DE60128686T2

DE60128686T2 - Verabreichungssysteme für gelöste stoffe mit verzögerter freisetzung

Info

Publication number: DE60128686T2
Application number: DE60128686T
Authority: DE
Inventors: Michael Woodbridge BRINES; Anthony Sleepy Hollow CERAMI; Jean-Paul Quogue WUERTH
Original assignee: Farrington Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Farrington Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2000-03-21
Filing date: 2001-03-21
Publication date: 2008-01-17
Anticipated expiration: 2021-03-22
Also published as: AU4762101A; CY1106831T1; SI1294356T1; AU2001247621B2; BR0109495A; JP4955888B2; MXPA02009356A; NO20024462L; DE60128686D1; EP1294356A2; JP2004503264A; WO2001070196A2; DK1294356T3; NO20024462D0; EP1294356B1; WO2001070196A3; CA2404112A1; IL151733A

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verabreichungssysteme, mit denen ein oder mehrere gelöste Stoffe anhaltend bzw. verzögert freigesetzt werden können. Insbesondere bezieht sich die vorliegende Erfindung auf Vorrichtungen zur Abgabe von Substanzen an den Körper eines Lebewesens oder in andere Umgebungen, die eine konstante Abgabe erfordern, und auf Verfahren zur Abgabe dieser Substanzen mit konstanter und verzögerter Freisetzung.
Hintergrund der Erfindung
Die Wirkstoffabgabe fand üblicherweise über orale Dosierformen statt, die den Wirkstoff bei der Auflösung im Magen-Darm-Trakt freisetzen. Diese Abgabesysteme sorgen normalerweise für eine schnelle Freisetzung des Wirkstoffes, wodurch maximale Konzentrationen des Wirkstoffs im Blut vorliegen, gefolgt von einer schnellen Verringerung der Konzentration, wenn der Wirkstoff metabolisiert und geklärt wird. Bei diesen maximalen Konzentrationen sind viele Wirkstoffe hoch toxisch. Wenn ferner die Konzentration im Körper schnell sinkt, ist die Zeit, in der ein therapeutisch wirksames Niveau vorherrscht, kurz, und für eine therapeutische Wirksamkeit müssen mehrere Dosen verabreicht werden. Wenn überdies die Freisetzung einer Substanz in den Körper nicht kontrolliert werden kann, wird sie nicht wirksam an die Stelle im Körper abgegeben, die behandelt werden muß.
Auch andere gelöste Stoffe profitieren von Vorrichtungen, mit denen sie anhaltend bzw. verzögert freigesetzt werden können. Beispielsweise müssen derzeit beim Zusetzen von Chlor in Swimmingpools oder Brom in Heizrohre als antimikrobielle Mittel diese Substanzen dem Wasser ziemlich regelmäßig zugegeben werden. Wird ferner die Konzentration nicht kontrolliert und wird bei der Zugabe zu hoch, ist das Wasser für Badende nicht sicher oder angenehm, bis sich die Konzentration bei geringeren Werten stabilisiert. Andere Anwendungen für anhaltend freisetzende Abgabesysteme umfassen zum Beispiel die Abgabe von Nahrung oder Insektiziden an Pflanzen, die Abgabe von Impfstoffen, Antibiotika, Antiparasitika, Wachstumsförderern oder anderen Wirkstoffen an Nutzvieh, die Abgabe von Sterilisationsmitteln oder Duftstoffen in Toiletten oder Klärgruben, die Abgabe von Antibiotika oder anderen Wirkstoffen an Begleittiere, die Abgabe von Farbstoffen, Bleichmitteln oder anderen Substanzen bei der Verarbeitung von Textilien, die Abgabe von Algiziden in Wassertürme oder Teiche, die Abgabe von Nahrung an Fische in Aquarien oder Teiche und die Abgabe irgendeiner Substanz, die in einem industriellen Herstellungsverfahren konstant abgegeben werden muß.
Es sind verschiedene anhaltend freisetzende Abgabevorrichtungen beschrieben worden, einschließlich derer, in denen ein gelöster Stoff in einem undurchlässigen Gehäuse mit einer oder mehreren Öffnungen, aus denen der gelöste Stoff durch Diffusion austritt, enthalten ist. Solche Vorrichtungen geben den gelösten Stoff angeblich mit einer konstanten (nullter Ordnung) Rate ab; viele sind jedoch signifikant von der nullten Ordnung oder einer linearen Abgabe entfernt. Des weiteren sind solche Vorrichtungen oftmals hinsichtlich der Gesamtdosis, die abgegeben werden kann, sowie durch feststehende Parameter, die es schwierig oder unmöglich machen, die Abgabekinetiken einzustellen, beschränkt. Ein übliches Merkmal solcher Vorrichtungen des Stande der Technik ist, daß ihre Freisetzungskinetiken durch eine anfängliche explosionsartige Freisetzung des gelösten Stoffes vor einem Zeitraum einer relativ konstanten Freisetzungsrate gekennzeichnet sind, und die relativ konstante Freisetzungsrate oftmals nur grob die nullte Ordnung erreicht. Ein solcher anfänglicher Explosion ist aus mehreren Gründen unerwünscht, da vorübergehend eine größere Dosis als die gewünschte wirksame Dosis abgegeben wird, wodurch gelöster Stoff verschwendet wird, und überdies eine Menge an gelöstem Stoff abgegeben werden kann, die toxisch ist oder bei bestimmten Anwendungen anderweitig schädigt. Außerdem verringert die anfängliche Freisetzung einer großen Menge an gelöstem Stoff die Gesamtmenge an gelöstem Stoff, der später für die anhaltende Freisetzung durch die Vorrichtung verfügbar ist, wodurch die Dauer der relativ konstanten Abgabe verkürzt, ihre Nutzungsdauer verringert wird und sie häufiger ausgetauscht werden muß.
EP0259113 beschreibt eine kegelstumpfförmige Vorrichtung mit einer Öffnung an der Spitze. Hsieh et. al., (J. Pharm. Sci. 1983, 72:17 – 22) beschreiben eine halbkugelförmige Vorrichtung mit einer Öffnung in der Mitte einer flachen Seite. Keine dieser Vorrichtungen gibt den gelösten Stoff jedoch bei einer konstanten Rate ab.
Die Vorrichtungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung überwinden die Nachteile der derzeitigen Vorrichtungen und Verfahren zur Abgabe gelöster Stoffe, indem sie für eine verläßliche und einstellbare anhaltende Freisetzung gelöster Stoffe in wäßrigen und nicht wäßrigen Umgebungen sorgen. Außer daß die Vorrichtungen und Verfahren der Erfindung einstellbare, nahezu konstante Freisetzungsraten über geeignet lang anhaltende Zeiträume zeigen, sorgen sie für die Modulation oder Unterdrückung der zuvor genannten anfänglichen Explosion. Die Vorrichtungen und Verfahren der Erfindung können bei jeder Vorrichtung des Standes der Technik, die auf eine Fensterung oder Öffnung und eine für Fluid und für gelösten Stoff undurchlässige Beschichtung angewiesen ist, angewandt werden, um so für eine lang anhaltende Freisetzung nahezu nullter Ordnung zu sorgen.
Die Erörterung oder Nennung einer Referenz hierin sollte nicht als ein Zugeständnis für den Stand der Technik bezüglich der vorliegenden Erfindung angesehen werden.
Zusammenfassung der Erfindung
In einer ersten Ausführungsform bezieht sich die vorliegende Erfindung auf eine Vorrichtung für die kontinuierliche, lineare, anhaltende Freisetzung von einem oder mehreren gelösten Stoffen. Die Vorrichtung umfaßt mindestens einen Spender, wobei der Spender mindestens ein Reservoirelement für gelösten Stoff umfaßt, wobei das Reservoirelement für gelösten Stoff durch eine Fluid-undurchlässige und für gelösten Stoff undurchlässige Wand mit mindestens einer Öffnung darin definiert ist, bezeichnet als ein Quellenelement, wobei sich jedes Quellenelement in Fluidregistration mit einem gradientbildenden Element befindet, wobei das gradientbildende Element eine Freisetzungsöffnung aufweist. Das gradientbildende Element soll die unerwünschte anfängliche Explosion und Freisetzung von gelöstem Stoff verhindern, während es für eine kontrollierte, lang anhaltende Freisetzung nahezu nullter Ordnung sorgt.
Das Reservoirelement für gelösten Stoff kann beispielsweise die Form einer Halbkugel, einer Kugel, einer Pyramide, eines Zylinders, eines Tetraeders, eines Parallelepipedons oder eines Polyeders haben, ist aber nicht darauf beschränkt. Ein halbkugel- oder pyramidenförmiges Reservoirelement für gelösten Stoff ist bevorzugt. Ein halbkugelförmiges Reservoirelement für gelösten Stoff ist am stärksten bevorzugt.
Bevorzugt ist das Verhältnis des Radius einer Halbkugel oder eines Teils davon, der die maximale innere Diffusionsoberfläche des Reservoirelements für gelösten Stoff darstellt, zu dem Radius des Quellenelements gleich oder größer als etwa zwei und stärker bevorzugt ist das Verhältnis größer als oder gleich etwa fünf. Am stärksten bevorzugt ist das Verhältnis gleich oder größer als zehn.
Das Quellenelement ist eine Öffnung oder ein Durchgang bzw. Laufgang zwischen dem Reservoirelement für gelösten Stoff und dem gradientbildenden Element. Es hat bevorzugt einen kreisförmigen Querschnitt, ist jedoch nicht darauf beschränkt, und kann irgendeine Form haben.
Das gradientbildende Element kann beispielsweise die Form einer Halbkugel, einer Kugel, einer Pyramide, eines Zylinders, eines Tetraeders, eines Parallelepipedons oder eines Polyeders aufweisen, ist aber nicht darauf beschränkt. Bevorzugt ist das gradientmodifizierende Element eine Pyramide, und die am stärksten bevorzugte Pyramide ein abgeschnittener gerader Kreiskegel (ein Stumpft). Stärker bevorzugt ist ein gerader Kreiskegel mit einem Scheitelwinkel zwischen etwa 10° und etwa 135°, und noch stärker bevorzugt ist ein Scheitelwinkel von etwa 60° bis etwa 120°. Bevorzugt gestalten sich die Beziehung zwischen dem Ausmaß des gradientbildenden Elements, das sich vom Quellenelement bis zur Freisetzungsöffnung erstreckt (hierin als die Höhe des gradientbildenden Elements bezeichnet) und den Radien der Freisetzungsöffnung und des Quellenelements derart, daß die Höhe des gradientbildenden Elements weniger als etwa das Vierfache des Verhältnisses des Radius des Quellenelements im Quadrat zum Radius der Freisetzungsöffnung beträgt. Stärker bevorzugt beträgt die Höhe des gradientbildenden Elements weniger als etwa das Zweifache des zuvor genannten Verhältnisses, und am stärksten bevorzugt beträgt die Höhe des gradientbildenden Elements weniger als das Zweifache des zuvor genannten Verhältnisses, aber mehr als ein Zehntel des zuvor genannten Verhältnisses.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung verfügt die vorstehende Vorrichtung über ein zylindrisches gradientbildendes Element, wobei sich ein Ende des Zylinders in Fluidregistration mit dem Quellenelement befindet und das andere Ende die Freisetzungsöffnung liefert. Bevorzugt ist das Verhältnis des Radius der Halbkugel, die das Reservoirelement für gelösten Stoff umfaßt, zu dem Radius des Quellenelements gleich oder größer als etwa zwei, stärker bevorzugt gleich oder größer als fünf und am stärksten bevorzugt gleich oder größer als zehn. Die Höhe des Zylinders beträgt bevorzugt weniger als etwa das Vierfache seines Radius, stärker bevorzugt weniger als etwa das Zweifache seines Radius und am stärksten bevorzugt das 0,1- bis 2fache seines Radius. Solche Vorrichtungen sind besonders für die orale Abgabe eines therapeutischen Mittels geeignet, obgleich sie nicht darauf beschränkt sind.
In einer anderen Ausführungsform kann die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung ein Reservoirelement für gelösten Stoff in Form eines abgeschnittenen sphärischen Kegels oder eines abgeschnittenen geraden Kreiskegels aufweisen. Das gradientbildende Element kann eine der oben beschriebenen Formen aufweisen; bevorzugt hat es eine zylindrische Form. Der Radius der Halbkugel oder eines Teils davon, die in dem Kegel enthalten ist und die maximale innere Diffusionsoberfläche darstellt, ist bevorzugt größer als das Zweifache des Radius des Quellenelements; stärker bevorzugt ist eine Halbkugel mit einem Radius mit dem Fünf- bis Zehnfachen des Radius des Quellenelements; am stärksten bevorzugt ist eine Halbkugel mit einem Radius, der mehr als das Zehnfache des Radius des Quellenelements beträgt. Die Länge des gradientbildenden Elements, das sich von der Öffnung aus erstreckt, ist bevorzugt kleiner als das Vierfache seines Radius, stärker bevorzugt kleiner als das Zweifache seines Radius und beträgt am stärksten bevorzugt das 0,1- bis 2fache seines Radius. Das gradientbildende Element kann auch die Form eines abgeschnittenen geraden Kreiskegels haben, wobei sich die Grundfläche des gradientbildenden Elements in Fluidregistration mit der Öffnung des kegelförmigen Reservoirelements für gelösten Stoff befindet, so daß der Spender wie ein kleinerer Kegel aussieht, der sich von der Spitze des größeren aus erstreckt.
In noch einer anderen Ausführungsform der Erfindung werden hierin Modifikationen des Spenders mit den vorstehenden Merkmalen aber mit denselben oder ähnlichen Eigenschaften erfaßt. Zum Beispiel nimmt ein Spender, der insbesondere für die parenterale Verwendung geeignet ist, wie beispielsweise zur Bereitstellung an einer subkutanen Stelle, die Form eines zylinderförmigen Reservoirelements für gelösten Stoff an. Der Zylinder weist keinen längs verlaufenden Sektor auf, die Wände des Zylinders sind für Fluid und für gelösten Stoff undurchlässig. Der fehlende Hohlraum in Form eines längs verlaufenden Sektors in dem Zylinder bildet das zuvor genannte gradientbildende Element, und dessen Grenzfläche außerhalb der Zylindergesamtform bildet die Freisetzungsöffnung. Das Quellenelement, das gelösten Stoff aus dem Reservoirelement für gelösten Stoff an das gradientbildende Element liefert, wird in Form einer Gruppe von Öffnungen in mindestens einer oder beiden flachen Seiten, die den Sektor bilden, bereitgesellt. Es wird eine Gruppe an Reihen von Öffnungen parallel zur Längsachse des Zylinders bereitgestellt, wobei die Reihen zum Inneren des Sektors (d. h. in Richtung des Mittelpunktes) enger beabstandet sind und zur äußeren Oberfläche des Zylinders hin weniger eng beabstandet sind.
Eine ähnliche Konfiguration kann auch durch verschiedenförmige Reservoirelemente für gelöste Stoffe bereitgestellt werden, die mit einer tiefen Einbuchtung, Einstülpung oder einem Hohlraum angrenzend an die Außenseite des Spenders ausgestattet sind, wobei die Einbuchtung das gradientbildende Element bildet. Das Reservoirelement für gelösten Stoff und die Einbuchtung sind für Fluid und für gelösten Stoff undurchlässig. Wie in der vorherigen Ausführungsform liefert eine Gruppe von Öffnungen zwischen dem Reservoirelement für gelösten Stoff und dem gradientbildenden Element die notwendigen Quellenelemente. Bei der Bereitstellung einer Gruppe von Reihen von Öffnungen haben diese weg von der Grenzfläche zwischen dem gradientbildenden Element und der Außenseite des Spenders einen engeren Abstand und zur Außenseite hin einen weniger engen Abstand. Ein Reservoirelement für gelösten Stoff der Erfindung kann über mehrere hohlraumartige gradientbildende Elemente aus einer Kombination aus sowohl hohlraumartigen gradientbildenden E lementen als auch der Art eines äußeren gradientbildenden Elements, wie oben beschrieben, wie einer kegel- oder zylinderförmigen Ausdehnung vom Reservoirelement für gelösten Stoff aus, verfügen. Daher umfaßt die Erfindung sowohl innere als auch äußere gradientbildende Elemente oder Kombinationen davon in einem Spender oder einer Vorrichtung. Solche Vorrichtungen liefern die hierin beschriebenen gewünschten Freisetzungsmerkmale mit den Kinetiken nullter Ordnung oder nahezu nullter Ordnung und ohne eine anfängliche Explosion. Wie in bezug auf die anderen Spender erwähnt, können die Geometrie und Dimensionen der Vorrichtungen mit den inneren gradientbildenden Elementen leicht auf die jeweilige Anwendung oder Bedürfnisse der Vorrichtung, einschließlich unter anderem der Stelle, der Dauer, der Strömung, der Beständigkeit, der Bioabbaubarkeit leicht zugeschnitten werden.
Jede Erörterung hierin der allgemeinen Merkmale oder Aspekte der Vorrichtungen der Erfindung gilt für irgendeine oder alle der vorstehenden Ausführungsformen.
In einem Aspekt ist das Reservoirelement für gelösten Stoff einer Vorrichtung der Erfindung leer. In einer anderen Ausführungsform enthält das Reservoirelement für gelösten Stoff ein poröses Substrat. In einer noch anderen Ausführungsform enthält das Reservoirelement für gelösten Stoff eine oder mehrere gelöste Stoffe mit oder ohne ein poröses Substrat. Die Freisetzungsöffnung kann mit einem Material beschichtet sein, daß unter vorher ausgewählten Bedingungen wie einem vorher ausgewählten pH löslich ist.
Der eine oder die mehreren gelöste(n) Stoff(e) in einer Vorrichtung der Erfindung kann/können anhand eines nicht einschränkenden Beispiels ein therapeutisches Mittel sein. Beispiele für solche therapeutischen Mittel umfassen ein Calciumsalz, Parathormon, antihypertensive Mittel, diuretische Mittel, sympatholytische Wirkstoffe, Vasodilatoren, Calciumkanalblocker, schmerzstillende Mittel, Opioide, nicht-steroide entzündungshemmende Mittel, Antihistamine, Antidepressiva, Hypnotika, Sedativa, antiepileptische Mittel, antiarrhythmische Mittel, antiparasitische Mittel, antimikrobielle Mittel, Chloroquin, Anti-Parkinson-Mittel, antineoplastische Mittel, Empfängnisverhütungsmittel, hypoglykämische Mittel, Elektrolyte, Vitamine, Mineralien, Nährstoffmittel, lokale Anästhetika, diagnostische Mittel, Peptidwachstumsfaktoren, Hormone, Cytokine, Stimulantien, Amphetamin, Methylphenidat, Angst-mindernde Mittel, Benzodiazepine, Blut-bildende Mittel, Erythropoietin, Stammzellenfaktor, Interleukine und Gemische davon. In einer bevorzugten Ausführungsform ist/sind der eine oder die mehreren gelösten) Stoff(e) ein Erythropoietin oder Chloroquin.
Der eine oder die mehreren gelösten) Stoff(e) kann/können in einem Lösungsmittel oder einem pharmazeutisch verträglichen Träger gelöst sein, oder kann/können in der Vorrichtung in trockener Form vorliegen. In einer Ausführungsform ist/sind der eine oder die mehreren gelöste(n) Stoff(e) nicht wasserlöslich. Eine Vorrichtung der Erfindung kann auch ein den gelösten Stoff modifizierendes Mittel umfassen.
In einem anderen breiten Aspekt ist die Erfindung auf ein Verfahren zur linearen, anhaltend bzw. verzögert freisetzenden Abgabe eines oder mehrer gelöster Stoffe gerichtet, indem einer gewünschten Abgabestelle mindestens eine der oben beschriebenen Vorrichtungen verabreicht wird. Eine solche Abgabe kann oral, sublingual, rektal, vaginal, subdermal, intramuskulär, okular, topisch, nasal, aurical, intravenös oder direkt in einen besonderen anatomischen Ort erfolgen.
In einem weiteren breiten Aspekt ist die Erfindung auf ein Kit, umfassend mindestens eine der oben beschriebenen Vorrichtungen, gerichtet.
Variationen des Designs der Spender der Erfindung, die die gewünschten Freisetzungseigenschaften liefern, werden hierin vollständig erfaßt. Zum Beispiel kann ein Spender über ein einzelnes Quellenelement, ein einzelnes gradientbildendes Element und eine einzelne Freisetzungsöffnung verfügen. Eine andere Variante umfaßt eine Vielzahl von Freisetzungsöffnungen. In einer anderen Ausführungsform kann der Spender mehrere Quellenelemente aufweisen, wobei jedes Quellenelement über ein eigenes gradientbildendes Element verfügt. In noch einer anderen Ausführungsform kann das gradientbildende Element mit mehreren Quellenelementen in Verbindung stehen, und in einer weiteren Ausführungsform kann das Reservoir für gelösten Stoff mehrere dieser gradientbildenden Elemente aufweisen, jedes mit mehreren Quellenelementen. Überdies kann der Spender über mehrere gradientbildende Ele mente verfügen, von denen jedes vorgewählte, aber unterschiedliche Freisetzungskinetiken liefert, die dem gesamten Spender zuschreibbar sind.
Der Spender kann eine Form, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Kegel, Zylinder, Kugel, Ellipse, Halbkugel, Kapsel, Stab, Nadel und Platte, aufweisen. Der Spender oder dessen Freisetzungsöffnung kann mit einem enffernbaren Material bedeckt oder beschichtet sein, um die Freisetzung des gelösten Stoffes zu verhindern, bis das Gehäuse für einen vorbestimmten Zeitraum an einem besonderen Ort gelegen hat oder besonderen Bedingungen, die zur Entfernung des Materials führen und die Freisetzung initiieren, ausgesetzt ist.
Die Vorrichtung der Erfindung kann an die Aufnahme eines oder mehrerer der zuvor beschriebenen Spender angepaßt sein. Anhand nicht einschränkender Beispiele kann die Vorrichtung mit einem oder mehreren Löchern versehen sein, damit der gelöste Stoff, nachdem er aus dem mindestens einen darin enthaltenen Spender ausgetreten ist, an die Umwelt treten kann, oder kann die Vorrichtung derart gestaltet sein, daß sie sich nach einem bestimmten Zeitraum oder unter bestimmten Bedingungen zur Freisetzung der einzelnen Spender öffnet oder abbaut. In einem weiteren Beispiel kann die Vorrichtung mit mindestens einer äußeren Öffnung in Fluidregistration mit einer Freisetzungsöffnung in einem darin enthaltenen Spender ausgestattet sein. Für eine Vorrichtung mit mehreren solchen äußeren Öffnungen, wobei jede Öffnung mit einer Freisetzungsöffnung des Spenders verbunden ist, ist jede äußere Öffnung mindestens drei Freisetzungsöffnungsradien voneinander entfernt, bevorzugt zehn Radien entfernt.
Das Reservoirelement für gelösten Stoff kann zur Versorgung des Quellenelements der Vorrichtung mit einem oder mehreren gelösten Stoffen in einer adäquaten Menge gefüllt sein, und das gradientbildende Element kann gegebenenfalls mit einem oder mehreren gelösten Stoffen gefüllt sein.
In einem zweiten breiten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur linearen, anhaltend bzw. verzögert freisetzenden Abgabe von einem oder mehreren gelösten Stoffen, umfassend die Verabreichung des gelösten Stoffes oder der gelösten Stoffe an die Abgabestelle in einer Vorrichtung, umfassend mindestens einen der oben beschrieben Spender, wobei der Spender mindestens einen gelösten Stoff enthält oder mit mindestens einem gelösten Stoff befüllt werden kann. Unter Verwendung der Vorrichtung kann/können der eine oder die mehreren gelöste(n) Stoff(e) beispielsweise oral, sublingual, rektal, vaginal, subdermal, intramuskulär, Okular, nasal, aurical, intravenös, auf die Oberfläche der Haut oder direkt in einen speziellen anatomischen Ort im Körper eines Lebewesens abgegeben werden.
In einem dritten Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auf ein Kit, umfassend eine Vorrichtung zur kontinuierlichen, linearen, anhaltenden bzw. verzögerten Freisetzung eines gelösten Stoffes, wobei die Vorrichtung mindestens einen der oben beschriebenen Spender umfaßt.
Diese und andere Aspekte der vorliegenden Erfindung werden anhand der folgenden Zeichnungen und ausführlichen Beschreibung besser verständlich.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 stellt ein Schema der allgemeinen Form eines nicht einschränkenden Beispiels eines Spender der Erfindung dar, wobei das Beispiel ein halbkugelförmiges Reservoirelement für gelösten Stoff, eine kreisförmige Öffnung, das Quellenelement im Mittelpunkt der flachen Seite der Halbkugel und ein kegelstumpfförmiges gradientbildendes Element mit einer Freisetzungsöffnung, aus der der gelöste Stoff freigesetzt wird, aufweist.
2 zeigt ein anderes Schema der Vorrichtung aus 1, in der bestimmte Oberflächen markiert sind.
3 stellt den zeitabhängigen Ausfluß von Chloroquin aus einer halbkugelförmigen Vorrichtung mit einer 1,5 mm großen Öffnung des Standes der Technik dar.
4 zeigt den zeitabhängigen Ausfluß von Chloroquin aus einem halbkugelförmigen Reservoirelement für gelösten Stoff mit einem kegelstumpfförmigen gradientbildenden Element mit einer 1,5 mm großen Freisetzungsöffnung.
5 zeigt den zeitabhängigen Ausfluß von Chloroquin aus einem halbkugelförmigen Reservoirelement für gelösten Stoff mit einem kegelstumpfförmigen gradientbildenden Element mit einer 3,0 mm großen Freisetzungsöffnung.
6 vergleicht die Freisetzung aus einem vermarkteten Chloroquinpräparat (ARALEN) mit zwei Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung.
7 vergleicht die In-vivo-Freisetzung von Chloroquin aus einer Vorrichtung des Standes der Technik mit einer der vorliegenden Erfindung.
8 stellt die kumulative Freisetzung von Albumin aus einer Vorrichtung der Erfindung über 24 Stunden dar.
9 zeigt die Ergebnisse eines In-vivo-Experiments, das die Antwort auf eine Einzeldosis von subkutan verabreichtem Erythropoietin mit einer parenteral implantierten Vorrichtung der Erfindung, die dasselbe Mittel enthält, das über einen Zeitraum von drei Wochen abgegeben wurde, vergleicht.
10 zeigt eine Vorrichtung der Erfindung mit einem halbkugelförmigen Reservoirelement für gelösten Stoff, einem röhrenförmigen gradientbildenden Element, wobei sich mehrere Freisetzungsöffnungen am Unterteil des gradientbildenden Elements befinden.
11 zeigt eine Vorrichtung der Erfindung mit einem würfelförmigen Reservoirelement für gelösten Stoff, wobei das gradientbildende Element als ein röhrenförmiger Hohlraum, der sich zum Teil durch das Reservoirelement für gelösten Stoff erstreckt, bereilgestellt ist. Die Quellenelemente sind als eine Reihe peripherer Öffnungen um den röhrenförmigen Hohlraum herum angeordnet und sind nahe dem innersten Teil des gradientbildenden Elements enger aneinander liegend und weiter auseinander liegend in Richtung der einzelnen Freisetzungsöffnung an der Oberfläche des Würfels beabstandet.
12 stellt eine Vorrichtung ähnlich der in 11 mit drei gradientbildenden Elementen in einem einzelnen Reservoirelement für gelösten Stoff dar.
13 zeigt eine dreidimensionale Wiedergabe einer bevorzugten Vorrichtung der Erfindung, die ein einzelnes Quellenelement und ein einzelnes gradientbildendes Element umfaßt.
14 zeigt eine Vorrichtung der Erfindung, die zur parenteralen Verabreichung geeignet ist, umfassend ein röhrenförmiges Reservoirelement für gelösten Stoff, einen fehlenden Längssektor, der das gradientbildende Element liefert, und mehrere Reihen von Öffnungen dazwischen, die am Mittelpunkt des Röhrenelements enger aneinander liegen und in Richtung der Außenseite weiter auseinander liegen, wobei die Öffnungen das Quellenelement bilden.
15 stellt eine Vorrichtung der Erfindung mit einem halbkugelförmigen Reservoirelement für gelösten Stoff und einem zylindrischen gradientbildenden Element und einer kreisförmigen Freisetzungsöffnung dar.
16 stellt die allgemeine Form einer anderen Ausführungsform der Erfindung dar, die ein kegeistumpfförmiges Reservoirelement für gelösten Stoff und ein zylindrisches gradientbildendes Element umfaßt.
17 stellt eine kapselförmige Vorrichtung, umfassend ein halbkugelförmiges Reservoirelement für gelösten Stoff mit einem zylindrischen gradientbildenden Element, kontinuierlich mit der Außenseite der Vorrichtung verlaufend, dar.
18 veranschaulicht, wie mehrere Spender mit unterschiedlichen Freisetzungskinetiken in eine einzelne Vorrichtung eingebaut werden können, um so den gelösten Stoff in einer Art und Weise abgeben zu können, die mit einem einzelnen Spender nicht möglich ist.
19 vergleicht theoretisch den relativen Fluß aus einer kegelstumpfförmigen Vorrichtung ohne gradientbildendes Element, die eine anfängliche Explosion und die Freisetzung erster Ordnung im Vergleich zu identischen Vorrichtungen jedoch mit zylindrischen gradientbildenden Elementen mit 1/3, 1/7 und 1/15 des Radius des Quellenelements oder der Freisetzungsöffnung zeigt. Die Vorrichtungen mit gradientbildenden Elementen zeigen keine anfängliche Explosion und eine Freisetzung nahezu nullter Ordnung.
20 veranschaulicht die tatsächliche Freisetzung von Chloroquin aus den kegelstumpfförmigen Vorrichtungen, die gemäß den theoretischen Berechnungen, erzeugt für 21, konstruiert wurden. Wie für ein 1:3-Verhältnis experimentell verifiziert, wird ein zylindrisches gradientbildendes Element die anfängliche Freisetzungsexplosion nicht nur entschärfen, sonder auch im Vergleich zu einem Spender, der kein gradientbildendes Element aufweist, die Abgaberate für längere Zeiträume erhöhen.
21 veranschaulicht, daß ein kegelstumpfförmiges Reservoirelement für gelösten Stoff mit einem zylindrischen gradientbildenden Element so gestaltet sein kann, daß es Chloroquin in nullter Ordnung abgibt, im Gegensatz zu einem kegelstumpfförmigen Reservoirelement für gelösten Stoff allein, das mit einer anfänglichen Explosion abgibt, gefolgt von einem schnellen exponentiellen Abklingen.
22 veranschaulicht die kumulative Abgabe von Chioroquin durch die in 21 dargestellten Vorrichtungen.
23 veranschaulicht einen Spender, bestehend aus einem kegelstumpfförmigen Reservoirelement für gelösten Stoff und einem zylindrischen gradientbildenden Element für die anhaltende bzw. verzögerte Freisetzung von Wirkstoff über einen 1 Tag bei oraler Verabreichung.
24 veranschaulicht die notwendigen Veränderungen der Geometrie des in 23 veranschaulichten Spenders, damit dieser die Wirkstoffladung anhaltend bzw. verzögert über 2 Tage abgeben kann.
25 veranschaulicht ein Design einer parenteralen Vorrichtung zur Abgabe von Protein mit einer langsamen, konstanten Rate für etwa 30 Tage.
26 zeigt eine Zwischenform im Verfahren zur Herstellung einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung.
27 stellt die Freisetzungskinetiken aus bis zu 12 Chloroquin-enthaltenden gruppierten Spendern dar.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist im allgemeinen auf verschiedene Vorrichtungen gerichtet, mit denen ein oder mehrere gelöste Stoffe bei einer kontrollierten, vorbestimmten Rate über einen lang anhaltenden Zeitraum mit Kinetiken nullter oder nahezu nullter Ordnung ohne eine anfängliche Explosion abgegeben werden kann/können. Die Parameter für eine Vorrichtung mit diesen wünschenswerten Merkmalen können durch die Lehren hierin bestimmt werden. Die Fähigkeit zur Kontrolle der Abgabe eines gelösten Stoffes, beispielsweise eines pharmakologisch aktiven Mittels, in den Kreislauf eines Lebewesens bei einer kontrollierten Freisetzungsrate für einen längeren Zeitraum ohne eine anfängliche Explosion bietet Vorteile dahingehend, daß therapeutisch wirksame Konzentrationen über einen lang anhaltenden Zeitraum ohne übermäßige Verschwendung von gelöstem Stoff für eine sichere, wirksame, bequeme und ökonomische Prophylaxe oder Therapie aufrechterhalten werden. Pharmazeutische Mittel mit einem engen therapeutischen Index, für die eine anfängliche hohe Freisetzung inakzeptabel wäre, sind jedoch ein Beispiel eines Nutzens der vorliegenden Vorrichtungen gegenüber denen, die bisher bekannt sind. Außer pharmazeutischen Mitteln können die Vorrichtungen, Verfahren und Kits der Erfindung auf die vorbestimmte, kontrollierte Abgabe irgendeines gelösten Stoffes oder gelöster Stoffe aus den vorliegenden Vorrichtungen in die äußere Umgebung angewendet werden. Durch die Flexibilität der Parameter der vorliegenden Vorrichtungen kann eine Vorrichtung mit den zuvor genannten Merkmalen für besondere Spezifikationen gestaltet werden, da lang anhaltende Freisetzung und keine anfängliche Explosion gewünscht sind.
Die Erfindung erstreckt sich hierin allgemein auf eine kontrolliert freisetzende Abgabevorrichtung und Verfahren zur Abgabe von einem oder mehreren gelösten Stoffen unter Verwendung der Vorrichtung, worin der gelöste Stoff aus der Vorrichtung durch Diffusion aus einer oder mehreren Öffnungen in einem ansonsten für Fluid und für gelösten Stoff undurchlässigen Behälter austritt. Wie nachstehend erkennbar wird, können verschiedene Elemente, die den Spender der Erfindung umfassen, unter Bereitstellung der speziell gewünschten Freisetzungsparameter wie Dauer und Fluß des gelösten Stoffes ohne weiteres zugeschnitten werden.
Der Spender der vorliegenden Erfindung verfügt über mindestens vier Elemente, die zu seinen Abgabeeigenschaften beitragen. Jedes dieser einzelnen Elemente wird nachstehend ausführlich beschrieben; die vorliegende Erörterung ist auf die Wechselwirkung zwischen den Elementen gerichtet, die die Abgabemerkmale des Spenders liefert, die bisher ohne die Kombination dieser Elemente nicht erreichbar waren.
Das Reservoirelement für gelösten Stoff soll alle gelösten Stoffe oder einen Großteil des gelösten Stoffes, der durch den Spender abgegeben werden soll, enthalten. Mindestens eine Öffnung, als Quellenelement bezeichnet, wird zwischen dem Reservoirelement für gelösten Stoff und einer Kammer, die als gradientbildendes Element bezeichnet wird, bereitgestellt. Das gradientbildende Element weist mindestens eine Freisetzungsöffnung auf. Das gradientbildende Element liefert ein Mittel zur Erzeugung eines Gradienten von gelöstem Stoff, der sich von dem Quellenelement in Richtung der Freisetzungsöffnung erstreckt. Dieser Gradient sollte möglichst zum Erhalt der gewünschten Freisetzungsmerkmale für gelösten Stoff der Vorrichtung führen. Das gradientbildende Element kann mit gelöstem Stoff gefüllt sein oder nicht, so daß eine anfängliche Bolusfreisetzung im Bereich einer maximalen Konzentration bis hin zu keiner Bolusfreisetzung bereitgestellt wird.
Das Reservoirelement für gelösten Stoff eines Spenders der Erfindung kann irgendeine dreidimensionale Form haben, wie zum Beispiel, aber nicht beschränkt auf Halbkugel, Kugel, Pyramide, Zylinder, Tetraeder, Parallelepipedon oder Polyeder. Eine Halbkugel oder eine Pyramide sind bevorzugt. Am stärksten bevorzugt ist ein halbkugelförmiges Reservoirelement für gelösten Stoff oder eine Form, die effektiverweise eine Halbkugel umfaßt, d. h., eine Halbkugelform in der Gesamtform des Reservoirelements für gelösten Stoff aufweist. Wie nachstehend erwähnt wird, wer den die Dimensionen des Reservoirelements für gelösten Stoff hinsichtlich des Durchmessers der größten Halbkugel, die in das Reservoirelement für gelösten Stoff paßt, beschrieben, wobei sich das Quellenelement am Mittelpunkt des Durchmessers befindet.
Ist das Reservoirelement für gelösten Stoff eine Halbkugel oder eine Form, die eine Halbkugel umfaßt, befindet sich das Quellenelement bevorzugt am Mittelpunkt der flachen Seite der Halbkugel oder ihres Äquivalents. Beispielsweise umfaßt ein würfelförmiges Reservoirelement für gelösten Stoff mit einer Öffnung (Quellenelement) am Mittelpunkt einer Seite eine Halbkugel mit einem Radius, der der Hälfte der Länge der Seiten gleicht.
Wie nachstehend ersichtlich wird, weisen die bevorzugten Formen, mit denen die Spender der Erfindung abgeben, im wesentlichen eine Halbkugel oder einen Teil einer Halbkugel in ihrem Kern auf. Eine Freisetzung nullter Ordnung oder nahezu nullter Ordnung findet während des Freisetzungszeitraumes statt, wenn der Ausdehnungshohlraum von ausgetretenem gelöstem Stoff die Form einer Halbkugel definiert. Die spätere Freisetzung ist linear, im Gegensatz zu anderen Vorrichtungen, die exponentiell abklingen. Daher wird eine Form des Reservoirelements für gelösten Stoff, die effizienterweise eine Halbkugel umfaßt, am Ende der Nutzungsdauer der Vorrichtung die geringste Menge an verschwendetem gelöstem Stoff, die mit den gewünschten Kinetiken nicht freigesetzt wird, liefern. Aus den hierin beschriebenen Gründen können jedoch andere Gründe die Form der Vorrichtung vorgeben, und die Vernachlässigung oder das Fehlen des gewünschten Freisetzungsprofils muß für die jeweilige Verwendung oder den jeweiligen Ort der Vorrichtung nicht wichtig sein. Daher ist die effiziente Halbkugelform des Reservoirelements für gelösten Stoff bevorzugt aber nicht essentiell.
Die Freisetzungsmerkmale der Vorrichtungen der Erfindung werden für Vorrichtungen mit bestimmten bevorzugten und am stärksten bevorzugten Merkmalen bereitgestellt, obgleich die Erfindung nicht darauf beschränkt ist und ein Fachmann eine Vorrichtung mit den richtigen Dimensionen und Gehalt an gelöstem Stoff ohne weiteres gestalten kann, um so die gewünschte Dauer und Freisetzungskinetiken bereit zustellen. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das Reservoirelement für gelösten Stoff eine Halbkugel oder umfaßt eine Halbkugel, und das Quellenelement ist eine kreisförmige Öffnung im Mittelpunkt der flachen Seite der Halbkugel, wobei das Quellenelement einen Radius aufweist. Das gradientbildende Element ist ein abgeschnittener gerader Kreiskegel, auch als Stumpf bezeichnet, dessen Basis (das größere Ende) sich in Fluidregistration mit dem Quellenelement befindet, wobei die Basis des Stumpfes und die Öffnung, die das Quellenelement bildet, ein und dasselbe sind und somit den gleichen Radius haben. Das abgeschnittene Ende des Kegels (die Spitze des Stumpfs) bildet die Freisetzungsöffnung. In dem Beispiel dieser Ausführungsform ist das Verhältnis des Radius der Halbkugel, oder eines Teils davon, der die maximale innere Diffusionsoberfläche des Reservoirelements für gelösten Stoff darstellt, zum Radius des Quellenelements gleich oder größer als etwa zwei und stärker bevorzugt ist das Verhältnis gleich oder größer als etwa fünf. Am stärksten bevorzugt ist das Verhältnis gleich oder größer als etwa zehn. Wie oben angegeben, ist das gradientmodifizierende Element bevorzugt eine Pyramide, wobei die am stärksten bevorzugte Pyramide ein abgeschnittener gerader Kreiskegel ist. Stärker bevorzugt ist ein gerader Kreiskegel mit einem Scheitelwinkel zwischen etwa 10° und etwa 135° und noch stärker bevorzugt ist ein Scheitelwinkel von etwa 60° bis etwa 120°. In dieser Ausführungsform gestaltet sich die Beziehung zwischen der linearen Dimension des gradientbildenden Elements, das sich vom Quellenelement zur Freisetzungsöffnung erstreckt (hierin auch als die Höhe des gradientbildenden Elements bezeichnet), und den Radien der Freisetzungsöffnung und des Quellenelements so, daß die Höhe des gradientbildenden Elements weniger als etwa das Vierfache des Verhältnisses des Radius des Quellenelements im Quadrat zum Radius der Freisetzungsöffnung, stärker bevorzugt weniger als das etwa Zweifache des Verhältnisses beträgt und am stärksten bevorzugt zwischen etwa dem 2fachen und etwa dem 0,1fachen des Verhältnisses liegt. Basierend auf den Dimensionen, die in 1 markiert sind, können die vorstehenden Beziehungen mathematisch wie folgt ausgedrückt werden.
In bezug auf die Beziehung zwischen dem Radius der Halbkugel in dem Reservoirelement für gelösten Stoff, R_sr, und dem Radius des Quellenelements, R_se, bevorzugt
stärker bevorzugt
und am stärksten bevorzugt
In bezug auf die Beziehung zwischen der Höhe des gradientbildenden Elements, B, und des Radius des Quellenelements, R_se, und des Radius der Freisetzungsöffnung, R_ro, bevorzugt
, stärker bevorzugt,
und am stärksten bevorzugt
B kann sogar weniger als 0,1 des vorstehenden betragen.
Die dreidimensionalen Formen des Reservoirelements für gelösten Stoff sowie andere Komponenten der Vorrichtungen oder Spender hierin können wie folgt beschrieben werden. Der Ausdruck „Pyramide" bezieht sich im allgemeinen auf einen Polyeder, wobei eine Seite ein Vieleck (die Basis) und alle anderen Seiten Dreiecke oder Vielecke sind, die sich an der Spitze (dem Scheitel) treffen. Der Querschnitt einer Pyramide verkleinert sich von der Basis zur Spitze und kann sich verkleinern und trotzdem dieselbe Querschnittsform behalten, oder die Form oder Ausrichtung kann sich von der Basis zur Spitze verändern, wie bei einem Spiralkegel. Verschiedene Arten von Pyramiden umfassen Kegel, dreiseitige Pyramiden, quadratische Pyramiden, fünfseitige Pyramiden usw., was von der Anzahl der Seiten abhängt. Ein Kegel ist eine besondere Art von Pyramide, worin die Basis und der Querschnitt kreisförmig sind. Eine abgeschnittene Pyramide resultiert in einer Form, die Stumpf genannt wird. Ein gerader Kreiskegel hat eine flache Basis; ein runder Kegel hat eine sphäroidale Basis. Zur Veranschaulichung hat ein gerader Kreiskegel mit einem Scheitelwinkel von etwa 30° die Form einer leeren Waffeltüte, wobei der Scheitel die „Spitze" und die Basis der Eiscreme aufnehmende Teil ist. Der runde Kegel kann als eine besondere dreidimensionale kegelförmige geometrische Form, abgeleitet aus einer Kugel, die sich vom Mittelpunkt der Kugel zur Oberfläche erstreckt, beschrieben werden. Ein runder Kegel hat die Form einer Waffeltüte, gefüllt mit gerade soviel Eiscreme, daß eine Wölbung über dem Rand des Kegels bereitgestellt wird, wobei alle Punkte der Wölbung gleichweit von der Spitze des Kegels entfernt sind. Im allgemeinen können sowohl gerade Kreiskegel als auch runde Kegel hierin zusammen als Kegel bezeichnet werden. Für die Öffnungen können die Kegel abgeschnitten sein, das heißt, der Scheitel („Spitze") des Kegels ist bevorzugt aber nicht notwendigerweise im rechten Winkel zur Längsachse des Kegels abgeschnitten. Die resultierende Form wird als eine Kegelstumpfform bezeichnet. Wie nachstehend ersichtlich wird, können für die Zwecke der Erfindung gerade Kreiskegel und runde Kegel Scheitelwinkel (d. h., Winkel, die die „Kuppe" des Kegels bilden) von mehr als null und weniger als 180° aufweisen. Die Formen der gradientbildenden Elemente mit kleinen Scheitelwinkeln können Nadeln ähneln; die mit großen Scheitelwinkeln können der Form einer Halbkugel ähneln. Der hierin durch θ (der griechische Buchsstabe Theta) dargestellte Wert, ist die Hälfte des Scheitelwinkels, wie in 1 gezeigt.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird eine Vorrichtung, die dem oben beschriebenen Beispiel ähnelt, bereitgestellt, die jedoch ein zylindrisches gradientbildendes Element aufweist. In diesem Beispiel sind der Radius des Quellenelements und der der Freisetzungsöffnung dieselben. Bevorzugt ist der Radius der Halbkugel oder eines Teils davon, der die maximale innere Diffusionsoberfläche darstellt, größer als zweimal der Radius des gradientbildenden Elements (Radius des Quellenelements oder der Freisetzungsöffnung); stärker bevorzugt ist eine Halbkugel mit einem Radius, der etwa fünfmal so groß ist wie der Radius des Zylinders; und am stärksten bevorzugt ist eine Halbkugel mit einem Radius, der zehnmal so groß ist wie der Radius des Zylinders. Außerdem beträgt die Höhe des Zylinders (gradientbildendes Element), die sich von dem Quellenelement zur Öffnung erstreckt, bevorzugt weniger als das Vierfache des Radius des Zylinders, stärker bevorzugt weniger als das Zweifache des Radius und am stärksten bevorzugt das 0,1- bis 2fache des Radius.
In einem anderen Aspekt der Erfindung kann eine Vorrichtung ein einzelnes Reservoirelement für gelösten Stoff mit mehreren Quellenelementen und assoziierten gradientbildenden Elementen umfassen, wobei jedes gradientbildende Element eine Öffnung aufweist. Jedes Quellenelement und assoziierte gradientbildende Element ist maximal von den anderen entfernt, so daß der austretende gelöste Stoff um jedes Quellenelement langsam einen immer größer werdenden halbkugelförmigen Hohlraum bildet, wobei jeder größer werdende Hohlraum weiter von den anderen getrennt bleibt, bis sich einer oder mehrere treffen und manchmal nach einem längeren Zeitraum der Freisetzung nullter Ordnung verschmelzen. Beispielsweise kann eine kapselförmige Vorrichtung hergestellt werden, umfassend eine feste Masse an gelöstem Stoff, worin jede der einen oder mehreren Freisetzungsöffnungen, aus denen der gelöste Stoff aus der Vorrichtung freigesetzt wird, mit einem gradientbildenden Element und einem Quellenelement, die sich aus der einzelnen Masse von gelöstem Stoff erstrecken, assoziiert ist. In einer weiteren Ausführungsform können die Freisetzungsöffnungen mit einem Material, das im Dünndarm aber nicht im Magen löslich ist, bedeckt oder verstopft sein. Nach dem Quellen passiert die Kapsel den Magen im Ganzen; bei der Exposition im Dünndarm löst sich die Beschichtung auf und die Freisetzung von gelöstem Stoff wird ohne anfängliche Explosion und mit Kinetiken nahezu nullter Ordnung initiiert. Der weitere Durchlauf der Kapsel durch den Verdauungskanal führt zur gewünschten Abgabe des gelösten Stoffes aus den vielen Öffnungen über einen lang anhaltenden Zeitraum.
Die Ausdrücke „Vorrichtung" und „Spender" können äquivalent verwendet werden, obgleich selbstverständlich die Vorrichtung der Erfindung einen oder mehrere ähnliche oder unterschiedliche Spender umfassen kann.
Die Ausdrücke „Hilfsstoff" oder „gelösten Stoff-modifizierendes Mittel" werden hierin als irgendeine Substanz, die in dem Reservoirelement für gelösten Stoff und/oder gradientmodifizierenden Element der Vorrichtung enthalten ist, die nicht der gelöste Stoff ist (z. B. ein therapeutisches Mittel, ein Duftstoff, ein Algizid usw.) und verändert die Merkmale des gelösten Stoffes oder des Betriebes der Vorrichtung. Beispiele umfassen Verbindungen, die die biologische Aktivität des gelösten Stoffes verändern, beispielsweise die biologische Aktivität des gelösten Stoffes während des Aufenthaltes in der Vorrichtung inaktivieren, um so die Ausfällung des gelösten Stoffes innerhalb der Vorrichtung zu unterstützen; zum Erhalt der Stabilität den pH zu verändern; die Löslichkeit zu fördern; die Immunaktivierung des gelösten Stoffes in der Vorrichtung zu verringern oder zu verhindern; das Eintreten von Immun- oder anderen Zellen in die Öffnung zu verhindern oder die Viskosität des gelösten Stoffes zu modulieren. Beispiele für solche Verbindungen werden nachstehend beschrieben. Hilfsstoffe erstrecken sich auf poröse Matrizes, Schwämme oder andere Materialien, die mit dem gelösten Stoff in dem Spender beispielsweise zum Zwecke der Stabilisierung der Inhalte gegen Schütteln, Auslaufen usw. bereitgestellt werden.
Die Vorrichtung der Erfindung umfaßt mindestens einen der oben beschriebenen Spender. Er kann als ein Endprodukt in einer Form gebildet werden, die die Handhabung, Montage, Abgabe, Fixierung, das Quellen, die Insertion, Entfernung und andere ästhetische und/oder praktische Betrachtungen bei der Anwendung eines oder mehrerer Spender für besondere Zwecke verbessert, wie nachstehend weiter ausgeführt. In einem Gehäuse kann mehr als ein Spender enthalten sein; in einem einzelnen Gehäuse können mehrere ähnliche oder unterschiedliche Spender, z. B. mit unterschiedlichen gelösten Stoffen oder Freisetzungsmerkmalen, mit unterschiedlichen Formen plaziert werden.
In den Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung umfassen die Teile, die den Fluß des gelösten Stoffes bestimmen, (1) einen geformten Hohlraum oder ein Gehäuse, in dem ein oder mehrere gelöste Stoffe vorliegt/vorliegen (d. h., das Reservoirelement für gelösten Stoff); (2) eine für Fluid und für gelösten Stoff undurchlässige Wand, die den Hohlraum, der mit mindestens einer Öffnung versehen ist, umgibt (das Quellenelement); (3) ein gradientbildendes Element, in das der gelöste Stoff aus dem Quellenelement diffundiert, und (4) eine Freisetzungsöffnung in dem gradientbildenden Element, aus der der gelöste Stoff aus dem Spender fließt. Die Größe des Reservoirelements für gelösten Stoff kann in Abhängigkeit der physikalischen Größe der Vorrichtung ohne Einschränkung variieren und kann von sehr klein bis sehr groß reichen. In einer Ausführungsform bestehen die Spender aus einem Hohlraum, der mit gelöstem Stoff mit oder ohne Bindemittel oder Hilfsstoffe gefüllt ist. Es können saure, basische oder amphotere Hilfsstoffe enthalten sein, um die Löslichkeit des gelösten Stoffes in dem Spender zu unterstützen oder die Löslichkeit nach der Freisetzung aufrechtzuerhalten, wie nachstehend in einem Beispiel beschrieben. Die Struktur der Vorrichtung stellt sicher, daß diese Modifizierungskomponenten mit dem anderen gelösten Stoff oder gelösten Stoffen in der Vorrichtung weiterarbeiten, um so eine kontinuierliche Abgabe des gelösten Stoffes zu ermöglichen.
In einer anderen Ausführungsform ist der Hohlraum des Reservoirelements für gelösten Stoff mit einem porösen oder gelartigen Substrat gefüllt, mit dem ein stabiler Konzentrationsgradient etabliert werden kann. Das poröse Substrat kann Agar, Polyvinylschwämme, mikroporöse Kügelchen oder Polymerfasern umfassen, ist aber nicht darauf beschränkt. Die Beschaffenheit des porösen Substrats und die Parameter des gradientbildenden Elements werden vermutlich die Freisetzungsrate eines gelösten Stoffes aus der Vorrichtung beeinflussen. Ohne an irgendeine Theorie gebunden sein zu wollen, wird angenommen, daß das poröse Substrat den Diffusionskoeffizienten effektiv verringert. Auch die Zugabe einer Matrix kann ein Mittel zum Erhalt des Konzentrationsgradienten in dem Reservoirelement für gelösten Stoff in Umgebungen mit extremen Turbulenzen liefern.
Wie oben erwähnt, hat das Reservoirelement für gelösten Stoff eine geometrische Form, die symmetrisch um die Achse senkrecht zur Ebene des Quellenelements verlaufen kann, aber nicht muß. Eine symmetrische geometrische Form für die Spender der Erfindung ist bevorzugt, da solche Formen durch Berechnung so identifiziert wurden, daß die effizienteste lang anhaltende, nahezu konstante oder lineare Abgabe von gelöstem Stoff möglich ist. Das undurchlässige Gehäuse, das den Spender oder die gesamte Vorrichtung umgibt, kann nicht biologisch abbaubar oder biologisch abbaubar sein. Alternativ können die gesamte Vorrichtung oder die Freisetzungsöffnung(en) mit einem Material, das die Freisetzung reguliert, z. B. einem Stopfen, der sich unter bestimmten Bedingungen auflöst und die Öffnung durchlässig macht, beschichtet sein. Bevorzugt ist die Vorrichtung aus einem oder mehreren nicht-reaktiven und biokompatiblen Polymeren, die Acrylnitrilpolymere, wie Acrylnitril-Butadien-Styrol-Terpolymer; halogenierte Polymere oder Copolymere, wie Polytetrafluorethylen und Polychlortrifluorethylen; Polyimid; Polysulfon; Polycarbonat; Polyethylen; Polypropylen; Polyvinylchlorid-Acrylsäure-Copolymer; Dialkylfumarat; Vinylidenchlorid und Polystyrol, Methylcellulose, Polyethylenglycol oder Kombinationen davon umfassen, aber nicht darauf beschränkt sind. Biologisch abbaubare Polymere, wie Polylactide und Polyester, sowie modifizierte Cellulosederivate, wie Methylcellulose, können auch eingesetzt werden.
Wie oben erwähnt, sind eine Matrix oder Reservoirvorrichtungen des Standes der Technik, die auf der Diffusion zur Abgabe angewiesen sind, aus mehreren Gründen nicht zufriedenstellend gewesen, einschließlich der Freisetzung durch eine anfängliche Explosion, signifikante Abweichung von einer linearen Abgabe oder Abgabe nullter Ordnung, signifikante Einschränkung der abgegebenen Gesamtdosis und starre Parameter, die es alle schwierig machen, die Abgabekinetiken einzustellen, einschließlich der Dauer der Abgabe. Diffusionsvorrichtungen des Standes der Technik, die im Vergleich zum eingeschlossenen Volumen an gelöstem Stoff eine kleine Öffnung nutzen, sind durch eine potentielle Freisetzung quasi nullter Ordnung spät bei der Freisetzung nach der anfänglichen Explosion oder Ausstoßung von gelöstem Stoff gekennzeichnet. Die Einstellung der Freisetzungsparameter ist relativ unempfindlich auf Veränderungen der Dimensionen der Öffnung, da der Fluß des gelösten Stoffes durch die Öffnung direkt proportional zu ihrer linearen Dimension ist.
Eine Verbesserung dieser Vorrichtungen kann durch die Verwendung von Vorrichtungen mit unterschiedlichen Größen und Formen, umgeben von einer Membran, die sowohl für die Inhalte als auch das Medium, in der sie plaziert ist, undurchlässig ist, erhalten werden.
Diese Membran ist an einer Stelle (definiert durch theoretische Analyse, an anderer Stelle ausgeführt) unter Bereitstellung eines Quellenelements durchlöchert (eine Öffnung) und mit einer Kammer versehen, in der der Abfluß des gelösten Stoffes aus dem Quellenelement durch das gradientbildende Element unter Bereitstellung der gewünschten Freisetzungsmerkmale an der Freisetzungsöffnung modifiziert wird. Diese Kammer, hierin als gradientbildendes Element bezeichnet, kann viel kleiner sein als das Reservoirelement für gelösten Stoff und auf dem Reservoirelement für gelösten Stoff nur als eine kegelförmige (oder andersförmige) Unebenheit erscheinen. Das gradientbildende Element kann zu Beginn frei von gelöstem Stoff sein, oder es kann vor der Freisetzung mit gelöstem Stoff gefüllt werden, wie das Reservoirelement für gelösten Stoff.
Mit Öffnungen versehene Vorrichtungen des Standes der Technik, ob sie nun eine Matrix enthalten oder nur als ein Reservoir fungieren, arbeiten in einer sorgfältig be schriebenen Art und Weise, die durch eine „Amplifikation" des internen Konzentrationsgradienten gekennzeichnet ist, um so eine relativ hohe Konzentration an der Oberfläche der Fensterung bereitzustellen. Wenn der gelöste Stoff aus der Vorrichtung diffundiert, etablieren sich Diffusionsfronten einer konstanten Konzentration, die die Form konzentrischer Halbkugeln mit Tiefen von mehr als dem Ein- bis Zweifachen des linearen Querschnitts der Fensterung annehmen. Das bedeutet, daß mehr gelöster Stoff aus den Tiefen der Vorrichtung an die Oberfläche diffundiert, damit die Konzentration an der Öffnung in einem stationären Zustand gehalten werden kann. Bei ausreichend gelöstem Stoff und optimierten Dimensionen dieser Vorrichtungen können nahezu lineare Freisetzungsraten für verschieden lange Zeiträume erhalten werden. Die anfängliche Freisetzung an gelöstem Stoff aus der Fensterung findet im allgemeinen bei einer hohen Konzentration statt, so daß es zu einer anfänglichen Freisetzungsexplosion kommt.
Die vorliegende Erfindung liefert ein Verfahren, durch daß mit Fensterungen versehene Vorrichtungen mit irgendeiner Konfiguration so modifiziert werden können, daß sie mit nahezu nullter Ordnung freisetzen, die anfängliche Freisetzungsexplosion dämpfen, die Abgabedauer verlängern und die Fähigkeit bieten, eine Vorrichtung mit der erforderlichen Größe oder Form zur Abgabe bei einer speziellen Rate genau und leicht zu gestalten. In seiner grundlegendsten Form agiert das gradientbildende Element als eine Komponente zur Unterstützung der Impedanz oder Beständigkeit gegen den Ausfluß von gelöstem Stoff aus der Fensterung (dem Quellenelement). Bei der Initiation der Diffusionsfreisetzung, die beispielsweise auftreten kann, wenn eine oral verabreichte Vorrichtung im Verdauungskanal hydratisiert wird, findet der anfängliche Ausfluß von gelöstem Stoff in das leere gradientbildende Element bei einer Rate statt, die durch die Diffusionsbeständigkeit des gradientbildenden Elements und der Konzentration an gelöstem Stoff in dem Quellenelement definiert wird. Zur Bewegung des gelösten Stoffes aus dem Inneren der Vorrichtung (Reservoirelement für gelösten Stoff) trägt die sich vergrößernde Diffusionsoberfläche in direkter Beziehung zum Abstand vom Eingang des Quellenelements bei. So wird der gelöste Stoff, der das Innere der Vorrichtung verläßt, durch gelösten Stoff aus einer tieferen Region in der Vorrichtung ersetzt. Verläuft die Diffusionsfront durch das gradientbildende Element, erreicht sie die äußere Umgebung mit Verzögerung und anfänglich mit ei ner viel geringeren Konzentration als der des gelösten Stoffes im Quellenelement, d. h. an der Fensterung oder Öffnung. Nach einem ausreichenden Zeitraum etabliert sich ein stationärer Zustand der Diffusionsrate aus dem Konzentrationsgradienten, der aus dem Inneren der Vorrichtung durch das gradientbildende Element etabliert worden ist. Dies kann mathematisch unter Verwendung der verschiedenen nachstehenden Gleichungen bestimmt werden.
Die Zugabe eines kegelstumpfförmigen gradientbildenden Elements zu einem halbkugelförmigen Reservoirelement für gelösten Stoff kann die Abgaberate im Vergleich zu einer Halbkugel allein erhöhen und verlängern. Diese Modifikation erreicht dies, indem sie die zeitabhängige Freisetzungsöffnungskonzentration höher hält als es bei einer identischen Öffnung in der Seite eines halbkugelförmigen Reservoirelements für gelösten Stoff wäre. Das gradientbildende Element verhindert ein zu schnelles Austreten von gelöstem Stoff aus der Vorrichtung, was in eine geringere Maximalabgaberate umgesetzt wird, jedoch bei einem höheren und länger anhaltenden Plateau eines quasi stationären Zustands.
Die Differenz zwischen den Freisetzungsraten einer Halbkugel im quasi stationären Zustand im Vergleich zu einer kegelstumpfförmigen Halbkugel wird durch den Vergleich der relevanten Gleichungen ersichtlich. Die Gleichung, die diesen Fluß im quasi stationären Zustand, i, aus einer Halbkugel mit einem Radius R_S, mit einer Austrittspore mit einem Radius R_B beschreibt, wird durch:
angegeben.
Die folgende Gleichung beschreibt den Fluß im quasi stationären Zustand, i, aus einem Spender mit einem einstellbaren kegelstumpfförmigen Widerstandselement, wie in 1 gezeigt. Die Variablen sind in 1 angezeigt. Der Wert von θ stellt die Hälfte des Scheitelwinkels dar (d. h. der Scheitelwinkel ist 2θ).
Die bevorzugten Dimensionen der Vorrichtung werden beschrieben, indem die Querschnittsfläche bezüglich entsprechender Kreise mit äquivalenten Oberflächen ausgedrückt wird. Wie in 2 gezeigt, hat das Quellenelement die Querschnittsfläche A_se und die Freisetzungsöffnung eine Querschnittsfläche, dargestellt durch A_ro. Freisetzungsmerkmale für Vorrichtungen, in denen das Quellenelement und/oder die Freisetzungsöffnung nicht kreisförmig sind, können durch die Bestimmung des äquivalenten Radius der Öffnung, an der sie eine gleiche kreisförmige Querschnittsfläche aufweisen müssen, berechnet werden. Nicht einschränkende Beispiele für alternative Öffnungen können elliptisch und quadratisch sein, wobei die Form des gradientbildenden Elements entsprechend geformt ist.
In dem Beispiel, in dem das gradientbildende Element ein Zylinder ist, wie in Figur 15 gezeigt, und daher R_ro und R_se die gleichen sind, wird die Höhe des Zylinders B, die Freisetzung im stationären Zustand durch die folgende Formel beschrieben:
Solch eine Vorrichtung mit einer zylindrischen Vorrichtung ist leichter herzustellen, da beispielsweise der fertige Spender die Form einer Halbkugel mit dem Quellenelement und dem gradientbildenden Element am Mittelpunkt der flachen Seite haben kann, worin die Dicke der Beschichtung auf der flachen Oberfläche die Höhe des gradientbildenden Elements liefert.
In dem Beispiel, in dem das gradientbildende Element zylindrisch ist und das Reservoirelement für gelösten Stoff halbkugelförmig sein kann oder eine Halbkugelform umfaßt, bei der sich das Quellenelement in der Mitte der flache Seite der Halbkugel befindet, ist der Radius der Halbkugel oder eines Teils davon, der die maximale innere Diffusionsoberfläche darstellt, bevorzugt gleich oder größer als etwa das Zwei fache des Radius des gradientbildenden Elements (Radius des Quellenelements oder der Freisetzungsöffnung); stärker bevorzugt ist eine Halbkugel mit einem Radius, der größer als etwa das Fünffache des Radius des Zylinders ist; und am stärksten bevorzugt ist eine Halbkugel mit einem Radius gleich oder größer als das Zehnfache des Radius des Zylinders. Überdies beträgt die Höhe des Zylinders (gradientbildendes Element), die sich vom Quellenelement zur Öffnung erstreckt, bevorzugt weniger als das Vierfache des Radius des Zylinders, stärker bevorzugt weniger als das Zweifache des Radius und am stärksten bevorzugt das 0,1- bis 2fache des Radius. Das Verhältnis des Radius des Zylinders zum Radius der Halbkugel, das den maximalen Ausfluß ergibt und trotzdem den anfänglichen Freigabestoß dämpft, beträgt 0,08 bis 0,086 oder etwa 1:12. Diese Parameter sind nicht einschränkend und nur veranschaulichend.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform hat das Reservoirelement für gelösten Stoff des Spender der Erfindung die Form eines abgeschnittenen geraden Kreiskegels oder eines abgeschnittenen runden Kegels. Diese Formen sind oben beschrieben. Das gradientbildende Element kann irgendeine Form haben, die die gewünschten Freisetzungsmerkmale liefert, wie beispielsweise, aber nicht beschränkt auf eine kegelstumpfförmige oder zylindrische Form. Diese bevorzugten Formen des gradientbildenden Elements werden hierin bezüglich des halbkugelförmigen Reservoirelements für gelösten Stoff beschrieben. Alle anderen Aspekte und zusätzlichen Merkmale der vorstehenden Spender gelten auch für diese Ausführungsform.
In dieser besonderen Ausführungsform hat das stärker bevorzugte kegelförmige Reservoirelement für gelösten Stoff einen Scheitelwinkel zwischen etwa 10° und etwa 135°, und noch stärker bevorzugt ist ein Kegel mit einem Scheitelwinkel von etwa 60° bis etwa 120°. Der Kegel mit einem Scheitelwinkel von 180° ist eine Halbkugel und wurde bereits beschrieben. Das Quellenelement befindet sich bevorzugt an dem Scheitel des Reservoirelements für gelösten Stoff, d. h., wo die Spitze des Kegels abgeschnitten wurde. Bei einer Vorrichtung mit einem kegelförmigen Reservoirelement für gelösten Stoff und einem kegelstumpfförmigen oder zylindrischen gradientbildenden Element können die vorstehenden Gleichungen dazu verwendet werden, den Fluß von gelöstem Stoff aus der Freisetzungsöffnung der Vorrichtung anzuzei gen, wenn der Radius des größten halbkugelförmigen Reservoirs für gelösten Stoff, das in dem Kegel enthalten ist, und das Quellenelement an dem Scheitel des Kegels verwendet werden. Überdies sind die bevorzugte und die am stärksten bevorzugte Ausführungsform ähnlich. In einem nicht einschränkenden Beispiel lautet der nützliche Bereich für Vorrichtungsparameter der zuvor genannten Vorrichtung mit einem zylindrischen gradientbildenden Element der Erfindung wie folgt. R_Kugel (der maximale Radius der inneren Diffusionsoberflächen) ist bevorzugt größer als das Zweifache des Radius des gradientbildenden Elements, stärker bevorzugt größer als das 5- bis 10fache des Radius und am stärksten bevorzugt größer als das 10fache des Radius. Das Verhältnis des Radius des gradientbildenden Elements zum Radius der Kugel, das den maximalen Ausfluß ergibt und trotzdem den anfänglichen Freigabestoß dämpft, beträgt 0,080 bis 0,086 oder etwa 1:12. Bezüglich der Höhe und des Radius des gradientbildenden Elements kann die Länge des gradientbildenden Elements bevorzugt kleiner als das 4fache seines Radius, stärker bevorzugt kleiner als das 2fache seines Radius und am stärksten bevorzugt kleiner als das 0,1- bis 2fache seines Radius sein. Diese Parameter sind nicht einschränkend und nur veranschaulichend.
So kann der Fachmann gemäß den Lehren hierin und den vorstehenden Gleichungen ohne weiteres eine Vorrichtung für eine bestimmte Anwendung konstruieren und so einen bestimmten gelösten Stoff oder gelöste Stoffe über einen längeren Zeitraum mit Kinetiken nullter Ordnung oder nahezu nullter Ordnung abgeben. Durch die Verringerung der Konzentration des gelösten Stoffes (Co) in dem Reservoirelement für gelösten Stoff oder durch die Veränderung der Geometrie durch die hierin vermittelten Lehren kann jede reduzierte Abgaberate, die zum Erhalt der gewünschten Freisetzungsmerkmale für eine bestimmte Größe oder Form der Vorrichtung vorgegeben ist, ausgeglichen werden.
In einer Ausführungsform ist die Freisetzungsöffnung der Vorrichtung mit einem Material, das nur unter bestimmten Bedingungen löslich ist, beschichtet (und/oder das gradientbildende Element damit gefüllt). In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Freisetzungsöffnung einer Vorrichtung, die zur oralen Abgabe von gelösten Stoffen an den Körper eines Lebewesens verwendet wird, mit einem Material beschich tet, das nur bei einem basischen pH löslich ist, wodurch der gelöste Stoff eher in den Därmen des Lebewesens als im Magen freigesetzt wird.
Austritte oder Öffnungen können durch Verfahren erzeugt werden, die einem Fachmann allgemein bekannt sind. Öffnungen können unter anderem beispielsweise durch Ätzkernspuraufnahme; einen Laser, Ultraschall- oder mechanisches Bohren oder elektrische Entladung; Ätzen oder durch Formen gebildet werden. Die Vorrichtungen können durch irgendein Verfahren hergestellt werden, das den/die Spender und sein/ihr Gehäuse liefert, wie Mikrobearbeitung, Spritzgießen, Ätzen aus einem festen Block in Form des Gehäuses usw. Die Größe der Vorrichtung wird von den Freisetzungsmerkmalen, der Gesamtmenge an abzugebenden gelösten Stoffen vorgegeben und kann im Bereich von mikroskopisch kleinen Vorrichtungen, beispielsweise für den Eintritt in den Gefäßkreislauf von Lebewesen, bis sehr großen Vorrichtungen, wie sie beispielsweise in Wasserbehandlungstanks, Swimmingpools oder Reservoirs für die anhaltende bzw. verzögerte Freisetzung von Algizid usw. plaziert werden, liegen.
In einer Ausführungsform verfügt die Vorrichtung über einen Spender und eine Freisetzungsöffnung. In einer anderen Ausführungsform weist die Vorrichtung mehr als einen Spender auf, die jeweils durch ein undurchlässiges Material getrennt sind und für die die Freisetzungsöffnungen weit genug auseinander liegen, damit sie nicht miteinander interferieren. In einer Ausführungsform enthält/enthalten der eine oder die mehreren Spender ein oder mehrere gelöste Materialien. In einer anderen Ausführungsform weist eine Vorrichtung mit mehr als einem Spender, die jeweils durch ein undurchlässiges Material getrennt sind, eine Freisetzungsöffnung für jedes Spendergehäuse auf.
In einigen Fällen muß ein halbkugelförmiger, kegelförmiger, würfelförmiger oder andersförmiger Spender, der gemäß der vorstehenden Lehre gestaltet wurde, für die fertige Vorrichtung nicht geeignet sein und der Spender muß möglicherweise mit einer anderen Endform umgeben oder damit ausgestattet werden. Solche Entscheidungen können beispielsweise in Erwägung gezogen werden, damit der Verbraucher die Vorrichtung stärker akzeptiert oder Ecken oder vorstehende Teile zu eliminieren, um das Schlucken oder die Insertion und wenn notwendig das Rückholen aus einer Körperhöhle zu erleichtern. Solche Formen können einen Kegel, einen Zylinder, eine Kugel, eine Ellipse, eine Halbkugel, eine Kapsel, einen Stab, eine Nadel oder eine Platte umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt. Die vorstehende nicht einschränkende Liste ist die Form der Endvorrichtung. In einigen Beispielen können der Spender der Vorrichtung und das Gehäuse ein kontinuierliches Material sein, worin beispielsweise ein inneres halbkugelförmiges Reservoirelement für gelösten Stoff und ein assoziiertes gradientbildendes Element aus demselben undurchlässigen Material aufgebaut oder daraus ausgehöhlt werden, um so ein Endgehäuse mit einer anderen und benutzerfreundlicheren Form zu bilden. Die Öffnungen) des/der Spender(s) können so gefertigt sein, daß sie sich zur Oberfläche des Gehäuses hin öffnen, um so den Austritt aus der Vorrichtung direkt in den Behälter, in dem die Vorrichtung plaziert ist, bereitzustellen; alternativ kann/können der/die Spender ins Innere des Gehäuses freisetzen und der freigesetzte gelöste Stoff durch einen oder mehrere Auslässe in den äußeren Behälter laufen. Das Gehäuse kann über zahlreiche Auslässe verfügen, wie ein poröses oder regelmäßig perforiertes Material, aus dem der gelöste Stoff schnell in den äußeren Behälter gelangt. Die Vorrichtung kann so gestaltet sein, daß sie vor der Verwendung zur Plazierung des gelösten Stoffes, der beispielsweise in Form einer zuvor hergestellten rezeptpflichtigen Wirkstofftablette vorliegen kann, ohne die Voraussetzung kontrollierter Freisetzungskinetiken in dem Spender geöffnet werden kann. Diese und andere Details der besonderen Merkmale der Vorrichtungen werden von den Lehren hierin erfaßt, und ein Fachmann wird ohne weiteres eine Außenhülle oder ein Gehäuse zur Aufnahme von einem oder mehreren Spendern gestalten können, um so ein kompatibles Produkt bereitzustellen, daß die Erfordernisse der besonderen Anwendung abdeckt.
Beispielsweise kann ein elliptisches oder kapselförmiges Gehäuse bereitgestellt werden, um das Schlucken einer Vorrichtung, die gelösten Stoff während der Beförderung durch den Verdauungskanal freisetzt, zu unterstützen. Das/die gradientbildende(n) Element(e) des/der Spender(s) kann/können sich nach außen aus den Auslässen an die Oberfläche des Gehäuses entleeren. Für andere In-vivo-Verwendungen, wie oben erwähnt, ist eine glatte Vorrichtung ohne Kanten besonders wünschenswert, insbesondere zur Einführung in irgendeine Körperhöhle oder -öffnung, oder zur chirurgischen Implantation und nach Bedarf zur späteren Rückholung. In einer anderen Ausführungsform wird ein Lufterfrischer zur Verwendung in einem beweglichen Träger, der bei einer konstanten Rate aus einer flüchtigen Flüssigkeit freisetzt, in Form eines Zierbehälters, der am Armaturenbrett befestigt werden oder vom Rückspiegel runterhängen kann, bereitgestellt. Das Gehäuse des Reservoirelements für gelösten Stoff, das mit Schwämmen oder mikroporösen Kügelchen gefüllt ist, in denen die Duftflüssigkeit gesättigt ist, verhindert, das sich der gelöste Stoff, in diesem Fall eine Flüssigkeit, bewegt. Die Endformen der Gehäuse solcher Vorrichtungen können in den jeweiligen Verwendungsort integriert werden oder über ästhetische oder andere Gestaltungsmerkmale verfügen, damit sie dem Endverbraucher zusagen.
Bei einer Vorrichtung mit mehr als einem Spender wird der Fachmann erkennen, daß nicht alle Spender notwendigerweise dieselben Freisetzungsparameter oder dieselbe Form haben müssen. Eine Vorrichtung kann über einen Spender mit einem gradientbildenden Element mit einer besonderen Form oder Größe verfügen und ein anderer über eine andere Gruppe an Parametern, beispielsweise kann eine Vorrichtung, die zur Desinfektion eines Swimmingpools eine Form von Chlor umfaßt, einen Spender ohne gradientbildendes Element aufweisen, wobei der Spender die zum „schockieren" des Pools, beispielsweise nach einer Ruhepause oder bei der ersten Nutzung in der Saison, erforderliche Menge enthält. Der Schock liefert eine große Menge Chlor, die dem Menschen kein Vergnügen bereitet. Nach der anfänglichen Explosion zerstreut sich das Chlor nach wenigen Tagen. Ein zweiter Spender in der Vorrichtung umfaßt ein gradientbildendes Element für die Freisetzung nullter Ordnung von Chlor in einer Menge, bei der man noch schwimmen kann, die Antisepsis jedoch für einen längeren Zeitraum wie einen Monat aufrechterhalten wird. Daher kann der Spender der vorliegenden Erfindung mit anderen Vorrichtungen kombiniert werden, um so die gewünschten Merkmale für die vorgesehenen Zwecke der kontrollierten Freisetzung zu erreichen.
Die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung können in irgendeiner Größe hergestellt werden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Vorrichtungen in der Größenordnung von einem Millimeter oder kleiner, die in eine Kapsel eingebracht werden und geschluckt werden können, bis zu denen von zehn Zentimetern oder größer, was von der vorgesehenen Verwendung abhängt.
In einer Ausführungsform werden viele Vorrichtungen, die alle eine gewisse Menge an gelöstem Stoff tragen, in einer Kapsel zum Schlucken plaziert, so daß, wenn die Kapsel aufbricht oder sich die Beschichtung auflöst, die Vorrichtungen in den Körper des Lebewesens freigesetzt werden und der gelöste Stoff aus jeder Vorrichtung abgegeben wird. Die Vorrichtungen der Erfindung können aus irgendeinem Material sein. In einer anderen Ausführungsform sind die Vorrichtungen biologisch abbaubar. In noch einer anderen Ausführungsform sind die Vorrichtungen aus einem nicht biologisch abbaubaren Material.
Für die gewünschte Freisetzungsdauer kann durch die hierin beschriebene Konfigurierung der Vorrichtung gesorgt werden. In einer Ausführungsform können die Verfahren der Erfindung zur linearen Abgabe von gelösten Stoffen über einen Zeitraum von etwa 1 Stunde bis etwa 1 Monat, stärker bevorzugt für die Dauer von etwa 5 Stunden bis etwa 2 Wochen, am stärksten bevorzugt für die Dauer von etwa 12 Stunden bis etwa 48 Stunden verwendet werden. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden die Verfahren der Erfindung zur linearen Abgabe gelöster Stoffe an den Körper eines Lebewesens über einen Zeitraum von etwa 8 Stunden bis etwa 24 Stunden verwendet.
Unter Verwendung der Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung kann/können ein oder mehrere gelöste(r) Stoff(e) abgegeben werden. In einer Ausführungsform ist/sind der eine oder die mehreren gelbste(n) Stoff(e), der/die durch die Vorrichtungen der vorliegenden Erfindung abgegeben wird/werden, nutzbringende Mittel wie therapeutische oder prophylaktische Mittel, die an den Körper einen Lebewesens abgegeben werden. Diese nutzbringenden Mittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf antihypertensive Mittel wie diuretische Mittel, sympatholytische Wirkstoffe, Vasodilatoren und Calciumkanalblocker, schmerzstillende Mittel wie Opioide und nicht-steroide entzündungshemmende Mittel, Antihistamine, Antidepressiva, Hypnotika, Sedativa, antiepileptische Mittel, antiarrhythmische Mittel, antiparasitische Mittel, antimikrobielle Mittel, Anti-Parkinson-Mittel, antineoplastische Mittel, Empfängnisver hütungsmittel, hypoglykämische Mittel, Elektrolyte, Vitamine, Minerale, Nährstoffmittel, lokale Anästhetika, diagnostische Mittel, Peptidwachstumsfaktoren, Hormone und Cytokine, Stimulantien wie Amphetamin und Methylphenidat, Angst-mindernde Mittel wie Benzodiazepine und Blutbildende Mittel wie Erythropoietin, Stammzellfaktor, Interleukine und Gemische davon. Solche Mittel können auch diagnostische Mittel wie Radioimagingmittel oder Substanzen zur Bewertung von Metabolismus oder Clearance, z. B. der Leber- oder Nierenfunktion, sein. In einer bevorzugten Ausführungsform ist das nutzbringende Mittel Erythropoietin. In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist das nutzbringende Mittel Chloroquin, Glipizid, Calciumsalze oder Parathormon. In einer Ausführungsform wird unter Verwendung der Vorrichtungen der Erfindung ein einzelnes nutzbringendes Mittel verabreicht. In einer anderen Ausführungsform werden unter Verwendung der Vorrichtungen der Erfindung Kombinationen aus zwei oder mehr nutzbringenden Mitteln verabreicht. Beispielsweise können unter Verwendung der Vorrichtungen der Erfindung zur Behandlung von Erkältungssymptomen ein Entstauungsmittei und ein Antihistamin an den Körper eines Lebewesens verabreicht werden. Wie oben angegeben, kann eine einzelne Vorrichtung der Erfindung mehrere Freisetzungseinheiten umfassen, von denen jede einen anderen gelösten Stoff enthält und diesen mit besonderen gewünschten Kinetiken abgibt, so daß die Co-Abgabe gelöster Stoffe für jeden einzelnen gelösten Stoff optimiert wird. Alternativ kann ein Spender mehrere gelöste Stoffe umfassen, die mit denselben Kinetiken gleichzeitig gespendet werden.
In einer Ausführungsform ist der eine (oder mehrere) gelöste Stoff in einem Lösungsmittel gelöst. Ein Fachmann wird erkennen, daß die Art des Lösungsmittels, das zum Auflösen des einen oder der mehreren gelösten Stoffe(s) verwendet wird, von den Löslichkeitseigenschaften des einen oder der mehreren gelösten Stoffe(s) abhängt. Das Lösungsmittel kann ein wäßriges Lösungsmittel, ein Öl oder ein nicht-wäßriges Medium sein. In einer Ausführungsform ist/sind der eine oder die mehreren gelösten) Stoff(e) ein nutzbringendes Mittel zur Verabreichung an den Körper eines Lebewesens und kann/können allein oder zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger verabreicht werden. In einer speziellen Ausführungsform sind unter dem Ausdruck „pharmazeutisch verträglich" Mittel, genehmigt von einer Überwachungsbehörde des Bundes oder einer Staatsregierung oder gelistet in der U. S.
Pharmacopeia oder anderen allgemein anerkannten Arzneimittelverzeichnissen zur Verwendung bei Säugetieren, zu verstehen. Der Ausdruck „Träger" bezieht sich auf ein Verdünnungsmittel, ein Adjuvans, einen Hilfsstoff oder einen Träger, mit dem der eine oder die mehreren gelöste(n) Stoff(e) verabreicht wird/werden. Solche pharmazeutischen Träger sind bevorzugt Flüssigkeiten wie Wasser und Öle, einschließlich derer von Petroleum, tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, wie Erdnußöl, Sojabohnenöl, Mineralöl, Sesamöl und dergleichen. Bei der Verabreichung an einen Säuger ist/sind der eine oder die mehreren gelöste(n) Stoff(e) und pharmazeutisch verträglichen Träger bevorzugt steril. Kochsalzlösungen und wäßrige Dextrose- und Glycerollösungen können auch als Flüssigkeitsträger eingesetzt werden. Der eine oder die mehreren gelöste(n) Stoff(e) kann/können nach Bedarf auch mit den erforderlichen Mengen an Benetzungsmitteln oder Emulgatoren oder pH-Puffermitteln verabreicht werden.
Andere Mittel in der Vorrichtung als das gewünschte abzugebende Mittel werden hierin allgemein als den gelösten Stoff modifizierende Mittel bezeichnet. Neben den obigen können andere Hilfsstoffe zur Modifizierung des einen oder der mehreren gelösten Stoffe(s) oder der Eigenschaften der Vorrichtung, wie beispielsweise, aber nicht beschränkt auf die folgenden Aktivitäten, verwendet werden. Mittel zur Reduktion der Immunodetektion des gelösten Stoffes in der Vorrichtung oder zur Verhinderung der Kolonisierung und der Verstopfung durch mobile Zellen des Lebewesens oder der Umgebung, in die sie implantiert oder plaziert wird, wie weiße Blutzellen oder Faulbakterien oder andere Mikroorganismen; Mittel zum Chelatisieren von Calcium, um das Gerinnen von Plasma oder Blut in der Vorrichtung zu verhindern; Polymere zur Erhöhung der Viskosität des gelösten Stoffes im primären Spendergehäuse der Vorrichtung; oberflächenaktive Mittel zum Erhalt der Löslichkeit usw. Solche Mittel können aus der Vorrichtung zusammen mit den/dem gewünschten gelösten Stoff(en) freigesetzt werden oder auch nicht; bei der Freisetzung können solche Mittel von dem/den gelösten Stoff(en) losgelöst oder verdünnt werden, so daß sie keine oder nur eine minimale Wirkung auf das Ziel der Vorrichtung und die Verfahren zur Abgabe von gelöstem Stoff haben.
In einer anderen Ausführungsform ist/sind der eine oder die mehreren geloste(n) Stoff(e), der/die unter Verwendung der Vorrichtungen der Erfindung abgegeben werden soll(en) nicht in einem Lösungsmittel gelöst, in der Vorrichtung jedoch in trockener Form vorhanden. In dieser Ausführungsform wird/werden der eine oder die mehreren gelöste(n) Stoff(e) in Fluid, wenn die Vorrichtung beim Schlucken z. B. in die Magen-Darm-Fluide eines Lebewesens eingetaucht wird, oder in Wasser, wenn die Vorrichtung zur Abgabe von Algiziden in einen Swimmingpool verwendet wird, gelöst oder suspendiert. Der eine oder die mehreren gelöste(n) Stoff(e) kann/können in der Vorrichtung unter anderem als ein Pulver, ein Kristall, ein amorpher Feststoff und dergleichen vorliegen.
In einer anderen Ausführungsform kann eine vom Verbraucher zu füllende oder nachfüllbare Vorrichtung mit den hierin beschriebenen Merkmalen hergestellt werden, so daß zum Beispiel eine hergestellte Dosierform eines pharmazeutischen Mittels, wie eine Chloroquintablette, vom Verbraucher in eine Vorrichtung geladen, geschluckt und die lang anhaltende lineare Abgabe des pharmazeutischen Mittel in den Körper erreicht werden kann. Eine implantierte Vorrichtung könnte in gewissen Abständen zum Beispiel durch transkutane Injektion in die Vorrichtung nachgefüllt werden. Solche Vorrichtungen können biologisch abbaubar sein. Eine andere derartige Vorrichtung zur Freisetzung von Duftstoff in nullter Ordnung kann vom Verbraucher gefüllt und dann auf der Person zum Beispiel in Form von Schmuck oder versteckt in der Kleidung getragen werden, um so für ein angenehmes, kontinuierliches Niveau eines lokalen Duftes zu sorgen.
Die vorliegende Erfindung umfaßt auch Verfahren zur linearen Abgabe gelöster Stoffe unter Verwendung der Vorrichtungen der Erfindung. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Verfahren der Erfindung zur Abgabe eines oder mehrerer gelöster Stoffe an den Körper eines Lebewesens verwendet. In einer Ausführungsform werden die Verfahren der Erfindung zur Abgabe eines oder mehrerer gelöster Stoffe, die sich in wäßrigen Medien schlecht lösen, an den Körper eines Lebewesens verwendet. In dieser Ausführungsform wird/werden der eine oder die mehreren gelöste(n) Stoff(e) in der Vorrichtung in einem Öl oder einem anderen nicht-wäßrigen Medium gelöst. Ohne an eine Theorie gebunden sein zu wollen, beobachteten die An melder, daß die Diffusionsrate eines in Wasser nicht löslichen gelösten Stoffes aus einer Vorrichtung der Erfindung zum Teil von dem Verteilungskoeffizienten des gelösten Stoffes in Wasser abhängt. In einer anderen Ausführungsform liegt/liegen der eine oder die mehreren gelösten) Stoff(e) in der Vorrichtung in trockener Form vor und werden in Flüssigkeit nur gelöst oder suspendiert, wenn die Vorrichtung eingetaucht wird. Die Verfahren der vorliegenden Erfindung können zur Abgabe von Substanzen an den Körper eines Lebewesens auf verschiedenen Wegen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf oral, sublingual, rektal, vaginal, subdermal, topisch, intramuskulär, Okular, nasal, aurical, intraperitoneal und intravenös, verwendet werden. In einer Ausführungsform nutzen die Verfahren der vorliegenden Erfindung eine injizierbare Vorrichtung der Erfindung aus einem biologisch abbaubaren Material. In einer anderen Ausführungsform kann die Vorrichtung in ein Hautpflaster zur transdermalen Abgabe von Mitteln eingeführt werden.
Die Vorrichtungen der Erfindung können andere gelöste Stoffe, einschließlich Düfte, Deodorants und andere durch Luft übertragbare flüchtige Stoffe, wie sie in Lufterfrischern enthalten sind; industrielle Chemikalien, wie sie mit einer anhaltenden Rate in ein industrielles Verfahren abgegeben werden; Desinfektionsmittel wie Chlor oder Brom zur Abgabe in Swimmingpools und Heizrohre; zur Abgabe von Mosquitolarvizida an Teiche; zur Abgabe von Düngemitteln an Pflanzen, abgeben, sind aber nicht darauf beschränkt. Eine Vorrichtung der Erfindung kann in einem Kanal oder Strom, durch den ein Fluid läuft, plaziert werden, wobei die Vorrichtung gelösten Stoff in den sich bewegenden Strom abgibt. Diese Beispiele sind nur veranschaulichend und bezüglich der breiten Vielfalt an Verwendungen, auf die die vorliegenden Vorrichtungen und Verfahren angewendet werden können, nicht einschränkend.
Die vorliegende Erfindung umfaßt ferner Kits zur Abgabe von einem oder mehreren gelösten Stoffen. Die Kits der Erfindung umfassen eine oder mehrere Vorrichtungen der Erfindung. Die Kits der Erfindung können zur Abgabe von einem oder mehreren gelösten Stoffen an den Körper eines Lebewesens, an Wassertanks, Swimmingpools, Heizrohre, Pflanzen, Toiletten, Klärgruben, Textilien, Wassertürme, Aquarien, Teiche und für industrielle Herstellungsverfahren verwendet werden. Die Vorrichtungen der Erfindung können in wieder verwendbarer Form bereitgestellt werden, wie eine Vorrichtung, die zum Nachfüllen geöffnet werden kann. Die Vorrichtung des Kits kann in leerer Form ohne jeglichen gelösten Stoff zum Füllen durch den Verbraucher vor dem Plazieren in der vorgesehenen Umgebung bereitgestellt werden.
Die Herstellungsverfahren können einfach unter Verwendung von Verfahren, die einem Fachmann für Pharmazeutika allgemein bekannt sind, ausgeführt werden.
In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung werden Vorrichtungen mit den in den 10 bis 12 veranschaulichten Spendern bereitgestellt. In dem Beispiel von 10 werden mehrere Freisetzungsöffnungen um die Basis eines röhrenförmigen gradientbildenden Elements bereitgestellt. In den 11 – 13 wird eine Vielzahl von Quellenelementen für das gradientbildende Element bereitgestellt, das in Form einer röhrenförmigen Vertiefung in dem Reservoirelement für gelösten Stoff vorliegt, wobei sich die Quellenelemente in Umfangsstreifen in dem gradientbildenden Element befinden, wobei sich der Abstand zwischen den Streifen vergrößert, wenn sich die Streifen der Freisetzungsöffnung nähern, die bündig mit der Oberfläche des Reservoirelements für gelösten Stoff abschließen. Beide Vorrichtungen liefern gemäß der vorliegenden Erfindung die Quellenelemente und gradientmodifizierenden Elemente für die hierin beschriebenen gewünschten Freisetzungsmerkmale.
Die vorliegende Erfindung ist anhand der folgenden nicht einschränkenden Beispiele, die zur exemplarischen Darstellung der Erfindung bereitgestellt werden, besser zu verstehen. Die folgenden Beispiele werden zur vollständigeren Veranschaulichung der bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung dargestellt. Sie sollen den breiten Umfang der Erfindung in keinster Weise einschränken.
BEISPIEL 1
Eine halbkugelförmige Messingform wurde mit Chloroquinpulver gefüllt (ungefähr 500 mg) und dann unter Verwendung einer Hydraulikpresse (6 t) 1 Minute unter entweder Verwendung eines flachen oder konkaven kegelstumpfförmigen Kolbens komprimiert, um so Tabletten mit den folgenden Dimensionen zu erhalten:

Kolben: flach kegelstumpfförmig

R_sr 0,635 cm 0,635 cm

R_sr 0,15 cm 0,15 cm

R_ro 0,15 cm 0,075cm

θ 0° 45°

B 0,25 cm 0,25 cm

C₀ 900 mg/ml 900 mg/ml
Der zeitabhängige Ausfluß von Chloroquin wurde unter Verwendung des Aufstiegsäulen-Verfahrens (Langenbucher, 1969; J. Pharm. Sci. 59:1265) bestimmt. Die Freisetzungsraten dieser beiden Vorrichtungen (als prozentuale Chloroquinladung) sind in den 3 und 4 gezeigt. Hier haben die Halbkugel und die kegelstumpfförmige Halbkugel eine ähnliche Gesamtfreisetzung (Fläche unter Kurve; AUC), bei der mit dem kegelstumpfförmigen Freisetzungsmodulator (4) beträgt die Spitzenfreisetzung jedoch etwa 50 % von der der Halbkugel allein, wird jedoch für einen lang anhaltenden Zeitraum aufrechterhalten.
Die Freisetzungskinetiken der kegelstumpfförmigen Vorrichtung können auf verschiedene Arten durch die Spezifikation verschiedener Parameter verändert werden, wie ein Fachmann erkennen wird. Beispielsweise wird durch die Verdopplung der Größe der Austrittsöffnung von einem Radius Von 0,075 cm auf 0,150 cm eine höhere anhaltende Spitzenfreisetzung erhalten (5), dies jedoch auf Kosten einer kürzeren Abgabedauer.
BEISPIEL 2
Es wurde ein Vergleich zwischen den Freisetzungskinetiken von Chloroquin unter Verwendung einer Vorrichtung der vorliegenden Erfindung und einem sofort freisetzenden Präparat, ARALEN, vorgenommen. Kristallines Chloroquin wurde in zwei Vorrichtungen, die eine geladene Wirkstoffdosis entweder abgeben oder nicht abgeben sollen, plaziert. Die gefüllten Vorrichtungen wurden in einer Kammer plaziert, durch die Wasser bei einer Rate von 0,75 ml/min gepumpt wurde. Perfusat wurde kontinuierlich in Intervallen von 15 Minuten von einem Fraktionssammler aufgefangen. Der Chloroquingehalt der Fraktionen wurde durch Lichtabsorption bezüglich einer Standardkurve bestimmt. Die geschlossenen Dreiecke definieren die Freisetzungsrate der Vorrichtung, die eine Sättigungsdosis abgibt, während die offenen Kreise die Freisetzungsrate der Vorrichtung mit einer gedämpften Sättigungsdosis definieren (6). Beide Vorrichtungen erreichten eine Freisetzung im stationären Zustand von ungefähr 250 Mikrogramm/15 Minuten. Die Ergebnisse zeigen die Fähigkeit der hierin beschriebenen Vorrichtungen, Chloroquin kontrolliert freizusetzen. Im Vergleich zur exponentiellen Senkung der Freisetzungsrate mit der Zeit von vermarkteten Präparaten zeigt Vorrichtung 1 eine lineare Abnahme der Freisetzungsrate und Vorrichtung 2 eine Freisetzungsrate nahezu nullter Ordnung.
7 zeigt das pharmakokinetische Verhalten bei einem menschlichen männlichen Patienten der kommerziell erhältlichen Chloroquinformulierung ARALEN und einer Prototyp-Vorrichtung der vorliegenden Erfindung, wobei beide Präparate 300 mg basisches Chloroquin enthalten. Die Daten stimmen mit den Freisetzungsdynamiken der beiden Präparate überein (siehe 6). Die Vorrichtung der vorliegenden Erfindung erreicht im Vergleich zu ARALEN über einen Zeitraum von 24 Stunden Serumkonzentrationen in einem engen Bereich.
8 zeigt die Daten für die kumulative Freisetzung des Makromoleküls Albumin aus einer kontrolliert freisetzenden Vorrichtung der vorliegenden Erfindung. Die Daten reflektieren die Freisetzungsrate nullter Ordnung von Albumin über eine Dauer von 24 Stunden. Rinderserumalbumin (MW 68.000) wurde in Phosphat-gepufferter Kochsalzlösung gelöst und in eine Vorrichtung zur Abgabe einer Sättigungsdosis geladen. Nach einer anfänglichen Freisetzungsexplosion wurde die Rate konstant. Die Daten wurden als die kumulierte Abgabe von Albumin über die Zeit, gemessen wie in 5 beschrieben, geplottet. In 24 Stunden wurden ungefähr 10 mg abgegeben.
9 zeigt die Ergebnisse eines In-vivo-Experiments, das die biologische Antwort über einen Zeitraum von drei Wochen einer Einzeldosis des subkutan verabreichten Proteins Erythropoietin mit der parenteralen Abgabe einer identischen Dosis von Erythropoietin mit einer kontrolliert freisetzenden Vorrichtung der vorliegenden Erfindung vergleicht. Die anhaltende bzw. verzögerte Freisetzung des Proteins war im Vergleich zur subkutanen Verabreichung mit einer größeren biologischen Aktivität in Woche 3 verbunden.
BEISPIEL 3
Abgabe eines in Wasser nicht löslichen gelösten Stoffes an spezielle Stellen
In einer Ausführungsform der Spendervorrichtung kann/können dem Reservoirelement für gelösten Stoff ein anderer gelöster Stoff oder gelöste Stoffe zugegeben werden, um die Löslichkeit des angestrebten gelösten Stoffes zu ermöglichen oder diese zu verbessern. Die Merkmale des Spenders, die ihn für eine lang anhaltende, lineare Freisetzung von gelöstem Stoff in die Umgebung geeignet machen, gelten auch für das Innere des Spenders. Das heißt, gelöste Stoffe in dem Reservoir werden im Vergleich zu herkömmlichen Formulierungen, bei denen Solubilisierungsmittel schnell abdiffundiert, zurückgehalten.
Ein Beispiel für die Nützlichkeit der Spendereinheit ist bei der oralen Abgabe von Calciumsalz(en) zur Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, z. B. Osteoporose, zu finden. Das am häufigsten eingesetzte Calciumsalz ist Calciumcarbonat (das 40 % elementares Calcium enthält), das jedoch in einem wäßrigen Medium unlöslich ist, sofern der pH kleiner ist als etwa 5. Daher sind orale Standardpräparate aus Calciumcarbonat zur Auflösung auf die Ansäuerung im Magen angewiesen. Individuen, die Mageninhalte nicht ansäuern können (z. B. die mit perniziöser Anämie), können aus diesen Medikationen kein Calcium erhalten. Obgleich normale Individuen Calciumcarbonat im Magen auflösen können, findet dort praktisch keine Absorption statt (< 2 % insgesamt). Statt dessen findet die Absorption hauptsächlich durch einen speziellen sättigungsfähigen Mechanismus im verbleibenden Darm statt, wobei der Absorptionsrang sinkt:Krummdarm (60 % insgesamt), Leerdarm (20 %) und Dickdarm. Daher muß für eine Calciumpille, die zur Absorption im Magen gelöst wird, das Calcium mit anderen Einheiten im Darm unkomplexiert bleiben und durch einen Teil des Darms gehen, der unter der Maximal-(Sättigungs-)-Rate transportiert.
Um Calcium aufzulösen und es so durch Sequenzteile des Darms zu schicken, daß die Veränderung der Chelatbildung oder andere inaktivierende Reaktionen minimiert werden, wurde ein Hybridspender mit einem kegelstumpfförmigen, gradientbildenden Element, der zwei gelöste Stoffe enthält, hergestellt. Genauer gesagt wird die Zugabe von Ascorbinsäure (oder irgendeines anderen löslichen Säuerungsmittels) zu der Calciumcarbonatladung bei der Hydratisierung für einen niedrigen pH in dem Spender sorgen, so daß das Calciumcarbonat in Lösung geht. Während der Darmdurchquerung wird die kontinuierliche lineare Abgabe von Calcium aus der geschützten Umgebung des Spenders lokal an jede Region des Darms, die Calcium spezifisch und nichtspezifisch absorbieren kann, stattfinden.
Ein anderes Beispiel ist, daß die Calciumverbindung in dem Spender dreibasiges Calciumphosphat sein könnte, das ungefähr denselben Gehalt an elementarem Calcium hat, wie Calciumcarbonat. Durch das Mischen von pulverisiertem Calciumphosphat und Zitronensäure in Molverhältnissen von 1:2 wird ein Gemisch hergestellt, daß unter Druck zu einer halbkugelförmigen Tablette komprimiert werden kann. Nach dem Auftragen einer Beschichtung, die kein Wasser durchläßt, und der Bereitstellung einer Öffnung und eines gradientbildenden Elements werden wie bei Calciumcarbonat ohne die Erzeugung von Blasen Calciumionen freigesetzt.
Unter Verwendung der hierin entwickelten Verfahren wird ein Fachmann deutlich erkennen, wie verschiedene Calciumspender zu gestalten und herzustellen sind. Als ein spezielles, aber nicht einschränkendes Beispiel werden pulverisiertes Calciumcarbonat und Ascorbinsäure in einem 1:1 Milliäquivalentverhältnis miteinander vermischt, in einer Hydraulikpresse zu einer Halbkugel mit einem Radius von 5 mm komprimiert und anschließend mit einem Gemisch aus Celluloseacetat/PEG 600/Aceton bedeckt, wobei das Quellenelement einen Durchmesser von 3 mm und das kegelstumpfförmige, gradientbildende Element eine Höhe von 1 mm hat und die Freisetzungsöffnung 1,5 mm beträgt.
BEISPIEL 4
Alternative Konfigurationen der Vorrichtungen der Erfindung
Während die in 13 in dreidimensionaler Form dargestellte Vorrichtung eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung mit einem halbkugelförmigen Reservoirelement für gelösten Stoff, einer einzelnen Öffnung, die ein Quellenelement bildet (in dieser Darstellung nicht gezeigt), und einem kegelstumpfförmigen, gradientbildenden Element mit einer Freisetzungsöffnung darstellt, sind in den Lehren hierin viele andere alternative Formen für die Vorrichtung erfaßt. Solche Beispiele sind in den 10 – 12 und 14 gezeigt. In 10 umfaßt der Spender das Reservoirelement für gelösten Stoff, das Quellenelement (in der Figur nicht gezeigt) und ein gradientbildendes Element, in diesem Fall erfolgt jedoch die Freisetzung von gelöstem Stoff aus mehreren Freisetzungsöffnungen, die peripher entlang des Teils des röhrenförmigen gradientbildenden Elements proximal zum Reservoirelement für gelösten Stoff angeordnet sind. Die Vorrichtung liefert eine Freisetzungsrate nahezu nullter Ordnung ohne anfängliche Explosion.
In 11 wird ein würfelförmiges Reservoirelement für gelösten Stoff bereitgestellt, worin ein gradientbildendes Element die Form eines röhrenförmigen Hohlraums ausgehend von der Oberfläche hat und mitten durch den Würfel geht. Die Freisetzungsöffnung des gradientbildenden Elements befindet sich an der Oberfläche des Würfels, wo der Hohlraum beginnt. Das Quellenelement bilden mehrere umrundende Ringe aus Öffnungen, die nahe der Unterseite des Hohlraumes näher aneinander und der Raum zwischen den Ringen der Öffnungen nahe der Oberfläche des Würfels weiter auseinander liegt. In einer alternativen Ausführungsform der Mehrfachquellenelementkonfiguration stellt 12 ein röhrenförmiges Reservoirelement für gelösten Stoff mit drei Bohrlöchern, die fast aber nicht vollständig durch das Reservoir für gelösten Stoff verlaufen, dar. Die Quellenelemente umfassen eine Reihe peripher angeordneter Öffnungen wie in 11, folglich bilden die drei Grenzflächen der Bohrlöcher mit dem Reservoirelement für gelösten Stoff die Freisetzungsöffnungen der Vorrichtung. In einer weiteren Ausführungsform, die insbesondere für die parenterale Lokation und Verabreichung geeignet und nützlich ist, zeigt 14 ein röhrenförmiges Reservoirelement für gelösten Stoff, bei dem ein Längssektor entfernt wurde, wobei der fehlende Sektor das gradientbildende Element liefert. Das Quellenelement wird von einer Reihe von Öffnungen entlang der flachen Innenseite des Reservoirs für gelösten Stoff bereitgestellt, wobei die Reihen in Richtung Mittelpunkt enger aneinander liegend und weiter auseinander liegend in Richtung der Außenseite beabstandet sind.
In einer anderen Ausführungsform der Erfindung kann ein Spender über ein Reservoirelement für gelösten Stoff in Form eines abgeschnittenen runden Kegels und ein gradientbildendes Element in Form eines Zylinders verfügen, wie in 16 gezeigt.
Wie oben erwähnt, kann die Endform der Vorrichtung der Erfindung dem jeweiligen Gebrauch angepaßt werden. Für ein leichteres Schlucken kann ein Spender in Form einer Kapsel bereitgestellt werden, wie in 17 gezeigt. Die Kapsel umfaßt einen Spender mit einem halbkugelförmigen Reservoirelement für gelösten Stoff und einem zylindrischen gradientbildenden Element. 18 zeigt eine ähnlich leicht zu schluckende Kapsel, die vier dieser Spender enthält, die in diesem Fall unterschiedliche Formen und somit unterschiedliche Freisetzungsmerkmale haben:zwei verfügen über ein kurzes gradientbildendes Element und zwei über lange derartige Elemente. Alle Spender in einer Vorrichtung können die gleichen sein, oder einige können sich unterscheiden, was von den gewünschten Freisetzungsparametern der Endvorrichtung abhängt. Alle der vorstehend genannten alternativen Ausführungsformen einer Vorrichtung der Erfindung sollen nur die Konfigurationsvariationen für die Kombination eines Reservoirelements für gelösten Stoff, eines oder mehrerer Quellenelemente und eines oder mehrerer gradientbildender Elemente, wobei jedes der letzteren eine oder mehrere Freisetzungsöffnungen aufweist, zur Abgabe eines oder mehrerer Lösungsmittel mit einer Freisetzungsrate nullter Ordnung oder nahezu nullter Ordnung über die Zeit ohne anfängliche Freisetzung veranschaulichen.
Wie oben erwähnt kann die Vorrichtung der Erfindung an die Aufnahme eines oder mehrerer der vorstehend genannten Spender angepaßt werden. Bei einer Vorrichtung mit mehreren solchen Außenöffnungen, wobei jede Öffnung mit einer Freisetzungsöffnung eines Spenders assoziiert ist, ist jede Außenöffnung mindestens drei Freisetzungsöffnungsradien von einer anderen entfernt, bevorzugt zehn Radien entfernt. 27 stellt die Freisetzungskinetiken aus Chloroquin-enthaltenden Vorrichtungen mit bis zu 12 Spendern in einer Gruppe dar, wobei sich der Abstand zwischen den Freisetzungsöffnungen mit steigender Anzahl an Spendern verringert. Jeder Spender verfügt über ein 1 mm hohes gradientbildendes Element, eine Frei setzungsöffnung mit einem Durchmesser von 3 mm, und der Spender hat eine Gesamtlänge von 3 cm.
BEISPIEL 5
19 zeigt die theoretische Modulation anfänglicher Freisetzungsraten und die Zeit, bis zu einem stationären Zustand, hervorgerufen durch zylindrische gradientbildende Elemente verschiedener Dimensionen, die an identischen abgeschnittenen runden Kegeln angebracht sind, wie durch numerische Lösung der Diffusionsgleichung bestimmt. Ein üblicher abgeschnittener Kegel, einer der gedrungen war (d. h. ein Verhältnis von Basis zu Spitze größer als 1), und eine feste Länge des gradientbildenden Elements wurden für jede der geplotteten Bedingungen verwendet. Die folgenden Parameter wurden bewertet:(1) eine Vorrichtung ohne ein gradientbildendes Element („kein gradientbildendes Element"); (2) eine Vorrichtung mit gradientbildendem Element mit einem Radius von 1/3 von dem der Kegelmündung (1:3 gradientbildendes Element); (3) eine Vorrichtung mit einem gradientbildenden Element mit einem Radius von 1/7 des Mündungsradius (1:7 gradientbildendes Element) und (4) eine Vorrichtung mit einem gradientbildenden Elementradius von 1/15 vom Mündungsradius (1:15 gradientbildendes Element). Die Vorrichtung ohne gradientbildendes Element zeigt eine anfängliche schnelle Abnahme auf eine quasi konstante Ausflußrate im Verlauf der Zeit bis zu 200 beliebige Einheiten. Die Zugabe eines gradientbildenden Elements mit einem Verhältnis von 1:3 dämpft die anfängliche schnelle Abnahme, erhöht aber auch den Fluß und seine Konsistenz. Durch die Auswahl eines gradientbildenden Elements mit einer Beziehung von 1:7 kann nicht nur die anfängliche schnelle Freisetzungsphase vollständig gedämpft werden, auch die Ausflußrate ist nunmehr genau nullter Ordnung. Die weitere Verringerung des Radius des gradientbildenden Elements (z. B. 1:15) dient nur der weiteren Verringerung der Flußrate, die im wesentlichen konstant bleibt. Die exakten Beziehungen zwischen diesen Parametern, einschließlich des Einflusses der Höhe des gradientbildenden Elements, werden in einem nachstehenden Beispiel erörtert.
20 veranschaulicht die tatsächliche Freisetzung von Chloroquin aus kegelstumpfförmigen Vorrichtungen, konstruiert gemäß den theoretischen Berechnungen, die für 19 erstellt wurden. Wie experimentell für ein 1:3-Verhältnis verifiziert, wird ein gradientbildendes Element nicht nur die anfängliche Freisetzungsexplosion dämpfen, sondern auch die Abgabedauer im Vergleich zu einem Spender ohne ein gradientbildendes Element erhöhen.
21 veranschaulicht, daß eine kegelstumpfförmige Vorrichtung mit einem zylindrischen gradientbildenden Element zur Abgabe von Chloroquin in nullter Ordnung bei variierenden Raten gestaltet werden kann, im Gegensatz zu einem identischen, aber unbeschichteten Kegel, der mit einer anfänglichen Explosion abgibt, gefolgt von einer schnellen exponentiellen Abnahme, oder einem Kegel ohne gradientbildendes Element. 22 zeigt den relativen Fluß aus kegelstumpfförmigen Spendern mit zylindrischen gradientbildenden Elementen von 1 mm und 3 mm, im Vergleich zu einem unbeschichteten Spender und einem beschichteten Spender ohne gradientbildendes Element.
BEISPIEL 6
Exemplarische Vorrichtungen zur oralen Abgabe von Wirkstoffen

Die Gestaltung einer Vorrichtung zur oralen Abgabe von gelösten Stoffen wird typischerweise von der Vorraussetzung einer nahezu vollständigen Freisetzung von gelöstem Stoff in der normalen Durchlaufzeit im Magen-Darm-Trakt von Patienten behindert; d. h., ungefähr 24 Stunden. Die 23 und 24 veranschaulichen zwei unterschiedliche Formen einer Vorrichtung zur oralen Abgabe von Chloroquin durch konstante Freisetzung mit dem üblichen Merkmal eines identischen Basisdurchmessers. 24 entspricht einem einigermaßen schmalen Kegel mit einem Scheitelwinkel von 25° („dicke Vorrichtung"), wohingegen 23 einem breiteren Kegel mit einem Scheitelwinkel von 60° („dünne Vorrichtung") entspricht. Beide gehen von einer Höhe des zylindrischen gradientbildenden Elements von 0,01 cm aus. Unter Verwendung der Flußgleichung, die oben für kegelstumpfförmige Spender für eine Ladungskonzentration an Chloroquin von 500 mg/ml und einen Diffusionskoeffizienten von 5 × 10^–6 vorgegeben wurde, wurden die Parameter (in der nachstehenden Tabelle gezeigt) hinsichtlich einer Freisetzung von 1,2 mg/h für die dicke Vorrichtung ausgewählt. Die Gesamtladung an Chloroquin beträgt ~ 49 mg, wobei ~ 29 mg über 24 Stunden abgegeben werden. Im Gegensatz dazu liefert die dünne Vorrichtung einen geringeren Fluß von ~ 670 Mikrogramm/h, setzt jedoch ~ 16 mg einer Ladung von ~ 16,5 mg frei. Durch die Modifizierung der Parameter in der Flußgleichung kann ein Fachmann einfach eine Vorrichtung für ein spezielles Freisetzungsprofil für gelösten Stoff gestalten. Merkmale der dünnen und dicken Vorrichtung

Scheitelwinkel (2θ)	dünne Vorrichtung (120°)	dicke Vorrichtung (50°)
Höhe (H)	0,22 cm	0,815 cm
Stumpf (B)	0,2 cm	0,33 cm
Spitze (T)	0,02 cm	0,487 cm
Volumen	33 μl	97 μl
Basisradius (R2)	0,38 cm	0,38 cm
Radius der Freisetzungsöffnung (R1)	0,034 cm	0,226 cm
Radius des gradientbildenden Elements (Rc)	0,03 cm	0,06 cm
Länge des gradientbildenden Elements (Z)	0,1 mm	0,1 mm
[Chloroquin]	500.000 μg/ml	500.000 μg/ml

Exemplarische Vorrichtung zur parenteralen Abgabe von Wirkstoffen
Die Vorraussetzungen für die parenterale Abgabe von Wirkstoffen umfassen im Vergleich zur oralen Verabreichung eine Form für eine leichtere Insertion und allgemein eine lang anhaltende Abgabedauer. Diese Faktoren erfordern im allgemeinen ein langes, schmales Vorrichtungsprofil. Als ein Beispiel veranschaulicht 27 eine solche Vorrichtung, konstruiert zur Abgabe des Proteins Erythropoietin (MW 34.000) bei einer Rate von 20 Einheiten pro Tag für einen Zeitraum von 30 Tagen.

Die ausgewählten Parameter sind nachstehend aufgelistet. Merkmale einer parenteralen Vorrichtung

Scheitelwinkel (28)	10°
Höhe (H)	0,435 cm
Stumpf (B)	0,35 cm
Spitze (T)	0,085 cm
Volumen	0,82 μl
Basisradius (R2)	0,038 cm (21,5 Gauge)
Radius der Freisetzungsöffnung (R1)	0,015 cm
Radius des gradientbildenden Elements (Rc)	0,004 cm
Länge des gradientbildenden Elements (Z)	0,2 cm
[rhEPO]	10⁶ E/ml (10 mg/ml)
Einheiten/Vorrichtung	~ 650
Ausstoß	0,9 E/h; ~ 20 E/Tag
Abgabedauer	~ 30 Tage

Einem Fachmann werden viele Variationen für die Konstruktion ersichtlich. Beispielsweise kann eine hohe Konzentration an gelöstem Stoff als ein Depot in der Basis eines Spenders, der für eine konstante Konzentration über einen langen Zeitraum sorgt, plaziert werden.
BEISPIEL 7
Herstellung und Validierung eines abgeschnittenen Kegels mit einem zylindrischen gradientbildenden Element für die orale Abgabe von Chloroquin
Wie ein Fachmann erkennen wird, kann die Herstellung von Vorrichtungen mit einem Reservoirelement für gelösten Stoff in Form eines abgeschnittenen geraden Kreiskegels und einem gradientbildenden Element in Form eines Zylinders auf verschiedenen Wegen ausgeführt werden. Die Verfahren können unter anderem das Formen, Gießen, Extrudieren oder Komprimieren von gelöstem Stoff mit oder ohne Hilfsstoff in die gewünschte geometrische Form und Dimensionen umfassen. Alternativ kann/können pulverisierte(r) gelöster Stoff oder gelöste Stoffe in der Hülle eines Spenders plaziert werden, wobei das Lösungsmittel, das nach der Verabreichung aus der externen Umgebung hergeleitet wird, in den Hohlraum eintritt, wodurch das Diffusionsverfahren initiiert wird. Eine Dochtwirkung, wie die Einführung von Fasern, Benetzungsmittel oder eine hydrophile Matrix usw., kann mit dem Gemisch aus gelöstem Stoffgemisch in dem Vorrichtungshohlraum und dem gradientbildenden Element plaziert werden, um das Füllen des Hohlraums mit Lösungsmittel zu unterstützen. Ferner können auch andere Substanzen für spezielle andere Zwecke als für die Abgabe von gelöstem Stoff eingeführt werden. Beispielsweise können immunomodulatorische Substanzen zur Reduktion der lokalen Entzündungsantwort für implantierte Vorrichtungen oder Puffersalze, die zum Aufrechterhalten des internen pH des Spenders zugegeben werden, in einem speziellen Bereich zugegeben werden.
Ferner kann, wie ein Fachmann erkennen wird, die Herstellung einer Vorrichtung mit einem Reservoirelement für gelösten Stoff in Form einer Halbkugel und einem gradientbildenden Element in Form eines geraden abgeschnittenen Kegels auf verschiedenen Wegen bewerkstelligt werden. Die Verfahren können unter anderem das Formen, Gießen, Extrudieren oder Komprimieren von gelöstem Stoff mit oder ohne Hilfsstoff in die gewünschte geometrische Form und Dimensionen umfassen. In dem Beispiel einer Zwischenform bei der Herstellung, die in 26 gezeigt ist, wird eine symmetrische hantelförmige Form, umfassend zwei Vorrichtungen, deren Freisetzungsöffnungen miteinander verbunden sind, hergestellt und dann mit einem undurchlässigen Material beschichtet. Das Auseinanderschneiden am Mittelpunkt ergibt zwei identische Spender. In einer alternativen Ausführungsform kann die Hantel zur Erzeugung von zwei Arten von Spendern mit unterschiedlichen Merkmalen asymmetrisch sein.

Claims

Vorrichtung für die kontinuierliche, lineare, anhaltende bzw. verzögerte Freisetzung von einem oder mehreren gelösten Stoffen, umfassend mindestens einen Spender, wobei der Spender i) ein Reservoirelement für gelösten Stoff, wobei das Reservoirelement für gelösten Stoff durch eine Fluid-undurchlässige und für gelösten Stoff undurchlässige Wand definiert ist und eine Form einer Halbkugel umfaßt, wobei die Halbkugel eine flache Seite, einen Mittelpunkt der flachen Seite und einen Radius aufweist, ii) ein Quellenelement in der Wand, wobei das Quellenelement aus einem kreisförmigen Durchgang bzw. Laufgang an dem Mittelpunkt der flachen Seite der Halbkugel besteht, wobei das Quellenelement einen Radius aufweist, wobei der Laufgang die Diffusion eines gelösten Stoffes aus dem Reservoir-element für gelösten Stoff in ein gradientbildendes Element zulässt, iii) ein gradientbildendes Element in Fluidregistration mit dem Quellenelement, und in welches der gelöste Stoff dem Reservoirelement für gelösten Stoff diffundiert, wobei das gradientbildende Element eine Fluid-undurchlässige und für gelösten Stoff undurchlässige Wand und eine Form eines abgeschnittenen geraden Kreiskegels mit einer Basis, einer Spitze und einer Höhe von der Basis zu der Spitze aufweist, iv) eine Freisetzungsöffnung, definiert durch die Spitze des gradientbildenden Elements für die Diffusion des gelösten Stoffes aus dem Spender, wobei die Freisetzungsöffnung einen Radius aufweist, umfaßt, wobei ein Verhältnis des Radius der Halbkugel zu dem Radius des Quellenelements gleich oder größer als etwa zwei ist, und die Höhe des gradient bildenden Elements gleich oder weniger als etwa das Vierfache eines Verhältnisses des Radius des Quellenelements zum Quadrat zu dem Radius der Freisetzungsöffnung beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der Stumpf eines Kegels einen Scheitelwinkel von zwischen etwa 10° und etwa 135° aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 2, wobei der Scheitelwinkel etwa 60° bis etwa 120° beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Reservoirelement für gelösten Stoff leer ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Reservoirelement für gelösten Stoff ein poröses Substrat enthält.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Vorrichtung eine Form, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Kegel, Zylinder, Kugel, Ellipse, Halbkugel, Kapsel, Stab, Nadel und Platte, aufweist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Reservoirelement für gelösten Stoff einen gelösten Stoff bei einer Anfangskonzentration C₀ enthält, wobei der Radius des Reservoirelements für gelösten Stoff R_sr ist, das Quellenelement einen Radius R_se aufweist, der gelöste Stoff einen Diffusionskoeffizienten D aufweist, der Scheitelwinkel des gradientbildenden Elements 2θ beträgt, der gelöste Stoff eine Freisetzungsrate aus der Freisetzungsöffnung aufweist, die Freisetzungsöffnung einen Radius R_ro aufweist, die Freisetzungsrate durch gegeben ist, wobei i die Rate des Flusses an gelöstem Stoff aus der Freisetzungsöffnung im stationären Zustand ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Freisetzungsöffnung mit einem Material beschichtet ist, welches unter vorgewählten Bedingungen löslich ist.
Vorrichtung nach Anspruch 8, wobei das Material bei einem vorgewählten pH löslich ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der eine oder die mehreren gelösten Stoffe ein therapeutisches Mittel ist bzw. sind.
Vorrichtung nach Anspruch 10, wobei das therapeutische Mittel aus der Gruppe, bestehend aus einem Calciumsalz, Parathormon, antihypertensiven Mitteln, diuretischen Mitteln, sympatholytischen Wirkstoffen, Vasodilatoren, Calciumkanalblockern, schmerzstillenden Mitteln, Opioiden, nicht-steroiden entzündungshemmenden Mitteln, Antihistaminen, Antidepressiva, Hypnotika, Sedativa, antiepileptischen Mitteln, antiarrhythmischen Mitteln, antiparasitischen Mitteln, antimikrobiellen Mitteln, Chloroquin, Anti-Parkinson-Mitteln, antineoplastischen Mitteln, Empfängnisverhütungsmitteln, hypoglykämischen Mitteln, Elektrolyten, Vitaminen, Mineralien, Nährstoffmitteln, lokalen Anästhetika, diagnostischen Mitteln, Peptidwachstumsfaktoren, Hormonen, Cytokinen, Stimulantien, Amphetamin, Methylphenidat, Angst-mindernden Mitteln, Benzodiazepinen, Blutbildenden Mitteln, Erythropoietin, Stammzellenfaktor, Interleukinen und Gemischen davon, ausgewählt ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der eine oder die mehreren gelösten Stoffe ein Erythropoietin ist bzw. sind.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der eine oder die mehreren gelösten Stoffe Chloroquin ist bzw. sind.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der eine oder die mehreren gelösten Stoffe in einem Lösungsmittel oder pharmazeutisch verträglichen Träger gelöst ist bzw. sind.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der eine oder die mehreren gelösten Stoffe trocken ist bzw. sind.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei der eine oder die mehreren gelösten Stoffe nicht wasserlöslich ist bzw. sind.
Vorrichtung nach Anspruch 1, welche ein den gelösten Stoff modifizierendes Mittel enthält.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei das Verhältnis des Radius der Halbkugel zu dem Radius des Quellenelements gleich oder größer als etwa 5 ist.
Vorrichtung nach Anspruch 18, wobei das Verhältnis gleich oder größer als etwa zehn ist.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Höhe des gradientbildenden Elements gleich oder weniger als etwa das Zweifache eines Verhältnisses des Radius des Quellenelements zum Quadrat zu dem Radius der Freisetzungsöffnung beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 20, wobei die Höhe gleich oder weniger als etwa das Zweifache des Verhältnisses des Radius des Quellenelements zum Quadrat zu dem Radius der Freisetzungsöffnung und größer als etwa das 0,1-fache des Verhältnisses ist.
Vorrichtung für die kontinuierliche, lineare, verzögerte Freisetzung von einem oder mehreren gelösten Stoffen, umfassend mindestens einen Spender, wobei der Spender i) ein Reservoirelement für gelösten Stoff, wobei das Reservoirelement für gelösten Stoff durch eine Fluid-undurchlässige und für gelösten Stoff undurchlässige Wand definiert ist und eine Form einer Halbkugel umfaßt, wobei die Halbkugel eine flache Seite, einen Mittelpunkt der flachen Seite und einen Radius aufweist, ii) ein Quellenelement in der Wand, wobei das Quellenelement aus einem kreisförmigen Laufgang an dem Mittelpunkt der flachen Seite der Halbkugel besteht, wobei das Quellenelement einen Radius aufweist, wobei der Laufgang die Diffusion eines gelösten Stoffes aus dem Reservoirelement für gelösten Stoff in ein gradientbildendes Element zulässt, iii) ein gradientmodifizierendes Element in Fluidregistration mit dem Quellenelement, und in welches der gelöste Stoff aus dem Reservoirelement für gelösten Stoff diffundiert, wobei das gradientbildende Element eine Fluid-undurchlässige und für gelösten Stoff undurchlässige Wand aufweist, das gradientbildende Element die Form eines Zylinders aufweist, der Zylinder einen Radius, ein Ende in Fluidregistration mit dem Quellenelement, eine Höhe und ein anderes Ende aufweist, iv) eine Freisetzungsöffnung, definiert durch das andere Ende des Zylinders für die Diffusion des gelösten Stoffes aus dem Spender, umfaßt, wobei ein Verhältnis des Radius der Halbkugel zu dem Radius des Quellenelements gleich oder größer als zwei ist, und die Höhe des gradientbildenden Elements gleich oder weniger als das Vierfache des Radius des Zylinders beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 22, wobei der Radius der Halbkugel, umfassend die maximale innere Diffusionsoberfläche, gleich oder größer als das Fünffache des Radius des Zylinders ist.
Vorrichtung nach Anspruch 22, wobei der Radius der Halbkugel, umfassend die maximale innere Diffusionsoberfläche, gleich oder größer als das Zehnfache des Radius des Zylinders beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 22, wobei die Höhe des Zylinders gleich oder weniger als das Zweifache des Radius beträgt.
Vorrichtung nach Anspruch 25, wobei die Höhe das 0,1- bis 2-fache des Radius beträgt.
Kit, umfassend eine Vorrichtung nach Anspruch 1 oder Anspruch 22 und einen gelösten Stoff.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 26 zur Verwendung in der Therapie.
Vorrichtung zur Verwendung nach Anspruch 28, wobei die Vorrichtung oral, sublingual, rektal, vaginal, subdermal, intramuskulär, Okular, topisch, nasal, aurical, intravenös oder in einen besonderen anatomischen Ort verabreicht wird.
Vorrichtung für die kontinuierliche, lineare, verzögerte Freisetzung von mindestens einem gelösten Stoff, umfassend mindestens einen Spender, gekennzeichnet durch ein röhrenartig geformtes Reservoirelement für gelösten Stoff mit einem Hohlraum, welcher ein gradientbildendes Element bereitstellt, wobei der Hohlraum einen Längssektor davon umfaßt, wobei der Spender flache innere Oberflächen darin aufweist, wobei das Reservoirelement für gelösten Stoff von einer Fluid-undurchlässigen und für gelösten Stoff undurchlässigen Wand mit Reihen von Öffnungen entlang der flachen inneren Oberflächen des Spenders, parallel zu der Längsachse der Vorrichtung, umgeben ist, wobei die Öffnungen enger aneinander liegend in Richtung des Mittelpunkts des Spenders und weiter auseinander liegend in Richtung dessen Außenseite beabstandet sind.
Vorrichtung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß das Reservoir element für gelösten Stoff leer ist oder ein poröses Substrat enthält.
Vorrichtung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der mindestens eine gelöste Stoff ein therapeutisches Mittel ist.
Vorrichtung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der mindestens eine gelöste Stoff Erythropoietin ist.
Vorrichtung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der mindestens eine gelöste Stoff Chloroquin ist.
Vorrichtung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der mindestens eine gelöste Stoff in einem Lösungsmittel oder pharmazeutisch verträglichen Träger gelöst ist.
Vorrichtung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der mindestens eine gelöste Stoff trocken ist.
Vorrichtung nach Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet, daß der mindestens eine gelöste Stoff wasserunlöslich ist.
Vorrichtung nach Anspruch 30, enthaltend ein den gelösten Stoff modifizierendes Mittel.
Vorrichtung nach Anspruch 30 zur Verwendung in der Therapie.