DE3924663A1 - Vorrichtung zur langfristigen kontinuierlichen zufuehrung einer loeslichen substanz - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur langfristigen kontinuierlichen Zuführung einer in einem Lösungsmittel lös­ lichen Substanz an eine Flüssigkeit oder einen Flüssigkeit enthaltenden Gegenstand, vorzugsweise für medizinische oder biologische Anwendungen, bestehend aus einem Vorratsbehälter mit der löslichen Substanz und einem Lösungsmittel sowie ei­ ner Grenzfläche, durch die die Substanz langzeitig in kleinen Mengen diffundiert.

Eine derartige Vorrichtung ist aus der WO 87 06 144 bekannt geworden. In dieser Druckschrift ist ein flächenförmiges the­ rapeutisches System beschrieben, welches ein oder mehrere Wirkstoffreservoire aufweist und mit einer Kontaktfläche auf die Haut des Patienten geklebt wird. Der Wirkstoff diffun­ diert durch die Hautkontaktfläche und gelangt durch weitere Diffusion durch die Haut in das Gewebe des Patienten. Aus dem Gewebe findet der Abtransport über sein Kapillargeflecht in den Blutkreislauf statt. Diese Vorrichtung ist nur für die Applizierung an der Haut geeignet. Da die Diffusion aus einem Wirkstoffdepot an die Haut normalerweise bei Beginn der Ap­ plikation am größten ist und sich im Laufe der Zeit immer mehr mit dem schwindenen Wirkstoffdepot verringert, sind der langfristigen medizinischen Anwendung hier Grenzen gesetzt, vor allem wegen des Nachteils der mit der Zeit immer unzurei­ chender werdenden Wirkstoffzufuhr zum Patienten. Darüber hin­ aus wird bei Einwirkung von Flüssigkeiten auf das Wirkstoff­ reservoir, beispielsweise durch den Schweiß des Patienten, an der bedeckten Fläche, die Wirkstoffabgabe durch osmotische Effekte beeinflußt.

Um eine kontrollierte, kontinuierliche und fortwährende Zu­ führung von Medikamenten zu ermöglichen, wurde eine auf Dif­ fusionsvorgängen basierende, implantierbare Abgabevorrichtung durch die DE 29 18 522 C 2 geschaffen. Bei dieser Vorrichtung befindet sich der Wirkstoff in einer Kapsel, deren aus einem porösen Material hergestellte Wand eine kontrollierte Diffu­ sion durch mit Hydrogel gefüllte Poren zuläßt.

Bekannt sind auch injizierbare Wirkstoff-Träger-Gemische, bei denen die Wirkstoff-Freisetzung durch den in der Umgebung stattfindenden Zerfall der Trägersubstanz ermöglicht wird. Eine derartige Zuführung von Medikamenten gewährleistet zwar eine kontrollierte, relativ langfristige Freisetzung in das die Umgebung bildende Gewebe bzw. den Organabschnitt, führt jedoch bei systemisch zu applizierenden Substanzen zu uner­ wünscht hohen Konzentrationen in der Implantatumgebung mit entsprechenden Nebenwirkungen. Die hohe Konzentration ist notwendig, um das Konzentrationsgefälle für die Diffusion der Substanz herzustellen und aufrecht zu erhalten. Auch hier wirkt sich die Flüssigkeit der Umgebung auf die Wirkstoff- Freisetzungsrate aus, so daß die anfangs hohe Abgaberate be­ schleunigt abnimmt und so mit der Zeit unzureichend wird und das Wirkstoffdepot Flüssigkeiten aufnimmt.

Durch die deutschen Auslegeschriften 22 39 432, 26 26 294 und 26 26 348 sind implantierbare Dosiervorrichtungen bekannt ge­ worden, bei denen sich das Medikament in einem Medikamenten­ speicher befindet, dem zur Volumenänderung ein Gefäß verän­ derbaren Volumens kraftschlüssig zugeordnet ist, so daß durch ein elektoosmotisches Regelventil oder durch elektrolytische Gasentwicklung die Volumenzunahme dieses Gefäßes - und damit die Volumenabnahme des Medikamentenspeichers bzw. die Medika­ mentenabgabe in die Umgebung - durch die elektrische Spannung bzw. den Strom am Regelventil oder an den Elektroden gesteu­ ert werden kann.

Eine Dosiervorrichtung, bei der eine steuerbare Medikamenten­ abgabe mittels elektromagnetischer Kräfte stattfindet, ist in der DE-PS 32 18 407 beschrieben. Diese Dosiervorrichtung er­ möglicht zwar eine kontrollierte, längerfristige, leicht steuerbare Abgabe eines Medikamentes in die Implantatumge­ bung, hat jedoch eine untere Grenze für Minimaldosierungen und bezüglich des Speichervolumens eine geringe Speicherkapa­ zität, so daß das Nachfüllzeitintervall relativ klein ist.

Seit einigen Jahren werden in der Medizin implantierbare Ka­ thetersysteme erprobt. Dabei bestehen die Möglichkeiten die Medikamente arteriell, venös, pleural, epidural und perito­ neal zu applizieren. Die Zuleitung findet durch einen in das entsprechende Gefäß oder Körperhöhle eingeführten Katheter statt. Bei diesen Kathetersystemen müssen den Medikamenten Wirkstoffe in relativ hoher Dosierung zugesetzt werden, die, insbesondere bei den intravasalen Applikationen, Reaktionen an den Katheteroberflächen verhindern sollen. Die Erfahrung zeigt jedoch, daß es trotz dieser Maßnahmen immer noch zu Verstopfungen der Katheter und zu Thrombenbildungen in den Gefäßen kommt.

Die Erfindung vermeidet die Nachteile des Standes der Tech­ nik. Es ist die Aufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung für eine kontinuierliche, exakt einstellbare, langfristige und steuerbare Abgabe von Substanzen zu schaffen, die verschie­ denste Applikationen nicht nur in der Medizin, sondern auch bei industriellen Anwendungen, insbesondere biologischen und mikrobiologischen Anwendungen ermöglicht.

Die Erfindung besteht in der Anordnung einer Diffusionsbar­ riere bei der eingangs genannten Vorrichtung zwischen Grenz­ fläche und dem Vorratsbehälter, die einen Diffusionswider­ stand für die Diffusion der Substanz aus dem Vorratsbehälter darstellt und mindestens eine Diffusionsbarriere, die eine Diffusionssperre für die Flüssigkeit, in die die Substanz nach Passieren der Grenzfläche übertritt, und vorzugsweise für sonstige Substanzen und Bestandteile dieser Flüssigkeit bildet.

Diese Diffusionsbarrieren bilden zusammen das für die lang­ fristige, kontinuierliche, gleichmäßige Abgabe außerordent­ lich wichtige Bauteil. Die Diffusionsbarriere für die Sub­ stanz gewährleistet bei konstant gehaltenen Diffusionsparame­ tern die kontinuierliche gleichmäßige Abgabe der zuzuführen­ den Substanz. Sie kann auch der Einstellung der abgegebenen diffundierten Substanzmenge dienen. Die Diffusionsbarriere für die Flüssigkeit bewirkt dagegen die Aufrechterhaltung der durch den Zustand im Vorratsbehälter bedingten Diffusionspa­ rameter. Durch die Diffusionssperre für die Flüssigkeit wer­ den beispielsweise osmotisch bedingte Flüssigkeitsbewegungen in den Vorratsbehälter trotz großer Speichermengen vermieden. Durch das Zusammenwirken beider Diffusionsbarrieren, die in Sonderfällen auch durch ein Bauteil realisiert sein können, das Flüssigkeit nicht, wohl aber die Substanz hindurchdiffun­ dieren läßt (einfaches Beispiel (siehe auch Fig. 1): Lö­ sungsmittel im Vorratsbehälter Wasser, Diffusionssperre Fett, Flüssigkeit Wasser), wird die langfristig gleichmäßige Ab­ gabe der Substanz realisiert.

Die Gleichmäßigkeit der Abgabe über lange Zeiträume läßt sich dadurch erreichen, daß im Vorratsbehälter die lösliche Sub­ stanz teilweise ungelöst vorliegt und das Lösungsmittel ge­ sättigt oder übersättigt ist. Auf diese Weise wird nämlich erreicht, daß im Lösungsmittel selbst die Konzentration der Substanz über die langen Abgabezeiträume immer konstant ist und somit die Diffusion aus dem Lösungsmittel durch die Dif­ fusionsbarriere beständig gleich bleibt. Dies ist eine Mög­ lichkeit.

Eine andere Möglichkeit der Gleichhaltung dieser Diffusions­ menge über die Zeit läßt sich dadurch erreichen, daß die Sub­ stanz im Vorratsbehälter nur in Lösung vorliegt und der Dif­ fusionswiderstand der Diffusionsbarriere im Laufe der Zeit ständig abnimmt.

Die zuzuführende Substanz muß keineswegs immer einen im gelösten Zustand befindlichen Festkörper oder eine gelöste Flüssigkeit darstellen, sondern sie kann auch eine reine Flüssigkeit sein, die sozusagen ihr eigenes Lösungsmittel darstellt. Ebenso kann die zuzuführende Substanz auch die aus dem Lösungsmittel und einer gelösten Substanz zusammenge­ setzte Lösung selbst sein. In diesem Falle diffundieren Lö­ sungsmittel und die gelöste Substanz durch die Grenzfläche. Bei der Abgabe von Flüssigkeiten aus der Vorrichtung ist na­ turgemäß mit einer vergleichsweise hohen Volumenabnahme im Gegensatz zu der Abgabe von gelösten Substanzen zu rechnen.

Die zur Aufrechterhaltung der langfristigen, kontinuierli­ chen, gleichmäßigen Substanzabgabe notwendige Volumenkompen­ sation erhält man beispielsweise durch eine an der Vorrich­ tung angebrachte den entsprechenden Stoff enthaltende Vor­ ratskammer veränderlichen Volumens (siehe Fig. 13). Obwohl die Speicherkapazität des Vorratsbehälters bezüglich der Funktionsweise der Vorrichtung nahezu unbegrenzt gestal­ tet werden kann, ist es manchmal vorteilhaft, kleinere Sub­ stanzmengen im Vorratsbehälter zu deponieren. Hierbei ist es zweckmäßig, daß der Vorratsbehälter mit Mitteln für eine Nachfüllung versehen ist. Dies betrifft zum Beispiel zuzu­ führende Substanzen, die nur eine begrenzte Haltbarkeit be­ sitzen. Ein weiterer Grund für eine geringe Speicherkapazität besteht bei einem begrenzten Platzangebot für die Vorrich­ tung, beispielweise bei einer intrakorporal implantierten Vorrichtung (Fig. 5). Um eine solche Vorrichtung langfristig nutzen zu können, wird der Vorratsbehälter mit einer Nach­ füllvorrichtung versehen. Eine solche Nachfüllvorrichtung läßt sich natürlich auch an der Vorratskammer zur Volumenkom­ pensation anbringen.

Das Problem einer geringen Haltbarkeit der gespeicherten Sub­ stanz kann in manchen Fällen auch auf einem anderen Weg ge­ löst werden. So kann das Lösungsmittel des Vorratsbehälters nach diesem Kriterium gewählt werden, oder dem Vorratsbehäl­ ter bzw. der Lösung werden Stoffe zugesetzt wie Oxidations- Reduktionsmittel, Inhibitoren, Katalysatoren u.a., die even­ telle Zersetzungsreaktionen einschränken oder verhindern. Diese Mittel müssen jedoch inert zu den Stoffen der Vorrich­ tung sein und dürfen, sofern sie, oder ihre Produkte durch die Grenzfläche diffundieren, bezüglich ihrer Wirkung nicht unberücksichtigt bleiben.

Die Diffusionsbarriere, die den Diffusionswiderstand für die Substanz bewirkt, läßt sich prinzipiell mit einem eine belie­ bige Flüssigkeit enthaltenden Stoff realisieren. Durch die physiko-chemischen Eigenschaften der Substanz, des Lösungs­ mittels und der dadurch bestimmten Interaktion, ist der Dif­ fusionskoeffizient und das Diffusionspotential determiniert. Der gewünschte Stoffmengenstrom der Substanz läßt sich nun durch Variation der noch offen stehenden Parameter, der für die Diffusion zur Verfügung stehenden Querschnittsfläche und der Länge der Barriere, festlegen. Hierbei kann es aber auch zweckmäßig sein, das Lösungsmittel und seine Konsistenz, wie auch die Substanz bzw. ihre chemischen Modifikationen, mit dem Einfluß auf den Diffusionskoeffizienten, und die Löslich­ keit nach vorgegebenen Abmessungen der Diffusionsbarriere auszuwählen. Dies ist beispielsweise bei relativ großen oder kleinen Transportraten nötig.

Besonders einfach und wirkungsvoll ist es, wenn die Diffusi­ onsbarriere, die für die Flüssigkeit, in welche die Substanz übertritt, eine Diffusionssperre darstellt, aus einem Stoff besteht, durch den die Substanz diffundieren kann, nicht aber oder nur in sehr geringem Umfang die Flüssigkeit. Besonders einfach zu realisieren und besonders vorteilhaft in der Wir­ kung ist es, wenn die Diffusionsbarriere durch einen Stoff mit einem Löslichkeitsverhalten, das dem der Flüssigkeit ent­ gegengesetzt ist, dargestellt ist. Da die Flüssigkeit der Biologie und der Technik die wässrige Lösung darstellt, ist der Stoff mit dem entgegengesetzten Löslichkeitesverhalten ein hydrophober, lipophiler Stoff.

Somit ist ein lipophiler Stoff der Diffusionsbarriere für die Flüssigkeit vorteilhaft, wenn diese hydrophil ist. Ebenso be­ steht aber auch die Möglichkeit der Umkehrung, nämlich, wenn die Flüssigkeit einen lipophilen Stoff darstellt, ist eine Diffusionsbarriere mit hydrophilem Löslichkeitsverhalten z.B. Wasser oder ein Wasser enthaltender Stoff vorteilhaft.

Besonders einfach zu realisieren und besonders vorteilhaft in der Wirkung kann es sein, wenn die Diffusionsbarriere, die den Diffusionswiderstand für die Substanz und die Diffusions­ barriere, die die Diffusionssperre für die Flüssigkeit iden­ tisch sind. So besteht beispielsweise die Möglichkeit, wenn die zuzuführende Substanz eher lipophile Löslichkeit besitzt, und der Stoff der Diffusionsbarriere einen relativ hohen Dif­ fusionskoeffizienten für die Substanz aufweist, bei einem ge­ wünschten Diffusionswiderstand für diese Substanz, eine ver­ gleichsweise kleine zur Verfügung stehende Querschnittsfläche und lange Diffusionsstrecke zu wählen.

Damit wird erreicht, daß bei gleichem Diffusionswiderstand für die Substanz eine nahezu vollständige Undurchlässigkeit für die hydrophile Flüssigkeit besteht.

Vorteilhaft ist es, wenn das Löslichkeitsverhalten der zuzu­ führenden Substanz im mittleren Bereich zwischen den entge­ gengesetzten Löslichkeitsverhalten der Flüssigkeit enthalten­ den Abschnitte der Vorrichtung liegt. Denn damit löst sich eine solche Substanz, wenn auch nur im vergleichsweise klei­ nem Maße, sowohl im lipophilen, als auch im hydrophilen Lö­ sungsmittel. Mit Zunahme der Löslichkeit einer Substanz in einem Lösungsmittel steigt auch der stoffspezifische Diffusi­ onskoeffizient für diese Substanz, so daß sie, im Vergleich zu einer stark hydrophilen (lipophilen) Substanz, leichter durch eine lipophile (hydrophile) Phase diffundieren kann. Dies ermöglicht wiederum, die Diffusionsbarrieren der Vor­ richtung in den noch variablen Parametern, wie Querschnitts­ fläche und Länge der Diffusiuonsbarriere und Konsistenz des Stoffes, relativ hoch zu wählen und damit die Effektivität der Diffusionssperre zu erhöhen.

Eine weitere Möglichkeit diesen Effekt zu erlangen, besteht darin, daß eine zuzuführende Substanz in den einzelnen Flüs­ sigkeit enthaltenden Abschnitten (in den an der Diffusion be­ teiligten Abschnitten) der Vorrichtung in unterschiedlichen physikalisch-chemischen Zustandsformen vorliegt. Ist bei ei­ ner Substanz die Energiedifferenz zwischen der dissoziierten und undissoziierten Zustandsform klein, und ist sie bei­ spielsweise in einem hydrophilen Lösungsmittel in dissoziier­ ter Form gut löslich und in der selben Form im lipophilen Lö­ sungsmittel gering löslich, jedoch in ihrer undissoziierten Form im lipophilen Lösungsmittel gut und im hydrophilen schlecht löslich, so kann sich diese Substanz sowohl im hy­ drophilen als auch im lipophilen Lösungsmittel vergleichs­ weise gut lösen. Mit dem Anstieg der Löslichkeit nimmt natur­ gemäß auch hier der stoffspezifische Diffusionskoeffizient zu. Neben diesen dem Fachmann als ionische und nicht-ionische Diffusion bekannten Mechanismus, können die Zustandsformen der Substanz auch aus anderen Gleichgewichtsreaktionen her­ vorgehen. Mit diesen Möglichkeiten, die Effektivität der Dif­ fusionssperre zu erhöhen, kann es zweckmäßig sein, die Vor­ richtung mit weiteren Diffusionsbarrieren für andere Substan­ zen, Stoffe und Flüssigkeiten auszustatten. Die allgemeine Voraussetzung hierfür ist einmal, daß die zuzuführende Sub­ stanz das amphiphile Löslichkeitsverhalten aufweist. Die Sub­ stanzen, Stoffe oder Flüssigkeiten, die die Barriere nicht durchdringen sollen, müssen ein hiervon abweichendes Löslich­ keitsverhalten zeigen, d.h., möglichst hydrophob bzw lipo­ phil oder lipophob bzw. hydrophil sein. Zu den Substanzen, Stoffen oder Flüssigkeiten, deren Diffusion durch die Diffu­ sionsbarrieren verhindert werden soll, sind zum Beispiel die oben erwähnten Zusatzstoffe im Vorratsbehälter (Oxidations­ mittel/Reduktionsmittel/Katalysatoren usw.) oder Stoffe, Substanzen und Bestandteile der an die Vorrichtung grenzenden Flüssigkeit zu nennen. Solche Maßnahmen tragen besonders dazu bei, daß die Vorrichtung auch langfristig ihren Zustand un­ verändert beibehält und damit ihre Funktion über einen langen Zeitraum erhalten bleibt.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann es sein, wenn die zuzuführende Substanz aus der Reaktion von einer oder mehreren Substanzen, die in den ihnen zugehörigen Vorratsbehältern vorliegen und Diffusionsbarrieren zugeordnet sind, entstehen. So läßt sich beispielsweise eine zuzufüh­ rende Substanz A geringer Haltbarkeit in Form der Substanzen B und C in den jeweils ihnen zugehörigen Vorratsbehältern langzeitig bevorraten. Hierbei ist es zweckmäßig, daß jeder Substanz eine Diffusionsbarriere zur Einstellung ihres Diffu­ sionswiderstandes zugeordnet ist. Beide Substanzen gelangen nun mit festgelegter Stoffmengentransportrate in einen Reak­ tionspool, in dem die besagte Reaktion der beiden Substanzen B und C zur Substanz A stattfindet. Aus diesem Pool diffun­ diert die Substanz A, ohne eine ihr zugeordnete Diffusions­ barriere zu durchdringen, durch die Grenzfläche in die Flüs­ sigkeit. Es besteht jedoch auch die Möglichkeit die Substan­ zen B und C, ohne daß diese eine besondere Diffusionsbarriere durchqueren, direkt in den Reaktionspool diffundieren zu las­ sen. Hierbei ist jedoch vorauszusetzen, daß die stattfindende Gleichgewichtsreaktion nicht zu stark zur Seite des oder der Produkte vorliegt. Die Einstellung des Diffusionswiderstandes findet dabei für das Produkt, die zuzuführende Substanz, mit­ tels einer Diffusionsbarriere zwischen Pool und Grenzfläche statt. Durch die Gleichgewichtseinstellung im Reaktionspool kommt es über die Produktkonzentration zur kontrollierten Diffusion der Edukte aus ihren Vorratsbehältern.

Eine derartige Anordnung der Vorrichtung ermöglicht jedoch nicht nur die langfristige Zuführung von Substanzen geringer Haltbarkeit, sondern weist noch einen weiteren Vorteil, vor­ zugsweise für die medizinische Anwendung der erfindungsge­ mäßen Vorrichtung, auf. Hierbei wird die geringe Halbwertsz­ eit der zuzuführenden Substanz genutzt, um bei lokaler Zufüh­ rung eines Medikamentes zum menschlichen oder tierischen Kör­ per Nebenwirkungen der Substanz weiter herabzusetzen. Die me­ dikamentöse Substanz gelangt dabei nach ihrer Entstehung im Reaktionspool per Diffusion zur Grenzfläche und von hier, je nach Applikationsart und -ort in die Flüssigkeit eines Gewe­ bes, Organs, Gefäßes, einer Körperhöhle oder dergleichen und entfaltet seine pharmakologische Wirkung in Abhängigkeit des Abtransportweges und der Halbwertszeit der Substanz in einem umschriebenen Gebiet. Eine solche Anordnung eignet sich ins­ besondere für die Applikation von therapeutischen Mitteln mit starken Nebenwirkungen, zeigt jedoch seine Vorteile auch bei der Lokalapplikation anderer pharmakologischer Substanzen be­ sonders im Bezug auf die Langzeitapplikationen.

Die Stoffe der Diffusionsbarrieren und das Lösungsmittel des Vorratsbehälters sind keineswegs ausschließlich durch ihre Löslichkeitseigenschaften charakterisiert. Für sie und alle Flüssigkeit enthaltenden (an der Diffusion beteiligten) Ab­ schnitte der Vorrichtung gilt, daß sie als Flüssigkeit oder Gel oder Sol oder Kolloidgemisch oder Polymermatrix oder Festkörper vorliegen können.

Diese Möglichkeit, neben dem Löslichkeitsverhalten auch die Zustandsform der Flüssigkeit enthaltenden Stoffe wählen zu können, gibt der erfindungsgemäßen Vorrichtung eine vielsei­ tige Verwendbarkeit verschiedenster Substanzen.

Auf diesem Wege ist es in einfacher Weise möglich, Einfluß auf die Diffusionskoeffizienten von den durchzulassenden Sub­ stanzen durch die Variation der physikalischen Eigenschaften der Lösungsmittel zu nehmen.

Baulich besonders einfach wird die Vorrichtung dann, wenn die Diffusionsbarrieren und das Lösungsmittel im Vorratsbehälter aus einer Polymermatrix, einem Gel, einem Sol oder einem Kol­ loidgemisch bestehen.

Vorteilhaft kann es sein, daß die Vorrichtung an der Phasen­ grenze zweier aneinandergrenzender Flüssigkeiten oder Flüs­ sigkeit enthaltender Stoffe mit entgegengesetztem Löslich­ keitsverhalten eine Membran oder einen Flüssigkeit enthalten­ den Stoff fester Konsistenz aufweist, die bzw. der für einen der Flüssigkeiten undurchlässig ist. Eine solche Membran an der Phasengrenze gewährleistet die Unterbindung etwaiger me­ chanisch oder chemisch bedingter Emulsionsbildungen an dieser Kontaktfläche. Eine solche Membran kann auch ein Gel, Sol oder eine Polymermatrix darstellen. Hierbei ist es beispiels­ weise auch möglich, ein Lösungsmittel in Richtung zur Phasen­ grenze in sein Gel übergehen zu lassen, so daß kein anderes Material nötig ist.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung hat noch einen weiteren Vor­ teil. So ist es trotz der hohen Anforderungen an die Vorrich­ tung möglich, die Löslichkeitsverhalten der einzelnen Ab­ schnitte der Vorrichtung in einer großen Variabilität zu wäh­ len:

Es besteht die Möglichkeit, daß das Löslichkeitsverhalten al­ ler Abschnitte der Vorrichtung gleichartig und dabei dem der Flüssigkeit entgegengesetzt ist, oder daß das Löslichkeits­ verhalten der Diffusionsbarrieren gleichartig ist und dem des Lösungsmittels im Vorratsbehälter und der Flüssigkeit entge­ gengesetzt ist, oder daß das Löslichkeitsverhalten der Lösung im Vorratsbehälter und der Flüssigkeit und der Diffusionsbar­ riere für die Substanz gleichartig ist und dem der Diffusi­ onsbarriere für die Flüssigkeit entgegengesetzt ist, oder daß das Löslichkeitsverhalten der Diffusionsbarriere für die Flüssigkeit und dem der Lösung im Vorratsbehälter gleichar­ tig ist und dem der Diffusionsbarriere für die Substanz und der Flüssigkeit engegengesetzt ist.

Besonders vorteilhaft, einfach und platzsparend ist es, wenn die Flüssigkeit z. B. hydrophil ist, das Lösungsmittel des Vor­ ratsbehälters lipophil ist, und eine Flüssigkeit darstellt, und die Barrieren einen lipophilen Festkörper, beispielsweise aus einem Kunststoff bestehend, darstellen, und das Löslich­ keitsverhalten der Substanz zwischen lipophil bis schwach hy­ drophil angesiedelt ist. Der Durchtritt der Substanz durch den Festkörper per Diffusion findet dabei mittels der in ihm durch Quellung vorhandenen Lösungsmittel statt. An dieser Stelle wird auch das oben Erwähnte (siehe auch Anspruch 4) nochmals verdeutlicht, daß nämlich einerseits die im Lösungs­ mittel gelöste Substanz und das Lösungsmittel selbst durch die Grenzfläche diffundiert, da beide lipophile Eigenschaften haben, andererseits das Lösungsmittel selbst die Substanz darstellen kann, das heißt alleine die Grenzfläche passiert. Im allgemeinen richtet sich die Wahl des Lösungmittels im Vorratsbehälter nach den Eigenschaften der bevorrateten Sub­ stanz, wie ihre Haltbarkeit und die der Zusätze, Ermöglichung oder Vermeidung von Reaktionen im Vorratsbehälter in Abhän­ gigkeit des Löslichkeitsverhaltens, Konzentration der gesät­ tigten Lösung u.a.. Unter ähnlichen Gesichtspunkten ist auch bei der Wahl der Konsistenzen vorzugehen.

Die Kombinationsvielfalt wird noch durch die zusätzliche Wählbarkeit des Löslichkeitsverhaltens der Grenzfläche bzw. Grenzflächenstruktur erweitert. Ebenso können zusätzliche Lö­ sungsmittelphasen eingebracht werden, die ihre Funktion in den Erweiterungen, wie zum Beispiel das Vorliegen eines Reak­ tionspools haben.

Es besteht auch die Möglichkeit mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung mehrere Substanzen aus mehreren Vorratsbehältern der Grenzfläche zuzuführen. Dabei kann aber auch ein Vorrats­ behälter mehrere Substanzen enthalten. Ebenso können jedem Vorratsbehälter ein oder mehrere Diffusionsbarrieren oder mehreren Vorratsbehältern eine Diffusionsbarriere zugeornet sein.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung hat den weiteren Vorteil, daß die Diffusionsbarriere in ihrer Durchlässigkeit bzw. in ihrem Widerstand einstellbar ist, vorzugsweise durch Längen­ und/oder Querschnittsveränderungen, insbesondere durch einen einschiebbaren Stift (Fig. 15) und/oder eine verdrehbare Scheibe (Fig. 16). Hierdurch wird die Vorrichtung nahezu uni­ versell und jedem Patienten individuell anpaßbar. Weiter ist es vorteilhaft, wenn die Vorrichtung

• - mechanische (Beispiel, siehe in Fig. 17) und/oder elektrische und/oder magnetische Stelleinheiten zur Einstellung und Änderung des Diffusionsstroms
• - diesen zugeordnete Steuer- und Regeleinheiten
• - und/oder diesen zugeordnete Energieversorgungseinheiten
• - und/oder diesen zugeordnete Meßeinheiten aufweist.

Zweckmäßig ist es, daß die Grenzfläche eine Flüssigkeit ent­ haltende Polymermatrix, ein Gel, Sol oder ein Festkörper ist, der eine Diffusion zuläßt oder eine die Diffusion zulassende Substanz enthält. An der Grenzfläche findet der Übertritt der zuzuführenden Substanz aus der Vorrichtung in die Flüssigkeit bzw. in den Flüssigkeit enthaltenden Gegenstand statt. Seine feste Konsistenz (Polymermatrix, Gel, Sol, Festkörper) ge­ währleistet dabei seine Beständigkeit und ermöglicht gleich­ zeitig den Durchtritt der zuzuführenden Substanz. Ebenso kann es zweckmäßig sein, wenn die Grenzfläche für par­ tikuläre und/oder makromolekulare Stoffe und Bestandteile der an die Vorrichtung grenzenden Substanz undurchlässig ist. Dies trifft beispielsweise für Zellen, Zellbestandteile oder Proteine enthaltende Flüssigkeiten zu. Bei in den menschli­ chen oder tierischen Organismus untergebrachten Vorrichtungen stellt die Undurchlässigkeit ihrer Grenzfläche für Zellen eine äußerst wichtige Bedingung dar. In die Vorrichtung ge­ langte pathogene Mikroorganismen können sich verstärkt ver­ mehren und durch Bildung von Endotoxinen für den Organismus eine lebensbedrohliche Gefahr darstellen, zumal sie vor den Abwehrmechanismen des Körpers durch die Vorrichtung geschützt werden. Die Impermeabilität kann dabei einmal durch eine Po­ ren aufweisende Membran, oder aber durch einen die Diffusion zulassenden Stoff fester Konsistenz erreicht werden. Für zel­ luläre Bestandteile wäre dabei ein Porendurchmesser von vor­ zugsweise 100 bis 200 nm als untere Grenze ausreichend. Die Anwesenheit von makromolekularen Substanzen in der Flüssig­ keit birgt jedoch insbesondere bei hydrophilen Materialien die Gefahr ihrer Anlagerung an das Material einer solchen Membran und damit ihrer Verstopfung. Ein solcher Verschluß der Membranporen geht wiederum mit der Abnahme oder dem Ver­ lust der Durchlässigkeit der Membran für die zuzuführende Substanz einher. Hierbei ist es zweckmäßig, wenn die Grenz­ fläche eine Flüssigkeit enthaltende Polymermatrix, ein Gel, Sol fester Konsistenz oder ein die Diffusion zulassender Festkörper ist. Ein solches porenfreies Material gewährlei­ stet einerseits die Impermeabilität für makromolekulare und zelluläre Bestandteile der Flüssigkeit und zum anderen die Diffusion der zuzuführenden Substanz. Bei Verwendung von Ge­ len und Solen besteht langfristig die Gefahr der Auflösung einzelner Bestandteile durch die angrenzende Flüssigkeit. Eine Diffusion zulassende Festkörper sind beispielsweise Festkörper-Materialien, die eine Flüssigkeit im Sinne der Quellung in sich aufnehmen können. Mittels dieser Flüssigkeit findet der Diffusionstransport der zuzuführenden Substanz statt.

Baulich besonders einfach und besonders wirkungsvoll ist es, wenn die Grenzfläche mit der Diffusionsbarriere der Substanz und/oder mit der für die Flüssigkeit und/oder mit dem Lö­ sungsmittel im Vorratsbehälter identisch ist. Da die Verwen­ dung eines die Diffusion zulassenden Festkörpers als Grenz­ fläche naturgemäß einen relativ kleinen stoffspezifischen Diffusionskoeffizient beinhaltet, ist es sinnvoll, diesen un­ vermeidlich entstehenden hohen Diffusionswiderstand für die zuzuführende Substanz gleichzeitig zur Einstellung ihrer Stoffmengentransportrate zu nutzen. Dies hat unter anderem den Vorteil, die Grenzfläche in ihren Abmessungen vergleichs­ weisere dick gestalten und damit ihre Stabilität gewährlei­ sten zu können.

Besonders vorteilhaft und baulich besonders einfach zu reali­ sieren ist es, wenn die Grenzfläche ein Kunststoff ist. Hier­ bei besteht die Möglichkeit, die Eigenschaften des Festkör­ pers mittels der in der Technik bekannten Verfahren nahezu stufenlos einzustellen. So können beispielsweise durch Wahl der verwendeten Substanzen, der Polymerisationsart, der Zu­ satzstoffe und anderem die physiko-chemischen Eigenschaften eines Kunststoffes, wie das Ausmaß der Quellbarkeit, Löslich­ keitsverhalten, stoffspezifischer Diffusionskoeffizient, Oberflächeneigenschaften, Festigkeit, u.a. den Anforderungen entsprechend ausgewählt werden.

Um den Diffusionswiderstand einer aus Kunststoff bestehenden Grenzfläche, beispielsweise in Form einer Membran, auf ein Minimum herabzusetzen, ist es notwendig, ihre Dicke bzw. Stärke möglichst klein zu halten. Dies ist jedoch nur in be­ schränktem Maße möglich, da ihre Festigkeit wiederum groß ge­ nug sein muß, um den mechanischen Beanspruchungen in der Um­ gebung standhalten zu können. Steht die Grenzflächenmembran beispielsweise mit einer Arterienflüssigkeit in Verbindung, treten an ihr neben den Effekten der hohen Strömungsgeschwin­ digkeit, relativ hohe Druckschwankungen und -impulse auf. Besonders vorteilhaft und baulich relativ einfach ist es, wenn die Grenzflächenmembran aus einem porösen Kunststoff be­ steht, dem grenzflächenwärts eine dünne Kunststoffschicht ohne Poren mit glatter Oberfläche aufgelagert ist (Fig. 2, 3, 9, 10). Dabei besteht die Kunststoffschicht vorzugsweise aus dem gleichen oder modifizierten Material wie ihre poröse Un­ terlage. Hat sie eine andere Zusammensetzung als ihre Unter­ lage, so sollte sie zumindest eine feste, vorzugsweise chemi­ sche Verbindung mit dieser eingehen. Die porenenthaltende Un­ terlage ist mit einem Lösungsmittel oder einem die Diffusion zulassenden Material gefüllt und weist einen kleineren Diffu­ sionwiderstand für die zuzuführende Substanz(en), als die grenzflächige Kunststoffschicht auf. Die poröse Kunststoffun­ terlage dient in dieser Anordnung der Stabilisierung der auf­ gelagerten dünnen Schicht und läßt sich prinzipiell beliebig dick gestalten. Es ist zweckmäßig, den durchschnittlichen Po­ rendurchmesser relativ klein und eine homogene Porenvertei­ lung zu wählen, um eine statisch günstige Wirkung für die Stabilisierung zu erhalten. Die zur Verfügung stehende Fläche für den Durchtritt der zuzuführenden Substanz durch die Kunststoffschicht ist durch die Summe der an ihr angrenzenden Porenflächen festgelegt.

Um Einfluß auf Reaktionen an der Grenzfläche der Vorrichtung mit der angrenzenden Flüssigkeit zu nehmen, bzw. diese unter­ binden zu können, besteht auch die Möglichkeit, die Grenzflä­ che mit einer Vorrichtung zur Erzeugung von elektrischen Fel­ dern und/oder zur Erzeugung von Ultraschall zu versehen. Hierbei ist es zweckmäßig, zur Erzeugung elektrischer Felder die Elektroden nicht mit der angrenzenden Flüssigkeit in Kon­ takt zu bringen, sondern in den Stoff der Grenzfläche einzu­ bauen. Die Anordnung der Felder kann parallel oder senkrecht zur Grenzfläche stattfinden. Um größere Spannungen zu vermei­ den, sind die Elektroden in relativ kleinen Abständen vonein­ ander anzubringen. Mittels einer Energieversorgungs- und Steuereinheit werden die Elektroden mit einer Wechselspannung veränderlicher Größe und Frequenz versorgt. Durch die ständig sich umkehrenden elektrischen Felder werden Anlagerungen, Ad­ häsionen und Folgereaktionen von makromolekularen Substanzen, in erster Linie solcher mit Ladungsträgern verhindert. Insbe­ sondere bei Vorrichtungen, bei denen die Flüssigkeiten an der Grenzfläche entlangfließen, ist eine solche Ausführung wir­ kungsvoll. Mit Veränderung der Wechselstromfrequenz werden Eigenfrequens- und Dipoleffekte, die zur Anlagerung oder Ad­ häsion führen könnten, vermieden. Zur Erzeugung von Ultra­ schall ist es ebenfalls zweckmäßig, die Ultraschallquelle in­ nerhalb des Stoffes der Grenzfläche anzuordnen. Auch hier be­ steht die Möglichkeit, die Ultraschallquelle mittels einer Energieversorgungs- und Steuereinheit in der Schaltintensität und Frequenz zu verändern. Die Wirkung des Ultraschalls ist dabei in ertser Linie auf die zellbiologischen Bestandteile der Flüssigkeit gerichtet.

Bei der Zuführung mehrerer verschiedener Substanzen in eine Flüssigkeit oder in einen Flüssigkeit enthaltenden Gegenstand kann es vorteilhaft sein, wenn die Grenzfläche aus verschie­ denen Stoffen besteht (Fig. 2, 3, 10). Da die Grenzfläche, so­ fern sie mit der Diffusionsbarriere nicht identisch ist, für die zuzuführende Substanz einen nicht zu großen Diffusionswi­ derstand darstellen darf, ist es insbesondere bei Substanzen mit stärker voneinander abweichenden Löslichkeitsverhalten vorteilhaft, daß sie den ihnen zugeordneten Anteilen der Grenzfläche zugeführt werden. Es besteht jedoch ebenso die Möglichkeit, daß die Diffusionsbarrieren der Substanzen mit den Stoffen der Grenzfläche identisch sind und diese mit den ihnen zugehörigen Vorratsbehältern in Verbindung stehen.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung be­ steht darin, daß die Grenzfläche zumindest teilweise durch einen Körper gebildet ist, der Reaktionen oder Antireaktionen von in der Flüssigkeit vorhandenen Stoffen und/oder Bestand­ teilen an der Grenzfläche vermeidet oder verhindert, vorzugs­ weise Adhäsionen, bei Blut als Flüssigkeit Koagulationsreak­ tionen und/oder Zell- oder Zellbestandteilsreaktionen verhin­ dert.

Einen solchen Körper stellt beispielsweise ein gegenüber den Reaktionen der Flüssigkeit inertes Material oder einen Stoff enthaltendes Material, wobei die Substanz die Reaktion an der Grenzfläche vermeidet, sowie die in dem Anspruch 24 darge­ legte Vorichtung dar.

Besonders vorteilhaft, insbesondere für langfristige Anwen­ dungen der Vorrichtung ist es, wenn der zumindest teilweise die Grenzfläche bildende Körper über eine ihm eigene Diffusi­ onsbarriere an einem Vorratsbehälter angeschlossen ist, des­ sen Substanz in diesem Körper zumindest bis zur Grenzfläche diffundiert. Hierbei ist es sinnvoll, daß die im Vorratsbe­ hälter befindliche Substanz nicht der Flüssigkeit oder dem Flüssigkeit enthaltenden Gegenstand zugeführt wird, sondern an der Körperoberfläche, die einen Teil der Grenzfläche dar­ stellt, vorhanden ist oder besser, präsent gehalten wird (Fig. 2, 3, 9 bis 12). Die Wirkung dieser Substanz ist hauptsäch­ lich auf die Verhinderung von an der Grenzfläche zu erwarte­ nen bzw. eintretenden Reaktionen ausgerichtet. Besonders vorteilhaft ist es, wenn der zumindest teilweise die Grenzfläche bildende Körper mit einer in ihm enthaltenden weiteren Flüssigkeit gegenüber der an ihm angrenzenden Flüs­ sigkeit ein entgegengesetztes Löslichkeitsverhalten aufweist, die zugeführte Substanz relativ gut in sich löst und vorzugs­ weise lipophil ist. Mit der guten Löslichkeit der Substanz in dem Körper bzw. seinem Lösungsmittel und gleichzeitig einer geringen Löslichkeit in der an ihm angrenzenden Flüssigkeit, wird die unvermeidliche Abgabe der Substanz in diese auf ein Minimum herabgesetzt. Damit die an der Körperoberfläche präs­ entzuhaltende Substanz ihre Wirkung an der Grenzfläche aus­ üben kann, muß sie in ihrer Wirkungskonzentration an dieser vorliegen. Es ist dabei zweckmäßig, die an der Körperoberflä­ che vorliegende Konzentration nicht viel größer als die Wir­ kungskonzentration einzustellen. Denn mit Zunahme der Sub­ stanzkonzentration an der Grenzfläche findet dem vergrößerten Konzentrationsgefälle entsprechend ihre erhöhte unvermeidli­ che Abgabe in die angrenzende Flüssigkeit statt. Die ge­ wünschte Konzentration an der Körperoberfläche wird mittels der Diffusionsbarriere bzw. ihren Diffusionswiderstand für die Substanz im Sinne des dynamischen Gleichgewichts einge­ stellt. Damit wird erreicht, daß die aus dem Vorratsbehälter dem Körper bzw. seiner Oberfläche zugeführte Substanzmenge mit der im selben Zeitraum unvermeidlich abgegebenen Stoff­ menge identisch ist. Ein weiterer erzielter Vorteil einer re­ lativ guten Löslichkeit der Substanz im Körper besteht in der Möglichkeit, die Substanzen in hohen Konzentrationen an der Oberfläche präsent zu halten. Somit können auch Substanzen mit relativ hohen Wirkungskonzentrationen präsentgehalten werden.

Diese Anordnung der erfindungsgemäßen Vorrichtung hat noch eine weitere Anwendungsmöglichkeit. Dabei wird den Zellen oder zellulären Bestandteilen der Flüssigkeit die im Vorrats­ behälter befindliche Substanz zugeführt. Da die Substanz und der Grenzflächenkörper lipophil sind, die Zellen naturgemäß eine Membran mit überwiegend lipohilen Löslichkeitseigen­ schaften haben und meist in wässrigen Lösung vorliegen, kann bei einem direkten Kontakt der in der Flüssigkeit befindli­ chen Zellen mit dem Grenzflächenkörper ein erhöhter Transport der Substanz vom Grenzflächenkörper durch die Zellmembran in ihren Inhalt erreicht werden. Den Kontakt zwischen der Grenz­ fläche und den zellulären Bestandteilen der Flüssigkeit er­ hält man mit unterschiedlichen Kontaktzeiten und -intensitä­ ten auf mehreren Wegen. Zweckmäßig ist es, die Zellen enthal­ tende Flüssigkeit an der Grenzfläche vorbeiströmen zu lassen. So läßt man beispielsweise die Flüssigkeit durch ein Rohr fließen und erhält bei Änderung der Strömungsrichtung an der zentrifugal gelegenden Rohr- oder Gefäßwandung eine erhöhte Kontaktzeit. Der gleiche Effekt kann durch die Verkleinerung der Querschnittsfläche des Rohrlumens erreicht werden. Neben den strömungstechnisch herbeigeführten Kontakten besteht auch die Möglichkeit die Flüssigkeit durch eine Kapillare oder ein Kappillarrohrsystem fließen zu lassen. Dabei ist das Rohr an seiner Innenwandung zumindest teilweise mit dem Grenzflä­ chenkörper versehen. Die gewünschte Kontaktintensität und -zeit läßt sich nun über den Rohrdurchmesser und seine Länge einstellen. Im Extrem lassen sich dabei Durchmesser verwen­ den, die kleiner sind als die der Zielzellen. In einem sol­ chen Fall stehen die Zellen durch ihre elastische Verformung in diesem Abschnitt mit einer stark vergrößerten Fläche mit der Grenzfläche des Rohres in Kontakt. Die Kontaktzeit läßt sich nun durch die Länge des Rohres beliebig verlängern. Es besteht auch die Möglichkeit, daß der zumindest teilweise die Grenzfläche bildende Körper aus einem oder mehreren Stof­ fen besteht, und diesen Stoffen ein oder mehrere Vorratsbe­ hälter mit Diffusionsbarrieren zugeordnet sind.

Besonders vorteilhaft kann es sein, wenn die Grenzfläche und/oder der zumindest teilweise die Grenzfläche bildende Körper an ihren Oberflächen mit molekularen oder makromoleku­ laren Substanzen oder Partikeln bestückt sind, die eine er­ höhte Affinität und/oder Wirkung auf Stoffe, biologische oder mikrobiologische Bestandteile der Flüssigkeit haben. Solche Substanzen oder Partikel, die eine direkte Wirkung ausüben, können beispielsweise an der Grenzfläche oder an dem Grenz­ flächenkörper chemisch befestigte Moleküle sein, die zumin­ dest mit einem Teil ihres Moleküls die Wirkung bei Kontakt mit dem Flüssigkeitsbestandteil auf diesen ausüben.

Mittels solcher Substanzen oder Partikel, die eine erhöhte Bindungsaffinität zu den Bestandteilen der Flüssigkeit, ins­ besondere zu ihren zellulären Bestandteilen aufweisen, ist es beispielsweise möglich, daß diese Bestandteile mit einer er­ höhten Aufenthaltswahrscheinlichkeit an der Grenzfläche vor­ liegen. Dabei ist es zweckmäßig, die Bindungsaffinität so einzustellen, daß ein gebundener Bestandteil durch einen an­ deren im Sinne eines Gleichgewichtsverhaltens ausgetauscht werden kann. Die Bestückung der Grenzfläche bzw. ihres Grenz­ flächenkörpers mit den Substanzen oder Partikeln ermöglicht zum Beispiel auch, die Kontaktzeit der Flüssigkeitsbestand­ teile, insbesondere der Zellen, an dieser Grenzfläche zu er­ höhen, ohne daß dabei durch strömungstechnische Maßnahmen ein Kontakt unterstützt werden muß. So kann die Grenzfläche auch die innere Auskleidung eines Behälters sein, in dem die Flüs­ sigkeit gelagert ist oder nur mit langsamen Bewegungen durch­ strömt.

Besonders geeignete Partikel oder Makromoleküle zur Bestük­ kung, die zudem eine relativ spezifische Affinität zu Be­ standteilen der Flüssigkeit haben, sind je nach Zielobjekt die Antikörper, Anti-Antikörper und auch die Antigene oder Teile von diesen. Damit ist es möglich, bei mediznischen und biologischen Anwendungen der Komplexität der vorliegenden Be­ standteile und ihres Zusammenwirkens gerecht zu werden und so einen gezielten Einfluß auf beide nehmen zu können.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung hat weitgefächerte Verwen­ dungsmöglichkeiten in den verschiedensten Fachgebieten. Die exakt einstellbare, langfristige und kontinuierliche Zufüh­ rung von Substanzen in eine Flüssigkeit oder ein Flüssigkeit enthaltenden Gegenstand ist in den erzielbaren Vorteilen in der medizinischen und biologischen Anwendung besonders ergie­ big. Um dem Spektrum der Anwendungsmöglichkeiten gerecht wer­ den zu können, ist es notwendig, die Vorrichtung den unter­ schiedlichen Anforderungen anzupassen.

Eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung be­ steht darin, daß sie von einer Hülle umgeben ist und die Grenzfläche zumindest zu einem Teil die Hülle darstellt. Die Hülle selbst trennt die Vorrichtung von ihrer Umgebung. Sie besteht vorzugsweise aus einem gegenüber der Umgebung inerten flüssigkeitsundurchlässigen Material. Die Grenzfläche stellt den Ort der funktionstragenden Austauschvorgänge und der Re­ aktionen oder Antireaktionen dar. Dabei kann sie beispiels­ weise ausschließlich dem Austreten der zuzuführenden Substan­ zen dienen, zusätzlich aber auch die Vermeidung oder Unter­ bindung von Reaktionen und Vorgängen an ihrer Oberfläche, die die Funktion oder Arbeitsweise der Vorrichtung in irgendeiner Weise beeinträchtigten, ermöglichen (Adhäsionen, Infektion, Blut).

Um die erfindungsgemäße Vorrichtung für die Zuführung von Me­ dikamenten zum menschlichen oder tierischen Körper insbeson­ dere in ein Gewebe, Organ, Körperhöhlen oder in ein Gefäß verwendbar zu machen, ist es zweckmäßig, daß sie in den men­ schlichen oder tierischen Körper implantierbar oder injizier­ bar ist.

Es besteht aber auch die Möglichkeit, dem Körper die Medika­ mente über seine Körperoberfläche also über die Haut (Epider­ mis) und auch über seine Schleimhäute zuzuführen.

Für Vorrichtungen beider Zuführungstypen existieren wiederum, den verschiedenen Anwendungen entsprechend, mehrere Gestal­ tungs- und Anordnungsmöglichkeiten.

Hierbei ist es zweckmäßig, daß die Vorrichtung oder ihr von der Grenzfläche eingenommener Anteil ein plastisch oder ela­ stisch verformbares Gebilde ist und/oder die Gestalt eines Zylinders, Quaders, Ellipsoids, Ringes, einer Kugel, Linse, Scheibe, Platte, eines Gitters, Netzes, Fadens, Bandes oder deren Anteilen oder eine diesen Formen anliegende Gestalt aufweist.

Die einfachste Form einer implantierbaren Vorrichtung gleicht einer Kapsel (Fig. 4), deren Oberfläche die Grenzfläche ist. Das heißt, daß sie von ihrer Grenzfläche vollständig umgeben ist. In diesem Falle befindet sich der Vorratsbehälter bzw. das Lösungsmittel mit der löslichen Substanz im Zentrum der Kapsel und ist zu allen Seiten von den Diffusionsbarrien um­ geben.

Eine erweiterte Form dieser Anordnung besteht insbesondere für die langfristige und/oder lokalisierte Zuführung darin, daß sich der Vorratsbehälter nur teilweise innerhalb des von der Grenzfläche umgebenen Anteils der Vorrichtung befindet. Dabei wird der nicht von der Grenzfläche umgebene Anteil von der Hülle ummantelt und gegen die Umgebung abgegrenzt (Fig. 4c, 5). Durch eine solche Anordnung wird es möglich, die Grenzfläche in der gewünschten räumlichen Ausdehnung und Ge­ stalt anzulegen, ohne dabei die Größe und Form des Vorratsbe­ hälters oder der Vorrichtung berücksichtigen zu müssen. Ist es beispielsweise erforderlich, einem Organ oder einem Gewebe die therapeutisch wirksame Substanz nur in einer umschriebe­ nen flächigen Ausdehnung zuzuführen, so wird die Grenzfläche der Vorrichtung diesem Flächenabschnitt entsprechend angeord­ net. An den Stellen, an denen keine Substanzabgabe stattfin­ den soll, ist die Vorrichtung von der Hülle begrenzt. Ihre restliche Gestaltung wird den vorliegenden räumlichen Gege­ benheiten angepaßt. Steht zudem bei erwünschter oder erfor­ derlicher hoher Speicherkapazität am Ort der Applikation nur sehr wenig Platz zur Verfügung, oder lassen andere anatomi­ sche oder physiologische Faktoren eine Unterbringung an be­ stimmten Stellen nicht zu, so besteht die Möglichkeit, den die Grenzfläche und vorzugsweise die Diffusionsbarrieren ent­ haltenden Anteil der Vorrichtung am Zielort in entsprechend platzsparender Anordnung unterzubringen und den Vorratsbehäl­ ter in relativ weiter Entfernung vom Applikationsort zu depo­ nieren. Die Verbindung beider Anteile kann dabei durch den Vorratsbehälter selbst, aber auch durch ein Flüssigkeit ent­ haltendes Rohr hergestellt werden.

Um mit den implantierbaren Vorrichtungen neben ihren genann­ ten Vorteilen auch eine lokalisierte in ihrer räumlichen Aus­ dehnung festgelegte Substanzzuführung zum Körper zu ermögli­ chen, ist es zweckmäßig, die morphologische Gestaltung des von ihrer Grenzfläche eingenommenen Anteils dieser Anforde­ rung anzupassen. Seine Form ist dabei beliebig wählbar und stellt im allgemeinen die Verkleinerung des Zielraumes dar.

Es muß jedoch berücksichtigt werden, daß im menschlichen oder tierischen Körper der Abtransport der abgegebenen Substanzen aus der Umgebung der Vorrichtung in einzelnen Abschnitten und auch im Ganzen durch die anatomischen und physiologischen Ge­ gebenheiten variieren kann. Hierfür kann es sinnvoll sein, den Diffusionswiderstand für die zuzuführende Substanz inner­ halb der zur Verfügung stehenden Abgabefläche unterschiedlich einzustellen.

Besonders vorteilhaft ist es, wenn die Vorrichtung oder ihr von der Grenzfläche eingenommener Teil plastisch oder ela­ stisch verformbar ist. Hierbei kann sich die Vorrichtung den veränderlichen Formen der umliegenden anatomischen Strukturen anpassen und verhindert so deren eventuelle Irritation, Ver­ letzung oder ihre Verlagerung im Körper.

Es kann aber auch vorteilhaft sein, daß die Vorrichtung oder ihr von der Grenzfläche eingenommener Teil wenig verformbar ist. Bei der Zuführung der Substanzen in ein Gefäß dient ihre geringe Verformbarkeit beispielsweise der sicheren Befesti­ gung der Vorrichtung an seiner Gefäßwand (siehe Fig. 2, 11). Um die Vorrichtung in den menschlichen oder tierischen Körper auch per Injektion applizieren zu können, ist es erforder­ lich, sie in ihren Abmessungen relativ klein zu gestalten (Fig. 6). Die Verminderung ihres Volumens ist jedoch mit der Abnahme der Speicherkapazität verbunden, die wiederum eine relativ kurzfristige Liegedauer der Vorrichtung beinhaltet. Desweiteren ist das operative Auffinden und die Entfernung eines so kleinen Objektes problematisch. Es ist deshalb zweckmäßig, die injizierbare Vorrichtung in der Gestalt eines elastisch oder plastisch verformbaren faden-, perlenketten­ oder bandförmigen Gebildes anzuordnen und diese in Richtung seiner Längsachse mittels einer hierfür vorgesehenen Spritze in den Körper zu injizieren.

Besonders vorteilhaft ist es, daß eine in den menschlichen oder tierischen Körper implantierbare, injizierbare oder ein­ führbare Baueinheit oder einzelne ihrer Teile mit einem Kon­ trastmittel versehen ist. Hiermit ist es möglich, mittels der in der Medizin bekannten bildgebenden diagnostischen Verfah­ ren, die Lage und den Zustand der Vorrichtung in vivo zu be­ urteilen.

Bei der Zuführung von Medikamenten oder Wirkstoffen zum men­ schlichen oder tierischen Körper über seine Körperoberflächen ist es zweckmäßig, daß die Vorrichtung Mittel zur Befestigung aufweist.

Für die Zuführung von Medikamenten oder kosmetischen Wirk­ stoffen zum Körper über seine epidermale Haut oder zur Haut selbst kann es hierbei vorteilhaft sein, daß die Vorrichtung hautseitig angeordnete Adhäsionsbereiche aufweist. Eine wei­ tere oder zusätzliche Möglichkeit stellt die Fixierung der Vorrichtung mittels eines Verbands dar. Es ist zweckmäßig, daß die Vorrichtung ein plastisch oder elastisch verformbares Flächengebilde ist.

Zur vollständigen Funktionserhaltung der Vorrichtung ist es notwendig, daß die Grenzfläche der Vorrichtung mit der Haut über die gesamte Oberfläche über eine Flüssigkeit oder einen Flüssigkeit enthaltenden Stoff in Verbindung steht. Diese Flüssigkeit ermöglicht die Diffusion der aus dem Vorratsbe­ hälter abgegeben Substanz in die Haut. Es ist daher zweck­ mäßig, daß die Flüssigkeitsschicht für die zuzuführende Sub­ stanz einen möglichst kleinen Diffusionswiderstand darstellt, um den in der Vorrichtung eingestellten Stoffmengenstrom der Substanz nicht zu beeinträchtigen. Bei systemisch zu appli­ zierenden Substanzen ist der durch die Haut enstehende Diffu­ sionswiderstand bei der Einstellung der Vorrichtung mit zu berücksichtigen.

Die Flüssigkeit bzw. der Stoff kann auch von der Haut tran­ spirierter Schweiß oder abgegebene Fette sein. Besonders vor­ teilhaft kann es sein, wenn die Haut vorbehandelnd mit einer Flüssigkeit, Gel, Sol oder einem Kolloidgemisch beschickt wird und das Aufbringen mit Hin- und Herbewegungen stattfin­ det. Damit wird erreicht, daß die Grenzfläche der Vorrichtung durch die Flüssigkeit enthaltende Schicht der Haut spaltlos und ohne Lufteinschlüsse anliegt, und daß ein Ablösen der Grenzfläche von der Haut, beispielsweise durch Bewegungen, aufgrund der Flüssigkeitsschicht erschwert ist. Um ein Ein­ dringen von Luft und damit einem erleichterten Ablösung der pflasterartigen Vorrichtung von der Haut zu verhindern wird diese durch eine luftdichte Hülle mit Klebeflächen als Sei­ tenbegrenzung abgedeckt. Zusätzlich kann eine klebrige, pla­ stische Kittsubstanz im Randgebiet angebracht werden (Fig. 7a und 7b). Ein weiter Vorteil besteht darin, daß die Substanz auf die gesamte Oberfläche einwirken kann, da im Gegensatz zu den konventionellen Pflastervorrichtungen die Befestigung nur an der Grenze der Objektfläche stattfindet. Desweiteren sind bei diesem Vorgehen die physikalischen und chemischen Eigen­ schaften der Schicht bekannt und ihre Dicke zumindest ab­ schätzbar. Die Vorbehandlung der Haut kann auch die Entfer­ nung ihrer obeflächigen Fettschichten beinhalten, um bei­ spielsweise die Durchlässigkeit der Haut für hydrophile Sub­ stanzen zu erhöhen. In diesem Falle ist die aufgetragende Flüssigkeitsschicht mit vorzugsweise hydrophilen Löslich­ keitseigenschaften zu wählen, die nach einer bestimmten Zeit zur Erhöhung der Durchlässigkeit durch Quellung der Hornhaut führt.

Der Verband als Befestigungsmittel ist hier im erweiterten Sinne zu verstehen. So besteht insbesondere bei großflächig zu versorgenden Hautabschnitten, beispielsweise Kopf- und Ge­ sichtshaut die Möglichkeit, die Vorrichtung flächig an der Innenseite einer Paßform anzuordnen. Eine derartige Paßform für das entsprechende Hautareal erhält man beispielsweise durch eine am Patienten vorgenommene Abformung, eine daran folgende Modellherstellung und schließlich durch die Herstel­ lung der individuellen Paßform auf dem Modell. Das Material dieser Paßform sollte relativ starr sein, um Verformungen und der damit eventuell eintretenden Spaltentstehung oder Beschä­ digungen der Vorrichtung vorzubeugen. Die Vorrichtung wird dann mit Bändern, Gummizügen oder Klebeflächen oder anderem an der umliegenden Haut oder am Körper befestigt.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung ermöglicht auch die Zufüh­ rung von Medikamenten oder Wirkstoffen an die Schleimhäute oder über diese zum Körper. Ist die Vorrichtung in der Mund­ höhle untergebracht, ist zusätzlich eine orale bzw. enterale Zuführung möglich, ist sie im Nasen- oder Rachenraum unterge­ bracht besteht zusätzlich eine Zuführung per Inhalation zum Körper.

Bei allen Zuführungsarten über die durch Schleimhaut ausge­ kleideten Räume zum Körper, ist es zweckmäßig, die Vorrich­ tung mit Mitteln zur Befestigung zu versehen.

Befindet sich die Vorrichtung in der Mundhöhle, ist es beson­ ders vorteilhaft, die Befestigung der Vorrichtung an den Zäh­ nen vorzunehmen. Dies kann einmal durch an die Zähne ange­ brachte Klammern, zum anderen durch Teil- oder Totalprothesen oder bei vollständigem Zahnbestand durch eine Gaumenplatte im Oberkiefer oder durch sogenannte Gleitschienen, die bei­ spielsweise von Knirschern verwendet werden, stattfinden.

Dient die Vorrichtung der Zuführung der Substanz zur Schleim­ haut oder durch diese in das angrenzende Gewebe oder in den Körper, ist es zweckmäßig, die Vorrichtung an den Klammern, Prothesen oder Gleitschienen derart zu befestigen, daß die Grenzfläche der Vorrichtung dem entsprechenden Schleimhauta­ real mittels einer Flüssigkeitsschicht spaltlos ohne Luftein­ schlüsse anliegt. Für die Applikation der Substanz auf die freie und befestigte Gingiva befindet sich die Grenzfläche der Vorrichtung auf der der Schleimhaut zugewandten Seite der Prothese. Bei der Zuführung der Substanz zur Schleimhaut der Wange, der Lippe, der Umschlagfalte und der des Mundbodens und der Zunge ist es zweckmäßig, die an der Klammer, Pro­ these, oder Gleitschiene fixierte Vorrichtung derart zu ge­ stalten, daß sie bei der für den Patienten angenehmsten Kie­ ferstellung den Hohlraum ausfüllt und mit ihrer Grenzfläche dem entsprechendem Schleimhautareal anliegt. Dabei sollten jedoch die Ausführungsgänge der großen Speicheldrüsen freige­ lassen werden, um eine unnötige Substanzabgabe in die Mund­ höhle zu unterbinden.

Dient die Vorrichtung der enteralen Zuführung, so ist es zweckmäßig, ihre Grenzfläche einer ausreichenden Speichelbe­ netzung zugänglich zu machen und somit im Bereich der Ausfüh­ rungänge anzuordnen. Ebenso bietet sich die Anordnung im Be­ reich des harten Gaumens an, weil bei der Flüssigkeitsauf­ nahme die Flüssigkeit an diesem Bereich durch die Zunge ent­ langgeführt wird.

Es besteht aber auch die Möglichkeit, die Vorrichtung an die Schleimhaut mittels einer Naht zu fixieren. Eine solche Be­ festigungsart stellt zwar einen invasiven und belastenden Eingriff für den Patienten dar, ist aber bei der Applikation von Wirkstoffen mit starken Nebenwirkungen insbesondere an Schleimhautarealen hoher Beweglichkeit und ohne Fixierungs­ möglichkeiten vorteilhaft (Wangenschleimhaut).

Neben der Substanzzuführung zu den Weichteilgeweben der Mund­ höhle ist es auch möglich, die Substanzen den Zähnen oder lo­ kalisiert der Wurzelhaut (Desmodont) des Zahnhalteapparates zuzuführen. Um zum einen eine gute Fixierung an den Zähnen, andererseits eine große Kontaktfläche zwischen den Zähnen und der Grenzfläche gewährleisten zu können, ist es zweckmäßig, die Vorrichtung mittels einer aus einem elastischen Material bestehenden Paßform, die durch die untersichgehenden Anteile der Zähne ihre Fixierung erhält, an den Zähnen oder der Zahn­ reihe zu befestigen. Eine solche Paßform kann beispielsweise eine in der Zahnheilkunde verwendete Abformung der Kiefer mit Abformmaterialien auf Silikon- oder Thiokolbasis darstellen. Es besteht aber auch die Möglichkeit, eine Paßform aus nich­ telastischen Material zu verwenden. Diese muß dann jedoch im Mund des Patienten aus mehreren Teilen zusammengebaut werden. Für die Zuführung der Substanz zu den Zähnen ist es zweck­ mäßig, die Grenzfläche der Vorrichtung an der den Zähnen zu­ gekehrten Seite der Paßform anzuordnen. An der im Mund des Patienten eingesetzten Vorrichtung liegt der Stoff der Grenz­ fläche den Zahnoberflächen durch einen Speichel- oder Wasser­ film spaltlos an. Dabei kann es auch vorteilhaft sein, nur einen Teil der Zahnoberfläche mit der Grenzfläche in Kontakt zu bringen. Die nicht mit dem Grenzflächenstoff der Vorrich­ tung versehene Oberfläche der Paßform dient einerseits ihrer Fixierung und zum anderen der Verminderung der unvermeidli­ chen Abtransportrate der zugeführten Substanz in die Mund­ höhle und damit in den Verdauungstrakt.

Für die Zuführung der Substanz zum Zahnfleisch, insbesondere über den Zahnfleischsulcus zur Wurzelhaut und angrenzenden Strukturen, unterscheidet sich die Vorrichtung nur in der Lage ihrer Grenzfläche. Diese ist dabei in der Gestalt eines schmalen Streifens auf der dem Zahnfleischsulkus oder Zahn­ fleisch zugekehrten Fläche der Paßform angeordnet. Diese Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung er­ möglicht, den anatomischen Strukturen der Mundhöhle, insbe­ sondere den Zähnen und dem Zahnfleischsulcus Substanzen lo­ kal, in einstellbarer Dosierung zuzuführen, ohne daß dabei eine beträchtliche Menge an Substanz dem Körper über das Ver­ dauungssystem zugeführt wird (Fig. 8). Die lokale Zuführung von Wirkstoffen an Strukturen der Mundhöhle ist bislang mit einer relativ hohen Wirkstoffabgabe in den Verdauungstrakt verbunden. Daraus resultiert zum einen eine verminderte Wir­ kungseffektivität an der Zielstruktur, zum anderen Nebenwir­ kungen am Körper.

Befindet sich die Vorrichtung in der Scheide, ist es zweck­ mäßig, sie durch eine tamponähnliche Gestaltung oder mittels einer Klammer beispielsweise am Muttermund zu befestigen, be­ findet sie sich in der Gebärmutter, bietet sich ihre Gestal­ tung in Form einer Spirale oder einer an die Spirale befe­ stigten Kapsel an.

Besonders vorteilhaft und effektiv ist es bei bestimmten An­ wendungsmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Vorrichtung, wenn ihre Grenzfläche zumindest teilweise die innere Auskleidung eines Flüssigkeit führenden und/oder enthaltenden Rohres oder Behälters darstellt.

Für die technische und biotechnische Anwendung hat diese Aus­ führungform den Vorteil, relativ große Abgabe- bzw. Grenzflä­ chen schaffen zu können. Dabei ist zur inneren Auskleidung des Behältnisses auch die Oberfläche zuzurechnen, die bei­ spielsweise durch in den Behälter einragende oder befindliche Rohre oder Lamellen entstehen. Ein Vorteil dieser Ausfüh­ rungsform besteht darin, daß einer Flüssigkeit und auch den in ihr enthaltenen Bestandteilen (Zellen), auch größeren Men­ gen, eine Substanz in kleinsten Stoffmengen kontinuierlich zugeführt werden kann, ohne daß dabei die gewünschte Endkon­ zentration auch nur kurzfristig überschritten wird. Wird im Gegensatz dazu die Substanz direkt in die Flüssigkeit gege­ ben, treten unterschiedliche Konzentrationen in der Flüssig­ keit auf, der Ausgleich dieser Konzentrationsgefälle findet erst nach einer gewissen Zeit statt. Ein solches Vorgehen ist besonders für im Durchlaufverfahren zu bearbeitende Flüssig­ keiten nachteilig. Auch die Zuführung reaktiver Substanzen, die beispielsweise ihre gewünschte Wirkung nur bis zu einer bestimmten Konzentration, über dieser jedoch nachteilige Re­ aktionen eingehen, verlangen eine kontinuierliche gleich­ mäßige Zuführung der Substanz. Baulich setzt sich eine solche Vorrichtung für die technische Anwendung beispielsweise aus dem Flüssigkeit führenden Rohr, dessen Lumen vollständig mit parallel, in gleichen Abständen zueinander angeordneten La­ mellen durchsetzt ist. Die gesamte Oberfläche der Lamellen und der Rohrinnenwandung wird von der Grenzfläche der Vor­ richtung eingenommen. Die Flüssigkeit wird durch das Rohr bzw. das Lamellensystem mit einer bestimmten Geschwindigkeit gepumpt. Diese Geschwindigkeit wird bei eingestellten Stoff­ mengenstrom der Substanz so festgelegt, daß die gewünschte Konzentration in der Flüssigkeit nach Austritt aus dem Lamel­ lensystem vorliegt. Ebenso ist es natürlich möglich, den Stoffmengenstrom der Substanz zu verändern. Besonders vor­ teilhaft ist es, die Geschwindigkeit der Flüssigkeit und den Stoffmengenstrom der Substanz über einen Steuer-Regelkreis einzustellen.

Ein weiteres Ausführungsbeispiel dient der bio-, gen- und me­ dizintechnischen Verwendung. Neben der Zuführung von Substan­ zen in Flüssigkeiten, besteht auch die Möglichkeit, Zellen und zellulären Bestandteilen Stoffe zuzuführen. Das Grundle­ gende hierfür wurde schon bei der Beschreibung des 28. An­ spruchs (Seite 17, Zeile 29) und des 30. Anspruchs (Seite 19, Zeile 28) abgehandelt. Die Anwendungsmöglichkeiten sind dabei sehr vielseitig. Die Substanzen können den Zellen relativ spezifisch oder unspezifisch in sehr kleinen Mengen kontinu­ ierlich, auch im Durchflußverfahren zugeführt werden. Eine zuzuführende Substanz kann auch dazu dienen in der Zelle Re­ aktionen hervorzurufen, die beispielsweise eine folgende Trennung dieser Zelle von anderen vereinfacht oder ermöglicht oder zum Abtöten dieser Zelle führt. Medizintechnisch läßt sich die Ausführungsform auch zur in vitro Bearbeitung von Körperflüssigkeiten insbesondere von Blut (Dialysegeräte) verwenden.

Für die medizinische Anwendung ist es besonders vorteilhaft, wenn die Grenzfläche der Vorrichtung zumindest teilweise, vorzugsweise die gesamte innere Auskleidung eines die Flus­ sigkeit führenden Rohres darstellt, und dieses Rohr eine (Teil-) Prothese, einen Bypass oder künstliches Zwischenstück eines Gefäßes des menschlichen oder tierischen Körpers dar­ stellt.

Eine solche intrakorporal implantierbare Vorrichtung kann zum Beispiel ausschließlich dazu dienen, Reaktionen an der Innen­ wand einer Gefäßprothese, insbesondere einer Arterienprothese zu verhindern. Hierbei ist es zweckmäßig, daß die Grenzfläche zumindest zum überwiegenden Teil durch den Körper gebildet wird, der die Reaktionen an der Grenzfläche vermeidet. Die ihm zugeführte Wirksubstanz kann beispielsweise ein lokal wirkendes Antikoagulanz im herkömmlichen Sinne sein. Bei die­ ser Ausführungsform besteht jedoch auch die Möglichkeit, den gerinnungshemmenden Effekt durch die Wirkung der Substanz auf die Zellen oder Zellbestandteile, die an der Gerinselentste­ hung beteiligt sind, zu erhalten. Der Bildung eines Thrombus geht immer eine Adhäsion von Zellen an der Objektoberfläche voraus. Durch diesen Kontakt zwischen der Zelle und dem Kör­ per der Grenzfläche ist eine direkte Zuführung der Substanz in die Zelle ermöglicht. Neben den Folgen der Blutgerinnung ist auch die Verstopfung oder Bedeckung der Grenzfläche durch weiße Blutzellen zu berücksichtigen. Für sie gelten wiederum die gleichen Bedingungen bei der direkten Zuführung der Sub­ stanz aufgrund ihres Kontakts mit der Grenzfläche. Besonders vorteilhaft ist es deswegen, wenn die zugeführte Substanz ihre Wirkung in der Herabsetzung der Adhäsionsfähigkeit der Zellen hat. Eine solche Substanz kann dabei an der Plasmamem­ bran oder aber im Cytoplasma der Zelle reaktiv sein.

Dient die intrakorporal implantierbare Vorrichtung in erster Linie der Zuführung eines Medikamentes oder Wirkstoffes zum Körper, kann es besonders vorteilhaft sein, daß seine Grenz­ fläche zumindest teilweise die innere Auskleidung einer Ge­ fäßprothese oder eines Bypass′ oder eines künstlichen Gefäß- Zwischenstücks darstellt. Mit anderen Worten: die Grenzfläche der Vorrichtung für die Medikamentenzuführung wird in die Grenzfläche der zuvor beschriebenen Vorrichtung zur Vermei­ dung von Reaktionen an der Innenfläche einer Gefäßprothese, integriert. Hiermit wird erreicht, daß der bislang die größten Probleme bereitende Zugang einer Abgabevorrichtung in das Lumen eines Gefäßes von künstlichem Material umgeben ist, das in seinem Verhalten einschätzbar ist, zumal die Implanta­ tion einer Gefäßprothese oder eines Bypass′ eine oft durchge­ führte und daher in all ihren Gefahren und Vorteilen bekannte Maßnahme ist. Dabei kann es notwendig sein, daß die Grenzflä­ che und/oder der die Grenzfläche einnehmende Körper aus meh­ reren Stoffen zusammengesetzt ist, wobei der gesamten Grenz­ fläche mehrere Vorratsbehälter zugeordnet werden können. Um die Schutzwirkung der Vorrichtung vor Reaktionen an ihrer Grenzfläche, die der Vorrichtung selbst oder dem Körper in irgendeiner Weise schädlich wären, auf die gesamte mit der Gefäßflüssigkeit in Kontakt stehende Grenzfläche zu gewähr­ leisten, kann es zweckmäßig sein, die Stoffe der Grenzfläche, die diese Schutzwirkung hervorrufen, gleichmäßig über die ge­ samte Grenzfläche zu verteilen. Beispielsweise läßt sich die­ ser Stoff in der Gestalt eines Gitters, oder Netzes anordnen, wobei dessen Poren oder Löcher mit einem anderen Stoff der Grenzfläche, der zum Beispiel den Durchtritt der zuzuführen­ den Substanz in die Gefäßflüssigkeit ermöglicht oder eben­ falls die Schutzwirkung beispielsweise mit einer zweiten Sub­ stanz gewährleistet (Fig. 9 und 10).

Die intrakorporal implantierbare Vorrichtung kann auch der Zuführung der Substanz in Zellen oder zellulären Bestandtei­ len dienen. Hier ist es, wie in den zuvor angefürten Beispie­ len zweckmäßig, daß ihre Grenzfläche zumindest teilweise die innere Auskleidung einer Gefäßprothese oder eines Bypass′ oder eines künstlichen Gefäß-Zwischenstücks darstellt und daß die Grenzfläche aus mehreren Stoffen besteht. Auf den Stoff der Grenzfläche bzw. des Grenzflächenkörpers für die Zufüh­ rung der Substanz in Zellen, sowie auf die grundlegenden Fak­ toren wurde schon bei der Beschreibung des 28. Anspruchs (Seite 17, Zeile 29) und des 30. Anspruchs (Seite 18, Zeile 28) eingegangen. Die Anwendungsmöglichkeiten sind dabei sehr vielseitig. Die Substanzen können den Zellen des Körpers un­ spezifisch oder relativ spezifisch, auch in sehr kleinen Men­ gen kontinuierlich zugeführt werden. Dies ermöglicht bei­ spielsweise die Zuführung relativ stark toxischer Substanzen an bestimmte, durch an ihrer Oberfläche befindliche Antigene charakterisierten Zellen zu deren Vernichtung. Neuerdings versucht man beispielsweise in der Medizin bakteriell und vi­ ral infizierte oder auch entartete Zellen, die solche anti­ gene Strukturen an ihrer Oberfläche besitzen, mittels inji­ zierbarer Vesikel, die eine toxische Substanz enthalten und auf deren Oberfläche sich die entsprechende Antikörper-Struk­ tur befindet, spezifisch zu eliminieren. Dabei kommt es zur Fusion des Vesikels mit der Zielzelle, und somit zu deren Ab­ tötung. Ein Vorteil dieses Verfahrens ist, daß die intravasal injizierten Vesikel über das Kreislaufsystem in fast alle Re­ gionen des Körpers gebracht werden können, zumal auch eine lokale Applikation ins Gewebe möglich ist. Der Nachteil die­ ses Vorgehens besteht darin, daß eine relativ hohe Dosierung der Vesikel notwendig ist, insbesondere bei in der Gefäßflüs­ sigkeit befindlichen Zielzellen. In diesem Falle ist die Aus­ führungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur spezifi­ schen Substanz-Zuführung zu Zellen oder zellulären Bestand­ teilen besonders geeignet. Damit findet die Zellvernichtung in Abhängigkeit der Zielzellendichte kontinuierlich langfri­ stig und gemäßigt statt, wodurch für den Körper des Patienten schädlich wirkende, hohe Konzentrationen der Autolyseprodukte vermieden werden. Für die spezifische Substanz-Zuführung zu Zellen oder zellulären Bestandteilen ist es zweckmäßig, die implantierbare Vorrichtung bzw. die ihr zugehörige Gefäßpro­ these derart im Körper unterzubringen, daß die Strömungsge­ schwindigkeit der Gefäßflüssigkeit innerhalb des Prothesenab­ schnitts relativ klein ist. Sie kann beispielsweise als Ve­ nen- oder Lymphgefäßprothese verwendet werden. Zusätzlich läßt sich die Strömungsgeschwindigkeit durch das Verhältnis der inneren Gefäß- und Prothesendurchmesser variieren. Auf diesem Wege kann ein strömungstechnisch bedingter unspezifi­ scher Kontakt zwischen Grenzfläche und Nicht-Zielzellen un­ terbunden werden.

Die erfindungsgemäße Vorrichtung hat den weiteren Vorteil, daß sie die Funktionsweise und Anwendung einer anderen Vor­ richtung, Apparatur oder eines Gerätes verbessern und erwei­ tern kann. Hierfür ist es zweckmäßig, daß sie diese weitere Vorrichtung, Apparatur oder dieses Gerät enthält, ein Teil dieser (dessen) darstellt oder dieser (diesem) zugeordnet ist, die (das) Austauschvorgänge mit der Flüssigkeit oder dem Flüssigkeit enthaltenden Gegenstand eingeht und daß die Grenzfläche zumindest teilweise die Fläche an der die Aus­ tauschvorgänge und/oder Reaktionen stattfinden, darstellt (Fig. 11, 12). Die Vorrichtungen, Apparaturen und Geräte, die hierfür in Frage kommen, sind insbesondere solche, die mit Flüssigkeiten oder Flüssigkeit enhaltenden Gegenständen in Kontakt stehen, wobei an ihrer Grenzfläche unerwünschte, durch Zellen oder zelluläre Bestandteile bedingte Reaktionen stattfinden. Dies trifft beispielsweise für einführbare, im­ plantierbare Infusions-, Abgabe- oder Meßvorrichtungen, ins­ besondere für relativ langzeitige Applikation, deren Zufüh­ rung in ein Gefäß, Körperhöhle oder Gewebe stattfindet. Die Vorrichtung dient dabei in erster Linie der Vermeidung oder Unterbindung von Reaktionen, die der Vorrichtung, Apparatur oder dem Gerät oder dem Körper des Patienten schädlich wären.

Besteht bei einer implantierbaren Apparatur der Kontakt zu einer Gefäßflüssigkeit, kann es zweckmäßig sein, die Grenz­ fläche der erfindungsgemäßen Vorrichtung als innere Ausklei­ dung einer Gefäßprothese, Bypass′ oder eines künstlichen Ge­ fäßzwischenstücks anzuordnen. Diese Ausführungsform ist be­ sonders geeignet, wenn die Medikation zeitlebens stattfinden muß. Für eine langfristige, aber zeitlich begrenzte Medika­ mentenzuführung kann es besonders vorteilhaft sein die Vor­ richtung mit ihrem Abgabeende an der Gefäßwand operativ zu befestigen (siehe Fig. 11).

Bei den bislang bekannten Apparaturen für eine intravasale Zuführung von Substanzen zum menschlichen oder tierischen Körper findet ihre Abgabe mittels Druckbeaufschlagung auf die im Vorratsbehälter befindliche, die gelöste Substanz enthal­ tende Flüssigkeit und deren Austritt in das Gefäßlumen statt. Eine solche Apparatur bzw. Vorrichtung hat zwar den Nachteil einer relativ geringen Speicherkapazität, insbesondere bei schlecht wasserlöslichen Substanzen, - Wasser ist das einzig verwendbare Lösungsmittel - und daraus resultierende kleine Nachfüllintervalle, ermöglicht jedoch die Zuführung auch großer Moleküle, hohe Zuführungsraten und ihre relativ schnelle und leichte Verstellbarkeit. Die Grenzfläche der Vorrichtung besteht hierbei mindestens aus dem Stoff zur Ver­ meidung oder Unterbindung der Reaktionen und ist über die ge­ samte Kontaktfläche der Prothese, bzw. über die mit der Ge­ fäßflüssigkeit in Verbindung stehenden Oberfläche des an der Gefäßwand befestigten Abgabeendes, verteilt. Um die Durchläs­ sigkeit der Grenzfläche für das zuzuführende Medikamenten­ flüssigkeit zu ermöglichen, ist sie beispielsweise an der Ab­ gabestelle in der Gestalt eines Gitters oder Netzes angeord­ net, wobei die Flüssigkeit durch ihre Poren oder Löcher fließt und die Wirkung des Grenzflächenkörpers bzw, seiner präsentgehaltenen Substanz sich auch über die Fläche der Po­ ren erstreckt. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, an der Abgabestelle der Medikamentenflüssigkeit den Grenzflächenkör­ per im Sinne einer Schleuse anzulegen. Hierfür kann der Grenzflächenkörper beispielsweise mit zwei elastischen Plat­ ten unterlegt werden, die sich in einem stumpfen Winkel be­ rühren und bei Flüssigkeitsabgabe bei einem Mindestdruck leicht öffnen (siehe Fig. 3c).

Besteht bei der implantierbaren Apparatur ein Kontakt zur in­ terstitiellen Flüssigkeit eines Gewebes oder Organs, ist es zweckmäßig, daß die Grenzfläche der Vorrichtung über die ge­ samte Fläche der Austauschvorgänge angeordnet ist. Sie dient hierbei in erster Linie der Vermeidung oder Unterbindung zel­ lulär bedingter Reaktionen an der Kontaktfläche. Die Stellen, an denen die Medikamentenabgabe stattfindet, lassen sich wie im zuvor beschriebenen Ausführungsbeispiel in die Grenzfläche integrieren.

Es besteht auch die Möglichkeit, nicht implantierbare Appara­ turen für die Medikamentenzuführung mit der erfindungsgemäßen Vorrichtung auszustatten. Dies betrifft beispielsweise die in der Medizin vielseitig verwendeten intravasalen Infusionsap­ paraturen (Ständerinfusion, Infusiomaten, Perfusoren). Der Zugang in das Gefäß findet dabei durch Einstechen und Einfüh­ ren einer Kanüle oder eines Katheters in das Gefäßlumen statt. Die Katheter werden über längere Strecken innerhalb des Gefäßes zum Zielort geführt, so beispielsweise die Venen­ katheter, die in die rechte Herzvorhofkammer geführt werden können. Insbesondere bei längerfristiger Zuführung treten an den Oberflächen der Katheter und Kanülen unerwünschte Koagu­ lationsreaktionen und Zelladhäsionen auf, die zum einen dem Körper des Patienten schaden, andererseits die Funktion der Apparatur bzw. des Katheters oder der Kanüle beeinträchtigen können, wie beispielsweise deren Verstopfung. Es ist deshalb zweckmäßig, die mit der Gefäßflüssigkeit in Kontakt stehende Oberfläche einer intravasalen Infusionsapparatur zumindest teilweise mit der Grenzfläche der erfindungsgemäßen Vorrich­ tung auszustatten. Ein Katheterrohr wäre dabei an seiner aüßeren Oberfläche von dem Grenzflächenkörper, der die Reak­ tionen vermeidet oder unterbindet, umhüllt (Fig. 12). Es kann aber auch vorteilhaft sein, die implantierbaren Ka­ thetersysteme auf die gleiche Weise mit der Vorrichtung zu versehen, wie die perkutan eingeführten Katheter für die in­ travasale Medikamentenzuführung. Im Vergleich zur Einführung eines Katheters in ein Gefäß, stellt die Implantation einer Gefäßprothese oder die operative Befestigung des Abgabeendes an der Gefäßwand einen weitaus komplizierteren chirurgischen Eingriff dar. Bei einer nur begrenzten Langzeitapplikation, ist beispielsweise die Kathetervorrichtung einer Gefäßpro­ these vorzuziehen.

Bei langfristiger Zuführung von Medikamenten oder Wirkstoffen zum menschlichen oder tierischen Körper kann es besonders vorteilhaft sein, wenn die Vorrichtung

• - mechanische und/oder elektrische und/oder magnetische Stelleinheiten zur Veränderung der Stoffmengenströme
• - diesen zugeordnete Energieversorgungseinheiten und/oder
• - diese zugeordnete Steuer- und Regeleinheiten
• - Meßvorrichtungen und/oder
• - Informationsübertragungseinheiten umfaßt.

Damit ist es möglich die zuzuführende Substanz in ihrer Do­ sierung auf veränderliche Bedingungen im Organismus einzu­ stellen. Die Änderung der Dosierung kann dabei durch den Pa­ tienten selbst oder durch eine Steuer-Regeleinheit stattfin­ den. Ebenso besteht die Möglichkeit, Informationen über den Körper oder die Vorrichtung, wie beispielsweise Stoffkonzen­ trationen, nicht invasiv zum Beispiel mittels eines Senders und Empfängers dem Patienten oder dem Behandler zu überbrin­ gen.

Bei Krankheiten, die nur relativ selten eine Änderung der Do­ sierung der Medikamentenzuführung verlangen und die Steuerung der Dosis durch den Patienten erlauben oder erfordern, kann es besonders vorteilhaft sein, die Medikamentenzuführungsrate mittels einer Vorrichtung, die vom Patienten durch manuelle Betätigung leicht bedient werden kann und keine Energiequelle benötigt, zu verstellen (Fig. 17).

Um es bei einer im menschlichen oder tierischen Körper im­ plantierten Vorrichtung, beispielsweise durch unvorhergese­ hene Flüssigkeitsverschiebungen oder Druckänderungen inner­ halb der Vorrichtung nicht gleich zu ihrer zwingend notwendi­ gen operativen Entfernung kommen zu lassen, ist es zweckmäßig sie mit Mitteln der Volumenkompensation auszustatten. Eine solche Vorrichtung zum Ausgleichen von Volumenänderungen ent­ hält beispielsweise ein Sicherheitsventil und kann gleicher­ maßen dem Nachführen einer Flüssigkeit in den Vorratsbehälter dienen, wie es bei einer Vorrichtung nach dem 4. Anspruch notwendig ist. Zu diesem Zweck wird das Volumen des Vorrats­ behälters der Flüssigkeitsnachführung entsprechend durch das Sicherheitsventil verkleinert (Fig. 13).

Besonders vorteilhaft ist es, daß eine in den menschlichen oder tierischen Körper implantierbare, injizierbare oder ein­ führbare Baueinheit oder einzelne ihrer Teile mit einem Kon­ trastmittel versehen ist. Hiermit besteht die Möglichkeit ihre Position oder die einzelner beweglicher Teile zueinander mittels bildgebender diagnostischer Verfahren nicht invasiv zu erhalten. Dem Behandler ist es auch auf diesem Wege mög­ lich, Informationen über den Zustand des Implantats wie bei­ spielsweise Füllungszustand, eventuelle Beschädigungen, Flüs­ sigkeitsbewegungen und anderem zu erhalten.

Das Wesen der Erfindung ist nachstehend anhand von in der Zeichnung schematisch dargestellten Ausführungsbeispielen nä­ her erläutert.

Es zeigt

Fig. 1 eine Abgabevorrichtung im Schnitt,

Fig. 2a eine implantierbare Vorrichtung für die in­ travasale Zuführung von Medikamenten im Schnitt,

Fig. 2b einen Ausschnitt der Grenzfläche in der Aufsicht,

Fig. 2c den vergrößerten Ausschnitt der Vorrichtung an der Grenzfläche,

Fig. 3 weitere Ausführungsformen der Abgabeenden implantierbarer Vorrichtungen, wobei Fig. 3a die Abgabe von Medikamenten mittels Diffusion, Fig. 3b und 3c die Medikamenzenzuführung mittels Flüssigkeitsabgabe und die Fig. 3d, e, f die vergrößerten Ausschnitte der Abgabeenden an der Grenzfläche darstellen,

Fig. 4 drei implantierbare Vorrichtungen im Schnitt,

Fig. 5 eine weitere implantierbare Vorrichtung mit zwei Ausführungsbeispielen der Abgabeenden im Schnitt,

Fig. 6 eine injizierbare Vorrichtung im Schnitt,

Fig. 7 zwei an der Haut anlegbare Vorrichtungen im Schnitt,

Fig. 8 eine in den Mund angebrachte Vorrichtung im Schnitt,

Fig. 9a eine Arterienprothese im Schnitt,

Fig. 9b vergrößerter Ausschnitt der Arterienprothesenwand im Schnitt,

Fig. 10 eine weitere Arterienprothese mit zusätzlicher Vorrichtung zur Medikamentenabgabe in die Gefäßflüssigkeit im Schnitt,

Fig. 11 eine implantierbare Abgabevorrichtung für die intraarterielle Medikamentenzuführung im Schnitt,

Fig. 12 eine perkutan einführbare Infusionsvorrichtung mit im Gefäß befindlichen Katheter im Schnitt,

Fig. 13 ein am Vorratsbehälter befindliches Sicherheitsventil im Schnitt,

Fig. 14 eine am Vorratsbehälter befindliche Nachfüllvorrichtung im Schnitt,

Fig. 15 eine Stelleinheit im Schnitt,

Fig. 16 eine weitere Stelleinheit im Schnitt,

Fig. 17 eine Stellvorrichtung zur mechanischen Umstellung der Stelleinheit.

In Fig. 1 ist eine einfache Vorrichtung für die kontinuier­ liche, langfristige Abgabe einer Substanz in die Umgebung schematisch dargestellt. Sie besteht aus einem Kunststoffge­ häuse (1), das einen die feste Substanz (2) aufnehmenden Vor­ ratsbehälter (3) bildet, der außer mit der festen Substanz (2) mit Flüssigkeit (4) gefüllt ist. An den den Vorratsbehäl­ ter (3) bildenden Teil des Gehäuses (1) schließt sich ein­ stückig ein Rohr (5) an, welches mit einer Fettsubstanz (6) gefüllt ist und an seinem Ende mit einer Membran (7) ver­ schlossen ist.

Die im Vorratsbehälter (3) lagernde feste Substanz (2) wird durch die Flüssigkeit (4) gelöst. Die feste Substanz (2) liegt daher teilweise als gelöste Substanz (8) in gesättigter oder übersättigter Lösung an der Grenzfläche zur Fettsubstanz (6) vor. Die Flüssigkeit bzw. das Lösungsmittel (4) im Vor­ ratsbehälter ist Wasser. Die Fettsubstanz (6) im Rohr (5) stellt eine hydrophobe und lipophile Flüssigkeit dar. An der Phasengrenze beider Flüssigkeiten (4) und (6) befindet sich eine hydrophile Membran (9). An der Grenzfläche der Fettsub­ stanz (6) zur Flüssigkeit der Umgebung (10) befindet sich die das Rohr (5) abschließende hydrophile Membran (7).

Die im Vorratsbehälter (3) befindliche gelöste Substanz (8) hat leicht hydrophile Löslichkeitseigenschaften und ist in beiden Lösungsmitteln (4) und (6) mehr oder weniger gut lös­ lich. Bestimmt durch die Abmessungen des Rohres (5) und den physiko-chemischen Eigenschaften der Substanz (8) und der Fettsubstanz, stellt sie einen Diffusionswiderstand für die aus dem Vorratsbehälter (3) diffundierende Substanz (8) dar. Die im Vorratsbehälter (3) in der Konzentration der gesättig­ ten Lösung vorliegende Substanz (8) diffundiert dem Konzen­ trationsgefälle entsprechend durch die Membran (9) und ge­ langt an der Phasengrenze in die Fettsubstanz (6). Hier dif­ fundiert sie zum anderen Ende des Rohres und tritt an der Membran (7) mit festgelegten Stoffmengenstrom in die Flüssig­ keit (10) der Umgebung über. Da die Flüssigkeit der Umgebung (10) Wasser darstellt kann sie aufgrund ihrer geringen Lös­ lichkeit in der Fettsubstanz (6) nicht oder nur in äußerst geringem Umfang durch die Fettsubstanz (6) bzw. das Rohr (5) in den Vorratsbehälter (3) diffundieren. Dies hat zur Folge, daß der Zustand im Vorratsbehälter langzeitig unverändert bleibt, so daß langzeitig immer Flüssigkeit (4) mit der gelö­ sten Substanz (8) in ständig gleichbleibender Konzentration an der Grenzfläche zur Diffusionsbarriere (6) vorliegt. Die an den Phasengrenzen befindlichen Membranen (7) und (9) unterbinden im Sinne der Ultrafiltration den Austritt ungelö­ ster Substanz (2) aus dem Vorratsbehälter (3) und den Ein­ tritt partikulärer oder makromolekularer Substanzen der Umge­ bung in die Vorrichtung. Desweiteren bewirken sie eine Stabi­ lisierung der Phasengrenzen der ineinander unlöslichen Flüs­ sigkeiten (4), (6), (10) gegen mechanische Emulsionsbildun­ gen.

Die implantierbare Vorrichtung für die intravasale Zuführung von Medikamenten in Fig. 2a ist von einem Kunststoffgehäuse (11) umgeben und enthält fünf Vorratsbehälter VA, VB, VC, VD und VE, die die Substanzen A, B, C, D und E bevorraten. Die Substanzen A, B, C stellen die dem Körper des Implantatträ­ gers intravasal zuzuführenden Medikamente dar und vermögen sich durch ionische und nicht-ionische Diffusion, sowohl in hydrophilen, als auch in lipophilen Lösungsmitteln relativ gut zu lösen.

Die Substanzen D und E haben lipophile Löslichkeitseigen­ schaften, sind Antikoagulantien und Zelladhäsionshemmer und dienen der Vermeidung von Koagulationsreaktionen und zellulä­ ren Adhäsionen an der Grenzfläche der Vorrichtung zur Ge­ fäßflüssigkeit.

In den Vorratsbehältern VA und VB liegen die festen Substan­ zen A und C zum Teil in lipophiler Flüssigkeit gelöst vor. In den ihn zugeordneten Rohren (13) und (14) liegt im direkten Anschluß an dem Vorratsbehälter ebenfalls eine Fettsubstanz vor, die ein Lipogel darstellt und den Diffusionswiderstand für die jeweilige Substanz herstellt. An diese Lipogelphase grenzt eine Hydrogelphase (15) und (16), die den restlichen Rohrabschnitt ausfüllt. Zum Abgabeende (17) der Vorrichtung hin treten die Rohre (13) und (14) zu einem gemeinsamen Rohr (18) zusammen.

Der Vorratsbehälter VB enthält eine flüssige Fettsubstanz mit dem gelösten und dem ungelösten Anteil der Substanz B. Sein Rohr (19) ist bis zum Abgabeende (17) mit einem Lipogel ge­ füllt, das die Substanz B in gesättigter Lösung enthält. Für die Substanz B wird der Diffusionswiderstand durch die Kunst­ stoffmembran (20) am Abgabeende (17) der Vorrichtung gebil­ det.

Die Substanzen D und E liegen neben ihrer Depotform, der fe­ sten Substanz, in einer lipophilen Flüssigkeit gelöst vor. Im Rohr (21) des Vorratsbehälters VE befindet sich bis zum Abga­ beende (17) der Vorrichtung ein Lipogel in dem die Substanz E, analog zur Substanz B, in gesättigter Lösung vorliegt. Der Diffusionswiderstand wird dabei durch die Kunststoffmembran (22) hergestellt.

Bei der Substanz D schließt sich am Vorratsbehälter ein mit Hydrogel gefülltes Rohr (23) an, das der Einstellung ihres Diffusionswiderstands dient und in das zusammengefaßte Rohr (24) übergeht.

Das Abgabeende (17) der Vorrichtung setzt sich aus zwei funk­ tionstragenden Strukturen zusammen und bildet die Grenzfläche (12) der Vorrichtung zur Gefäßflüssigkeit (25) der Arterie (26). Das zusammengefaßte Rohr (24) mit den im Lipogel gelö­ sten Substanzen D und E grenzt an den porösen Kunststoffblock (27), dessen Poren (28) mit einem Lipogel gefüllt sind. Grenzflächenwärts ist der Kunststoffblock (27) durch eine dünne Kunststoffschicht(membran) (22), die aus dem gleichen Kunststoff besteht und lipophile Löslichkeitseigenschaften hat, verschlossen. Sie stellt den die Grenzfläche einnehmen­ den Körper dar und enthält die Substanzen D und E in sich ge­ löst. Für die Substanz E bildet sie gleichzeitig den Diffu­ sionswiderstand.

Die Substanzen A und C grenzen im Hydrogel gelöst in ihrem zusammengefaßten Rohr (18), die Substanz B im Lipogel gelöst an ihrem Rohr (19) an den porösen Kunststoffblock (29), des­ sen Poren (30) mit Hydrogel gefüllt sind. Die Grenzfläche (12) wird dabei ebenfalls durch eine dünne Kunststoffschicht (-membran) (20) mit hydrophoben und lipophilen Löslichkeits­ eigenschaften gebildet. Die Kunststoffmembranen (20) und (22) haben beide lipophile Löslichkeitseigenschaften, unterschei­ den sich jedoch in ihrer Zusammensetzung. Die Kunststoffmem­ bran (22) enthält an den Polymermolekülen Seitengruppen, durch die die Substanzen D und E im Sinne der Quellung rela­ tiv gut in ihr löslich sind und bewirkt damit das Präsenthal­ ten beider Substanzen an der Grenzfläche.

Die Kunststoffmembran (20) hat unspezifische Seitengruppen an den Pol 42429 00070 552 001000280000000200012000285914231800040 0002003924663 00004 42310ymermatrixmolekülen und bewirkt damit einen leichten Ein- und Austritt der Substanzen A, B und C per Diffusion durch die Membran und eine Diffusionssperre für hydrophile Substanzen.

Der Kunststoffblock (27) bzw. die Kunststoffmembran (22) der Substanzen D und E bildet den Großteil der Grenzfläche (12) des Abgabeendes der Vorrichtung zum Blut (25). Der die rest­ liche Grenzfläche einnehmende Teil wird durch die den Sub­ stanzen A, B und C zugeordnete Kunststoffmembran (20) gebil­ det. Sie füllt dabei die Poren der in der Gestalt eines Sie­ bes angeordneten Kunststoffmembran (22) für die Substanzen D und E, wie es in Fig. 2b im Ausschnitt der Aufsicht auf die Grenzfläche dargestellt ist. Diese Poren sind in ihrem Durch­ messer so klein gehalten, daß sich die Wirkungen der Substan­ zen D und E auf die gesamte Grenzfläche (12) erstrecken. Die Summe der einzelnen Porenflächen stellt die der diffusi­ ven Abgabe der Substanzen A, B, C zur Verfügung stehende Flä­ che dar.

Dadurch, daß zwischen der Grenzfläche (12) und jedem der fünf Vorratsbehälter mindestens eine lipophile, hydrophobe Lö­ sungsmittelphase vorliegt, wird ein Eintritt von hydrophilen Stoffen, insbesondere von Wasser, in die Vorratsbehälter ver­ hindert oder zumindest auf ein Minimum herabgesetzt, so daß langzeitig gleichbleibende Bedingungen in der Vorrichtung vorliegen.

Die die Grenzfläche (12) bildenden Kunststoffmembranen (20) und (22) machen die Vorrichtung impermeabel für makromoleku­ lare und partikuläre Stoffe.

Am Abgabeende (17) der Vorrichtung ist das Kunststoffgehäuse (11) in Form einer Scheibe (31), die der Arterienwand von außen anliegt und einer zweiten Scheibe (32), die der Arteri­ enwand von innen anliegt und die die stabilisierende Unter­ lage des porösen Kunststoffblocks (27) darstellt, angeordnet. Beide Scheiben (31), (32) sind dabei der lumenwärts gerichte­ ten Konkavität der Arterienwand angepaßt. Die äußere Scheibe (31) ist gegen das Gehäuse (11) verschieblich und wird durch die Gewindemutter (33) fixiert. Damit läßt sich das Abga­ beende der Vorrichtung in einfacher Weise an der Arterienwand befestigen. Bei der Implantation wird die Gefäßwand in der Länge des Durchmessers der inneren Scheibe (32) in Längsrich­ tung aufgeschnitten, das Abgabeende eingeführt und die äußere Scheibe an die Arterienwand mittels der Gewindemutter (33) angedrückt. Ein weiterer Vorteil der Vorrichtung besteht darin, daß nach langzeitiger Verwendung der Vorrichtung ihre operative Entfernung möglich ist, ohne die Arterie sonderlich zu schädigen.

In Fig. 3a ist ein Abgabeende einer Vorrichtung, die nach dem Prinzip der Vorrichtung in Fig. 2 arbeitet, dargestellt. Beide unterscheiden sich nur durch die Eigenschaften der ver­ wendeten Substanzen A und C, die bei der Vorrichtung der Fig. 3a gemeinsam mit den Substanzen D und E aus ihren Rohren (18) und (16) in die lipophile Phase (28) des Kunststoffblok­ kes (27) übertreten. Dies ist notwendig, da die Kunststoff­ membran (20), die den Diffusionswiderstand für die Substanz B herstellt, eine zu große Diffusionsbarriere für die Substan­ zen A und C darstellte. So gelangen die Substanzen A und C durch die Kunststoffmembran (22) in die Gefäßflüssigkeit. Ein vergrößerter Ausschnitt der Querschnittsdarstellung des Abga­ beendes ist in Fig. 3d skizziert.

Die Zeichnungen in den Fig. 3a, 3b, und 3c stellen nur einen Ausschnitt des Abgabeendes einer Vorrichtung dar und sollen ausschließlich die wesentlichen Gestaltungsunter­ schiede der Ausführungsformen vermitteln. Dabei lassen sich diese Ausführungsbeispiele auch in andere Ausführungsformen der Vorrichtung, beispielsweise in die der Fig. 5, 9, 10, 11, 12 skizzierten Vorrichtungen integrieren.

Bei den in den Fig. 3b, 3e und 3c, 3f, skizzierten Ausfüh­ rungsbeispielen der Abgabeenden findet die Zuführung der Me­ dikamente zum Körper durch die Abgabe von Flüssigkeiten mit den gelösten Substanzen statt. Die hierfür verwendeten Vor­ richtungen, Apparaturen oder Geräte sind beispielsweise Dif­ fusionsgeräte, die auch in Fig. 11 und 12 schematisch darge­ stellt sind.

Den Abgabeenden der Fig. 3b, 3e, und 3c, 3f werden über zwei Rohre (34) (35) mittels Druckbeaufschlagung zwei Flüssig­ keiten mit den gelösten Medikamenten zugeführt (siehe Pfeile). In einem dritten Rohr (36) befindet sich ein Lipo­ gel, das die aus dem zugehörigen Vorratsbehälter zugeführte Substanz in der Sättigungskonzentration - entsprechend der Substanz E mit ihrem Vorratsbehälter VE und dem zugeordnetem Rohr - enthält. Das Lipogel geht in den porösen Kunststoff­ block (27) über, dessen Poren (28) es ausfüllt. Die Kunst­ stoffmembran (22) stellt den Diffusionswiderstand für die aus dem Vorratsbehälter nachgefüllte Substanz dar.

In den Fig. 3b und 3e gehen die Rohre (34) und (35) grenz­ flächenwärts in ein zusammengefaßtes Rohr (37) über und wer­ den durch den siebartig gestalteten Kunststoffblock (38) mit der Kunststoffmembran (22) an seiner Oberfäche verschlossen. Die Poren (39) stellen den Austrittsweg der Flüssigkeiten in die Umgebung dar (siehe Pfeile in Fig. 3e).

In den Fig. 3c und 3f ist die siebartige Gestaltung des Kunststoffblockes auf eine spaltförmige Austrittsöffnung (40) beschränkt. Die Austrittsöffnung wird durch die Kunststoff­ membran (41) begrenzt und ist vom porösen Kunststoff (42) un­ terlegt. Die Membran (41) und der poröse Kunststoff (42) sind geringfügig elastisch verformbar und werden durch zwei im spitzen Winkel zueinander angeordneten elastischen Kunst­ stofflamellen (43) aneinandergedrückt. Durch Druckerhöhung in den Rohren (34) und (35) bzw. (37) werden die aneinanderlie­ genden Kunststoffmembranen (41) auseinandergedrückt und die Kunststofflamellen (43) geringfügig grenzflächenwärts ausge­ lenkt ( siehe Pfeile in Fig. 3c).

In den Fig. 4a und 4b sind zwei implantierbare kapselför­ mige Vorrichtungen dargestellt, die vollständig von der Grenzfläche (44), das heißt, die Fläche an der die Austausch­ vorgänge stattfinden, umgeben.

In Fig. 4a wird der Vorratsbehälter durch ein Lipogel (45), das die Festsubstanz (46) mit einer gleichmäßigen Schicht­ dicke umgibt und gleichzeitig den Diffusionswiderstand für die gelöste, abzugebende Substanz herstellt, gebildet. Kon­ zentrisch um das Lipogel ist eine Hydrogelschicht (47), die wiederum von einer hydrophilen Membran oder einer Lochmembran (48) ummantelt wird und die Grenzfläche (44) zur Umgebung bildet. Alle Anteile der Kapsel sind elastisch verformbar, so daß zum einen ihre Anpassung an etwaige Formveränderungen der Umgebung und zum anderen Volumenveränderungen innerhalb der Kapsel beispielsweise bei der Zuführung von Flüssigkeiten zum Körper möglich sind.

Bei der Vorrichtung in Fig. 4b ist der Vorratsbehälter (49) mit der festen und teilweise gelösten Substanz konzentrisch von einer porösen, elastischen Kunststoffschicht (50) umge­ ben, der in fester Verbindung eine Kunststoffmembran (51) mit hydrophilen Löslichkeitseigenschaften aufgelagert ist. Der Diffusionswiderstand für die zuzuführende Substanz wird durch die in den Poren (52) der Kunststoffschicht befindliche Fettsubstanz (53) gebildet.

Auch bei dieser Vorrichtung ist die elastische Verformung möglich. Die hydrophilen Löslichkeitseigenschaften der äuße­ ren Schichten dieser Ausführungsbeispiele haben einen schnel­ len Abtransport der Substanz in die Umgebung der Vorrichtung zur Folge, da Wasser aus ihr in diese Schichten diffundieren kann. Ein Eintritt von Wasser in den Vorratsbehälter ist je­ doch durch die lipophile Phase (45) bzw. (53) nicht oder nur in sehr geringen Maße möglich.

Das Ausführungsbeispiel in Fig. 4c ist nur zu einem Teil von der Grenzfläche (54) umgeben. Ihr restlicher Teil wird durch eine elastische flüssigkeitsdichte Hülle (55) gebildet. Der Vorratsbehälter mit der festen und teilweise gelösten Sub­ stanz ist schalenförmig angeordnet und wird von der gleichmäßig dicken Lipogelschicht (57), die die Diffusionsbarriere für die Substanz darstellt, begrenzt. Grenzflächenwärts befindet sich eine mit Lipogel gefüllte poröse Kunststoffmembran (58), die seitlich in die flüssigkeitsdichte Hülle (55) übergeht. Ein Vorteil dieser Anordnung ist, daß Substanzabgabe nur an einer Seite der Vorrichtung stattfindet, wie es beispiels­ weise für die lokale Medikamentenapplikation notwendig ist. Die in Fig. 5a skizzierte Vorrichtung unterscheidet sich von dem in Fig. 4c dargestellten Ausführungsbeispiel durch einen vergrößerten und ausgelagerten Vorratsbehälter (60). Dies hat den Vorteil, daß trotz eines kleinen Platzangebotes an der Applikationsstelle im Körper des Patienten ein relativ großes Vorratsdepot angelegt werden kann und so etwaige Nachfüllun­ genintervalle stark verlängert werden können. Ebenso kann durch diese Anordnung ein Teil des Vorratsbehälters an eine perkutan leicht erreichbare Stelle implantiert werden, wobei der eigentliche Applikationsort der Vorrichtung an einer nur schwer zu erreichenden Stelle liegt. Der Vorratsbehälter mit der festen und teilweise gelösten Substanz (60) ist morpholo­ gisch in drei Anteilen (61), (62), (63) gegliedert. Der per­ kutan leicht erreichbare größte Anteil (61) ist über einen dünnen, entsprechend langen Schlauch (62) mit dem kapselartig angelegten Anteil (63) mit dem Abgabeende (64) verbunden. Die Diffusionsbarriere wird durch die, der mit Lipogel gefüllten porösen Kunststoffschicht (64), in fester Verbindung stehen­ den lipophile Kunststoffmembran (65), hergestellt.

In Fig. 5b ist ein weiteres Abgabeende der Vorrichtung, das sich nur in seiner Form unterscheidet, dargestellt.

Die in der Fig. 6 skizzierte Vorrichtung ist in starker Ver­ größerung im Querschnitt dargestellt. Sie stellt eine inji­ zierbare röhrenförmige Vorrichtung dar. Der Vorratsbehälter wird durch eine elastische Hülle (66) in Form einer Röhre be­ grenzt und enthält die feste und teilweise gelöste Substanz in einem lipophilen Lösungsmittel. In das Lumen dieser Röhre eingestülpt befindet sich ein dünnes Rohr (67), in dem eben­ falls Fettsubstanz zur Einstellung des Diffusionswiderstandes vorliegt. Das Abgabeende wird durch ein mit einer Porenmem­ bran (68) ummanteltes Hydrogel (69) gebildet. Die Injektion der Vorrichtung findet mit einer speziellen Kanüle, die die Vorrichtung enthält und durch Druckerzeugung mittels einer Spritze in das Gewebe abgegeben wird. Um nach Beendigung der der Langzeit-Medikation das operative Entfernen der Vorrich­ tung zu erleichtern, ist sie mit einem Draht (70), der an ih­ rer Hülle befestigt ist, versehen.

Die Vorrichtungen der Fig. 7a und 7b dienen der Wirkstoff­ zuführung an die Haut (71) und sind flächenförmig angeordnet. Vor Anbringen der Vorrichtung wird die Grenzzone der Objek­ toberfläche der Haut mit einer flüssigkeitsundurchlässigen, adhäsiven, zähplastischen Masse (72) beschickt. Auf die Ob­ jekt-Oberfläche selbst wird ein Film (73) einer Flüssigkeit aufgebracht, der die Diffusion der Substanz ausreichend ge­ währleistet. Die Vorrichtung wird anschließend ohne Luftein­ schlüsse mit der Hautoberfläche über die Flüssigkeitsschicht (73) in Verbindung gebracht. Die Vorrichtung wird mit einer elastischen, adhäsiven Deckschicht (74) an der Haut befe­ stigt, die das therapeutische System vor Flüssigkeitsaus­ tausch und Lufteintritt schützen soll. Der Eintritt von Luft könnte zur Bildung von Blasen oder Spalten zwischen Vorrich­ tung und Haut führen, und damit zum einen die gleichmäßig verteilte Wirkstoffzufuhr an die Haut und zum anderen ihr er­ leichtertes Ablösen von der Haut mit sich führen. Durch die luft- und flüssigkeitsdichte Isolierung der Vorrichtung und den Flüssigkeitsfilm (73) ist ihre Befestigung in einfacher Weise möglich. Die Adhäsionsfläche ist zirkulär im Randgebiet der Objektoberfläche angeordnet. Eine etwaige Verschiebung gegen die Haut oder Veränderung der Flüssigkeitsfilmdicke an einer Stelle, beispielsweise durch Druckbelastung hat keinen Einflüß auf die Funktion der Vorrichtung.

Die Vorrichtung der Fig. 7a enthält in ihrem Vorratsbehälter die feste und teilweise gelöste Substanz (75) und das lipo­ phile Lösungsmittel und wird hautwärts durch die als Diffusi­ onswiderstand für die Substanz dienende poröse mit Lipogel gefüllte Kunststoffschicht (76) begrenzt. Diese steht mit der Flüssigkeit der Flüssigkeitsschicht (73) in direkter Verbin­ dung, so daß die Substanz aus dem Vorratsbehälter über die Kunststoffschicht und den Flüssigkeitfilm zur Haut diffun­ diert.

Die Vorrichtung der Fig. 7b unterscheidet sich von der in Fig. 7a durch die Anordnung der Diffusionbarriere (77) für die Substanz. Dabei diffundiert die Substanz aus dem Vorrats­ behälter durch eine flüssige, plattenförmig angeordnete Dif­ fusionsschicht (79) parallel zu dieser oder durch ein Flüs­ sigkeitsgefülltes Rohr (79) und gelangt in eine weitere Flüs­ sigkeitsschicht (80), in der sie sich über die gesamte Fläche verteilt und durch eine Gel oder Kunststoffschicht (81) über die Flüssigkeit der Flüssigkeitsschicht (73) zur Haut ge­ langt. Durch eine zusätzlich in der Flüssigkeitsschicht oder Flüssigkeitssäule angebrachte verschiebliche Platte bzw. Stange kann der Diffusionwiderstand verändert werden.

In der Fig. 8 sind drei Ausführungsbeispiele einer Vorrich­ tung für die Medikamentenzuführung an die Strukturen der Mundhöhle skizziert. Der Einfachheit halber sind alle drei Vorrichtungen (82), (83), (84) in einer gemeinsamen Vorrich­ tung dargestellt.

Die im linken Bildteil befindliche Vorrichtung (82) dient der Zuführung von Substanzen zu den Zähnen und liegt mit ihrem Abgabeende, einer mit Hyddrogel gefüllten porösen Kunststoff­ schicht (85), über einen dünnen Flüssigkeitsfilm (86) aus Wasser bzw. Speichel der Oberfläche der Oberkieferzähne (87) direkt an. Zwischen der flüssigkeitsundurchlässigen Hülle (88) des Abgabeendes und der porösen Kunststoffschicht (85) befindet sich ein mit Wasser gefüllter Raum (89). Dieser steht über ein Rohr (90), das mit einer lipophilen oder hy­ drophilen Membran (91) verschlossen ist, mit der Stelleinheit (92) zur Einstellung des Substanzstoffmengenstroms in Verbin­ dung, die selbst über ein weiteres Rohr (93) mit dem die fe­ ste und teilweise ungelöste Substanz enthaltenden Vorratsbe­ hälter (94) verbunden ist. Das Lösungsmittel des Vorratsbe­ hälters, der Stelleinheit und der verbindenden Rohre (90), (93) ist eine Fettsubstanz.

Der Vorratsbehälter ist aus Platzgründen, sein Abgabeende und die Zähne ummantelnd, über die gesamte Zahnreihe angeordnet und kann gaumenwärts weiter extendiert werden. Damit wird bei einem vergleichsweise großen Speichervolumen des Vorratsbe­ hälters zum einen ein Platzmangel für die Zunge, zum anderen eine weite Mundöffung beim Tragen einer Vorrichtung sowohl im Oberkiefer als auch im Unterkiefer vermieden und ein länger­ fristiges Tragen der Vorrichtung, beispielsweise beim Schla­ fen oder Ruhen ohne den Patienten sonderlich zu behindern, ermöglicht.

Für die Substanz, die mit festgelegter Zuführungsrate aus dem Vorratsbehälter (94) über die Stelleinheit in das Abgabeende diffundiert, stellt die mit Hydrogel gefüllte poröse Kunst­ stoffschicht (85) einen größeren Diffusionswiderstand - der jedoch nicht der Einstellung der Abgaberate dient - dar, als der angrenzende wassergefüllte Raum (89). Dies hat zur Folge, daß die aus dem Rohr (90) in den flüssigkeitsgefüllten Raum (89) diffundierende Substanz sich zu einem großen Teil vor Durchdringen der porösen Kunststoffschicht parallel zur Zahnoberfläche in diesen Raum gleichmäßig verteilen kann und so an allen Stellen der Zahnoberflächen die annährend gleiche Substanzkonzentration vorliegt. Erleichtern läßt sich dieser Effekt zusätzlich, indem das die Stelleinheit mit dem Abga­ beende verbindende Rohr (90) sich in mehrere Rohre (90) (Querschnittdarstellung) aufzweigt, die in bestimmten Abstän­ den, beidseitig (oral/vestibulär), auf die gesamte Zahnreihe verteilt, am Abgabeende der Vorrichtung angeschlossen sind. Die relativ gleichmäßige Verteilung der gelösten Substanz findet gleichzeitig durch ihre diffusive Verteilung in dem Flüssigkeitsfilm (86) parallel zur Zahnoberfläche statt. Es besteht auch die Möglichkeit, Vorratsbehälter, Diffusionsbar­ rieren und Abgabeende, wie in den Fig. 5a, 7a, 9, 10 und in der mittleren Vorrichtung (83) dieser Figur in flächiger Verbindung anzuordnen. Dies führt jedoch, aufgrund der indi­ viduellen morphologischen Gestaltung, herstellungstechnische Probleme mit sich - die Dicke der die Diffusionsbariiere dar­ stellenden Schicht muß überall gleich sein - und hat außerdem den Nachteil, eine Änderung der Substanzabgaberate nicht durchführen zu können.

Eine weitere vorteilhafte Zusatzausstattung dieser Ausfüh­ rungsform ist eine Steuer- und Regeleinheit, die der Eindeu­ tigkeit wegen in der Zeichnung nicht dargestellt wurde. Die Messung der Substanzkonzentration kann in einfacher Weise über die Leitfähigkeitsmessung der Lösung in der flüssig­ keitgefüllten Kammer (89) stattfinden. Über die Steuereinheit läßt sich die Substanzabgaberate durch Verschiebung des Stif­ tes oder Drehung der Scheibe, beispielsweise durch einen Mi­ niatur-Elektromotor entsprechend verändern. Eine solche Steuer- und Regeleinheit ist besonders zweckmäßig, wenn die zuzuführende Substanz starke Nebenwirkungen hat und die Wir­ kungskonzentration weit unterhalb ihrer Sättigungskonzentra­ tion in dem Lösungsmittel liegt.

Auch eine Vorrichtung ohne Steuer- und Regeleinheit zeigt eine selbstregulatorische Änderung der Substanzabgaberate. In Abhängigkeit der Substanzkonzentration in der Flüssigkeit der Umgebung ändert sich das Konzentrationsgefälle und damit das Diffusionspotential. Eine Verminderung der Abtransportrate der Substanz aus der Umgebung führt umgehend zum Anstieg ih­ rer Konzentration. Aufgrund des gleichbleibenden Diffusions­ widerstandes in der Vorrichtung und der Verkleinerung des Konzentrationsgefälles, nimmt die Zuführungsrate der Substanz in direkter Proportionalität ab. Sie grenzt gegen Null, wenn sich die Substanzkonzentration in der Umgebung der Sätti­ gungskonzentration annähert. Ist die gewünschte Konzentration einer Substanz in der Umgebung identisch mit ihrer Sätti­ gungskonzentration in derselben Flüssigkeit, ersetzt der selbstregulatorische Effekt der Vorrichtung die Wirkung der Steuer- und Regeleinheit vollständig. Hierbei ist besonders an Wirkstoffe mit einer geringen Löslichkeit in dem Lösungs­ mittel der Umgebung zu denken.

Liegt die gewünschte Wirkstoffkonzentration unterhalb der Sättigungskonzentration, kann diese ohne Steuer- und Rege­ leinheit nur aufrechterhalten werden, wenn die Abtrans­ portrate aus der Umgebung konstant ist, hierbei sind Zufüh­ rungsrate und Abtransportrate identisch.

Um die Verwendbarkeit einer Vorrichtung dieser Ausführungs­ form über den Zeitraum des verbrauchten Substanzdepots zu er­ weitern, kann der Vorratsbehälter in einfacher Weise mit ei­ ner Nachfüllvorrichtung versehen werden. Diese stellt bei­ spielsweise ein von okklusal (kauflächenwärts) erreichbarer Schraubverschluß dar. Zur Nachfüllung wird die gesättigte Lö­ sung der Substanz mit noch ungelöster fester Substanz in den Vorratsbehälter geleitet und gleichzeitig die überschüssige Lösung durch ein zweites mit einem Filter versehenen Rohr ab­ gesaugt.

Die in der rechten Bildseite der Fig. 8 dargestellte Vor­ richtung (84) unterscheidet sich von der zuvor beschriebenen Vorrichtung (82) im wesentlichen durch den Applikationsort. Sie dient der lokalisierten Substanzzuführung in oder an den Zahnfleischsulkus (95). Ihr Abgabeende (96) steht mit dem Vorratsbehälter (97) über die Rohre (98) der Stelleinheit (99) in Verbindung. Die Abgabefläche (100) ist dabei bandför­ mig im Bereich der Zahnfleischfurchen (95) angeordnet.

Die dritte Vorrichtung (83) der Fig. 8 dient der Wirkstoff­ zuführung an einem umschriebenen Abschnitt der Gaumenschleim­ haut (101). Der Vorratsbehälter (102) und die Schicht (103) der Diffusionsbarieren werden von der flüssigkeitsdichten Hülle (104) umgeben und stehen über das Abgabeende (105) und dem Flüssigkeitsfilm (106) mit der Gaumenschleimhaut (101) in Transportverbindung.

Die Befestigung der Vorrichtungen im Mund des Patienten fin­ det mittels eines starren oder geringfügig nachgebenden Ge­ häuses (107) statt, das einem in der Zahnheilkunde verwende­ ten Abformlöffel - hier eines Oberkieferlöffels - ähnelt. Die Fixierung der Vorrichtung(en) am Gehäuse (107) wird durch eine elastische Kittsubstanz (108), wie zum Beispiel chemo­ plastische Silikonelastomere, erreicht. Der Halt dieser Vor­ richtung im Mund des Patienten entsteht zum einem durch un­ tersichgehende Bereiche, insbesondere an den Zähnen, zum zweiten durch die adhäsive Wirkung des Flüssigkeitsspaltes zwischen Schleimhaut und Vorrichtung. Diese Adhäsionswirkung wird unter anderem in der Zahnheilkunde zur Befestigung von Totalprothesen genutzt.

Die Zuführung von Medikamenten an Strukturen der Mundhöhle bereitet bislang große Probleme, da durch Speichelfluß und Nahrungsaufnahme und der damit verbundenen enteralen Zufüh­ rung zum Körper des Patienten, zum einen unerwünschte Neben­ wirkungen auftreten und zum anderen die Aufrechterhaltung der Wirkstoffkonzentration am Zielort der Applikation nur kurz­ fristig gelingt.

Mit der hier beschriebenen Vorrichtung ist es möglich diese Nachteile der Medikamentenzuführung an Strukturen der Mund­ höhle zu beseitigen.

Die Auswahl verwendbarer Medikamente ist dabei trotz der Ein­ schränkung, daß die Substanzen eine gewisse Molekülgröße nicht überschreiten dürfen - zu hoher spezifischer Diffu­ sionskoeffizient - sehr ausgedehnt.

Für die therapeutische Versorgung der Schleimhaut sind bei­ spielsweise Heilsubstanzen, Vitamine, wachstumsstimulierende Stoffe zur Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung ihrer Funktion, schmerzstillend, immunsuppressiv oder -aktivierend, durchblutungsfördernd, chemotherapeutisch, cytostatisch wir­ kende Substanzen einsetzbar.

Eine den Zähnen zuzuführende Substanz stellt das Fluorid-Ion bzw. seine Salzverbindungen dar.

Die Vorteile der Vorrichtung (82) für die Wirkstoffzuführung zu den Zähnen sollen abschließend anhand des Beispiels der Fluorprophylaxe erläutert werden. Das Gleiche gilt im über­ tragenen Sinne auch für die Vorrichtungen der Wirkstoffzufüh­ rung zu den Schleimhäuten und der epidermalen Haut. Bislang findet die Fluorprophylaxe in erster Linie durch Bei­ mengung von wasserlöslichen Fluorverbindungen in Zahnputzmit­ teln und Trinkwasser oder in konzentrierter Form durch Lut­ schen von Fluortabletten, Verwendung von Fluorgelen als Zahn­ putzmittel oder in Form von "Löffeln" und Fluorlacken statt. Die systemische Fuoridzuführung hat sich ab einem ungefähren Lebensalter von zwölf Jahren als uneffektiv erwiesen. Alle diese Verfahren haben den Nachteil, daß sie entweder nur relativ kurzfristig durchführbar sind, oder daß nur ein Bruchteil der Wirksubstanz den Zähnen und der Großteil durch Verschlucken systemisch zugeführt wird. Die genannte Vorrich­ tung (82) vermeidet diese Nachteile. Die gelöste Fluorverbin­ dung liegt im Flüssigkeitsfilm (86) entweder, bei Vorhanden­ sein einer Steuer- und Regeleinheit in der gewünschten Kon­ zentration, kleiner als die Sättigungskonzentration, oder in der Sättigungskonzentration der Substanz vor - diese Konzen­ tration kann durch Wahl der Fluorverbindung in Abhängigkeit der Löslichkeitsprodukte variiert werden -. Eine Substanz­ nachführung aus der Vorrichtung findet ausschließlich bei Ab­ nahme der Konzentration in der Flüssigkeitsschicht (86) bzw. der Umgebung statt. Diese Konzentrationsabnahme kommt wie­ derum durch den Abtransport der Substanz aus der Umgebung zu­ stande. Hierbei stehen zwei Wege zur Verfügung. Die Aufnahme der Substanz in den Zahn oder das Gewebe und ihre Abdiffusion durch den mit Flüssigkeit gefüllten Spalt zwischen der Vor­ richtung bzw. der Kittsubstanz (108) und der Gaumenschleim­ haut (101). Aufgrund der geringen Spaltdicke und der langen Diffusionsstrecke, ist die hierbei unvermeidlich abgegebene Fluoridmenge sehr klein. Durch Arbeiten mit kleineren Konzen­ trationswerten kann die unvermeidlich abtransportierte Stoff­ menge aufgrund des verkleinerten Diffusionspotentials noch weiter herabgesetzt werden.

Die minimalen Abtransportmengen der Substanz aus der Umgebung der Vorrichtung ermöglichen die Verwendung eines hohen Diffu­ sionswiderstandes, der wiederum die Gefahr einer unvorherge­ sehenen Überdosierung, beispielsweise durch unbewußtes Ablö­ sen der Vorrichtung im Schlaf, herabsetzt. Diese Gefahr kann zusätzlich unterbunden werden, indem eine mit einer Steuer- und Regeleinheit ausgestattete Vorrichtung bei der Messung einer Konzentration unterhalb eines festsgelegten Schwellen­ wertes im Abgabeende sich abschaltet. Eine starke Konzentra­ tionsabnahme in der Umgebung oder innerhalb des Abgabeendes basiert nähmlich auf einer erhöhten Abtransportrate.

Das Herstellungsverfahren der Vorrichtung verläuft in zwei Schritten. Der Vorratsbehälter mit Steuer-, Regel- und Stell­ einheit und dem über elastische Rohre (90) angeschlossenen Abgabeende werden konfektioniert hergestellt. Das Abgabeende ist in seiner morphologischen Gestaltung der Zahnreihe eines Kiefers grob angepaßt. Im zweiten Schritt wird das Abgebeende auf einem am Patienten individuell hergestellten Modell exakt den Konturen der Objektstrukturen angepaßt. Über die auf dem Modell befindliche Vorrichtung wird anschließend das Gehäuse mit der Kittsubstanz gebracht und abschließend die fertigge­ stellte Vorrichtung vom Modell entfernt.

Die Vorrichtungen der Fig. 9 und 10 stellen Gefäßprothesen dar, die in Form eines Gefäßbypass′ oder eines Gefäßersatzes (siehe Fig. 9 und 10) in den menschlichen oder tierischen Körper implantiert werden können. Bei den heutzutage in der Medizin verwendeten Gefäßprothesen stellen die an der lumina­ len Oberfläche des körperfremden Materials eintretenden Ko­ agulation- und Zelladhäsionsreaktionen des Blutes, eine Ge­ fahr für den Patienten und den therapeutischen Mißerfolg dar.

Diesem wird durch systemische Gaben von gerinnungshemmenden Wirkstoffen entgegengewirkt. Die damit entstehenden Nebenwir­ kungen entsprechen den Symptomen bluterkranker Patienten. Durch eine Vorrichtung dieser Ausführungsform lassen sich zu­ sätzliche Gaben von gerinnungshemmenden Medikamenten vermei­ den, zumindest aber, auf ein Minimum herabsetzen. Die Sub­ stanzen der Vorrichtungen werden aus ihren Vorratsbehältern (109) der luminalen Prothesenoberfläche zugeführt und dienen in erster Linie der lokalisierten Unterbindung von Koagulati­ ons- und Zelladhäsionsreaktionen des Blutes. Die zugeführten Substanzen haben vorzugsweise lipophile Löslichkeitseigen­ schaften und diffundieren aus den Vorratsbehältern durch den mit Lipogel (110) gefüllten porösen Kunststoffblock (111) zur Kunststoffmembran (112), die ihren Diffusionswiderstand bil­ det. Da sich die Substanzen in der Kunststoffmembran gut lö­ sen, liegen sie an ihrer Oberfläche in einer bestimmten Kon­ zentration vor und werden damit an ihr präsentgehalten. Mit anderen Worten: Die Kunststoffmembran befindet sich im ge­ tränkten Zustand. Die unvermeidlich stattfindende Abgaberate in die Blutflüssigkeit wird durch die Substanznachführung aus der Vorrichtung kompensiert.

Ein Vorteil der Vorrichtung liegt insbesondere darin, daß die pharmakologisch wirksame Substanz lokalisiert zugeführt wird, damit bei vergleichsweise kleinen systemischen Abgabemengen hohe pharmakologische Wirkkonzentrationen an der gefährdeten Fremdmaterialoberfläche erzeugt werden können.

In der Fig. 10 ist die Integration einer bzw. zweier weite­ rer Vorrichtungen (113), (114), beispielsweise für die Zufüh­ rung einer anderen Substanz zum Körper dargestellt.

Die Fig. 11 und 12 zeigen eine weitere Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung. Hierbei wird ihre Wirkung, Re­ aktionen an der Grenzfläche einer Vorrichtung unterbinden zu können, für andere Vorrichtungen, Geräte oder Apparaturen, die mit der Blutflüssigkeit Austauschvorgänge eingehen, ge­ nutzt. Diese Vorrichtungen, Geräte oder Apparaturen stellen Infusionssysteme dar, die in den Figuren durch eine Spritze (115) symbolisiert sind. Die Pfeile (116) sollen die Druckbe­ aufschlagung bzw. den Flüssigkeitsabgabestrom in das Gefäß aufzeigen.

Die Vorrichtung der Fig. 11 stellt ein implantierbares Infu­ sionssystem dar, ihr Abgabeende ist in der Art des in Fig. 2 bzw. 3b dargestellten Abgabeendes gestaltet. Der Vorratsbe­ hälter (117) übernimmt dabei gleichzeitig die Aufgabe der der Gefäßwand (26) von außen anliegenden Scheibe (31) in Fig. 2. Die Vorrichtung der Fig. 12 kann sowohl ein implantierbares als auch ein perkutan eingeführtes Kathetersystem darstellen. Das im Gefäß des Patienten befindliche Katheterrohrende (118) wird von dem Abgabeende (119) der Vorrichtung ummantelt und auf einer kurzen Strecke auch an der Rohrinnenwandung ange­ legt (120). Der Vorratsbehälter (121) ist aus Platzgründen außerhalb des Gefäßes angeordnet, kann jedoch, insbesondere bei perkutan eingeführten Kathetern auch zwischen Abgabeende und Katheterrohr angeordnet werden.

In der Fig. 13 ist ein am Vorratsbehälter (122) angebrachtes Sicherheitsventil skizziert.

Es besteht aus einem Rohr (123), das an seinem Ende mit dem Lumen des Vorratsbehälters (122) in Verbindung steht und einen verschiebbaren Kolben (124) enthält.

Zur besseren Abdichtung kann zusätzlich eine flüssigkeitsun­ durchlässige, elastische Membran (125), die dem Kolben an­ liegt, angebracht sein. Durch den Kolben wird das Lumen des Vorratsbehälters von der Ventilkammer (126), die den Raum zwischen diesem und dem Rohrende einnimmt, getrennt. Die Ven­ tilkammer (126) ist durch ein Einlaßventil (127) (bei Unter­ druck geöffnet) und ein Auslaßventil (128) (bei Überdruck ge­ öffnet) verschlossen. Der Öffnungsdruck der Ventile ist so eingestellt, daß bei einer Druckänderung in der Vorrichtung der maximal auftretende Über- bzw. Unterdruck (=Öffnungs­ druck) ihre Funktionstüchtigkeit in keiner Weise beeinträch­ tigt wird. Das Einlaßventil (127) steht mit einem Reservoir (129), das die Flüssigkeit oder das Gas der Ventilkammer be­ inhaltet, in Verbindung. Bei einer eintretenden Druckänderung kommt es nach Uberschreiten des Öffnungsdruckes zur Verschie­ bung des Kolbens, und zwar bei Druckzunahme in Richtung Rohr­ ende, bei Druckabnahme in Richtung Vorratsbehälter. Im letz­ teren Fall findet ein Flüssigkeits- bzw. Gasfluß aus dem Re­ servoir veränderbaren Volumens (mittels elastischer Membran (130)) in die Ventilkammer statt. Kolben und Ventilkammer sind für ein bildgebendes Verfahren mit entsprechenden Mar­ kierungen versehen (Skala), so daß die Position des Kolbens z.B. mittels Röntgenaufnahme nicht-invasiv kontrolliert wer­ den kann.

Die Nachfüllvorrichtung der Fig. 14 befindet sich in einer subkutanen, von außen leicht erreichbaren Position im Körper des Implantatträgers. Je nach Lage des Vorratsbehälters im Körper befinden sich zwei entsprechend lange Rohre bzw. fle­ xible Schläuche (131) und (132), die an ihrem einen Ende (133) an diesem angebracht sind und mit dem Lumen des Vor­ ratsbehälters (122) in Verbindung stehen. Die perkutan er­ reichbaren Enden (134) sind in vivo verschlossen. Das eine Rohr (132) dient dem Einlauf der nachzufüllenden Substanz, das andere (131) dem Überlauf des Lösungsmittels während des Nachfüllvorganges und ist vom Lumen des Vorratsbehälters durch einen Filter (135) getrennt. Dieser Filter (135) ist für die feste Substanz, seine Depotform im Vorratsbehälter (122) undurchlässig. Beim Nachfüllen wird durch Einführen ei­ ner Injektionsnadel (136) durch die Haut in das Einlaufrohr (132) und der darauf folgenden Injektion der Substanz (siehe Pfeile) in den Vorratsbehälter (122) bei gleichzeitigem Ab­ ziehen des im Uberlaufrohr (131) austretenden (siehe Pfeile) Lösungsmittels, mit einer zweiten durch die Haut eingeführten Nadel (137) der Vorratsbehälter wieder vollständig mit der Depotform der Substanz aufgefüllt.

Ist das Depot des Vorratsbehälters verbraucht, befindet sich in diesem nur noch das Lösungsmittel. Die beim Nachfüllen in­ jizierte Flüssigkeit ist die übersättigte Lösung der Substanz mit noch fester ungelöster Substanz, die beim Nachfüllvorgang durch den Filter (135), im Vorratsbehälter zurückgehalten wird, während das Lösungsmittel durch den Injektionsdruck durch den Filter in das Überlaufrohr gelangt, in welchen es mittels der zweiten Injektionsnadel (137) abgesaugt wird (siehe Pfeile).

Jedoch ist die Gefahr des Eindringens von Mikroorganismen (Zellen, pathogene Erreger) in die Vorrichtung während des Nachfüllvorganges unbedingt auszuschalten. Dies kann z.B. durch vorheriges Spülen des Injktionsortes oder aber, sofern die Nachfüllintervalle groß genug sind (Jahre), durch opera­ tive Freilegung des Injektionsortes und Öffnung des in diesem Falle verschraubbaren Verschlusses vor der Nachfüllinjektion geschehen.

Zwei Ausführungsformen einer Einstelleinheit zur Festlegung des Diffusionswiderstandes für die zuzuführende Substanz, werden nachstehend anhand der Ausführungsbeispiele in den Fig. 15 und 16 näher erläutert.

In der einen Ausführungsform einer Stelleinheit in Fig. 15, stehen die parallel zueinander angeordneten Untereinstellein­ heiten (138, 139, 140), die alle von einer Grundplatte (141) des Vorratsbehälters abgehen, mit ihren Eintrittsöffnungen (142) in direkter Verbindung mit der gesättigten Lösung des Vorratsbehälters. Durch die Lochplatte bzw. Lochscheibe (143), die gegen die Grundplatte (141) verschiebbar bzw. drehbar (siehe Pfeil) und mit ihr flüssigkeitsundurchlässig verbunden ist, können die Eintrittsöffnungen (142) der Unter­ einstelleinheiten verschlossen oder geöffnet werden. Dabei ist für jede durch Einrasten fixierte Stellung der Lochplatte (143) gegenüber der Grundplatte durch die Position der Löcher eine Kombination (144) von geöffneten und verschlossenen Ein­ trittsöffnungen, d.h. die Kombination der für den Diffusions­ transport zur Verfügung stehenden Untereinstelleinheiten festgelegt.

Der momentane, maximale Stoffmengenstrom der Vorrichtung er­ gibt sich aus der Summe der maximalen Stoffmengenströme aller geöffneten Untereinstelleinheiten. So kann bei einer Stell­ einheit mit 2,3 oder 4 Untereinstelleinheiten der momentane, maximale Stoffmengenstrom stufenweise in 4, 8, oder 16 Ein­ stellungen einschließlich der Nullstellung variiert werden. Natürlich kann der Ort des Öffnens oder Verschließens einer Untereinstelleinheit an jeder beliebigen Stelle innerhalb dieser gewählt werden.

In der zweiten Ausführungsform der Einstelleinheit (Fig. 16) findet die Steuerung des maximalen Stoffmengenstroms durch die Verschiebung eines Stabes, Kegels oder dergleichen (145) innerhalb eines mit Lösungsmittel gefüllten Rohres (146) der Stelleinheit statt. Dabei ergibt sich die auf diesem Wege veränderbare, der Diffusion zur Verfügung stehende Quer­ schnittsfläche aus der Differenz der Fläche des Lösungsmit­ telsäulenquerschnitts und der des Stabquerschnitts, die zu­ sammen mit der entsprechnden Länge des die Diffusionsbarriere darstellenden Abschnittes, den momentanen maximalen Stoffmen­ genstrom der Einstelleinheit festlegt. Eine derartige Steue­ rung hat neben der kontinuierlichen, also stufenlosen, Steu­ erbarkeit den Vorteil, auch bei sehr kleinen, der Diffusion zur Verfügung stehenden Flächen, mittels Verschiebung des Stabes eine exakte Steuerung zu gewährleisten.

Eine Stellvorrichtung zur mechanischen Umstellung der Stell­ einheit bzw. der Substanzabgaberate ist in Fig. 17 skiz­ ziert und setzt sich aus einer flüssigkeitsgefüllten Druck­ kammer (147) mit verschiebbaren Kolben (148), zwei flüssig­ keitsgefüllten Druckschläuchen (F) und (G) mit je einem Ein­ wegventil (149) und (150) bestückten Überlaufschlauch (151) und (152) und der verschiebbaren Lochplatte (153) (bzw. Stab) mit an ihren Enden befindlichen Kolben (154), (155), zusam­ men. Diese Kolben sind mit der Lochplatte (153) gegen das Ge­ häuse (156) verschiebbar und stehen über die Druckschläuche (F) und (G) mit der Druckkammer (147) in Druckverbindung. Der Kolben (148) der Druckkammer (147) läßt sich durch Rotation um seine Längsachse (siehe Pfeil) in mindestens zwei durch Einrasten fixierte Positionen bringen. In einer Position ist für den gesamten Bewegungsspielraum des Kolbens in Richtung seiner Längsachse der Zugang des einen Druckschlauches stän­ dig verschlossen (Druckschlauch G), in der anderen Position gilt das Umgekehrte. Druckkammer (147) und Kolben (148) sind nach subkutan, im Bereich verschieblicher Haut verlegt und eventuell zusätzlich am Knochen fixiert, womit sowohl die ro­ tatorische Positionsänderung des Kolbens (kleiner Rotations­ winkel) als auch die Druckbeaufschlagung mittels Fingerdruck von außen durch den Patienten vorgenommen werden kann. Durch Eindrücken des Kolbens (147) kommt es zum Druckanstieg in der Druckkammer (148) und nach Ausgleich der Eigenelastizität des Schlauches F (durch gestrichelte Linie (157) und durchgezo­ gene Linie (158) symbolisiert) auch im Druckschlauch (F) zum Druckanstieg bis zu dem Wert (Widerstandswert der Lochplat­ tenverschiebung), bei dem die Lochplatte in die nächste durch Einrasten fixierte Position wechselt. Die somit stattfindende Verschiebung der Lochplatte (153) führt durch den kleinen Kolben (155) zur Volumenverkleinerung (teilweise durch Ei­ genelastizität (159), (160) kompensiert) und damit zum Druck­ anstieg im Druckschlauch (G), der durch Flüssigkeitsstrom über den Überlaufschlauch (152) bei jetzt geöffnetem Ventil (150) (Überdruck) ausgeglichen wird. Durch diesen Mechanismus (Pufferwirkung durch Druckschauch (G) ) kann gleichzeitig ein eventuelles Weiterspringen der Lochplatte verhindert werden. Bei Wiederholung dieses Vorgangs kann die Lochplatte in die nächste Position verschoben werden, und nach Rotation des Kolbens erfolgt die Einstellung in die entgegengesetzte Rich­ tung.

Claims (39)

1. Vorrichtung zur langfristigen, kontinierlichen Zuführung einer in einem Lösungsmittel löslichen Substanz an eine Flüssigkeit oder einen Flüssigkeit enthaltenden Gegenstand, vorzugsweise für medizinische oder biologische Anwendungen, bestehend aus einem Vorratsbehälter mit der löslichen Substanz und einem Lösungsmittel sowie einer Grenzfläche, durch die die Substanz langzeitig in kleinen Mengen diffundiert, gekennzeichnet durch eine Diffusionsbarriere zwischen der Grenzfläche und dem Vorratsbehälter, die einen Diffusionswiderstand für die Diffusion der Substanz aus dem Vorratsbehälter darstellt und mindestens eine Diffusionsbarriere zwischen der Grenzfläche und dem Vorratsbehälter, die eine Diffusionssperre für die Flüssigkeit oder deren wesentlichen Bestandteile in die die Substanz nach Passieren der Grenzfläche übertritt.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß im Vorratsbehälter die lösliche Substanz teilweise ungelöst vorliegt und das Lösungsmittel gesättigt oder übersättigt ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Substanz im Vorratsbehälter nur in Lösung vorliegt und der Diffusionswiderstand der Diffusionsbarriere im Laufe der Zeit ständig abnimmt.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zuzuführende Substanz eine Flüssigkeit ist, oder das Lösungsmittel und die in ihm gelöste Substanz ist.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der oder die Vorratsbehälter mit Mitteln für eine Nachfüllung versehen sind.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie mit Mitteln für eine Kompensation von Volumenänderungen ihres Inhalts versehen ist.

7. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Diffusionsbarriere für die Flüssigkeit aus einem Stoff besteht, durch den die Substanz diffundieren kann, nicht aber oder nur in sehr geringem Umfang die Flüssigkeit.

8. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Diffusionsbarriere für die Substanz aus einem Stoff besteht, durch den die Substanz im begrenztem Maß diffundieren kann.

9. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Diffusionsbarriere für die Substanz in ihrer Durchlässigkeit bzw. in ihrem Widerstand einstellbar ist, vorzugsweise durch Längen- und/oder Querschnittsveränderungen, insbesondere durch einen einschiebbaren Stift und/oder eine drehbare Scheibe.

10. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Diffusionsbarriere (2) mechanische oder elektrische oder magnetische Stellvorrichtungen zur Einstellung des Diffusionsstromes aufweist.

11. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Diffusionsbarriere für die Substanz und die für die Flüssigkeit identisch sind.

12. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Stoff der Diffusionsbarriere für die Flüssigkeit und/oder der Stoff der Diffusionsbarriere der Substanz und/oder das Lösungsmittel im Vorratsbehälter eine Flüssigkeit oder eine Flüssigkeit enthaltende Polymermatrix oder ein Gel oder ein Sol oder ein Kolloidgemisch oder ein eine Flüssigkeit enthaltender Festkörper ist.

13. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Löslichkeitsverhalten eines jeden beliebigen flüssigkeitenthaltenden Abschnittes der Vorrichtung entweder zum hydrophilen oder zum lipophilen tendiert oder grenzt, bzw. daß das Löslichkeitsverhalten des Stoffes der Diffusionsbarriere für die Substanz und/oder der für die Flüssigkeit und/oder des Lösungsmittels im Vorratsbehälter und/oder die Grenzflächenstruktur entweder zum hydrophilen oder zum lipophilen tendiert oder grenzt.

14. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Löslichkeitsverhalten der zuzuführenden Substanz im mittleren Bereich zwischen den entgegengesetzten Löslichkeitsverhalten der Abschnitte der Vorrichtung liegt.

15. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zuzuführende Substanz in den flüssigkeitsenthaltenden Abschnitten der Vorrichtung in unterschiedlichen physikalisch-chemischen Zustandformen und/oder als andere Substanz(en) vorliegt.

16. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die zuzuführende Substanz aus der Reaktion von einer oder mehreren Substanzen, die in den ihnen zugehörigen Vorratsbehältern vorliegen und Diffusionsbarrieren zugeordnet sind, entstehen.

17. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Löslichkeitsverhalten der Diffusionsbarrieren und des Lösungsmittels im Vorratsbehälter gleichartig ist und dem der Flüssigkeit entgegengesetzt ist,

• - oder das Löslichkeitsverhalten der Diffusionsbarrieren gleichartig ist und dem des Lösungsmittels im Vorratsbehälter und der Flüssigkeit entgegengesetzt ist,
• - oder das Löslichkeitsverhalten der Lösung im Vorratsbehälter und der Flüssigkeit und der Diffusionsbarriere für die Substanz gleichartig ist und dem der Diffusionsbarriere für die Flüssigkeit entgegengesetzt ist,
• - oder das Löslichkeitsverhalten der Diffusionsbarriere für die Flüssigkeit und dem der Lösung im Vorratsbehälter gleichartig ist und dem der Diffusionsbarriere für die Substanz und der Flüssigkeit engegengesetzt ist.

18. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie an der Phasengrenze zweier aneinandergrenzender Flüssigkeiten oder Flüssigkeit enthaltender Stoffe mit entgegengesetztem Löslichkeitsverhalten eine Membran oder einen Flüssigkeit enthaltenden Stoff fester Konsistenz enthält, die (der) für eine der Flüssigkeiten undurchlässig ist.

19. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung mehrere Vorratsbehälter mit unterschiedlichen, gelösten Substanzen und mehrere Diffusionsbarrieren aufweist.

20. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Grenzfläche eine Flüssigkeit enthaltende Polymermatrix, ein Gel, ein Sol oder ein Festkörper ist, der eine Diffusion zuläßt oder eine die Diffusion zulassende Substanz enthält.

21. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Grenzfläche für makromolekulare und/oder partikuläre Bestandteile der angrenzenden Flüssigkeit undurchlässig ist.

22. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Grenzfläche mit der Diffusionsbarriere für die Substanz und/oder mit der für die Flüssigkeit und/oder mit dem Lösungsmittel im Vorratsbehälter identisch ist.

23. Vorrichtung nach Anspruch 1, 20, 21, 22, dadurch gekennzeichnet, daß die Grenzfläche ein Kunststoff ist.

24. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Grenzfläche eine Vorrichtung zur Erzeugung von elektrischen Feldern und/oder zur Erzeugung von Ultraschall aufweist.

25. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Grenzfläche aus verschiedenen Stoffen besteht.

26. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Grenzfläche zumindest teilweise durch einen Körper gebildet ist, der Reaktionen oder Antireaktionen von in der Flüssigkeit vorhandenen Stoffen und/oder Bestandteilen an der Grenzfläche verhindert, vorzugsweise Adhäsionen, bei Blut als Flüssigkeit Koagulationsreaktionen und/oder Zell- oder Zellbestandteilsreaktionen verhindert.

27. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der zumindest teilweise die Grenzfläche bildende Körper über eine ihm eigene Diffusionsbarriere an einem Vorratsbehälter angeschlossen ist, dessen Substanz in diesem Körper zumindest bis zur Grenzfläche diffundiert.

28. Vorrichtung nach Anspruch 26 und 27, dadurch gekennzeichnet, daß der zumindest teilweise die Grenzfläche bildende Körper mit einer in ihm enthaltenen weiteren Flüssigkeit gegenüber der an ihm angrenzenden Flüssigkeit ein entgegengesetztes Löslichkeitsverhalten aufweist, die zugeführte Substanz relativ gut in sich löst und vorzugsweise lipophil ist.

29. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 und 26 bis 28, dadurch gekennzeichnet, daß der zumindest teilweise die Grenzfläche bildende Körper aus einem oder mehreren Stoffen besteht, und diesen Stoffen ein oder mehrere Vorratsbehälter mit Diffusionsbarrieren zugeordnet sind.

30. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Grenzfläche und/oder der zumindest teilweise die Grenzfläche bildende Körper an ihren Oberflächen mit molekularen oder makromolekularen Substanzen oder Partikeln bestückt sind, die eine erhöhte Affinität und/oder Wirkung auf Stoffe, biologische oder mikrobiologische Bestandteile der Flüssigkeit haben.

31. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie von einer Hülle umgeben ist, und die Grenzfläche zumindest zu einem Teil die Hülle darstellt.

32. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie oder ihr von der Grenzfläche eingenommener Anteil ein plastisch oder elastisch verformbares Gebilde ist und/oder die Gestalt eines Zylinders, Quaders, Ellipsoids, einer Kugel, Linse, Scheibe, Platte, eines Gitters, Netzes, Fadens, Bandes oder dergleichen aufweist.

33. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie Mittel zur Befestigung aufweist, die vorzugsweise für die Unterbringung

• - auf die Haut Adhäsionsflächen und/oder Verbände,
• - in der Mundhöhle Klammern und/oder Prothesen oder andere Mittel zur Befestigung an den Zähnen darstellen.

34. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Grenzfläche zumindest teilweise die innere Auskleidung eines die Flüssigkeit führenden und/oder enthaltenden Rohres oder Behälters darstellt.

35. Vorrichtung nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß das Flüssigkeit führende oder enthaltende Rohr eine (Teil-) Prothese, ein künstliches Zwischenstück oder einen Bypass eines Gefäßes des menschlichen oder tierischen Körpers darstellt.

36. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Vorrichtung, Apparatur oder ein Gerät enthält, ein Teil dieser (dessen) darstellt oder dieser (diesem) zugeordnet ist, die (das) Austauschvorgänge mit der Flüssigkeit oder dem Flüssigkeit enthaltenden Gegenstand eingeht, und daß die Grenzfläche zumindest teilweise die Fläche an der die Austauschvorgänge und/oder Reaktionen stattfinden, darstellt.

37. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vorrichtung als eine in den menschlichen oder tierischen Körper implantierbare, einführbare oder injizierbare Baueinheit ausgebildet ist.

38. Vorrichtung nach Anspruch 24-26, dadurch gekennzeichnet, daß die Baueinheit auch

• - mechanische und/oder elektrische und/oder magnetische Stelleinheiten,
• - diesen zugeordnete Energieversorgungseinheiten und/oder
• - diesen zugeordnete Steuer- und Regeleinheiten,
• - Meßvorrichtungen,
• - diesen zugeordnete Informationsübertragungseinheiten umfaßt.

39. Vorrichtung nach Anspruch 24-27, dadurch gekennzeichnet, daß die Baueinheit oder einzelne ihrer Teile mit einem Kontrastmittel versehen sind.