DE60215373T2

DE60215373T2 - Vorrichtung zur abgabe von mikrodosen eines medikaments in das ohr

Info

Publication number: DE60215373T2
Application number: DE60215373T
Authority: DE
Inventors: H. Michael Los Gatos ARENBERG; Charles Cupertino RAMPERSAUD; M. Edward Cupertino GILLIS; Il Su Los Altos YUM; Felix Los Altos Hills THEEUWES
Original assignee: Durect Corp
Current assignee: Durect Corp
Priority date: 2001-06-18
Filing date: 2002-06-17
Publication date: 2007-08-23
Anticipated expiration: 2022-06-18
Also published as: AU2002315332A1; EP1441799A2; WO2002102278A2; WO2002102278A3; ES2271278T3; DE60215373D1; EP1441799B1; ATE342025T1; US20040172005A1; EP1441799A4

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Vorrichtungen und Verfahren für die Abgabe von Therapeutika an das Ohr.
STAND DER TECHNIK
Klinisch bedeutende Erkrankungen des Innenohrs, wie etwa der Menière-Schwindel, die autoimmune oder allergische Innenohrerkrankung, Tinnitus, Labarynthitis und verschiedene Formen des Hörverlustes, wie etwa die akute virale Taubheit, können mit systemischer Medikation behandelt werden, wobei dies häufig jedoch die Verabreichung verhältnismäßig hoher Konzentrationen des Arzneimittels voraussetzt, was in der Folge unerwünschte systemische Auswirkungen aufweist. Darüber hinaus ermöglichen systemische Behandlungen keine unilaterale Abgabe bzw. Verabreichung (d.h. Abgabe eines Arzneimittels an nur ein Ohr). Ein weiterer Ansatz ist die direkte Verabreichung therapeutischer Mittel bzw. Therapeutika an unterschiedliche Ohrgewebe.
Die Abgabe von Therapeutika auf geregelte und effektive Art und Weise ist deutlich schwieriger in Bezug auf Gewebestrukturen des Innenohrs (z.B. die Abschnitte des Ohrs, die von dem das Ohr betreffenden Kapselknochen umgeben sind und sich in dem Schläfenbein befinden, wobei es sich dabei um das dichteste Knochengewebe des gesamten menschlichen Körpers handelt). Die gleiche Situation ist gegeben in Bezug auf Gewebematerial, das zu dem Innenohr führt (z.B. die runde Fenstermembran). Die Innenohrgewebe weisen eine minimale Größe auf und sind nur über mikrochirurgische Eingriffe leicht zugänglich. Zur Behandlung verschiedener Erkrankungen und Zustände, die mit Innenohrgewebe in Verbindung stehen, ist die Abgabe von Arzneimitteln an diese Strukturen häufig von primärer Bedeutung.
Einige Verbindungen bzw. Zusammensetzungen, die besonders nützlich sein können, können auch ototoxisch sein, wie etwa Gentamycin, wobei dies für gewöhnlich zur Behandlung von Menière-Schwindel an die runde Fensternische des Innenohrs abgegeben wird. Die Abgabe der für eine Wirksamkeit erforderlichen Mindestmenge unter Vermeidung von Zytotoxizität ist somit von vorrangiger Bedeutung.
Zu den verschiedenen Vorrichtungen für die Abgabe von Therapeutika an das Mittelohr, das Innenohr und Grenzflächengewebe zwischen Mittel- und Innenohr zählen etwa die Vorrichtungen, die in den U.S. Patenten US-A-5.421.818, US-A-5.474.529, US-A-5.476.446 und US-A-6.045.528 (die „IntraEAR^®"-Patente), alle an Arenberg und alle hierin ausdrücklich durch Verweis enthalten, beschrieben sind. Jedes dieser Patente offenbart eine Vorrichtung zur medizinischen Behandlung, die so gestaltet ist, dass sie Fluide an Innenohrstrukturen abgibt.
Das U.S. Patent US-A-5.421.818 beschreibt ein Behandlungssystem, das einen röhrenförmigen Schaft aufweist, der an einem Speicherabschnitt angebracht ist, mit einem inneren Hohlraum, der so gestaltet ist, dass er einen Vorrat an theraupeutischen Fluidzusammensetzungen darin speichert. Die Seitenwand des Speicherabschnitts umfasst ferner eine Fluidübertragungseinrichtung (z.B. Poren oder eine halbdurchlässige Membran). Der Kontakt zwischen der Fluidübertragungseinrichtung und der runden Fenstermembran in einem Patienten ermöglicht die Abgabe von Fluidmaterial nach Bedarf an die runde Fenstermembran, gefolgt von der Diffusion des Fluidmaterials durch die Membran in das Innenohr.
Das U.S. Patent US-A-5.474.529 umfasst eine therapeutische Behandlungsvorrichtung mit einer Mehrzahl von Speicherabschnitten (z.B. einem ersten und zweiten Speicherabschnitt in einem bevorzugten Ausführungsbeispiel), die mit mehreren röhrenförmigen Schäften verbunden sind, die für eine Implantierung in dem Beutel und Ductus endolymphaticus unter Verwendung standardmäßiger chirurgischer Techniken gestaltet sind.
Das U.S. Patent US-A-5.476.446 offenbart eine therapeutische Beahndlungsvorrichtung, die einen Speicherabschnitt zum Speichern bzw. Aufbewahren flüssiger Arzneimittel darin aufweist, mit einem ersten röhrenförmigen Schaft auf einer Seite des Speicherabschnitts und mit einem zweiten röhrenförmigen Schaft auf der gegenüber liegenden Seite des Speicherabschnitts. Der zweite Schaft ist so gestaltet, dass er sich in dem externen Gehörgang eines Patienten lateral zu dem Trommelfell befindet, während der zweite Schaft für eine Platzierung innerhalb einer Öffnung bemessen ist, die in der Stapedes-Fußplatte/dem Ringband ausgebildet ist, so dass Arzneimittel in Fluidform aus dem Speicherabschnitt (der sich in dem Mittelohrhohlraum medial zu dem Trommelfell befindet) dem Innenohr zugeführt werden kann.
Schließlich offenbart das U.S. Patent US-A-6.045.528 eine Vorrichtung zur Übertragung von Fluiden in das Innenohr und aus dem Innenohr durch die runde Fenstermembran, die ein Abdeckungselement aufweist, das für eine Platzierung über der runden Fensternische bemessen ist. Fluidzufuhr- und Fluidextraktionsleitungen sind bereitgestellt, die funktionsfähig mit dem Abdeckungselement verbunden sind, so dass Fluide dort hindurch treten können.
Ein weiteres relevantes U.S. Patent US-A-6.120.484 (das „Microwick"-Patent) an Silverstein betrifft ein otologisches Implantat für die Abgabe eines Arzneimittels und ein Verfahren für den Einsatz des Implantats. Das Implantat weist einen Docht auf, der durch eine Öffnung in einer Membran eingeführt wird. Ein Ende des Dochts befindet sich in Kontakt mit der Behandlungsstelle bzw. dem Behandlungsort, und das andere Ende ist gut zugänglich. Der Docht kann aus jedem Material bestehen, das die Medikation von einem Ende des Dochts zu dem anderen Ende des Dochts mittels Kapillarwirkung überträgt, so dass die Medikation bzw. das Arzneimittel an die Behandlungsstelle abgegeben wird.
Ein weiteres relevantes Behandlungsverfahren betrifft den Einsatz von „Gelfoam" (Gelatineschwämmpräparat), der Gentamycin enthält. (H. Silverstein, et al., Otolaryngol Head Neck Surg 1999 Mai; 120(5):649-55).
Eine derartige Behandlung hat sich zwar als erfolgreich erwiesen, allerdings wird sie mit beträchtlicher Vorsicht behandelt, aufgrund des umfassend dokumentierten, mit der Behandlung verbundenen Risikos des Hörverlusts (P. Federspil, Adv Otorhinolaryngol 1981; 27:144-58) und des Funktionsverlusts des Labyrinthvorhofs. Es ist bekannt, das Gentamycin ototoxisch ist, wenn eine zu große Menge bzw. Dosis davon an das Innenohr abgegeben wird, wobei ebenfalls bekannt ist, dass schon sehr geringe Mengen des Arzneimittels ausreichen, um eine Wirksamkeit zu erzielen, deutlich weniger als die begleitende Ototoxizität.
Viele der aktuellen Verfahren, wie etwa die Verfahren Microwick und Gelfoam, ermöglichen bestenfalls nur eine semiquantitative Regelung der Dosierung. Gemäß diesen Verfahren variieren sowohl die Gesamtmenge des verabreichten Arzneimittels als auch die Rate der Arzneimittelverabreichung im Milligrammbereich. Eine Ungenauigkeit der Dosierung ist inhärent für das Design bzw. die Auslegung aktueller Behandlungsverfahren und verstärkt sich durch die Veränderlichkeit klinischer Techniken, die für die Hinzufügung der Arzneimittelabgabevorrichtungen eingesetzt werden.
Benötigt werden somit eine Vorrichtung und ein Verfahren, die die Abgabe einer Dosis eines Therapeutikums ermöglichen, die ausreichend hoch ist, um eine Erkrankung des Innenohrs zu behandeln, und die gleichzeitig ausreichend niedrig ist, um eine starke Ototoxizität zu verhindern. Benötigt werden eine Vorrichtung und ein Verfahren, welche reproduzierbar und konstant eine bestimmte Dosis eines Therapeutikums abgeben bzw. verabreichen können; die in der Lage sind, die Variabilität und Unvorhersehbarkeit der insgesamt verabreichten Menge des Therapeutikums zu reduzieren; und die den Vorteil aufweisen, die mangelnde Konstanz der verabreichten Arzneimittelmenge aufgrund der Variabilität der chirurgischen Technik zu reduzieren, die für die Implantierung der Vorrichtung zur Abgabe von Arzneimittel, wie etwa eines Katheters, eingesetzt wird. Ferner wird eine Vorrichtung benötigt, die all die vorstehend genannten Vorteile aufweist, die ferner eine unabhängige Vorrichtung darstellt, die zudem diskret bzw. einzeln in dem Ohr implantiert werden kann. Behandlungsvorrichtungen und Verfahren vor der vorliegenden Offenbarung behandeln dieses seit langem bestehende Problem nicht erfolgreich. Die vorliegende Erfindung behandelt diese Anforderungen und stellt zudem damit in Verbindung stehende Vorteile bereit.
Eine Vorrichtung gemäß der Definition in dem Oberbegriff des gegenständlichen Anspruchs 1 wird in der internationalen Patentanmeldung WO 00/33775 offenbart.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Vorgesehen sind gemäß der vorliegenden Erfindung Vorrichtungen für die Abgabe sehr geringer Volumina und/oder Dosierungen von Therapeutika an das Innenohr. Die Vorrichtung ist eine unabhängige Einheit, die reproduzierbar und konstant eine Dosis eines Therapeutikums abgibt, die theraupeutisch wirksam ist und gleichzeitig unter dem ototoxischen Grenzwert für dieses Mittel liegt.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 zeigt ein Ausführungsbeispiel für eine Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung.
DEFINITIONEN
Die Begriffe „Subjekt", „Einzelperson" und „Patient", die hierin austauschbar verwendet werden, beziehen sich auf jedes Subjekt, im Allgemeinen ein Säugetier (z.B. Mensch, Hund, Katze, Huftier, Pferd, Horntier, Nagetier, etc.), bei dem die Abgabe an oder in das Innenohr gewünscht wird.
Der Begriff „therapeutisch wirksame Menge" betrifft eine Menge eines Therapeutikums bzw. eines therapeutischen Mittels oder eine Abgabe- bzw. Verabreichungsrate eines Therapeutikums, die dahingehend effektiv bzw. wirksam ist, dass sie einen gewünschten therapeutischen Effekt erleichtert bzw. ermöglicht.
Die hierin verwendeten Begriffe „Behandlung", „behandeln" und dergleichen beziehen sich auf das Realisieren bzw. Erreichen eines gewünschten pharmakologischen und/oder physiologischen Effekts. Der Effekt kann dahingehend prophylaktisch sein, dass er eine Erkrankung oder ein Symptom einer Erkrankung vollständig oder teilweise verhindert und/oder therapeutisch ist in Bezug auf eine teilweise oder vollständige Heilung einer Erkrankung und/oder einer Nebenwirkung, die der Erkrankung zuzurechnen ist. Der hierin verwendete Begriff „Behandlung" umfasst jede Behandlung einer Erkrankung in einem Säugetier, im Besonderen einem Menschen, und umfasst: (a) das Verhindern des Auftretens bzw. des Ausbruchs der Erkrankung in einem Subjekt, das in Bezug auf die Erkrankung empfänglich ist, wobei die Erkrankung bei dem Subjekt jedoch noch nicht diagnostiziert worden ist; (b) das Einschränken der Erkrankung, d.h. die Hinderung des Fortschreitens der Erkrankung; und (c) das Lindern bzw. Heilen der Erkrankung, d.h. den Rückgang der Erkrankung bewirken.
Der Begriff „biologisch abbaubar" betrifft ein Material, das durch physiologische Enzyme und/oder chemische Bedingungen in physiologische Zustände aufgelöst werden kann.
Die Begriffe „Therapeutikum-Zusammensetzung" und „Zusammensetzung" werden hierin austauschbar verwendet, wobei sie jede Substanz umfassen, die an das Innenohr eines Subjekts abgegeben werden kann, wobei die Substanzen pharmazeutisch aktive Arzneimittel aufweisen können sowie biokompatible Substanzen, die in sich und durch sich keine pharmazeutische Aktivität aufweisen, wobei sie jedoch eine gewünschte Wirkung an einer Behandlungsstelle erzielen, wie zum Beispiel das Spülen einer Behandlungsstelle (z.B. Kochsalzlösung). Die Begriffe „Therapeutikum" und „Arzneimittel" werden hierin austauschbar verwendet.
Der hierin in Verbindung mit einem Therapeutikum verwendete Begriff „therapeutisch wirksam" betrifft eine Menge eines Therapeutikums, die ausreicht, um eine gewünschte Wirkung zu erzielen.
Der Begriff „proximales Ende" (oder „erstes Ende") wird hierin in Verbindung mit Komponenten und/oder Strukturen verwendet, die sich näher an einem Kliniker oder einer anderen Einzelperson bzw. Person befinden, die das Arzneimittelabgabesystem gemäß der Erfindung in einer medizinischen Behandlungsumgebung einsetzt. Im Gegensatz dazu wird der Begriff „distales Ende" (oder „zweites Ende") hierin in Verbindung mit Komponenten und/oder Strukturen verwendet, die sich näher an der Behandlungsstelle oder der Probenentnahmestelle in dem Körper des behandelten Subjekts befindet.
Vor der näheren Beschreibung der vorliegenden Erfindung wird hiermit festgestellt, dass die vorliegende Erfindung nicht auf die besonderen beschriebenen Ausführungsbeispiele beschränkt ist, da diese selbstverständlich variieren können. Ferner wird hiermit festgestellt, dass die hierin verwendete Terminologie ausschließlich dem Zwecke der Beschreibung bestimmter Ausführungsbeispiele dient und somit keine einschränkende Funktion hat, da der Umfang der vorliegenden Erfindung ausschließlich durch die angehängten Ansprüche beschränkt ist.
An Stellen, an denen ein Bereich von Werten bereitgestellt ist, wird festgestellt, dass jeder auftretende Wert bis zu einem Zehntel der Einheit der unteren Grenze gemäß der vorliegenden Erfindung eingeschlossen ist, sofern in dem Zusammenhang keine anders lautenden Angaben gemacht werden, und zwar zwischen der oberen und unteren Grenze des Bereichs und jedem anderen genannten oder auftretenden Wert in dem jeweils genannten Bereich. Die oberen und unteren Grenzen dieser kleineren Bereiche können unabhängig in den kleineren Bereichen enthalten sein und sind ebenfalls Teil der Erfindung, unter Vorbehalt jeder speziell ausgeschlossenen Grenze in dem genannten Bereich. Wenn der genannte Bereich eine oder beide Grenzen aufweist, sind auch die Bereiche Teil der Erfindung, die beide dieser Grenzen ausschließen.
Sofern keine anders lautenden Angaben gemacht werden, weisen alle hierin verwendeten technischen und wissenschaftlichen Begriffe die gleiche Bedeutung auf, wie sie der Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet, an den sich die vorliegende Erfindung richtet, auffassen würde. Nachstehend sind bevorzugte Verfahren und Materialien bzw. Stoffe beschrieben, wobei aber auch jedes andere ähnliche oder äquivalente Verfahren und alle anderen ähnlichen oder äquivalenten Materialien zu den beschriebenen für die Ausführung oder das Testen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können. Alle hierin genannten Veröffentlichungen sind hierin durch Verweis enthalten, um die Verfahren und/oder Materialien zu offenbaren und beschreiben, in Verbindung mit welchen die Veröffentlichungen genannt werden.
Hiermit wird ferner festgestellt, dass hierin und in den anhängigen Ansprüchen der Singular von „ein", „und" sowie „die, die, das" auch die Mehrzahl einschließt, sofern aus dem Zusammenhang keine eindeutig andere Bedeutung hervorgeht. Zum Beispiel umfasst ein Verweis auf „eine Vorrichtung" auch eine Mehrzahl derartiger Vorrichtungen, und ein Verweis auf „das Abgabe- bzw. Verabreichungsverfahren" umfasst den Verweis auf eines oder mehrere Verfahren und Äquivalente dieser, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind und so weiter.
Die hierin erörterten Veröffentlichungen dienen ausschließlich deren Offenbarung vor dem Einreichungsdatum der vorliegenden Anmeldung. Keine Ausführungen hierin stellen ein Eingeständnis dar, dass die vorliegende Erfindung nicht berechtigt ist, eine derartige Veröffentlichung durch eine ältere Erfindung vorzudatieren. Ferner können sich die bereitgestellten Daten der Bekanntmachung von den tatsächlichen Bekanntmachungsdaten unterscheiden, die nicht einzeln bestätigt werden müssen.
GENAUE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Überblick
Die vorliegende Erfindung stellt eine Abgabevorrichtung an das Innenohr bereit, für die Zufuhr von Fluids in das Innenohr eines Säugetiersubjekts. Die Vorrichtung umfasst allgemein einen Abgabekörper, der ein Abgabelumen und ein Überlauflumen definiert, und eine Abgabespitze. Das Abgabelumen und das Überlauflumen enden an ihren distalen Enden in der Abgabespitze, wobei sich das Abgabelumen und das Überlauflumen zum Beispiel in Fluidübertragungsverbindung mit der Abgabespitze befinden. Das proximale Ende des Abgabekörpers eignet sich für die Aufnahme von Fluid. In den Abgabekörper eingeführtes Fluid fließt durch das Abgabelumen und in die Arzneimittel-Abgabespitze. Die Abgabespitze ist so vorgesehen, dass sie im Wesentlichen in die runde Fensternische passt. Die Abgabespitze kann es ermöglichen, dass die Fluidzusammensetzung, welche ein Therapeutikum aufweist, die Vorrichtung verlässt und die runde Fenstermembran berührt. Das Therapeutikum kreuzt die runde Fenstermembran (z.B. durch Diffusion) und tritt in das Innenohr ein. Das proximale ende des Überlauflumen kann gemeinsam mit dem proximalen Ende des Abgabelumen abschließen bzw. enden. Alternativ kann es sich bei dem proximalen Ende des Überlauflumen um einen Auslass in einer Seitenwand des Abgabekörpers handeln. Der Auslass, bei dem es sich um eine Scheibe oder eine Öffnung handeln kann, ermöglicht es, dass übermäßig Fluid von dem Überlauflumen aus dem Abgakörper an einer anderen Stelle als der runden Fensternische fließt.
Ein herausragendes Merkmal der Fluidabgabevorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung ist es, dass es sich um eine unabhängige Vorrichtung handelt, d.h. sie funktioniert bzw. arbeitet nach der Implantierung in dem Ohr eines Subjekts unabhängig, ohne dass die Vorrichtung an einem Katheter, einer Pumpe oder etwaigen anderen Komponenten angebracht werden muss. Die Tatsache, dass die direkten Vorrichtungsfunktionen in Abwesenheit von Komponenten, die extern sichtbar sind, wie etwa Katheter, Pumpen und dergleichen, erhöht den Komfort und das Wohlbehagen auf Seiten des Patienten. In vielen Ausführungsbeispielen weist die erfindungsgemäße Vorrichtung somit keine Katheter, Pumpen oder andere extern sichtbare Komponenten auf.
Ein weiteres herausragendes Merkmal der Abgabevorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung ist es, dass sie konstant und reproduzierbar sehr geringe Lumina einer flüssigen Zusammensetzung an das Innenohr eines behandelten Subjekts abgibt. Die Vorrichtung gibt Dosen ab, die therapeutisch wirksam sind, jedoch unter dem ototoxischen Grenzwert für das verabreichte Mittel liegen.
Materialien und allgemeine Eigenschaften der Abgabevorrichtung
Die Abgabevorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst einen Abgabekörper und eine Abgabespitze. Der Abgabekörper definiert ein Abgabelumen und ein Überlauflumen, die beide an ihren distalen Enden in der Abgabespitze enden. Da Abgabelumen und das Überlauflumen sind nicht koaxial, sie sind nebeneinander bzw. parallel angeordnet.
Der Abgabekörper ist allgemein eine flexible, gereckte bzw. elongierte Struktur, die ein proximales Ende, ein distales Ende und eine äußere Oberfläche aufweist. Der Abgabekörper kann jede geeignete Form aufweisen, zu denen unter anderem und ohne einzuschränken, die folgenden Formen zählen: röhrenförmig, elliptisch, zylindrisch, etc., und wobei der Körper auf der äußeren Oberfläche des Abgabekörpers glatt sein oder Rippen (z.B. longitudinal, axial oder umfänglich) oder andere Oberflächenvariationen, die als wünschenswert erachtet werden, aufweisen kann.
Die Konfiguration der Abgabespitze ist allgemein rundlich, oval oder birnenförmig, wobei sie aber auch eine unregelmäßige Form aufweisen kann oder in eine unregelmäßig geformte runde Fensternische passen kann. In bestimmten Ausführungsbeispielen ist die Abgabespitze somit für eine Platzierung in der runden Fensternische eines Ohrs bemessen.
In bestimmten Ausführungsbeispielen umfasst die Abgabespitze ein festes oder halbfestes Material, das die Übertragung (z.B. Kapillarübertragung) von Fluid von dem Abgabelumen aus der Abgabespitze ermöglicht. Beispielhafte Materialien sind Schwämme oder andere ähnliche Materialien. Das feste oder halbfeste Material kann vollständig oder teilweise mit einem für Arzneimittel durchlässigen Material abgedeckt werden.
In bestimmten Ausführungsbeispielen definiert die Abgabespitze einen Abgabespitzenspeicher und eignet sich somit zur Aufbewahrung bzw. zum Speichern einer flüssigen Zusammensetzung. Wenn die Abgabespitze einen Speicher definiert, kann die Abgabespitze ein poröses Material, eine halbdurchlässige Membran und dergleichen umfassen. Alternativ kann die Abgabespitze eine für Arzneimittel im Wesentlichen undurchlässiges Material umfassen, wobei die Abgabespitze in diesem Fall eine Mehrzahl von Poren oder Befensterungen umfasst, um es zu ermöglichen, dass eine flüssige Zusammensetzung dort hindurch verläuft. In anderen Ausführungsbeispielen umfasst ein Abschnitt der Abgabespitze Poren oder Fensteranordnungen, zum Beispiel zwischen 5% und etwa 10%, zwischen etwa 10% und 20%, zwischen etwa 20% und etwa 30%, zwischen etwa 30% und 40%, zwischen etwa 40% und etwa 50%, zwischen etwa 50% und etwa 60%, zwischen etwa 60% und etwa 70%, zwischen etwa 70% und etwa 8% oder zwischen etwa 80% und etwa 90% der Abgabespitze Poren oder Fensteranordnungen. Wenn die Abgabespitze einen Abgabespitzenspeicher definiert, enden das Abgabelumen und das Überlauflumen in dem Speicher der Abgabespitze.
Abmessungen
Im Allgemeinen können die Abmessungen des Abgabekörpers (z.B. Gesamtlänge, Außendurchmesser, Innendurchmesser, Wanddicke, etc.) nach Bedarf und Wunsch variieren, und sie können gemäß einer Reihe von Faktoren variieren. Im Allgemeinen liegt die Gesamtlänge des Abgabekörpers zwischen etwa 0,5 cm und etwa 4 cm, zwischen etwa 0,75 cm und etwa 3 cm oder zwischen etwa 1 cm und etwa 3 cm.
Die Gesamtkapazität der Abgabevorrichtung liegt zwischen etwa 1 μl und etwa 50 μl, zum Beispiel zwischen etwa 1 μl und etwa 3 μl, zwischen etwa 3 μl und etwa 5 μl, zwischen etwa 5 μl und etwa 10 μl, zwischen etwa 10 μl und 15 μl, zwischen etwa 15 μl und etwa 20 μl, zwischen etwa 18 μl und etwa 22 μl, zwischen etwa 20 μl und etwa 25 μl, zwischen etwa 25 μl und etwa 30 μl, zwischen etwa 30 μl und etwa 35 μl, zwischen etwa 40 μl und etwa 45 μl oder zwischen etwa 45 μl und etwa 50 μl.
Im Allgemeinen kann die Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung so beschrieben werden, dass sie einen Abgabekörper und eine Abgabespitze umfasst. Der Abgabekörper definiert ein Abgabelumen und ein Überlauflumen. Das Abgabelumen erweitert die Länge des Abgabekörpers von dem proximalen Ende zu dem distalen Ende und endet in der Abgabespitze. An dem proximalen Ende empfängt das Abgabelumen Flüssigkeit, wobei die Flüssigkeit durch das Abgabelumen fließt und in die Abgabespitze.
Das Überlauflumen erstreckt sich an dessen proximalen Ende von einem Auslass in einer Seitenwand des Abgabekörpers und endet in der Abgabespitze. Das Übelauflumen kann sich über die gesamte Länge des Abgabekörpers erstrecken. Der Auslass des Überlauflumen kann in jeder Konfiguration bereitgestellt werden, wie z.B. als eine Öffnung, als eine Mehrzahl von Poren, als eine Scheibe und dergleichen.
Alternativ kann der Auslass, bei dem es sich um das proximale Ende des Überlauflumen handelt, in einem Abstand von etwa 0,1 mm bis etwa 250 mm entfernt von dem proximalen Ende des Abgabekörpers positioniert werden, wie zum Beispiel zwischen etwa 0,1 mm und etwa 1 mm, zwischen etwa 1 mm und etwa 10 mm, zwischen etwa 10 mm und etwa 50 mm, zwischen etwa 50 mm und etwa 100 mm, zwischen etwa 100 mm und etwa 150 mm, zwischen etwa 150 mm und etwa 200 mm, oder zwischen etwa 200 mm und etwa 250 mm. Der Auslass ist für gewöhnlich mindestens etwa 10 mm, mindestens etwa 50 mm, mindestens etwa 100 mm, mindestens etwa 0,5 cm, mindestens etwa 1 cm, mindestens etwa 1,5 cm, mindestens etwa 2 cm oder weiter von dem distalen Ende des Abgabekörpers oder von der abgabespitze entfernt. In diesen Ausführungsbeispielen umfasst der Abgabekörper einen proximalen Abschnitt mit einem Lumen, der nur das Abgabelumen umfasst, und mit einem distalen Abschnitt mit zwei Lumen, der sowohl das Abgabelumen als auch das Überlauflumen umfasst.
Der Außendurchmesser des Abgabelumens kann über dessen Länge im Wsentlichen identish sein oder variieren (z.B. eine konische Form aufweisen, wobei der Durchmesser an dem proximalen Ende größer ist als an dem distalen Ende, etc.). In einem exemplarischen Ausführungsbeispiel verändert sich der Außendurchmesser des Abgabekörpers abrupt unmittelbar vor dem Auslass des Überlauflumen, so dass der Querschnitt des Abgabekörpers zwischen dem proximalen Ende und unmittelbar vor dem Auslass des Überlauflumen einen größeren Außendurchmesser aufweist als der Abschnitt des Abgabekörpers zwischen dem Auslass des Überlauflumen und dem distalen Ende des Abgabelumen.
In exemplarischen, nicht einschränkenden Ausführungsbeispielen liegt der Außendurchmesser des proximalen Abschnitts des Abgabekörpers (der Abschnitt mit einem Lumen) allgemein zwischen etwa 0,5 mm und etwa 3 mm, zwischen etwa 0,75 mm und etwa 2,75 mm, zwischen etwa 1 mm und etwa 2,5 mm und in bestimmten Ausführungsbeispielen bei etwa 2 mm. Der Außendurchmesser des distalen Abschnitts mit zwei Lumen des Abgabekörpers liegt für gewöhnlich zwischen etwa 0,5 mm und etwa 3 mm, zwischen etwa 0,75 und etwa 2,75 mm, zwischen etwa 1 mm und etwa 2,5 mm und in bestimmten Ausführungsbeispielen bei etwa 1 mm.
Das proximale Ende des proximalen Abschnitts des Abgabekörpers kann Flüssigkeit aufnehmen. In einem nicht einschränkenden, exemplarischen Ausführungsbeispiel ist das proximale Ende des Abgabekörpers mit einem Injektionsanschluss versehen. Der Injektionsanschluss selbst kann ein selbst abdichtendes Element umfassen, wie zum Beispiel eine Membran, einen Iris-Verschluss oder ein Septum.
Die Abgabevorrichtung endet in einer Abgabespitze. Die Abgabespitze ist allgemein angepasst, wie z.B. bemessen, für die Positionierung oder Platzierung der Abgabespitze in der runden Fensternische des Ohrs. Der Durchmesser der Abgabespitze liegt allgemein zwischen 1 mm und etwa 5 mm, zwischen etwa 1,5 mm und etwa 4 mm, zwischen etwa 2 mm und etwa 3 mm. In besonderen Ausführungsbeispielen liegt der Durchmesser der Abgabespitze bei etwa 1,5 mm, bei etwa 2,0 mm oder bei 2,5 mm. In bestimmten Ausführungsbeispielen ist die Abgabespitze so bemessen, dass sie zumindest teilweise mit einer inneren Seitenwand der runden Fensternische eingreift (Kontakt mit dieser aufweist). In bestimmten Ausführungsbeispielen ist die Abgabespitze so bemessen, dass sie den Eingang in die runde Fensternische vollständig füllt, wobei ein dichter Verschluss mit dem Eingang bzw. Einlass in die runde Fensternische erzeugt wird, und so dass eine Fluidaufnahmezone zwischen der Abgabespitze und der runden Fenstermembran erzeugt wird.
Fluidvoluen und Dosierungen eines Therapeutikums
Die Abgabevorrichtung der vorliegenden Erfindung eignet sich gut für die konstante und reproduzierbare Abgabe sehr geringer Volumen bzw. Volumina und Dosierungen an das Innenohr eines Subjekts.
Die Abgabevorrichtungen für Subjekte eignen sich für die Abgabe von Volumina einer Zusammensetzung im Mikroliter- und Submikroliterbereich, wie z.B. zwischen etwa 1 μl und etwa 50 μl, zwischen etwa 1 μl und etwa 3 μl, zwischen etwa 3 μl und etwa 5 μl, zwischen etwa 5 μl und etwa 10 μl, zwischen etwa 10 μl und etwa 15 μl, zwischen etwa 15 μl und etwa 20 μl, zwischen etwa 18 μl und etwa 22 μl, zwischen etwa 20 μl und etwa 25 μl, zwischen etwa 25 μl und etwa 30 μl, zwischen etwa 30 μl und etwa 35 μl, zwischen etwa 40 μl und etwa 45 μl oder zwischen etwa 45 μl und etwa 50 μl.
Die gegenständlichen Abgabevorrichtungen eignen sich für die Abgabe bzw. Verabreichung mit sehr niedrigen Volumenraten. Zum Beispiel gibt eine erfindungsgemäße Abgabevorrichtung eine flüssige Zusammensetzung an das Innenohr eines Subjekts mit einer Rate zwischen etwa 0,10 μl/Stunde und etwa 5 μl/Stunde ab, zwischen etwa 1 μl/Stunde und etwa 5 μl/Stunde, zwischen etwa 0,05 μl/Stunde und etwa 1 μl/Stunde oder etwa 0,01 μl/Stunde und etwa 0,05 μ/Stunde.
Die Einzeldosen des Therapeutikums insgesamt sind ausreichend hoch, um therapeutisch wirksam zu sein, wobei sie jedoch niedriger sind als der ototoxische Grenzwert für das jeweilige Therapeutikum. Eine Einzeldosis gilt als die Menge Therapeutikum, die in dem maximalen Gesamtvolumen der Abgabevorrichtung abgegeben wird, wie z.B. wenn das Gesamtvolumen der Vorrichtung etwa 20 μl beträgt, so stellt eine Einzeldosis die Gesamtmenge in μg dar, die in der flüssigen Zusammensetzung von 20 μl abgegeben wird. Der Fachmann auf dem Gebiet der Erfindung kann den ototoxischen Grenzwert für jedes gegebene Therapeutikum leicht bestimmen. Als ein Beispiel ohne einschränkende Funktion wird Gentamycin in einer Einzeldosis zwischen etwa 100 μg bis etwa 500 μg, zwischen etwa 125 μg und etwa 450 μg, zwischen etwa 150 μg und etwa 400 μg, zwischen etwa 150 μg und etwa 350 μg oder zwischen etwa 200 μg und etwa 300 μg abgegeben.
Materialien für die Abgabevorrichtung
Die Abgabevorrichtung umfasst ein biokompatibles Material, wobei ein biokompatibles Material in Implantationsqualität darüber hinaus bevorzugt wird. Das Material der Abgabevorrichtung ist im Wesentlichen für Arzneimittel undurchlässig (mit der möglichen Ausnahme der Abgabespitze, die ein poröses oder halbdurchlässiges Material umfassen kann), und es umfasst ein Material bzw. Materialien, das nicht auf unbeabsichtigte Art und Weise mit der aktiven Mittelzusammensetzung reagiert. Die Abgabevorrichtung kann aus einem einzigen Material bestehen oder zwei oder mehr, übereinander geschichtete Materialien umfassen.
Zu beispielhaften Materialien zählen, ohne darauf beschränkt zu sein, biokompatible Polymere, biologisch abbaubare Stoffe, Elastomere, Metalle, Metalllegierungen, Glaswerkstoffe, Laminate bzw. Verbundwerkstoffe aus hydrophilen Polymeren und hydrophoben Polymeren, Multilaminaten oder Polymeren, Metallen und/oder Glaswerkstoffen und dergleichen.
Zu den bestimmten beispielhaften biokompatiblen Polymerstoffen zählen unter anderem, ohne zwingend darauf beschränkt zu sein: Homopolymere und Copolymere aus Vinylacetat (z.B. Ethylenvinylacetat-Copolymer); Homopolymere und Compolymere aus Acrylaten (z.B. Poly(methyl)methacrylat (PMMA), Polyethylmethacrylat, Ethylenglykoldimethacrylat, Ethylendimethacrylat und Hydroxymethylmethacrylat); Polyurethane; Polyethylene; Polyvinylchloride; Polycarbonate; Polyamide; Polysulfone; Polyester; Polyimide; halogenierte Polymere (z.B. Polytetrafluorethylen (PTFE), Polyvinylfluorid, Polychlorotrifluorethylen, Copolymere Tetrafluorethylen und Hexafluorpropylen; PFA, und dergleichen); Polyolefine (z.B. hoch dichtes Polyethylen (HDPF), Polyethylen mit geringer Dichte (LDPE), lineares Polyethylen mit geringer Dichte (LLDPE), Polypropylene und dergleichen); Polystyrole; Nylon; Urethane; Homopolymere und Compolymere aus Acrylonitril (z.B. Acrylonitril-Butadien-Styrol-Polymer, Styrol-Acrylonitril, Polycarbonat-Acrylonitril-Butadien-Styrol und dergleichen); Polyvinylpyrrolidon; 2-Pyrrolidon; Polyacrylonitril-Butadien; Celluloseacetat; Polyethylenterephtholat; Polymethylpenten; Polyisobutylen; Polymethylstyrol; Polyvinylidenchlorid und Homopolymere und Copolymere aus Polyvinylidenchlorid (z.B. Polyvinylchlorid-Acry-Copolymere); PEBAXT^TM; HYTREL^TM und andere ähnliche Zusammensetzungen, die dem Fachmann auf dem Gebiet bekannt sind. Weitere exemplarische Ausführungsbeispiele werden beschrieben in Plastics Materials, J.A. Brydson, 6. Ausgabe, Mai 1995, Butterworth-Heinemann.
Zu geeigneten biokompatiblen Elastomeren zählen unter anderem, ohne darauf beschränkt zu sein, biokompatible Elastomere wie etwa medizinischer synthetischer (z.B. Silikon) Kautschuk, Polyvinylchlorid-Elastomere, Polyolefine, homopolymere und copolymere Elastomere, Urethan-basierte Elastomere, Naturkautschuk und fluorierte Polymere (z.B. PTFE) und dergleichen.
Zu den metallischen Materialien bzw. Werkstoffen, die sich für den Abgabekörper eignen, zählen Edelstahl, Titan, Platin, Tantalium bzw. Tantal, Gold und deren Legierungen, goldplattierte Eisenlegierungen, platiniertes Titan, Edelstahl, Tantal, Gold und deren Legierungen sowie andere Eisenlegierungen, Kobalt-Chrom-Legierungen, mit Titannitrid überzogener Edelstahl, Titan, Platin, Tantal, Gold und deren Legierungen, TEFLON^TM, Nickel-Titan und superelastisches Nickel-Titan.
Die Abgabevorrichtung kann zusätzliche Materialien oder Mittel umfassen. Zum Beispiel kann der Abgabekörper einen Überzug auf einer Innenwand des Lumen umfassen, um den Flüssigkeitstransport durch das Lumen zu erleichtern, oder um dem Abgabekörper andere gewünschte Eigenschaften zu verleihen. Das Lumen kann ferner Beschichtungen bzw. Überzüge umfassen, um die Infektionsgefahr zu reduzieren, wie z.B. ein Silberüberzug, ein Überzug oder eine Behandlung mit einem bzw. mehreren antimikrobiellen Mittel(n). Die äußere Oberfläche der Abgabevorrichtung kann einen Überzug umfassen oder behandelt werden, um die Implantierung der Vorrichtung in dem Subjekt zu erleichtern (z.B. mit einem gleitfähigen Überzug), um die Infektionsgefahr zu reduzieren und/oder um der Arzneimittelabgabevorrichtung andere gewünschte Eigenschaften zu verleihen.
Die Abgabespitze kann ein im Wesentlichen für Arzneimittel undurchlässiges Material umfassen, wie dies bereits vorstehend im Text beschrieben worden ist. Alternativ kann die Abgabespitze ein poröses Material, eine halbdurchlässige Membran umfassen, die es selektiv ermöglicht, dass Fluid dort hindurch tritt. Zu den beispielhaften halbdurchlässigen Membranen, die sich für einen Einsatz gemäß der vorliegenden Erfindung eignen, zählen unter anderem die Membrane, die im Fach bekannt sind und beschrieben werden in Am J. Physiology, F. Kiil, 256-260: (April 1989); D. Erickson, Sci American, Band 267(3), Seiten 163-164, Y. Satoh, et al., J. Keio Med., Band 41:(1), Seiten 16-22 (März 1992), wobei sie hierin durch Verweis enthalten sind. Die halbdurchlässige Membran kann durch einen im Fach bekannten Mikroporenfilter ersetzt werden, der sich für die Zwecke hierin eignet. Viele derartige Filter sind im Handel erhältlich, wie zum Beispiel von Millipore, Inc., Bedford, Massachusetts (USA).
Zusätzliche Komponenten
In bestimmten Ausführungsbeispielen kann eine Abgabevorrichtung für ein Subjekt ferner ein Element umfassen, das sich zur Positionierung oder zum Sichern der Vorrichtung in der runden Fensternische eignet, wie zum Beispiel, um das Zurückhalten der Vorrichtung in der runden Fensternische zu erleichtern. In bestimmten Ausführungsbeispielen ist das Element um den Abgabekörper an einer Stelle angeordnet, die unmittelbar angrenzend an die Abgabespitze angeordnet ist, und wobei es an dem Abgabekörper angebracht werden kann. In bestimmten Ausführungsbeispielen stellt das Element einen Kontakt mit der runden Fensternische bereit, so dass ein abdichtender Kontakt mit der runden Fensternische gebildet wird. Wo der Kontakt abgedichtet werden kann, greift das Element zumindest teilweise mit einer inneren Seitenwand der runden Fensternische ein und erzeugt eine Fluidaufnahmezone zwischen dem Element und der runden Fenstermembran. In bestimmten Ausführungsbeispielen ist das Element ringförmig oder ein kreisförmiges Element, wie z.B. ein Bald. In bestimmten Ausführungsbeispielen kann das Element gefüllt werden, wie zum Beispiel mit einem Gas oder einem Fluid. In bestimmten Ausführungsbeispielen ist das Element fest an dem Abgabekörper angebracht (z.B. an den Abgabekörper geschweißt); in anderen Ausführungsbeispielen ist das Element nicht fest angebracht, wobei das Element zum Beispiel leicht von dem Abgabekörper entfernt werden kann.
Zu behandelnde Gewebe
Zu den Beispielen für Gewebestrukturen im Innenohr, die von primärer Bedeutung für Behandlungszwecke sind, zählen unter anderem, ohne darauf beschränkt zu sein: die Ohrschnecke, der Beutel und Ductus endolymphaticus, das Vorhoflabyrinthund alle Kammern, die diese Komponenten aufweisen. Der Zugang zu den vorstehend genannten Bereichen des Innenohrs wird für gewöhnlich über eine Reihe von Strukturen erreicht, zu denen unter anderen und ohne darauf beschränkt zu sein, folgende zählen: die runde Fenstermembran, das ovale Fenster/die Steigbügelfußplatte, das Ringband, der das Ohr betreffende Kapselknochen/das Schläfenbein und der Beutel und Ductus endolymphaticus, die alle als Grenzflächen-Gewebestrukturen zwischen dem Mittel- und Innenohr betrachtet werden können, wie dies nachstehend im Text näher beschrieben ist. Darüber hinaus, wie dies hierin dargestellt ist, ist das Mittelohr definiert als die physiologische, Luft aufweisende Gewebezone hinter dem Trommelfell und vor dem Innenohr.
Verfahren zur Arzneimittelabgabe
Die hierin offenbarte Vorrichtung kann in Verfahren zur Abgabe eines Therapeutikums (hierin auch als „Arzneimittel" bezeichnet) an das Innenohr eines Säugetiersubjekts eingesetzt werden. Die Verfahren umfassen allgemein das Einführen einer Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung in das Ohr eines zu behandelnden Subjekts. Eine flüssige Zusammensetzung in der Vorrichtung fließt von der Abgabespitze und in die runde Fensternische. Das Therapeutikum diffundiert danach um die runde Fenstermembran in das Innenohr.
Die hierin offenbarte Vorrichtung kann somit in einem Verfahren zur Abgabe eines Therapeutikums an das Innenohr eines Säugetiersubjekts eingesetzt werden, wobei das Verfahren allgemein das Implantieren einer Abgabevorrichtung gemäß der Erfindung in einer runden Fensternische eines Subjekts umfasst, wobei die implantierte Vorrichtung einen Abgabepfad von dem proximalen Ende der Vorrichtung durch das Abgabelumen und aus der Abgabespitze in die Fensternische in einem Subjekt bereitstellt.
In bestimmten Ausführungsbeispielen wird die Abgabevorrichtung vor der Implantierung mit einer flüssigen Zusammensetzung beschickt. In diesen Ausführungsbeispielen kann das Abgabelumen eine flüssige Zusammensetzung aufweisen, die ein Therapeutikum umfasst, so dass es als ein Speicher fungiert. In anderen Ausführungsbeispielen wird die Vorrichtung zuerst implantiert und danach eine flüssige Zusammensetzung in die Vorrichtung eingeführt. Wenn die Vorrichtung nach der Implantierung mit einer flüssigen Zusammensetzung gefüllt wird, wird für gewöhnlich eine herkömmliche Spritzen-Nadel-Einheit eingesetzt, wobei die Nadel in den externen Gehörgang des Subjekts und in das proximale Ende des Abgabekörpers eingeführt wird, wie zum Beispiel durch ein Septum. Wenn die Menge der in die Vorrichtung injizierten Flüssigkeit die Gesamtkapazität der Vorrichtung übersteigt, so tritt überschüssige Flüssigkeit in das Überlauflumen ein und verlässt den Auslass des Überlauflumen und tritt in das Außenohr ein.
Die Abgabevorrichtung kann für einen temporären Einsatz gestaltet sein oder für die verbleibende Implantierung in dem Subjekt über einen längeren Zeitraum, wie zum Beispiel zwischen mehreren Tagen bis zu mehreren Wochen oder Monaten, und wobei sie auch für eine dauerhafte Implantierung in dem Subjekt (z.B. über die ganze Lebensdauer des Subjekts) gestaltet sein kann. In anderen Ausführungsbeispielen verbleibt die Vorrichtung über einen Zeitraum in dem Subjekt, der zwischen etwa drei Stunden und etwa sechs Stunden liegt, zwischen etwa sechs Stunden und etwa zwölf Stunden, zwischen etwa 12 Stunden und etwa 24 Stunden, zwischen etwa 24 Stunden und etwa zwei Tagen, zwischen etwa zwei Tagen und etwa vier Tagen, zwischen etwa vier Tagen bis etwa sieben Tagen, zwischen etwa einer Woche und etwa zwei Wochen, zwischen etwa zwei Wochen und etwa vier Wochen oder zwischen etwa einem Monat und etwa drei Monaten oder länger. In bestimmten Ausführungsbeispielen, wenn die Abgabevorrichtung vollständig aus einem biologisch abbaubaren Material besteht, wird die Abgabevorrichtung implantiert und verbleibt in dem Körper der Person, bis die Vorrichtung in dem Körper der Person vollständig biologisch abgebaut ist Die Vorrichtung kann in einer Behandlung mit nur einer Dosis eingesetzt werden. Alternativ ist ein Zugang auf die implantierte Vorrichtung über eine Nadel-Spritzen-Einheit möglich, und wobei zusätzliche flüssige Zusammensetzung hinzugefügt werden kann. Die folgende Einführung zusätzlicher flüssiger Zusammensetzung ist relevant, wenn zwei oder mehr verschiedene Therapeutika verabreicht werden sollen, eine nach der anderen, oder wenn mehrere Dosen des gleichen Therapeutikums verabreicht werden sollen. Folgende Dosen können verabreicht werden unmittelbar nachdem die erste Dosis verabreicht worden ist, oder sie können Stunden, Tage, Wochen oder auch Monate nach der ersten Dosis verabreicht werden.
Die Vorrichtungen gemäß der vorliegenden Erfindung werden vorzugsweise vor dem Einsatz sterilisiert. Erreicht werden kann dies durch das separate Sterilisieren jeder Komponente, wie zum Beispiel durch Gammastrahlung, durch Dampfsterilisation oder durch steriles Filtern, etc., wobei das letztendliche System danach zusammengesetzt wird. Alternativ können die Vorrichtungen zusammengesetzt und danach zum Schluss unter Verwendung jedes geeigneten Verfahrens sterilisiert werden.
Platzierung der Vorrichtung in dem Ohr
Danach wird die primäre Behandlungsvorrichtung mit dem Einführungselement darin chirurgisch in das Mittelohr eines Patienten eingeführt und darin positioniert, so sich dass der Speicherabschnitt der primären Behandlungsvorrichtung in direktem physischem Kontakt mit einer ausgesuchten Grenzflächengewebestruktur zwischen Mittel- und Innenohr befindet. Die derartige chirurgische Einführung und Platzierung wird normalerweise erreicht durch einen Einschnitt in das Trommelfell, der wobei dies unter Verwendung standardmäßiger Verfahren zur Paranzentese des Trommelfells erfolgt. Alternativ können das Einführen und die Platzierung der Vorrichtung unter Verwendung eines standardmäßigen tympanomeatalen Lappeneinschnitts erreicht werden, der ebenso einen Zugang zu dem Mittelohr und Strukturen des Mittelohrs bereitstellt. Eine für die hierin ausgeführten Zwecke geeignete beispielhafte und bevorzugte Mittel-/Innenohr-Gewebestruktur ist die runde Fenstermembran. Da kann Zugang zu der Vorrichtung durch einen Katheter, etc. erforderlich ist, kann sich die Vorrichtung von dem Trommelfell erstrecken, wobei dies jedoch nicht erforderlich ist.
Für den Einsatz des vorstehend beschriebenen alternativen Ausführungsbeispiels der Vorrichtung gemäß der vorstehenden Beschreibung wird diese chirurgisch in das Mittelohr eingeführt (z.B. so dass der Speicherabschnitt vollständig in dem Mittelohr positioniert ist). Die derartige chirurgische Einführung wird vorzugsweise durch einen Einschnitt in das Trommelfell unter Verwendung herkömmlicher Tympanotomie-Verfahren erreicht oder alternativ durch den Einsatz eines vorstehend beschriebenen tympanomeatalen Lappenverfahrens. Danach wird unter Verwendung standardmäßiger mikrochirurgischer Techniken der erste Schaftabschnitt durch eine vorher ausgewählte Grenzflächen-Gewebestruktur zwischen Mittelohr und Innenohr eingeführt. In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel wird der erste Schaftabschnitt durch eine diskrete Öffnung, die in der Stapedes-Fußplatte (und das darunter liegende ovale Fenster) ausgebildet ist, positioniert, oder durch den otischen Ohrschnecken-/Vorhof-Kapselknochen. Diese Öffnung (unter Verwendung von Laserenergie oder Mikrobohrtechniken ausgebildet) stellt einen Zugang von dem Mittelohr und/oder der Antrumeröffnung in jede oder alle der verschiedenen Innenohrkammern bereit, für die direkte Platzierung des ersten Schaftabschnitts darin. Als Folge dessen wird das erste offene Ende des ersten Stammabschnitts angrenzend an und in direktem Kontakt mit den Innenohrfluiden (z.B. Endolymph und/oder Perilymph), Geweben, Kammern und/oder zu behandelnden Gewebebereichen positioniert. Hiermit wird festgestellt, dass der Körperabschnitt der vorstehenden alternativen Vorrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln in geeigneter Weise so positioniert wird, dass zumindest ein Teil des zweiten Schaftabschnitts (z.B. dessen offenes erstes Ende) durch das eingeschnittene Trommelfell tritt (oder unter dem vorstehend genannten tympanomeatalen Lappen) und sich in dem externen Gehörgang des Ohres befindet.
Therapeutika
In Verbindung mit der Vorrichtung kann eine Vielzahl von flüssigen Arzneimitteln/Therapeutika verwendet werden, wobei dazu unter anderem folgende zählen, ohne darauf beschränkt zu sein: Urea, Mannit, Sorbitol, Natriumchlorid, Steroide, Heparin, Hyaluronidase, Arminoglycosid-Antibiotika (Streptomycin/Gentamycin), Glycerol, Xylocain, Immunoglobuline und andere antibiotische, biologisch aktive oder antimikrobielle Stoffe bzw. Materialien. Repräsentative Arzneimittel, die für gewöhnlich zur Behandlung von Innenohrgewebe eingesetzt werden, umfassen unter anderem, ohne darauf beschränkt zu sein, Aminoglycosid-Antibiotika wie etwa Gentamycin und Streptomycin, Urea, Mannit, Sorbitol, Glycerol, Lidocain; Xylocain, Epinephrin, Immunoglobuline, Natriumchlorid, Steroide, Heparin, Hyaluronidase, Antioxidationsmittel, Neurotrophine, Nervenwachstumsfaktoren, verschiedene therapeutische Peptide und Polysacharide.
Ferner kann die Abgabespitze anfänglich mit festen (z.B. kristallinen), gelartigen, viskose-flüssigen oder pulverförmigen Vorstufen-Arzneimittelsubstanzen versorgt werden, die in situ hydriert/aufgelöst werden können, um flüssige Arzneimittel zu erzeugen. Beispiele für feste, gelarte/viskose Arzneimittelsubstanzen, denen auf diese Weise Wasser hinzugefügt werden kann, umfassen unter anderem und ohne darauf beschränkt zu sein, Mannitkristalle, Natriumchloridkristalle, viskoses Flüssigkeitsglycerol, pulverförmiges Streptomycin/Gentamycin, Hyaluronidase-Gel und dergleichen. Folglich ist die vorliegende Erfindung nicht auf die Abgabe bestimmter chemischer Stoffe, biologischer Zusammensetzungen, Pharmazeutika oder anderer Therapeutika beschränkt.
Behandlungsfähige Erkrankungen
Die hierin offenbarte Vorrichtung eignet sich für einen Einsatz in Verfahren zur Behandlung einer Erkrankung des Innenohrs. Die Verfahren umfassen allgemein das Implantieren einer Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung in einer runden Fensternische eines Subjekts, wobei ein Arzneimittel von der Vorrichtung zu dem Innenohr der Person fließt und die Erkrankung behandelt wird.
Zu den unter Verwendung der erfindungsgemäßen Vorrichtung behandelbaren Erkrankungen zählen unter anderem und ohne darauf beschränkt zu sein, Menière-Schwindel, die autoimmune oder allergische Innenohrerkrankung, Tinnitus, Labarynthitis und verschiedene Formen des Hörverlustes, wie etwa die akute virale Taubheit und dergleichen. Ob eine bestimmte Erkrankung unter Verwendung eines erfindungsgemäßen Verfahrens behandelt wird, kann durch den Fachmann auf dem Gebiet der Otolyringologie durch Standardverfahren leicht bestimmt werden.
Exemplarische besondere Ausführungsbeispiele der Abgabevorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung
In allgemeinem Bezug auf ein nicht einschränkendes Ausführungsbeispiel einer Abgabevorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung aus 1, umfasst die Abgabevorrichtung 5 gemäß der vorliegenden Erfindung einen Abgabekörper 10, der einen proximalen Abschnitt 20 und einen distalen Abschnitt 30 sowie eine Abgabespitze 40 umfasst. In dem vorliegenden Ausführungsbeispiel ist das proximale Ende 11 des Abgabekörpers 10 mit einem Septum versehen, das als Injektionsanschluss 50 dient.
Der proximale Abschnitt 20 definiert ein Abgabelumen 13. Der distale Abschnitt 30 definiert zusätzlich zu einem Abgabelumen 13 ein Überlauflumen 14. Das Abgabelumen 13 endet in einer Abgabespitze 40. Das Überlauflumen 14 erstreckt sich von dem Auslass 60 zu der Abgabespitze 40 und ermöglicht es, dass überschüssige Flüssigkeit, die durch die Injektion eingeführt worden ist, die Vorrichtung in einem Bereich des Ohrs in der Nähe der runden Fensternische verlässt.
Die Abgabespitze 40 umfasst Poren oder Fensteranordnungen 41, durch welche eine flüssige Zusammensetzung nach außen in die runde Fensternische 1 fließt. Die flüssige Zusammensetzung, welche ein Therapeutikum aufweist, diffundiert über die runde Fenstermembran 3 und in das Innenohr.
In der Praxis wird die Abgabevorrichtung 5 in das Ohr des behandelten Subjekts implantiert, so dass die Abgabespitze 40 im Wesentlichen in die runde Fensternische 1 des Subjekts eingepasst ist. Die flüssige Zusammensetzung wird zum Beispiel durch Injizieren von Flüssigkeit in eine Injektionsöffnung 50 in das proximale Ende 11 des Abgabekörpers eingeführt. Alternativ wird die Vorrichtung vor der Implantierung mit einer flüssigen Zusammensetzung beschickt. Die flüssige Zusammensetzung fließt durch das Abgabelumen 13 und in die Abgabespitze 40. Für den Fall, dass die in die implantierte Vorrichtung injizierte Flüssigkeitsmenge die Gesamtkapazität der Vorrichtung überschreitet, fließt überschüssige Flüssigkeit von der Abgabespitze 40 in das Überlauflumen 14 und aus dem Auslass 60. In dem exemplarischen Ausführungsbeispiel aus 1 fließt die flüssige Zusammensetzung durch Fensteranordnungen 41 in der Abgabespitze 40 und in eine zwischen der Abgabespitze und der runden Fenstermembran 3 ausgebildete Fluidaufnahmezone 2.

Claims

Unabhängige Vorrichtung (5) für die Abgabe eines Fluids an das Innenohr einer Person, wobei die Vorrichtung folgendes umfasst: (a) einen elongierten Abgabekörper (10) mit einem proximalen Ende (20) und einem distalen Ende (30), wobei der Abgabekörper (5) ein Abgabelumen (13) mit einem proximalen Ende und mit einem distalen Ende definiert; und (b) eine Abgabespitze (40) an dem distalen Ende des Abgabekörpers; dadurch gekennzeichnet, dass die genannte Abgabespitze ein Überlauflumen (14) mit einem proximalen Ende und einem distalen Ende aufweist, wobei das proximale Ende des Überlauflumen einen Auslass (60) bildet, wobei das sich distale Ende des Abgabelumen (13) und das distale Ende des Überlauflumen (14) in Fluidübertragungsverbindung mit der Abgabespitze (40) befinden, und wobei die Abgabespitze (40) einen Speicher für Fluid definiert, das von dem Abgabelumen (13) und dem Überlauflumen (14) abgegeben wird.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Abgabespitze (40) im Wesentlichen um die runde Fensternische des Ohrs passt.
Vorrichtung nach Anspruch 1, wobei die Abgabespitze (40) den Eingang in de runde Fensternische vollständig füllen kann, wodurch ein dichter Verschluss mit dem Eingang in die runde Fensternische erzeugt wird, und wobei eine Fluidaufnahmezone zwischen der Abgabespitze (40) und der runden Fenstermembran des Ohres erzeugt wird.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei die Abgabespitze (40) einen Durchmesser zwischen etwa 1 mm und etwa 5 mm aufweist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das proximale Ende des Überlauflumen (14) im Wesentlichen gemeinsam mit dem proximalen Ende des Abgabelumen (13) endet.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei das proximale Ende des Überlauflumen (14) zwischen den proximalen und distalen Enden des elongierten Abgabekörpers (10) platziert ist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei das proximale Ende des Überlauflumen (14) eine Mehrzahl von Poren (41) umfasst.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei der Abgabekörper (0) eine Gesamtlänge zwischen etwa 0,5 cm und etwa 4 cm aufweist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, wobei die Abgabespitze (40) eine Arzneimittelzusammensetzung aufweist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, wobei die Vorrichtung (5) eine Fluidkapazität zwischen etwa 1 μl und etwa 50 μl aufweist.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das proximale Ende (20) des Abgabekörpers (10) mit einem Injektionsanschluss (50) versehen ist.
Vorrichtung nach Anspruch 11, wobei der Injektionsanschluss (50) ein selbst abdichtendes Element umfasst.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder 10 bis 12, wobei diese ferner eine flüssige Zusammensetzung umfasst, wobei es sich bei der Zusammensetzung um ein Therapeutikum handelt.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 13, wobei die Vorrichtung eine flüssige Zusammensetzung an ein Innenohr einer Person mit einer Rate von etwa 1 μl/Stunde bis etwa 5 μl/Stunde abgeben kann.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die Vorrichtung vor der Implantation mit einer flüssigen Zusammensetzung beschickt wird.
Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 14, wobei die Vorrichtung nach der Implantation mit einer flüssigen Zusammensetzung beschickt werden kann.