KR20010005834A - 확산 삽입형 전달 시스템 - Google Patents

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Abstract

유용한 작용제를 전달하기 위한 지속적 방출 전달 시스템이 제공된다. 시스템은 유용한 작용제를 함유하는 저장소 및, 시스템으로부터 유용한 작용제를 전달하기 위해, 상기 저장소 및 시스템의 외부와 연결되는 모세관 채널을 포함한다. 모세관 채널은 소정의 속도로 유용한 작용제를 전달하도록 선택된 단면적 및 길이를 가진다. 시스템은 유용한 작용제의 전달과정 동안 불투과성이고 비다공성인 외부 표면을 더 포함한다. 유용한 작용제는 유리질 설탕 매트릭스내에 조제될 수도 있다

Description

확산 삽입형 전달 시스템{DIFFUSIONAL IMPLANTABLE DELIVERY SYSTEM}
발명의 배경
1. 발명의 분야
본 발명은 유용한 작용제를 지속적으로 방출시키는 전달 시스템에 대한 것이다. 특히, 본 발명은 유용한 적용제의 방출 속도를 확산에 의해 제어하기 위한 모세관 채널을 가진, 유용한 작용제를 지속적으로 방출시키는 전달 시스템에 대한 것이다.
2. 관련 기술의 설명
활성 작용제의 전달을 위한 다양한 디스펜싱 (dispensing) 시스템이 본 기술분야에서 공지되어 있다. 이들 시스템들은 일반적으로 활성 작용제를 확산에 의해, 물 및/또는 작용제에 투과성인 폴리머로 이루어진 벽을 가진 다중구조 장치 또는 폐쇄된 캡슐로부터 선택된 환경으로 전달한다. 예를 들어, 미국 특허 번호 4,135,514; 3,760,806; 3,760,984; 및 3,995,631 을 참조하시오. 그러나, 이러한 종래 시스템에 의해서는 용이하게 전달될 수 없는 넓은 범위의 작용제가 존재하는데, 이는 장치로부터 작용제를 방출하는 속도에 악영향을 주는 장치에 고유한 적어도 하나의 특징 때문이다. 예를 들어, 시스템의 속도 제어 재료를 통한 작용제들의 침투 속도는 유용한 효과를 발생시키기에는 너무 작기 때문에, 많은 작용제가 확산 제어 전달 시스템으로부터 효과적으로 전달될 수 없다.
작용제의 특이한 화학적 특성 때문에 확산 장치에 의해서 만족스럽게 전달될 수 없는 다른 부류의 활성 작용제도 있다. 이러한 부류에는, 그 이온 특성 때문에, 폴리머로 된 멤브레인을 쉽게 확산하여 통과하지 못하는 염들이 포함된다. 이러한 부류에는 이러한 종래 시스템으로부터의 전달 및 저장에 적합한 조성으로 조제될 수 없는 불안정한 극성 화합물도 포함된다.
종래 확산형 전달 시스템 및 장치의 상기한 단점의 관점에서, 유용한 작용제, 특히 폴리머로 된 멤브레인을 통해 쉽게 침투하지 못하는 유용한 작용제의 지속적인 전달을 제공할 수 있는 시스템에 대한 요구가 본 기술분야에서 존재한다.
발명의 개요
따라서, 본 발명의 목적은 유용한 작용제의 통제된 그리고 지속적인 방출에 적합한 확산형 전달 시스템을 제공하는 것이다.
일 실시예에서, 시스템은 유용한 작용제를 함유하는 저장소 및, 장치로부터 유용한 작용제를 전달하기 위해, 저장소 및 장치의 외부와 연결되는 모세관 채널 (capillary channel) 을 구비한다. 모세관 채널은 소정의 속도로 유용한 작용제를 전달하도록 선택된 단면적 및 길이를 가진다. 또한, 시스템은 유용한 작용제의 전달과정 동안 불투과성이고 비다공성인 외부 표면을 가진다.
다른 실시예에서, 시스템은 유리질 설탕 매트릭스 (glassy sugar matrix) 내에 조제된 유용한 작용제를 함유하는 저장소 및, 장치로부터 유용한 작용제를 전달하기 위해, 저장소 및 장치의 외부와 연결되는 모세관 채널을 구비한다. 모세관 채널은 소정의 속도로 유용한 작용제를 전달하도록 선택된 단면적 및 길이를 가진다.
본 발명의 다른 목적은 본 발명의 지속적 방출 전달 시스템을 사용하여 소정의 속도로 유용한 작용제를 전달하는 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 지속적 방출 전달 시스템을 유용한 작용제를 필요로 하는 위치나 유용한 작용제의 방출이 요구되어 지는 위치에 배치하는 단계 및 원하는 효과를 얻기 위해 유용한 작용제가 전달 시스템의 모세관 채널을 통해 통과하도록 하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 소정의 속도로 유용한 작용제를 전달하기 위한 지속적 방출 전달 시스템을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 유용한 작용제의 전달시에 불투과성이고 비다공성인 외부 표면을 가진 저장소의 형성 단계, 저장소에 유용한 작용제를 채우는 단계, 및 저장소에 확산 제어기를 제공하는 단계를 포함한다. 확산 제어기는 소정의 속도를 제공하도록 선택된 단면적 및 길이를 가진 모세관 채널을 구비한다.
본 발명의 또 다른 목적은 유리질 설탕 매트릭스내에 조제된 유용한 작용제를 소정의 속도로 전달하기 위한 지속적 방출 전달 시스템을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 상기 방법은 저장소를 형성하는 단계, 유리질 설탕 매트릭스내에 조제된 유용한 작용제를 저장소내에 제공하는 단계, 및 저장소에 확산 제어기를 제공하는 단계를 포함한다. 확산 제어기는 소정의 속도를 제공하도록 선택된 단면적 및 길이를 가진 모세관 채널을 구비한다.
본 발명의 다른 목적, 효과, 특징 및 태양은 다음의 상세한 설명 및 첨부된 청구범위 및 도면의 관점에서 쉽게 자명해질 것이다.
도면의 간단한 설명
도면은, 축척에 따라 그려지지는 않았지만, 본 발명의 여러 실시예들을 예시하기 위해 제공된다. 도면은 다음과 같다.
도 1 은 유용한 작용제 저장소 및 길고 좁은 모세관 채널을 도시하는, 유용한 작용제를 지속적으로 방출하는 전달 시스템의 일 실시예의 확대도.
도 2 는 유용한 작용제 저장소, 길고 좁은 모세관 채널 및 삽입 부착물을 도시하는, 유용한 작용제를 지속적으로 방출하는 전달 시스템의 다른 실시예의 확대도.
도 3 은 본 발명의 예에 따라 제조된 지속적 방출 전달 시스템의 확대도.
도 4 는 본 발명의 예에 따라 제조된 전달 시스템의 방출 속도를 시간에 대한 함수로 나타낸 그래프.
바람직한 실시예의 설명
본 발명은 유용한 작용제의 통제된 그리고 지속적인 방출에 적합한 확산형 전달 시스템에 대한 것이다.
바람직한 일 실시예에서, 시스템은 유용한 작용제를 함유하는 저장소 및, 시스템으로부터 유용한 작용제를 전달하기 위해, 저장소 및 시스템의 외부와 연결되는 모세관 채널을 구비한다. 모세관 채널은 소정의 속도로 유용한 작용제를 전달하도록 선택된 단면적 및 길이를 가진다. 시스템은 유용한 작용제의 전달과정 동안 불투과성이고 비다공성인 외부 표면을 더 포함한다.
여기서 사용되는 용어 "유용한 작용제" 는 포유류 생물체에서 약리적 또는 생리적 반응을 일으키는 임의의 조성물 또는 물질을 지칭한다. 이러한 조성물 및 물질에는 약품, 약물, 비타민, 영양분 등이 포함된다. "유용한 작용제" 라는 용어는 풀 (pool), 탱크, 저장소 등과 같은 다른 종류의 환경에 전달되는 다른 조성물 또는 물질도 지칭한다. 이러한 종류의 조성물에는 살생제 (biocide), 살균제, 영양분, 비타민, 식품 첨가제, 성 불임제 (sex sterilant), 수정 방해제, 및 수정 촉진제 등이 포함된다.
용어 "불투과성" 은 전달 시스템 내에 함유된 성분뿐만 아니라 주위의 유체에 대해 투과성이 거의 없는 재료를 지칭하는데, 이러한 유체 및 성분들이 불투과성 재료를 통해서는 시스템 안으로 또는 밖으로 거의 이동하지 못하기 때문에 시스템의 기능에 별다른 악영향을 미치지 않는다.
"비다공성" 이라는 용어는, 유용한 작용제의 전달과정 동안, 전달 시스템 내에 함유된 성분들뿐만 아니라 주위의 유체가 통과할 수 있는 홀, 기공, 또는 채널이 거의 없는 재료를 지칭한다.
또한, 여기서 사용되는 "모세관 채널" 이라는 용어는 일반적으로 좁고 긴 통로로서 이를 통해 저장소내의 성분들이 전달 시스템 밖으로 이동하고 시스템 밖의 주위의 유체가 저장소 안으로 이동할 수 있는 통로를 지칭한다. 이하에서 설명되듯이, 모세관 채널은 확산에 의해 원하는 속도로 시스템으로부터 유용한 작용제를 전달하도록 선택된 길이 및 단면적을 가진다.
도 1 은 지속적으로 유용한 작용제를 방출하는 본 발명의 전달 시스템의 일 실시예를 도시한다. 도 1 에 도시된 시스템은 일반적으로 원통형이지만, 시스템은 임의의 형태를 가질 수 있다. 시스템은 유용한 작용제를 함유하는 저장소 (5), 불투과성이고 비다공성인 외부 표면 (10) 및, 저장소 (5) 로부터 시스템 밖의 영역으로 소정의 속도로 유용한 작용제를 전달하도록 선택된 단면적 및 길이를 가진 모세관 채널 (15) 을 구비한다. 모세관 채널 (15) 은 오리피스 (20) 를 구비하는데, 이 오리피스를 통해, 시스템 밖의 주위의 유체가 저장소 (5) 내로 들어올 수 있을 뿐만 아니라 저장소 (5) 내의 유용한 작용제가 시스템 밖으로 방출될 수도 있다.
도 2 는 유용한 작용제를 지속적으로 방출시키는 본 발명의 전달 시스템의 다른 실시예를 도시한다. 도 2 에 도시된 시스템은 일반적으로 원통형이지만, 시스템은 임의의 형상일 수 있다. 시스템은 유용한 작용제를 함유하는 저장소 (5′), 불투과성이고 비다공성인 외부 표면 (10′) 및, 저장소 (5′) 로부터 시스템 밖의 영역으로 소정의 속도로 유용한 작용제를 전달하도록 선택된 단면적 및 길이를 가진 모세관 채널 (15′) 을 구비한다. 여기서, 모세관 채널 (15′) 은 나선형상을 가진다. 도 2 는 모세관 채널 (15′) 과 연결된 오리피스 (20′) 를 도시하는데, 이 오리피스를 통해, 시스템 밖의 주위의 유체가 저장소 (5′) 내로 들어올 수 있을 뿐만 아니라 저장소 (5′) 내의 유용한 작용제가 시스템 밖으로 방출될 수도 있다. 도 2 는, 포유류인 대상에 시스템을 삽입하는 경우, 시스템을 고정시키기 위한 부착물 (25) 을 도시한다. 여기서 부착물 (25) 은 링의 형태로 도시된다. 그러나, 부착물 (25) 은 사용하는 환경 내에 지속적 방출 전달 시스템을 고정시키기 위한, 예를 들어, 포유류의 몸체 내에 삽입물을 고정시키기 위한, 또는 장치를 탱크나 사용되는 다른 환경 내에 고정시키기 위한 본 기술분야에서 공지된 임의의 형태일 수 있다.
본 발명에 의한 시스템은 적어도 다음의 영역에 관련되며 국부 또는 전신(全身)에 대해 원하는 생리적 또는 약리적 효과를 얻는데 효과적인 유용한 작용제의 통제되고 지속적인 방출을 제공하는데 특별히 응용된다: 암성 원발성종양 (cancerous primary tumor) (예를 들어, 교모세포종) 의 치료; 만성 통증; 관절염; 류마티스성 질환; 당뇨병 및 왜소증과 같은 호르몬 결핍증; 및 이식거부반응의 예방과 암치료에 있어서와 같은 면역 반응의 조절 등이다. Goodman ＆ Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (8판, Pergamon Press, NY, 1990) 및 Remington's Pharmaceutical Sciences (18판, Mack Publ. Co., Easton, PA,1990) 에 기재된 것과 같은 다양한 종류의 다른 질병 상태가 당업자에 공지되어 있으며, 이들에 기재된 바를 여기에 참조에 의해 삽입한다.
상기한 것 외에도, 시스템은 AIDS 및 시토메갈로바이러스 (cytomegalovirus) 감염, 톡소플라스마증 (toxoplasmosis), 뉴모시스티스카리니 (pneumocystis carinii) 및 미코박테리움 아비움 인터셀룰라 (mycobacterium avium intercellular) 와 같은 AIDS 관련 기회 감염에 감염된 포유류 생물체의 치료에 사용하기에 적합하다. 예를 들어, 시스템은 AIDS 환자의 구강내의 곰팡이 감염을 치료하는데 효과적인 유용한 작용제를 전달하는데 사용될 수도 있다. 이러한 사용이 필요한 경우라면, 시스템은 환자의 치아 내로 삽입되기에 적합한 모양을 갖도록 디자인될 수도 있다.
시스템은 녹내장, 증식유리체망막병증 (proliferative vitreoretinopathy), 당뇨병성 망막병증, 포도막염, 및 각막염과 같은 안과적 질환을 치료하는데 특히 유용하다. 시스템은, 시토메갈로바이러스 망막염을 앓고 있는 포유류 생물체를 치료함에 있어서의 안과적 시스템으로서 특히 유용한데, 이 때 시스템은 눈의 유리체내에 외과적으로 삽입된다.
본 발명의 시스템에서 사용하는 적절한 유용한 작용제의 종류에는 다음의 것들이 포함되지만, 이에 한정되지는 않는다.
1. 사이클로스포린, 인슐린, 성장 호르몬, 인슐린 관련 성장 인자, 열충격단백질 및 관련 화합물과 같은 펩티드 및 단백질;
2. 라이도케인 (lidocaine) 과 관련 화합물, 및 벤조디아제팜과 관련 화합물과 같은 마취제 및 진통제;
3. 5-플루오로우라실, 아드리아마이신 및 관련 화합물과 같은 항암제;
4. 6-만노우스 포스페이트 (6-mannose phosphate) 와 같은 항염제;
5. 플루코나졸 및 관련 화합물과 같은 항진균제;
6. 트리소디움 포스포모노포메이트 (trisodium phosphomonoformate), 트리플루오로티미딘, 아사이클로비르, 시도포비르 (cidofovir), 간시클로비르 (ganciclovir), DDI 및 AZT와 같은 항바이러스제;
7. 콜히친, 빈크리스틴, 사이토칼라신 B 및 관련 화합물과 같은 세포 수송/이동 방해제;
8. 베타-차단제, 즉 티몰롤, 베타졸올 아테놀올 (betaxolol atenolol) 과 같은 항녹내장 약품;
9. 뮤라밀 디펩티드 및 관련 화합물과 같은 면역학적 반응 조절제;
10. 덱사메타손, 프레드니솔론 및 관련 화합물과 같은 스테로이드 화합물; 및
11. 탄산탈수효소 억제제.
상기한 작용제 이외에, 국부 또는 전신(全身)에 대한 생리적 또는 약리적 효과를 얻기 위해, 특히 눈 및 그 주위 조직에 투여되기에 적합한 다른 유용한 작용제가 본 발명의 시스템에 사용될 수 있다. 그러한 작용제의 예에는 테트라시클린, 클로르테트라시클린, 바시트라신, 네오마이신, 폴리믹신, 그라미사이딘, 옥시테트라시클린, 클로람페니콜, 젠타마이신 및 에리트로마이신과 같은 항생제; 설폰아미드, 설파세타마이드, 술퍼메티졸 및 술피속사졸과 같은 항박테리아제; 아이독슈리딘과 같은 항바이러스제; 니트로프라존과 나트륨 프로피오네이트 (sodium propionate) 와 같은 다른 항박테리아제; 안타졸린, 메타피릴린, 클로르페니라민, 피릴라민 및 프로펜피리다민과 같은 항알레르기제; 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 덱사메타손 21-포스페이트 (dexamethasone 21-phosphate), 플루오시놀론, 메드리손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론 21-포스페이트, 프레드니솔론 아세테이트, 폴루오로메톨론, 베타메타손 및 트리미놀론 (triminolone) 과 같은 항염제; 페닐에프린, 나파졸린 및 테트라하이드로졸린과 같은 충혈완화제; 필로카르핀, 에스테린 살리실레이트 (esterine salicylate), 카르바콜, 디-이소프로필 플루오로포스페이트, 포스폴린 아이오딘 (phospholine iodine) 및 브롬화디메케이륨과 같은 축동제 (miotics) 및 항콜린에스테라제; 아트로핀 술페이트, 사이클로펜톨레이트, 호마트로핀, 스코폴라민, 트로피카마이드, 유카트로핀 및 히드록시암페타민과 같은 산동제 (mydriatics); 및 에피네프린과 같은 교감신경흥분제가 포함된다.
상기한 유용한 작용제의 임의의 약리적으로 허용 가능한 형태, 예를 들어 자유 기재 (free base) 또는 약리적으로 허용 가능한 염 또는 그들의 에스테르가 본 발명의 실시에 사용될 수도 있다. 약리적으로 허용 가능한 염에는, 예를 들어, 황산염, 락트산염, 아세트산염, 스테아르산염, 염화수소물, 타르타르산염, 말레산염 등이 포함된다. 수용성인 유용한 작용제는 본 발명에 있어 특히 유용하다.
유용한 작용제는 약학적으로 허용 가능한 캐리어 및, 선택적으로, 항산화제, 안정화제, 확산 촉진제 등과 같은 추가적 성분들과 조합되어 사용될 수도 있다. 예를 들어, 유용한 작용제에 의한 수분 흡수가 바람직하지 않은 경우, 유용한 작용제는 시스템으로부터의 유용한 작용제의 충분한 확산을 가능토록 해주는 왁스 또는 기름과 같은 소수성 캐리어 내에 조제될 수 있다.
바람직한 실시예에서 유용한 작용제, 예를 들어, 단백질은 유용한 작용제가 가수분해 열화되는 것을 막아주는 경향을 가진 설탕의 유리질 매트릭스내에 조제될 수 있다.
많은 종류의 재료가 본 발명의 시스템을 제조하는데 사용될 수 있다. 이들에 대한 유일한 요건은 이들 재료가 적절하게 불활성이고 위에서 정의된 바와 같이 불투과성 및 비다공성이어야 한다는 것이다. 본 발명에 의한 시스템이 신체내에서 사용되는 경우, 선택된 재료는 생체친화성 (biocompatible) 이어야 한다. 본 발명의 시스템을 제조하기에 적합한 재료에는 천연 또는 합성 재료, 특히 체액 및 눈 조직과 생물학적으로 친화될 수 있으며 기본적으로 재료가 접촉하게 되는 유체 내에서 장기간에 걸쳐 용해되지 않는 재료를 포함한다. 시스템의 외부 표면의 용해 또는 파괴는 시스템이 장기간에 걸쳐 일정한 위치에 남아 있을 수 있는 능력뿐만 아니라 유용한 작용제의 통제된 방출의 일정함에 영향을 미칠 수 있기 때문에, 빠르게 용해되는 재료, 안구 유체 (eye fluid) 에 잘 용해되는 재료 또는 유용한 작용제의 전달시에 기공, 홀, 또는 채널을 발생시키는 재료는 피해야 한다.
본 발명에 사용되기에 적합한, 체액 및 안구 조직과 생물학적으로 친화 가능한 천연 또는 합성 재료에는 일반적으로 금속, 세라믹, 유리, 폴리머, 및 이들의 조합물이 포함된다. 이러한 중합 재료의 예로는 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 가소성화된 염화폴리비닐, 교차결합된 폴리에스터, 폴리카보네이트, 폴리술폰, 폴리스티렌, 폴리(2-펜텐), 폴리(메틸메타크릴레이트), 폴리(1,4-페닐렌), 폴리테트라플루오로에틸렌, 및 폴리-에틸렌-비닐아세테이트 (EVA) 가 포함된다. 바람직한 폴리머는 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌을 포함한다. 바람직한 폴리머는 생체친화성, 불투과도, 빛에 대한 투명도, 또는 초음파 또는 X-레이와 같은 외부 측정에 의해 검출될 수 있는 능력에 따라 선택되어질 수 있다.
폴리머는 생분해성 (bioerodible) 인 것이 바람직하다. 적합한 생분해성 폴리머에는 폴리(글리콜산), 폴리(락트산), 락트/글리콜산의 공중합체, 폴리오르도에스터 (polyorthoester), 폴리안하이드라이드 (polyanhydride), 폴리포스파존 (polyphosphazone), 및 폴리카프로락톤 (polycaprolactone) 이 포함된다. 이들 폴리머들은 느린 분해 성질 때문에 특히 바람직한데, 이들은 유용한 작용제의 전달과정동안 불필요한 변화를 겪지 않아야 한다.
본 발명에 사용되기에 적합한 금속의 예에는 티타늄, 스테인리스강, 주석 및 알루미늄이 포함된다. 금속은 티타늄 또는 티타늄 합금인 것이 바람직하다.
모세관 채널뿐만 아니라 시스템의 외부 표면은 상기한 재료들중 임의의 것 또는 이들의 조합으로 이루어질 수 있다. 외부 표면 및 모세관 채널은 동일한 또는 상이한 재료로 제조될 수 있다. 예를 들어, 시스템의 외부 표면 재료는 금속이고, 모세관 채널을 정의하는 재료는 폴리머일 수 있다.
본 발명의 의한 시스템은 다양한 방법으로 제조될 수도 있다. 예를 들어, 시스템 전체가 폴리머로 제조되는 경우, 폴리머는 원하는 모양과 크기로 사출성형 또는 다이캐스팅될 수 있다. 그리고 나서, 효과적인 양의 유용한 작용제가, 예를 들어, 수용액으로 조제된다. 유용한 작용제는 주사기 또는 피펫과 같은 임의의 종래의 수단으로 모세관 채널 및 저장소 내로 채워질 수 있다. 유용한 작용제로 시스템을 채움에 있어 저장소 또는 모세관 채널 내에 어떤 기포도 생기지 않도록 주의를 요하는데, 이는 기포가 록 (lock) 으로 기능하여 웨팅 및/또는 시스템 밖의 원하는 위치로의 유용한 작용제의 이동을 방해하기 때문이다. 따라서, 본 실시예에서, 최소한, 모세관 채널은 저장소 내로 수분을 끌어들이는 매질로 채워져야 한다. 이러한 매질은 물 자체, 유용한 작용제의 수용액, 또는 초기에 고체로서 존재하는 임의의 생체친화성 수분흡입제일 수 있다.
시스템을 제조하는 다양한 방법이 당업자에게 자명하기 때문에, 본 발명의 시스템을 제조하는 방법에 대한 상기 설명은 단지 예시적이며 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다. 특히, 시스템의 제조 방법은 외부 표면 재료뿐만 아니라 유용한 작용제가 무엇인가에 따라 결정된다. 유용한 작용제 및 선택된 재료가 주어지면, 당업자는 종래의 제조 기술을 사용하여 본 발명의 시스템을 용이하게 제조할 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 의한 시스템은 원하는 유용한 작용제의 임의의 양을 저장하도록 제조될 수 있다. 모세관 채널의 단면적 및 길이는 아래에서 더욱 자세히 설명되는 바와 같이, 원하는 전달 속도를 얻을 수 있도록 변화될 수 있다.
본 발명에 의한 시스템은 유용한 작용제의 확산에 대한 제어가 모세관 채널에 의해 수행되는 유용한 작용제의 확산형 전달 장치이다.
수학적으로, 확산과정은 Fick's Law에 의해 기술된다:
J = - D·A·(△C/ℓ)
여기서, J 는 시스템으로부터의 유용한 작용제의 질량 유동이며, D는 유용한 작용제의 확산도, A 는 확산이 일어나는 표면적, △C는 전달 장치의 내외의 유용한 작용제의 농도차이며, ℓ은 확산경로의 길이이다.
종래 시스템에서, 작용제를 함유하는 저장소로부터의 유용한 작용제의 질량 유동 (J) 을 제어하는 기본적인 방법은 유용한 작용제가 비교적 낮은 확산도 (D) 를 갖게 되는 멤브레인으로 저장소를 둘러싸는 것이다. 멤브레인의 표면적 (A) 및 두께 (ℓ) 를 조절함으로써 원하는 질량 유동을 얻도록 할 수 있다.
종래 기술 시스템과 직접적으로 대비하여, 본 발명에 의한 시스템은 유용한 작용제를 전달시키기 위해 유용한 작용제 또는 주위 환경의 유체가 통과해야할 투과성 또는 반투과성 멤브레인을 포함하지 않는 것이 특히 바람직하다. 따라서, 본 발명에서, 유용한 작용제의 전달 속도는 저장소를 둘러싸는 재료를 통한 유용한 작용제의 확산도에 의해 제어되지 않는다. 대신에, 전달 속도는 확산이 일어나는 표면적 (A) (즉, 모세관 채널의 단면적) 및 확산 통로 길이 (ℓ) (즉, 모세관 채널의 길이) 를 선택함으로써 조절된다. A의 값이 작을 수록, 그리고 ℓ의 값이 클수록, 질량 유동은 작아진다.
원하는 임의의 전달 속도에 대해, 모세관 채널의 특정한 단면적 (A) 및 길이 (ℓ) 가 상기한 Fick's Law 에 기초해 결정될 수 있다. 유용한 작용제의 확산도 (D), 질량 유동 (J), 및 시스템 내외에서의 유용한 작용제의 농도차 (△C) 가 일단 주어지면, 당업자는 모세관 채널의 단면적 (A) 및 길이 (ℓ) 를 결정할 수 있다. 일반적으로, 특정한 매질을 통과하는 특정한 유용한 작용제 (예를 들어, 약품) 의 확산도 (D) 는 실험적으로 계산되어지거나 표준 핸드북 또는 당업자에 공지된 리뷰 논문을 참조함으로써 알 수 있다. Remington's (pp 1680-81) 및 R.W.Baker 와 H.K.Lonsdale 이 ADVANCES IN EXPERIMENTAL MEDICINE AND BIOLOGY" (Vol.47, pp15-71, Tanquary ＆ Lacey eds., 1974) 에 게재한 "Controlled Release: Mechanisms and Rates" 를 참조할 수 있는데, 그 내용이 여기에 참조에 의해 삽입된다.
유용한 작용제가 약품인 경우에, 질량 유동 (J) 은 약품의 효과적인 투여량에 기초해 선택된다. 특정한 질병에 대한 약품의 일반적인 투여량은 표준 의학 핸드북에서 얻을 수 있다. Goodman ＆ Gilman 의 "Physician's Desk Reference (PDR)" 및 "The Extra Pharmacopeia" (Royal Pharm. Soc.) 을 참조하시오. 농도차 (△C) 는 시스템의 저장소내의 유용한 작용제의 농도 및 시스템 밖에서의 동일한 유용한 작용제의 농도에 기초하여 쉽게 결정될 수 있는데, 내부 농도는 쉽게 알 수 있으며, 외부 농도는 일반적으로 0 이지만 특정한 유용한 작용제에 따라 0 보다 클 수도 있다. J, D, △C 의 값이 확정되면, Fick's Law를 사용하여 A 및 ℓ의 허용 가능한 값을 결정할 수 있으며, 이들이 모세관 채널의 단면적 및 길이를 정의한다.
자명하듯이, 본 발명에 의한 질량 유동 제어 방법은 투과성 멤브레인의 사용과는 근본적으로 다르다. 질량 유동을 제어하기 위해 그러한 방법을 사용함에 있어서의 하나의 중요한 장점은 본 발명의 시스템이 멤브레인 제어 확산 시스템으로부터 전달하기가 매우 힘든 친수성 분자를 전달하는데 사용될 수 있다는 것이다.
본 발명의 전달 방법은 좁은 오리피스를 사용함으로써 액체의 흐름을 제한하는 것과는 다름에 유의해야 한다. 실제로, 바람직하게는, 시스템의 모세관 채널을 통과하는 액체의 점성 흐름이 존재하지 않아야 한다. 본 바람직한 실시예에서, 모세관 채널은 느슨하게 교차결합된, 매우 팽윤된, 그러나 고정된 겔로 채워지는데, 이 겔을 통해 유용한 작용제의 확산이 일어난다. 이러한 겔에는 팽윤 폴리아크릴레이트, 폴리메타크릴레이트, 교차결합된 젤라틴, NaCMC, HPMC 및 HPC 와 같은 교차결합된 카보하이드레이트, 알기네이트 (alginate), 알루미늄 스테아레이트 겔 및 PVP 겔이 포함된다.
본 발명에 의한 시스템의 다른 장점은 움직이는 부품이 없어서 본 기술분야에서 공지된 플런저형 삼투 전달 시스템보다 제조하기 용이하다는 것이다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 의한 시스템은 원하는 국부 또는 전신(全身)에 대한 생리적 또는 약리적 효과를 얻기 위해, 포유류 생물체를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 시스템은, 유용한 작용제를 지속적으로 방출하는 전달 시스템을 포유류 생물체에 주입하여, 포유류 생물체와 직접 접촉하는 시스템으로부터 유용한 작용제가 빠져 나오도록 하게 함으로써 사용될 수 있다.
본 발명의 유용한 작용제 전달 시스템은 본 기술분야에서 공지된 임의의 주입 경로를 통해 포유류 생물체에 주입될 수 있다. 이러한 주입 경로에는 안내 (intraocular), 구강, 피하, 근육내, 복강내, 비강내, 피부, 척수강 등이 포함된다. 또한, 하나 이상의 시스템이 한 번에 주입될 수도 있으며, 또는 하나 이상의 작용제가 저장소 또는 내부 코아에 포함될 수도 있다.
본 발명의 유용한 작용제 전달 시스템은 눈의 유리체액내에 직접 삽입하는 경우 및 안(眼)내 렌즈에의 응용에 특히 적합하다.
이러한 주입 방법 및 이들의 조제를 위한 기술은 당업자에게 주지되어 있다. 이들의 조제를 위한 기술은, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Sciences 에 설명되어 있다.
유용한 작용제 전달 시스템은 관심의 대상인 질병 상태의 치료가 허용하는 조건하에서 충분한 시간동안 적절한 위치에 삽입될 수 있다.
유용한 작용제를 국부적으로 전달해야 하는 경우, 본 발명의 시스템은 반응 위치 또는 그 근방에 외과적으로 삽입될 수도 있다. 이것은 시스템이 안과적 질환, 원발성 종양, 류마티스성 및 관절염성 질환, 및 만성적 통증을 치료하는데 사용되는 경우에 해당한다.
전신(全身)에 대한 치료를 위해서는, 시스템은 피하, 근육내 또는 복강내에 삽입될 수도 있다. 이것은 시스템이 지속적인 전신적 레벨을 제공하고 조기 대사 (premature metabolism) 를 피해야 하는 경우에 해당한다.
본 발명의 특히 바람직한 일 실시예에서, 눈의 AIDS 유발 시토메갈로바이러스 망막염을 치료하는데 효과적인 양의 시도포비르를 유용한 작용제로서 함유한 안(眼)내 삽입 시스템이 제조될 수도 있다. 이 질병을 치료하는데 있어, 시도포비르를 유리체액내에 직접 전달하는 경우, 0.5 내지 2㎍/일 의 투여량이 효과적이라고 알려져 있다. 시도포비르는 3개의 이온화 가능한 위치를 가지기 때문에, 중합체 멤브레인을 통해 용이하게 확산되지는 않을 것으로 예상된다. 이것은 물에 매우 잘 용해되며 (〉150㎎/㎖), 수용액 내에서 매우 안정적이다. 따라서, 이것은 본 발명에 의한 시스템에 사용하기에 매우 적합하다.
본 실시예에서, 시스템의 저장소 및 모세관 채널은 시도포비르의 포화수용액으로 채워질 수도 있다. 물 내에서 시도포비르의 확산도 (D) 가 1×10-6㎠/s 이고 물 내에서의 용해도 (△C) 가 150㎎/㎖ 라고 가정하면, 1㎝ 의 길이, 0.1㎜의 지름을 가진 모세관 채널로 1㎍/일 의 원하는 투여량을 얻을 수 있다. 초기에 저장소 내에 적어도 약 730㎍ 의 시도포비르가 채워져 있었다면, 시스템은 2년 이상의 기간동안 시도포비르를 전달할 수 있게 된다. 이러한 시스템은 치료가 완료된 후에도 영구적으로 유리체액내에 남아 있을 수도 있다.
일반적으로, 본 발명의 시스템에 사용되는 유용한 작용제의 양은 약 0.01㎎ 내지 약 2.5g 의 범위를 가진다. 시스템은 약 1㎎ 내지 약 100㎎의 유용한 작용제를 함유하는 것이 바람직하다. 시스템은 약 1㎎ 내지 약 10㎎의 유용한 작용제를 함유하는 것이 가장 바람직하다. 이러한 바람직한 범위의 양은 수일 내지 일년 이상의 기간동안 유용한 작용제의 지속적인 방출을 제공할 수 있다.
본 발명에 의한 시스템의 모세관 채널은 실질적으로 원형인 단면을 가지는 것이 바람직하다. 이 경우에, 모세관 채널은 약 0.01㎜ 내지 약 1㎜의 지름 및 약 0.1㎝ 내지 약 25㎝의 길이를 가지는 것이 바람직하다. 시스템 전체로서는 약 0.1㎜ 내지 약 10㎜의 지름 및 약 1㎜ 내지 약 50㎜ 의 길이를 가지는 것이 바람직하다. 이러한 시스템이 눈의 유리체내에 삽입되기 위해 제조되는 경우에는, 시스템은 어떤 방향으로도 약 5㎜를 넘지 않는 것이 바람직하다. 따라서, 도 1 및 2 에 도시된 원통형 시스템은 길이 또는 지름에 있어 5㎜를 넘지 않는 것이 바람직하다.
다른 바람직한 실시예에서, 본 발명에 의한 시스템은 유리질 설탕 매트릭스 내에 조제된 유용한 작용제를 함유하는 저장소 및, 시스템으로부터 유용한 작용제를 전달하기 위해, 저장소 및 시스템의 외부와 연결되는 모세관 채널을 구비한다. 모세관 채널은 유용한 작용제를 소정의 속도로 전달하도록 선택된 단면적 및 길이를 가진다.
여기서는, 상기한 제 1 실시예에서와 같이 유용한 작용제의 전달과정 동안 시스템의 외부 표면이 불투과성 및 비다공성일 필요는 없다. 그러나, 본 발명에 의하면, 본 실시예의 시스템의 외부 표면이 유용한 작용제의 전달과정 동안 불투과성 및 비다공성인 경우도 의도되어 질 수 있다.
본 시스템에서 사용되는 유용한 작용제는 상기한 것들과 같은 펩티드 또는 단백질인 것이 바람직하다.
최근 들어, 유리질 매트릭스내에 조제된 유용한 작용제, 특히 단백질의 보존 기간이 연장될 수 있어 냉동 저장의 필요가 제거될 수 있다는 것이 제안되었다. 예를 들어, F. Franks 가 BIO/TECHNOLOGY (Vol.12, pp.253-56, March, 1994) 에 발표한 Long-Term Stabilization of Biologicals 를 참조하시오; 그 내용을 여기에 참조에 의해 삽입한다.
단백질은 그 균질 용액으로부터 물을 제거함으로써 유리질 매트릭스내에 조제될 수 있다. 물은 증발 또는 용액을 급속 냉동 쿠엔칭 (quenching) 함으로써 제거될 수 있다. 이 공정은 일반적으로 유리화라고 칭해진다. 용액으로부터 물이 제거됨에 따라 점성이 증가하며, 단백질을 함유한 "고체화"된 액체가 얻어진다. 이 "고체화된" 액체를 일반적으로 유리라고 부른다.
유리는, 유용한 작용제의 조성으로서 이상적인, 많은 독특한 물리적 및 화학적 성질을 가진다. 이들 중에서 가장 중요한 것은 고체화된 액체가 원래 용액의 분자 무질서도를 유지한다는 것이다. 이러한 무질서도는, 그 안에 둘러싸인 단백질의 결정화 및 화학 반응을 예방함으로써, 유리의 장기간에 걸친 안정도에 기여한다.
설탕도 단백질 조성의 안정화에 중요한 역할을 한다. 용액 내에서, 설탕은 단백질의 변성 평형을 천연상태쪽으로 이동시키는 것으로 알려져 있다. 대부분의 설탕은, 특히 낮은 분자량의 탄수화물은 용이하게 유리화되어 단백질의 비활성화 반응을 지연시키는 유리질 매트릭스를 제공하는 것으로 알려져 있다.
예시의 목적상, 본 발명에 의한 시스템에서 사용되는 유리질 설탕 매트릭스는 단백질, 설탕, 버퍼, 및, 선택적으로, 결합제의 동결 건조된 혼합물을 압축함으로써 제조될 수 있다. 단백질-설탕 매트릭스는 공기의 함유를 최소화하도록 시스템 내에 채워져야 한다. 이러한 채움을 위한 여러 가지 방법이 본 기술분야에 공지되어 있다. 유리화시에, 선택된 조성물은 주위 환경의 온도보다 높은 유리 전이 온도 (Tg) 를 가지는 것이 바람직하다. 조성물의 Tg는 조성물의 성분들의 상대적인 양의 함수이며, 그 결정하는 방법은 당업자에 공지되어 있다.
또는, 단백질은 전달 시스템의 저장소 내에서 직접 유리화 또는 유리질 설탕 매트릭스 내에 포함될 수도 있다.
본 발명에 의한 전달 시스템에 사용되며 조제될 수 있는 단백질 및 단백질성 화합물 (proteinaceous compound) 의 예에는 생물학적 활성도를 가지거나 질병 또는 다른 병리적 상태를 치료하는데 사용될 수 있는 단백질이 포함된다. 이들에는 성장 호르몬, 인자 Ⅷ, 인자 Ⅸ 및 다른 응집 인자, 키모트립신, 트립시노겐, 알파-인터페론, 베타-갈라토시다아제, 젖산탈수소효소, 성장 인자, 응고 인자, 효소, 면역반응 자극제, 시토킨 (cytokine), 림포킨, 인터페론, 면역글로블린, 레트로바이러스, 인터루킨, 펩티드, 소마토스타틴, 소마토트로핀 유사체, 소마토메딘-C, 생식선자극호르몬 방출 호르몬, 여포자극 호르몬, 황체형성 호르몬, LHRH, 루프롤리드 (leuprolide), 나파렐린 (nafarelin) 및 고세렐린 (goserelin) 과 같은 LHRH 유사체, LHRH 촉진제 및 길항제, 성장 호르몬 방출 인자, 칼시토닌, 콜히친, 융모막 생식선자극호르몬과 같은 생식선 자극 호르몬, 옥시토신, 옥트레오티드 (octreotide), 소마토트로핀과 아미노산의 혼합, 바소프레신, 부신피질자극호르몬, 표피성장인자, 프로락틴, 소마토트로핀과 단백질의 혼합, 코신트로핀 (cosyntropin), 리프레신, 갑상선 자극 호르몬 방출 호르몬과 같은 폴리펩티드, 갑상선 자극 호르몬, 세크레틴, 판크레오지민, 엔케팔린, 글루카곤, 내부적으로 분비되고 혈액흐름에 의해 전달되는 내분비샘 작용제 등이 포함되나, 이들에 한정되지는 않는다. 감싸져서 전달될 수 있는 다른 작용제에는 α1-안티트립신, 인슐린 및 다른 펩티드 호르몬, 부신피질 자극 호르몬, 갑상선 자극 호르몬, 및 다른 뇌하수체 호르몬, 인터페론 α,β 및 δ, 에리트로포에틴, GCSF와 같은 성장 인자, GM-CSF, 인슐린형 성장 인자 1, 조직 플라스미노겐 활성제, CF4, dDAVP, 종양 괴사 인자 수용체, 이자 효소, 락타아제, 인터루킨-1 수용체 길항제, 인터루킨-2, 종양 억제 단백질, 세포독성 단백질, 바이러스, 바이러스단백질, 재조합 항체 및 항체 단편 등이 포함된다. 상기한 것의 유사체, 유도체, 길항제, 촉진제 및 약리적으로 허용가능한 염들이 사용될 수도 있다.
상기 작용제들은 혈우병 및 다른 혈액 질병, 성장 질환, 당뇨병, 백혈병, 간염, 신부전, HIV 감염, 세레브로시다아제 결핍증 및 아데노신 탈아미노효소 결핍증과 같은 유전성 질병, 고혈압, 패혈성쇽, 다발성 경화증, 그레이브스병, 전신 홍반성낭창 및 류마티스성 관절염과 같은 자가면역 질환, 쇼크 및 소모성 질환, 낭성 섬유증, 락토오스 불내증, 크론병, 장염, 위장암 및 다른 암을 포함하나 이에 한정되지는 않는 다양한 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
본 발명의 조성물에 유용한 단백질 화합물은 염의 형태, 바람직하게는 약리적으로 허용가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 유용한 염들은 당업자에 공지되어 있으며, 무기산, 유기산, 무기염기 또는 유기 염기를 가진 염들을 포함한다.
유리질 매트릭스를 제조하는데 효과적인 설탕에는 포도당, 수크로우스, 트리할로스, 젖당, 엿당, 라피노우스, 스타키오스, 말토덱스트린, 시클로덱스트린, 덱스트란과 그 유도체와 같은 설탕 폴리머, 피콜 (ficoll), 및 전분을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
유리질 매트릭스를 조제하는데 효과적인 버퍼에는 MES, HEPES, 시트르산염, 락트산염, 아세트산염, 및 아미노산 버퍼가 포함되나 이에 한정되지는 않는다.
유리질 설탕 매트릭스를 함유하는 시스템은 낮은 물 투과성를 가진 생분해성 폴리머로 제조된다. 이러한 폴리머에는 폴리(글리콜산), 폴리(락트산), 락트/글리콜산의 공중합체, 폴리오르도에스터, 폴리안하이드라이드, 폴리포스파존, 폴리카프로락톤이 포함된다. 이들 폴리머들은 느린 분해성 및 낮은 물 흡입성 때문에 특히 바람직하다. 따라서, 이들은 유용한 작용제 전달의 과정동안 불필요한 변화를 겪지 않는다.
동작시에, 삼투적으로 활성인 유리질 설탕 단백질 매트릭스가 폴리머 재료를 통해 약간의 물을 흡수할 수도 있다. 그러나, 적절한 폴리머 재료를 선택함으로써, 폴리머 벽을 통한 물 흡입이 최소화될 수 있다. 따라서, 모세관 채널이 단백질 전달속도를 제어하는 기본적인 방법이 될 뿐만 아니라 질량 유동의 주요한 통로가 된다. 특히, 유리질 설탕 단백질 매트릭스의 용해속도는 모세관 채널을 통한 물 흡입속도 및 설탕의 방출속도에 의해 기본적으로 결정된다. 제 1 실시예에서와 같이, 본 실시예의 시스템으로부터의 단백질의 방출속도는 모세관 채널을 통한 확산에 의해 결정된다. 또한, 주어진 단백질의 농도에 대해, 이 속도는 모세관 채널의 길이 및 단면적을 변화시킴으로써 조절될 수 있다.
간단히 말하면, 모세관 채널의 치수가 저장소 내로 흡입되는 물의 양을 제어하며, 따라서, 설탕 매트릭스가 용해되는 속도를 제어한다. 동시에, 모세관 채널의 치수는 시스템으로부터의 단백질의 전달 속도를 제어한다.
본 발명의 본 실시예의 장점은 단백질이 전달 시스템 내에 존재하는 한, 유리질 설탕 매트릭스 또는 한때 설탕 매트릭스를 형성하였던 용해된 안정화제 분자의 존재에 의해 보호된다. 따라서, 본 발명에 따른 시스템을 사용함으로써, 종래 조성물보다 생물학적 활성을 오랫동안 유지하는 단백질의 지속적 및 통제된 방출을 얻을 수 있게 된다.
본 발명의 본 실시예에 의한 시스템은 상기한 제 1 실시예의 시스템과 동일한 방식을 사용하여 제조 및 사용될 수 있다.
다음의 예는 단지 본 발명을 예시할 뿐이며, 본 발명의 개시를 통해 다음의 예 및 다른 균등예가 당업자에게 더욱 자명해지기 때문에, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안 된다.
예
A, B, C 및 D 로 표시된 4개의 원통형 컵이 저장소로서 제공된다. 컵들은 아크릴레이트로 만들어지며, 2㎝의 길이, 8㎜의 외부 지름, 및 4㎜의 내부 지름을 가진다. 유용한 작용제를 채우기 위해, 컵의 일단은 개방되어 있다. 본 예의 전달 시스템의 확대도가 도 3 에 도시된다.
염산부피바케인 (bupivacaine hydrochloride) 의 포화 수용액내의 염산부피바케인의 슬러리가 유용한 작용제로서 제공된다. 가라앉은 후에, 약 1㎝ 두께의 고체 약품 (35) 층 및 고체층상의 약품의 포화용액층 (40) 이 형성될 수 있을 정도로 컵들 (30) 에 슬러리를 채운다. 어떤 식으로든 컵내의 약품의 양을 정량화하려는 어떠한 시도도 이루어지지 않았다.
그리고 나서, 모세관 채널 (15") 을 포함한 확산 제어기 (45) 가 컵의 각 개방단에 삽입된다. 확산 제어기 (45) 는 아크릴레이트로 이루어지며 원통형 모양을 가진다. 확산 제어기 (45) 는 5㎜의 길이 및 약 4㎜의 직경을 가진다. 모세관 채널 (15") 을 형성하기 위해, 각 확산 제어기내에 축방향으로 1㎜ 오리피스를 드릴로 뚫는다.
확산 제어기내의 모세관 채널을 막는 작은 기포가 초기 실험을 반복적으로 방해하기 때문에, 컵으로부터 공기를 제거하기 위한 특별히 주의가 요구된다. 작은 기포를 제거하기 위한 최선의 방법은 컵을 탈기된 약품 슬러리로 채우고 나서, 컵들을 확산 제어기들로 막기 전에 여러 번 컵위를 진공상태로 하는 것이다.
각 컵들 (30) 은 신틸레이션 바이알 (scintillation vial) 의 저부에 수직으로 접착된다. 바이알은 15㎖ 의 물로 채워지며, 이 물은 일정한 시간간격으로 교체되며 약품 함유량이 측정된다. 바이알을 Dubnoff형 물 용기내에서 37℃ 에서 흔든다. 대부분의 컵들이 육안으로 보아 고체 약품을 거의 함유하지 않게 될 때까지, 실험을 계속한다.
각 전달 시스템 (A, B, C 및 D) 의 방출 속도를 시간에 대한 함수로 도 4 에 도시하였다. 도 4 에 도시된 바와 같이, 각 전달 시스템은 비교적 일정하고 재생가능한 속도로 약품을 방출하였다. 특히, 시스템은 첫째 날에 약품을 약간 급격하게 방출하였으나, 둘째 날부터 23번째 날까지의 전달 속도는 비교적 일정하였다. 24번째 날에, 약품 고갈의 영향이 시스템 (D) 에 명백히 나타났다. 4개의 시스템의 평균 방출 속도는 둘째 날에서의 835mcg/일 내지 23번째 날에서의 530mcg/일 의 범위를 가진다.
본 예의 결과는 본 발명에 의한 확산 전달 시스템을 사용함으로써 상당한 시간에 걸쳐 비교적 일정한 방출 속도를 달성할 수 있다는 것을 증명해준다.
본 발명이 특정한 바람직한 실시예에 대해 설명되고 예시되었지만, 당업자가 본 발명의 사상 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 변화, 변형, 생략 및 대체를 할 수 있음은 자명하다. 따라서, 이러한 변화 및/또는 변형은 다음의 청구범위의 균등 범위 내에 속하는 것으로 고려되어져야 한다.

Claims (28)

  1. 소정의 속도로 유용한 작용제를 전달하기 위한 지속적 방출 전달 시스템으로서,
    ⒜ 상기 유용한 작용제를 함유하는 저장소;
    ⒝ 상기 시스템으로부터 상기 유용한 작용제를 전달하기 위해, 상기 시스템의 외부 및 상기 저장소와 연결되는 모세관 채널; 및
    ⒞ 상기 유용한 작용제의 전달과정 동안 불투과성이고 비다공성인 외부 표면을 구비하며,
    상기 모세관 채널이 상기 소정의 속도를 제공하도록 선택된 단면적 및 길이를 가지는 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 유용한 작용제가 시도포비르인 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 유용한 작용제가 단백질 또는 펩티드인 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 단백질이 유리질 설탕 매트릭스내에 가두어져 함유된 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 모세관 채널이 상기 유용한 작용제로 채워진 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 모세관 채널이 상기 저장소로부터 상기 시스템의 외부까지 상기 유용한 작용제를 확산시킬 수 있는 고정된 겔로 채워지는 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 모세관 채널이 물로 채워진 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 외부 표면이 금속, 세라믹, 유리 및 폴리머로 구성된 그룹에서 선택된 것임을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 외부 표면이 생분해성 폴리머인 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 생분해성 폴리머가 폴리(글리콜산), 폴리(락트산), 락트/글리콜산 공중합체, 폴리오르도에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리포스파존 및 폴리카프로락톤으로 구성된 그룹에서부터 선택된 것임을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  11. 제 8 항에 있어서, 상기 비다공성 재료가 티타늄 또는 티타늄 합금인 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 모세관 채널이 나선형인 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 시스템이 포유류 생물체내에 삽입될 수 있는 것임을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 시스템을 상기 포유류 생물체내에 고정시키기 위해, 상기 시스템의 일단에 링을 더 구비하는 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 시스템이 상기 유용한 작용제를 약 0.5 내지 약 2㎍/일 의 속도로 계속적으로 전달할 수 있는 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  16. 제 1 항에 있어서, 상기 시스템이 2년 이상의 기간에 걸쳐 상기 유용한 작용제를 계속적으로 전달할 수 있는 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  17. 제 1 항에 있어서, 상기 모세관 채널이 약 0.01㎜ 내지 약 1㎜의 지름을 가진 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 모세관 채널이 약 0.1㎝ 내지 약 25㎝ 의 길이를 가진 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  19. 제 1 항에 있어서, 원통형 모양을 한 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  20. 제 19 항에 있어서, 약 0.1㎜ 내지 약 10㎜의 지름 및 약 1㎜ 내지 약 50㎜의 길이를 가지는 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  21. 유리질 설탕 매트릭스내에 조제된 유용한 작용제를 소정의 속도로 전달하기 위한 지속적 방출 전달 시스템으로서,
    ⒜ 상기 유용한 작용제를 함유하는 저장소; 및
    ⒝ 상기 시스템으로부터 상기 유용한 작용제를 전달하기 위해, 상기 시스템의 외부 및 상기 저장소와 연결되는 모세관 채널을 구비하며,
    상기 모세관 채널이 상기 소정의 속도를 제공하도록 선택된 단면적 및 길이를 가지는 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 유용한 작용제가 단백질 또는 펩티드인 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 시스템이 생분해성 폴리머로 이루어진 것을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  24. 제 23 항에 있어서, 상기 생분해성 폴리머가 폴리(글리콜산), 폴리(락트산), 락트/글리콜산 공중합체, 폴리오르도에스테르, 폴리안하이드라이드, 폴리포스파존 및 폴리카프로락톤으로 구성된 그룹에서부터 선택된 것임을 특징으로 하는 지속적 방출 전달 시스템.
  25. 유용한 작용제를 소정의 속도로 전달하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 지속적 방출 전달 시스템을 상기 유용한 작용제를 필요로 하는 위치에 배치하는 단계를 구비하며, 상기 지속적 방출 전달 시스템이
    ⒜ 상기 유용한 작용제를 함유하는 저장소;
    ⒝ 상기 시스템으로부터 상기 유용한 작용제를 전달하기 위해, 상기 시스템의 외부및 상기 저장소와 연결되는 모세관 채널; 및
    ⒞ 상기 유용한 작용제의 전달과정 동안 불투과성이고 비다공성인 외부 표면을 구비하며,
    상기 모세관 채널이 상기 소정의 속도를 제공하도록 선택된 단면적 및 길이를 가지는 것을 특징으로 하는 전달 방법.
  26. 유리질 설탕 매트릭스내에 조제된 유용한 작용제를 소정의 속도로 전달하기 위한 방법으로서, 상기 방법이 지속적 방출 전달 시스템을 상기 유용한 작용제를 필요로 하는 위치에 배치하는 단계를 구비하며, 상기 지속적 방출 전달 시스템이
    ⒜ 상기 유용한 작용제를 함유하는 저장소; 및
    ⒝ 상기 시스템으로부터 상기 유용한 작용제를 전달하기 위해, 상기 시스템의 외부 및 상기 저장소와 연결되는 모세관 채널을 구비하며,
    상기 모세관 채널이 상기 소정의 속도를 제공하도록 선택된 단면적 및 길이를 가지는 것을 특징으로 하는 전달 방법.
  27. 유용한 작용제를 소정의 속도로 전달하기 위한 지속적 방출 전달 시스템을 제조하는 방법으로서
    ⒜ 상기 유용한 작용제의 전달과정 동안 불투과성이고 비다공성인 외부 표면을 가지는 저장소를 형성하는 단계;
    ⒝ 상기 유용한 작용제로 상기 저장소를 채우는 단계; 및
    ⒞ 상기 저장소에 확산 제어기를 제공하는 단계를 구비하며,
    상기 확산 제어기가 상기 소정의 속도를 제공하도록 선택된 길이 및 단면적을 가지는 모세관 채널을 구비하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  28. 유리질 설탕 매트릭스내에 조제된 유용한 작용제를 소정의 속도로 전달하기 위한 지속적 방출 전달 시스템을 제조하는 방법으로서,
    ⒜ 저장소를 형성하는 단계;
    ⒝ 유리질 설탕 매트릭스내에 조제된 유용한 작용제를 상기 저장소 내에 제공하는 단계; 및
    ⒞ 상기 저장소에 확산 제어기를 제공하는 단계를 구비하며,
    상기 확산 제어기가 상기 소정의 속도를 제공하기 위해 선택된 단면적 및 길이를 가진 모세관 채널을 구비하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869079A (en) * 1995-06-02 1999-02-09 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Formulation for controlled release of drugs by combining hydrophilic and hydrophobic agents
US20060280774A1 (en) * 1995-06-02 2006-12-14 Allergan, Inc. Compositions and methods for treating glaucoma
US6994851B1 (en) 1997-07-10 2006-02-07 Mannkind Corporation Method of inducing a CTL response
US6977074B2 (en) 1997-07-10 2005-12-20 Mannkind Corporation Method of inducing a CTL response
US6187330B1 (en) 1998-01-30 2001-02-13 Scios Inc. Controlled release delivery of peptide or protein
UA81216C2 (en) * 1999-06-01 2007-12-25 Prevention and treatment of amyloid disease
CN1292721C (zh) 1999-10-21 2007-01-03 爱尔康公司 药物释放装置
US7943162B2 (en) 1999-10-21 2011-05-17 Alcon, Inc. Drug delivery device
US6416777B1 (en) 1999-10-21 2002-07-09 Alcon Universal Ltd. Ophthalmic drug delivery device
US6331313B1 (en) * 1999-10-22 2001-12-18 Oculex Pharmaceticals, Inc. Controlled-release biocompatible ocular drug delivery implant devices and methods
WO2001032199A1 (en) * 1999-11-05 2001-05-10 Rogoff Joseph A Secretin and secretin pharmaceuticals for treating lactose intolerance
US6375972B1 (en) * 2000-04-26 2002-04-23 Control Delivery Systems, Inc. Sustained release drug delivery devices, methods of use, and methods of manufacturing thereof
US7179483B2 (en) 2000-04-26 2007-02-20 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
EP1280486B1 (en) 2000-04-26 2010-11-17 Watson Pharmaceuticals, Inc. Minimizing adverse experience associated with oxybutynin therapy
US20030124177A1 (en) * 2000-04-26 2003-07-03 Watson Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
US7029694B2 (en) 2000-04-26 2006-04-18 Watson Laboratories, Inc. Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy
WO2001088231A2 (en) * 2000-05-14 2001-11-22 The Uab Research Foundation Method and device for controlling crystal growth
US6726918B1 (en) 2000-07-05 2004-04-27 Oculex Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating inflammation-mediated conditions of the eye
ATE435237T1 (de) * 2000-08-09 2009-07-15 Maruho Kk Durch homogene bluttransfusion induziertes protein und für dieses kodierende dna
CA2420038C (en) * 2000-08-30 2010-11-09 John Hopkins University Devices for intraocular drug delivery
DE60114229T2 (de) 2000-11-29 2006-07-06 Allergan, Inc., Irvine Verhinderung von transplantatabstossung im auge
ATE506929T1 (de) 2001-06-12 2011-05-15 Univ Johns Hopkins Med Reservoirvorrichtung für die intraokulare arzneimittelabgabe
CN100349562C (zh) 2001-07-23 2007-11-21 爱尔康公司 眼部药物输送装置
EP1409065B1 (en) 2001-07-23 2007-01-17 Alcon, Inc. Ophthalmic drug delivery device
KR101127502B1 (ko) * 2002-03-11 2012-03-23 알콘, 인코퍼레이티드 이식 가능한 약물 전달 시스템
US8871241B2 (en) 2002-05-07 2014-10-28 Psivida Us, Inc. Injectable sustained release delivery devices
US20060172972A1 (en) * 2002-12-20 2006-08-03 Chakshu Research Inc Formulation and method for administration of ophthalmologically active agents
US20060166879A1 (en) * 2002-12-20 2006-07-27 Chakshu Research Inc Treatment of conditions associated with the presence of macromolecular aggregates, particularly ophthalmic disorders
CN1753683B (zh) * 2002-12-20 2010-05-26 视可舒研究公司 预防和治疗不良眼部病症的眼用制剂
US20060177430A1 (en) * 2002-12-20 2006-08-10 Chakshu Research Inc Treatment of ocular disorders with ophthalmic formulations containing methylsulfonylmethane as a transport enhancer
US20050048099A1 (en) * 2003-01-09 2005-03-03 Allergan, Inc. Ocular implant made by a double extrusion process
WO2004098565A2 (en) 2003-05-02 2004-11-18 Surmodics, Inc. Implantable controlled release bioactive agent delivery device
US8246974B2 (en) 2003-05-02 2012-08-21 Surmodics, Inc. Medical devices and methods for producing the same
US7651596B2 (en) 2005-04-08 2010-01-26 Dexcom, Inc. Cellulosic-based interference domain for an analyte sensor
WO2005011520A2 (en) 2003-07-25 2005-02-10 Dexcom, Inc. Oxygen enhancing membrane systems for implantable devices
US7591801B2 (en) 2004-02-26 2009-09-22 Dexcom, Inc. Integrated delivery device for continuous glucose sensor
WO2005079257A2 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Dexcom, Inc. Biointerface with macro- and micro- architecture
US8808228B2 (en) 2004-02-26 2014-08-19 Dexcom, Inc. Integrated medicament delivery device for use with continuous analyte sensor
US20050244469A1 (en) 2004-04-30 2005-11-03 Allergan, Inc. Extended therapeutic effect ocular implant treatments
WO2006023130A2 (en) * 2004-08-12 2006-03-02 Surmodics, Inc. Biodegradable controlled release bioactive agent delivery device
WO2006039459A1 (en) * 2004-09-30 2006-04-13 Bausch & Lomb Incorporated Capsule for encasing tablets for surgical insertion into the human body
EP1827462A4 (en) * 2004-11-24 2012-01-04 Therakine Ltd IMPLANT FOR INTRAOCULAR DRUG DELIVERY
US7514256B2 (en) * 2005-02-11 2009-04-07 Emilio Barbera-Guillem Bioreactor for selectively controlling the molecular diffusion between fluids
US7699863B2 (en) * 2005-03-01 2010-04-20 Tulip Medical Ltd. Bioerodible self-deployable intragastric implants
US7785291B2 (en) * 2005-03-01 2010-08-31 Tulip Medical Ltd. Bioerodible self-deployable intragastric implants
US20060233858A1 (en) * 2005-03-08 2006-10-19 Allergan, Inc. Systems and methods providing targeted intraocular drug delivery
US8744546B2 (en) 2005-05-05 2014-06-03 Dexcom, Inc. Cellulosic-based resistance domain for an analyte sensor
WO2007011843A2 (en) * 2005-07-15 2007-01-25 Chakshu Research Inc. Prevention and treatment of ophthalmic complications of diabetes
GB0523638D0 (en) 2005-11-21 2005-12-28 Cambridge Biostability Ltd Pharmaceutical device for the administration of substances to patients
US7887508B2 (en) * 2006-03-14 2011-02-15 The University Of Southern California MEMS device and method for delivery of therapeutic agents
WO2007120381A2 (en) 2006-04-14 2007-10-25 Dexcom, Inc. Analyte sensor
US8333997B2 (en) * 2006-06-21 2012-12-18 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Compositions for sustained release of nitric oxide, methods of preparing same and uses thereof
US8802128B2 (en) * 2006-06-23 2014-08-12 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
US20070298073A1 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Allergan, Inc. Steroid-containing sustained release intraocular implants and related methods
EP1905466B1 (de) * 2006-09-28 2017-05-31 Brainlab AG Bestimmung eines injektionsbereichs in einer heterogenen körperstruktur
US8501029B2 (en) * 2006-10-30 2013-08-06 Agilent Technologies, Inc. Micromachined titanium for high pressure microfluidic applications
US8562558B2 (en) 2007-06-08 2013-10-22 Dexcom, Inc. Integrated medicament delivery device for use with continuous analyte sensor
US9452258B2 (en) 2007-10-09 2016-09-27 Dexcom, Inc. Integrated insulin delivery system with continuous glucose sensor
CN102047101A (zh) 2008-03-28 2011-05-04 德克斯康公司 用于连续的分析物传感器的聚合物膜
US10780241B2 (en) * 2008-08-21 2020-09-22 Vero Biotech LLC Devices and methods for minimizing and treating high-altitude sickness
US8623395B2 (en) 2010-01-29 2014-01-07 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic device
US8399006B2 (en) 2009-01-29 2013-03-19 Forsight Vision4, Inc. Posterior segment drug delivery
US10166142B2 (en) 2010-01-29 2019-01-01 Forsight Vision4, Inc. Small molecule delivery with implantable therapeutic device
EP2369320A1 (de) * 2010-03-22 2011-09-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Verfahren zur simulation von feinleckagen an flüssigkeitsbefüllten behältern
WO2011139594A2 (en) * 2010-04-27 2011-11-10 Medtronic, Inc. Artificial bursa for intra-articular drug delivery
CN103153316B (zh) 2010-08-05 2015-08-19 弗赛特影像4股份有限公司 组合药物递送方法和设备
PL2600930T3 (pl) 2010-08-05 2021-09-06 Forsight Vision4, Inc. Urządzenie wstrzykujące do dostarczania leku
US9492315B2 (en) 2010-08-05 2016-11-15 Forsight Vision4, Inc. Implantable therapeutic device
US20140033800A1 (en) 2010-11-11 2014-02-06 Forsight Vision4, Inc. Methods and apparatus to determine diffusion properties of porous structures for drug delivery
EP2640360A2 (en) 2010-11-19 2013-09-25 Forsight Vision4, Inc. Therapeutic agent formulations for implanted devices
WO2012088306A2 (en) * 2010-12-22 2012-06-28 Psivida Us, Inc. Two-piece injectable drug delivery device with heat-cured seal
US8992503B2 (en) 2011-03-27 2015-03-31 Microsert Ltd. Miniature implanted drug delivery devices and inserter systems for introducing such devices
US10398592B2 (en) 2011-06-28 2019-09-03 Forsight Vision4, Inc. Diagnostic methods and apparatus
US20130053666A1 (en) 2011-08-26 2013-02-28 Dexcom, Inc. Polymer membranes for continuous analyte sensors
ES2864203T3 (es) 2011-09-16 2021-10-13 Forsight Vision4 Inc Aparato de intercambio de fluido
US9814867B2 (en) 2011-12-05 2017-11-14 Nano Precision Medical, Inc. Device having titania nanotube membrane for drug delivery
WO2013116061A1 (en) 2012-02-03 2013-08-08 Forsight Vision4, Inc. Insertion and removal methods and apparatus for therapeutic devices
US9101707B2 (en) 2012-04-27 2015-08-11 Gregory Zeltser Implantable bioartificial perfusion system
CA2874824C (en) 2012-06-01 2021-10-26 Surmodics, Inc. Apparatus and methods for coating balloon catheters
US9827401B2 (en) 2012-06-01 2017-11-28 Surmodics, Inc. Apparatus and methods for coating medical devices
WO2013183058A2 (en) 2012-06-07 2013-12-12 Tulip Medical Ltd. Expanded device
US9788765B2 (en) 2012-09-28 2017-10-17 Dexcom, Inc. Zwitterion surface modifications for continuous sensors
US11090468B2 (en) 2012-10-25 2021-08-17 Surmodics, Inc. Apparatus and methods for coating medical devices
WO2014152959A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Forsight Vision4, Inc. Systems for sustained intraocular delivery of low solubility compounds from a port delivery system implant
EP2978393B1 (en) 2013-03-28 2023-12-27 ForSight Vision4, Inc. Ophthalmic implant for delivering therapeutic substances
ES2926480T3 (es) 2013-12-05 2022-10-26 Epitomee Medical Ltd Dispositivos y sistemas retentivos para la liberación in situ de principios activos farmacéuticos
US9770412B2 (en) 2014-01-23 2017-09-26 Nano Precision Medical, Inc. Implant device for drug delivery
WO2015196055A1 (en) * 2014-06-19 2015-12-23 California Institute Of Technology Small molecule transport device for drug delivery or waste removal
RU2695563C2 (ru) 2014-07-15 2019-07-24 Форсайт Вижн4, Инк. Способ и устройство для доставки глазного имплантата
RU2017105844A (ru) 2014-08-08 2018-09-11 Форсайт Вижн4, Инк. Стабильные и растворимые составы ингибиторов рецепторных тирозинкиназ и способы их получения
JP7037360B2 (ja) 2014-11-10 2022-03-16 フォーサイト・ビジョン フォー・インコーポレーテッド 拡張可能な薬物送達デバイス
EP3377009B1 (en) 2015-11-20 2020-10-28 ForSight Vision4, Inc. Porous structures for extended release drug delivery devices
EP4218566A1 (en) 2015-12-30 2023-08-02 Dexcom, Inc. Enzyme immobilized adhesive layer for analyte sensors
EP3439591B1 (en) 2016-04-05 2020-09-23 ForSight Vision4, Inc. Implantable ocular drug delivery devices
WO2017218354A1 (en) * 2016-06-13 2017-12-21 Nano Precision Medical, Inc. Drug delivery device
US20190117131A1 (en) 2017-10-24 2019-04-25 Dexcom, Inc. Pre-connected analyte sensors
US11331022B2 (en) 2017-10-24 2022-05-17 Dexcom, Inc. Pre-connected analyte sensors
KR20200093581A (ko) 2017-11-21 2020-08-05 포사이트 비젼4, 인크. 확장 가능한 포트 전달 시스템을 위한 유체 교환 기기 및 사용 방법
US11628466B2 (en) 2018-11-29 2023-04-18 Surmodics, Inc. Apparatus and methods for coating medical devices
US11819590B2 (en) 2019-05-13 2023-11-21 Surmodics, Inc. Apparatus and methods for coating medical devices
JP2024510494A (ja) 2021-03-19 2024-03-07 デックスコム・インコーポレーテッド 分析物センサ用薬物放出膜
CA3230350A1 (en) 2021-09-15 2023-03-23 Shanger Wang Bioactive releasing membrane for analyte sensor

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE267665C (ko) *
US34365A (en) * 1862-02-11 Improvement in machines for cutting veneers
US3760806A (en) * 1971-01-13 1973-09-25 Alza Corp Helical osmotic dispenser with non-planar membrane
US3995631A (en) * 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US3760984A (en) * 1971-09-29 1973-09-25 Alza Corp Osmotically powered agent dispensing device with filling means
US3845770A (en) * 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US4142526A (en) * 1974-12-23 1979-03-06 Alza Corporation Osmotic releasing system with means for changing release therefrom
US4160452A (en) * 1977-04-07 1979-07-10 Alza Corporation Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina
DE2721752C2 (de) * 1977-05-13 1983-12-29 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München In einen menschlichen oder tierischen Körper implantierbares Gerät zur Infusion einer medizinischen Flüssigkeit
US4468220A (en) * 1982-04-05 1984-08-28 Milliken Research Corporation Low flow constant rate pump
US4720384A (en) * 1985-05-03 1988-01-19 E. I. Du Pont De Nemours And Company Manufacture of hollow fine tubular drug delivery systems
US4802885A (en) * 1986-06-17 1989-02-07 Medical Engineering Corporation Self sealing subcutaneous infusion and withdrawal device
US4838862A (en) * 1986-08-04 1989-06-13 Pharmetrix Corp. Portable controlled release osmotic infusion device
US5322691A (en) * 1986-10-02 1994-06-21 Sohrab Darougar Ocular insert with anchoring protrusions
US4994273A (en) * 1987-11-02 1991-02-19 Merck & Co., Inc. Solubility modulated drug delivery device
US4931050A (en) * 1988-04-13 1990-06-05 Shiley Infusaid Inc. Constant pressure variable flow pump
NZ228382A (en) * 1989-03-17 1992-08-26 Carter Holt Harvey Plastic Pro Drug administering coil-like device for insertion in body cavity of animal
FR2649617A1 (fr) * 1989-07-12 1991-01-18 Veprol Dispositif de delivrance d'un principe actif pharmacologique par pompage electrolytique
US5041107A (en) * 1989-10-06 1991-08-20 Cardiac Pacemakers, Inc. Electrically controllable, non-occluding, body implantable drug delivery system
US5180591A (en) * 1990-07-11 1993-01-19 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5378475A (en) * 1991-02-21 1995-01-03 University Of Kentucky Research Foundation Sustained release drug delivery devices
US5516522A (en) * 1994-03-14 1996-05-14 Board Of Supervisors Of Louisiana State University Biodegradable porous device for long-term drug delivery with constant rate release and method of making the same
US5466233A (en) * 1994-04-25 1995-11-14 Escalon Ophthalmics, Inc. Tack for intraocular drug delivery and method for inserting and removing same
EP1238656A1 (en) * 1996-02-02 2002-09-11 ALZA Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system

Also Published As

Publication number Publication date
WO1998043611A1 (en) 1998-10-08
CA2284058A1 (en) 1998-10-08
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DE69816980D1 (de) 2003-09-11
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US5972369A (en) 1999-10-26
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AU6558898A (en) 1998-10-22
EP0973499A1 (en) 2000-01-26
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NZ500018A (en) 2001-07-27
DE69816980T2 (de) 2004-07-22
KR100523199B1 (ko) 2005-10-21
DE69835305D1 (de) 2006-08-31
PT973499E (pt) 2003-12-31
IL132040A0 (en) 2001-03-19
DK0973499T3 (da) 2003-11-17
IL132040A (en) 2004-07-25
CN1251986A (zh) 2000-05-03

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