DE3924663A1 - Vorrichtung zur langfristigen kontinuierlichen zufuehrung einer loeslichen substanz - Google Patents
Vorrichtung zur langfristigen kontinuierlichen zufuehrung einer loeslichen substanzInfo
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Description
Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur langfristigen
kontinuierlichen Zuführung einer in einem Lösungsmittel lös
lichen Substanz an eine Flüssigkeit oder einen Flüssigkeit
enthaltenden Gegenstand, vorzugsweise für medizinische oder
biologische Anwendungen, bestehend aus einem Vorratsbehälter
mit der löslichen Substanz und einem Lösungsmittel sowie ei
ner Grenzfläche, durch die die Substanz langzeitig in kleinen
Mengen diffundiert.
Eine derartige Vorrichtung ist aus der WO 87 06 144 bekannt
geworden. In dieser Druckschrift ist ein flächenförmiges the
rapeutisches System beschrieben, welches ein oder mehrere
Wirkstoffreservoire aufweist und mit einer Kontaktfläche auf
die Haut des Patienten geklebt wird. Der Wirkstoff diffun
diert durch die Hautkontaktfläche und gelangt durch weitere
Diffusion durch die Haut in das Gewebe des Patienten. Aus dem
Gewebe findet der Abtransport über sein Kapillargeflecht in
den Blutkreislauf statt. Diese Vorrichtung ist nur für die
Applizierung an der Haut geeignet. Da die Diffusion aus einem
Wirkstoffdepot an die Haut normalerweise bei Beginn der Ap
plikation am größten ist und sich im Laufe der Zeit immer
mehr mit dem schwindenen Wirkstoffdepot verringert, sind der
langfristigen medizinischen Anwendung hier Grenzen gesetzt,
vor allem wegen des Nachteils der mit der Zeit immer unzurei
chender werdenden Wirkstoffzufuhr zum Patienten. Darüber hin
aus wird bei Einwirkung von Flüssigkeiten auf das Wirkstoff
reservoir, beispielsweise durch den Schweiß des Patienten, an
der bedeckten Fläche, die Wirkstoffabgabe durch osmotische
Effekte beeinflußt.
Um eine kontrollierte, kontinuierliche und fortwährende Zu
führung von Medikamenten zu ermöglichen, wurde eine auf Dif
fusionsvorgängen basierende, implantierbare Abgabevorrichtung
durch die DE 29 18 522 C 2 geschaffen. Bei dieser Vorrichtung
befindet sich der Wirkstoff in einer Kapsel, deren aus einem
porösen Material hergestellte Wand eine kontrollierte Diffu
sion durch mit Hydrogel gefüllte Poren zuläßt.
Bekannt sind auch injizierbare Wirkstoff-Träger-Gemische, bei
denen die Wirkstoff-Freisetzung durch den in der Umgebung
stattfindenden Zerfall der Trägersubstanz ermöglicht wird.
Eine derartige Zuführung von Medikamenten gewährleistet zwar
eine kontrollierte, relativ langfristige Freisetzung in das
die Umgebung bildende Gewebe bzw. den Organabschnitt, führt
jedoch bei systemisch zu applizierenden Substanzen zu uner
wünscht hohen Konzentrationen in der Implantatumgebung mit
entsprechenden Nebenwirkungen. Die hohe Konzentration ist
notwendig, um das Konzentrationsgefälle für die Diffusion der
Substanz herzustellen und aufrecht zu erhalten. Auch hier
wirkt sich die Flüssigkeit der Umgebung auf die Wirkstoff-
Freisetzungsrate aus, so daß die anfangs hohe Abgaberate be
schleunigt abnimmt und so mit der Zeit unzureichend wird und
das Wirkstoffdepot Flüssigkeiten aufnimmt.
Durch die deutschen Auslegeschriften 22 39 432, 26 26 294 und
26 26 348 sind implantierbare Dosiervorrichtungen bekannt ge
worden, bei denen sich das Medikament in einem Medikamenten
speicher befindet, dem zur Volumenänderung ein Gefäß verän
derbaren Volumens kraftschlüssig zugeordnet ist, so daß durch
ein elektoosmotisches Regelventil oder durch elektrolytische
Gasentwicklung die Volumenzunahme dieses Gefäßes - und damit
die Volumenabnahme des Medikamentenspeichers bzw. die Medika
mentenabgabe in die Umgebung - durch die elektrische Spannung
bzw. den Strom am Regelventil oder an den Elektroden gesteu
ert werden kann.
Eine Dosiervorrichtung, bei der eine steuerbare Medikamenten
abgabe mittels elektromagnetischer Kräfte stattfindet, ist in
der DE-PS 32 18 407 beschrieben. Diese Dosiervorrichtung er
möglicht zwar eine kontrollierte, längerfristige, leicht
steuerbare Abgabe eines Medikamentes in die Implantatumge
bung, hat jedoch eine untere Grenze für Minimaldosierungen
und bezüglich des Speichervolumens eine geringe Speicherkapa
zität, so daß das Nachfüllzeitintervall relativ klein ist.
Seit einigen Jahren werden in der Medizin implantierbare Ka
thetersysteme erprobt. Dabei bestehen die Möglichkeiten die
Medikamente arteriell, venös, pleural, epidural und perito
neal zu applizieren. Die Zuleitung findet durch einen in das
entsprechende Gefäß oder Körperhöhle eingeführten Katheter
statt. Bei diesen Kathetersystemen müssen den Medikamenten
Wirkstoffe in relativ hoher Dosierung zugesetzt werden, die,
insbesondere bei den intravasalen Applikationen, Reaktionen
an den Katheteroberflächen verhindern sollen. Die Erfahrung
zeigt jedoch, daß es trotz dieser Maßnahmen immer noch zu
Verstopfungen der Katheter und zu Thrombenbildungen in den
Gefäßen kommt.
Die Erfindung vermeidet die Nachteile des Standes der Tech
nik. Es ist die Aufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung für
eine kontinuierliche, exakt einstellbare, langfristige und
steuerbare Abgabe von Substanzen zu schaffen, die verschie
denste Applikationen nicht nur in der Medizin, sondern auch
bei industriellen Anwendungen, insbesondere biologischen und
mikrobiologischen Anwendungen ermöglicht.
Die Erfindung besteht in der Anordnung einer Diffusionsbar
riere bei der eingangs genannten Vorrichtung zwischen Grenz
fläche und dem Vorratsbehälter, die einen Diffusionswider
stand für die Diffusion der Substanz aus dem Vorratsbehälter
darstellt und mindestens eine Diffusionsbarriere, die eine
Diffusionssperre für die Flüssigkeit, in die die Substanz
nach Passieren der Grenzfläche übertritt, und vorzugsweise
für sonstige Substanzen und Bestandteile dieser Flüssigkeit
bildet.
Diese Diffusionsbarrieren bilden zusammen das für die lang
fristige, kontinuierliche, gleichmäßige Abgabe außerordent
lich wichtige Bauteil. Die Diffusionsbarriere für die Sub
stanz gewährleistet bei konstant gehaltenen Diffusionsparame
tern die kontinuierliche gleichmäßige Abgabe der zuzuführen
den Substanz. Sie kann auch der Einstellung der abgegebenen
diffundierten Substanzmenge dienen. Die Diffusionsbarriere
für die Flüssigkeit bewirkt dagegen die Aufrechterhaltung der
durch den Zustand im Vorratsbehälter bedingten Diffusionspa
rameter. Durch die Diffusionssperre für die Flüssigkeit wer
den beispielsweise osmotisch bedingte Flüssigkeitsbewegungen
in den Vorratsbehälter trotz großer Speichermengen vermieden.
Durch das Zusammenwirken beider Diffusionsbarrieren, die in
Sonderfällen auch durch ein Bauteil realisiert sein können,
das Flüssigkeit nicht, wohl aber die Substanz hindurchdiffun
dieren läßt (einfaches Beispiel (siehe auch Fig. 1): Lö
sungsmittel im Vorratsbehälter Wasser, Diffusionssperre Fett,
Flüssigkeit Wasser), wird die langfristig gleichmäßige Ab
gabe der Substanz realisiert.
Die Gleichmäßigkeit der Abgabe über lange Zeiträume läßt sich
dadurch erreichen, daß im Vorratsbehälter die lösliche Sub
stanz teilweise ungelöst vorliegt und das Lösungsmittel ge
sättigt oder übersättigt ist. Auf diese Weise wird nämlich
erreicht, daß im Lösungsmittel selbst die Konzentration der
Substanz über die langen Abgabezeiträume immer konstant ist
und somit die Diffusion aus dem Lösungsmittel durch die Dif
fusionsbarriere beständig gleich bleibt. Dies ist eine Mög
lichkeit.
Eine andere Möglichkeit der Gleichhaltung dieser Diffusions
menge über die Zeit läßt sich dadurch erreichen, daß die Sub
stanz im Vorratsbehälter nur in Lösung vorliegt und der Dif
fusionswiderstand der Diffusionsbarriere im Laufe der Zeit
ständig abnimmt.
Die zuzuführende Substanz muß keineswegs immer einen im
gelösten Zustand befindlichen Festkörper oder eine gelöste
Flüssigkeit darstellen, sondern sie kann auch eine reine
Flüssigkeit sein, die sozusagen ihr eigenes Lösungsmittel
darstellt. Ebenso kann die zuzuführende Substanz auch die aus
dem Lösungsmittel und einer gelösten Substanz zusammenge
setzte Lösung selbst sein. In diesem Falle diffundieren Lö
sungsmittel und die gelöste Substanz durch die Grenzfläche.
Bei der Abgabe von Flüssigkeiten aus der Vorrichtung ist na
turgemäß mit einer vergleichsweise hohen Volumenabnahme im
Gegensatz zu der Abgabe von gelösten Substanzen zu rechnen.
Die zur Aufrechterhaltung der langfristigen, kontinuierli
chen, gleichmäßigen Substanzabgabe notwendige Volumenkompen
sation erhält man beispielsweise durch eine an der Vorrich
tung angebrachte den entsprechenden Stoff enthaltende Vor
ratskammer veränderlichen Volumens (siehe Fig. 13).
Obwohl die Speicherkapazität des Vorratsbehälters bezüglich
der Funktionsweise der Vorrichtung nahezu unbegrenzt gestal
tet werden kann, ist es manchmal vorteilhaft, kleinere Sub
stanzmengen im Vorratsbehälter zu deponieren. Hierbei ist es
zweckmäßig, daß der Vorratsbehälter mit Mitteln für eine
Nachfüllung versehen ist. Dies betrifft zum Beispiel zuzu
führende Substanzen, die nur eine begrenzte Haltbarkeit be
sitzen. Ein weiterer Grund für eine geringe Speicherkapazität
besteht bei einem begrenzten Platzangebot für die Vorrich
tung, beispielweise bei einer intrakorporal implantierten
Vorrichtung (Fig. 5). Um eine solche Vorrichtung langfristig
nutzen zu können, wird der Vorratsbehälter mit einer Nach
füllvorrichtung versehen. Eine solche Nachfüllvorrichtung
läßt sich natürlich auch an der Vorratskammer zur Volumenkom
pensation anbringen.
Das Problem einer geringen Haltbarkeit der gespeicherten Sub
stanz kann in manchen Fällen auch auf einem anderen Weg ge
löst werden. So kann das Lösungsmittel des Vorratsbehälters
nach diesem Kriterium gewählt werden, oder dem Vorratsbehäl
ter bzw. der Lösung werden Stoffe zugesetzt wie Oxidations-
Reduktionsmittel, Inhibitoren, Katalysatoren u.a., die even
telle Zersetzungsreaktionen einschränken oder verhindern.
Diese Mittel müssen jedoch inert zu den Stoffen der Vorrich
tung sein und dürfen, sofern sie, oder ihre Produkte durch
die Grenzfläche diffundieren, bezüglich ihrer Wirkung nicht
unberücksichtigt bleiben.
Die Diffusionsbarriere, die den Diffusionswiderstand für die
Substanz bewirkt, läßt sich prinzipiell mit einem eine belie
bige Flüssigkeit enthaltenden Stoff realisieren. Durch die
physiko-chemischen Eigenschaften der Substanz, des Lösungs
mittels und der dadurch bestimmten Interaktion, ist der Dif
fusionskoeffizient und das Diffusionspotential determiniert.
Der gewünschte Stoffmengenstrom der Substanz läßt sich nun
durch Variation der noch offen stehenden Parameter, der für
die Diffusion zur Verfügung stehenden Querschnittsfläche und
der Länge der Barriere, festlegen. Hierbei kann es aber auch
zweckmäßig sein, das Lösungsmittel und seine Konsistenz, wie
auch die Substanz bzw. ihre chemischen Modifikationen, mit
dem Einfluß auf den Diffusionskoeffizienten, und die Löslich
keit nach vorgegebenen Abmessungen der Diffusionsbarriere
auszuwählen. Dies ist beispielsweise bei relativ großen oder
kleinen Transportraten nötig.
Besonders einfach und wirkungsvoll ist es, wenn die Diffusi
onsbarriere, die für die Flüssigkeit, in welche die Substanz
übertritt, eine Diffusionssperre darstellt, aus einem Stoff
besteht, durch den die Substanz diffundieren kann, nicht aber
oder nur in sehr geringem Umfang die Flüssigkeit. Besonders
einfach zu realisieren und besonders vorteilhaft in der Wir
kung ist es, wenn die Diffusionsbarriere durch einen Stoff
mit einem Löslichkeitsverhalten, das dem der Flüssigkeit ent
gegengesetzt ist, dargestellt ist. Da die Flüssigkeit der
Biologie und der Technik die wässrige Lösung darstellt, ist
der Stoff mit dem entgegengesetzten Löslichkeitesverhalten
ein hydrophober, lipophiler Stoff.
Somit ist ein lipophiler Stoff der Diffusionsbarriere für die
Flüssigkeit vorteilhaft, wenn diese hydrophil ist. Ebenso be
steht aber auch die Möglichkeit der Umkehrung, nämlich, wenn
die Flüssigkeit einen lipophilen Stoff darstellt, ist eine
Diffusionsbarriere mit hydrophilem Löslichkeitsverhalten z.B.
Wasser oder ein Wasser enthaltender Stoff vorteilhaft.
Besonders einfach zu realisieren und besonders vorteilhaft in
der Wirkung kann es sein, wenn die Diffusionsbarriere, die
den Diffusionswiderstand für die Substanz und die Diffusions
barriere, die die Diffusionssperre für die Flüssigkeit iden
tisch sind. So besteht beispielsweise die Möglichkeit, wenn
die zuzuführende Substanz eher lipophile Löslichkeit besitzt,
und der Stoff der Diffusionsbarriere einen relativ hohen Dif
fusionskoeffizienten für die Substanz aufweist, bei einem ge
wünschten Diffusionswiderstand für diese Substanz, eine ver
gleichsweise kleine zur Verfügung stehende Querschnittsfläche
und lange Diffusionsstrecke zu wählen.
Damit wird erreicht, daß bei gleichem Diffusionswiderstand
für die Substanz eine nahezu vollständige Undurchlässigkeit
für die hydrophile Flüssigkeit besteht.
Vorteilhaft ist es, wenn das Löslichkeitsverhalten der zuzu
führenden Substanz im mittleren Bereich zwischen den entge
gengesetzten Löslichkeitsverhalten der Flüssigkeit enthalten
den Abschnitte der Vorrichtung liegt. Denn damit löst sich
eine solche Substanz, wenn auch nur im vergleichsweise klei
nem Maße, sowohl im lipophilen, als auch im hydrophilen Lö
sungsmittel. Mit Zunahme der Löslichkeit einer Substanz in
einem Lösungsmittel steigt auch der stoffspezifische Diffusi
onskoeffizient für diese Substanz, so daß sie, im Vergleich
zu einer stark hydrophilen (lipophilen) Substanz, leichter
durch eine lipophile (hydrophile) Phase diffundieren kann.
Dies ermöglicht wiederum, die Diffusionsbarrieren der Vor
richtung in den noch variablen Parametern, wie Querschnitts
fläche und Länge der Diffusiuonsbarriere und Konsistenz des
Stoffes, relativ hoch zu wählen und damit die Effektivität
der Diffusionssperre zu erhöhen.
Eine weitere Möglichkeit diesen Effekt zu erlangen, besteht
darin, daß eine zuzuführende Substanz in den einzelnen Flüs
sigkeit enthaltenden Abschnitten (in den an der Diffusion be
teiligten Abschnitten) der Vorrichtung in unterschiedlichen
physikalisch-chemischen Zustandsformen vorliegt. Ist bei ei
ner Substanz die Energiedifferenz zwischen der dissoziierten
und undissoziierten Zustandsform klein, und ist sie bei
spielsweise in einem hydrophilen Lösungsmittel in dissoziier
ter Form gut löslich und in der selben Form im lipophilen Lö
sungsmittel gering löslich, jedoch in ihrer undissoziierten
Form im lipophilen Lösungsmittel gut und im hydrophilen
schlecht löslich, so kann sich diese Substanz sowohl im hy
drophilen als auch im lipophilen Lösungsmittel vergleichs
weise gut lösen. Mit dem Anstieg der Löslichkeit nimmt natur
gemäß auch hier der stoffspezifische Diffusionskoeffizient
zu. Neben diesen dem Fachmann als ionische und nicht-ionische
Diffusion bekannten Mechanismus, können die Zustandsformen
der Substanz auch aus anderen Gleichgewichtsreaktionen her
vorgehen. Mit diesen Möglichkeiten, die Effektivität der Dif
fusionssperre zu erhöhen, kann es zweckmäßig sein, die Vor
richtung mit weiteren Diffusionsbarrieren für andere Substan
zen, Stoffe und Flüssigkeiten auszustatten. Die allgemeine
Voraussetzung hierfür ist einmal, daß die zuzuführende Sub
stanz das amphiphile Löslichkeitsverhalten aufweist. Die Sub
stanzen, Stoffe oder Flüssigkeiten, die die Barriere nicht
durchdringen sollen, müssen ein hiervon abweichendes Löslich
keitsverhalten zeigen, d.h., möglichst hydrophob bzw lipo
phil oder lipophob bzw. hydrophil sein. Zu den Substanzen,
Stoffen oder Flüssigkeiten, deren Diffusion durch die Diffu
sionsbarrieren verhindert werden soll, sind zum Beispiel die
oben erwähnten Zusatzstoffe im Vorratsbehälter (Oxidations
mittel/Reduktionsmittel/Katalysatoren usw.) oder Stoffe,
Substanzen und Bestandteile der an die Vorrichtung grenzenden
Flüssigkeit zu nennen. Solche Maßnahmen tragen besonders dazu
bei, daß die Vorrichtung auch langfristig ihren Zustand un
verändert beibehält und damit ihre Funktion über einen langen
Zeitraum erhalten bleibt.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung kann
es sein, wenn die zuzuführende Substanz aus der Reaktion von
einer oder mehreren Substanzen, die in den ihnen zugehörigen
Vorratsbehältern vorliegen und Diffusionsbarrieren zugeordnet
sind, entstehen. So läßt sich beispielsweise eine zuzufüh
rende Substanz A geringer Haltbarkeit in Form der Substanzen
B und C in den jeweils ihnen zugehörigen Vorratsbehältern
langzeitig bevorraten. Hierbei ist es zweckmäßig, daß jeder
Substanz eine Diffusionsbarriere zur Einstellung ihres Diffu
sionswiderstandes zugeordnet ist. Beide Substanzen gelangen
nun mit festgelegter Stoffmengentransportrate in einen Reak
tionspool, in dem die besagte Reaktion der beiden Substanzen
B und C zur Substanz A stattfindet. Aus diesem Pool diffun
diert die Substanz A, ohne eine ihr zugeordnete Diffusions
barriere zu durchdringen, durch die Grenzfläche in die Flüs
sigkeit. Es besteht jedoch auch die Möglichkeit die Substan
zen B und C, ohne daß diese eine besondere Diffusionsbarriere
durchqueren, direkt in den Reaktionspool diffundieren zu las
sen. Hierbei ist jedoch vorauszusetzen, daß die stattfindende
Gleichgewichtsreaktion nicht zu stark zur Seite des oder der
Produkte vorliegt. Die Einstellung des Diffusionswiderstandes
findet dabei für das Produkt, die zuzuführende Substanz, mit
tels einer Diffusionsbarriere zwischen Pool und Grenzfläche
statt. Durch die Gleichgewichtseinstellung im Reaktionspool
kommt es über die Produktkonzentration zur kontrollierten
Diffusion der Edukte aus ihren Vorratsbehältern.
Eine derartige Anordnung der Vorrichtung ermöglicht jedoch
nicht nur die langfristige Zuführung von Substanzen geringer
Haltbarkeit, sondern weist noch einen weiteren Vorteil, vor
zugsweise für die medizinische Anwendung der erfindungsge
mäßen Vorrichtung, auf. Hierbei wird die geringe Halbwertsz
eit der zuzuführenden Substanz genutzt, um bei lokaler Zufüh
rung eines Medikamentes zum menschlichen oder tierischen Kör
per Nebenwirkungen der Substanz weiter herabzusetzen. Die me
dikamentöse Substanz gelangt dabei nach ihrer Entstehung im
Reaktionspool per Diffusion zur Grenzfläche und von hier, je
nach Applikationsart und -ort in die Flüssigkeit eines Gewe
bes, Organs, Gefäßes, einer Körperhöhle oder dergleichen und
entfaltet seine pharmakologische Wirkung in Abhängigkeit des
Abtransportweges und der Halbwertszeit der Substanz in einem
umschriebenen Gebiet. Eine solche Anordnung eignet sich ins
besondere für die Applikation von therapeutischen Mitteln mit
starken Nebenwirkungen, zeigt jedoch seine Vorteile auch bei
der Lokalapplikation anderer pharmakologischer Substanzen be
sonders im Bezug auf die Langzeitapplikationen.
Die Stoffe der Diffusionsbarrieren und das Lösungsmittel des
Vorratsbehälters sind keineswegs ausschließlich durch ihre
Löslichkeitseigenschaften charakterisiert. Für sie und alle
Flüssigkeit enthaltenden (an der Diffusion beteiligten) Ab
schnitte der Vorrichtung gilt, daß sie als Flüssigkeit oder
Gel oder Sol oder Kolloidgemisch oder Polymermatrix oder
Festkörper vorliegen können.
Diese Möglichkeit, neben dem Löslichkeitsverhalten auch die
Zustandsform der Flüssigkeit enthaltenden Stoffe wählen zu
können, gibt der erfindungsgemäßen Vorrichtung eine vielsei
tige Verwendbarkeit verschiedenster Substanzen.
Auf diesem Wege ist es in einfacher Weise möglich, Einfluß
auf die Diffusionskoeffizienten von den durchzulassenden Sub
stanzen durch die Variation der physikalischen Eigenschaften
der Lösungsmittel zu nehmen.
Baulich besonders einfach wird die Vorrichtung dann, wenn die
Diffusionsbarrieren und das Lösungsmittel im Vorratsbehälter
aus einer Polymermatrix, einem Gel, einem Sol oder einem Kol
loidgemisch bestehen.
Vorteilhaft kann es sein, daß die Vorrichtung an der Phasen
grenze zweier aneinandergrenzender Flüssigkeiten oder Flüs
sigkeit enthaltender Stoffe mit entgegengesetztem Löslich
keitsverhalten eine Membran oder einen Flüssigkeit enthalten
den Stoff fester Konsistenz aufweist, die bzw. der für einen
der Flüssigkeiten undurchlässig ist. Eine solche Membran an
der Phasengrenze gewährleistet die Unterbindung etwaiger me
chanisch oder chemisch bedingter Emulsionsbildungen an dieser
Kontaktfläche. Eine solche Membran kann auch ein Gel, Sol
oder eine Polymermatrix darstellen. Hierbei ist es beispiels
weise auch möglich, ein Lösungsmittel in Richtung zur Phasen
grenze in sein Gel übergehen zu lassen, so daß kein anderes
Material nötig ist.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung hat noch einen weiteren Vor
teil. So ist es trotz der hohen Anforderungen an die Vorrich
tung möglich, die Löslichkeitsverhalten der einzelnen Ab
schnitte der Vorrichtung in einer großen Variabilität zu wäh
len:
Es besteht die Möglichkeit, daß das Löslichkeitsverhalten al
ler Abschnitte der Vorrichtung gleichartig und dabei dem der
Flüssigkeit entgegengesetzt ist, oder daß das Löslichkeits
verhalten der Diffusionsbarrieren gleichartig ist und dem des
Lösungsmittels im Vorratsbehälter und der Flüssigkeit entge
gengesetzt ist, oder daß das Löslichkeitsverhalten der Lösung
im Vorratsbehälter und der Flüssigkeit und der Diffusionsbar
riere für die Substanz gleichartig ist und dem der Diffusi
onsbarriere für die Flüssigkeit entgegengesetzt ist, oder daß
das Löslichkeitsverhalten der Diffusionsbarriere für die
Flüssigkeit und dem der Lösung im Vorratsbehälter gleichar
tig ist und dem der Diffusionsbarriere für die Substanz und
der Flüssigkeit engegengesetzt ist.
Besonders vorteilhaft, einfach und platzsparend ist es, wenn
die Flüssigkeit z. B. hydrophil ist, das Lösungsmittel des Vor
ratsbehälters lipophil ist, und eine Flüssigkeit darstellt,
und die Barrieren einen lipophilen Festkörper, beispielsweise
aus einem Kunststoff bestehend, darstellen, und das Löslich
keitsverhalten der Substanz zwischen lipophil bis schwach hy
drophil angesiedelt ist. Der Durchtritt der Substanz durch
den Festkörper per Diffusion findet dabei mittels der in ihm
durch Quellung vorhandenen Lösungsmittel statt. An dieser
Stelle wird auch das oben Erwähnte (siehe auch Anspruch 4)
nochmals verdeutlicht, daß nämlich einerseits die im Lösungs
mittel gelöste Substanz und das Lösungsmittel selbst durch
die Grenzfläche diffundiert, da beide lipophile Eigenschaften
haben, andererseits das Lösungsmittel selbst die Substanz
darstellen kann, das heißt alleine die Grenzfläche passiert.
Im allgemeinen richtet sich die Wahl des Lösungmittels im
Vorratsbehälter nach den Eigenschaften der bevorrateten Sub
stanz, wie ihre Haltbarkeit und die der Zusätze, Ermöglichung
oder Vermeidung von Reaktionen im Vorratsbehälter in Abhän
gigkeit des Löslichkeitsverhaltens, Konzentration der gesät
tigten Lösung u.a.. Unter ähnlichen Gesichtspunkten ist auch
bei der Wahl der Konsistenzen vorzugehen.
Die Kombinationsvielfalt wird noch durch die zusätzliche
Wählbarkeit des Löslichkeitsverhaltens der Grenzfläche bzw.
Grenzflächenstruktur erweitert. Ebenso können zusätzliche Lö
sungsmittelphasen eingebracht werden, die ihre Funktion in
den Erweiterungen, wie zum Beispiel das Vorliegen eines Reak
tionspools haben.
Es besteht auch die Möglichkeit mit der erfindungsgemäßen
Vorrichtung mehrere Substanzen aus mehreren Vorratsbehältern
der Grenzfläche zuzuführen. Dabei kann aber auch ein Vorrats
behälter mehrere Substanzen enthalten. Ebenso können jedem
Vorratsbehälter ein oder mehrere Diffusionsbarrieren oder
mehreren Vorratsbehältern eine Diffusionsbarriere zugeornet
sein.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung hat den weiteren Vorteil,
daß die Diffusionsbarriere in ihrer Durchlässigkeit bzw. in
ihrem Widerstand einstellbar ist, vorzugsweise durch Längen
und/oder Querschnittsveränderungen, insbesondere durch einen
einschiebbaren Stift (Fig. 15) und/oder eine verdrehbare
Scheibe (Fig. 16). Hierdurch wird die Vorrichtung nahezu uni
versell und jedem Patienten individuell anpaßbar.
Weiter ist es vorteilhaft, wenn die Vorrichtung
- - mechanische (Beispiel, siehe in Fig. 17) und/oder elektrische und/oder magnetische Stelleinheiten zur Einstellung und Änderung des Diffusionsstroms
- - diesen zugeordnete Steuer- und Regeleinheiten
- - und/oder diesen zugeordnete Energieversorgungseinheiten
- - und/oder diesen zugeordnete Meßeinheiten aufweist.
Zweckmäßig ist es, daß die Grenzfläche eine Flüssigkeit ent
haltende Polymermatrix, ein Gel, Sol oder ein Festkörper ist,
der eine Diffusion zuläßt oder eine die Diffusion zulassende
Substanz enthält. An der Grenzfläche findet der Übertritt der
zuzuführenden Substanz aus der Vorrichtung in die Flüssigkeit
bzw. in den Flüssigkeit enthaltenden Gegenstand statt. Seine
feste Konsistenz (Polymermatrix, Gel, Sol, Festkörper) ge
währleistet dabei seine Beständigkeit und ermöglicht gleich
zeitig den Durchtritt der zuzuführenden Substanz.
Ebenso kann es zweckmäßig sein, wenn die Grenzfläche für par
tikuläre und/oder makromolekulare Stoffe und Bestandteile der
an die Vorrichtung grenzenden Substanz undurchlässig ist.
Dies trifft beispielsweise für Zellen, Zellbestandteile oder
Proteine enthaltende Flüssigkeiten zu. Bei in den menschli
chen oder tierischen Organismus untergebrachten Vorrichtungen
stellt die Undurchlässigkeit ihrer Grenzfläche für Zellen
eine äußerst wichtige Bedingung dar. In die Vorrichtung ge
langte pathogene Mikroorganismen können sich verstärkt ver
mehren und durch Bildung von Endotoxinen für den Organismus
eine lebensbedrohliche Gefahr darstellen, zumal sie vor den
Abwehrmechanismen des Körpers durch die Vorrichtung geschützt
werden. Die Impermeabilität kann dabei einmal durch eine Po
ren aufweisende Membran, oder aber durch einen die Diffusion
zulassenden Stoff fester Konsistenz erreicht werden. Für zel
luläre Bestandteile wäre dabei ein Porendurchmesser von vor
zugsweise 100 bis 200 nm als untere Grenze ausreichend. Die
Anwesenheit von makromolekularen Substanzen in der Flüssig
keit birgt jedoch insbesondere bei hydrophilen Materialien
die Gefahr ihrer Anlagerung an das Material einer solchen
Membran und damit ihrer Verstopfung. Ein solcher Verschluß
der Membranporen geht wiederum mit der Abnahme oder dem Ver
lust der Durchlässigkeit der Membran für die zuzuführende
Substanz einher. Hierbei ist es zweckmäßig, wenn die Grenz
fläche eine Flüssigkeit enthaltende Polymermatrix, ein Gel,
Sol fester Konsistenz oder ein die Diffusion zulassender
Festkörper ist. Ein solches porenfreies Material gewährlei
stet einerseits die Impermeabilität für makromolekulare und
zelluläre Bestandteile der Flüssigkeit und zum anderen die
Diffusion der zuzuführenden Substanz. Bei Verwendung von Ge
len und Solen besteht langfristig die Gefahr der Auflösung
einzelner Bestandteile durch die angrenzende Flüssigkeit.
Eine Diffusion zulassende Festkörper sind beispielsweise
Festkörper-Materialien, die eine Flüssigkeit im Sinne der
Quellung in sich aufnehmen können. Mittels dieser Flüssigkeit
findet der Diffusionstransport der zuzuführenden Substanz
statt.
Baulich besonders einfach und besonders wirkungsvoll ist es,
wenn die Grenzfläche mit der Diffusionsbarriere der Substanz
und/oder mit der für die Flüssigkeit und/oder mit dem Lö
sungsmittel im Vorratsbehälter identisch ist. Da die Verwen
dung eines die Diffusion zulassenden Festkörpers als Grenz
fläche naturgemäß einen relativ kleinen stoffspezifischen
Diffusionskoeffizient beinhaltet, ist es sinnvoll, diesen un
vermeidlich entstehenden hohen Diffusionswiderstand für die
zuzuführende Substanz gleichzeitig zur Einstellung ihrer
Stoffmengentransportrate zu nutzen. Dies hat unter anderem
den Vorteil, die Grenzfläche in ihren Abmessungen vergleichs
weisere dick gestalten und damit ihre Stabilität gewährlei
sten zu können.
Besonders vorteilhaft und baulich besonders einfach zu reali
sieren ist es, wenn die Grenzfläche ein Kunststoff ist. Hier
bei besteht die Möglichkeit, die Eigenschaften des Festkör
pers mittels der in der Technik bekannten Verfahren nahezu
stufenlos einzustellen. So können beispielsweise durch Wahl
der verwendeten Substanzen, der Polymerisationsart, der Zu
satzstoffe und anderem die physiko-chemischen Eigenschaften
eines Kunststoffes, wie das Ausmaß der Quellbarkeit, Löslich
keitsverhalten, stoffspezifischer Diffusionskoeffizient,
Oberflächeneigenschaften, Festigkeit, u.a. den Anforderungen
entsprechend ausgewählt werden.
Um den Diffusionswiderstand einer aus Kunststoff bestehenden
Grenzfläche, beispielsweise in Form einer Membran, auf ein
Minimum herabzusetzen, ist es notwendig, ihre Dicke bzw.
Stärke möglichst klein zu halten. Dies ist jedoch nur in be
schränktem Maße möglich, da ihre Festigkeit wiederum groß ge
nug sein muß, um den mechanischen Beanspruchungen in der Um
gebung standhalten zu können. Steht die Grenzflächenmembran
beispielsweise mit einer Arterienflüssigkeit in Verbindung,
treten an ihr neben den Effekten der hohen Strömungsgeschwin
digkeit, relativ hohe Druckschwankungen und -impulse auf.
Besonders vorteilhaft und baulich relativ einfach ist es,
wenn die Grenzflächenmembran aus einem porösen Kunststoff be
steht, dem grenzflächenwärts eine dünne Kunststoffschicht
ohne Poren mit glatter Oberfläche aufgelagert ist (Fig. 2, 3,
9, 10). Dabei besteht die Kunststoffschicht vorzugsweise aus
dem gleichen oder modifizierten Material wie ihre poröse Un
terlage. Hat sie eine andere Zusammensetzung als ihre Unter
lage, so sollte sie zumindest eine feste, vorzugsweise chemi
sche Verbindung mit dieser eingehen. Die porenenthaltende Un
terlage ist mit einem Lösungsmittel oder einem die Diffusion
zulassenden Material gefüllt und weist einen kleineren Diffu
sionwiderstand für die zuzuführende Substanz(en), als die
grenzflächige Kunststoffschicht auf. Die poröse Kunststoffun
terlage dient in dieser Anordnung der Stabilisierung der auf
gelagerten dünnen Schicht und läßt sich prinzipiell beliebig
dick gestalten. Es ist zweckmäßig, den durchschnittlichen Po
rendurchmesser relativ klein und eine homogene Porenvertei
lung zu wählen, um eine statisch günstige Wirkung für die
Stabilisierung zu erhalten. Die zur Verfügung stehende Fläche
für den Durchtritt der zuzuführenden Substanz durch die
Kunststoffschicht ist durch die Summe der an ihr angrenzenden
Porenflächen festgelegt.
Um Einfluß auf Reaktionen an der Grenzfläche der Vorrichtung
mit der angrenzenden Flüssigkeit zu nehmen, bzw. diese unter
binden zu können, besteht auch die Möglichkeit, die Grenzflä
che mit einer Vorrichtung zur Erzeugung von elektrischen Fel
dern und/oder zur Erzeugung von Ultraschall zu versehen.
Hierbei ist es zweckmäßig, zur Erzeugung elektrischer Felder
die Elektroden nicht mit der angrenzenden Flüssigkeit in Kon
takt zu bringen, sondern in den Stoff der Grenzfläche einzu
bauen. Die Anordnung der Felder kann parallel oder senkrecht
zur Grenzfläche stattfinden. Um größere Spannungen zu vermei
den, sind die Elektroden in relativ kleinen Abständen vonein
ander anzubringen. Mittels einer Energieversorgungs- und
Steuereinheit werden die Elektroden mit einer Wechselspannung
veränderlicher Größe und Frequenz versorgt. Durch die ständig
sich umkehrenden elektrischen Felder werden Anlagerungen, Ad
häsionen und Folgereaktionen von makromolekularen Substanzen,
in erster Linie solcher mit Ladungsträgern verhindert. Insbe
sondere bei Vorrichtungen, bei denen die Flüssigkeiten an der
Grenzfläche entlangfließen, ist eine solche Ausführung wir
kungsvoll. Mit Veränderung der Wechselstromfrequenz werden
Eigenfrequens- und Dipoleffekte, die zur Anlagerung oder Ad
häsion führen könnten, vermieden. Zur Erzeugung von Ultra
schall ist es ebenfalls zweckmäßig, die Ultraschallquelle in
nerhalb des Stoffes der Grenzfläche anzuordnen. Auch hier be
steht die Möglichkeit, die Ultraschallquelle mittels einer
Energieversorgungs- und Steuereinheit in der Schaltintensität
und Frequenz zu verändern. Die Wirkung des Ultraschalls ist
dabei in ertser Linie auf die zellbiologischen Bestandteile
der Flüssigkeit gerichtet.
Bei der Zuführung mehrerer verschiedener Substanzen in eine
Flüssigkeit oder in einen Flüssigkeit enthaltenden Gegenstand
kann es vorteilhaft sein, wenn die Grenzfläche aus verschie
denen Stoffen besteht (Fig. 2, 3, 10). Da die Grenzfläche, so
fern sie mit der Diffusionsbarriere nicht identisch ist, für
die zuzuführende Substanz einen nicht zu großen Diffusionswi
derstand darstellen darf, ist es insbesondere bei Substanzen
mit stärker voneinander abweichenden Löslichkeitsverhalten
vorteilhaft, daß sie den ihnen zugeordneten Anteilen der
Grenzfläche zugeführt werden. Es besteht jedoch ebenso die
Möglichkeit, daß die Diffusionsbarrieren der Substanzen mit
den Stoffen der Grenzfläche identisch sind und diese mit den
ihnen zugehörigen Vorratsbehältern in Verbindung stehen.
Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Vorrichtung be
steht darin, daß die Grenzfläche zumindest teilweise durch
einen Körper gebildet ist, der Reaktionen oder Antireaktionen
von in der Flüssigkeit vorhandenen Stoffen und/oder Bestand
teilen an der Grenzfläche vermeidet oder verhindert, vorzugs
weise Adhäsionen, bei Blut als Flüssigkeit Koagulationsreak
tionen und/oder Zell- oder Zellbestandteilsreaktionen verhin
dert.
Einen solchen Körper stellt beispielsweise ein gegenüber den
Reaktionen der Flüssigkeit inertes Material oder einen Stoff
enthaltendes Material, wobei die Substanz die Reaktion an der
Grenzfläche vermeidet, sowie die in dem Anspruch 24 darge
legte Vorichtung dar.
Besonders vorteilhaft, insbesondere für langfristige Anwen
dungen der Vorrichtung ist es, wenn der zumindest teilweise
die Grenzfläche bildende Körper über eine ihm eigene Diffusi
onsbarriere an einem Vorratsbehälter angeschlossen ist, des
sen Substanz in diesem Körper zumindest bis zur Grenzfläche
diffundiert. Hierbei ist es sinnvoll, daß die im Vorratsbe
hälter befindliche Substanz nicht der Flüssigkeit oder dem
Flüssigkeit enthaltenden Gegenstand zugeführt wird, sondern
an der Körperoberfläche, die einen Teil der Grenzfläche dar
stellt, vorhanden ist oder besser, präsent gehalten wird (Fig.
2, 3, 9 bis 12). Die Wirkung dieser Substanz ist hauptsäch
lich auf die Verhinderung von an der Grenzfläche zu erwarte
nen bzw. eintretenden Reaktionen ausgerichtet.
Besonders vorteilhaft ist es, wenn der zumindest teilweise
die Grenzfläche bildende Körper mit einer in ihm enthaltenden
weiteren Flüssigkeit gegenüber der an ihm angrenzenden Flüs
sigkeit ein entgegengesetztes Löslichkeitsverhalten aufweist,
die zugeführte Substanz relativ gut in sich löst und vorzugs
weise lipophil ist. Mit der guten Löslichkeit der Substanz in
dem Körper bzw. seinem Lösungsmittel und gleichzeitig einer
geringen Löslichkeit in der an ihm angrenzenden Flüssigkeit,
wird die unvermeidliche Abgabe der Substanz in diese auf ein
Minimum herabgesetzt. Damit die an der Körperoberfläche präs
entzuhaltende Substanz ihre Wirkung an der Grenzfläche aus
üben kann, muß sie in ihrer Wirkungskonzentration an dieser
vorliegen. Es ist dabei zweckmäßig, die an der Körperoberflä
che vorliegende Konzentration nicht viel größer als die Wir
kungskonzentration einzustellen. Denn mit Zunahme der Sub
stanzkonzentration an der Grenzfläche findet dem vergrößerten
Konzentrationsgefälle entsprechend ihre erhöhte unvermeidli
che Abgabe in die angrenzende Flüssigkeit statt. Die ge
wünschte Konzentration an der Körperoberfläche wird mittels
der Diffusionsbarriere bzw. ihren Diffusionswiderstand für
die Substanz im Sinne des dynamischen Gleichgewichts einge
stellt. Damit wird erreicht, daß die aus dem Vorratsbehälter
dem Körper bzw. seiner Oberfläche zugeführte Substanzmenge
mit der im selben Zeitraum unvermeidlich abgegebenen Stoff
menge identisch ist. Ein weiterer erzielter Vorteil einer re
lativ guten Löslichkeit der Substanz im Körper besteht in der
Möglichkeit, die Substanzen in hohen Konzentrationen an der
Oberfläche präsent zu halten. Somit können auch Substanzen
mit relativ hohen Wirkungskonzentrationen präsentgehalten
werden.
Diese Anordnung der erfindungsgemäßen Vorrichtung hat noch
eine weitere Anwendungsmöglichkeit. Dabei wird den Zellen
oder zellulären Bestandteilen der Flüssigkeit die im Vorrats
behälter befindliche Substanz zugeführt. Da die Substanz und
der Grenzflächenkörper lipophil sind, die Zellen naturgemäß
eine Membran mit überwiegend lipohilen Löslichkeitseigen
schaften haben und meist in wässrigen Lösung vorliegen, kann
bei einem direkten Kontakt der in der Flüssigkeit befindli
chen Zellen mit dem Grenzflächenkörper ein erhöhter Transport
der Substanz vom Grenzflächenkörper durch die Zellmembran in
ihren Inhalt erreicht werden. Den Kontakt zwischen der Grenz
fläche und den zellulären Bestandteilen der Flüssigkeit er
hält man mit unterschiedlichen Kontaktzeiten und -intensitä
ten auf mehreren Wegen. Zweckmäßig ist es, die Zellen enthal
tende Flüssigkeit an der Grenzfläche vorbeiströmen zu lassen.
So läßt man beispielsweise die Flüssigkeit durch ein Rohr
fließen und erhält bei Änderung der Strömungsrichtung an der
zentrifugal gelegenden Rohr- oder Gefäßwandung eine erhöhte
Kontaktzeit. Der gleiche Effekt kann durch die Verkleinerung
der Querschnittsfläche des Rohrlumens erreicht werden. Neben
den strömungstechnisch herbeigeführten Kontakten besteht auch
die Möglichkeit die Flüssigkeit durch eine Kapillare oder ein
Kappillarrohrsystem fließen zu lassen. Dabei ist das Rohr an
seiner Innenwandung zumindest teilweise mit dem Grenzflä
chenkörper versehen. Die gewünschte Kontaktintensität und
-zeit läßt sich nun über den Rohrdurchmesser und seine Länge
einstellen. Im Extrem lassen sich dabei Durchmesser verwen
den, die kleiner sind als die der Zielzellen. In einem sol
chen Fall stehen die Zellen durch ihre elastische Verformung
in diesem Abschnitt mit einer stark vergrößerten Fläche mit
der Grenzfläche des Rohres in Kontakt. Die Kontaktzeit läßt
sich nun durch die Länge des Rohres beliebig verlängern.
Es besteht auch die Möglichkeit, daß der zumindest teilweise
die Grenzfläche bildende Körper aus einem oder mehreren Stof
fen besteht, und diesen Stoffen ein oder mehrere Vorratsbe
hälter mit Diffusionsbarrieren zugeordnet sind.
Besonders vorteilhaft kann es sein, wenn die Grenzfläche
und/oder der zumindest teilweise die Grenzfläche bildende
Körper an ihren Oberflächen mit molekularen oder makromoleku
laren Substanzen oder Partikeln bestückt sind, die eine er
höhte Affinität und/oder Wirkung auf Stoffe, biologische oder
mikrobiologische Bestandteile der Flüssigkeit haben. Solche
Substanzen oder Partikel, die eine direkte Wirkung ausüben,
können beispielsweise an der Grenzfläche oder an dem Grenz
flächenkörper chemisch befestigte Moleküle sein, die zumin
dest mit einem Teil ihres Moleküls die Wirkung bei Kontakt
mit dem Flüssigkeitsbestandteil auf diesen ausüben.
Mittels solcher Substanzen oder Partikel, die eine erhöhte
Bindungsaffinität zu den Bestandteilen der Flüssigkeit, ins
besondere zu ihren zellulären Bestandteilen aufweisen, ist es
beispielsweise möglich, daß diese Bestandteile mit einer er
höhten Aufenthaltswahrscheinlichkeit an der Grenzfläche vor
liegen. Dabei ist es zweckmäßig, die Bindungsaffinität so
einzustellen, daß ein gebundener Bestandteil durch einen an
deren im Sinne eines Gleichgewichtsverhaltens ausgetauscht
werden kann. Die Bestückung der Grenzfläche bzw. ihres Grenz
flächenkörpers mit den Substanzen oder Partikeln ermöglicht
zum Beispiel auch, die Kontaktzeit der Flüssigkeitsbestand
teile, insbesondere der Zellen, an dieser Grenzfläche zu er
höhen, ohne daß dabei durch strömungstechnische Maßnahmen ein
Kontakt unterstützt werden muß. So kann die Grenzfläche auch
die innere Auskleidung eines Behälters sein, in dem die Flüs
sigkeit gelagert ist oder nur mit langsamen Bewegungen durch
strömt.
Besonders geeignete Partikel oder Makromoleküle zur Bestük
kung, die zudem eine relativ spezifische Affinität zu Be
standteilen der Flüssigkeit haben, sind je nach Zielobjekt
die Antikörper, Anti-Antikörper und auch die Antigene oder
Teile von diesen. Damit ist es möglich, bei mediznischen und
biologischen Anwendungen der Komplexität der vorliegenden Be
standteile und ihres Zusammenwirkens gerecht zu werden und so
einen gezielten Einfluß auf beide nehmen zu können.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung hat weitgefächerte Verwen
dungsmöglichkeiten in den verschiedensten Fachgebieten. Die
exakt einstellbare, langfristige und kontinuierliche Zufüh
rung von Substanzen in eine Flüssigkeit oder ein Flüssigkeit
enthaltenden Gegenstand ist in den erzielbaren Vorteilen in
der medizinischen und biologischen Anwendung besonders ergie
big. Um dem Spektrum der Anwendungsmöglichkeiten gerecht wer
den zu können, ist es notwendig, die Vorrichtung den unter
schiedlichen Anforderungen anzupassen.
Eine Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung be
steht darin, daß sie von einer Hülle umgeben ist und die
Grenzfläche zumindest zu einem Teil die Hülle darstellt. Die
Hülle selbst trennt die Vorrichtung von ihrer Umgebung. Sie
besteht vorzugsweise aus einem gegenüber der Umgebung inerten
flüssigkeitsundurchlässigen Material. Die Grenzfläche stellt
den Ort der funktionstragenden Austauschvorgänge und der Re
aktionen oder Antireaktionen dar. Dabei kann sie beispiels
weise ausschließlich dem Austreten der zuzuführenden Substan
zen dienen, zusätzlich aber auch die Vermeidung oder Unter
bindung von Reaktionen und Vorgängen an ihrer Oberfläche, die
die Funktion oder Arbeitsweise der Vorrichtung in irgendeiner
Weise beeinträchtigten, ermöglichen (Adhäsionen, Infektion,
Blut).
Um die erfindungsgemäße Vorrichtung für die Zuführung von Me
dikamenten zum menschlichen oder tierischen Körper insbeson
dere in ein Gewebe, Organ, Körperhöhlen oder in ein Gefäß
verwendbar zu machen, ist es zweckmäßig, daß sie in den men
schlichen oder tierischen Körper implantierbar oder injizier
bar ist.
Es besteht aber auch die Möglichkeit, dem Körper die Medika
mente über seine Körperoberfläche also über die Haut (Epider
mis) und auch über seine Schleimhäute zuzuführen.
Für Vorrichtungen beider Zuführungstypen existieren wiederum,
den verschiedenen Anwendungen entsprechend, mehrere Gestal
tungs- und Anordnungsmöglichkeiten.
Hierbei ist es zweckmäßig, daß die Vorrichtung oder ihr von
der Grenzfläche eingenommener Anteil ein plastisch oder ela
stisch verformbares Gebilde ist und/oder die Gestalt eines
Zylinders, Quaders, Ellipsoids, Ringes, einer Kugel, Linse,
Scheibe, Platte, eines Gitters, Netzes, Fadens, Bandes oder
deren Anteilen oder eine diesen Formen anliegende Gestalt
aufweist.
Die einfachste Form einer implantierbaren Vorrichtung gleicht
einer Kapsel (Fig. 4), deren Oberfläche die Grenzfläche ist.
Das heißt, daß sie von ihrer Grenzfläche vollständig umgeben
ist. In diesem Falle befindet sich der Vorratsbehälter bzw.
das Lösungsmittel mit der löslichen Substanz im Zentrum der
Kapsel und ist zu allen Seiten von den Diffusionsbarrien um
geben.
Eine erweiterte Form dieser Anordnung besteht insbesondere
für die langfristige und/oder lokalisierte Zuführung darin,
daß sich der Vorratsbehälter nur teilweise innerhalb des von
der Grenzfläche umgebenen Anteils der Vorrichtung befindet.
Dabei wird der nicht von der Grenzfläche umgebene Anteil von
der Hülle ummantelt und gegen die Umgebung abgegrenzt
(Fig. 4c, 5). Durch eine solche Anordnung wird es möglich, die
Grenzfläche in der gewünschten räumlichen Ausdehnung und Ge
stalt anzulegen, ohne dabei die Größe und Form des Vorratsbe
hälters oder der Vorrichtung berücksichtigen zu müssen. Ist
es beispielsweise erforderlich, einem Organ oder einem Gewebe
die therapeutisch wirksame Substanz nur in einer umschriebe
nen flächigen Ausdehnung zuzuführen, so wird die Grenzfläche
der Vorrichtung diesem Flächenabschnitt entsprechend angeord
net. An den Stellen, an denen keine Substanzabgabe stattfin
den soll, ist die Vorrichtung von der Hülle begrenzt. Ihre
restliche Gestaltung wird den vorliegenden räumlichen Gege
benheiten angepaßt. Steht zudem bei erwünschter oder erfor
derlicher hoher Speicherkapazität am Ort der Applikation nur
sehr wenig Platz zur Verfügung, oder lassen andere anatomi
sche oder physiologische Faktoren eine Unterbringung an be
stimmten Stellen nicht zu, so besteht die Möglichkeit, den
die Grenzfläche und vorzugsweise die Diffusionsbarrieren ent
haltenden Anteil der Vorrichtung am Zielort in entsprechend
platzsparender Anordnung unterzubringen und den Vorratsbehäl
ter in relativ weiter Entfernung vom Applikationsort zu depo
nieren. Die Verbindung beider Anteile kann dabei durch den
Vorratsbehälter selbst, aber auch durch ein Flüssigkeit ent
haltendes Rohr hergestellt werden.
Um mit den implantierbaren Vorrichtungen neben ihren genann
ten Vorteilen auch eine lokalisierte in ihrer räumlichen Aus
dehnung festgelegte Substanzzuführung zum Körper zu ermögli
chen, ist es zweckmäßig, die morphologische Gestaltung des
von ihrer Grenzfläche eingenommenen Anteils dieser Anforde
rung anzupassen. Seine Form ist dabei beliebig wählbar und
stellt im allgemeinen die Verkleinerung des Zielraumes dar.
Es muß jedoch berücksichtigt werden, daß im menschlichen oder
tierischen Körper der Abtransport der abgegebenen Substanzen
aus der Umgebung der Vorrichtung in einzelnen Abschnitten und
auch im Ganzen durch die anatomischen und physiologischen Ge
gebenheiten variieren kann. Hierfür kann es sinnvoll sein,
den Diffusionswiderstand für die zuzuführende Substanz inner
halb der zur Verfügung stehenden Abgabefläche unterschiedlich
einzustellen.
Besonders vorteilhaft ist es, wenn die Vorrichtung oder ihr
von der Grenzfläche eingenommener Teil plastisch oder ela
stisch verformbar ist. Hierbei kann sich die Vorrichtung den
veränderlichen Formen der umliegenden anatomischen Strukturen
anpassen und verhindert so deren eventuelle Irritation, Ver
letzung oder ihre Verlagerung im Körper.
Es kann aber auch vorteilhaft sein, daß die Vorrichtung oder
ihr von der Grenzfläche eingenommener Teil wenig verformbar
ist. Bei der Zuführung der Substanzen in ein Gefäß dient ihre
geringe Verformbarkeit beispielsweise der sicheren Befesti
gung der Vorrichtung an seiner Gefäßwand (siehe Fig. 2, 11).
Um die Vorrichtung in den menschlichen oder tierischen Körper
auch per Injektion applizieren zu können, ist es erforder
lich, sie in ihren Abmessungen relativ klein zu gestalten
(Fig. 6). Die Verminderung ihres Volumens ist jedoch mit der
Abnahme der Speicherkapazität verbunden, die wiederum eine
relativ kurzfristige Liegedauer der Vorrichtung beinhaltet.
Desweiteren ist das operative Auffinden und die Entfernung
eines so kleinen Objektes problematisch. Es ist deshalb
zweckmäßig, die injizierbare Vorrichtung in der Gestalt eines
elastisch oder plastisch verformbaren faden-, perlenketten
oder bandförmigen Gebildes anzuordnen und diese in Richtung
seiner Längsachse mittels einer hierfür vorgesehenen Spritze
in den Körper zu injizieren.
Besonders vorteilhaft ist es, daß eine in den menschlichen
oder tierischen Körper implantierbare, injizierbare oder ein
führbare Baueinheit oder einzelne ihrer Teile mit einem Kon
trastmittel versehen ist. Hiermit ist es möglich, mittels der
in der Medizin bekannten bildgebenden diagnostischen Verfah
ren, die Lage und den Zustand der Vorrichtung in vivo zu be
urteilen.
Bei der Zuführung von Medikamenten oder Wirkstoffen zum men
schlichen oder tierischen Körper über seine Körperoberflächen
ist es zweckmäßig, daß die Vorrichtung Mittel zur Befestigung
aufweist.
Für die Zuführung von Medikamenten oder kosmetischen Wirk
stoffen zum Körper über seine epidermale Haut oder zur Haut
selbst kann es hierbei vorteilhaft sein, daß die Vorrichtung
hautseitig angeordnete Adhäsionsbereiche aufweist. Eine wei
tere oder zusätzliche Möglichkeit stellt die Fixierung der
Vorrichtung mittels eines Verbands dar. Es ist zweckmäßig,
daß die Vorrichtung ein plastisch oder elastisch verformbares
Flächengebilde ist.
Zur vollständigen Funktionserhaltung der Vorrichtung ist es
notwendig, daß die Grenzfläche der Vorrichtung mit der Haut
über die gesamte Oberfläche über eine Flüssigkeit oder einen
Flüssigkeit enthaltenden Stoff in Verbindung steht. Diese
Flüssigkeit ermöglicht die Diffusion der aus dem Vorratsbe
hälter abgegeben Substanz in die Haut. Es ist daher zweck
mäßig, daß die Flüssigkeitsschicht für die zuzuführende Sub
stanz einen möglichst kleinen Diffusionswiderstand darstellt,
um den in der Vorrichtung eingestellten Stoffmengenstrom der
Substanz nicht zu beeinträchtigen. Bei systemisch zu appli
zierenden Substanzen ist der durch die Haut enstehende Diffu
sionswiderstand bei der Einstellung der Vorrichtung mit zu
berücksichtigen.
Die Flüssigkeit bzw. der Stoff kann auch von der Haut tran
spirierter Schweiß oder abgegebene Fette sein. Besonders vor
teilhaft kann es sein, wenn die Haut vorbehandelnd mit einer
Flüssigkeit, Gel, Sol oder einem Kolloidgemisch beschickt
wird und das Aufbringen mit Hin- und Herbewegungen stattfin
det. Damit wird erreicht, daß die Grenzfläche der Vorrichtung
durch die Flüssigkeit enthaltende Schicht der Haut spaltlos
und ohne Lufteinschlüsse anliegt, und daß ein Ablösen der
Grenzfläche von der Haut, beispielsweise durch Bewegungen,
aufgrund der Flüssigkeitsschicht erschwert ist. Um ein Ein
dringen von Luft und damit einem erleichterten Ablösung der
pflasterartigen Vorrichtung von der Haut zu verhindern wird
diese durch eine luftdichte Hülle mit Klebeflächen als Sei
tenbegrenzung abgedeckt. Zusätzlich kann eine klebrige, pla
stische Kittsubstanz im Randgebiet angebracht werden (Fig. 7a
und 7b). Ein weiter Vorteil besteht darin, daß die Substanz
auf die gesamte Oberfläche einwirken kann, da im Gegensatz zu
den konventionellen Pflastervorrichtungen die Befestigung nur
an der Grenze der Objektfläche stattfindet. Desweiteren sind
bei diesem Vorgehen die physikalischen und chemischen Eigen
schaften der Schicht bekannt und ihre Dicke zumindest ab
schätzbar. Die Vorbehandlung der Haut kann auch die Entfer
nung ihrer obeflächigen Fettschichten beinhalten, um bei
spielsweise die Durchlässigkeit der Haut für hydrophile Sub
stanzen zu erhöhen. In diesem Falle ist die aufgetragende
Flüssigkeitsschicht mit vorzugsweise hydrophilen Löslich
keitseigenschaften zu wählen, die nach einer bestimmten Zeit
zur Erhöhung der Durchlässigkeit durch Quellung der Hornhaut
führt.
Der Verband als Befestigungsmittel ist hier im erweiterten
Sinne zu verstehen. So besteht insbesondere bei großflächig
zu versorgenden Hautabschnitten, beispielsweise Kopf- und Ge
sichtshaut die Möglichkeit, die Vorrichtung flächig an der
Innenseite einer Paßform anzuordnen. Eine derartige Paßform
für das entsprechende Hautareal erhält man beispielsweise
durch eine am Patienten vorgenommene Abformung, eine daran
folgende Modellherstellung und schließlich durch die Herstel
lung der individuellen Paßform auf dem Modell. Das Material
dieser Paßform sollte relativ starr sein, um Verformungen und
der damit eventuell eintretenden Spaltentstehung oder Beschä
digungen der Vorrichtung vorzubeugen. Die Vorrichtung wird
dann mit Bändern, Gummizügen oder Klebeflächen oder anderem
an der umliegenden Haut oder am Körper befestigt.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung ermöglicht auch die Zufüh
rung von Medikamenten oder Wirkstoffen an die Schleimhäute
oder über diese zum Körper. Ist die Vorrichtung in der Mund
höhle untergebracht, ist zusätzlich eine orale bzw. enterale
Zuführung möglich, ist sie im Nasen- oder Rachenraum unterge
bracht besteht zusätzlich eine Zuführung per Inhalation zum
Körper.
Bei allen Zuführungsarten über die durch Schleimhaut ausge
kleideten Räume zum Körper, ist es zweckmäßig, die Vorrich
tung mit Mitteln zur Befestigung zu versehen.
Befindet sich die Vorrichtung in der Mundhöhle, ist es beson
ders vorteilhaft, die Befestigung der Vorrichtung an den Zäh
nen vorzunehmen. Dies kann einmal durch an die Zähne ange
brachte Klammern, zum anderen durch Teil- oder Totalprothesen
oder bei vollständigem Zahnbestand durch eine Gaumenplatte im
Oberkiefer oder durch sogenannte Gleitschienen, die bei
spielsweise von Knirschern verwendet werden, stattfinden.
Dient die Vorrichtung der Zuführung der Substanz zur Schleim
haut oder durch diese in das angrenzende Gewebe oder in den
Körper, ist es zweckmäßig, die Vorrichtung an den Klammern,
Prothesen oder Gleitschienen derart zu befestigen, daß die
Grenzfläche der Vorrichtung dem entsprechenden Schleimhauta
real mittels einer Flüssigkeitsschicht spaltlos ohne Luftein
schlüsse anliegt. Für die Applikation der Substanz auf die
freie und befestigte Gingiva befindet sich die Grenzfläche
der Vorrichtung auf der der Schleimhaut zugewandten Seite der
Prothese. Bei der Zuführung der Substanz zur Schleimhaut der
Wange, der Lippe, der Umschlagfalte und der des Mundbodens
und der Zunge ist es zweckmäßig, die an der Klammer, Pro
these, oder Gleitschiene fixierte Vorrichtung derart zu ge
stalten, daß sie bei der für den Patienten angenehmsten Kie
ferstellung den Hohlraum ausfüllt und mit ihrer Grenzfläche
dem entsprechendem Schleimhautareal anliegt. Dabei sollten
jedoch die Ausführungsgänge der großen Speicheldrüsen freige
lassen werden, um eine unnötige Substanzabgabe in die Mund
höhle zu unterbinden.
Dient die Vorrichtung der enteralen Zuführung, so ist es
zweckmäßig, ihre Grenzfläche einer ausreichenden Speichelbe
netzung zugänglich zu machen und somit im Bereich der Ausfüh
rungänge anzuordnen. Ebenso bietet sich die Anordnung im Be
reich des harten Gaumens an, weil bei der Flüssigkeitsauf
nahme die Flüssigkeit an diesem Bereich durch die Zunge ent
langgeführt wird.
Es besteht aber auch die Möglichkeit, die Vorrichtung an die
Schleimhaut mittels einer Naht zu fixieren. Eine solche Be
festigungsart stellt zwar einen invasiven und belastenden
Eingriff für den Patienten dar, ist aber bei der Applikation
von Wirkstoffen mit starken Nebenwirkungen insbesondere an
Schleimhautarealen hoher Beweglichkeit und ohne Fixierungs
möglichkeiten vorteilhaft (Wangenschleimhaut).
Neben der Substanzzuführung zu den Weichteilgeweben der Mund
höhle ist es auch möglich, die Substanzen den Zähnen oder lo
kalisiert der Wurzelhaut (Desmodont) des Zahnhalteapparates
zuzuführen. Um zum einen eine gute Fixierung an den Zähnen,
andererseits eine große Kontaktfläche zwischen den Zähnen und
der Grenzfläche gewährleisten zu können, ist es zweckmäßig,
die Vorrichtung mittels einer aus einem elastischen Material
bestehenden Paßform, die durch die untersichgehenden Anteile
der Zähne ihre Fixierung erhält, an den Zähnen oder der Zahn
reihe zu befestigen. Eine solche Paßform kann beispielsweise
eine in der Zahnheilkunde verwendete Abformung der Kiefer mit
Abformmaterialien auf Silikon- oder Thiokolbasis darstellen.
Es besteht aber auch die Möglichkeit, eine Paßform aus nich
telastischen Material zu verwenden. Diese muß dann jedoch im
Mund des Patienten aus mehreren Teilen zusammengebaut werden.
Für die Zuführung der Substanz zu den Zähnen ist es zweck
mäßig, die Grenzfläche der Vorrichtung an der den Zähnen zu
gekehrten Seite der Paßform anzuordnen. An der im Mund des
Patienten eingesetzten Vorrichtung liegt der Stoff der Grenz
fläche den Zahnoberflächen durch einen Speichel- oder Wasser
film spaltlos an. Dabei kann es auch vorteilhaft sein, nur
einen Teil der Zahnoberfläche mit der Grenzfläche in Kontakt
zu bringen. Die nicht mit dem Grenzflächenstoff der Vorrich
tung versehene Oberfläche der Paßform dient einerseits ihrer
Fixierung und zum anderen der Verminderung der unvermeidli
chen Abtransportrate der zugeführten Substanz in die Mund
höhle und damit in den Verdauungstrakt.
Für die Zuführung der Substanz zum Zahnfleisch, insbesondere
über den Zahnfleischsulcus zur Wurzelhaut und angrenzenden
Strukturen, unterscheidet sich die Vorrichtung nur in der
Lage ihrer Grenzfläche. Diese ist dabei in der Gestalt eines
schmalen Streifens auf der dem Zahnfleischsulkus oder Zahn
fleisch zugekehrten Fläche der Paßform angeordnet.
Diese Ausführungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung er
möglicht, den anatomischen Strukturen der Mundhöhle, insbe
sondere den Zähnen und dem Zahnfleischsulcus Substanzen lo
kal, in einstellbarer Dosierung zuzuführen, ohne daß dabei
eine beträchtliche Menge an Substanz dem Körper über das Ver
dauungssystem zugeführt wird (Fig. 8). Die lokale Zuführung
von Wirkstoffen an Strukturen der Mundhöhle ist bislang mit
einer relativ hohen Wirkstoffabgabe in den Verdauungstrakt
verbunden. Daraus resultiert zum einen eine verminderte Wir
kungseffektivität an der Zielstruktur, zum anderen Nebenwir
kungen am Körper.
Befindet sich die Vorrichtung in der Scheide, ist es zweck
mäßig, sie durch eine tamponähnliche Gestaltung oder mittels
einer Klammer beispielsweise am Muttermund zu befestigen, be
findet sie sich in der Gebärmutter, bietet sich ihre Gestal
tung in Form einer Spirale oder einer an die Spirale befe
stigten Kapsel an.
Besonders vorteilhaft und effektiv ist es bei bestimmten An
wendungsmöglichkeiten der erfindungsgemäßen Vorrichtung, wenn
ihre Grenzfläche zumindest teilweise die innere Auskleidung
eines Flüssigkeit führenden und/oder enthaltenden Rohres oder
Behälters darstellt.
Für die technische und biotechnische Anwendung hat diese Aus
führungform den Vorteil, relativ große Abgabe- bzw. Grenzflä
chen schaffen zu können. Dabei ist zur inneren Auskleidung
des Behältnisses auch die Oberfläche zuzurechnen, die bei
spielsweise durch in den Behälter einragende oder befindliche
Rohre oder Lamellen entstehen. Ein Vorteil dieser Ausfüh
rungsform besteht darin, daß einer Flüssigkeit und auch den
in ihr enthaltenen Bestandteilen (Zellen), auch größeren Men
gen, eine Substanz in kleinsten Stoffmengen kontinuierlich
zugeführt werden kann, ohne daß dabei die gewünschte Endkon
zentration auch nur kurzfristig überschritten wird. Wird im
Gegensatz dazu die Substanz direkt in die Flüssigkeit gege
ben, treten unterschiedliche Konzentrationen in der Flüssig
keit auf, der Ausgleich dieser Konzentrationsgefälle findet
erst nach einer gewissen Zeit statt. Ein solches Vorgehen ist
besonders für im Durchlaufverfahren zu bearbeitende Flüssig
keiten nachteilig. Auch die Zuführung reaktiver Substanzen,
die beispielsweise ihre gewünschte Wirkung nur bis zu einer
bestimmten Konzentration, über dieser jedoch nachteilige Re
aktionen eingehen, verlangen eine kontinuierliche gleich
mäßige Zuführung der Substanz. Baulich setzt sich eine solche
Vorrichtung für die technische Anwendung beispielsweise aus
dem Flüssigkeit führenden Rohr, dessen Lumen vollständig mit
parallel, in gleichen Abständen zueinander angeordneten La
mellen durchsetzt ist. Die gesamte Oberfläche der Lamellen
und der Rohrinnenwandung wird von der Grenzfläche der Vor
richtung eingenommen. Die Flüssigkeit wird durch das Rohr
bzw. das Lamellensystem mit einer bestimmten Geschwindigkeit
gepumpt. Diese Geschwindigkeit wird bei eingestellten Stoff
mengenstrom der Substanz so festgelegt, daß die gewünschte
Konzentration in der Flüssigkeit nach Austritt aus dem Lamel
lensystem vorliegt. Ebenso ist es natürlich möglich, den
Stoffmengenstrom der Substanz zu verändern. Besonders vor
teilhaft ist es, die Geschwindigkeit der Flüssigkeit und den
Stoffmengenstrom der Substanz über einen Steuer-Regelkreis
einzustellen.
Ein weiteres Ausführungsbeispiel dient der bio-, gen- und me
dizintechnischen Verwendung. Neben der Zuführung von Substan
zen in Flüssigkeiten, besteht auch die Möglichkeit, Zellen
und zellulären Bestandteilen Stoffe zuzuführen. Das Grundle
gende hierfür wurde schon bei der Beschreibung des 28. An
spruchs (Seite 17, Zeile 29) und des 30. Anspruchs (Seite 19,
Zeile 28) abgehandelt. Die Anwendungsmöglichkeiten sind dabei
sehr vielseitig. Die Substanzen können den Zellen relativ
spezifisch oder unspezifisch in sehr kleinen Mengen kontinu
ierlich, auch im Durchflußverfahren zugeführt werden. Eine
zuzuführende Substanz kann auch dazu dienen in der Zelle Re
aktionen hervorzurufen, die beispielsweise eine folgende
Trennung dieser Zelle von anderen vereinfacht oder ermöglicht
oder zum Abtöten dieser Zelle führt. Medizintechnisch läßt
sich die Ausführungsform auch zur in vitro Bearbeitung von
Körperflüssigkeiten insbesondere von Blut (Dialysegeräte)
verwenden.
Für die medizinische Anwendung ist es besonders vorteilhaft,
wenn die Grenzfläche der Vorrichtung zumindest teilweise,
vorzugsweise die gesamte innere Auskleidung eines die Flus
sigkeit führenden Rohres darstellt, und dieses Rohr eine
(Teil-) Prothese, einen Bypass oder künstliches Zwischenstück
eines Gefäßes des menschlichen oder tierischen Körpers dar
stellt.
Eine solche intrakorporal implantierbare Vorrichtung kann zum
Beispiel ausschließlich dazu dienen, Reaktionen an der Innen
wand einer Gefäßprothese, insbesondere einer Arterienprothese
zu verhindern. Hierbei ist es zweckmäßig, daß die Grenzfläche
zumindest zum überwiegenden Teil durch den Körper gebildet
wird, der die Reaktionen an der Grenzfläche vermeidet. Die
ihm zugeführte Wirksubstanz kann beispielsweise ein lokal
wirkendes Antikoagulanz im herkömmlichen Sinne sein. Bei die
ser Ausführungsform besteht jedoch auch die Möglichkeit, den
gerinnungshemmenden Effekt durch die Wirkung der Substanz auf
die Zellen oder Zellbestandteile, die an der Gerinselentste
hung beteiligt sind, zu erhalten. Der Bildung eines Thrombus
geht immer eine Adhäsion von Zellen an der Objektoberfläche
voraus. Durch diesen Kontakt zwischen der Zelle und dem Kör
per der Grenzfläche ist eine direkte Zuführung der Substanz
in die Zelle ermöglicht. Neben den Folgen der Blutgerinnung
ist auch die Verstopfung oder Bedeckung der Grenzfläche durch
weiße Blutzellen zu berücksichtigen. Für sie gelten wiederum
die gleichen Bedingungen bei der direkten Zuführung der Sub
stanz aufgrund ihres Kontakts mit der Grenzfläche. Besonders
vorteilhaft ist es deswegen, wenn die zugeführte Substanz
ihre Wirkung in der Herabsetzung der Adhäsionsfähigkeit der
Zellen hat. Eine solche Substanz kann dabei an der Plasmamem
bran oder aber im Cytoplasma der Zelle reaktiv sein.
Dient die intrakorporal implantierbare Vorrichtung in erster
Linie der Zuführung eines Medikamentes oder Wirkstoffes zum
Körper, kann es besonders vorteilhaft sein, daß seine Grenz
fläche zumindest teilweise die innere Auskleidung einer Ge
fäßprothese oder eines Bypass′ oder eines künstlichen Gefäß-
Zwischenstücks darstellt. Mit anderen Worten: die Grenzfläche
der Vorrichtung für die Medikamentenzuführung wird in die
Grenzfläche der zuvor beschriebenen Vorrichtung zur Vermei
dung von Reaktionen an der Innenfläche einer Gefäßprothese,
integriert. Hiermit wird erreicht, daß der bislang die
größten Probleme bereitende Zugang einer Abgabevorrichtung in
das Lumen eines Gefäßes von künstlichem Material umgeben ist,
das in seinem Verhalten einschätzbar ist, zumal die Implanta
tion einer Gefäßprothese oder eines Bypass′ eine oft durchge
führte und daher in all ihren Gefahren und Vorteilen bekannte
Maßnahme ist. Dabei kann es notwendig sein, daß die Grenzflä
che und/oder der die Grenzfläche einnehmende Körper aus meh
reren Stoffen zusammengesetzt ist, wobei der gesamten Grenz
fläche mehrere Vorratsbehälter zugeordnet werden können. Um
die Schutzwirkung der Vorrichtung vor Reaktionen an ihrer
Grenzfläche, die der Vorrichtung selbst oder dem Körper in
irgendeiner Weise schädlich wären, auf die gesamte mit der
Gefäßflüssigkeit in Kontakt stehende Grenzfläche zu gewähr
leisten, kann es zweckmäßig sein, die Stoffe der Grenzfläche,
die diese Schutzwirkung hervorrufen, gleichmäßig über die ge
samte Grenzfläche zu verteilen. Beispielsweise läßt sich die
ser Stoff in der Gestalt eines Gitters, oder Netzes anordnen,
wobei dessen Poren oder Löcher mit einem anderen Stoff der
Grenzfläche, der zum Beispiel den Durchtritt der zuzuführen
den Substanz in die Gefäßflüssigkeit ermöglicht oder eben
falls die Schutzwirkung beispielsweise mit einer zweiten Sub
stanz gewährleistet (Fig. 9 und 10).
Die intrakorporal implantierbare Vorrichtung kann auch der
Zuführung der Substanz in Zellen oder zellulären Bestandtei
len dienen. Hier ist es, wie in den zuvor angefürten Beispie
len zweckmäßig, daß ihre Grenzfläche zumindest teilweise die
innere Auskleidung einer Gefäßprothese oder eines Bypass′
oder eines künstlichen Gefäß-Zwischenstücks darstellt und daß
die Grenzfläche aus mehreren Stoffen besteht. Auf den Stoff
der Grenzfläche bzw. des Grenzflächenkörpers für die Zufüh
rung der Substanz in Zellen, sowie auf die grundlegenden Fak
toren wurde schon bei der Beschreibung des 28. Anspruchs
(Seite 17, Zeile 29) und des 30. Anspruchs (Seite 18, Zeile
28) eingegangen. Die Anwendungsmöglichkeiten sind dabei sehr
vielseitig. Die Substanzen können den Zellen des Körpers un
spezifisch oder relativ spezifisch, auch in sehr kleinen Men
gen kontinuierlich zugeführt werden. Dies ermöglicht bei
spielsweise die Zuführung relativ stark toxischer Substanzen
an bestimmte, durch an ihrer Oberfläche befindliche Antigene
charakterisierten Zellen zu deren Vernichtung. Neuerdings
versucht man beispielsweise in der Medizin bakteriell und vi
ral infizierte oder auch entartete Zellen, die solche anti
gene Strukturen an ihrer Oberfläche besitzen, mittels inji
zierbarer Vesikel, die eine toxische Substanz enthalten und
auf deren Oberfläche sich die entsprechende Antikörper-Struk
tur befindet, spezifisch zu eliminieren. Dabei kommt es zur
Fusion des Vesikels mit der Zielzelle, und somit zu deren Ab
tötung. Ein Vorteil dieses Verfahrens ist, daß die intravasal
injizierten Vesikel über das Kreislaufsystem in fast alle Re
gionen des Körpers gebracht werden können, zumal auch eine
lokale Applikation ins Gewebe möglich ist. Der Nachteil die
ses Vorgehens besteht darin, daß eine relativ hohe Dosierung
der Vesikel notwendig ist, insbesondere bei in der Gefäßflüs
sigkeit befindlichen Zielzellen. In diesem Falle ist die Aus
führungsform der erfindungsgemäßen Vorrichtung zur spezifi
schen Substanz-Zuführung zu Zellen oder zellulären Bestand
teilen besonders geeignet. Damit findet die Zellvernichtung
in Abhängigkeit der Zielzellendichte kontinuierlich langfri
stig und gemäßigt statt, wodurch für den Körper des Patienten
schädlich wirkende, hohe Konzentrationen der Autolyseprodukte
vermieden werden. Für die spezifische Substanz-Zuführung zu
Zellen oder zellulären Bestandteilen ist es zweckmäßig, die
implantierbare Vorrichtung bzw. die ihr zugehörige Gefäßpro
these derart im Körper unterzubringen, daß die Strömungsge
schwindigkeit der Gefäßflüssigkeit innerhalb des Prothesenab
schnitts relativ klein ist. Sie kann beispielsweise als Ve
nen- oder Lymphgefäßprothese verwendet werden. Zusätzlich
läßt sich die Strömungsgeschwindigkeit durch das Verhältnis
der inneren Gefäß- und Prothesendurchmesser variieren. Auf
diesem Wege kann ein strömungstechnisch bedingter unspezifi
scher Kontakt zwischen Grenzfläche und Nicht-Zielzellen un
terbunden werden.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung hat den weiteren Vorteil,
daß sie die Funktionsweise und Anwendung einer anderen Vor
richtung, Apparatur oder eines Gerätes verbessern und erwei
tern kann. Hierfür ist es zweckmäßig, daß sie diese weitere
Vorrichtung, Apparatur oder dieses Gerät enthält, ein Teil
dieser (dessen) darstellt oder dieser (diesem) zugeordnet
ist, die (das) Austauschvorgänge mit der Flüssigkeit oder dem
Flüssigkeit enthaltenden Gegenstand eingeht und daß die
Grenzfläche zumindest teilweise die Fläche an der die Aus
tauschvorgänge und/oder Reaktionen stattfinden, darstellt
(Fig. 11, 12). Die Vorrichtungen, Apparaturen und Geräte, die
hierfür in Frage kommen, sind insbesondere solche, die mit
Flüssigkeiten oder Flüssigkeit enhaltenden Gegenständen in
Kontakt stehen, wobei an ihrer Grenzfläche unerwünschte,
durch Zellen oder zelluläre Bestandteile bedingte Reaktionen
stattfinden. Dies trifft beispielsweise für einführbare, im
plantierbare Infusions-, Abgabe- oder Meßvorrichtungen, ins
besondere für relativ langzeitige Applikation, deren Zufüh
rung in ein Gefäß, Körperhöhle oder Gewebe stattfindet. Die
Vorrichtung dient dabei in erster Linie der Vermeidung oder
Unterbindung von Reaktionen, die der Vorrichtung, Apparatur
oder dem Gerät oder dem Körper des Patienten schädlich wären.
Besteht bei einer implantierbaren Apparatur der Kontakt zu
einer Gefäßflüssigkeit, kann es zweckmäßig sein, die Grenz
fläche der erfindungsgemäßen Vorrichtung als innere Ausklei
dung einer Gefäßprothese, Bypass′ oder eines künstlichen Ge
fäßzwischenstücks anzuordnen. Diese Ausführungsform ist be
sonders geeignet, wenn die Medikation zeitlebens stattfinden
muß. Für eine langfristige, aber zeitlich begrenzte Medika
mentenzuführung kann es besonders vorteilhaft sein die Vor
richtung mit ihrem Abgabeende an der Gefäßwand operativ zu
befestigen (siehe Fig. 11).
Bei den bislang bekannten Apparaturen für eine intravasale
Zuführung von Substanzen zum menschlichen oder tierischen
Körper findet ihre Abgabe mittels Druckbeaufschlagung auf die
im Vorratsbehälter befindliche, die gelöste Substanz enthal
tende Flüssigkeit und deren Austritt in das Gefäßlumen statt.
Eine solche Apparatur bzw. Vorrichtung hat zwar den Nachteil
einer relativ geringen Speicherkapazität, insbesondere bei
schlecht wasserlöslichen Substanzen, - Wasser ist das einzig
verwendbare Lösungsmittel - und daraus resultierende kleine
Nachfüllintervalle, ermöglicht jedoch die Zuführung auch
großer Moleküle, hohe Zuführungsraten und ihre relativ
schnelle und leichte Verstellbarkeit. Die Grenzfläche der
Vorrichtung besteht hierbei mindestens aus dem Stoff zur Ver
meidung oder Unterbindung der Reaktionen und ist über die ge
samte Kontaktfläche der Prothese, bzw. über die mit der Ge
fäßflüssigkeit in Verbindung stehenden Oberfläche des an der
Gefäßwand befestigten Abgabeendes, verteilt. Um die Durchläs
sigkeit der Grenzfläche für das zuzuführende Medikamenten
flüssigkeit zu ermöglichen, ist sie beispielsweise an der Ab
gabestelle in der Gestalt eines Gitters oder Netzes angeord
net, wobei die Flüssigkeit durch ihre Poren oder Löcher
fließt und die Wirkung des Grenzflächenkörpers bzw, seiner
präsentgehaltenen Substanz sich auch über die Fläche der Po
ren erstreckt. Eine weitere Möglichkeit besteht darin, an der
Abgabestelle der Medikamentenflüssigkeit den Grenzflächenkör
per im Sinne einer Schleuse anzulegen. Hierfür kann der
Grenzflächenkörper beispielsweise mit zwei elastischen Plat
ten unterlegt werden, die sich in einem stumpfen Winkel be
rühren und bei Flüssigkeitsabgabe bei einem Mindestdruck
leicht öffnen (siehe Fig. 3c).
Besteht bei der implantierbaren Apparatur ein Kontakt zur in
terstitiellen Flüssigkeit eines Gewebes oder Organs, ist es
zweckmäßig, daß die Grenzfläche der Vorrichtung über die ge
samte Fläche der Austauschvorgänge angeordnet ist. Sie dient
hierbei in erster Linie der Vermeidung oder Unterbindung zel
lulär bedingter Reaktionen an der Kontaktfläche. Die Stellen,
an denen die Medikamentenabgabe stattfindet, lassen sich wie
im zuvor beschriebenen Ausführungsbeispiel in die Grenzfläche
integrieren.
Es besteht auch die Möglichkeit, nicht implantierbare Appara
turen für die Medikamentenzuführung mit der erfindungsgemäßen
Vorrichtung auszustatten. Dies betrifft beispielsweise die in
der Medizin vielseitig verwendeten intravasalen Infusionsap
paraturen (Ständerinfusion, Infusiomaten, Perfusoren). Der
Zugang in das Gefäß findet dabei durch Einstechen und Einfüh
ren einer Kanüle oder eines Katheters in das Gefäßlumen
statt. Die Katheter werden über längere Strecken innerhalb
des Gefäßes zum Zielort geführt, so beispielsweise die Venen
katheter, die in die rechte Herzvorhofkammer geführt werden
können. Insbesondere bei längerfristiger Zuführung treten an
den Oberflächen der Katheter und Kanülen unerwünschte Koagu
lationsreaktionen und Zelladhäsionen auf, die zum einen dem
Körper des Patienten schaden, andererseits die Funktion der
Apparatur bzw. des Katheters oder der Kanüle beeinträchtigen
können, wie beispielsweise deren Verstopfung. Es ist deshalb
zweckmäßig, die mit der Gefäßflüssigkeit in Kontakt stehende
Oberfläche einer intravasalen Infusionsapparatur zumindest
teilweise mit der Grenzfläche der erfindungsgemäßen Vorrich
tung auszustatten. Ein Katheterrohr wäre dabei an seiner
aüßeren Oberfläche von dem Grenzflächenkörper, der die Reak
tionen vermeidet oder unterbindet, umhüllt (Fig. 12).
Es kann aber auch vorteilhaft sein, die implantierbaren Ka
thetersysteme auf die gleiche Weise mit der Vorrichtung zu
versehen, wie die perkutan eingeführten Katheter für die in
travasale Medikamentenzuführung. Im Vergleich zur Einführung
eines Katheters in ein Gefäß, stellt die Implantation einer
Gefäßprothese oder die operative Befestigung des Abgabeendes
an der Gefäßwand einen weitaus komplizierteren chirurgischen
Eingriff dar. Bei einer nur begrenzten Langzeitapplikation,
ist beispielsweise die Kathetervorrichtung einer Gefäßpro
these vorzuziehen.
Bei langfristiger Zuführung von Medikamenten oder Wirkstoffen
zum menschlichen oder tierischen Körper kann es besonders
vorteilhaft sein, wenn die Vorrichtung
- - mechanische und/oder elektrische und/oder magnetische Stelleinheiten zur Veränderung der Stoffmengenströme
- - diesen zugeordnete Energieversorgungseinheiten und/oder
- - diese zugeordnete Steuer- und Regeleinheiten
- - Meßvorrichtungen und/oder
- - Informationsübertragungseinheiten umfaßt.
Damit ist es möglich die zuzuführende Substanz in ihrer Do
sierung auf veränderliche Bedingungen im Organismus einzu
stellen. Die Änderung der Dosierung kann dabei durch den Pa
tienten selbst oder durch eine Steuer-Regeleinheit stattfin
den. Ebenso besteht die Möglichkeit, Informationen über den
Körper oder die Vorrichtung, wie beispielsweise Stoffkonzen
trationen, nicht invasiv zum Beispiel mittels eines Senders
und Empfängers dem Patienten oder dem Behandler zu überbrin
gen.
Bei Krankheiten, die nur relativ selten eine Änderung der Do
sierung der Medikamentenzuführung verlangen und die Steuerung
der Dosis durch den Patienten erlauben oder erfordern, kann
es besonders vorteilhaft sein, die Medikamentenzuführungsrate
mittels einer Vorrichtung, die vom Patienten durch manuelle
Betätigung leicht bedient werden kann und keine Energiequelle
benötigt, zu verstellen (Fig. 17).
Um es bei einer im menschlichen oder tierischen Körper im
plantierten Vorrichtung, beispielsweise durch unvorhergese
hene Flüssigkeitsverschiebungen oder Druckänderungen inner
halb der Vorrichtung nicht gleich zu ihrer zwingend notwendi
gen operativen Entfernung kommen zu lassen, ist es zweckmäßig
sie mit Mitteln der Volumenkompensation auszustatten. Eine
solche Vorrichtung zum Ausgleichen von Volumenänderungen ent
hält beispielsweise ein Sicherheitsventil und kann gleicher
maßen dem Nachführen einer Flüssigkeit in den Vorratsbehälter
dienen, wie es bei einer Vorrichtung nach dem 4. Anspruch
notwendig ist. Zu diesem Zweck wird das Volumen des Vorrats
behälters der Flüssigkeitsnachführung entsprechend durch das
Sicherheitsventil verkleinert (Fig. 13).
Besonders vorteilhaft ist es, daß eine in den menschlichen
oder tierischen Körper implantierbare, injizierbare oder ein
führbare Baueinheit oder einzelne ihrer Teile mit einem Kon
trastmittel versehen ist. Hiermit besteht die Möglichkeit
ihre Position oder die einzelner beweglicher Teile zueinander
mittels bildgebender diagnostischer Verfahren nicht invasiv
zu erhalten. Dem Behandler ist es auch auf diesem Wege mög
lich, Informationen über den Zustand des Implantats wie bei
spielsweise Füllungszustand, eventuelle Beschädigungen, Flüs
sigkeitsbewegungen und anderem zu erhalten.
Das Wesen der Erfindung ist nachstehend anhand von in der
Zeichnung schematisch dargestellten Ausführungsbeispielen nä
her erläutert.
Es zeigt
Fig. 1 eine Abgabevorrichtung im Schnitt,
Fig. 2a eine implantierbare Vorrichtung für die in
travasale Zuführung von Medikamenten im Schnitt,
Fig. 2b einen Ausschnitt der Grenzfläche in der
Aufsicht,
Fig. 2c den vergrößerten Ausschnitt der Vorrichtung
an der Grenzfläche,
Fig. 3 weitere Ausführungsformen der Abgabeenden
implantierbarer Vorrichtungen, wobei Fig.
3a die Abgabe von Medikamenten mittels
Diffusion, Fig. 3b und 3c die
Medikamenzenzuführung mittels
Flüssigkeitsabgabe und die Fig. 3d, e, f
die vergrößerten Ausschnitte der Abgabeenden
an der Grenzfläche darstellen,
Fig. 4 drei implantierbare Vorrichtungen im
Schnitt,
Fig. 5 eine weitere implantierbare Vorrichtung mit
zwei Ausführungsbeispielen der Abgabeenden
im Schnitt,
Fig. 6 eine injizierbare Vorrichtung im Schnitt,
Fig. 7 zwei an der Haut anlegbare Vorrichtungen im
Schnitt,
Fig. 8 eine in den Mund angebrachte Vorrichtung im
Schnitt,
Fig. 9a eine Arterienprothese im Schnitt,
Fig. 9b vergrößerter Ausschnitt der
Arterienprothesenwand im Schnitt,
Fig. 10 eine weitere Arterienprothese mit
zusätzlicher Vorrichtung zur
Medikamentenabgabe in die Gefäßflüssigkeit
im Schnitt,
Fig. 11 eine implantierbare Abgabevorrichtung für
die intraarterielle Medikamentenzuführung im
Schnitt,
Fig. 12 eine perkutan einführbare
Infusionsvorrichtung mit im Gefäß
befindlichen Katheter im Schnitt,
Fig. 13 ein am Vorratsbehälter befindliches
Sicherheitsventil im Schnitt,
Fig. 14 eine am Vorratsbehälter befindliche
Nachfüllvorrichtung im Schnitt,
Fig. 15 eine Stelleinheit im Schnitt,
Fig. 16 eine weitere Stelleinheit im Schnitt,
Fig. 17 eine Stellvorrichtung zur mechanischen
Umstellung der Stelleinheit.
In Fig. 1 ist eine einfache Vorrichtung für die kontinuier
liche, langfristige Abgabe einer Substanz in die Umgebung
schematisch dargestellt. Sie besteht aus einem Kunststoffge
häuse (1), das einen die feste Substanz (2) aufnehmenden Vor
ratsbehälter (3) bildet, der außer mit der festen Substanz
(2) mit Flüssigkeit (4) gefüllt ist. An den den Vorratsbehäl
ter (3) bildenden Teil des Gehäuses (1) schließt sich ein
stückig ein Rohr (5) an, welches mit einer Fettsubstanz (6)
gefüllt ist und an seinem Ende mit einer Membran (7) ver
schlossen ist.
Die im Vorratsbehälter (3) lagernde feste Substanz (2) wird
durch die Flüssigkeit (4) gelöst. Die feste Substanz (2)
liegt daher teilweise als gelöste Substanz (8) in gesättigter
oder übersättigter Lösung an der Grenzfläche zur Fettsubstanz
(6) vor. Die Flüssigkeit bzw. das Lösungsmittel (4) im Vor
ratsbehälter ist Wasser. Die Fettsubstanz (6) im Rohr (5)
stellt eine hydrophobe und lipophile Flüssigkeit dar. An der
Phasengrenze beider Flüssigkeiten (4) und (6) befindet sich
eine hydrophile Membran (9). An der Grenzfläche der Fettsub
stanz (6) zur Flüssigkeit der Umgebung (10) befindet sich die
das Rohr (5) abschließende hydrophile Membran (7).
Die im Vorratsbehälter (3) befindliche gelöste Substanz (8)
hat leicht hydrophile Löslichkeitseigenschaften und ist in
beiden Lösungsmitteln (4) und (6) mehr oder weniger gut lös
lich. Bestimmt durch die Abmessungen des Rohres (5) und den
physiko-chemischen Eigenschaften der Substanz (8) und der
Fettsubstanz, stellt sie einen Diffusionswiderstand für die
aus dem Vorratsbehälter (3) diffundierende Substanz (8) dar.
Die im Vorratsbehälter (3) in der Konzentration der gesättig
ten Lösung vorliegende Substanz (8) diffundiert dem Konzen
trationsgefälle entsprechend durch die Membran (9) und ge
langt an der Phasengrenze in die Fettsubstanz (6). Hier dif
fundiert sie zum anderen Ende des Rohres und tritt an der
Membran (7) mit festgelegten Stoffmengenstrom in die Flüssig
keit (10) der Umgebung über. Da die Flüssigkeit der Umgebung
(10) Wasser darstellt kann sie aufgrund ihrer geringen Lös
lichkeit in der Fettsubstanz (6) nicht oder nur in äußerst
geringem Umfang durch die Fettsubstanz (6) bzw. das Rohr (5)
in den Vorratsbehälter (3) diffundieren. Dies hat zur Folge,
daß der Zustand im Vorratsbehälter langzeitig unverändert
bleibt, so daß langzeitig immer Flüssigkeit (4) mit der gelö
sten Substanz (8) in ständig gleichbleibender Konzentration
an der Grenzfläche zur Diffusionsbarriere (6) vorliegt.
Die an den Phasengrenzen befindlichen Membranen (7) und (9)
unterbinden im Sinne der Ultrafiltration den Austritt ungelö
ster Substanz (2) aus dem Vorratsbehälter (3) und den Ein
tritt partikulärer oder makromolekularer Substanzen der Umge
bung in die Vorrichtung. Desweiteren bewirken sie eine Stabi
lisierung der Phasengrenzen der ineinander unlöslichen Flüs
sigkeiten (4), (6), (10) gegen mechanische Emulsionsbildun
gen.
Die implantierbare Vorrichtung für die intravasale Zuführung
von Medikamenten in Fig. 2a ist von einem Kunststoffgehäuse
(11) umgeben und enthält fünf Vorratsbehälter VA, VB, VC, VD
und VE, die die Substanzen A, B, C, D und E bevorraten. Die
Substanzen A, B, C stellen die dem Körper des Implantatträ
gers intravasal zuzuführenden Medikamente dar und vermögen
sich durch ionische und nicht-ionische Diffusion, sowohl in
hydrophilen, als auch in lipophilen Lösungsmitteln relativ
gut zu lösen.
Die Substanzen D und E haben lipophile Löslichkeitseigen
schaften, sind Antikoagulantien und Zelladhäsionshemmer und
dienen der Vermeidung von Koagulationsreaktionen und zellulä
ren Adhäsionen an der Grenzfläche der Vorrichtung zur Ge
fäßflüssigkeit.
In den Vorratsbehältern VA und VB liegen die festen Substan
zen A und C zum Teil in lipophiler Flüssigkeit gelöst vor. In
den ihn zugeordneten Rohren (13) und (14) liegt im direkten
Anschluß an dem Vorratsbehälter ebenfalls eine Fettsubstanz
vor, die ein Lipogel darstellt und den Diffusionswiderstand
für die jeweilige Substanz herstellt. An diese Lipogelphase
grenzt eine Hydrogelphase (15) und (16), die den restlichen
Rohrabschnitt ausfüllt. Zum Abgabeende (17) der Vorrichtung
hin treten die Rohre (13) und (14) zu einem gemeinsamen Rohr
(18) zusammen.
Der Vorratsbehälter VB enthält eine flüssige Fettsubstanz mit
dem gelösten und dem ungelösten Anteil der Substanz B. Sein
Rohr (19) ist bis zum Abgabeende (17) mit einem Lipogel ge
füllt, das die Substanz B in gesättigter Lösung enthält. Für
die Substanz B wird der Diffusionswiderstand durch die Kunst
stoffmembran (20) am Abgabeende (17) der Vorrichtung gebil
det.
Die Substanzen D und E liegen neben ihrer Depotform, der fe
sten Substanz, in einer lipophilen Flüssigkeit gelöst vor. Im
Rohr (21) des Vorratsbehälters VE befindet sich bis zum Abga
beende (17) der Vorrichtung ein Lipogel in dem die Substanz
E, analog zur Substanz B, in gesättigter Lösung vorliegt. Der
Diffusionswiderstand wird dabei durch die Kunststoffmembran
(22) hergestellt.
Bei der Substanz D schließt sich am Vorratsbehälter ein mit
Hydrogel gefülltes Rohr (23) an, das der Einstellung ihres
Diffusionswiderstands dient und in das zusammengefaßte Rohr
(24) übergeht.
Das Abgabeende (17) der Vorrichtung setzt sich aus zwei funk
tionstragenden Strukturen zusammen und bildet die Grenzfläche
(12) der Vorrichtung zur Gefäßflüssigkeit (25) der Arterie
(26). Das zusammengefaßte Rohr (24) mit den im Lipogel gelö
sten Substanzen D und E grenzt an den porösen Kunststoffblock
(27), dessen Poren (28) mit einem Lipogel gefüllt sind.
Grenzflächenwärts ist der Kunststoffblock (27) durch eine
dünne Kunststoffschicht(membran) (22), die aus dem gleichen
Kunststoff besteht und lipophile Löslichkeitseigenschaften
hat, verschlossen. Sie stellt den die Grenzfläche einnehmen
den Körper dar und enthält die Substanzen D und E in sich ge
löst. Für die Substanz E bildet sie gleichzeitig den Diffu
sionswiderstand.
Die Substanzen A und C grenzen im Hydrogel gelöst in ihrem
zusammengefaßten Rohr (18), die Substanz B im Lipogel gelöst
an ihrem Rohr (19) an den porösen Kunststoffblock (29), des
sen Poren (30) mit Hydrogel gefüllt sind. Die Grenzfläche
(12) wird dabei ebenfalls durch eine dünne Kunststoffschicht
(-membran) (20) mit hydrophoben und lipophilen Löslichkeits
eigenschaften gebildet. Die Kunststoffmembranen (20) und (22)
haben beide lipophile Löslichkeitseigenschaften, unterschei
den sich jedoch in ihrer Zusammensetzung. Die Kunststoffmem
bran (22) enthält an den Polymermolekülen Seitengruppen,
durch die die Substanzen D und E im Sinne der Quellung rela
tiv gut in ihr löslich sind und bewirkt damit das Präsenthal
ten beider Substanzen an der Grenzfläche.
Die Kunststoffmembran (20) hat unspezifische Seitengruppen an
den Pol 42429 00070 552 001000280000000200012000285914231800040 0002003924663 00004 42310ymermatrixmolekülen und bewirkt damit einen leichten
Ein- und Austritt der Substanzen A, B und C per Diffusion
durch die Membran und eine Diffusionssperre für hydrophile
Substanzen.
Der Kunststoffblock (27) bzw. die Kunststoffmembran (22) der
Substanzen D und E bildet den Großteil der Grenzfläche (12)
des Abgabeendes der Vorrichtung zum Blut (25). Der die rest
liche Grenzfläche einnehmende Teil wird durch die den Sub
stanzen A, B und C zugeordnete Kunststoffmembran (20) gebil
det. Sie füllt dabei die Poren der in der Gestalt eines Sie
bes angeordneten Kunststoffmembran (22) für die Substanzen D
und E, wie es in Fig. 2b im Ausschnitt der Aufsicht auf die
Grenzfläche dargestellt ist. Diese Poren sind in ihrem Durch
messer so klein gehalten, daß sich die Wirkungen der Substan
zen D und E auf die gesamte Grenzfläche (12) erstrecken.
Die Summe der einzelnen Porenflächen stellt die der diffusi
ven Abgabe der Substanzen A, B, C zur Verfügung stehende Flä
che dar.
Dadurch, daß zwischen der Grenzfläche (12) und jedem der fünf
Vorratsbehälter mindestens eine lipophile, hydrophobe Lö
sungsmittelphase vorliegt, wird ein Eintritt von hydrophilen
Stoffen, insbesondere von Wasser, in die Vorratsbehälter ver
hindert oder zumindest auf ein Minimum herabgesetzt, so daß
langzeitig gleichbleibende Bedingungen in der Vorrichtung
vorliegen.
Die die Grenzfläche (12) bildenden Kunststoffmembranen (20)
und (22) machen die Vorrichtung impermeabel für makromoleku
lare und partikuläre Stoffe.
Am Abgabeende (17) der Vorrichtung ist das Kunststoffgehäuse
(11) in Form einer Scheibe (31), die der Arterienwand von
außen anliegt und einer zweiten Scheibe (32), die der Arteri
enwand von innen anliegt und die die stabilisierende Unter
lage des porösen Kunststoffblocks (27) darstellt, angeordnet.
Beide Scheiben (31), (32) sind dabei der lumenwärts gerichte
ten Konkavität der Arterienwand angepaßt. Die äußere Scheibe
(31) ist gegen das Gehäuse (11) verschieblich und wird durch
die Gewindemutter (33) fixiert. Damit läßt sich das Abga
beende der Vorrichtung in einfacher Weise an der Arterienwand
befestigen. Bei der Implantation wird die Gefäßwand in der
Länge des Durchmessers der inneren Scheibe (32) in Längsrich
tung aufgeschnitten, das Abgabeende eingeführt und die äußere
Scheibe an die Arterienwand mittels der Gewindemutter (33)
angedrückt. Ein weiterer Vorteil der Vorrichtung besteht
darin, daß nach langzeitiger Verwendung der Vorrichtung ihre
operative Entfernung möglich ist, ohne die Arterie sonderlich
zu schädigen.
In Fig. 3a ist ein Abgabeende einer Vorrichtung, die nach
dem Prinzip der Vorrichtung in Fig. 2 arbeitet, dargestellt.
Beide unterscheiden sich nur durch die Eigenschaften der ver
wendeten Substanzen A und C, die bei der Vorrichtung der Fig. 3a
gemeinsam mit den Substanzen D und E aus ihren Rohren
(18) und (16) in die lipophile Phase (28) des Kunststoffblok
kes (27) übertreten. Dies ist notwendig, da die Kunststoff
membran (20), die den Diffusionswiderstand für die Substanz B
herstellt, eine zu große Diffusionsbarriere für die Substan
zen A und C darstellte. So gelangen die Substanzen A und C
durch die Kunststoffmembran (22) in die Gefäßflüssigkeit. Ein
vergrößerter Ausschnitt der Querschnittsdarstellung des Abga
beendes ist in Fig. 3d skizziert.
Die Zeichnungen in den Fig. 3a, 3b, und 3c stellen nur
einen Ausschnitt des Abgabeendes einer Vorrichtung dar und
sollen ausschließlich die wesentlichen Gestaltungsunter
schiede der Ausführungsformen vermitteln. Dabei lassen sich
diese Ausführungsbeispiele auch in andere Ausführungsformen
der Vorrichtung, beispielsweise in die der Fig. 5, 9, 10,
11, 12 skizzierten Vorrichtungen integrieren.
Bei den in den Fig. 3b, 3e und 3c, 3f, skizzierten Ausfüh
rungsbeispielen der Abgabeenden findet die Zuführung der Me
dikamente zum Körper durch die Abgabe von Flüssigkeiten mit
den gelösten Substanzen statt. Die hierfür verwendeten Vor
richtungen, Apparaturen oder Geräte sind beispielsweise Dif
fusionsgeräte, die auch in Fig. 11 und 12 schematisch darge
stellt sind.
Den Abgabeenden der Fig. 3b, 3e, und 3c, 3f werden über
zwei Rohre (34) (35) mittels Druckbeaufschlagung zwei Flüssig
keiten mit den gelösten Medikamenten zugeführt (siehe
Pfeile). In einem dritten Rohr (36) befindet sich ein Lipo
gel, das die aus dem zugehörigen Vorratsbehälter zugeführte
Substanz in der Sättigungskonzentration - entsprechend der
Substanz E mit ihrem Vorratsbehälter VE und dem zugeordnetem
Rohr - enthält. Das Lipogel geht in den porösen Kunststoff
block (27) über, dessen Poren (28) es ausfüllt. Die Kunst
stoffmembran (22) stellt den Diffusionswiderstand für die aus
dem Vorratsbehälter nachgefüllte Substanz dar.
In den Fig. 3b und 3e gehen die Rohre (34) und (35) grenz
flächenwärts in ein zusammengefaßtes Rohr (37) über und wer
den durch den siebartig gestalteten Kunststoffblock (38) mit
der Kunststoffmembran (22) an seiner Oberfäche verschlossen.
Die Poren (39) stellen den Austrittsweg der Flüssigkeiten in
die Umgebung dar (siehe Pfeile in Fig. 3e).
In den Fig. 3c und 3f ist die siebartige Gestaltung des
Kunststoffblockes auf eine spaltförmige Austrittsöffnung (40)
beschränkt. Die Austrittsöffnung wird durch die Kunststoff
membran (41) begrenzt und ist vom porösen Kunststoff (42) un
terlegt. Die Membran (41) und der poröse Kunststoff (42) sind
geringfügig elastisch verformbar und werden durch zwei im
spitzen Winkel zueinander angeordneten elastischen Kunst
stofflamellen (43) aneinandergedrückt. Durch Druckerhöhung in
den Rohren (34) und (35) bzw. (37) werden die aneinanderlie
genden Kunststoffmembranen (41) auseinandergedrückt und die
Kunststofflamellen (43) geringfügig grenzflächenwärts ausge
lenkt ( siehe Pfeile in Fig. 3c).
In den Fig. 4a und 4b sind zwei implantierbare kapselför
mige Vorrichtungen dargestellt, die vollständig von der
Grenzfläche (44), das heißt, die Fläche an der die Austausch
vorgänge stattfinden, umgeben.
In Fig. 4a wird der Vorratsbehälter durch ein Lipogel (45),
das die Festsubstanz (46) mit einer gleichmäßigen Schicht
dicke umgibt und gleichzeitig den Diffusionswiderstand für
die gelöste, abzugebende Substanz herstellt, gebildet. Kon
zentrisch um das Lipogel ist eine Hydrogelschicht (47), die
wiederum von einer hydrophilen Membran oder einer Lochmembran
(48) ummantelt wird und die Grenzfläche (44) zur Umgebung
bildet. Alle Anteile der Kapsel sind elastisch verformbar, so
daß zum einen ihre Anpassung an etwaige Formveränderungen der
Umgebung und zum anderen Volumenveränderungen innerhalb der
Kapsel beispielsweise bei der Zuführung von Flüssigkeiten
zum Körper möglich sind.
Bei der Vorrichtung in Fig. 4b ist der Vorratsbehälter (49)
mit der festen und teilweise gelösten Substanz konzentrisch
von einer porösen, elastischen Kunststoffschicht (50) umge
ben, der in fester Verbindung eine Kunststoffmembran (51) mit
hydrophilen Löslichkeitseigenschaften aufgelagert ist. Der
Diffusionswiderstand für die zuzuführende Substanz wird durch
die in den Poren (52) der Kunststoffschicht befindliche
Fettsubstanz (53) gebildet.
Auch bei dieser Vorrichtung ist die elastische Verformung
möglich. Die hydrophilen Löslichkeitseigenschaften der äuße
ren Schichten dieser Ausführungsbeispiele haben einen schnel
len Abtransport der Substanz in die Umgebung der Vorrichtung
zur Folge, da Wasser aus ihr in diese Schichten diffundieren
kann. Ein Eintritt von Wasser in den Vorratsbehälter ist je
doch durch die lipophile Phase (45) bzw. (53) nicht oder nur
in sehr geringen Maße möglich.
Das Ausführungsbeispiel in Fig. 4c ist nur zu einem Teil von
der Grenzfläche (54) umgeben. Ihr restlicher Teil wird durch
eine elastische flüssigkeitsdichte Hülle (55) gebildet. Der
Vorratsbehälter mit der festen und teilweise gelösten Sub
stanz ist schalenförmig angeordnet und wird von der gleichmäßig
dicken Lipogelschicht (57), die die Diffusionsbarriere für
die Substanz darstellt, begrenzt. Grenzflächenwärts befindet
sich eine mit Lipogel gefüllte poröse Kunststoffmembran (58),
die seitlich in die flüssigkeitsdichte Hülle (55) übergeht.
Ein Vorteil dieser Anordnung ist, daß Substanzabgabe nur an
einer Seite der Vorrichtung stattfindet, wie es beispiels
weise für die lokale Medikamentenapplikation notwendig ist.
Die in Fig. 5a skizzierte Vorrichtung unterscheidet sich von
dem in Fig. 4c dargestellten Ausführungsbeispiel durch einen
vergrößerten und ausgelagerten Vorratsbehälter (60). Dies hat
den Vorteil, daß trotz eines kleinen Platzangebotes an der
Applikationsstelle im Körper des Patienten ein relativ großes
Vorratsdepot angelegt werden kann und so etwaige Nachfüllun
genintervalle stark verlängert werden können. Ebenso kann
durch diese Anordnung ein Teil des Vorratsbehälters an eine
perkutan leicht erreichbare Stelle implantiert werden, wobei
der eigentliche Applikationsort der Vorrichtung an einer nur
schwer zu erreichenden Stelle liegt. Der Vorratsbehälter mit
der festen und teilweise gelösten Substanz (60) ist morpholo
gisch in drei Anteilen (61), (62), (63) gegliedert. Der per
kutan leicht erreichbare größte Anteil (61) ist über einen
dünnen, entsprechend langen Schlauch (62) mit dem kapselartig
angelegten Anteil (63) mit dem Abgabeende (64) verbunden. Die
Diffusionsbarriere wird durch die, der mit Lipogel gefüllten
porösen Kunststoffschicht (64), in fester Verbindung stehen
den lipophile Kunststoffmembran (65), hergestellt.
In Fig. 5b ist ein weiteres Abgabeende der Vorrichtung, das
sich nur in seiner Form unterscheidet, dargestellt.
Die in der Fig. 6 skizzierte Vorrichtung ist in starker Ver
größerung im Querschnitt dargestellt. Sie stellt eine inji
zierbare röhrenförmige Vorrichtung dar. Der Vorratsbehälter
wird durch eine elastische Hülle (66) in Form einer Röhre be
grenzt und enthält die feste und teilweise gelöste Substanz
in einem lipophilen Lösungsmittel. In das Lumen dieser Röhre
eingestülpt befindet sich ein dünnes Rohr (67), in dem eben
falls Fettsubstanz zur Einstellung des Diffusionswiderstandes
vorliegt. Das Abgabeende wird durch ein mit einer Porenmem
bran (68) ummanteltes Hydrogel (69) gebildet. Die Injektion
der Vorrichtung findet mit einer speziellen Kanüle, die die
Vorrichtung enthält und durch Druckerzeugung mittels einer
Spritze in das Gewebe abgegeben wird. Um nach Beendigung der
der Langzeit-Medikation das operative Entfernen der Vorrich
tung zu erleichtern, ist sie mit einem Draht (70), der an ih
rer Hülle befestigt ist, versehen.
Die Vorrichtungen der Fig. 7a und 7b dienen der Wirkstoff
zuführung an die Haut (71) und sind flächenförmig angeordnet.
Vor Anbringen der Vorrichtung wird die Grenzzone der Objek
toberfläche der Haut mit einer flüssigkeitsundurchlässigen,
adhäsiven, zähplastischen Masse (72) beschickt. Auf die Ob
jekt-Oberfläche selbst wird ein Film (73) einer Flüssigkeit
aufgebracht, der die Diffusion der Substanz ausreichend ge
währleistet. Die Vorrichtung wird anschließend ohne Luftein
schlüsse mit der Hautoberfläche über die Flüssigkeitsschicht
(73) in Verbindung gebracht. Die Vorrichtung wird mit einer
elastischen, adhäsiven Deckschicht (74) an der Haut befe
stigt, die das therapeutische System vor Flüssigkeitsaus
tausch und Lufteintritt schützen soll. Der Eintritt von Luft
könnte zur Bildung von Blasen oder Spalten zwischen Vorrich
tung und Haut führen, und damit zum einen die gleichmäßig
verteilte Wirkstoffzufuhr an die Haut und zum anderen ihr er
leichtertes Ablösen von der Haut mit sich führen. Durch die
luft- und flüssigkeitsdichte Isolierung der Vorrichtung und
den Flüssigkeitsfilm (73) ist ihre Befestigung in einfacher
Weise möglich. Die Adhäsionsfläche ist zirkulär im Randgebiet
der Objektoberfläche angeordnet. Eine etwaige Verschiebung
gegen die Haut oder Veränderung der Flüssigkeitsfilmdicke an
einer Stelle, beispielsweise durch Druckbelastung hat keinen
Einflüß auf die Funktion der Vorrichtung.
Die Vorrichtung der Fig. 7a enthält in ihrem Vorratsbehälter
die feste und teilweise gelöste Substanz (75) und das lipo
phile Lösungsmittel und wird hautwärts durch die als Diffusi
onswiderstand für die Substanz dienende poröse mit Lipogel
gefüllte Kunststoffschicht (76) begrenzt. Diese steht mit der
Flüssigkeit der Flüssigkeitsschicht (73) in direkter Verbin
dung, so daß die Substanz aus dem Vorratsbehälter über die
Kunststoffschicht und den Flüssigkeitfilm zur Haut diffun
diert.
Die Vorrichtung der Fig. 7b unterscheidet sich von der in
Fig. 7a durch die Anordnung der Diffusionbarriere (77) für
die Substanz. Dabei diffundiert die Substanz aus dem Vorrats
behälter durch eine flüssige, plattenförmig angeordnete Dif
fusionsschicht (79) parallel zu dieser oder durch ein Flüs
sigkeitsgefülltes Rohr (79) und gelangt in eine weitere Flüs
sigkeitsschicht (80), in der sie sich über die gesamte Fläche
verteilt und durch eine Gel oder Kunststoffschicht (81) über
die Flüssigkeit der Flüssigkeitsschicht (73) zur Haut ge
langt. Durch eine zusätzlich in der Flüssigkeitsschicht oder
Flüssigkeitssäule angebrachte verschiebliche Platte bzw.
Stange kann der Diffusionwiderstand verändert werden.
In der Fig. 8 sind drei Ausführungsbeispiele einer Vorrich
tung für die Medikamentenzuführung an die Strukturen der
Mundhöhle skizziert. Der Einfachheit halber sind alle drei
Vorrichtungen (82), (83), (84) in einer gemeinsamen Vorrich
tung dargestellt.
Die im linken Bildteil befindliche Vorrichtung (82) dient der
Zuführung von Substanzen zu den Zähnen und liegt mit ihrem
Abgabeende, einer mit Hyddrogel gefüllten porösen Kunststoff
schicht (85), über einen dünnen Flüssigkeitsfilm (86) aus
Wasser bzw. Speichel der Oberfläche der Oberkieferzähne (87)
direkt an. Zwischen der flüssigkeitsundurchlässigen Hülle
(88) des Abgabeendes und der porösen Kunststoffschicht (85)
befindet sich ein mit Wasser gefüllter Raum (89). Dieser
steht über ein Rohr (90), das mit einer lipophilen oder hy
drophilen Membran (91) verschlossen ist, mit der Stelleinheit
(92) zur Einstellung des Substanzstoffmengenstroms in Verbin
dung, die selbst über ein weiteres Rohr (93) mit dem die fe
ste und teilweise ungelöste Substanz enthaltenden Vorratsbe
hälter (94) verbunden ist. Das Lösungsmittel des Vorratsbe
hälters, der Stelleinheit und der verbindenden Rohre
(90), (93) ist eine Fettsubstanz.
Der Vorratsbehälter ist aus Platzgründen, sein Abgabeende und
die Zähne ummantelnd, über die gesamte Zahnreihe angeordnet
und kann gaumenwärts weiter extendiert werden. Damit wird bei
einem vergleichsweise großen Speichervolumen des Vorratsbe
hälters zum einen ein Platzmangel für die Zunge, zum anderen
eine weite Mundöffung beim Tragen einer Vorrichtung sowohl im
Oberkiefer als auch im Unterkiefer vermieden und ein länger
fristiges Tragen der Vorrichtung, beispielsweise beim Schla
fen oder Ruhen ohne den Patienten sonderlich zu behindern,
ermöglicht.
Für die Substanz, die mit festgelegter Zuführungsrate aus dem
Vorratsbehälter (94) über die Stelleinheit in das Abgabeende
diffundiert, stellt die mit Hydrogel gefüllte poröse Kunst
stoffschicht (85) einen größeren Diffusionswiderstand - der
jedoch nicht der Einstellung der Abgaberate dient - dar, als
der angrenzende wassergefüllte Raum (89). Dies hat zur Folge,
daß die aus dem Rohr (90) in den flüssigkeitsgefüllten Raum
(89) diffundierende Substanz sich zu einem großen Teil vor
Durchdringen der porösen Kunststoffschicht parallel zur
Zahnoberfläche in diesen Raum gleichmäßig verteilen kann und
so an allen Stellen der Zahnoberflächen die annährend gleiche
Substanzkonzentration vorliegt. Erleichtern läßt sich dieser
Effekt zusätzlich, indem das die Stelleinheit mit dem Abga
beende verbindende Rohr (90) sich in mehrere Rohre (90)
(Querschnittdarstellung) aufzweigt, die in bestimmten Abstän
den, beidseitig (oral/vestibulär), auf die gesamte Zahnreihe
verteilt, am Abgabeende der Vorrichtung angeschlossen sind.
Die relativ gleichmäßige Verteilung der gelösten Substanz
findet gleichzeitig durch ihre diffusive Verteilung in dem
Flüssigkeitsfilm (86) parallel zur Zahnoberfläche statt. Es
besteht auch die Möglichkeit, Vorratsbehälter, Diffusionsbar
rieren und Abgabeende, wie in den Fig. 5a, 7a, 9, 10 und
in der mittleren Vorrichtung (83) dieser Figur in flächiger
Verbindung anzuordnen. Dies führt jedoch, aufgrund der indi
viduellen morphologischen Gestaltung, herstellungstechnische
Probleme mit sich - die Dicke der die Diffusionsbariiere dar
stellenden Schicht muß überall gleich sein - und hat außerdem
den Nachteil, eine Änderung der Substanzabgaberate nicht
durchführen zu können.
Eine weitere vorteilhafte Zusatzausstattung dieser Ausfüh
rungsform ist eine Steuer- und Regeleinheit, die der Eindeu
tigkeit wegen in der Zeichnung nicht dargestellt wurde. Die
Messung der Substanzkonzentration kann in einfacher Weise
über die Leitfähigkeitsmessung der Lösung in der flüssig
keitgefüllten Kammer (89) stattfinden. Über die Steuereinheit
läßt sich die Substanzabgaberate durch Verschiebung des Stif
tes oder Drehung der Scheibe, beispielsweise durch einen Mi
niatur-Elektromotor entsprechend verändern. Eine solche
Steuer- und Regeleinheit ist besonders zweckmäßig, wenn die
zuzuführende Substanz starke Nebenwirkungen hat und die Wir
kungskonzentration weit unterhalb ihrer Sättigungskonzentra
tion in dem Lösungsmittel liegt.
Auch eine Vorrichtung ohne Steuer- und Regeleinheit zeigt
eine selbstregulatorische Änderung der Substanzabgaberate. In
Abhängigkeit der Substanzkonzentration in der Flüssigkeit der
Umgebung ändert sich das Konzentrationsgefälle und damit das
Diffusionspotential. Eine Verminderung der Abtransportrate
der Substanz aus der Umgebung führt umgehend zum Anstieg ih
rer Konzentration. Aufgrund des gleichbleibenden Diffusions
widerstandes in der Vorrichtung und der Verkleinerung des
Konzentrationsgefälles, nimmt die Zuführungsrate der Substanz
in direkter Proportionalität ab. Sie grenzt gegen Null, wenn
sich die Substanzkonzentration in der Umgebung der Sätti
gungskonzentration annähert. Ist die gewünschte Konzentration
einer Substanz in der Umgebung identisch mit ihrer Sätti
gungskonzentration in derselben Flüssigkeit, ersetzt der
selbstregulatorische Effekt der Vorrichtung die Wirkung der
Steuer- und Regeleinheit vollständig. Hierbei ist besonders
an Wirkstoffe mit einer geringen Löslichkeit in dem Lösungs
mittel der Umgebung zu denken.
Liegt die gewünschte Wirkstoffkonzentration unterhalb der
Sättigungskonzentration, kann diese ohne Steuer- und Rege
leinheit nur aufrechterhalten werden, wenn die Abtrans
portrate aus der Umgebung konstant ist, hierbei sind Zufüh
rungsrate und Abtransportrate identisch.
Um die Verwendbarkeit einer Vorrichtung dieser Ausführungs
form über den Zeitraum des verbrauchten Substanzdepots zu er
weitern, kann der Vorratsbehälter in einfacher Weise mit ei
ner Nachfüllvorrichtung versehen werden. Diese stellt bei
spielsweise ein von okklusal (kauflächenwärts) erreichbarer
Schraubverschluß dar. Zur Nachfüllung wird die gesättigte Lö
sung der Substanz mit noch ungelöster fester Substanz in den
Vorratsbehälter geleitet und gleichzeitig die überschüssige
Lösung durch ein zweites mit einem Filter versehenen Rohr ab
gesaugt.
Die in der rechten Bildseite der Fig. 8 dargestellte Vor
richtung (84) unterscheidet sich von der zuvor beschriebenen
Vorrichtung (82) im wesentlichen durch den Applikationsort.
Sie dient der lokalisierten Substanzzuführung in oder an den
Zahnfleischsulkus (95). Ihr Abgabeende (96) steht mit dem
Vorratsbehälter (97) über die Rohre (98) der Stelleinheit
(99) in Verbindung. Die Abgabefläche (100) ist dabei bandför
mig im Bereich der Zahnfleischfurchen (95) angeordnet.
Die dritte Vorrichtung (83) der Fig. 8 dient der Wirkstoff
zuführung an einem umschriebenen Abschnitt der Gaumenschleim
haut (101). Der Vorratsbehälter (102) und die Schicht (103)
der Diffusionsbarieren werden von der flüssigkeitsdichten
Hülle (104) umgeben und stehen über das Abgabeende (105) und
dem Flüssigkeitsfilm (106) mit der Gaumenschleimhaut (101) in
Transportverbindung.
Die Befestigung der Vorrichtungen im Mund des Patienten fin
det mittels eines starren oder geringfügig nachgebenden Ge
häuses (107) statt, das einem in der Zahnheilkunde verwende
ten Abformlöffel - hier eines Oberkieferlöffels - ähnelt. Die
Fixierung der Vorrichtung(en) am Gehäuse (107) wird durch
eine elastische Kittsubstanz (108), wie zum Beispiel chemo
plastische Silikonelastomere, erreicht. Der Halt dieser Vor
richtung im Mund des Patienten entsteht zum einem durch un
tersichgehende Bereiche, insbesondere an den Zähnen, zum
zweiten durch die adhäsive Wirkung des Flüssigkeitsspaltes
zwischen Schleimhaut und Vorrichtung. Diese Adhäsionswirkung
wird unter anderem in der Zahnheilkunde zur Befestigung von
Totalprothesen genutzt.
Die Zuführung von Medikamenten an Strukturen der Mundhöhle
bereitet bislang große Probleme, da durch Speichelfluß und
Nahrungsaufnahme und der damit verbundenen enteralen Zufüh
rung zum Körper des Patienten, zum einen unerwünschte Neben
wirkungen auftreten und zum anderen die Aufrechterhaltung der
Wirkstoffkonzentration am Zielort der Applikation nur kurz
fristig gelingt.
Mit der hier beschriebenen Vorrichtung ist es möglich diese
Nachteile der Medikamentenzuführung an Strukturen der Mund
höhle zu beseitigen.
Die Auswahl verwendbarer Medikamente ist dabei trotz der Ein
schränkung, daß die Substanzen eine gewisse Molekülgröße
nicht überschreiten dürfen - zu hoher spezifischer Diffu
sionskoeffizient - sehr ausgedehnt.
Für die therapeutische Versorgung der Schleimhaut sind bei
spielsweise Heilsubstanzen, Vitamine, wachstumsstimulierende
Stoffe zur Aufrechterhaltung oder Wiederherstellung ihrer
Funktion, schmerzstillend, immunsuppressiv oder -aktivierend,
durchblutungsfördernd, chemotherapeutisch, cytostatisch wir
kende Substanzen einsetzbar.
Eine den Zähnen zuzuführende Substanz stellt das Fluorid-Ion
bzw. seine Salzverbindungen dar.
Die Vorteile der Vorrichtung (82) für die Wirkstoffzuführung
zu den Zähnen sollen abschließend anhand des Beispiels der
Fluorprophylaxe erläutert werden. Das Gleiche gilt im über
tragenen Sinne auch für die Vorrichtungen der Wirkstoffzufüh
rung zu den Schleimhäuten und der epidermalen Haut.
Bislang findet die Fluorprophylaxe in erster Linie durch Bei
mengung von wasserlöslichen Fluorverbindungen in Zahnputzmit
teln und Trinkwasser oder in konzentrierter Form durch Lut
schen von Fluortabletten, Verwendung von Fluorgelen als Zahn
putzmittel oder in Form von "Löffeln" und Fluorlacken statt.
Die systemische Fuoridzuführung hat sich ab einem ungefähren
Lebensalter von zwölf Jahren als uneffektiv erwiesen.
Alle diese Verfahren haben den Nachteil, daß sie entweder nur
relativ kurzfristig durchführbar sind, oder daß nur ein
Bruchteil der Wirksubstanz den Zähnen und der Großteil durch
Verschlucken systemisch zugeführt wird. Die genannte Vorrich
tung (82) vermeidet diese Nachteile. Die gelöste Fluorverbin
dung liegt im Flüssigkeitsfilm (86) entweder, bei Vorhanden
sein einer Steuer- und Regeleinheit in der gewünschten Kon
zentration, kleiner als die Sättigungskonzentration, oder in
der Sättigungskonzentration der Substanz vor - diese Konzen
tration kann durch Wahl der Fluorverbindung in Abhängigkeit
der Löslichkeitsprodukte variiert werden -. Eine Substanz
nachführung aus der Vorrichtung findet ausschließlich bei Ab
nahme der Konzentration in der Flüssigkeitsschicht (86) bzw.
der Umgebung statt. Diese Konzentrationsabnahme kommt wie
derum durch den Abtransport der Substanz aus der Umgebung zu
stande. Hierbei stehen zwei Wege zur Verfügung. Die Aufnahme
der Substanz in den Zahn oder das Gewebe und ihre Abdiffusion
durch den mit Flüssigkeit gefüllten Spalt zwischen der Vor
richtung bzw. der Kittsubstanz (108) und der Gaumenschleim
haut (101). Aufgrund der geringen Spaltdicke und der langen
Diffusionsstrecke, ist die hierbei unvermeidlich abgegebene
Fluoridmenge sehr klein. Durch Arbeiten mit kleineren Konzen
trationswerten kann die unvermeidlich abtransportierte Stoff
menge aufgrund des verkleinerten Diffusionspotentials noch
weiter herabgesetzt werden.
Die minimalen Abtransportmengen der Substanz aus der Umgebung
der Vorrichtung ermöglichen die Verwendung eines hohen Diffu
sionswiderstandes, der wiederum die Gefahr einer unvorherge
sehenen Überdosierung, beispielsweise durch unbewußtes Ablö
sen der Vorrichtung im Schlaf, herabsetzt. Diese Gefahr kann
zusätzlich unterbunden werden, indem eine mit einer Steuer-
und Regeleinheit ausgestattete Vorrichtung bei der Messung
einer Konzentration unterhalb eines festsgelegten Schwellen
wertes im Abgabeende sich abschaltet. Eine starke Konzentra
tionsabnahme in der Umgebung oder innerhalb des Abgabeendes
basiert nähmlich auf einer erhöhten Abtransportrate.
Das Herstellungsverfahren der Vorrichtung verläuft in zwei
Schritten. Der Vorratsbehälter mit Steuer-, Regel- und Stell
einheit und dem über elastische Rohre (90) angeschlossenen
Abgabeende werden konfektioniert hergestellt. Das Abgabeende
ist in seiner morphologischen Gestaltung der Zahnreihe eines
Kiefers grob angepaßt. Im zweiten Schritt wird das Abgebeende
auf einem am Patienten individuell hergestellten Modell exakt
den Konturen der Objektstrukturen angepaßt. Über die auf dem
Modell befindliche Vorrichtung wird anschließend das Gehäuse
mit der Kittsubstanz gebracht und abschließend die fertigge
stellte Vorrichtung vom Modell entfernt.
Die Vorrichtungen der Fig. 9 und 10 stellen Gefäßprothesen
dar, die in Form eines Gefäßbypass′ oder eines Gefäßersatzes
(siehe Fig. 9 und 10) in den menschlichen oder tierischen
Körper implantiert werden können. Bei den heutzutage in der
Medizin verwendeten Gefäßprothesen stellen die an der lumina
len Oberfläche des körperfremden Materials eintretenden Ko
agulation- und Zelladhäsionsreaktionen des Blutes, eine Ge
fahr für den Patienten und den therapeutischen Mißerfolg dar.
Diesem wird durch systemische Gaben von gerinnungshemmenden
Wirkstoffen entgegengewirkt. Die damit entstehenden Nebenwir
kungen entsprechen den Symptomen bluterkranker Patienten.
Durch eine Vorrichtung dieser Ausführungsform lassen sich zu
sätzliche Gaben von gerinnungshemmenden Medikamenten vermei
den, zumindest aber, auf ein Minimum herabsetzen. Die Sub
stanzen der Vorrichtungen werden aus ihren Vorratsbehältern
(109) der luminalen Prothesenoberfläche zugeführt und dienen
in erster Linie der lokalisierten Unterbindung von Koagulati
ons- und Zelladhäsionsreaktionen des Blutes. Die zugeführten
Substanzen haben vorzugsweise lipophile Löslichkeitseigen
schaften und diffundieren aus den Vorratsbehältern durch den
mit Lipogel (110) gefüllten porösen Kunststoffblock (111) zur
Kunststoffmembran (112), die ihren Diffusionswiderstand bil
det. Da sich die Substanzen in der Kunststoffmembran gut lö
sen, liegen sie an ihrer Oberfläche in einer bestimmten Kon
zentration vor und werden damit an ihr präsentgehalten. Mit
anderen Worten: Die Kunststoffmembran befindet sich im ge
tränkten Zustand. Die unvermeidlich stattfindende Abgaberate
in die Blutflüssigkeit wird durch die Substanznachführung aus
der Vorrichtung kompensiert.
Ein Vorteil der Vorrichtung liegt insbesondere darin, daß die
pharmakologisch wirksame Substanz lokalisiert zugeführt wird,
damit bei vergleichsweise kleinen systemischen Abgabemengen
hohe pharmakologische Wirkkonzentrationen an der gefährdeten
Fremdmaterialoberfläche erzeugt werden können.
In der Fig. 10 ist die Integration einer bzw. zweier weite
rer Vorrichtungen (113), (114), beispielsweise für die Zufüh
rung einer anderen Substanz zum Körper dargestellt.
Die Fig. 11 und 12 zeigen eine weitere Ausführungsform der
erfindungsgemäßen Vorrichtung. Hierbei wird ihre Wirkung, Re
aktionen an der Grenzfläche einer Vorrichtung unterbinden zu
können, für andere Vorrichtungen, Geräte oder Apparaturen,
die mit der Blutflüssigkeit Austauschvorgänge eingehen, ge
nutzt. Diese Vorrichtungen, Geräte oder Apparaturen stellen
Infusionssysteme dar, die in den Figuren durch eine Spritze
(115) symbolisiert sind. Die Pfeile (116) sollen die Druckbe
aufschlagung bzw. den Flüssigkeitsabgabestrom in das Gefäß
aufzeigen.
Die Vorrichtung der Fig. 11 stellt ein implantierbares Infu
sionssystem dar, ihr Abgabeende ist in der Art des in Fig. 2
bzw. 3b dargestellten Abgabeendes gestaltet. Der Vorratsbe
hälter (117) übernimmt dabei gleichzeitig die Aufgabe der der
Gefäßwand (26) von außen anliegenden Scheibe (31) in Fig. 2.
Die Vorrichtung der Fig. 12 kann sowohl ein implantierbares
als auch ein perkutan eingeführtes Kathetersystem darstellen.
Das im Gefäß des Patienten befindliche Katheterrohrende (118)
wird von dem Abgabeende (119) der Vorrichtung ummantelt und
auf einer kurzen Strecke auch an der Rohrinnenwandung ange
legt (120). Der Vorratsbehälter (121) ist aus Platzgründen
außerhalb des Gefäßes angeordnet, kann jedoch, insbesondere
bei perkutan eingeführten Kathetern auch zwischen Abgabeende
und Katheterrohr angeordnet werden.
In der Fig. 13 ist ein am Vorratsbehälter (122) angebrachtes
Sicherheitsventil skizziert.
Es besteht aus einem Rohr (123), das an seinem Ende mit dem
Lumen des Vorratsbehälters (122) in Verbindung steht und
einen verschiebbaren Kolben (124) enthält.
Zur besseren Abdichtung kann zusätzlich eine flüssigkeitsun
durchlässige, elastische Membran (125), die dem Kolben an
liegt, angebracht sein. Durch den Kolben wird das Lumen des
Vorratsbehälters von der Ventilkammer (126), die den Raum
zwischen diesem und dem Rohrende einnimmt, getrennt. Die Ven
tilkammer (126) ist durch ein Einlaßventil (127) (bei Unter
druck geöffnet) und ein Auslaßventil (128) (bei Überdruck ge
öffnet) verschlossen. Der Öffnungsdruck der Ventile ist so
eingestellt, daß bei einer Druckänderung in der Vorrichtung
der maximal auftretende Über- bzw. Unterdruck (=Öffnungs
druck) ihre Funktionstüchtigkeit in keiner Weise beeinträch
tigt wird. Das Einlaßventil (127) steht mit einem Reservoir
(129), das die Flüssigkeit oder das Gas der Ventilkammer be
inhaltet, in Verbindung. Bei einer eintretenden Druckänderung
kommt es nach Uberschreiten des Öffnungsdruckes zur Verschie
bung des Kolbens, und zwar bei Druckzunahme in Richtung Rohr
ende, bei Druckabnahme in Richtung Vorratsbehälter. Im letz
teren Fall findet ein Flüssigkeits- bzw. Gasfluß aus dem Re
servoir veränderbaren Volumens (mittels elastischer Membran
(130)) in die Ventilkammer statt. Kolben und Ventilkammer
sind für ein bildgebendes Verfahren mit entsprechenden Mar
kierungen versehen (Skala), so daß die Position des Kolbens
z.B. mittels Röntgenaufnahme nicht-invasiv kontrolliert wer
den kann.
Die Nachfüllvorrichtung der Fig. 14 befindet sich in einer
subkutanen, von außen leicht erreichbaren Position im Körper
des Implantatträgers. Je nach Lage des Vorratsbehälters im
Körper befinden sich zwei entsprechend lange Rohre bzw. fle
xible Schläuche (131) und (132), die an ihrem einen Ende
(133) an diesem angebracht sind und mit dem Lumen des Vor
ratsbehälters (122) in Verbindung stehen. Die perkutan er
reichbaren Enden (134) sind in vivo verschlossen. Das eine
Rohr (132) dient dem Einlauf der nachzufüllenden Substanz,
das andere (131) dem Überlauf des Lösungsmittels während des
Nachfüllvorganges und ist vom Lumen des Vorratsbehälters
durch einen Filter (135) getrennt. Dieser Filter (135) ist
für die feste Substanz, seine Depotform im Vorratsbehälter
(122) undurchlässig. Beim Nachfüllen wird durch Einführen ei
ner Injektionsnadel (136) durch die Haut in das Einlaufrohr
(132) und der darauf folgenden Injektion der Substanz (siehe
Pfeile) in den Vorratsbehälter (122) bei gleichzeitigem Ab
ziehen des im Uberlaufrohr (131) austretenden (siehe Pfeile)
Lösungsmittels, mit einer zweiten durch die Haut eingeführten
Nadel (137) der Vorratsbehälter wieder vollständig mit der
Depotform der Substanz aufgefüllt.
Ist das Depot des Vorratsbehälters verbraucht, befindet sich
in diesem nur noch das Lösungsmittel. Die beim Nachfüllen in
jizierte Flüssigkeit ist die übersättigte Lösung der Substanz
mit noch fester ungelöster Substanz, die beim Nachfüllvorgang
durch den Filter (135), im Vorratsbehälter zurückgehalten
wird, während das Lösungsmittel durch den Injektionsdruck
durch den Filter in das Überlaufrohr gelangt, in welchen es
mittels der zweiten Injektionsnadel (137) abgesaugt wird
(siehe Pfeile).
Jedoch ist die Gefahr des Eindringens von Mikroorganismen
(Zellen, pathogene Erreger) in die Vorrichtung während des
Nachfüllvorganges unbedingt auszuschalten. Dies kann z.B.
durch vorheriges Spülen des Injktionsortes oder aber, sofern
die Nachfüllintervalle groß genug sind (Jahre), durch opera
tive Freilegung des Injektionsortes und Öffnung des in diesem
Falle verschraubbaren Verschlusses vor der Nachfüllinjektion
geschehen.
Zwei Ausführungsformen einer Einstelleinheit zur Festlegung
des Diffusionswiderstandes für die zuzuführende Substanz,
werden nachstehend anhand der Ausführungsbeispiele in den Fig. 15
und 16 näher erläutert.
In der einen Ausführungsform einer Stelleinheit in Fig. 15,
stehen die parallel zueinander angeordneten Untereinstellein
heiten (138, 139, 140), die alle von einer Grundplatte (141)
des Vorratsbehälters abgehen, mit ihren Eintrittsöffnungen
(142) in direkter Verbindung mit der gesättigten Lösung des
Vorratsbehälters. Durch die Lochplatte bzw. Lochscheibe
(143), die gegen die Grundplatte (141) verschiebbar bzw.
drehbar (siehe Pfeil) und mit ihr flüssigkeitsundurchlässig
verbunden ist, können die Eintrittsöffnungen (142) der Unter
einstelleinheiten verschlossen oder geöffnet werden. Dabei
ist für jede durch Einrasten fixierte Stellung der Lochplatte
(143) gegenüber der Grundplatte durch die Position der Löcher
eine Kombination (144) von geöffneten und verschlossenen Ein
trittsöffnungen, d.h. die Kombination der für den Diffusions
transport zur Verfügung stehenden Untereinstelleinheiten
festgelegt.
Der momentane, maximale Stoffmengenstrom der Vorrichtung er
gibt sich aus der Summe der maximalen Stoffmengenströme aller
geöffneten Untereinstelleinheiten. So kann bei einer Stell
einheit mit 2,3 oder 4 Untereinstelleinheiten der momentane,
maximale Stoffmengenstrom stufenweise in 4, 8, oder 16 Ein
stellungen einschließlich der Nullstellung variiert werden.
Natürlich kann der Ort des Öffnens oder Verschließens einer
Untereinstelleinheit an jeder beliebigen Stelle innerhalb
dieser gewählt werden.
In der zweiten Ausführungsform der Einstelleinheit (Fig. 16)
findet die Steuerung des maximalen Stoffmengenstroms durch
die Verschiebung eines Stabes, Kegels oder dergleichen (145)
innerhalb eines mit Lösungsmittel gefüllten Rohres (146) der
Stelleinheit statt. Dabei ergibt sich die auf diesem Wege
veränderbare, der Diffusion zur Verfügung stehende Quer
schnittsfläche aus der Differenz der Fläche des Lösungsmit
telsäulenquerschnitts und der des Stabquerschnitts, die zu
sammen mit der entsprechnden Länge des die Diffusionsbarriere
darstellenden Abschnittes, den momentanen maximalen Stoffmen
genstrom der Einstelleinheit festlegt. Eine derartige Steue
rung hat neben der kontinuierlichen, also stufenlosen, Steu
erbarkeit den Vorteil, auch bei sehr kleinen, der Diffusion
zur Verfügung stehenden Flächen, mittels Verschiebung des
Stabes eine exakte Steuerung zu gewährleisten.
Eine Stellvorrichtung zur mechanischen Umstellung der Stell
einheit bzw. der Substanzabgaberate ist in Fig. 17 skiz
ziert und setzt sich aus einer flüssigkeitsgefüllten Druck
kammer (147) mit verschiebbaren Kolben (148), zwei flüssig
keitsgefüllten Druckschläuchen (F) und (G) mit je einem Ein
wegventil (149) und (150) bestückten Überlaufschlauch (151)
und (152) und der verschiebbaren Lochplatte (153) (bzw. Stab)
mit an ihren Enden befindlichen Kolben (154), (155), zusam
men. Diese Kolben sind mit der Lochplatte (153) gegen das Ge
häuse (156) verschiebbar und stehen über die Druckschläuche
(F) und (G) mit der Druckkammer (147) in Druckverbindung. Der
Kolben (148) der Druckkammer (147) läßt sich durch Rotation
um seine Längsachse (siehe Pfeil) in mindestens zwei durch
Einrasten fixierte Positionen bringen. In einer Position ist
für den gesamten Bewegungsspielraum des Kolbens in Richtung
seiner Längsachse der Zugang des einen Druckschlauches stän
dig verschlossen (Druckschlauch G), in der anderen Position
gilt das Umgekehrte. Druckkammer (147) und Kolben (148) sind
nach subkutan, im Bereich verschieblicher Haut verlegt und
eventuell zusätzlich am Knochen fixiert, womit sowohl die ro
tatorische Positionsänderung des Kolbens (kleiner Rotations
winkel) als auch die Druckbeaufschlagung mittels Fingerdruck
von außen durch den Patienten vorgenommen werden kann. Durch
Eindrücken des Kolbens (147) kommt es zum Druckanstieg in der
Druckkammer (148) und nach Ausgleich der Eigenelastizität des
Schlauches F (durch gestrichelte Linie (157) und durchgezo
gene Linie (158) symbolisiert) auch im Druckschlauch (F) zum
Druckanstieg bis zu dem Wert (Widerstandswert der Lochplat
tenverschiebung), bei dem die Lochplatte in die nächste durch
Einrasten fixierte Position wechselt. Die somit stattfindende
Verschiebung der Lochplatte (153) führt durch den kleinen
Kolben (155) zur Volumenverkleinerung (teilweise durch Ei
genelastizität (159), (160) kompensiert) und damit zum Druck
anstieg im Druckschlauch (G), der durch Flüssigkeitsstrom
über den Überlaufschlauch (152) bei jetzt geöffnetem Ventil
(150) (Überdruck) ausgeglichen wird. Durch diesen Mechanismus
(Pufferwirkung durch Druckschauch (G) ) kann gleichzeitig ein
eventuelles Weiterspringen der Lochplatte verhindert werden.
Bei Wiederholung dieses Vorgangs kann die Lochplatte in die
nächste Position verschoben werden, und nach Rotation des
Kolbens erfolgt die Einstellung in die entgegengesetzte Rich
tung.
Claims (39)
1. Vorrichtung zur langfristigen, kontinierlichen
Zuführung einer in einem Lösungsmittel löslichen
Substanz an eine Flüssigkeit oder einen Flüssigkeit
enthaltenden Gegenstand,
vorzugsweise für medizinische oder biologische
Anwendungen,
bestehend aus einem Vorratsbehälter mit der löslichen
Substanz und einem Lösungsmittel sowie einer
Grenzfläche, durch die die Substanz langzeitig in
kleinen Mengen diffundiert,
gekennzeichnet durch
eine Diffusionsbarriere zwischen der Grenzfläche und dem
Vorratsbehälter,
die einen Diffusionswiderstand für die Diffusion der
Substanz aus dem Vorratsbehälter darstellt und
mindestens eine Diffusionsbarriere zwischen der
Grenzfläche und dem Vorratsbehälter,
die eine Diffusionssperre für die Flüssigkeit oder deren
wesentlichen Bestandteile in die die Substanz nach
Passieren der Grenzfläche übertritt.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß im Vorratsbehälter die lösliche Substanz teilweise
ungelöst vorliegt und das Lösungsmittel gesättigt oder
übersättigt ist.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Substanz im Vorratsbehälter nur in Lösung
vorliegt und der Diffusionswiderstand der
Diffusionsbarriere im Laufe der Zeit ständig abnimmt.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die zuzuführende Substanz eine Flüssigkeit ist, oder
das Lösungsmittel und die in ihm gelöste Substanz ist.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß der oder die Vorratsbehälter mit Mitteln für eine
Nachfüllung versehen sind.
6. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie mit Mitteln für eine Kompensation von
Volumenänderungen ihres Inhalts versehen ist.
7. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Diffusionsbarriere für die Flüssigkeit aus einem
Stoff besteht, durch den die Substanz diffundieren kann,
nicht aber oder nur in sehr geringem Umfang die
Flüssigkeit.
8. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Diffusionsbarriere für die Substanz aus einem
Stoff besteht, durch den die Substanz im begrenztem Maß
diffundieren kann.
9. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Diffusionsbarriere für die Substanz in ihrer
Durchlässigkeit bzw. in ihrem Widerstand einstellbar
ist, vorzugsweise durch Längen- und/oder
Querschnittsveränderungen, insbesondere durch einen
einschiebbaren Stift und/oder eine drehbare Scheibe.
10. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Diffusionsbarriere (2) mechanische oder
elektrische oder magnetische Stellvorrichtungen zur
Einstellung des Diffusionsstromes aufweist.
11. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Diffusionsbarriere für die Substanz und die für
die Flüssigkeit identisch sind.
12. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß der Stoff der Diffusionsbarriere für die Flüssigkeit
und/oder der Stoff der Diffusionsbarriere der Substanz
und/oder das Lösungsmittel im Vorratsbehälter eine
Flüssigkeit oder eine Flüssigkeit enthaltende
Polymermatrix oder ein Gel oder ein Sol oder ein
Kolloidgemisch oder ein eine Flüssigkeit enthaltender
Festkörper ist.
13. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß das Löslichkeitsverhalten eines jeden beliebigen
flüssigkeitenthaltenden Abschnittes der Vorrichtung
entweder zum hydrophilen oder zum lipophilen tendiert
oder grenzt,
bzw. daß das Löslichkeitsverhalten des Stoffes der
Diffusionsbarriere für die Substanz und/oder der für die
Flüssigkeit und/oder des Lösungsmittels im
Vorratsbehälter und/oder die Grenzflächenstruktur
entweder zum hydrophilen oder zum lipophilen tendiert
oder grenzt.
14. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß das Löslichkeitsverhalten der zuzuführenden Substanz
im mittleren Bereich zwischen den entgegengesetzten
Löslichkeitsverhalten der Abschnitte der Vorrichtung
liegt.
15. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die zuzuführende Substanz in den
flüssigkeitsenthaltenden Abschnitten der Vorrichtung in
unterschiedlichen physikalisch-chemischen Zustandformen
und/oder als andere Substanz(en) vorliegt.
16. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die zuzuführende Substanz aus der Reaktion von einer
oder mehreren Substanzen, die in den ihnen zugehörigen
Vorratsbehältern vorliegen und Diffusionsbarrieren
zugeordnet sind, entstehen.
17. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß das Löslichkeitsverhalten der Diffusionsbarrieren
und des Lösungsmittels im Vorratsbehälter gleichartig
ist und dem der Flüssigkeit entgegengesetzt ist,
- - oder das Löslichkeitsverhalten der Diffusionsbarrieren gleichartig ist und dem des Lösungsmittels im Vorratsbehälter und der Flüssigkeit entgegengesetzt ist,
- - oder das Löslichkeitsverhalten der Lösung im Vorratsbehälter und der Flüssigkeit und der Diffusionsbarriere für die Substanz gleichartig ist und dem der Diffusionsbarriere für die Flüssigkeit entgegengesetzt ist,
- - oder das Löslichkeitsverhalten der Diffusionsbarriere für die Flüssigkeit und dem der Lösung im Vorratsbehälter gleichartig ist und dem der Diffusionsbarriere für die Substanz und der Flüssigkeit engegengesetzt ist.
18. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie an der Phasengrenze zweier aneinandergrenzender
Flüssigkeiten oder Flüssigkeit enthaltender Stoffe mit
entgegengesetztem Löslichkeitsverhalten eine Membran
oder einen Flüssigkeit enthaltenden Stoff fester
Konsistenz enthält, die (der) für eine
der Flüssigkeiten undurchlässig ist.
19. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Vorrichtung mehrere Vorratsbehälter mit
unterschiedlichen, gelösten Substanzen und mehrere
Diffusionsbarrieren aufweist.
20. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Grenzfläche eine Flüssigkeit enthaltende
Polymermatrix, ein Gel, ein Sol oder ein Festkörper ist,
der eine Diffusion zuläßt oder eine die Diffusion
zulassende Substanz enthält.
21. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Grenzfläche für makromolekulare und/oder
partikuläre Bestandteile der angrenzenden Flüssigkeit
undurchlässig ist.
22. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Grenzfläche mit der Diffusionsbarriere für die
Substanz und/oder mit der für die Flüssigkeit und/oder
mit dem Lösungsmittel im Vorratsbehälter identisch ist.
23. Vorrichtung nach Anspruch 1, 20, 21, 22,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Grenzfläche ein Kunststoff ist.
24. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Grenzfläche eine Vorrichtung zur Erzeugung von
elektrischen Feldern und/oder zur Erzeugung
von Ultraschall aufweist.
25. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Grenzfläche aus verschiedenen Stoffen besteht.
26. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Grenzfläche zumindest teilweise durch einen
Körper gebildet ist, der Reaktionen oder Antireaktionen
von in der Flüssigkeit vorhandenen Stoffen und/oder
Bestandteilen an der Grenzfläche verhindert,
vorzugsweise Adhäsionen, bei Blut als
Flüssigkeit Koagulationsreaktionen und/oder Zell- oder
Zellbestandteilsreaktionen verhindert.
27. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß der zumindest teilweise die Grenzfläche bildende
Körper über eine ihm eigene Diffusionsbarriere an einem
Vorratsbehälter angeschlossen ist, dessen Substanz in
diesem Körper zumindest bis zur Grenzfläche diffundiert.
28. Vorrichtung nach Anspruch 26 und 27,
dadurch gekennzeichnet,
daß der zumindest teilweise die Grenzfläche bildende
Körper mit einer in ihm enthaltenen weiteren Flüssigkeit
gegenüber der an ihm angrenzenden Flüssigkeit ein
entgegengesetztes Löslichkeitsverhalten aufweist, die
zugeführte Substanz relativ gut in sich löst und
vorzugsweise lipophil ist.
29. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 und 26 bis 28,
dadurch gekennzeichnet,
daß der zumindest teilweise die Grenzfläche bildende
Körper aus einem oder mehreren Stoffen besteht, und
diesen Stoffen ein oder mehrere Vorratsbehälter mit
Diffusionsbarrieren zugeordnet sind.
30. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Grenzfläche und/oder der zumindest teilweise die
Grenzfläche bildende Körper an ihren Oberflächen mit
molekularen oder makromolekularen Substanzen oder
Partikeln bestückt sind, die eine erhöhte Affinität
und/oder Wirkung auf Stoffe, biologische oder
mikrobiologische Bestandteile der Flüssigkeit haben.
31. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie von einer Hülle umgeben ist, und die Grenzfläche
zumindest zu einem Teil die Hülle darstellt.
32. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie oder ihr von der Grenzfläche eingenommener
Anteil ein plastisch oder elastisch verformbares Gebilde
ist und/oder die Gestalt eines Zylinders,
Quaders, Ellipsoids, einer Kugel, Linse, Scheibe,
Platte, eines Gitters, Netzes, Fadens, Bandes oder
dergleichen aufweist.
33. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie Mittel zur Befestigung aufweist, die
vorzugsweise für die Unterbringung
- - auf die Haut Adhäsionsflächen und/oder Verbände,
- - in der Mundhöhle Klammern und/oder Prothesen oder andere Mittel zur Befestigung an den Zähnen darstellen.
34. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Grenzfläche zumindest teilweise die innere
Auskleidung eines die Flüssigkeit führenden
und/oder enthaltenden Rohres oder Behälters darstellt.
35. Vorrichtung nach Anspruch 34,
dadurch gekennzeichnet,
daß das Flüssigkeit führende oder enthaltende Rohr eine
(Teil-) Prothese, ein künstliches Zwischenstück oder
einen Bypass eines Gefäßes des menschlichen
oder tierischen Körpers darstellt.
36. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß sie eine Vorrichtung, Apparatur oder ein Gerät
enthält, ein Teil dieser (dessen) darstellt oder dieser
(diesem) zugeordnet ist, die (das) Austauschvorgänge mit
der Flüssigkeit oder dem Flüssigkeit enthaltenden
Gegenstand eingeht, und daß die Grenzfläche zumindest
teilweise die Fläche an der die Austauschvorgänge
und/oder Reaktionen stattfinden, darstellt.
37. Vorrichtung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Vorrichtung als eine in den menschlichen oder
tierischen Körper implantierbare, einführbare oder
injizierbare Baueinheit ausgebildet ist.
38. Vorrichtung nach Anspruch 24-26,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Baueinheit auch
- - mechanische und/oder elektrische und/oder magnetische Stelleinheiten,
- - diesen zugeordnete Energieversorgungseinheiten und/oder
- - diesen zugeordnete Steuer- und Regeleinheiten,
- - Meßvorrichtungen,
- - diesen zugeordnete Informationsübertragungseinheiten umfaßt.
39. Vorrichtung nach Anspruch 24-27,
dadurch gekennzeichnet,
daß die Baueinheit oder einzelne ihrer Teile mit
einem Kontrastmittel versehen sind.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19893924663 DE3924663A1 (de) | 1988-08-02 | 1989-07-26 | Vorrichtung zur langfristigen kontinuierlichen zufuehrung einer loeslichen substanz |
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3826200 | 1988-08-02 | ||
DE19893924663 DE3924663A1 (de) | 1988-08-02 | 1989-07-26 | Vorrichtung zur langfristigen kontinuierlichen zufuehrung einer loeslichen substanz |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3924663A1 true DE3924663A1 (de) | 1990-03-22 |
Family
ID=25870734
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19893924663 Withdrawn DE3924663A1 (de) | 1988-08-02 | 1989-07-26 | Vorrichtung zur langfristigen kontinuierlichen zufuehrung einer loeslichen substanz |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE3924663A1 (de) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0560504A1 (de) * | 1992-03-04 | 1993-09-15 | Rohm And Haas Company | Verfahren und Vorrichtung zum Dosieren von löslichen Substanzen in Flüssigkeiten |
EP0604546A1 (de) * | 1991-09-16 | 1994-07-06 | Atrium Medical Corporation | Implantierbare, eine kontrollierte porosität aufweisende vorrichtung mit einem primärlumen |
DE102015100224A1 (de) * | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Aesculap Ag | Implantierbares Medikamentenapplikationssystem |
-
1989
- 1989-07-26 DE DE19893924663 patent/DE3924663A1/de not_active Withdrawn
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0604546A1 (de) * | 1991-09-16 | 1994-07-06 | Atrium Medical Corporation | Implantierbare, eine kontrollierte porosität aufweisende vorrichtung mit einem primärlumen |
EP0604546A4 (de) * | 1991-09-16 | 1995-05-24 | Atrium Medical Corp | Implantierbare, eine kontrollierte porosität aufweisende vorrichtung mit einem primärlumen. |
EP1101457A3 (de) * | 1991-09-16 | 2001-11-07 | Atrium Medical Corporation | Implantierbare,eine kontrollierte Porosität aufweisende Vorrichtung mit einem Primärlumen |
EP1099424A3 (de) * | 1991-09-16 | 2001-11-14 | Atrium Medical Corporation | Implantierbare,eine kontrollierte Porosität aufweisende Vorrichtung mit einem Primärlumen |
EP1099423A3 (de) * | 1991-09-16 | 2001-11-14 | Atrium Medical Corporation | Implantierbare,eine kontrollierte Porosität aufweisende Vorrichtung mit einem Primärlumen |
EP0560504A1 (de) * | 1992-03-04 | 1993-09-15 | Rohm And Haas Company | Verfahren und Vorrichtung zum Dosieren von löslichen Substanzen in Flüssigkeiten |
DE102015100224A1 (de) * | 2015-01-09 | 2016-07-14 | Aesculap Ag | Implantierbares Medikamentenapplikationssystem |
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |