder biologische Prozesse
zur Bereitstellung der notwendigen Energie für die Wirkstoffabgabe zu Nutze
machen. Diese sind z. B. die Ausnutzung eines osmotischen Druckes,
die Quellung von Polymeren, die Gasentwicklung in Folge chemischer
Reaktionen, elektrolytische Prozesse oder Stoffwechselprozesse von
Mikroorganismen, wie bei der Gärung.
-
Schwierigkeiten
bei der Steuerung der Wirkstofffreisetzung durch gezielte Gasentwicklung
sind die variablen und über
die Applikationszeit nicht konstanten Druckwerte, die in den Systemen
des Standes der Technik vorherrschen. Dies führt zu ungleichmäßiger Freisetzungscharakteristik.
Elektrolytische Prozesse sind energieaufwendig und verlangen die
Anwendung von Stromquellen, z. B. in Form von Batterien. Damit bergen sie
ein potentielles Gesundheitsrisiko. Die Quellung von Polymeren hingegen
stellt einen Prozess dar, der von der Menge des in vivo zur Verfügung stehenden
Mediums abhängig
ist, und kann durch dessen Eigenschaften wie z. B. Ionenstärke, Oberflächenspannung
und pH-Wert quantitativ beeinflusst werden. Der osmotische Druck
kann im Laufe der Freisetzung in Folge eines Elektrolytverlustes
nachlassen, wodurch die Freisetzungsgeschwindigkeit des Wirkstoffes
unkontrolliert vermindert wird.
-
Es
besteht also ein Bedarf an oralen Arzneiformen, die es ermöglichen, über die
ganze Applikationszeit hinweg eine konstante oder streng kontrollierte
Wirkstofffreigabe zu erzielen. Es ist die Aufgabe der vorliegenden
Erfindung eine solche Arzneiform bereitzustellen.
-
Die
Aufgabe wird durch die Gegenstände
der Patentansprüche
gelöst.
-
Die
Aufgabe wird insbesondere gelöst
durch eine orale Arzneiform umfassend einen Grundkörper mit einer Öffnung,
der wenigstens eine Wirkstoffformulierung enthält, dadurch gekennzeichnet,
dass der Grundkörper
ferner ein Treibmittel enthält.
Eine Wirkstoffformulierung ist eine Zubereitung, die wenigstens
den Wirkstoff umfasst. In den meisten Fällen wird der Wirkstoff keine
geeignete Beschaffenheit zur unmittelbaren Verwendung in der erfindungsgemäßen Arzneiform
haben, so dass die Wirkstoffformulierung bevorzugt mindestens einen
Hilfsstoff umfasst.
-
Die
orale Arzneiform der vorliegenden Erfindung ist ein therapeutisches
System, das die kontrollierte Abgabe eines Wirkstoffs ermöglicht.
Unter einer oralen Arzneiform wird eine Arzneiform verstanden, die
so ausgestaltet ist, dass sie zur oralen Einnahme geeignet ist.
-
Unter
Grundkörper
wird ein Hohlkörper
verstanden, der eine geeignete Größe hat, um von dem mit der Arzneiform
zu behandelnden Menschen oder Tier geschluckt zu werden. Der Hohlkörper umfasst
einen Innenraum und eine Hülle.
In der Hülle
befindet sich mindestens eine Öffnung,
die den Innenraum mit dem Raum außerhalb des Grundkörpers verbindet.
Ist im Folgenden von „einer Öffnung” die Rede,
so schließt
dies nicht aus, dass in der erfindungsgemäßen Arzneiform weitere Öffnungen
vorhanden sind. Gleichwohl ist es bevorzugt, dass die Arzneiform
lediglich eine einzige Öffnung
in der Hülle
des Grundkörpers
aufweist. Der Grundkörper
dient der Aufnahme der Wirkstoffformulierung und des Treibmittels.
Die Öffnung
in der Hülle
des Grundkörpers
ermöglicht
die Freisetzung der Wirkstoffformulierung aus dem Innenraum nach
Aufnahme der Arzneiform durch den Patienten. Unter Öffnung wird
erfindungsgemäß bevorzugt
auch ein Loch in der Hülle
des Grundkörpers
verstanden, das zum Zeitpunkt der Einnahme durch den Patienten verschlossen
ist und sich erst nach Einnahme öffnet.
-
Unter
Patient wird jedes mit der Arzneiform zu behandelnde Lebewesen,
gleich ob Mensch oder Tier, verstanden. Bevorzugt ist die erfindungsgemäße Arzneiform
zur Behandlung von Menschen bestimmt.
-
Die Öffnung in
der Hülle
des Grundkörpers
ist bevorzugt die einzige Öffnung
in der Hülle
des Grundkörpers.
Sie kann auf beliebige Weise in die Hülle eingebracht werden. Beispielsweise
ist es denkbar, die Öffnung
durch einen Laser, einen Bohrer oder eine Nadel in die Hülle des
Grundkörpers
einzubringen. In bevorzugten Ausführungsformen ist die Öffnung in
der Hülle
des Grundkörpers
mit einer Substanz verschlossen, die sich nach Aufnahme der Arzneiform
durch den Patienten bei Kontakt mit Wasser, Speisebrei oder Magen-Darm-Trakt
spezifischen Flüssigkeiten
auflöst
oder aufquillt und somit erst nach Aufnahme der Arzneiform durch
den Patienten die Freigabe der Wirkstoffformulierung zulässt.
-
Diese
bevorzugt vorhandene Substanz, die die Öffnung in der Hülle des
Grundkörpers
verschließt, kann
erfindungsgemäß aus zwei
Gruppen ausgewählt
sein. Die erste Gruppe umfasst Substanzen, deren Auflösungsverhalten
von der physiologischen pH-Spanne nicht beeinflusst wird. Die zweite
Gruppe umfasst Substanzen, deren Auflösungsverhalten von dem pH-Wert
des physiologischen Milieus beeinflusst wird.
-
Die
erste Gruppe umfasst bevorzugt anorganische Salze, kleinmolekulare
Kohlenhydrate, Zuckeralkohole und Quellmittel.
-
Die
anorganischen Salze umfassen bevorzugt NaCl, KCl und NH4Cl.
-
Die
kleinmolekularen Kohlenhydrate umfassen bevorzugt Saccharose, Glukose
und Fructose.
-
Die
Zuckeralkohole umfassen bevorzugt Mannitol und Sorbitol.
-
Die
organischen Quellmittel können
bevorzugt natürlichen
und halbsynthetischen Ursprungs sein. Bevorzugt sind Vinyl-Derivate
(PVP, PVA), Stärken
und Stärkederivate
(HES), Gelatine und Gelatinederivate, nicht-ionogene Celluloseether
(HPC, HPMC, MC) sowie nicht-ionogene Derivate der Methacrylsäure.
-
Die
zweite Gruppe umfasst bevorzugt Cellulosederivate und Methacrylsäurederivate.
Die Cellulosederivate sind bevorzugt ausgewählt aus ionogenen Celluloseethern
und ionogenen Celluloseestern.
-
Die
ionogenen Celluloseether umfassen bevorzugt Carmellose und Carmellose-Natrium.
-
Die
ionogenen Celluloseester umfassen bevorzugt Cellulosephthalat und
Cellulosesuccinat.
-
Die
ionogenen Methacrylsäurederivate
umfassen bevorzugt Eudragit R und Eudragit L.
-
Die
Anwendung von Substanzen, die ein pH-abhängiges Quell- bzw. Auflösungsverhalten
aufweisen, bietet die Möglichkeit
einer Aktivierung von Arzneiformen in bestimmten Abschnitten des
Magen-Darm-Traktes z. B. gleich nach der Magenentleerung, da sich
die Substanz, die die Öffnung
im Grundkörper
verschließt
erst in einer bestimmten Umgebung löst oder dort aufquillt.
-
In
bevorzugten Ausführungsformen
kann die Öffnung
in der Hülle
des Grundkörpers
in Form einer Kapillare ausgestaltet sein. Damit ist gemeint, dass
die Öffnung
kein bloßes
Loch in der Hülle
des Grundkörpers darstellt,
sondern als Kapillare in Gestalt eines Röhrchens in den Innenraum des
Grundkörpers
hineinragt. In diesem Fall ragt die Kapillare bevorzugt nicht über die
Außenseite
des Grundkörpers
hinaus, da sie den Patienten andernfalls verletzen könnte.
-
In
bevorzugten Ausführungsformen
ragt die Kapillare in den Innenraum des Grundkörpers hinein um die Länge der
Kapillare zu vergrößern. Dies
ist besonders bei vergleichsweise dünnflüssigen Wirkstoffformulierungen
bevorzugt, da andernfalls eine genaue Kontrolle der Fließgeschwindigkeit
nicht erzielt werden kann. In einer solchen Ausführungsform durchstößt die Kapillare
die Hülle
des Grundkörpers
im Treibmittelkompartiment, verläuft
durch das gesamte Treibmittelkompartiment und endet im Wirkstoffkompartiment.
Damit eine möglichst
restlose Entleerung der Wirkstoffformulierung aus der Arzneiform
möglich
ist, muss die Kapillare in solchen Ausführungsformen mindestens 85%
der Länge
des Grundkörpers
messen. Bevorzugt ist die Kapillare sogar so lang, dass sie 95%
des Grundkörpers
durchmisst.
-
Eine
andere Möglichkeit,
die Länge
der Öffnung
zu vergrößern, ist
die gewundene Ausgestaltung der Öffnung.
Darunter wird erfindungsgemäß verstanden,
dass die Öffnung
in der Hülle
des Grundkörpers
den Innenraum nicht auf dem kürzesten
Weg mit dem Äußeren des
Grundkörpers
verbindet.
-
Aus
dem oben Gesagten ergibt sich, dass die Arzneiform bevorzugt kapselartig
ausgestaltet ist. Kapselartige Ausgestaltung bedeutet, dass der
Grundkörper
der erfindungsgemäßen oralen
Arzneiform länglich ausgestaltet
ist, was erfindungsgemäß so viel
bedeutet wie, dass der bevorzugt eine Symmetrieachse aufweisende
Grundkörper
ein Verhältnis
seiner Länge
(entlang der Symmetrieachse) zu seinem Durchmesser (senkrecht zur
Symmetrieachse) von wenigstens 2 aufweist. Eine solche Form des
Grundkörpers
ermöglicht
das leichte Schlucken der Arzneiform durch den Patienten. Innerhalb
des Grundkörpers,
d. h. im Innenraum des Grundkörpers,
befinden sich wenigstens eine Wirkstoffformulierung und ein Treibmittel.
Das Volumen im Innenraum des Grundkörpers, das von der Wirkstoffformulierung
eingenommen wird, wird fortan als Wirkstoffkompartiment bezeichnet.
Dasjenige Volumen im Innenraum des Grundkörpers, das vom Treibmittel
und dem ggf. über
dem Treibmittel stehenden Treibmitteldampf eingenommen wird, wird
fortan als Treibmittelkompartiment bezeichnet.
-
Das
erfindungsgemäße Treibmittel
hat einen niedrigen Siedepunkt. Bevorzugt handelt es sich bei dem Treibmittel
um eine Substanz, die einen Siedepunkt unter Normaldruck (p = 101325
Pa) von kleiner oder gleich 37°C
aufweist. Durch diese geeignete Auswahl des Treibmittels wird erreicht,
dass das Treibmittel, das bevorzugt bei Raumtemperatur flüssig ist,
nach Aufnahme der Arzneiform durch den Patienten verdampft, so dass sich
der Druck im Innenraum des Grundkörpers erhöht. Durch diese Druckerhöhung im
Innenraum des Grundkörpers
wird die Wirkstoffformulierung durch die Öffnung in der Hülle des
Grundkörpers
nach außen
gedrückt. Das
Treibmittel kann dabei auch eine Mischung verschiedener Substanzen
sein, solange auch die Mischung die Bedingung für den Siedepunkt des Treibmittels
erfüllt.
Der Druck, der mithilfe des Treibmittels im Innenraum des Grundkörpers erzeugt
wird, liegt bevorzugt in einem Bereich von 0,01 bis 5 bar, bevorzugt
von 0,05 bis 2 bar und am meisten bevorzugt von 0,1 bis 0,8 bar.
Die angegebenen Drücke
sind geeignet, angemessene Freisetzungsraten bei der erwünschten
relativ hohen Viskosität
und dem kleinen Durchmesser der Öffnung
zu erzielen, ohne die strukturelle Integrität der Arzneiform zu gefährden.
-
Der
Fluss einer homogenviskosen unkomprimierbaren Masse über ein
rundes Profil von einem kleinen Durchmesser wird mit dem Gesetz
von Hagen-Poiseuille
beschrieben. Das Gesetz besagt, dass der Volumenstrom V pro Zeiteinheit,
der bei einer gleichmäßigen laminaren
Strömung
einer Zubereitung durch eine Öffnung von
einer definierten Länge
l und einem definierten Radius R fließt, proportional zu dem auf
den Enden der Öffnung
herrschenden Druckgradienten P1 – P2 und umgekehrt proportional
zu der dynamischen Viskosität der
Masse η ist.
-
-
Wie
man der Gleichung entnehmen kann, wächst der Volumenstrom einer
durch die Öffnung
strömenden
Masse, wenn die Viskosität
der Masse sinkt.
-
Unter
der Voraussetzung einer konstanten Viskosität ist die Flussrate einer Zubereitung
nur von der Druckdifferenz zwischen den Enden der Öffnung abhängig. Wenn
auch der Druckgradient unverändert
bleibt, kann eine konstante Flussrate und somit eine hohe Dosierpräzision erreicht
werden. Der Effekt wird in der Konstruktion von Infusionspumpen
zur parenteralen Anwendung genutzt, die auf einem Elastomer bzw.
einer Feder basieren. Das elastische Element kann über die
Zeit der Anwendung einen nahezu konstanten Druck ausüben und
somit die zu applizierende Lösung
mit einer definierten Flussrate über
die in der Vorrichtung implementierte Kapillare fördern. In
der vorliegenden Erfindung wird der konstante Druckgradient über ein
System erzeugt, dessen Antrieb auf dem Druck eines gesättigten
Dampfes eines Treibmittels basiert.
-
Treibmittel
finden in der pharmazeutischen Technologie vor allem in der Herstellung
von Propellant-getriebenen Aerosolen zur kutanen oder inhalativen
Applikation Anwendung. Der Fachmann kann sich erfindungsgemäß der Treibmittel
bedienen, die aus diesem Feld bereits bekannt sind, solange die
oben genannte Bedingung für
den Siedepunkt erfüllt
ist.
-
Die
vorliegende Erfindung macht sich die Tatsache zu Nutze, dass bei
konstanter Temperatur der Druck über
einem Treibmittel, das mit seinem Dampf im Gleichgewicht steht,
konstant ist. Dieser konstante Druck ist nur von der Verdampfungsenthalpie
des eingesetzten Treibmittels abhängig. Wenn das System eine Arbeit
in Form eines Volumenanstiegs vollbringt, wird eine entsprechende
Menge des Treibmittels im Treibmittelkompartiment verdunsten, wobei
die dafür
nötige
Energiemenge in Form von Wärme
dem System zugeführt wird.
Im Ergebnis wird mit Hilfe des konstanten Druckes, der durch das
verdunstende Treibmittel erzeugt wird, die Druckdifferenz P1 – P2 konstant
gehalten. Da auch die Viskosität η, die Länge l und
der Radius R bei homogener Wirkstoffformulierung konstant sind,
wird pro Zeiteinheit immer dasselbe Volumen an Wirkstoffformulierung
aus dem Innenraum des Grundkörpers
gedrückt.
-
Es
ist erfindungsgemäß bevorzugt,
dass Treibmittel eingesetzt werden, die bei 37°C einen Dampfdruck in einem
Bereich von zwischen 100 und 500.000 Pa aufweisen. Das Treibmittel
ist dabei bevorzugt ausgewählt
aus der Gruppe der Kohlenwasserstoffe, insbesondere der fluorierten
und nicht fluorierten Kohlenwasserstoffe sowie Mischungen daraus.
Bevorzugte fluorierte Kohlenwasserstoffe sind Tetrafluorethan, Pentafluorethan,
Difluormethan, Trifluorethan und deren Mischungen. Bevorzugte nicht
fluorierte Kohlenwasserstoffe sind Propan, n-Butan, iso-Butan, Pentan
und iso-Pentan sowie deren Gemische.
-
Es
liegt auf der Hand, dass ein bestimmtes Mindestvolumen an Treibmittel
erforderlich ist, um die gesamte zu applizierende Wirkstoffformulierung
aus dem Innenraum des Grundkörpers
zu drücken.
Da der Innenraum des Grundkörpers
bevorzugt durch Treibmittelkompartiment und Wirkstoffkompartiment
näherungsweise
komplett ausgefüllt
wird, orientiert sich die erforderliche Menge an Treibmittel an
der Menge der Wirkstoffformulierung, die aus der Arzneiform gepresst
werden muss. Es werden bevorzugt Volumina von 1 bis 100 μl des flüssigen Treibmittels
(Volumen bei 25°C
und 1013 hPa) eingesetzt, um das Funktionieren eines solchen Systems
zu ermöglichen.
Es muss stets berücksichtigt
werden, dass der angestrebte konstante Druckwert über die
ganze Freisetzungsdauer nur dann gewährleistet werden kann, wenn
das Treibmittel im Gleichgewicht mit seinem Dampf steht. Insofern
ist es notwendig, dass das Treibmittel in einem Übermaß angewendet wird, so dass
auch am Ende der Freisetzungsdauer noch genügend Treibmittel im Gleichgewicht
mit seinem Dampf steht, dass der Druck nicht abnimmt.
-
Dass
das Treibmittelkompartiment und das Wirkstoffkompartiment zusammen
näherungsweise
den gesamten Innenraum des Grundkörpers einnehmen, bedeutet,
dass der Innenraum des Grundkörpers
vorzugsweise keine weiteren Kompartimente aufweist.
-
In
besonderen Ausführungsformen
ist es jedoch denkbar, dass ein Trennelement im Innenraum des Grundkörpers angeordnet
ist. In anderen Ausführungsformen,
ragt die Öffnung
in Form einer Kapillare in den Innenraum des Grundkörpers.
-
Das
Gesamtvolumen des Innenraumes des Grundkörpers in der oralen Arzneiform
gemäß der vorliegenden
Erfindung liegt bevorzugt in einem Bereich von 0,1 bis 2 ml, bevorzugt
von 0,13 ml bis 1,37 ml. Das Treibmittelkompartiment hat bevorzugt
einen Anteil von 0,072 bis 77%, bevorzugt 3 bis 8%, am Gesamtvolumen
des Grundkörpers.
Das Wirkstoffkompartiment hat bevorzugt einen Anteil von 23 bis
99,28% am Volumen des Grundkörpers,
bevorzugt sind 92 bis 97%.
-
In
einer Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung weist die orale Arzneiform kein Trennelement auf.
Sie weist insbesondere kein Trennelement zwischen dem Treibmittelkompartiment
und dem Wirkstoffkompartiment auf. Eine solche Ausführungsform
lässt sich
verwirklichen, wenn das Treibmittel und die Wirkstoffformulierung
dergestalt sind, dass sie sich unter Anwendungsbedingungen nicht
miteinander mischen. In solchen Ausführungsformen ohne Trennelement
ist es erforderlich, dass die Wirkstoffformulierung eine ausreichend
hohe Viskosität
hat, um zu verhindern, dass sie in das Treibmittelkompartiment fließt und so
das Treibmittel verdrängt,
da es andernfalls zum Austritt des Treibmittels durch die Öffnung käme.
-
In
anderen Ausführungsformen
der oralen Arzneiform gemäß der vorliegenden
Erfindung befindet sich zwischen Treibmittelkompartiment und Wirkstoffkompartiment
ein Trennelement. Das Trennelement hat die Aufgabe, das Treibmittel
von der Wirkstoffformulierung zu separieren, folglich füllt das
Trennelement den Querschnitt des Innenraumes des Grundkörpers bevorzugt
komplett aus. Dabei sind zwei Ausführungsformen denkbar, einerseits
kann das Trennelement aus einem steifen Werkstoff gefertigt sein,
der bevorzugt gleicher Art ist wie die Hülle des Grundkörpers, so
dass das gesamte Trennelement nach Aufnahme der Arzneiform durch
den Patienten durch den Druck des Treibmittels in Richtung Wirkstoffkompartiment
geschoben wird, andererseits kann das Trennelement elastisch sein
und an der Innenseite der Hülle
des erfindungsgemäßen Grundkörpers befestigt
sein. Bei Druckerhöhung
im Treibmittelkompartiment wölbt
sich das Trennelement in Richtung Wirkstoffkompartiment, so dass
die Wirkstoffformulierung aus dem Grundkörper gepresst wird. Es ist daher
erforderlich, dass das Trennelement für das Treibmittel sowie für die Wirkstoffformulierung
impermeabel ist.
-
Die
erfindungsgemäße orale
Arzneiform kommt systembedingt ohne elektrische Energie aus. Sie weist
daher bevorzugt keine Quelle für
elektrische Energie, insbesondere keine Batterie, auf. Somit ist
es möglich,
die Arzneiform so auszugestalten, dass selbst bei einer Beschädigung keine
giftigen oder gesundheitsschädlichen
Einflüsse
auf den Patienten zu erwarten sind.
-
Damit
eine geeignete Freisetzungsrate für die Wirkstoffformulierung
erzielt werden kann, liegt die Viskosität der Wirkstoffformulierung
bevorzugt in einem Bereich von zwischen 1 und 10000 mPas, bevorzugt
in einem Bereich von 10 bis 5000 mPas. Im Zusammenspiel mit der
Viskosität
ist der Durchmesser der Öffnung in
der Hülle
des Grundkörpers
zu wählen.
Der Öffnungsdurchmesser
liegt bevorzugt in einem Bereich von zwischen 1 und 2000 um, besonders
bevorzugt sind 20 bis 100 μm.
-
Die
Wirkstoffformulierung umfasst mindestens einen Wirkstoff und bevorzugt
auch Hilfsstoffe. Unter den Hilfsstoffen ist bevorzugt eine viskose
Grundlage. Die viskose Grundlage ist Trägerstoff für den Wirkstoff und verleiht
der Wirkstoffformulierung die erforderliche Viskosität, um in
einer geeigneten Rate aus der Arzneiform freigesetzt zu werden.
Die viskose Grundlage stellt bevorzugt zwischen 1 und 99,9 Gew.-%
der Wirkstoffformulierung, weiter bevorzugt 5 bis 95 Gew.-%, mehr
bevorzugt 10 bis 92 Gew.-% und am meisten bevorzugt 10 bis 30 Gew.-%
dar.
-
Je
nach Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung kommen als viskose Grundlage Stoffe mit
Newton'schem Fließverhalten
oder Stoffe mit nicht Newton'schem
Fließverhalten
zum Einsatz.
-
Als
Stoffe mit Newton'schem
Fließverhalten
sind solche Stoffe bevorzugt, die aus der Gruppe ausgewählt sind,
die besteht aus Wasser, Zuckersirup, wässriger Lösung von endcapped PEG, PEG
mit einem Polymerisationsgrad von zwischen 50 und 600, Alkoholen,
Glykolen, fetten Ölen,
geschmolzener Zäpfchengrundlage,
Silikonölen,
flüssigen
Paraffinen, flüssigen
Tensiden und deren Lösungen
sowie Mischungen dieser Komponenten. Unter den Alkoholen sind Ethanol
und Glycerol besonders bevorzugt, während unter den Glykolen Polyethylenglykol
am bevorzugtesten ist. Die geschmolzenen Zäpfchengrundlagen sind z. B.
Witepsol und Macrogol.
-
Bevorzugte
nicht Newton'sche
viskose Grundlagen sind Gele. Die Gele weisen einen Gelbildner auf, der
ausgewählt
ist aus hydrophilen und lipophilen Gelbildnern. Bevorzugte hydrophile
Gelbildner sind Bentonite, Polyacrylate, Celluloseether, Stärken und
Stärkederivate
sowie Mischungen dieser Komponenten. Unter den Celluloseethern sind
Hydroxypropylmethylcellulose und Methylcellulose besonders bevorzugt,
während Hydroxyethylstärke ein
bevorzugtes Stärkederivat
ist.
-
Bevorzugte
lipophile Gelbildner sind aus der Gruppe ausgewählt, die besteht aus hochdispersem
Siliciumdioxid, hochmolekularem Polyethylen, Silikonharzen und Seifen
von Polykationen sowie Mischungen dieser Komponenten.
-
Der
Wirkstoff ist in der Wirkstoffformulierung bevorzugt gelöst, suspendiert
oder emulgiert.
-
Der
Wirkstoff ist bevorzugt ausgewählt
aus Antiepileptika, Kardiaka und Antidiabetika. Es ist besonders
bevorzugt, solche Wirkstoffe in den Arzneiformen der vorliegenden
Erfindung zu formulieren, die eine Wirkung aufweisen, die von ihrer
Anflutungskinetik abhängig
ist. Unter den Antiepileptika sind Valproinsäure, Carbamazepin und Phenytoin
besonders bevorzugt. Bevorzugte Kardiaka sind Nifedipin, Verapamil,
Metoprolol und Molsidomin. Bevorzugte Antidiabetika sind Glibenclamid
und Glipizid.
-
Systembedingt
ist es erforderlich, dass die Hülle
des Grundkörpers
wasserunlöslich
ist. Insbesondere ist die Hülle
des Grundkörpers
nicht aus Gelatine gefertigt und bevorzugt frei von Gelatine. Es
ist ferner bevorzugt, dass die Hülle
des Grundkörpers
auch magensaftunlöslich
ist. Zu diesem Zweck kann die Hülle
aus einem Polymerkunststoff oder einem Metall gefertigt sein. Bevorzugt
ist die Hülle
aus einem Polymerkunststoff gefertigt, wobei bevorzugte Polymere
Polyethylen, Polypropylen, Polymethylmethacrylat, Polystyren, Polyurethan,
Polyetherketon sowie Mischungen dieser Komponenten sind.
-
Die
Hülle kann
entweder aus einem Stück
gefertigt sein, oder aus mehreren Einzelteilen zusammengesetzt sein.
Bevorzugt ist die Hülle
aus einem Stück
gefertigt, weil so die erforderliche Dichtigkeit gewährleistet
ist. Je nach Wirkstoffformulierung kann es aber auch sinnvoll sein,
die Hülle
aus wenigstens zwei Teilen zu fertigen, wobei die Hülle in einer
Ausführungsform
als einseitig verschlossener Zylinder ausgestaltet ist, der nach
Befüllung
mit einem Stopfen verschlossen wird. In bevorzugten Ausführungsformen
ist die Hülle
des Grundkörpers
aus zwei Teilen gefertigt, die analog einer gewöhnlichen Steckkapsel, zusammengesteckt
werden können.
-
Die
erfindungsgemäße orale
Arzneiform ermöglicht
nicht nur die Freigabe einer konstanten Wirkstoffmenge pro Zeiteinheit,
sondern auch die gezielte Einstellung eines Freisetzungsprofils.
Dafür bieten
sich im Wesentlichen zwei Möglichkeiten
an, die in bevorzugten Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung verwirklicht sind. Zum einen ist es möglich, in
die Wirkstoffformulierung, die sich im Wirkstoffkompartiment der
vorliegenden Erfindung befindet, einen Konzentrationsgradienten
bezogen auf den Wirkstoff einzuführen.
Dabei ist es denkbar, dass die Wirkstoffkonzentration im Wirkstoffkompartiment
mit zunehmendem Abstand von der Öffnung
in der Hülle
des Grundkörpers
entweder ansteigt oder abfällt.
-
Während der
Anwendung der erfindungsgemäßen oralen
Arzneiform wird zuerst derjenige Teil der Wirkstoffformulierung
nach außen
freigesetzt, der sich in der Nähe
der Öffnung
befindet. Steigt nun die Wirkstoffkonzentration mit zunehmender
Beabstandung zur Öffnung
an, wird die Menge an freigesetztem Wirkstoff pro Zeiteinheit bei
konstanter Viskosität
der Wirkstoffformulierung ansteigen. Es wird also zuerst eine geringere Freisetzungsrate
erzielt, die mit der Zeit ansteigt. Eine solche Freisetzungssteuerung
kann z. B. bei solchen Arzneistoffen erwünscht sein, die ihren eigenen
Abbau induzieren, d. h., dass nach einer initialen Wirkstoffgabe
der Abbau dieses Wirkstoffes beschleunigt ist, so dass zum Erzielen
derselben Wirkung eine größere Wirkstoffmenge
verabreicht werden muss. Beispiele für solche Wirkstoffe, die in
bevorzugten Ausführungsformen dieser
Erfindung zum Einsatz kommen sind daher: Carbamazepin, Oxcarbazepin,
Phenytoin, Phenobarbital, Secobarbital, Nicotin, Glukokortikoide
und Isoniazid.
-
Diese
Modifikation des Freisetzungsverhaltens ist aufgrund der Chronopharmakotherapie
von Bedeutung. Es ist besonders bevozugt, dass in solcher Weise
Wirkstoffe appliziert werden, deren Plasmaspiegel erst nach einiger
Zeit angehoben werden sollen. Zu solchen bevorzugten Substanzen
gehören
die Antidiabetika Glimepirid und Glibenclamid. Deren gezielte Freisetzung
würde es
erlauben, nachts auftretende Unterzuckerungen zu vermeiden und den
Wirkstoff erst am nächsten
Morgen nach der Einnahme freizusetzen.
-
Bevorzugt
ist auch eine Anwendung einer erfindungsgemäßen Arzneiform in der Chronotherapie
des Schmerzes, der zu bestimmten Zeiten, z. B. am Nachmittag, auftritt.
Als bevorzugte Beispiele können
folgende Wirkstoffe genannt werden: Metamizol-Natrium, Ibuprofen,
Diclofenac, Ketoprofen, Indometacin und Fentanyl.
-
Eine
andere bevorzugte Freigabesteuerung kann erwünscht sein bei Arzneistoffen,
die ihren eigenen Abbau hemmen. in diesem Fall ist es erwünscht, anfangs
eine schnellere Freigabe einzustellen, die mit der Zeit abfällt. Beispiele
für bevorzugte
Wirkstoffe, die ihren eigenen Abbau hemmen, sind Clotrimazol, Miconazol,
Ketoconazol, Itraconazol, Ritonavir, Indinavir, Nelfinavir, Saquinavir, Fluoxetin,
Paroxetin, Dilitiazem, Mibefradil, Nitrendipin, Nimodipin und Ciclosporin.
-
Eine
andere bevorzugte Freisetzungscharakteristik kann erwünscht sein
bei Arzneistoffen, in deren Fall eine schnelle Anflutung in die
systemische Zirkulation gewünscht
ist, die für
einen schnellen Wirkeintritt sorgt. Beispiele für solche bevorzugten Wirkstoffe
sind Schmerzmittel wie insbesondere Ibuprofen, Diclofenac, Ketoprofen
und Indometacin.
-
Das
Einbringen eines Konzentrationsgradienten in die Wirkstoffformulierung
kann auf verschiedene Arten erzielt werden. Einerseits kann die
Wirkstoffformulierung schichtweise in den Innenraum des Grundkörpers eingebracht
werden, wobei jede Schicht eine andere Wirkstoffkonzentration aufweist,
dies ist die am meisten bevorzugte Variante, da sie einfach durchführbar ist.
Eine andere bevorzugte Möglichkeit
ist die elektrophoretische Einstellung eines Konzentrationsgradienten,
in dem an die Wirkstoffformulierung, die sich im Wirkstoffkompartiment
befindet, eine Spannung angelegt wird. Zur Durchführung dieser
Methode ist es erforderlich, dass die Wirkstoffmoleküle geladen
sind. Sie wandern dann gemäß dem Prinzip
der Elektrophorese in Richtung des Pols der entgegengesetzten Ladung.
Eine weitere bevorzugte Möglichkeit
zur Einbringung des Konzentrationsgradienten des Wirkstoffes ist
die Anwendung von wirkstoffhaltigen Grundlagen die miteinander nicht
mischbar sind und sich in ihrer Wirkstoffbeladung unterscheiden.
Ein solches Konzentrationsgefälle
eines Wirkstoffes kann auch erreicht werden indem verschiedene Schichten
der Wirkstoffformulierung, die miteinander mischbar sind, durch
Trennschichten, insbesondere Schichten nicht mischbarer Grundlage,
separiert werden.
-
Ebenso
besteht die Möglichkeit
einer sequentiellen Gabe von mehreren Wirkstoffen die als separate Schichten
formuliert werden und folglich nacheinander freigesetzt werden.
-
Eine
andere Möglichkeit
der Freisetzungssteuerung in der erfindungsgemäßen oralen Arzneiform ist die
Einführung
eines Viskositätsgradienten. „Viskositätsgradient” bedeutet,
dass die Viskosität
der Wirkstoffformulierung in Abhängigkeit
ihrer Entfernung zur Öffnung
in der erfindungsgemäßen Arzneiform
sinkt oder steigt. Die oben erwähnten Überlegungen
zum Konzentrationsgradienten finden analog Anwendung. Gemäß dem oben
beschriebenen Hagen-Poiseuille'schen
Gesetz ist die Freisetzungsgeschwindigkeit umgekehrt proportional
zur Viskosität
der Wirkstoffformulierung. Daher wird bei höherer Viskosität der Wirkstoffformulierung während einer
bestimmten Zeit weniger Wirkstoff abgegeben. Also ist eine Freisetzungssteuerung über einen Viskositätsgradienten
möglich.
-
Natürlich sind
auch solche Ausführungsformen
denkbar, bei denen sowohl Konzentrations- als auch Viskositätsgradienten
in die Wirkstoffformulierung eingebracht wurden.
-
Die
vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung der beschriebenen
erfindungsgemäßen oralen Arzneiform
zur Verabreichung eines Wirkstoffes an einen Patienten.
-
Es
ist erfindungsgemäß bevorzugt,
dass die enthaltene Wirkstoffmenge pro Arzneiform höchstens
der doppelten Tageshöchstdosis
entspricht, die für
den behandelten Organismus und seine physiologischen oder pathophysiologischen
Zustand angemessen ist. Es ist erforderlich, die in der Arzneiform
vorhandene Wirkstoffmenge zu begrenzen, um toxische Nebenwirkungen
zu vermeiden. Dies ist besonders unter dem Gesichtspunkt zu berücksichtigen,
dass es oftmals formulierungsbedingt nicht möglich sein wird, die gesamte
Wirkstoffmenge aus dem Innenraum des Grundkörpers zu pressen. Es ist bevorzugt,
dass sich die Arzneiform im Magen-Darm-Trakt des Patienten nicht
zersetzt und stattdessen wieder ausgeschieden wird. Sollte es zu
einer unerwünschten
Ruptur der Arzneiform kommen, wird durch die Begrenzung der vorhandenen
Wirkstoffmenge erreicht, dass der Patient keine Schäden erleidet.
-
Figurenbeschreibung
-
Die 1 bis 4 zeigen
beispielhafte Ausführungsformen
der vorliegenden Erfindung, die den Erfindungsgegenstand nicht einschränken.
-
1 zeigt
eine erfindungsgemäße Arzneiform,
die aus einem Grundkörper
mit einer Hülle 101 aufgebaut
ist. Die Hülle 101 umschließt den Innenraum
des Grundkörpers.
Im Innenraum trennt das Trennelement 105 ein Wirkstoffkompartiment 102 von
einem Treibmittelkompartiment 103. Im Bereich des Wirkstoffkompartiments
befindet sich eine Öffnung 104 in
der Hülle 101.
Der Pfeil 106 gibt die Fließrichtung der Wirkstoffformulierung
an, die durch Ausdehnung des Treibmittels im Treibmittelkompartiment 103 ausgelöst wird.
-
Während der
bestimmungsgemäßen Verwendung
der in 1 gezeigten Arzneiform, dehnt sich ein Treibmittel,
das in Treibmittelkompartiment 103 angeordnet ist, derart
aus, dass das Trennelement 105 in Fließrichtung gedrückt wird.
Dadurch wird die Wirkstoffformulierung, die sich im Wirkstoffkompartiment 102 befindet,
durch die Öffnung 104 aus
der Arzneiform gedrückt.
-
2 zeigt
eine Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, in der die Öffnung 204 gewunden
ausgestaltet ist. Unter gewundener Ausgestaltung der Öffnung 204 wird
verstanden, dass die Öffnung 204 in
der Hülle 201 des
Grundkörpers
den Innenraum nicht auf dem kürzesten
Weg mit dem Äußeren Bereich
verbindet. Dadurch wird erreicht, dass die Wirkstoffformulierung
auch bei niedrigviskosen Flüssigkeiten
nicht turbulent durch die Öffnung
strömt,
sondern wie erfindungsgemäß erforderlich
dem Hagen-Poiseuille'schen
Gesetz gehorcht.
-
3 zeigt
eine im Übrigen ähnliche
Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung, in der die Öffnung 304 in Form
einer Kapillare ausgestaltet ist. In diesem Fall liegt die Öffnung 304 nicht
in der Hülle 301 des Grundkörpers im
Bereich des Wirkstoffkompartiments 302, sondern im Bereich
des Treibmittelkompartiments 303. Die Öffnung 304 in Form
einer Kapillare wird dabei durch das Treibmittelkompartiment 303,
das Trennelement 305 und große Teile des Wirkstoffkompartiments 302 geführt. Eine
solche Ausgestaltung bietet den Vorteil, dass selbst bei sehr niedrigviskosen
Flüssigkeiten
kein turbulentes Strömungsverhalten
zustande kommt.
-
4 zeigt
eine im Übrigen
mit 1 vergleichbare Ausführungsform, in der das Trennelement 405 elastisch
ist und sich bei Ausdehnung des Treibmittels im Treibmittelkompartiment 403 in
Richtung Wirkstoffkompartiment 402 wölbt und somit die Wirkstoffformulierung
in Fließrichtung 406 durch
die Öffnung 404 aus dem
Innenraum des Grundkörpers
presst.
-
Die 5 bis 13 illustrieren
Freisetzungscharakteristiken, die durch Verwendung der erfindungsgemäßen Arzneiform
in vitro erzielt werden können.
-
Beispiele
-
Die
Funktionsfähigkeit
der erfindungsgemäßen oralen
Arzneiform wurde anhand eines Testmodells überprüft, das im Folgenden beschrieben
wird. Das Testmodell und die Versuchsbeispiele schränken den
Erfindungsgegenstand nicht ein, sondern verdeutlichen lediglich
beispielhaft die Funktionsweise der Erfindung.
-
Die
Arzneiform des Testmodells bestand aus einem Grundkörper, der
in zwei Kompartimente unterteilt war. Als Modell wurde der Korpus
einer herkömmlichen
Spritze zur Injektion von Arzneimitteln verwendet, wobei der Kolben
entfernt wurde. Im oberen Teil des Grundkörpers war das Treibmittelkompartiment
angeordnet, das vom Bereich außerhalb
der Hülle
des Grundkörpers
durch einen Stopfen abgetrennt war und bei einer Temperatur von
etwa 37°C
einen effektiven Überdruck
aufbauen konnte. Das untere Kompartiment des Arzneiformmodells ist
das Wirkstoffkompartiment, das mit Wirkstoffformulierungen befüllt wurde
und mit einer Kapillare ausgestattet ist, die auf der dem Stopfen
gegenüberliegenden
Seite platziert ist. In Folge des konstanten Druckgradienten, der
unter den Applikationsbedingungen aufgebaut wurde, kam es zum Ausfließen der
Wirkstoffformulierung über
die Kapillare. Die Volumenabnahme des Wirkstoffkompartiments wurde
kontinuierlich durch Verdampfen des flüssigen Treibmittels kompensiert,
das in dem Modell im Überschuss
enthalten war.
-
Es
ist bemerkenswert, dass durch eine geeignete Modifikation der Eigenschaften
der Wirkstoffformulierungen die Freisetzungscharakteristik gezielt
gestaltet werden kann. Einige der Modifikationsmöglichkeiten des Freisetzungsverhaltens
sind in den 5 bis 13 dargestellt.
Neben den gezeigten Freisetzungskurven ist bei den 5 bis 7 der
schichtartige Aufbau des Wirkstoffkompartiments mit seinen einzelnen
Bereichen unterschiedlicher Viskosität (η) oder Wirkstoffkonzentration
(C) gezeigt.
-
Bei
Einsatz von Wirkstoffformulierungen unterschiedlicher Viskosität mit gleicher
Wirkstoffbeladung kommt es zur Veränderung des Volumenstroms und
im Endeffekt zu einer Veränderung
der Freisetzungsrate. Eine andere Möglichkeit der Modifikation
des Freisetzungsverhaltens bietet die Anwendung von Wirkstoffformulierungen,
die sich nur im Wirkstoffgehalt unterscheiden und bei einem konstanten
Volumenstrom unterschiedliche Wirkstoffmengen pro Zeiteinheit freisetzen.
Selbstverständlich
können
auch beide Parameter, also die Viskosität und die Wirkstoffbeladung
der verschiedenen Schichten im gezeigten Modell gezielt variiert
werden.
-
Für erste
Freisetzungstests wurden Testmodelle der erfindungsgemäßen Arzneiform
verwendet, die aus Mikro-Fine+ Insulinspritzen (BD, Frankreich)
mit einem Volumen von 1 ml aufgebaut waren. Die Spritzen wurden
mit einer Kanüle
29G (Innendurchmesser 0,33 mm, Länge
12,7 mm) versehen, die die Funktion einer flusskontrollierenden Öffnung erfüllten. Die
Wirkstoffformulierungen mit einem Gesamtvolumen von 1 ml wurden
in die Spritzen volumetrisch dosiert und mindestens 24 h bei Raumtemperatur
gelagert. Das Treibmittel wurde in einem Volumen von 0,1 ml direkt
vor Beginn der Freisetzungsuntersuchung dosiert. Anschließend wurden
die Spritzen mit einem geeigneten Stopfen aus Polyethylen abgedichtet.
In den durchgeführten
Experimenten wurde für
die Trennung des Treibmittels von dem Wirkstoffkompartiment und
der verschiedenen Schichten unterschiedlicher Viskosität und/oder
Wirkstoffkonzentration kein Trennelement verwendet. Die Spritzen
waren während
der gesamten Freisetzungsversuche mit der Kapillare nach unten ausgerichtet.
-
Als
Wirkstoffformulierungen wurden hydrophile flüssige bzw. halbfeste Zubereitungen
eingesetzt, in die Paracetamol als Modellsubstanz in einer Menge
von ca. 10 mg/ml eingearbeitet wurde. Die Wirkstoffformulierungen
wurden auf Glycerolbasis bzw. auf Hydrogelbasis nach folgenden Rezepturen
hergestellt: Rezeptur
1: Glycerolische Paracetamolsuspension
| Paracetamolum
Micr. | 0,200
g |
| Glycerol | 22,6
g |
| M.
f. Susp. | |
Rezeptur
2 bis 4: Propanolhaltige Polyacrylatgele
| Rezeptur
2 | |
| Paracetamolum
Micr. | 0,200
g |
| Carbomer
980 | 0,050
g |
| Isopropanolum | 4,00
g |
| 5%
NaOH aq. | ad
pH 6–8 |
| Aq.
Dest. | ad
20,00 g |
| M.
f. gel | |
| | |
| Rezeptur
3 | |
| Paracetamolum
Micr. | 0,200
g |
| Carbomer
980 | 0,100
g |
| Isopropanolum | 4,00
g |
| 5%
NaOH aq. | ad
pH 6–8 |
| Aq.
Dest. | ad
20,00 g |
| M.
f. gel | |
| | |
| Rezeptur
4 | |
| Paracetamolum
Micr. | 0,200
g |
| Carbomer
980 | 0,400
g |
| Isopropanolum | 4,00
g |
| 5%
NaOH aq. | ad
pH 6–8 |
| Aq.
Dest. | ad
20,00 g |
| M.
f. gel | |
-
Das
feindispergierte Carbomer 980 (Polyacrylat, Caello Deutschland)
wurde mit Isopropanol (AppliChem, Deutschland) benetzt und zu einer
homogenen Suspension angerieben. Anschließend wurden das mikronisierte
Paracetamol und etwa 90% der Wassermenge zugegeben, gemischt und
etwa 5 Minuten im Ultraschallbad entgast. Zum Schluss wurde unter
langsamem Rühren
der pH-Wert gegen
Indikatorpapier auf 6–8 mittels
5%iger wässriger
Lösung
von Natronlauge eingestellt und die restliche Menge an Wasser zugegeben. Die
Zubereitungen wurden vor dem Abfüllen
in die Testarzneiformen bei Raumtemperatur in Kruken gelagert.
-
Die
Freisetzungsuntersuchung wurde in einer Blattrührerapparatur (USP, Erweka
DT) bei 50 Umdrehungen pro Minute und einer Temperatur von 37°C durchgeführt. Als
Testmedium wurde der USP pH 6,8 Phosphatpuffer in einem Volumen
von 1000 ml angewendet.
-
Die
Bestimmung der freigesetzten Wirkstoffmenge erfolgte photometrisch
(Shimadzu UV 1650, Shimadzu Deutschland) in einer Schichtdicke von
10 mm im differentiellen Modus bei 242 und 450 nm mit einem Zeitintervall
von 5 Minuten. Die Messung wurde in einem geschlossenen Kreislaufsystem
mit einem Totvolumen von 12 ml durchgeführt. Das Freisetzungsmedium
wurde mittels einer Schlauchpumpe mit einer Flussrate von 10 ml
pro Minute aus dem Freisetzungsgefäß gepumpt, über eine Durchflussküvette gefördert und
nach beendeter Messung zurück
in das Freisetzungsgefäß abgeführt.
-
Als
Treibmittel wurden 100 μl
iso-Pentan mit einem Siedepunkt von 28°C eingesetzt.
-
8 zeigt
die Freisetzung des Wirkstoffs Paracetamol aus den Testarzneiformen
mit Wirkstoffformulierung nach Rezeptur 1. Wie man erkennen kann,
wird die komplette Wirkstoffmenge aus der Testarzneiform mit nahezu
konstanter Rate innerhalb von ungefähr 50 Minuten freigesetzt.
Die gute Reproduzierbarkeit der Versuche ist auf das Newton'sche Fließverhalten
und die relativ kleine Viskosität
(etwa 290 mPas bei 37°C) der
Glycerolmasse zurückzuführen. Die
geringe Viskosität
führt auch
zu geringer Retardierung der Wirkstofffreigabe.
-
9 zeigt
das Freisetzungsergebnis bei Verwendung der Wirkstoffformulierungen
nach Rezeptur 3. Wie man der 9 entnehmen
kann, wird durch die Anwendung von 0,5%igem Polyacrylatgel die Freisetzungsdauer
der gesamten Wirkstoffmenge auf etwa 4,5 h verzögert, wobei zu bemerken ist,
dass die Freisetzung relativ gleichmäßig verläuft. Die größeren Abweichungen im Vergleich
zu der Wirkstoffformulierung nach Rezeptur 1 ist auf das nicht ideale
Fließverhalten
der Grundmasse und auf kleine Ungenauigkeiten in der Beladung der
Modelle wie z. B. Lufteinschlüsse
zurückzuführen. Durch
die Erhöhung
der Viskosität
des eingesetzten Gels, die mittels Erhöhung der Gelbildnerkonzentration
von 0,5% (Rezeptur 2) auf 2% (Rezeptur 3) erreicht wird, kann die
Freisetzungsrate noch verringert werden. Die Daten der Paracetamolfreisetzung,
die mit der Anwendung von 2% Polyacrylatgel als Wirkstoffformulierung
erhalten wurden, sind in 10 dargestellt.
-
Aus
dem Kurvenverlauf ist es ersichtlich, dass die Freisetzung deutlich
langsamer als bei 0,5%igem Polyacrylatgel verläuft, so dass nach 12 h etwa
60% des Wirkstoffes im Freisetzungsmedium aufgelöst wurden. Die Unterschiede
in den Freisetzungsraten bzw. in den Verläufen der Einzelkurven werden
vor allem in den ersten 4 h der Analyse beobachtet und sind auf
kleine Inhomogenitäten
der Viskosität
des Gels zurückzuführen. Die
unvollständige
pharmazeutische Verfügbarkeit
der Zubereitung kann mit einem Restgehalt an Wirkstoff im Innenraum
des Grundkörpers
der Testarzneiform erklärt
werden.
-
Ferner
wurden Modellarzneiformen erprobt, die ein modifiziertes Freisetzungsprofil
zeigen. Hierzu wurden die Wirkstoffformulierungen der Rezepturen
2 bis 4 schichtartig in die Testarzneiformen abgefüllt. Die draus
resultierenden „initial
burst” und „combined” Freisetzungsprofile
sind in den 5 bis 7 dargestellt.
-
Die
in 5 dargestellten Freisetzungskurven wurden durch
aufeinanderfolgendes Befüllen
des Wirkstoffkompartiments mit 0,4 ml in der Rezeptur 2 und 0,6
ml in der Rezeptur 3 erreicht. Aus den Kurvenverläufen ist
es ersichtlich, dass die 0,4 ml der dünnflüssigen Zubereitung ungefähr innerhalb
der ersten 15 Minuten freigegeben wurden, wodurch eine Freisetzung
von etwa 40% des Wirkstoffes erreicht wurde. Die danach folgende
Phase der langsameren Freisetzung ist eine Veränderung des über die
Kapillare fließenden
Volumenstromes. Dies ist auf die Fließeigenschaften des 0,5%igen
Polyacrylatgels zurückzuführen, das
in einer Menge von 0,6 ml in die Testarzneiform eingefüllt wurde.
-
6 zeigt
eine Testarzneiform, die in vertauschter Reihenfolge mit den Rezepturen
beladen wurde.
-
Die
Freisetzung in der verzögerten
Phase erfolgte mit einer ähnlichen
Rate, wie sie für
Testarzneiformen ermittelt wurden, die mit der gleichen Zubereitung
homogen beladen wurden.
-
Die 7 zeigt
das „combined” Freisetzungsverhalten.
Die Testarzneiform wurde in den gezeigten Experimenten nach dem
gleichen Schema schichtenartig mit folgenden Volumina der Gele beladen:
0,4 ml Rezeptur 2, 0,2 ml Rezeptur 3 und 0,4 ml Rezeptur 2.
-
Wie
man der 7 entnehmen kann, resultiert
das vorgenommene Abfüllschema
in Modifikationen der Freisetzungscharakteristiken, in der zwei
Phasen einer schnelleren Wirkstofffreigabe durch eine relativ langsame
Freisetzungsphase separiert werden. Die Abschnitte der schnellen
Freisetzung sind eine Folge eines relativ großen Volumenstromes, der bei
Anwendung von dünnflüssigen Massen
auftritt und zur zügigen Freisetzung
von 35 bis 40% der Wirkstoffmenge führt.
-
Die
Phasen der langsameren Wirkstofffreisetzungsgeschwindigkeit werden
bei der Entleerung dickflüssiger
Wirkstoffformulierungen beobachtet und können mittels Viskositätseinstellung
gesteuert werden. 7 zeigt, dass die Verwendung
von 0,5%igem Polyacrylatgel in einem Volumen von 0,2 ml zu einer
Freigabe von 20% des Wirkstoffes innerhalb von 50 Minuten führt. Wird
als mittlere Schicht eine Zubereitung von höherer Viskosität eingesetzt,
kann die Freisetzungsgeschwindigkeit bedeutend reduziert werden.
Dies ist in 7 erkennbar.
-
Bezugszeichenliste
-
- 101
- Hülle
- 102
- Wirkstoffkompartiment
- 103
- Treibmittelkompartiment
- 104
- Öffnung
- 105
- Trennelement
- 106
- Pfeil
in Fließrichtung
- 201
- Hülle
- 202
- Wirkstoffkompartiment
- 203
- Treibmittelkompartiment
- 204
- Öffnung
- 205
- Trennelement
- 206
- Pfeil
in Fließrichtung
- 301
- Hülle
- 302
- Wirkstoffkompartiment
- 303
- Treibmittelkompartiment
- 304
- Öffnung
- 305
- Trennelement
- 306
- Pfeil
in Fließrichtung
- 401
- Hülle
- 402
- Wirkstoffkompartiment
- 403
- Treibmittelkompartiment
- 404
- Öffnung
- 405
- Trennelement
- 406
- Pfeil
in Fließrichtung
