DE2419795A1 - Formkoerper zur abgabe von wirkstoffen an ein waessriges medium - Google Patents

Description

Formkörper- zur Abgabe vcn Wirkstoffen an ein wässriges Medium

Die Erfindung betrifft Formkörper zur gesteuerten Abgabe von aktiven Mitteln bzw. Wirkstoffen an eine wässrige Umgebung. Der Formkörper ist zusammengesetzt aus einem Teil kleiner diskreter osmotisch lösbarer Depots des Wirkstoffes, die umgeben sind und gebildet werden durch, einen einheitlichen Körper aus 0,1 bis 5 Teilen eines semipermeablen quellbaren-berstbaren

en

Polymer. Bei der Anwendung tritt Wasser aus der wässrigen Umgebung zunächst in die äußeren Depots des Wirkstoffes in den Körper ein aufgrund des osmotischen Druckes arid führt gegebenenfalls zum Aufbrechen des die äußeren Depots umgebenden Polymers, wodurch der Wirkstoff freigesetzt wird. Wasser tritt dann nach und nach' in die weiter inner liegenden Depots ein und sprengt diese, wobei man eine verzögerte Abgabe des Wirkstoffs erreicht.

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Die Erfindung "betrifft eine Vorrichtung "bzw. einen Formkörper zur Freisetzung von aktiven Mitteln bzw. Wirkstoffen, "wie Arzneimitteln, kontinuierlich, über einen längeren Zeitraum in eine wässrige Umgebung, wie Körperflüssigkeiten, die über einen Mechanismus wirkt, bei dem durch den osmotischen Druck das umgebende Material gesprengt wird. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung solcher Formkörper sowie ihre Anwendung zur Freisetzung von Wirkstoffen in wässrigen Medien.

Bei Dosisformen zur kontinuierlichen langanhaltenden Freisetzung von Wirkstoffen ist bisher jeweils einer von zwei Freisetzungsmechanismen angewandt worden - Freisetzung durch Diffusion oder Freisetzung durch Erosion. Bei der Freisetzung durch Diffusion ist der Wirkstoff in einer Matrix dispergiert oder von einer Membran umgeben, aus der heraus bzw. durch die hindurch der "Wirkstoff mit gesteuerter Geschwindigkeit diffundiert, dadurch wird es möglich, die Freisetzungszeit zu verlängern. Bei der Freisetzung durch Erosion ist das Mittel entweder mit einer Substanz überzogen oder in sie eingeschlossen, die langsam und kontinuierlich über einen langen Zeitraum abgebaut wird. Mit dem Abbau der den Wirkstoff überziehenden oder einschließenden Substanz wird dieser freigesetzt. Dosisformen, bei denen ein Diffusionsmechanismus angewandt wird, besitzen den Nachteil, daß sie oft schwierig herzustellen sind und es häufig umfangreicher Versuche bedarf, um die geeigneten Materialien zu finden. Bei den Dosisformen, bei denen der Wirkstoff durch Erosion bzw. Abbau des umgebenden Materials freigesetzt wird, tritt das Problem auf, daß man oft nicht die gewünschte gleichmäßige Freisetzungsgeschwindigkeit erreicht und im allgemeinen nach dem Einbringen in das wässrige Medium zunächst eine hohe Dosis des Wirkstoffs freigesetzt wird.

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Bei den Körpern nach der vorliegenden Anmeldung wird ein anderer Mechanismus für die Freisetzung des Wirkstoffs, nämlich ein Mechanismus, bei dem das umgehende Material durch Osnose zerspringt bzw. aufgebrochen wird, angevrandt. Der osmotische Druck, wurde auch bereits bei bekannten Abgabekörpern ausgenutzt. Z.B. ist in der US-PS 3 732 865 ein Körper beschrieben, bei dem der osmotiche Druck ausgenutzt wird, um einen beweglichen Teil anzutreiben, der kontinuierlich ein aktives Mittel aus einem Behälter heraustreibt. Bei den erfindungsgemäßen Vorrichtungen wird der osmotische Druck jedoch auf andere Weise ausgenutzt und es handelt sich bei den Vorrichtungen um Formkörper, die keine bewegliehen Teile besitzen.

Die Erfindung betrifft eine Vorrichtung zur verzögerten kontinuierlichen und lang anhaltenden Abgabe eines Wirkstoffs an eine wässrige Umgebung, die dadurch gekennzeichnet ist,.daß sie aus

a) ■, 1 Gewiehtsteil diskreter osmotisch löslicher Wirkstoff depots mit einem Durchmesser von 0,1 bis 100 ,um, die in einem gleichförmigen Körper dispergiert und von ihm umgeben sind,und

b) 0,1 bis 5 Gew.-Teilen Polymer besteht, das im wesentlichen für den Durchgang des Wirkstoffs undurchlässig, in dem wässrigen Medium zumindest solange der Wirkstoff freigesetzt wird, unlöslich und für Wasser durchlässig ist und eine Kohäsionsfestigkeit besitzt, die durch den osmotischen Druck überschritten wird, der von den einzelnen osmotisch löslichen Wirkstoffdepots entwickelt werden kann. Dabei wird, wenn die Vorrichtung in eine wässrige Umgebung gebracht wird, Wasser osmotisch in die am weitesten außen liegenden Depots der Vorrichtung eingesaugt, wodurch in diesen ein ausreichender Druck entsteht, um das umgebende Polymer zu sprengen, wodurch der Wirkstoff freigesetzt wird und das wässrige

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Medium die nächstliegenden Depots erreichen kann usw. Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der oben beschriebenen Vorrichtung, das dadurch gekennzeichnet ist, daß.man

a) 1 Gewichtsteil diskreter osmotisch löslicher Wirkstoffdepots mit einem Durchmesser von 0,1 bis 100 ma. in 0,1 bis 5 Gew.-Teilen Polymer dispergiert, das im wesentlichen für den Wirkstoff undurchlässig,in dem wässrigen Medium zumindest solange unlöslich ist, solange der Wirkstoff freigesetzt wird,und das für Wasser durchlässig ist und eine Kohäsionsfestigkeit besitzt, die durch den osmotischen Druck übertroffen wird, der von den einzelnen osmotisch löslichen Wirkstoffdepots entwickelt werden kann und

b) die unter a) erhaltene Dispersion zu einem Formkörper zum Einbringen in die wässrige Umgebung formt.

Der erfindungsgemäße Formkörper wird angewandt, indem man ihn in eine wässrige Umgebung bzw. ein wässriges Medium bringt.

Bei den beiliegenden Zeichnungen bedeutet:

Fig. 1 einen vergrößerten Querschnitt durch einen erfindungsgemäßen Formkörper;

Fig.2 u.3 vergrößerte Querschnitts durch den Formkörper der Figur 1 nach zwei unterschiedlich langen Anwendungszeiten;

Fig.4 u.5 elektronenmikroskopische Aufnahmen der inneren Struktur eines erfindungsgemäßen, ein Arzneimittel freisetzenden Formkörper vor bzw. nach der Freisetzung des Arzneimittels.

Fig. 6 eine perspektivische Ansicht eines teilweise aufgeschnittenen elliptischen Formkörpers zur Abgabe von Arzneimitteln an das Auge;

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Fig. 7 eine Draufsicht auf ein Auge, um die Anwendung des Formkörpers der Figur 6 zu zeigen;

Fig. 8 eine perspektivische Ansicht eines teilweise aufgeschnittenen erfindungsgemäßen Rohr- bzw. Stab-förmigen Körpers;

Fig.9 u.11 vergrößerte Draufsichten auf erfindungsgemäße Formkörper zur intrauterinen Abgabe von Wirkstoffen;

Fig. 10 ist eine Endansicht, der in den Figuren 9 und 11 bezeichneten Enden;

Fig.12 u.13 sind eine Draufsicht und ein Querschnitt durch einen im wesentlichen umschlossenen Formkörper und

Fig.14 u.15 sind eine Draufsicht und ein Querschnitt durch einen anderen erfindungsgemäßen Augeneinsatz.

Soweit möglich, wurden gleiche Ziffern zur^Bezeichnung gleicher Teile in den Figuren angewandt.

Figur 1 zeigt eine der grundlegenden Ausführungsformen des erfindungsgemäßen Formkörpers 10 zur gesteuerten Abgabe des Wirkstoffes, umfassend eine Vielzahl diskreter Wirkstoffdepots 11, die in einer Matrix 12 dispergiert sind. Das Material der Matrix 12 umgibt die Wirkstoffdepots und schließt sie ein und verbindet eine Vielzahl solcher Depots zu einem einheitlichen Formkörper 10. Das Material der Matrix 12 ist ein polymeres Material, das in der angewandten wässrigen Umgebung zumindest während der Freisetzungszeit des Wirkstoffs unlöslich ist. Vorzugsweise und notwendigerweise bei Formkörpern zur- Abgabe von Arzneimitteln an Patienten ist das Material der Matrix 12 nicht-toxisch. Die Matrix 12 besitzt zu Beginn im wesentlichen keine Löcher, so daß kein Wirkstoff durch einfaches Herauslösen bzw. Auslaugen verloren geht. Das Material der Matrix 12 ist semipermeabel, d.h. es ist für Wasser durchlässig, aber im wesentlichen undurchlässig für die in Depot 11 enthaltende Substanz. Der Inhalt der

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Depots 11 umfaßt einen zur Osmose führenden gelösten Stoff, d.h.. eine Verbindung wie ein Salz, die sich in Wasser löst unter Bildung einer Lösung, die einen 'osmotischen Druok ausübt gegenüber einer angewandten wässrigen Umgebung über eine -»Trennschicht, die für Wasser durchlässig aber für den gelösten Stoff undurchlässig ist. Das aktive Mittel bzw. der Wirkstoff in den Depots selbst kann.der osmotisch wirkende lösliche Stoff sein oder es kann ein im Gemisch mit dem Wirkstoff vorliegender löslicher Stoff zu der osmotischen Wirkung führen. Wenn der Formkörper 10 bei der Anwendung in ein wässriges Milieu kommt, wird Wasser aus der Umgebung aufgenommen .J*" Die Figur 2 zeigt den Formkörper 10 kurz nachdem er in ein wässriges Medium gebracht worden ist. Wie die Figur 2 zeigt, absorbieren zunächst nur die am weitesten außen gelegenen Depots, nämlich die Depots 11A,das aufgesogene Wasser und nicht alle Depots gleichmäßig. Wenn das Wasser durch die Matrix 12 in die äußeren Depots 11A eindringt, wird über einen osmotischen Mechanismus, in diesen Depots ein hydrostatischer Druck aufgebaut. Wenn dieser Druck die Kohäsionsffestigkeit des Materials der Matrix 12, das die äußeren Depots umschließt, übersteigt, so reißt das Material, wobei der Inhalt der Depots an das wässrige Medium abgegeben wird, wie für die Depots 11B angegeben ist. Durch dieses Zerplatzen wird nicht nur der Inhalt der Depots freigesetzt, sondern auch ein Kanal geöffnet, . durch den das wässrige Medium sich bewegen kann, um die inneren Arzneimitteldepots zu erreichen, in die es osmotisch aufgesogen wird und die es zum Springen veranlaßt. Es entsteht ein Gitter aus dem polymeren Material, wie aus Figur 3 hervorgeht,und auf diese Weise werden auch die innersten Depots erreicht.

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Es ist wichtig, daß eine Vielzahl von Depots angewandt · wird, wenn eine kontinuierliche Freisetzung "erreicht werden soll. Wenn z.B. nur ein Depot- vorhanden ist, würde sein Aufplatzen.zur augenblicklichen Freisetzung des gesamten Wirk&toffgehalts führen. Die Anzahl der Depots ist eine Funktion der gesamten Wirkstoffmenge in dem Formkörper und der Größe der Depots. Die Depots besitzen üblicherweise eine Größe von ungefähr 0,1 bis 100/um 0 und besonders von 5 bis 50 /um.

Die Gesamtzahl der Depots, d.h. die Menge der Depots in dem Formkörper, ist auch wichtig, da sie zum Teil die Freisetzungseigenschaften des Formkörpers oder der Dosierungsform bestimmt. Der Gehalt an Depots liegt üblicherweise bei ungefähr 15 bis 90 Gew.-^ Depots, besonders 20 bis 70 Gew.-*fo, Wenn der Formkörper mehr als ungefähr 85 Gew.-^ Matrix-Polymer (und damit weniger als 15 Gew.-io osmotisch wirksame Depots) umfaßt, ist es möglich, daß die Dicke und Kohäsionsfestigkeit des Polymer-Überzugs zu hoch ist, um das gewünschte Aufbrechen" dur-ch die Osmosewirkung herbeizuführen. Wenn der Formkörper sehr viel weniger als 10 Gew.-$ Polymer enthält, ist nicht ausreichend Polymer vorhanden, um die Wirkstoffteilchen ausreichend zu diskreten abgeschlossenen Depots zu umschließen und zu isolieren, wie es erfindungsgemäß erforderlich ist. Außerdem wäre der entstehende Formkörper zu schwach, um die Konfiguration eines einheitlichen Körpers beizubehalten, wenn die Depots im wesentlichen entleert und aufgesprungen sind. Der Erhalt der Konfiguration eines einheitlichen Körpers ist erwünscht, um die lage des Formkörpers genauer bestimmen zu können und die Geschwindigkeut und den Ort der Wirkstoffabgabe.

Die kritische innere Struktur eines erfindungsgemäßen' Formkörpers ist ferner in den Figuren 4- und 5 angegeben, die elektronenmikroskopische Aufnahmen der MikroStruktur eines erfindungsgemäßen Formkörpers darstellen. Die Figur

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zeigt die Struktur Tor und die Figur 5 die Struktur nach, dem Aufplatzen der Depots durch osmotische Wirkung. In- Figur 5 enthält der Bereich A noch das Arzneimittel. In dem Bereich. B ist es bereits ausgetreten. Die Figur 5 zeigt, daß der Bereich B keine Arzneimittelteilehen mehr enthält. Trotzdem ist die einheitliche Struktur erhalten geblieben.

'In den erfindungsgemäßen Vorrichtungen bzw. Formkörpern müssen ein v/a ss er durchlässiger, aufplatzbarer polymerer Überzug und ein osmotisch wirksames Wirkstoffdepot vorhanden sein. Diese Komponenten werden am besten durch ihre Funktionen, wie oben beschrieben. Beispiele für polymere Materialien zur Herstellung der osmotisch wirksamen semipermeablen aufplatzbaren Matrices sind solche Materialien, die als Membranen für die Osmose und umgekehrte Osmose bekannt sind, wie handelsübliches nicht-plastifiziertes Celluloseacetat, plastifiziertes-Celluloseacetat, verstärktes Celluloseacetat, Cellulosenitrat mit 11 fo Stickstoff, Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, Agaracetat, Amylosetriacetat, ß-G-lucanacetat, ß-G-lucan-triacetat, Celluloseacetat, Acetaldehyd -dimethyl-acetat, Celluloseacetat-äthyl-carbamat, Cellulose-acetat-phthalat, Cellulose-acetat-methyl-carbamat, Cellulose-acetatsuccinat, Cellulose-acetat-dimethaminoacetat, Celluloseacetat-äthyl-carbonat, Cellulose-acetat-chloracetat, Cellulose-acetat-äthyl-oxalat, Cellulose-acetat-methylsulfonat, Cellulose-acetat-butyl-sulfonat, Celluloseacetat-propionat, Cellulose-acetat-p-toluol-sulfonat, Triacetat von Johannisbrotbohnen-gummi, Cellulose-acetat mit acetylierter Hydroxy-äthyl-cellulose, hydroxylierte und nicht-hydroxylierte Äthylen-vinyl-acetat-Copolymere , stark plastifiziertes Polyvinylchlorid, Homo- und Copolymere von Polyvinylacetat, Polyester von Acrylsäure und Methacrylsäure, Polyvinyl-alkyl-äther, Polyvinylfluorid, Polycarbonate, aromatische stickstoffhaltige polymere Membranen, die wasserdurchlässig sind und im wesentlichen nicht durchlässig für gelöste Stoffe, Osmosemembranen

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aus polymeren Epoxiden, Osmosemembranen aus Copolymeren aus einem Alkylenoxid und Alkylglycidyläther, semipermeable Polyurethane, semipermeable Polyglykol- oder PoIymilchsäure und deren Derivate, ., Membranen xonisch miteinander verbundener Polyelektrolyte und Derivate von Polystyrol wie Poly(natrium-styrolsulfonat) und Poly(vinylbenzyltrimethylammonium-chlorid).. Äthylen-Vinylacetat-Copolymere sind sowohl allein als auch im Gemisch mit anderen Materialien besonders geeignet zur Herstellung des aufbrechenden Matrixmaterials. Bei den Äthylen-Vinylacetat-Copolymeren sind solche mit einem Schmelzindex von über ungefähr 20 g/min und einem Vinylacetat-G-ehalt von mehr als 20 $, wie 20 bis 45 i° ,bevorzugt .^Bevorzugte Matrixmaterialien können ferner beschrieben werden· durch ihre Wasserdurchlässigkeit, Zugfestigkeit und maximale Dehnbarkeit (die die Kohäsions - und Reißfestigkeit des Materials angeben). Bevorzugt als Matrixmaterialien sind wasserunlösliche Materialien mit einer Wasserdurchlässigkeit von ungefähr

■5
r ecm Wasser · /um

2,5 x 10 ^D bis 2,5 3 ^L ,

cm . h . Atmosphären

einer Zugfestigkeit von Η bis 700 kg/cm (vorzugsweise

35 bis 210 kg/cm ), einer maximalen Dehnbarkeit von 10 bis 200 io (vorzugsweise 200 bis 1700 ^),die zusätzlich stark undurchlässig sind für den Inhalt der Depots (Durchlässigkeit für den Inhalt der Depots weniger als

_n g/Depotinhalt * /um

2,5 x 10 ^y j : ■ L ) ,

cm . h Atmosphären

Die osmotisch wirksamen Depots enthalten erfindungsgemäß· mindestens entweder einen wasserlöslichen Wirkstoff (Arzneimittel) oder ein inniges Gemisch aus einem Wirkstoff · und einem zugesetzten osmotisch-wirksamen löslichen Stoff. Der Ausdruck "Wirkstoff", wie er in der Beschreibung und den Ansprüchen gebraucht wird, umfaßt irgendeine Verbindung oder ein Gemisch von Verbindungen, die, wenn sie freigesetzt werden, eine vorher bestimmte vorteilhafte Wirkung ausüben und zu. e-yiem erwünschten Ergebnis führen.

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Die aktiven Mittel umfassen Pesticide, Germicide, Biocide, Algicide, Rodenticide, Fungicide, Insecticide, Antioxidantien, Beschleuniger für das Pflanzenwachstum, Hemmstoffe für das Pflanzenwachstum, Konservierungsmittel, oberflächenaktive Mittel, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reagentien, Fermentationsmittel, Kosmetika, Nahrungsmittel, Nahrungsmittelzusätze, Arzneimittel, Vitamine, sexuelle Sterilisationsmittel, Mittel zur Hemmung oder Förderung der Fruchtbarkeit, Mittel zur Luftreinigung, Hemmstoffe für Mikroorganismen oder ähnliche Mittel, die auf Menschen, Tiere, Pflanzen oder die Umgebung eine vorteilhafte Wirkung ausüben. Der Ausdruck "Arzneimittel" ist so zu verstehen, daß er eine bevorzugte Gruppe von Wirkstoffen beschreibt und irgendeine chemische Verbindung oder ein biologisches Mittel umfaßt, die einem Patienten verabreicht werden kann, um die Diagnose zu erleichtern,zur Behandlung oder Verhütung von Krankheiten oder zur Bekämpfung oder Verbesserung pathologischer oder physiologischer Zustände. "Arzneimittel" umfassen ohne Einschränkung Hypnotika, Schlafmittel, Sedativa, psychische Anregungsmittel, Tranquilizer, Antikampfmittel, Muskelrelaxantien, Analgetika, entzündungshemmende Mittel, Anästhetika Antispasmenmittel, Antiulcermittel, antimikrobiologische Mittel, übliche Mittel, cardiovaskuläre Mittel, Diuretika und antineoplastische Mittel. Das Arzneimittel kann in verschiedenen Formen vorliegen, z.B. in Form ungeladener Moleküle, Komponenten von Molekülkomplexen, pharmakologisch geeigneten Salzen, z.B. als Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat, Tartrat und/oder Salicylat. Bei sauren Arzneimitteln können Salze von Metallen, Aminen oder organischen Kationen, z.B. quaternäre Ammoniumsalze,angewandt werden. Außerdem können einfache Derivate des Arzneimittels, wie Ester, Äther und Amide,erfindungsgemäß angewandt werden.

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Wie oben gesagt, kann der Wirkstoff"wasserlöslich" oder · von "begrenzter Löslichkeit" sein.· Ein "wasserlösliches" Mittel ist ein solches, das zu 1 Gew.-$ oder"mehr in Wasser löslich ist. Ein"begrenzt lösliches"Mittel besitzt eine Löslichkeit in Wasser von weniger als 1 Gew.-$. Wasserlösliche Mittel (Arzneimittel) sind selbst potentiell osmotisch wirksam, da sie einen Wasseraktivitätsgradienten zwischen dem Inneren des Depots und der wässrigen Umgebung außerhalb des Formkörpers bilden können. Typische wasserlösliche Mittel umfassen ohne Einschränkung organische und anorganische Verbindungen. Typische wasserlösliche Arzneimittel umfassen ohne Einschränkung Ephedrin-hydrochlorid, Ephedrinsulfat, Hydroxy-amphetamin, Isoproternolhydrochlorid, Carbachol, Pilocarpin-hydrochlorid, PiIocarpin-nitrat, Demecariumbromid, Echothiophat-jodid, Physostigmin-salicylat, Propranolol-hydrochlorid, Homatropin-hydrochlorid, Homatropin-methylbromid, Methscopolamin-nitrat, Alverincitrat, Chlorphenoxamin-hydrochlorid, Calcium-pantotheat, Epinphrin-bitartrat", Chloramphenicolnatriuoi-euccinat, Hydrocortison-phosphat, Hydrocortisonnatrium-succinat, G-entamicinsulfat, Neomycinsulfat, Prednisolon-natrium-phösphat, Tetracyclin-hydrochlorid und Polymixinsulfat, die alle Löslichkeitseigenschaften besitzen, die sie zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Formkörpern, gegebenenfalls ohne Zusatz eines osmotisch wirksamen löslichen Stoffes-,geeignet machen.

Ein Wirkstoff (Arzneimittel), der in V/asser unlöslich ist, kann in Form eines wasserlöslichen Derivates angewandt werden, um als osmotisch wirksamer löslicher Stoff zu dienen. Nach seiner Freisetzung aus dem Formkörper wird er durch Enzyme umgewandelt, durch den pH-Wert der Körperflüssigkeit hydrolysiert oder auf andere Weise wieder in die ursprüngliche aktive Form zurückverwandelt.

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Mit Mitteln mit "begrenzter Löslichkeit" (und gegebenenfalls zusammen mit "löslichen" Mitteln) wird ein osmotisch wirksamer löslicher Stoff innig vermischt. Wenn Mittel mit "begrenzter Löslichkeit" angewandt werden, v.'ird es dadurch möglich, daß ein geeigneter osmotischer Druck erzeugt v/ird. Bei wasserlöslichen Mitteln ermöglicht dieser Zusatz eine genauere Steuerung des osmotischen Druckes und dadurch eine genauere Regelung der Abgabegeschwindigkeit. Diese zugesetzten osmotisch wirk-'samen löslichen Stoffe umfassen wasserlösliche, anorganische und organische Salze und Verbindungen wie Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Natriumchlorid, Lithiuchlorid, Kaliumsulfat, Natriumcarbonat, Natriumsulfit, Lithiumsulfat, Calciumbicarbonat, Natriumsulfat, Calciumsulfat, saures Kaliumphosphat, Calciumlactat, Magnesiumsuccinat, Weinsäure, Harnstoff, Acetamid, Cholinchlorid, lösliche Kohlenhydrate wie Sorbit, Mannit, Raffinose, Glucose, Sucrose, Lactose und deren Gemische. Wenn ein osmotisch wirksamer löslicher Stoff zu dem Wirkstoff zugesetzt wird, muß er in innigem Gemisch mit dem Wirkstoff vorliegen. Die Wirkstoffdepots in dem Formkörper sind sehr klein. Wenn ein zugesetzter löslicher Stoff erforderlich ist, muß jedes einzelne Depot osmotisch wirksam sein und muß daher den Wirkstoff und den zugesetzten löslichen Stoff enthalten. Typische Arzneimittel mit "begrenzter Löslichkeit", die mit Hilfe eines osmotisch wirksamen löslichen Stoffes freigesetzt werden können, umfassen Hormone wie Östrogene und progestative Hormone; Steroide, wie Hydrocortisonalkohol oder-acetat und Prednisolonacetat und andere Arzneimittel, wie Bacitricin, 3"odoxuridin und Catapre.

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Andere Substanzen, wie Bindemittel, können in den osmotischen Depots enthalten sein. Das Depot-material kann verschiedene Formen haben, z.B. in Form einer Lösung, Dispersion, Paste, Creme, Teilchen, Granulat, Tabletten, Emulsionen, Suspensionen und Pulvern vorliegen. Im allgemeinen sind jedoch feste oder halbfeste Formen bevorzugt, da sie leichter herzustellen und zu handhaben sind. Die einfache Abgabevorrichtung durdi aufeinanderfolgendes osmotisches Aufbrechen, wie sie oben beschrieben worden ist (Vorrichtung 10),ergibt, wenn sie als Vorrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln ■angewandt wird, viele Vorteile gegenüber üblichen Arzneimitteldosisformen. Sie stellt in einem einzigen Körper, der nur einmal verabreicht werden muß, eine Arzneimittelmenge zur Verfügung, die für eine gesamte therapeutische Behandlung ausreicht. Diese große Arzneimittelmenge kann sicher auf einmal verabreicht werden, ohne die Gefahr, daß auf einmal durch eine Verletzung des Formkörpers das gesamte Mittel freigesetzt wird. Die Vorrichtung ist ein-, fach und kann billig hergestellt werden. Es ist wichtig bei der Freisetzung von Arzneimitteln, daß die Vorrichtung in irgendeiner wasserhaltigen Umgebung des Körpers angewandt werden kann, unabhängig von dem pH-Wert»der Enzymaktivität, dem Flüssigkeitsdurchsatz und anderenCharakteri stika. Bei den bekannten Vorrichtungen, die auf einer Erosion oder Diffusion beruhen, wurden Änderungen in der Umgebung, wie eine Änderung des pH-Werts der Umgebung, die z.B. auftritt, wenn die Vorrichtung durch den Gastrointestinaltrakt hindurchgeht, zu einer großen Änderung in der Freisetzungsgeschwindigkeit führen.

Auch erlaubt es" . die erfindungsgemäße Vorrichtung, daß die Arzneimittelfreisetzung über eine lange Zeit hindurch kontinuierlich erfolgt. Die Freisetzungsgeschwindigkeit kann leicht eingestellt werden, indem man die Festigkeits-

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und Wasserdurchlässigkeitseigenschaften des Matrix- oder Membranpolymers variiert oder indem man die osmotische ' Wirksamkeit des Inhalts der Wirkstoffdepots ändert.

Die erfindungsgemäßen Formkörper finden Anwendung zur Freisetzung aller Arten von Arzneimitteln an alle wässrigen. Körperflüssigkeiten eines Patienten. Obwohl es hier noch nicht ausdrücklich gesagt worden ist, ist es selbstverständlich, daß eine wässrige Umgebung in dem Körper irgendein Körpergewebe oder ein Hohlraum sein kann, der ein wässriges Medium enthält. iEypische wässrige Umgebungen in dem Körper umfassen die Tränensäcke, den Gastrointestinaltrakt, die"Vagina oder den Uterus, das Muskelgewebe oder das Kreislaufsystem. Die erfindungsgemäßeh Formkörper können sehr viele verschiedene Formen und GröiSen und Konfigurationen besitzen zum Einbringen, Einsetzen, zur Implantation oder zur Verabreichung an"verschiedene wässrige Körperumgebungen, wie dem Fachmann-bekannt ist.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform wird der erfindungsgemäße Formkörper als Augeneinsatz zur Arzneimittelfreisetzung angewandt. Ein typischer Augeneinsatz ist in Figur 6 als Formkörper 60 bezeichnet. Der Formkörper 60 ist in elliptischer Form vergrößert dargestellt. In der Praxis besitzt der Körper 60 eine solche Form und Größe,' daß er zum Einsetzen und Festhalten in dem unteren oder oberen Augensack geeignet ist, d.h. eine Länge von 6 bis 25 mm, eine Breite von 4 bis 10 mm und eine Dicke von 100 bis 750yum. Er sollte auch eine solche Form besitzen, daß er zum Einsetzen und Zurückhalten im Auge geeignet ist.

. Derartige

Stellen, in die der Augeneinsatz eingesetzt werden kann, sind schematisch in Figur 7 angegeben. '

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In Figur 7 sind zwei ellipsenförmige osmotisch auf-' . ■brechende Augeneinsätze 60. gestrichelt eingezeichnet, wie sie zur Verabreichung eines Arzneimittels an das ,. Auge 70 angewandt werden können. Das Auge 70 besteht aus einem oberen Augenlid 71 und einem unteren Augenlid 72 und dem Augapfel 73, der zum größeren Teil des vorderen Bereiches von der Sklera 74 bedeckt ist und dessen innerer Bereich von der Hornhaut. Die Augenlider 71 und 72 sind ausgekleidet mit einer Epithelmembran oder Palpebralkonjunktiva, die nicht gezeigt ist, und die Sklera 74 ist bedeckt mit einer Augapfelbindehaut (Bulbarkonjunktiva), die die freiliegende Oberfläche des Augapfels bedeckt. Die Hornhaut 75 ist bedeckt mit einer transparenten Epithelmembran, die in Figur 7 nicht gezeigt ist. Der Teil der Palpebralkonjunktiva, der das obere Augenlid 71 auskleidet, und der untere Teil der Bulbarkonjunktiva umschließen einen oberen Augensack, der durch die gestrichelte Linie 76 angegeben ist. Der Teil der Pälpebralkonjunktiva, der das untere Augenlid 72 auskleidet _t und der untere Teil der Bulbarkonjunktiva bilden den unteren Augensack, der durch die gestrichelte Linie 77 in Figur 7 angegeben ist. Der erfindungsgemäße Formkörper zur osnotischen Freisetzung eines Arzneimittels ist geeignet, um in dem Augensack 76 aus der Konjunktiva zwischen der Sklera 74 des Augapfels 73 und dem oberen Augenlied 71 oder in dem Augensack 77 der Konjunktiva zwischen der Sklera 74 des Augapfels 73 und dem unteren Augenlid 32 eingesetzt und durch den natürlichen Druck des jeweiligen Augenlides in der Lage zur Verabreichung des Arzneimittels gehalten zu werden. Der Körper 60 umfaßt eine semipermeable Matrix 12, in der durch und durch eine Vielzahl diskreter osmotischer Depots 11, die das Arzneimittel enthalten, dispergiert ist. Die Arzneimittel in den osmotischen Depots können selbst osmotisch wirksame wasserlösliche Arzneimittel für das Auge, wie Pilocarpinsalze (z.B. das Nitrat oder Hydro-

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eh.lorid)j oder Arzneimittel mit begrenzter Löslichkeit, wie das osmotisch verhältnismäßig inaktive Hydrocortisonacetatj in innigem Kontakt mit einem zugesetzten osmotisch wirksamen löslichen Stoff sein. Die Augensäcke stellen eine geeignete wässrige Umgebung für den Körper 60 dar. Die in den Augensäcken vorhandene Tränenflüssigkeit enthält Wasser, das durch die Matrix 12 aus dem semipermeablen Polymer durch einen osmotischen Mechanismus eingesaugt wird und zur Ausbildung eines Druckes in den äußersten osmotischen Arzneimitteldepots führt. Durch diesen Druck werden nach und nach die die äußeren Depots einsehliessenden Hüllen gesprengt und das Arzneimittel aus den Depots freigesetzt und es wird ermöglicht, daß die Tränenflüssigkeit zu den tiefer liegenden Depots Zugang erhält. Das äußerlich sichtbare Ergebnis dieses durch osmotische Kräfte nach und nach eintretenden Aufbrechens ist eine anhaltende kontinuierliche Freisetzung des Arzneimittels an das Auge, die über eine lange Zeit hin anhält.

Die Form und Größe des Abgabekörpers sind Faktoren, die eine Rolle spielen für die Geschwindigkeit,mit der das Mittel aus dem Körper freigesetzt wird. Der Freisetzungsmechanismus durch osmotisches Aufbrechender oben beschrieben ist, umfaßt die Freisetzung des Wirkstoffes durch eine nach innen wandernde osmotisch aufbrechende Oberfläche oder Front. Die Freisetzungsgeschwindigkeit ist eine Funktion des Bereichs dieser Oberfläche oder Front. Ein Abgabekörper in Form des Körpers 50 ist aufgrund seiner geringen Dicke ein im wesentlichen zwei-dimensionaler Körper. Das heißt, bei der Freisetzung des Wirkstoffes bleibt seine Oberfläche im wesentlichen konstant. Unter der Voraussetzung,daß die Verteilung der Wirkstoffdepots in der Matrix 12 gleichmäßig ist, sollte diese konstante Oberfläche zu einer verhältnismäßig gleichmäßigen Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels führen.

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Eine andere Situation ist gegeben "bei einem sphärischen A"b gabekör ρ er nach der Erfindung, der ja angewandt werden kann zur Freisetzung von Düngemitteln oder anderen biologisch aktiven Mitteln oder zur Freisetzung von Arzneimitteln in dem Gastrointestinaltrakt oder bei einem Implantat. Wenn ein kugelförmiger Körper angewandt wird, wandert die osmotisch aufbrechende Front ebenfalls immer nach innen. Der Radius der kugelförmigen Front nimmt mit konstanter G-eschwindigkeit ab, d.h. nach der Formel

Radius = Radius _Beginn - Z~^K * ZeitJT" ,

in der K eine Konstante ist. Der Bereich der osmotisch aufbrechenden Oberfläche, in diesem Falle 4^· Radius , nimmt proportional mit dem Quadrat der Anwendungszeit ab. Die Freisetzungsgeschwindigkeit für das Mittel ist gebunden an den Bereich der aufbrechenden Oberfläche und nimmt daher mit der Zeit stark ab. Wenn eine konstante Freisetzungsgeschwindigkeit erwünscht ist (d.h. eine Geschwindigkeit, mit der das Mittel freigesetzt wird, die sich nicht als Funktion der Zeit ändert - eine Geschwindigkeit, die in nullter Ordnung von der Zeit abhängt, Geschwindigkeit'= K · t°), ist es wichtig, daß die Oberfläche, an der das Arzneimittel freigesetzt wird, konstant bleibt (natürlich so lange nicht ein Konzentrationsgradient in dem Körper aufgebaut wird, der die Änderung des Oberflächenbereichs kompensiert). Wie der Körper 60 zeigt, besteht eine Möglichkeit eine konstante Oberfläche zu erreichen darin, den Körper im wesentlichen zwei-dimensional zu machen, d.h. daß er eine Dicke besitzt, die weniger als 1/10 der beiden anderen Dimensionen.(Länge und Breite) beträgt. Eine solche Konfiguration ist geeignet, um Arzneimittel mit konstanter Geschwindigkeit über eine längere-Zeit von ungefähr 1 Stunde bis zu einigen Tagen oder V/ochen, z.B. bis zu 20 Tagen, abzugeben.

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Aufgrund des kleinen Abstands (thickness), durch den die osmotisch, aufbrechende Front sich während der Anwendung eines Körpers, wie des Körpers 60, bewegt, muß die Geschwindigkeit, mit der sich die Front vorwärts bewegt, sehr gering sein, besonders wenn die.Abgabe wesentlich verlängert werden soll. Eine so langsam fortschreitende Front unterliegt aber möglicherweise leicht Störungen. Eine Konfiguration eines erfindungsgemäßen Formkörpers, die zu einer gleichmäßigen Oberfläche für das osmotische Aufbrechen führt, ohne die möglichen Nachteile des Formkörpers der Figur 6 zu besitzen, ist der Formkörper 80 der Figur 8. Der Körper 80 umfaßt einainach außen gekehrten Kern 81, d.h. einen Kern, bei dem ein Teil der Oberfläche nach außen hin frei liegt und der Rest der Oberfläche mit einer Membran oder einem Überzug 82 bedeckt ist. Der Kern 81 besteht aus einer Vielzahl osmotisch wirksamer Wirkstoffdepots 11, die in der Matrix dispergiert und von ihr umschlossen sind. Die Depots 11 und die Matrix 12 wirken zusammeη _f um die Mittel über den freiliegenden Bereich des Kerns 81 durch den in Beziehung auf die Figuren 1, 2 und 3 beschriebenen Aufbrechmechanismus freizusetzen. Die Membran oder der Überzug ist ein Material,das im wesentlichen für den Durchgang des Inhalts der Depots 11 undurchlässig ist, aber auch undurchlässig für den Durchgang des angewandten wässrigen Mediums. Bei dem Körper 80 tritt das angewandte flüssige Medium im wesentlichen nur durch die beiden offenen Enden des Körpers in den Kern ein, wobei das osmotische Aufbrechen an zwei Fronten eintritt, die sich von den offenen Enden auf das Innere des angewandten Körpers hinbewegen. Der Bereich der osmotisch aufbrechenden Fronten bleibt im wesentlichen konstant, wenn sich diese durch den Körper hindurch bewegen. Der Körper 80 ist einfach herzustellen. Ein langes Rohr aus der Membran oder dem Überzug 82, das mit dem Kern 81 gefüllt ist, kann stranggepreßt und in Stücke geeigneter Länge zerschnitten werden. So ein einfacher und billiger Körper, wie der Körper 80, kann zur Abgabe von vielen billigen nicht-medizinischen Mitteln angewandt werden. 409846/1064 ^

Die erfindungsgemäßen Formkörper zur Wirkstofffreisetzung über einen osmotisciien Aufbrechmechanismus finden ferner eine bevorzugte Anwendung als arzneimittelabgebende intrauterine Einlagen. Die Figuren 9 und 11 zeigen erfindungsgeraäße Einlagen in zwei von vielen bekannten Formen, die als Einlagen dienen können, die im Uterus festgehalten werden. Der Körper 90 der Figur 9 ist ein schleifenförmiger Formkörper, der eine Form und Größe besitzt, die geeignet ist zum Einsatz in den Uterus durch den Cervix. Der Körper 110 der Figur 11 ist "T"-förmig und ebenfalls in Form und Größe zum Einsatz in den Uterus geeignet. Der Körper besitzt eine ähnliche Struktur wie der Körper 80. Wie in Figur 10 gezeigt ist (eine Endansicht des Körpers 90),umfaßt der Körper 90 einen Kern 81 , der mit einem äußeren Überzug versehen ist. Der Kern 81 umfaßt eine osmotisch aufbrechende Matrix, enthaltend osmotisch v/irksame Wirkstoffdepots nach der Erfindung. Diese Einzelheiten sind in Figur 10 nicht angegeben. Der Überzug 82 ist für den Inhalt der Wirkstoffdepots und für die wässrige uterine Flüssigkeit, die in den Körper 90 eindringt, undurchlässig und das Arzneimittel wird nur durch die beiden offenen Enden freigesetzt, von denen an jedem der innere Kern gegenüber der wässrigen Umgebung freiliegt. Wie aus dem Körper 110 in Figur 11 hervorgeht, ist es natürlich nicht erforderlich, daß beide Enden eines solchen Körpers offen sind und den Kern freilegen. Bei der Vorrichtung 110 ist der überzogene Körper 80 an einem Kreuzbalken 111 befestigt, wobei ein "T" entsteht. Die Wirkstoffdepots sind in dem Körper 80 vorhanden. Der Inhalt dieser Depots wird' nach und nach durch osmotisches Aufbrechen freigesetzt.sowie die Uterusflüssigkeit vom unteren Ende des axialen Arms der Vorrichtung 110 aus eindringt und zu einem Aufbrechen durch Osmose führt. Die Körper 90 oder 110 führen zu einer

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kontinuierlichen und lang anhaltenden Arzneimittelabgabe.

Die Abgabe geschieht auch im wesentlichen mit konstanter Geschwindigkeit. Da der Weg, über den die Erosionsfront fortschreiten muß, verhältnismäßig lang ist (z.B. die Länge der Vorrichtung 90), kann eine verhältnismäßig •schnelle (und dadurch weniger empfindliche) Geschwindigkeit für die Fortbewegung der Front angewandt werden, selbst wenn so lange Abgabezeiten, wie ein Jahr oder darüber ,erwünscht sind. So können erfindungsgemäße intrauterine Einlagen verhältnismäßig kurze Zeiten zur Verabreichung von Arzneimitteln an den Uterus, z.B. 0,5 bis T Tage lange Verabreichung von Antibiotika oder entzündungshemmenden Mitteln,angewandt werden oder sie können

üher zur Arzneimittelabgabe an den Uterus längere Zeiten, wie ein Jahr oder darüber, angewandt werden. Bei dieser zuletzt genannten Anwendung sind sie besonders geeignet zur Freisetzung von progestativen Hormonen, östrogenen Hormonen und Antifruchtbarkeitshormonen über Zeiten von vorzugsweise ungefähr zwei Monaten bis zu zwei Jahren. Diese Hormone sind im allgemeinen nicht-wasserlöslich, so daß es, wie oben erwähnt, erforderlich ist, sie innig mit einem osmotisch wirksamen"löslichen Stoff zu vermischen.

Die Vorrichtungen 90 und 110 sind nur zwei von vielen möglichen Formen, die die erfindungsgemäßen Vorrichtungen zur Anwendung im Uterus annehmen können. Andere geeignete Formen sind zusammengefaßt in der Veröffentlichung " Intrauterine Contraceptive Devices," von Shubeck et al und veröffentlicht 1971 vom Massachusetts Institute of Technology .

Bei der Beschreibung der Vorrichtungen 80, 90 und 110 wurde auf die für das wässrige Medium undurchlässigen^ äußeren Wände oder Trenmaembranen hingewiesen. Genauer zeigen gute Trennmembranen eine Wasserdurchlässigkeit von

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- 21-

Γ⁹

2,5 x 10 ^J —^

cm · h . Atmosphären

Substanzen, die dieses Kriterium erfüllen, sind u.a. Polymere, wie Polyäthylen, Polyvinylidenchlorid, Polyvinylchlorid, natürliche Gummen, Siliconkautschuk, Polyisopren, Polybutadien, Styrol/Butadien-Copolymere, Äthylen/Prcpylen-Kautschukarten und Tetraflour äthylenpolymere.· Solche Membranen oder Wände dürfen nicht gelocht sein und müssen dick genug sein, daß sie nicht durch die osmotische Quellung oder das Aufbrechen im Inneren des Kernes löchrig v/erden.

Bei den in den Figuren 1 bis 3 und 6 bis 11 angegebenen Formkörpern kann' eine·abnehmende oder konstante Geschwindigkeit zur Wirkstofffreigäbe erreicht werden. Eine Ausführungsform einer solchen Vorrichtung ist in den Figuren 12 und 13 als 120 angegeben.'.Figur 12 ist eine Draufsicht auf die Vorrichtung 110,während Figur 13 ein Querschnitt der gleichen Vorrichtung ist. Die Vorrichtung 120 enthält einen, die Wirkstoffdepots enthaltenden osmotisch aufbrechenden Kern 81 mit einem im wesentlichen trapezförmigen Querschnitt. Die Vorrichtung 120 umfaßt eine für das Mittel und das wässrige Medium undurchlässige äußere Wand 121, die das obere Ende, den Boden und alles bis auf eine Seite des Kerns 81 umgibt. Der Kern 81 liegt an der Öffnung 122 frei.

Bei der Anwendung kommen Flüssigkeiten aus der wässrigen Umgebung zunächst an der Öffnung 122 mit dem Kern 81 in ' Berührung. Das osmotische Aufbrechen beginnt zunächst (t ) an dieser Öffnung. Die aufbrechende Front bewegt sich mit der Zeit nach innen, wobei zu aufeinander folgenden Zeiten t^, t₂, t~ und t. die durch gestrichelte Linien in Figur 13 angegebenen Punkte in dem Kern erreicht werden. Die Breite der aufbrechenden Front nimmt

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zu, wenn sich die Front nach innen bewegt. Da sich die Front mit verhältnismäßig konstanter .Geschwindigkeit "bewegt, bedeutet das, daß größere Mengen des Mittels freigesetzt werden und die Freisetzungsgeschwindigkeit zunimmt .

Eine Vielzahl anderer Techniken kann angewandt werden, um das zeitliche Progranm. der Wirkstofffreisetzung erfindungsgemäß· zu variieren. Z.B. kann anstelle einer gleichmäßigen Verteilung und einem gleichenmäßigen Wirkstoffgehalt in den Depots in der gesamten aufbrechenden Matrix die Anzahl oder der Wirkstoffgehalt der Depots in einer einzigen Matrix variiert werden, das dazu führt, daß die Abgabegeschwindigkeit mit der Zeit zu und/oder abnimt. Auch können mehr als ein Mittel in dem Formkörper an verschiedenen Stellen enthalten sein, so daß eine Vielzahl verschiedener Mittel zu verschiedenen Zeiten verabreicht wird.

Beispiel 1

Ein "osmotisch aufbrechender" Abgabekörper zur längeren Abgabe eines Arzneimittels (Pilocarpinnitrat) an das Auge wurde auf die folgende V/eise hergestellt und untersucht:

a) Herstellung des osmotisch aufbrechenden Materials

7 g sehr fein zerteiltes Pilocarpinnitrat wurden vermischt mit 3 g eines Äthylen-vinylacetat-copolymers (du Pont ELVAX 40), enthaltend ungefähr 40 # Vinylacetat mit einem Schmelzindex von 45 bis 70 g/min (ASTM D 1233 - modifiziert). Dieses Copolymer besaß

eine Zugfestigkeit von ungefähr 42 bis 49 kg/cm und eine Bruchdehnung von 1400 bis 1500 $. Es war semipermeabel, d.h. undurchlässig für Pilocarpinnitrat, aber durchlässig für Wasser. Das Pilocarpinnitrat war ein "wasserlösliches" Material (ungefähr 25 °ß> Löslichkeit in Wasser) und diente als osmotisch wirk-409846/1064 -2;;-

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samer löslicher Stoff. Die Pilpcarpinnitrat-Teilchen besaßen einen Durchmesser von ungefähr 40 ,um. Dieses Gemisch wurde auf 120⁰G erhitzt und zu einem 580 pm dicken Film ausgegossen.

b) Herstellung von Augeneinsätzen.

Eine Anzahl von 6 mm großen Scheiben die in der Größe zum Einsatz in den Augensack geeignet waren, wurden aus der 580um dicken Folie geschnitten.

/ ■ ρ

Diese Scheiben besaßen eine Oberfläche von 66 mm .

c) Untersuchung der Einsätze.

Die Einsätze wurden in eine simulierte Augenflüssigkeit gegeben. Die äußersten Wirkstoffdepots sogen das Wasser an, quollen und sprengten die sie umschliessenden Membranen, wobei das Arzneimittel abgegeben und die inneren Depots freigelegt wurden. Die freigesetzte Arzneimittelmenge wurde mit Hilfe eines UV-Spektroiaeters bei einer Wellenlänge von 215 nm überwacht. Eine relativ schnelle Freisetzung von Pilocarpinnitrat wurde beobachtet. Die Freisetzung hielt 22 h lang an mit einer nach und nach abnehmenden Geschwindigkeit von anfangs 400 /ug/h auf ungefähr 250yug/h nach 22 Stunden. Nach 22 Stunden sank die Abgabegeschwindigkeit schnell ab. Ein mikroskopischer und makroskopischer Vergleich der Formkörper vor und nach der Anwendung zeigte, daß sie ihre einheitliche Konfiguration beibehalten aber das Arzneimittel durch osmotisches Aufbrechen der den Wirkstoffdepots -umgebenäen Membran freisetzen. Die Figuren 4 und 5 sind elektronenmikroskopische Aufnahmen dieses arzneimittelhaltigen Matrixmaterials, die vor und nach der Freisetzung des Arzneimittels aufgenommen worden sind und die die Wirkung der Freisetzung durch osmotisches Aufbrechen zeigen.

409846/1064 - ²^ -

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Beispiel 2

Ein besonders umschlossener osmotisch aufbrechender Augeneinsatz wurde hergestellt.

Zunächst wurde ein 2500 mn breiter und ungefähr 20 cm langer Streifen aus der 580 um dicken Pilocarpinnitrat-Äühylen-vinylaeetat-copolymer-Matrix geschnitten, die in Beispiel 1 hergestellt worden ist. Dieser Streifen wurde dann zwischen zwei 75 /im dicke Folien aus einem Wasser- und Arzneimittel-undurchlässigen klaren polymeren Material laminiert. Es wurden ellipsenförraige Augeneinsätze aus dem Laminat ausgestanzt. Die Einsätze hatten Achsen von 6 mm und 15 mm und einen 15 mm langen, 2500/um breiten und 580 mn. dicken Streifen der Matrix im Inneren. Kur die 580 χ 2500 /um großen Enden der Matrix waren nach außen offen. Die Figuren 14 und 15 sind eine Aufsicht und ein Querschnitt auf einen solchen Körper, wobei der Körper 140 eine innere Matrix 1<-2 und eine äußere laminierte teilweise Deckschicht 141 umfaßt.

Einer dieser Einsätze wurde in eine simulierte Augenflüssigkeit gegeben. Das Pilocarpinnitrat wurde mit kontinuierlicher gesteuerter Geschwindigkeit durch das osmotische Aufbrechen freigesetzt. Die visuelle Untersuchung des Körpers zeigte, daß das Aufbrechen entlang einer nach und nach fortschreitenden Front stattfand, da die Bereiche, in denen das Arzneimittel vorhanden war, opakweis waren und die verbrauchten Matrixbereiche durchscheinend.

Während der ersten zwei Tage nahm die Freisetzung von ungefähr 75/ig/h auf ungefähr 50 ug/h ab. Nach sechs weiteren Tagen lag die Freisetzungsgeschwindigkeit zwischen ungefähr 50 und ungefähr 40yug/h. Nach ungefähr 200 Stunden Gesamtzeit war der Arzneimittelgehalt

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-25 -

-.25 - 1A-44 806

im wesentlichen erschöpft und die Freisetzungsgeschwindigkeit ging auf OyUg/h zu.

Beispiele 3 "bi3 6

Um die Unempfindlichkeit gegenüber den Umgebungsbedingungen auf die erfindungsgemäßen Formkörper zur· gesteuerten Freisetzung zu zeigen, wurde ein Körper entsprechend Beispiel 2 hergestellt und in eine saure Umgebung (pH 4) gegeben, ein anderer in eine alkalische wässrige Umgebung (pH 9) und einer in eine wässrige Umgebung mit einer Temperatur von 3⁰C und einer in eine Probe von Laborabwasser. Selbst unter diesen Bedingungen wurde aus allen Vorrichtungen der Wirkstoff im wesentlichen wie in Beispiel' 2 angegeben, freigesetzt.

Beispiel 7

Ein rohrförmiges System zur kontinuierlichen Abgabe wurde folgendermaßen hergestellt:

80 Teile Ammoniumhydrogenphosphat-Bindemittel wurden auf eine Teilchengröße von 40yum vermählen. 10 Teile Polyvinylchlorid (Geon 103), 10 Teile Weichmacher (Santicizer 334) und 162 Teile Tetrahydrofuran wurden mit dem Düngemittel vermischt und das Gemisch durch einen Spritzkopf mit einem Durchmesser von 0,6 cm zu einem kontinuierlichen Strang gepresst, der schnell zur Entfernung des Tetrahydrofurans getrocknet wurde. Dieser Strang wurde durch Besprühen mit einem 25/um dicken Überzug aus einer für Wasser und das Düngemittel undurchlässigen Überzugsmasse überzogen und dann in 1,25 cm lange Stücke zerschnitten. Diese Stücke wurden dann in einer wässrigen Umgebung untersucht und es zeigte sich, daß sie das Wasser durch die offenen (aufgeschnittenen) Enden osmotisch aufsogen und nach und nach über mehrere Stunden des eingeschlossene Düngemittel freisetzen.

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Wenn sie in einen künstlich, "bewässerten Boden gebracht wurden, saugten diese Stücke "bei jeder Bewässerung osmotisch Wasser auf und setzten Düngemittel während der Bewässerungszeit frei.

Beispiele 8 und 9

40 g Progesteron (10 um Teilchen) wurden mit 40 g Natriumbicarbonat (10 /um Teilchen) vermischt. Das Progesteron und das NaHCO., wurden in einer Trockenvorrichtung vom Typ V 24 Stunden vermischt. Das Ar.zneimittel-Bicarbonatgemisch wurde zu 20 g Elvax 40 in einem kleinen geschlossenen Mischer gegeben und ungefähr 30 Minuten unter Erhitzen vermischt. Nach dem Vermischen in den Mischer wurde die innig gemischte geschmolzene Masse in ein Polyäthylenrohr mit einem inneren Durchmesser von 1,8 mm gepreßt. Ein 6 era langes Stück dieses Rohres wurde an einem Ende dicht verschlossen und in der Wärme zu einer Schleife entsprechend der Figur 9 gebogen. Ein 3»5 cm langes Stück wurde als Mittelbalken eines "T"-förmigen Körpers verwenden, indem es entsprechend Figur 10 mit einem kompakten Polyäthylen-Querbalken verbunden wurde. Im Uterus .einer Frau setzten diese Formkörper jeweils Progesteron mit einer Geschwindigkeit von ungefähr 50/ug/Tag frei. Die 6 cm lange Schleife behielt diese Freisetzungsgeschwindigkeit ungefähr 2 Jahre lang bei und die "T"-förmige Vorrichtung ungefähr 1 Jahr. Mach diesen Zeiten sank die Abgabegeschwindigkeit.

Beispiel 10

3 g Elvax 40 wurden mit 27 g Tetrahydrofuran zu einer homogenen Lösung vermischt. In diese Polymerlösung wurden 7 g Triäthylenthiophosphoramid (40 /um große Teilchen) eingemischt. Das Arzneimittel-Polymer-Lösungsmittel^G-emisch wurde zu einer Folie von 750 /um in trockenem Zustand ausgegossen und das Lösungsmittel durch Trocknen entfernt. Die Polymer-Arzneimittel-Folie wurde in 2,4 nn

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9795

breite Streifen geschnitten, die anschließend zwischen zwei 100 um dicken Folien eines polymeren, für Arzneimittel und Wasser undurchlässigen Materials, laminiert worden. Es wurden elliptische Körper aus dem Laminat, das von der eingeschlossenen Matrix durchzogen war, ausgestanzt. Die Formkörper mit einer Länge von 13 mm und einer Breite von 6 mm enthielten einen 2,4 mm breiten und 750/um dicken Streifen aus der Matrix, die durch die Mitte der Hauptachse lief. Nur ein Ende der Matrix war freiliegend.

Der Körper wurde chirurgisch direkt an die Stelle eines Krebswacfetums implantiert. Die Körperflüssigkeiten drangen in die freiliegende Matrix ein, der Körper begann Triäthylenthiophosphoramid^ mit konstanter Geschwindigkeit von ungefähr 2 mg/Tag freizusetzen. Nach 10 Tagen war das Arzneimittel erschöpft und der Körper konnte entfernt werden.

Beispiel 11

Der Versuch des Beispiels 1 wurde wiederholt mit der Änderung, daß anstelle von 7 g feinteiligem Pilocarpinnitrat 7 g eines innigen Gemisches von 50 Teilen Hydrocortisonacetat und 50 g Natriumchlorid als Arzneimittel angewandt wurden.'

Das im wesentlichen unlösliche Hydrocortisonacetat allein würde nicht zu einem osmotischen Aufbrechen führen. In Kombination mit dem löslichen Salz kann jedoch eine Freisetzung durch osmotisches Aufbrechen erreicht werden.

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Beispiel 12

a) Herstellung eines osmotisch aufbrechenden Materials.

37,5 Teile des Copolymers entsprechend Beispiel 1 wurden in 150 Teilen Methylenchlorid gelöst. 12,5 Teile Tetracyclin-hydrochlorid wurden durch Ultraschall mit 25 Teilen Methylenchlorid vermischt. Diese beiden G-emische wurden dann zusammengegeben und die Gefäße, in denen sie enthalten waren, mit 10 Teilen Methylenchlorid gespült und das Spülmittel zu den Gemischen gegeben. Das gesamte Gemisch wurde so lange vermischt, bis die Aufschlämmung eine glatte Textur besaß.

Die Aufschlämmung wurde zu einer Folie mit einer Dicke von 250 bis 300 mn gegossen.

b) Herstellung von Augeneinsätzen.

Es wurde ein Anzahl von halbmondförmigen (13,3 x 3j6 mm) Einsätzen aus der oben beschriebenen Folie ausgestanzt, die jeweils 3,33 mg Tetracyclinhydrochlorid enthielten*

Eine Anzahl elliptischer Einsätze (5x8 mm) wurde ebenfalls aus der Folie ausgestanzt,von denen jeder· 2,40 mg Tetracyclin-hydrochlorid enthielt.

c) Untersuchung der Einsätze.

Die halbmondförmigen und elliptischen Einsätze entsprechend b) wurden nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren untersucht, wobei die Abgabe durch UV-Überwachung bei einer Wellenlänge von 356 nm durchgeführt wurde.

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Die Anfangsfreisetzungsgeschwindigkeit für das Tetracyclin-hydrochlorid aus den halbmondförmigen Einsätzen wurde zu ungefähr 25/Ug/h gefunden. Diese Geschwindigkeit war nach 40 Stunden auf 8 bis 9 Mg/h
gesunken und lief dann in eine langsam abnehmende Kurve ein. Nach 160 Stunden betrug die Freisetzungsgeschwindigkeit 4yug/h.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit aus den elliptischen
Einsätzen betrug am Anfang ungefähr 17 ;ug/h. Diese Geschwindigkeit war nach 15h auf ungefähr 8yug/h gasunken und lief anschließend in eine langsam abnehmende Kurve ein. Nach 160 h betrug die Freisetzungsgeschwindigkeit ungefähr 2,5/ug/h.

Der Freisetzungsmechanismus war der gleiche, wie er für die Einsätze des Beispiels 1 beobachtet wurde.

Beispiel 13

a) Herstellung eines osmotisch aufbrechenden Materials.

6 Teile des Polymers nach Beispiel 1 wurden auf einem Walzenstuhl ^knetet bis eine Folie entstanden war.

4 Teile Diäthylcarbamazincitrat (<:5 Jim) wurden langsam während der weiteren Mastifizierung zu der Folie zugegeben. Das Gemisch wurde erneut durch die Mühle
gegeben, um eine glatte Dispersion des Diäthylcarbamazincitrats in dem Polymer zu erhalten. Die entstehende Folie wurde in eine Presse gegeben und

5 min bei 55⁰G zu einer 50 nm dicken Folie gepreßt. ·

b) Herstellung von Augeneinsätzen.

Eine Anzahl elliptischer Augeneinsätze wurde aus der oben beschriebenen Folie ausgestanzt. Sie besaßen
eine Größe von 5,8 x· 13,5 mm und eine Oberfläche von

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1,2 cm².

c) Untersuchung der Einsätze.

Die Einsätze entsprechend t>) wurden nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren untersucht, wobei die UV-Absorption bei einer Wellenlänge von 213,5 nm überwacht wurde.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Diäthylcarbamazincitfats betrug zu anfang ungefähr 30/Ug/h. Die Geschwindigkeit betrug nach einem Tag ungefähr 25/ug/h und hielt sich mit geringer Abnahme ungefähr 5 Tage auf diesem Wert. Nach 5 Tagen sank die Geschwindigkeit schnell ab.

Der Freisetzungsmechanismus war der gleiche, wie er für die Einsätze des Beispiels 1 beobachtet wurde.

Beispiel H

Das Beispiel 13 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß das osmotisch aufbrechende Material aus 7 Teilen Polymer und 3 Teilen Diäthylcarbamazincitrat hergestellt wurde. Die Abgabegeschwindigkeit betrug zu Anfang ungefähr 17 bis ug/h. Hach einem Tag betrug diese Geschwindigkeit ungefähr 10yug/h und dieser Wert wurde ungefähr 8 Tage laug aufrecht erhalten und sie begann dann schnell abzunehmen.

Der Freisetzungsmechanismus war der gleiche, wie er für die Einsätze des Beispiels 1 "beobachtet wurde.

Beispiel 15

a) Herstellung eines osmotisch, aufbrechenden Materials.

Ein Gemisch aus 8 Teilen des Polymers nach Beispiel 1 und 2 Teilen Epinephrinbitartrat (Teilchengröße 5 bis 50/ wurde mit Hilfe eines Lösungsmittels zu einem Film gegossen. Dieser Film wurde in eine Presse gegeben und

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unter Schmelzen bei 50°C zu einem Film von 425;um gepreßt.

b) Herstellung von Augeneinsätzen.'

Eine Anzahl von runden Einsätzen (0 6 mm) wurde aus der oben beschriebenen Folie ausgestanzt.

c) Untersuchung der Einsätze.

Die Einsätze nach b) wurden nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren untersucht, wobei die UV-absorption bei einer Wellenlänge von 279 nm überwacht wurde. Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Epinephrinbitartrats betrug zu Anfang 32 yug/h. Die Geschwindigkeit nahm während des ersten Yersuchstages schnell auf ungefähr 5/Ug/h ab und blieb dann gleich. Wach 120 Stunden betrug die G-eschwindxgkext 2 ug/h.

Der Abgabemechanismus war der gleiche, wie er für die Einsätze des Beispiels 1 beobachtet wurde.

Beispiel 16

a) Herstellung eines osmotisch aufbrechenden Materials.

Ein 150/um dicker Film eines Gemisches aus 85 Teilen des Polymers nach Beispiel 1- und 15 Teilen Isoproterenolhydrochlorid (Teilchengröße 5 bis 100 um) wurde die i*¹ Beispiel 15a beschriebene V«^reise hergestellt. Eine 150/um dicke Folie aus 70 Teilen Polymer nach Beispiel 1 und 30 Teilen Isoproterenol-hydrochlorid (Teil- · chengröße 5 bis 100/Um) wurde nach dem Verfahren des Beispiels 15a hergestellt.

b) Herstellung von Augeneinsätzen.

Eine Anzahl von kreisförmigen Scheiben mit einem Durchmesser von 6 mm wurde aus den oben beschriebenen Folien gestanzt. 450 um dicke Laminate dieser Scheiben, enthaltend eine 70/30 Polymer-Isoproterenol-hydrochlorid-Scheibe zwischen zwei 85/15 Polymer-Isoproterenolhydroehlorid-Scheiben , wurde ^ ... bei 50 G

4 0.9 846/1064 * ^₂_, '

2*19795 _₃₂_

gepreßt,

c) Untersuchung der Einsätze.

Die Einsätze des Teils b) wurden nach dem in Beispiel 1c beschriebenen Verfahren untersucht, wobei die UT-Absorption bei einer Wellenlänge von 279 nm überwacht wurde.

Die Freisetzungsgeschwindigkeit des Isoproterenol-hydrochlorids betrug am Anfang 30 iig/h. Die Geschwindigkeit ■nahm während des ersten Tages des Tersuchs schnell auf ungefähr 7 Mg/h ab und blieb dann auf diesem Viert. Nach 120 Stunden betrug die Abgabegeschwindigkeit immer noch 'ungefähr 7 ug/h.

Der Abgabemechanismus war der gleiche, wie er bei den Einsätzen des Beispiels 1 beobachtet wurde.

Patentansr>rüche

624-3

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Claims (16)

1. P a tentansprüche

   1 . Formkörper "bzw. Vorrichtung zur kontinuierliclien und lang anhaltenden Abgabe eines Wirkstoffs an eine wässrige Umgebung, dadurch gekennzeichnet , daß er besteht aus

   a) 1 G-ewichtsteil diskreter osmotisch löslicher Wirkstoffdepots mit .einem Durchmesser von 0,1 bis 100 ma, und

   b) 0,1 bis 5 Gew.-Teile Polymer, das für de.n Durchgang des Wirkstoffs im wesentlichen undurchlässig ist, in der wässrigen Umgebung zumindest so lange unlöslich ist, wie der Wirkstoff freigesetzt v/ird, und für den Durchgang von Wasser durchlässig ist und eine Kohäsionsfestigkeit besitzt, die durch den osmotischen Druck übertroffen wird, der sich in den einzelnen osmotisch löslichen Wirkstoffdepots bildet.
2. 2. Formkörper nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Depots im wesentlichen aus einem wasserlöslichen Wirkstoff bestehen.
3. 3· Formkörper nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Depots jeweils einen Wirkstoff, und einen osmotisch wirksamen löslichen Stoff enthalten.

   A09846/106Ä

   - <? τ 1A-+4 806

   3M
4. 4-· Formkörper nach. Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß ein Teil der Oberfläche des einheitlichen Körpers mit einem Trennmaterial bedeckt ist, das im wesentlichen für den Durchgang des Wirkstoffs und der wässrigen Umgebung undurchlässig ist.
5. 5· Formkörper nach Anspruch 4» dadurch gekennzeichnet , daß der einheitliche Körper zylindrisch ist und nur die kreisförmigen Enden gegenüber der wässrigen Umgebung freiliegen.
6. 6. Formkörper nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß er im wesentlichen zweidimensional ist.
7. 7· Formkörper nach Anspruch 1 bis 6., dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer eine Zugfestigkeit von 14 bis 700 kg/cm , eine Bruchdehnung von 10 bis 2000 io und eine Wasserdurchlässigkeit von

   r cm Wasser · um 2,5 x 10 bis 2,5 ~ ^{L hat} ·

   cm · h · Atmosphäre
8. 8. Formkörper nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff ein Arzneimittel ist.
9. 9. Formkörper nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff ein Arzneimittel für das Auge ist und der Körper so geformt ist, daß er in den Augensack eingeführt und dort festgehalten werden kann.

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10. 10. Formkörper nach Anspruch . 9, dadurch gekennzeichnet , daß das Polymer ein Äthylenvinylacetat-Copolymer und das Arzneimittel für das Auge ein Salz von Pilocarpin ist.
11. 11 . Verfahren zur Herstellung der Formkörper nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet , daß man 1 Gewichtsteil der Wirkstoffdepots in 0,1 "bis 5 Gew.-Teilen des Polymers dispergiert und aus der Dispersion einen einheitlichen Formkörper herstellt.
12. 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß man einen Teil der Oberfläche des Formkörpers mit einer Trennschicht laminiert, die im wesentlichen keinen Wirkstoff enthält und für den Wirkstoff undurchlässig ist.
13. 13· Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß man einen Teil der Oberfläche des Formkörpers mit einer Trennschicht überzieht, die im wesentlichen für den Wirkstoff und'das wässrige Medium undurchlässig ist.
14. 14· Anwendung der Formkörper nach Anspruch 1 bis 10-zur Abgabe eines Wirkstoffs an eine wässrige Umgebung:
15. 15. Anwendung der Formkörper nach Anspruch 14 zur Abgabe eines Arzneimittels an den menschlichen Körper.
16. 16. Anwendung der Formkörper nach Anspruch 15 zur Abgabe eines Arzneimittels für das Au^e in den Augensack.

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