DE69835305T2

DE69835305T2 - Diffusionsgesteuertes implantierbares Verabreichungssystem

Info

Publication number: DE69835305T2
Application number: DE69835305T
Authority: DE
Inventors: Wouter E. Roorda; Keith E. Cambridge Dionne; James E. Los Gatos Brown; Jeremy C. Los Altos Wright; Craig R. Newark Davis; Steven J. Mountain View Prestrelski; Stelios T. Newark Tzannis
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1997-03-31
Filing date: 1998-03-17
Publication date: 2007-07-19
Anticipated expiration: 2018-03-18
Also published as: CN1500475A; CA2284058C; CN1305462C; AU6558898A; JP2001518880A; AU729870B2; HK1027756A1; ATE333266T1; EP0973499B1; NZ500018A; ATE246489T1; DK0973499T3; CA2284058A1; CN1251986A; IL159636A0; WO1998043611A1; KR100523199B1; IL132040A0; CN1138579C; ES2205462T3

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft im allgemeinen ein Verabreichungssystem zur Langzeitfreisetzung eines nützlichen Wirkstoffes. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung ein Verabreichungssystem zur Langzeitfreisetzung eines nützlichen Wirkstoffes, wobei das System einen Kapillarkanal hat, der dazu bestimmt ist, die Freisetzungsrate des nützlichen Wirkstoffes mittels Diffusion zu steuern.
2. Beschreibung des Standes der Technik
Aus dem Stand der Technik sind verschiedene Abgabesysteme zur Abgabe aktiver Wirkstoffe bekannt. Diese Systeme geben den aktiven Wirkstoff im Allgemeinen mittels Diffusion aus einer geschlossenen Kapsel oder einer multistrukturellen Vorrichtung, die eine Wand hat, die aus einem Polymer gebildet ist, das gegenüber Wasser und/oder dem Wirkstoff durchlässig ist, in eine ausgewählte Umgebung ab. Vergleiche z. B. U.S. Patent Nr. 4,135,514; 3,760,806; 3,760,984 und 3,995,631. Es gibt jedoch eine große Gruppe von Wirkstoffen, die aus solchen Systemen gemäß dem Stand der Technik nicht ohne weiteres verabreicht werden können, und zwar aufgrund mindestens eines Merkmals, das den Vorrichtungen selbst zu eigen ist und die Freisetzungsrate des Wirkstoffes aus der Vorrichtung nachteilig beeinflusst. Beispielsweise können viele Wirkstoffe nicht effektiv aus einem diffusionsgesteuerten Abgabesystem abgegeben werden, da ihre Permeationsrate durch das die Rate steuernde Material des Systems zu niedrig ist, um eine nützliche Wirkung zu erzielen.
Es gibt eine weitere Klasse von aktiven Wirkstoffen, die aufgrund einer besonderen chemischen Eigenheit des Wirkstoffes ebenfalls nicht zufriedenstellend mit Hilfe von Diffusionsvorrichtungen abgegeben werden können. Diese weitere Klasse umfasst Salze, die aufgrund ihres ionischen Charakters nicht ohne weiteres durch polymere Membranen diffundieren werden. Diese Klasse umfasst ferner instabile polare Verbindungen, die nicht zu einer zufrieden stellenden Zusammensetzung formuliert werden können, die sich zur Lagerung und Freisetzung aus derartigen Systemen gemäß dem Stand der Technik eignet.
Angesichts der oben genannten Nachteile der Diffusionsabgabesysteme und -vorrichtungen gemäß dem Stand der Technik besteht auf diesem Gebiet ein Bedarf an einem System, das in der Lage ist, eine Langzeitfreisetzung von nützlichen Wirkstoffen, insbesondere von nützlichen Wirkstoffen, die nicht ohne weiteres durch polymere Membranen permeieren, vorzusehen.
Die US-A-3 845 770 beschreibt eine osmotische Verabreichungsvorrichtung zur Freisetzung nützlicher Wirkstoffe, wobei die Vorrichtung (a) eine geformte Wand umfasst, die aus einem im wesentlichen nicht perforierten, halbdurchlässigen Material besteht, (b) eine Kammer, die einen aktiven Wirkstoff enthält, der in sich außerhalb der Wand befindlichem Fluid löslich ist, wobei dieses Fluid die Wand durchdringen kann, und (c) einen osmotischen Durchgang, der durch die Wand hindurchgeht, um die Kammer mit der Außenumgebung zu verbinden.
Im Gebrauch tritt äußeres Fluid durch die Wand bis hin zu einem osmotischen Gleichgewicht in die Kammer ein, mit einer Rate, die von der Permeabilität der Wand bestimmt wird, wodurch der Wirkstoff aufgelöst wird und wiederum mit einer gesteuerten Rate über einen längeren Zeitraum unter Druck durch den Durchgang gepumpt wird.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Demzufolge ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Diffusionsverabreichungssystem vorzusehen, das sich für die gesteuerte Langzeitfreisetzung eines nützlichen Wirkstoffes eignet.
In einem weiteren Ausführungsbeispiel enthält das System einen Speicher, der einen nützlichen Wirkstoff umfasst, der in einer glasartigen Zuckermatrix formuliert ist, sowie einen Kapillarkanal, der mit dem Speicher und mit der Außenumgebung der Vorrichtung in Verbindung steht, um den nützlichen Wirkstoff aus der Vorrichtung zu verabreichen. Der Kapillarkanal hat eine Querschnittsfläche und eine Länge, die so gewählt sind, dass sie den nützlichen Wirkstoff mit einer vorgegebenen Rate freisetzen.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist, ein nichttherapeutisches Verfahren zum Verabreichen eines nichttherapeutischen nützlichen Wirkstoffes mit einer vorgegebenen Rate unter Verwendung des Langzeitverabreichungssystems gemäß der vorliegenden Erfindung vorzusehen. Das Verfahren umfasst das Positionieren des Langzeitverabreichungssystems an einer Stelle, die den nützlichen Wirkstoff benötigt.
Ein weiteres Ziel der vorliegenden Erfindung ist, ein Verfahren zum Herstellen eines Verabreichungssystems zur Langzeitfreisetzung eines in einer glasartigen Zuckermatrix formulierten nützlichen Wirkstoffes mit einer vorgegebenen Rate vorzusehen. Das Verfahren umfasst die Schritte des Bereitstellens eines Speichers, des Vorsehens eines in einer glasartigen Zuckermatrix formulierten nützlichen Wirkstoffes in dem Speicher und des Versehens des Speichers mit einer Diffusionssteuerung. Die Diffusionssteuerung umfasst einen Kapillarkanal mit einer Querschnittsfläche und einer Länge, die so gewählt sind, dass sie die vorgegebene Rate vorsehen.
Weitere Ziele, Vorteile, Merkmale und Aspekte der Erfindung werden angesichts der folgenden detaillierten Beschreibung und der beigefügten Ansprüche und Zeichnungen leicht offensichtlich.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Die Zeichnungen, die nicht maßstabsgetreu sind, sind dazu vorgesehen, verschiedene Ausführungsbeispiele der Erfindung aufzuzeigen. In den Zeichnungen zeigen:
1 eine vergrößerte Ansicht eines Ausführungsbeispiels des Verabreichungssystems zur Langzeitfreisetzung eines nützlichen Wirkstoffes, in der ein Speicher für den nützlichen Wirkstoff und ein langer, enger Kapillarkanal gezeigt sind,
2 eine vergrößerte Ansicht eines weiteren Ausführungsbeispiels des Verabreichungssystems zur Langzeitfreisetzung eines nützlichen Wirkstoffes, in der ein Speicher für den nützlichen Wirkstoff, ein langer, enger Kapillarkanal und eine Implantatbefestigung gezeigt sind,
3 eine vergrößerte Ansicht des Verabreichungssystems zur Langzeitfreisetzung, das gemäß dem hier dargelegten Beispiel hergestellt ist, und
4 ein Diagramm, das die Freisetzungsraten in Abhängigkeit von der Zeit von den Verabreichungssystemen zeigt, die gemäß dem hier aufgeführten Beispiel hergestellt worden sind.
BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSBEISPIELE
Die vorliegende Erfindung umfasst im allgemeinen ein Diffusionsverabreichungssystem, das für die gesteuerte Langzeitfreisetzung eines nützlichen Wirkstoffes geeignet ist.
In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel umfasst das System einen Speicher, der einen nützlichen Wirkstoff enthält, und einen Kapillarkanal, der mit dem Speicher und mit der Außenumgebung des Systems in Verbindung steht, um den nützlichen Wirkstoff aus dem System zu verabreichen. Der Kapillarkanal hat eine Querschnittsfläche und eine Länge, die so gewählt sind, dass sie den nützlichen Wirkstoff mit einer vorgegebenen Rate freisetzen.
Wie hier verwendet, bezieht sich der Ausdruck "nützlicher Wirkstoff" auf jede Zusammensetzung oder Substanz, die eine pharmakologische oder physiologische Reaktion in einem Säugetierorganismus hervorrufen wird. Derartige Zusammensetzungen und Substanzen umfassen Arzneimittel, Medikamente, Vitamine, Nährstoffe und dergleichen. Der Ausdruck "nützlicher Wirkstoff' bezieht sich ferner auf andere Zusammensetzungen und Substanzen, die an andere Arten von Umgebungen, wie z. B. Schwimmbecken, Tanks, Speicher und dergleichen verabreicht werden. Zu diesen Arten von Zusammensetzungen zählen Biozide, Sterilisationsmittel, Nährstoffe, Vitamine, Nahrungsmittelzusätze, geschlechtsspezifische Sterilisationsmittel, Fertilitätshemmer und Fertilitätsförderer.
Die Bezeichnung "undurchlässig" bezieht sich auf ein Material, das ausreichend undurchlässig gegenüber Umgebungsfluiden und in dem Verabreichungssystem enthaltenen Bestandteilen ist, derart, dass die Migration solcher Fluide und Bestandteile hinein in das System bzw. aus demselben heraus durch das undurchlässige Material so niedrig ist, dass sie im wesentlichen keinen nachteiligen Einfluss auf die Funktion des Systems hat.
Der Ausdruck "nicht porös" bezieht sich auf ein Material, das im wesentlichen frei von Löchern, Poren oder Kanälen ist, durch die Umgebungsfluide und in dem Verabreichungssystem enthaltene Bestandteile während der Abgabe des nützlichen Wirkstoffes hindurchtreten könnten.
Darüber hinaus bezieht sich der Ausdruck "Kapillarkanal", wie er hier verwendet wird, auf einen im allgemeinen engen, länglichen Durchgang, durch den hindurch im Speicher befindliche Bestandteile in die Außenumgebung des Verabreichungssystems wandern können sowie außerhalb des Systems befindliche Umgebungsfluide ins Innere des Speichers wandern können. Wie dies nachstehend erläutert wird, hat der Kapillarkanal eine Länge und eine Querschnittsfläche, die so gewählt sind, dass sie den nützlichen Wirkstoff mit einer gewünschten Rate mittels Diffusion aus dem System verabreichen.
Die 1 zeigt ein Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verabreichungssystems zur Langzeitfreisetzung eines nützlichen Wirkstoffes. Obgleich das in 1 gezeigte System im allgemeinen zylindrisch ist, kann das System jede beliebige Form haben. Das System umfasst einen Speicher 5, der einen nützlichen Wirkstoff enthält, eine Außenfläche 10, die undurchlässig und nicht porös ist, und einen Kapillarkanal 15, der eine Querschnittsfläche und eine Länge hat, die so gewählt sind, dass sie den nützlichen Wirkstoff mit einer vorgegebenen Rate aus dem Speicher 5 an einen Bereich außerhalb des Systems abgeben. Der Kapillarkanal 15 enthält eine Öffnung 20, durch die der im Speicher 5 befindliche nützliche Wirkstoff aus dem System austritt und durch die Umgebungsfluide aus der äußeren Umgebung des Systems in den Speicher 5 eintreten können.
Die 2 zeigt ein weiteres Ausführungsbeispiel des erfindungsgemäßen Verabreichungssystems zur Langzeitverabreichung eines nützlichen Wirkstoffes. Obgleich das in 2 gezeigte System im allgemeinen zylindrisch ist, kann das System jede beliebige Form haben. Das System umfasst entsprechend einen Speicher 5', der einen nützlichen Wirkstoff enthält, eine Außenfläche 10', die undurchlässig und nicht porös ist, und einen Kapillarkanal 15', der eine Querschnittsfläche und eine Länge hat, die so gewählt sind, dass sie den nützlichen Wirkstoff mit einer vorgegebenen Rate aus dem Speicher 5' an einen Bereich abgeben, der außerhalb des Systems liegt. Im vorliegenden Beispiel hat der Kapillarkanal 15' eine schraubenförmige Konfiguration. Die 2 zeigt ferner eine Öffnung 20', die mit dem Kapillarkanal 15' in Verbindung steht und durch die der im Inneren des Speichers 5' befindliche nützliche Wirkstoff aus dem System austritt und außerhalb des Systems befindliche Umgebungsfluide in den Speicher 5' eintreten können. Ferner zeigt die 2 eine Befestigung 25 zum Befestigen des Systems, wenn es in ein Säugetier implantiert wird. Die Befestigung 25 ist hier in Form eines Ringes gezeigt. Jedoch kann die Befestigung 25 jede beliebige Form haben, die aus dem Stand der Technik bekannt ist, um ein Verabreichungssystem mit Langzeitfreisetzung in einer Anwendungsumgebung zu befestigen, z. B. um ein Implantat in einem Säugetierkörper zu befestigen oder um eine Vorrichtung in einem Tank oder einer anderen Anwendungsumgebung zu befestigen.
Das System gemäß der vorliegenden Erfindung kann insbesondere verwendet werden, um eine gesteuerte Langzeitfreisetzung von nützlichen Wirkstoffen vorzusehen, deren Nutzen darin liegt, eine gewünschte lokale oder systemisch physiologische oder pharmakologische Wirkung in mindestens den folgenden Bereichen zu erzielen: Behandlung von krebsartigen Primärtumoren, (z. B. Glioblastom); chronische Schmerzen; Arthritis; Rheumakrankheiten; hormonelle Mängel wie z. B. Diabetes und Zwergwüchsigkeit; sowie eine Veränderung der Immunantwort wie z. B. bei der Vorbeugung einer Transplantatabstoßung oder in der Krebstherapie. Eine große Vielzahl anderer Krankheitszustände sind einem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt, wie z. B. solche, die in Goodman und Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. Ausgabe, Pergamon Press, NY, 1990, und Remington's Pharmaceutical Sciences, 18. Ausgabe, Mack Publ. Co., Easton, PA 1990 beschrieben sind.
Zusätzlich zu den oben genannten Anwendungen ist das System dazu geeignet, bei der Behandlung von Säugetierorganismen eingesetzt zu werden, die mit AIDS oder AIDS-verwandten opportunistischen Infektionen infiziert sind, wie z. B. Cytomegaloviren, Toxoplasmainfektionen, Pneumocysten und Mycobacterium avium intercellular. Beispielsweise kann das System zur Verabreichung eines nützlichen Wirkstoffes verwendet werden, der wirksam bei der Behandlung einer Pilzinfektion im Munde eines AIDS-Patienten ist. Wird eine solche Verwendung gewünscht, kann das System so entwickelt sein, dass es eine Form hat, die sich zur Implantierung in einem Zahn des Patienten eignet.
Das System ist besonders zur Behandlung von Augenkrankheiten geeignet, wie z. B. Glaukomen, proliferativer Vitreoretimopathie, diabeteischer Retinopathie, Uveitis und Keratitis. Ebenso ist das System besonders als okulares System bei der Behandlung von Säugetierorganismen geeignet, die an Cyto megalovirus-Retinitis leiden, wobei das System dann operativ in den Glaskörper des Auges implantiert wird.
Geeignete Klassen von nützlichen Wirkstoffen zur Verwendung in dem System der vorliegenden Erfindung umfassen, wenngleich sie nicht darauf beschränkt sind, folgende:

1. Peptide und Proteine, wie z. B. Cyclosporin, Insulin, Wachstumshormone, Insulin-verwandte Wachstumsfaktoren, Hitzeschockproteine und verwandte Verbindungen.
2. Anästhetika und Schmerzmittel, wie z. B. Lidocain und verwandte Verbindungen, und Benzodiazepam und verwandte Verbindungen.
3. Antikrebsmittel, wie z. B. 5-Fluorouracil, Adriamycin und verwandte Verbindungen.
4. Entzündungshemmende Mittel, wie z. B. Mannose-6-Phosphat.
5. Antimykotika, wie z. B. Fluconazol und verwandte Verbindungen.
6. Antivirenmittel, wie z. B. Trisodium Phosphonoformat, Trifluorthymidin, Acyclovir, Cidofovir, Ganciclovir, DDI und AZT.
7. Mittel, welche den Zelltransport/-mobilität hemmen, wie z. B. Colchicin, Vincristin, Cytochalasin B und verwandte Verbindungen.
8. Anti-Glaukom-Arzneimittel, wie z. B. Betablocker: Timolol, Betaxolol Atenolol, etc.
9. Immunantwort-Modifikatoren, wie z. B. Muramyl-Dipeptid und verwandte Verbindungen.
10. Steroidverbindungen, wie z. B. Dexamethason, Prednisolon und verwandte Verbindungen.
11. Carboanhydrasehemmstoffe.

Zusätzlich zu den oben genannten Wirkstoffen können weitere nützliche Wirkstoffe, die insbesondere zur Verabreichung an das Auge und dessen umgebendes Gewebe geeignet sind, um eine lokale oder eine systemische physiologische oder pharmakologische Wirkung zu erzeugen, in dem System der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispiele für solche Wirkstoffe umfassen Antibiotika, wie z. B. Tetracyclin, Chlortetracyclin, Bacitracin, Neomycin, Polymyxin, Gramicidin, Oxytetracyclin, Chloramphenicol, Gentamycin und Erythromycin; antibakterielle Wirkstoffe wie z. B. Sulfonamide, Sulfacetamid, Sulfamethizol und Sulfisoxazol; antivirale Substanzen, wie z. B. Idoxuridin, und andere antibakterielle Wirkstoffe, wie z. B. Nitrofurazon und Natriumpropionat; antiallergene Wirkstoffe, wie z. B. Antazolin, Methapyrilin, Chlorpheniramin, Pyrilamin und Prophenpyridamine; entzündungshemmende Wirkstoffe, wie z. B. Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Dexamethason 21-Phosphat, Fluocinolon, Medryson, Methylprednisolon, Prednisolon 21-Phosphat, Prednisolonacetat, Fluormethalon, Betamethason und Triminolon; Dekongestionsmittel, wie z. B. Phenylephrin, Naphazolin und Tetrahydrazolin; Miotika und Anticholinesterasemittel, wie z. B. Pilocarpin, Esterine-Salicylate, Carbachol, Di-Isopropyl-Fluorphosphat, Phospholin-Iodid und Demecarium-Bromid; Mydriatika, wie z. B. Atropinsulfat, Cyclopentolat, Homatropin, Sco polamin; Tropicamid, Eucatropin und Hydroxyamphetamin; und Sympathomimetika wie z. B. Epinephrin.
Es kann jede pharmazeutisch zulässige Form der vorgenannten nützlichen Wirkstoffe bei der Umsetzung der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden, z. B. die freie Base oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz oder Ester desselben. Pharmazeutisch zulässige Salze umfassen beispielsweise Sulfat, Lactat, Acetat, Stearat, Hydrochlorid, Tartrat, Maleat und dergleichen. Nützliche Wirkstoffe, die wasserlöslich sind, sind in der vorliegenden Erfindung besonders nützlich.
Die nützlichen Wirkstoffe können auch in Kombination mit pharmazeutisch zulässigen Trägern und optional mit zusätzlichen Bestandteilen, wie z. B. Antioxidantien, Stabilisierungsmitteln, Diffusionsverbesserern und dergleichen verwendet werden. Dort, wo beispielsweise eine Wasseraufnahme durch den nützlichen Wirkstoff nicht erwünscht ist, kann der nützliche Wirkstoff in einem hydrophoben Träger formuliert sein, wie z. B. Wachs oder Öl, der eine ausreichende Diffusion des nützlichen Wirkstoffes aus dem System ermöglichen würde.
In einem bevorzugten Ausführungsbeispiel können die nützlichen Wirkstoffe, z. B. Proteine, in einer glasartigen Zuckermatrix formuliert sein, die den nützlichen Wirkstoff vor einer hydrolytischen Degradation schützen soll.
Eine große Zahl von Materialien kann verwendet werden, um das System der vorliegenden Erfindung herzustellen. Die einzigen Anforderungen sind, dass sie ausreichend chemisch träge sind, und wie weiter oben definiert, undurchlässig und nicht porös sind. Wenn das System gemäß der vorliegenden Erfindung im Körper verwendet wird, sollte das gewählte Material ferner biokom patibel sein. Materialien, die sich zum Herstellen der vorliegenden Erfindung eignen, umfassen natürlich vorkommende oder synthetische Materialien, insbesondere solche, die biologisch mit Körperflüssigkeiten und Augengeweben kompatibel sind und über einen längeren Zeitraum in den Fluiden, mit denen das Material in Kontakt kommen wird, im wesentlichen unlöslich sind. Die Verwendung schnell löslicher Materialien, Materialien, die in Augenfluiden hochlöslich sind, oder Materialien, die während der Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes Poren, Löcher oder Kanäle ausbilden, sind zu vermeiden, da ein Auflösen oder ein Abbau der Außenfläche des Systems die Konstanz der gesteuerten Freisetzung des nützlichen Wirkstoffes beeinträchtigen würde, ebenso wie die Fähigkeit des Systems, über einen längeren Zeitraum implantiert zu bleiben.
Natürlich vorkommende oder synthetische Materialien, die mit Körperflüssigkeiten und Augengewebe biologisch kompatibel sind und sich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, umfassen Metalle, Keramikwerkstoffe, Glas, Polymere und Kombinationen derselben. Beispiele für solche polymere Materialien umfassen Polyethylen, Polypropylen, Polyethylenterephthalat, plastifiziertes Polyvinylchlorid, vernetztes Polyester, Polycarbonat, Polysulfon, Polystyrol, Poly(2-penten), Poly(methylmethacrylat), Poly(1,4-Phenylen), Polytetrafluorethylen und Poly-Ethylen-Vinylacetat (EVA). Bevorzugte Polymere umfassen Polyethylen und Polypropylen. Bevorzugte Polymere können entsprechend ihrer Biokompatibilität, ihrem Grad an Undurchlässigkeit, ihrer Lichtdurchlässigkeit oder ihrer Fähigkeit ausgewählt werden, durch externe Messungen, wie z. B. Ultraschall oder Röntgenstrahlen, erfasst zu werden.
Vorzugsweise ist das Polymer ferner bioerodierbar. Geeignete bioerodierbare Polymere umfassen Poly(Glycolsäure), Poly(lactatsäure), Copolymere von Lactat-/Glycolsäure, Polyorthoester, Polyanhydride, Polyphosphazene und Polycaprolactone. Diese Polymere werden besonders bevorzugt aufgrund ihrer Eigenschaften einer langsamen Erosion und werden sich im Laufe der Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes nicht unzulässig verändern.
Beispielhafte Metalle, die sich zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung eignen, umfassen Titan, rostfreien Stahl, Zinn und Aluminium. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Metall um Titan oder eine Titanlegierung.
Die Außenfläche des Systems sowie der Kapillarkanal können aus einem beliebigen der oben aufgeführten Materialien oder Kombinationen derselben hergestellt werden. Die Außenfläche und der Kapillarkanal können aus dem gleichem Material oder aus verschiedenen Materialien sein. Beispielsweise kann das Material für die Außenfläche des Systems ein Metall sein, während das den Kapillarkanal definierende Material ein Polymer ist.
Das System gemäß der vorliegenden Erfindung kann auf viele Arten hergestellt werden. Wenn das System beispielsweise vollständig aus einem Polymer hergestellt wird, kann das Polymer in die gewünschte Form oder Größe spritz- oder formgegossen werden. Eine wirksame Menge des nützlichen Wirkstoffes wird dann beispielsweise in einer wässrigen Lösungsformulierung erhalten. Der nützliche Wirkstoff kann in den Speicher und in den Kapillarkanal mittels jeglicher herkömmlicher Mittel gefüllt werden, wie z. B. eine Spritze oder eine Pipette. Die Befüllung des Systems mit dem nützlichen Wirkstoff sollte sorgfältig erfolgen, um jegliche Lufteinschlüsse in dem Speicher oder dem Kapillarkanal zu vermeiden, da Lufteinschlüsse als eine Art Verschluss wirken könnten, der eine Benetzung und/oder Migration des nützlichen Wirkstoffes zur gewünschten Stelle außerhalb des Systems verhindern könnte. Im vorliegenden Ausführungsbeispiel sollte der Kapillarkanal deshalb allermindest mit einem Medium befüllt werden, das Wasser in den Speicher zieht. Dieses Me dium könnte selbst Wasser sein, eine wässrige Lösung des nützlichen Wirkstoffes oder ein beliebiger biokompatibler wasseranziehender Wirkstoff, der ursprünglich als Feststoff vorlag.
Die obige Beschreibung darüber, wie das System der vorliegenden Erfindung hergestellt werden kann, ist rein beispielhaft und sollte in keiner Weise als den Schutzumfang der Erfindung einschränkend ausgelegt werden, da verschiedene Arten der Herstellung des Systems für einen Fachmann auf diesem Gebiet ohne weiteres offensichtlich sind. Insbesondere hängen die Verfahren zum Herstellen des Systems von der Art des nützlichen Wirkstoffes sowie des Materials der Außenfläche ab. Bei gewähltem nützlichen Wirkstoff und Material kann ein Fachmann auf diesem Gebiet unter Verwendung herkömmlicher Herstellungsverfahren das System der vorliegenden Erfindung leicht herstellen.
Selbstverständlich kann das System gemäß der vorliegenden Erfindung so hergestellt werden, dass es jede beliebige Menge des gewünschten nützlichen Wirkstoffes enthalten kann. Die Querschnittsfläche und die Länge des Kapillarkanals können ebenfalls variiert werden, um die gewünschte Freisetzungsrate zu erzielen, wie dies nachstehend noch näher erläutert wird.
Das System gemäß der vorliegenden Erfindung ist ein System zur Freisetzung eines nützlichen Wirkstoffes mittels Diffusion, bei dem die Kontrolle über die Diffusion des nützlichen Wirkstoffes von dem Kapillarkanal ausgeübt wird.
Mathematisch gesehen, kann ein Diffusionsprozess durch das Fick'sche Gesetz beschrieben werden: J = –D·A·(ΔC/l) wobei J der Massentransport des nützlichen Wirkstoffes aus dem System ist, D der Diffusionskoeffizient des nützlichen Wirkstoffes ist, A die Oberfläche ist, durch die hindurch die Diffusion stattfindet, ΔC die Konzentrationsdifferenz des nützlichen Wirkstoffes innerhalb und außerhalb des Freisetzungssystems und l die Länge des Diffusionsweges ist.
Bei Systemen aus dem Stand der Technik liegt das Hauptverfahren zum Steuern des Massentransports J eines nützlichen Wirkstoffes aus einem Speicher, der den Wirkstoff enthält, darin, den Speicher mit einer Membran zu umgeben, durch die der nützliche Wirkstoff einen relativ niedrigen Diffusionskoeffizienten D hat. Dann können Veränderungen der Oberfläche A und der Dicke l der Membran vorgenommen werden, um den gewünschten Massentransport zu erhalten.
Im direkten Gegensatz zu den Systemen aus dem Stand der Technik wird insbesondere bevorzugt, dass das System gemäß der vorliegenden Erfindung keine durchlässige oder halbdurchlässige Membran enthält, durch die der nützliche Wirkstoff oder Umgebungsfluid hindurchtreten muss, damit der nützliche Wirkstoff verabreicht wird. So wird in der vorliegenden Erfindung die Freisetzungsrate des nützlichen Wirkstoffes nicht von dem Diffusionskoeffizienten des nützlichen Wirkstoffes durch das Material, das den Speicher umgibt, gesteuert. Stattdessen wird es dadurch gesteuert, dass die Oberfläche A (d.h. die Querschnittsfläche des Kapillarkanals) und die Länge l des Diffusionspfades (d.h. die Länge des Kapillarkanals), durch den die Diffusion erfolgt, gewählt werden. Je kleiner der Wert A und je größer der Wert l ist, umso geringer wird der Massentransport sein.
Für jede beliebige Freisetzungsrate können die jeweilige Querschnittsfläche A und die Länge l des Kapillarkanals auf der Basis des obigen Fick'schen Ge setzes bestimmt werden. Es gehört zur Kenntnis eines Fachmannes, die Querschnittsfläche A und die Länge l des Kapillarkanals zu bestimmen, sobald der Diffusionskoeffizient D des nützlichen Wirkstoffes, der Massentransport J und die Konzentrationsdifferenz ΔC des nützlichen Wirkstoffes zwischen innerhalb und außerhalb des Systems bekannt sind. Im Allgemeinen kann der Diffusionskoeffizient D eines bestimmten nützlichen Wirkstoffes (z. B. Medikamente) durch ein bestimmtes Medium hindurch experimentell berechnet werden oder kann in üblichen Handbüchern oder Berichten, die einem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind, nachgeschlagen werden. Vgl. z. B. Remington's, Seiten 1680–81; und R.W. Baker & H.K. Lonsdale, Controlled Release: Mechanism and Rates in ADVANCES IN EXPERIMENTAL MEDICINE AND BIOLOGY, Band 47, Seiten 15–71 (Tangaury & Lacey, Herausgeber, 1974).
Für den Fall, dass der nützliche Wirkstoff ein Medikament ist, wird der Massentransport J auf der Basis der wirksamen Dosierung des Medikaments gewählt. Übliche Dosierungen von Medikamenten bei bestimmten Krankheiten findet man in üblichen medizinischen Handbüchern. Vgl. z. B. Goodman & Gilman; Physician's Desk Reference (PDR) und The Extra Pharmacopeia (Royal Pharm. Soc.). Die Konzentrationsdifferenz ΔC kann leicht basierend auf der Konzentration des nützlichen Wirkstoffes im Inneren des Speichers des Systems bestimmt werden, die üblicherweise bekannt ist, sowie der Konzentration des gleichen Wirkstoffes außerhalb des Systems, die üblicherweise ungefähr Null beträgt, je nach spezifischem nützlichem Wirkstoff aber auch über Null betragen kann. Sobald die Werte für J, D und ΔC ermittelt worden sind, kann das Fick'sche Gesetz dazu verwendet werden, zulässige Werte für A und l zu bestimmen, die dann die Querschnittsfläche und die für den Kapillarkanal erforderliche Länge definieren.
Wie dies ohne weiteres offensichtlich ist, unterscheidet sich das Verfahren der Massentransportsteuerung gemäß der vorliegenden Erfindung grundlegend von der Verwendung einer permeablen Membran. Ein großer Vorteil der Verwendung eines solchen Verfahrens zur Steuerung des Massentransports liegt darin, dass das System der vorliegenden Erfindung dazu verwendet werden kann, hydrophile Moleküle zu verabreichen, die bekanntermaßen nur schwer aus einem membrangesteuerten Diffusionssystem verabreicht werden können.
Ebenso ist es wichtig anzumerken, dass das Verabreichungsverfahren der vorliegenden Erfindung nicht mit einem solchen gleichgesetzt werden kann, bei dem der Flüssigkeitsfluss durch Verwendung einer engen Öffnung eingeschränkt wird. Tatsächlich gibt es vorzugsweise keinen viskosen Flüssigkeitsfluss durch den Kapillarkanal des Systems. In diesem bevorzugten Ausführungsbeispiel ist der Kapillarkanal mit einem lose vernetzten, stark gequollenen, aber immobilisierten Gel gefüllt, durch das die Diffusion des nützlichen Wirkstoffes erfolgen kann. Derartige Gele umfassen gequollene Polyacrylate, Polymethacrylate, vernetzte Gelatine, vernetzte Kohlenhydrate wie z. B. NaCMC, HPMC und HPC, Alginate, Aluminiumstearat-Gele und PVP-Gele.
Ein weiterer Vorteil des Systems gemäß der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass keine beweglichen Teile vorhanden sind und es somit leichter herzustellen ist als kolbenartige osmotische Verabreichungssysteme, wie sie aus dem Stand der Technik bekannt sind.
Wie oben erwähnt, kann das System gemäß der vorliegenden Erfindung zur Behandlung eines Säugetierorganismus eingesetzt werden, um eine gewünschte lokale oder systemische physiologische oder pharmakologische Wirkung zu erzielen. Das System kann eingesetzt werden, indem das Verab reichungssystem zur Langzeitfreisetzung des nützlichen Wirkstoffes dem Säugetierorganismus zugeführt wird und man den darin enthaltenen nützlichen Wirkstoff aus dem System austreten lässt, so dass er mit dem Säugetierorganismus in direkten Kontakt kommt.
Das erfindungsgemäße System zur Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes kann über jeden beliebigen Verabreichungsweg, der auf diesem Gebiet bekannt ist, einem Säugetierorganismus zugeführt werden. Bei derartigen Verabreichungswegen kann es sich um intraokulare, orale, subkutane, intramuskuläre, intraperitoneale, intranasale, dermale, intrathecale und ähnliche Verabreichungswege handeln. Darüber hinaus können ein oder mehr Systeme gleichzeitig verabreicht werden oder mehr als ein Wirkstoff kann in dem Speicher oder inneren Kern enthalten sein.
Das Wirkstoff-Verabreichungssystem der vorliegenden Erfindung ist insbesondere zur direkten Implantation in den Glaskörper des Auges und zur Anwendung in einer intraokularen Linse geeignet.
Diese Verabreichungsmethoden und Herstellungstechniken sind einem Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannt. Techniken zu ihrer Herstellung sind beispielsweise in Remingtons's Pharmaceutical Sciences beschrieben.
Das Wirkstoff-Verabreichungssystem kann an einer geeigneten Stelle über einen ausreichenden Zeitraum und unter Bedingungen verabreicht werden, die eine Behandlung des betreffenden Krankheitszustandes ermöglichen.
Zur lokalisierten Verabreichung eines nützlichen Wirkstoffes kann das System der vorliegenden Erfindung chirurgisch an oder nahe der Wirkungsstelle implantiert werden. Dies ist der Fall, wenn es zur Behandlung von Augen krankheiten, Primärtumoren, rheumatischen und arthritischen Krankheiten und chronischen Schmerzen eingesetzt wird.
Zur systemischen Unterstützung kann das System subkutan, intramuskulär oder intraperitoneal implantiert werden. Dies ist dann der Fall, wenn das System langanhaltende systemische Konzentrationen bereitstellen und verfrühten Metabolismus vermeiden soll.
In einem besonders bevorzugten Ausführungsbeispiel der Erfindung kann ein intraokulares Implantatsystem hergestellt werden, das Cidofovir als den nützlichen Wirkstoff in einer wirksamen Menge enthält, um eine durch AIDS induzierte Cytomegalovirus-Retinitisinfektion des Auges zu behandeln. Es wurde veranschlagt, dass Cidofovir bei der Behandlung dieser Krankheit mit Dosierungen von 0,5 bis 2 μg/Tag wirksam wäre, wenn es direkt in den Glaskörper verabreicht wird. Cidofovir hat drei ionisierbare Stellen und so geht man nicht davon aus, dass es ohne weiteres durch polymere Membranen diffundiert. Es ist in Wasser hochlöslich (> 150 mg/ml) und äußerst stabil in wässriger Lösung. Somit ist es zur Verwendung in dem System gemäß der vorliegenden Erfindung sehr geeignet.
In diesem Ausführungsbeispiel würden der Speicher des Systems und der Kapillarkanal mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Cidofovir gefüllt werden. Geht man davon aus, dass der Diffusionskoeffizient D von Cidofovir in Wasser 1 × 10^–6 cm²/s beträgt und seine Löslichkeit ΔC in Wasser 150 mg/ml beträgt, dann kann eine gewünschte Dosierung von 1 μg/Tag mit einem Kapillarkanal mit einer Länge von 1 cm und einem Durchmesser von 0,1 mm erreicht werden. Wenn das System ursprünglich mit wenigstens etwa 730 μg Cidofovir gefüllt wird, dann könnte das System Cidofovir für zwei Jahre oder länger verabreichen. Ein derartiges System kann nach abgeschlossener Behandlung dauerhaft in dem Glaskörper verbleiben.
Im Allgemeinen reicht die Menge an nützlichem Wirkstoff, der in dem System der vorliegenden Erfindung eingesetzt wird, von etwa 0,01 mg bis etwa 2,5 g. Vorzugsweise enthält das System zwischen etwa 1 mg und etwa 100 mg des nützlichen Wirkstoffes. Am bevorzugtesten enthält das System zwischen etwa 1 mg und etwa 10 mg des nützlichen Wirkstoffes. Diese bevorzugten Bereiche können eine Langzeitfreisetzung des nützlichen Wirkstoffes für einen Zeitraum von mehreren Tagen bis hin zu über einem Jahr vorsehen.
Vorzugsweise hat der Kapillarkanal des Systems gemäß der vorliegenden Erfindung eine im wesentlichen kreisförmige Querschnittsfläche. In diesem Fall hat der Kapillarkanal vorzugsweise einen Durchmesser von etwa 0,01 mm bis etwa 1 mm und eine Länge von etwa 0,1 cm bis etwa 25 cm. Das System als Ganzes hat vorzugsweise einen Durchmesser von etwa 0,1 mm bis etwa 10 mm und eine Länge von etwa 1 mm bis etwa 50 mm. Wenn ein derartiges System zur Implantation im Glaskörper des Auges hergestellt wird, bevorzugt man, dass das System in keiner Richtung länger als etwa 5 mm ist. So würde das in den 1 und 2 gezeigte zylindrische System vorzugsweise weder in Länge noch im Durchmesser 5 mm überschreiten.
In einem anderen bevorzugten Ausführungsbeispiel umfasst das System gemäß der vorliegenden Erfindung einen Speicher, der einen nützlichen Wirkstoff enthält, der in einer glasartigen Zuckermatrix formuliert ist, sowie einen Kapillarkanal, der mit dem Speicher und mit der Außenumgebung des Systems in Verbindung steht, um den nützlichen Wirkstoff aus dem System freizusetzen. Der Kapillarkanal hat eine Querschnittsfläche und eine Länge, die so gewählt sind, dass sie die vorgegebene Rate bereitstellen.
In diesem Fall ist es nicht erforderlich, dass die Außenfläche des Systems während der Freisetzung des nützlichen Wirkstoffes undurchlässig und nicht porös ist, wie in dem oben beschriebenen ersten Ausführungsbeispiel. Es wird jedoch von der vorliegenden Erfindung in Betracht gezogen, dass die Außenfläche des Systems in diesem Ausführungsbeispiel während der Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes undurchlässig und nicht porös sein kann.
Vorzugsweise ist der in diesem System verwendete nützliche Wirkstoff ein Peptid oder Protein, wie sie beispielsweise weiter oben genannt wurden.
Kürzlich wurde vorgeschlagen, dass nützliche Wirkstoffe, insbesondere Proteine, die in Glasmatrizen formuliert sind, ihre Lebensdauer erhöhen können und nicht mehr kalt gelagert werden müssen. Vgl. z. B. F. Franks, Long-Term Stabilization of Biologicals, BIO/TECHNOLOGY, Band 12, Seiten 253–56 (März 1994).
Proteine können in einer Glasmatrix formuliert werden, indem man Wasser aus einer homogenen Lösung derselben entfernt. Das Wasser kann entweder durch Evaporation oder durch schnelles Kaltabschrecken der Lösung entfernt werden. Dieser Prozess wird üblicherweise als Vitrifikation bezeichnet. Wenn Wasser aus der Lösung entfernt wird, wird diese zunehmend viskoser, bis man eine "verfestigte", die Proteine enthaltende Flüssigkeit erhält. Die "verfestigte" Flüssigkeit wird im allgemeinen Glas genannt.
Gläser haben eine Vielzahl einzigartiger physischer und chemischer Eigenschaften, die sie ideal für eine Formulierung des nützlichen Wirkstoffes machen. Darunter ist die wichtigste, dass die verfestigte Flüssigkeit die molekulare Unordnung der ursprünglichen Lösung beibehält. Diese Unordnung trägt zur Langzeitstabilität der Gläser bei, indem sie eine Kristallisierung sowie chemische Reaktionen der darin enthaltenen Proteine verhindert.
Auch Zucker können bei der Stabilisierung von Proteinformulierungen eine wichtige Rolle spielen. In Lösung sind sie dafür bekannt, das Denaturierungsgleichgewicht von Proteinen in Richtung des nativen Zustandes zu verschieben. Die meisten Zucker, insbesondere Kohlenhydrate mit niedrigem Molekulargewicht, sind ferner dafür bekannt, leicht zu verglasen und eine glasartige Matrix bereitzustellen, welche Inaktivierungsreaktionen der Proteine verzögern.
Beispielhaft kann die glasartige Zuckermatrix zur Verwendung in dem System gemäß der vorliegenden Erfindung dadurch hergestellt werden, dass ein lyophilisiertes Gemisch aus einem Protein mit einem Zucker und einem Puffer und optional mit Bindemitteln komprimiert wird. Die Protein-Zucker-Matrix sollte mit einem minimalen Einschluss an Luft in das System aufgenommen werden. Aus dem Stand der Technik sind verschiedene Arten für diese Aufnahme bekannt. Vorzugsweise wird die gewählte Formulierung bei der Verglasung eine Glasübergangstemperatur (T_g) über der Umgebungstemperatur haben. Die T_g einer Formulierung ist eine Funktion der relativen Mengen der Formulierungsbestandteile, und ihre Bestimmung ist einem Fachmann auf diesem Gebiet allgemein bekannt.
Alternativ dazu kann das Protein verglast oder in der glasartigen Zuckermatrix direkt in dem Speicher des Verabreichungssystems eingeschlossen werden.
Beispiele für Proteine und Proteinverbindungen, die formuliert und in dem Verabreichungssystem gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen solche Proteine, die einen biologische Aktivität haben oder verwendet werden können, um eine Krankheit oder einen anderen pathologischen Zustand zu behandeln. Sie umfassen, obgleich sie nicht darauf beschränkt sind, Wachstumshormone Faktor VIII, Faktor IX und andere Koagulationsfaktoren, Chymotrypsin, Trysinogen, Alpha-Interferon, Beta-Galactosidase, Lactat-Dehydrogenase, Wachstumsfaktoren, Gerinnungsfaktoren, Enzyme, Stimulatoren der Immunantwort, Cytokine, Lymphokine, Interferone, Immunglobuline, Retroviren, Interleukine, Peptide, Somatostatin, Somatotropin-Analoga; Somatomedin-C, Gonadotropin-freisetzende Hormone, follikelstimulierennde Hormone, luteinisierendes Hormon, LHRH, LHRH Analoga wie z. B. Leuprolid, Nafarelin und Goserelin, LHRH Agonisten und Antagonisten, wachstumshormonfreisetzender Faktor, Calcitonin, Colchicin, Gonadotropine wie z. B. Choriongonadotropin, Oxytocin, Octreotid, Somatotropin plus eine Aminosäure, Vasopressin, adrenocorticotrope Hormone, epidermale Wachstumsfaktoren, Prolactin, Somatotropin plus ein Protein, Cosyntropin, Lypressin, Polypeptide wie z. B. Thyrotropin-Releasing-Hormone, thyreotrope Hormone, Secretin, Pancreozymin, Enkephalin, Glucagon, endokrine Stoffe mit innerer Sekretion und verteilt über die Blutbahn und dergleichen. Andere Wirkstoffe, die eingeschlossen und verabreicht werden können, umfassen Alpha-1-Antitrypsin, Insulin und andere Peptidhormone, adrenocorticotrope Hormone, thyreotrope Hormone und andere Hypophysenhormone, Interferon α, β und δ, Erythropoietin, Wachstumsfaktoren, wie z. B. GCSF, GMCSF, insulinartiger Wachstumsfaktor 1, Gewebeplasminogenaktivator, CD4, DDAVP, Tumornekrosefaktor, Pankreasenzyme, Lactase, Interleukin-1-Rezeptor-Antagonist, Interleukin-2, Tumor-Suppressorproteine, zytotoxische Proteine, Viren, Virusproteine, rekombinante Antikörper und Antikörper-Fragmente und dergleichen. Analoga, Derivate, Antagonisten, Agonisten und pharmazeutisch zulässige Salze der oben genannten können ebenfalls verwendet werden.
Die oben genannten Wirkstoffe sind bei der Behandlung oder Vorbeugung einer Vielzahl von Krankheiten nützlich, einschließlich, wenngleich nicht ausschließlich bei Hämophilie und anderen Bluterkrankungen, Wachstumsstörungen, Diabetes, Leukämie, Hepatitis, Nierenversagen, HIV-Infektion, Erbkrankheiten wie z. B. Cerebrosidasen-Mangel und Adenosindeaminasemangel, Hypertonie, septischer Schock, Autoimmunkrankheiten, wie z. B. Multiple Sklerose, Graves-Krankheit, systemischer Lupus erythematosus und Rheumatoidarthritis, Schock- und Auszehrungskrankheiten, Mukoviszidose, Lactoseunverträglichkeit, Crohn'sche Erkrankungen, entzündliche Darmerkrankungen, Magen-Darm-Krebs und andere Arten von Krebs.
Die Proteinverbindungen, die in den Formulierungen der vorliegenden Erfindung nützlich sind, können in Form eines Salzes, vorzugsweise eines pharmazeutisch zulässigen Salzes, verwendet werden. Nützliche Salze sind einem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt und umfassen Salze mit anorganischen Säuren, organischen Säuren, anorganischen Basen oder organischen Basen.
Zucker, die sich zur Herstellung der glasartigen Matrix eignen, umfassen, wenngleich nicht ausschließlich, Glucose, Sucrose, Trehalose, Lactose, Maltose, Raffinose, Stachyose, Maltodextrine, Cyclodextrine, Zuckerpolymere wie z. B. 'Dextrane und deren Derivate, Ficoll und Stärke.
Puffer, die sich zur Formulierung der glasartigen Matrix eignen, umfassen, wenngleich nicht ausschließlich, MES, HEPES, Citrat, Lactat, Acetat und Aminosäurepuffer.
Vorzugsweise ist das System, das die glasartige Zuckermatrix enthält, aus einem bioerodierbaren Polymer mit einer geringen Wasserpermeabilität hergestellt. Derartige Polymere umfassen Poly(glycolsäure), Poly(lactatsäure), Co polymere von Lactat/Glycolsäure, Polyorthoester, Polyanhydride, Polyphosphazene, Polycaprolacton. Diese Polymere werden insbesondere aufgrund ihrer Eigenschaften einer langsamen Erosion und einer geringen Wasseraufnahme bevorzugt und sollten somit im Laufe der Verabreichung des nützlichen Wirkstoffes nicht unzulässig verändert werden.
Im Gebrauch kann die osmotisch aktive glasartige Zucker-Proteinmatrix durch das polymere Material etwas Wasser absorbieren. Durch die geeignete Wahl des Polymermaterials kann jedoch die Wasseraufnahme durch das Polymer auf ein Minimum herabgesetzt werden. Somit wäre der Kapillarkanal die vorherrschende Route für den Massentransport ebenso wie das Hauptverfahren zum Steuern der Verabreichungsrate für das Protein. Insbesondere wird die Rate, mit der sich die glasartige Zucker-Protein-Matrix auflöst, hauptsächlich von der Rate bestimmt, mit der die Wasseraufnahme durch den Kapillarkanal erfolgt, sowie von der Zuckerfreisetzungsrate. Wie im Falle des ersten Ausführungsbeispiels wird die Rate an Protein, das aus dem System in diesem Ausführungsbeispiel freigesetzt wird, durch dessen Diffusion durch den Kapillarkanal bestimmt. Erneut kann diese Rate bei einer gegebenen Proteinkonzentration durch Ändern der Länge und der Querschnittsfläche des Kapillarkanals eingestellt werden.
Einfach ausgedrückt, steuern die Abmessungen des Kapillarkanals die Menge an Wasser, die in den Speicher gezogen wird, und steuern somit die Rate, mit der sich die Zuckermatrix auflöst. Gleichzeitig steuern die Abmessungen des Kapillarkanals die Rate der Freisetzung des Proteins aus dem System.
Ein Vorteil dieses Ausführungsbeispiels liegt darin, dass das Protein, solange es sich im Inneren des Verabreichungssystems befindet, entweder von der glasartigen Zuckermatrix oder von dem Vorhandensein der aufgelösten Stabili sierungsmoleküle geschützt wird, die einst die Zuckermatrix bildeten. Unter Verwendung des Systems gemäß der vorliegenden Erfindung ist es somit möglich, eine lang andauernde und gesteuerte Freisetzung eines Proteins zu erzielen, das mehr biologische Aktivität als herkömmliche Formulierungen beibehält.
Das System gemäß diesem Ausführungsbeispiel der Erfindung kann auf die gleiche Weise wie das System des oben beschriebenen ersten Ausführungsbeispiels hergestellt und verwendet werden.
Das folgende Beispiel dient rein zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung und soll nicht als den Schutzumfang der Erfindung einschränkend ausgelegt werden, da das Beispiel und andere Äquivalente desselben für einen Fachmann auf diesem Gebiet angesichts der vorliegenden Offenbarung noch deutlicher werden.
BEISPIEL
Vier zylindrische Gefäße, mit A, B, C und D etikettiert, wurden als Speicher vorgesehen. Die Gefäße wurden aus Acrylat hergestellt und hatten eine Länge von 2 cm, einen Außendurchmesser von 8 mm und einen Innendurchmesser von 4 mm. Die Gefäße wurden zur Befüllung mit dem nützlichen Wirkstoff an einem Ende offen gelassen. Eine vergrößerte Ansicht des Verabreichungssystems dieses Beispiels ist in 3 zu sehen.
Ein dünner Brei aus Bupivacain-Hydrochlorid in einer gesättigten wässrigen Lösung desselben wurde als nützlicher Wirkstoff bereitgestellt. Die Gefäße 30 wurden alle mit soviel Brei gefüllt, dass sie nach dem Absetzen alle eine Schicht aus festem Arzneimittel 35 mit einer Dicke von etwa 1 cm enthielten, sowie eine Schicht aus einer gesättigten Lösung 40 des Arzneimittels oben auf der festen Schicht. Man hat nicht versucht, die Menge an Arzneimittel in den Gefäßen auf eine andere Art zu quantifizieren.
Eine Diffusionssteuerung 45, die einen Kapillarkanal 15'' enthält, wurde dann in das offene Ende jedes der Gefäße eingefügt. Die Diffusionssteuerung 45 wurde aus Acrylat hergestellt und hatte eine zylindrische Form. Die Diffusionssteuerung 45 hatte eine Länge von 5 mm und einen Durchmesser von etwa 4 mm. Eine 1 mm große Öffnung wurde in jede der Diffusionssteuerungen in axialer Richtung gebohrt, um den Kapillarkanal 15'' vorzusehen.
Große Sorgfalt wurde darauf verwendet, Luft aus den Gefäßen zu entfernen, da erste Versuche wiederholt dadurch behindert wurden, dass kleine Luftblasen den Kapillarkanal in der Diffusionssteuerung blockierten. Man geht davon aus, dass die beste Art und Weise, die kleinen Luftblasen zu entfernen, die ist, die Gefäße mit einem entlüfteten Brei des Arzneimittels zu befüllen und dann einige Male ein Vakuum an den Gefäßen zu ziehen, ehe sie mit den Diffusionssteuerungen verschlossen werden.
Jedes der Gefäße 30 wurde dann in einer vertikalen Position auf den Boden eines Szintillations-Fläschchens geklebt. Die Fläschchen wurden mit 15 ml Wasser gefüllt, das regelmäßig ausgetauscht und auf seinen Arzneimittelgehalt hin gemessen wurde. Die Fläschchen wurden bei 37°C in einem Wasserbad der Art Dubnoff geschüttelt. Der Versuch wurde so lange fortgesetzt, bis die meisten der Gefäße keine sichtbaren Mengen an festem Arzneimittel mehr enthielten.
Die Freisetzungsraten aus jedem der Verabreichungssysteme A, B, C und D sind graphisch in 4 als eine Funktion der Zeit gezeigt. Wie in 4 erkennbar, setzte jedes der Verabreichungssysteme das Arzneimittel mit einer relativ konstanten und reproduzierbaren Rate frei. Obgleich die Systeme einen leichten Sprung an Arzneimittelfreisetzung am Tag 1 zeigen, sind die Verabreichungsraten insbesondere vom Tag 2 bis zum Tag 23 relativ konstant. Am Tag 24 wurden die Auswirkungen der Arzneimittelverarmung im System D deutlich. Die durchschnittlichen Freisetzungsraten der vier Systeme reichten von 835 mcg/Tag am Tag 2 bis zu 530 mcg/Tag am Tag 23.
Die Ergebnisse dieses Beispiels zeigen, dass es möglich ist, durch die Verwendung des Diffusionsverabreichungssystems gemäß der vorliegenden Erfindung relativ konstante Freisetzungsraten über einen wesentlichen Zeitraum zu erzielen.

Claims

Verabreichungssystem mit Langzeitfreisetzung zur Verabreichung eines in einer glasartigen Zuckermatrix formulierten, nützlichen Wirkstoffes mit einer vorgegebenen Rate, umfassend: (a) einen Speicher, der den nützlichen Wirkstoff enthält, und (b) einen Kapillarkanal, der mit dem Speicher und mit der Außenumgebung des Systems in Verbindung steht, um den nützlichen Wirkstoff aus dem System zu verabreichen, wobei der Kapillarkanal eine Querschnittsfläche und eine Länge hat, die so gewählt sind, dass sie die vorgegebene Rate bereitstellen.
System nach Anspruch 1, wobei der nützliche Wirkstoff Cidofovir ist.
System nach Anspruch 1, wobei der nützliche Wirkstoff ein Protein oder ein Peptid ist.
System nach Anspruch 3, wobei das Protein in der glasartigen Zuckermatrix eingeschlossen ist.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Kapillarkanal mit dem nützlichen Wirkstoff gefüllt ist.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Kapillarkanal mit einem immobilisierten Gel gefüllt ist, das in der Lage ist, den nützlichen Wirkstoff aus dem Speicher heraus in die Außenumgebung des Systems zu diffundieren.
System nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Kapillarkanal mit Wasser gefüllt ist.
System nach Anspruch 1, wobei eine Außenfläche des Systems aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Metallen, Keramik, Glas und Polymeren besteht.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das System aus einem bioerodierbarem Polymer gebildet ist.
System nach Anspruch 9, wobei das bioerodierbare Polymer aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Poly(glycolsäure), Poly(milchsäure), Copolymeren von Milch-/Glycolsäure, Polyorthoestern, Polyanhydriden, Polyphosphazenen und Polycaprolactonen besteht.
System nach Anspruch 8, wobei das Metall Titan oder eine Titanlegierung ist.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Kapillarkanal spiralförmig ist.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das System so bemessen und angepasst ist, dass es in den Organismus eines Säugetiers implantiert werden kann.
System nach Anspruch 13, ferner umfassend einen Ring an einem seiner Enden zum Befestigen des Systems im Inneren des Organismus des Säugetiers.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das System in der Lage ist, kontinuierlich zwischen 0,5 und 2 μg/Tag des nützlichen Wirkstoffes abzugeben.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das System in der Lage ist, den nützlichen Wirkstoff über einen Zeitraum von mindestens zwei Jahren kontinuierlich abzugeben.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Kapillarkanal einen Durchmesser zwischen 0,01 mm und 1 mm hat.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Kapillarkanal eine Länge zwischen 0,1 cm und 25 cm hat.
System nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei es eine zylindrische Form hat.
System nach Anspruch 19, wobei es einen Durchmesser zwischen etwa 0,1 mm und etwa 10 mm und eine Länge zwischen 1 mm und 50 mm hat.
Nichttherapeutisches Verfahren zum Verabreichen eines in einer glasartigen Zuckermatrix formulierten, nichttherapeutischen nützlichen Wirkstoffes mit einer vorgegebenen Rate, wobei das Verfahren das Positionieren eines Verabreichungssystem mit Langzeitfreisetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche an einer Stelle umfasst, die diesen nützlichen Wirkstoff benötigt.
Verfahren zum Herstellen eines Verabreichungssystems mit Langzeitfreisetzung zum Verabreichen eines in einer glasartigen Zuckermatrix formulierten, nützlichen Wirkstoffes mit einer vorgegebenen Rate, wobei das Verfahren die Schritte umfasst: (a) Bereitstellen eines Speichers, (b) Vorsehen eines in einer glasartigen Zuckermatrix formulierten, nützlichen Wirkstoffes in dem Speicher, und (c) Versehen des Speichers mit einer Diffusionssteuerung, wobei die Diffusionssteuerung einen Kapillarkanal mit einer Querschnittsfläche und einer Länge umfasst, die so gewählt sind, dass sie die vorgegebene Rate vorsehen.