DE2054488A1 - Einrichtung für die Verabreichung von Arzneimitteln - Google Patents
Einrichtung für die Verabreichung von ArzneimittelnInfo
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- DE2054488A1 DE2054488A1 DE19702054488 DE2054488A DE2054488A1 DE 2054488 A1 DE2054488 A1 DE 2054488A1 DE 19702054488 DE19702054488 DE 19702054488 DE 2054488 A DE2054488 A DE 2054488A DE 2054488 A1 DE2054488 A1 DE 2054488A1
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Description
ALZA CORPORATION, Palo Alto, Calif,, U S.A.
mitteln
Die Erfindung bezieht sich auf eine Einrichtung für
die Verabreichung von Arzneimitteln mit kontrollierter Geschwindigkeit über einen verlängerten Zeitraum.
Bei vielen therapeutischen Programmen ist es erwünscht, über einen verlängerten Zeitraum eine
langsame Freisetzung des Arzneimittels im Körper mit konstanter Geschwindigkeit zu erzielen. Im
Idealfall weist die Freisetzungsgeschwindigkeit eine Zeitabhängigkeit von O auf, d.h. die Freisetzungsgeschwindigkeit
ist von der Zeit unabhängig.
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Zum Erhalt eines solchen Arzneimittelabgabesystems sind bereits verschiedene Versuche gemacht worden
Ein Weg, dem man die größte Aufmerksamkeit geschenkt hat, besteht darin, das Arzneimittel mit einem Trägermaterial
zu vermischen, welches durch die Körperflüssigkeiten allmählich abgebaut wird, wobei das Arzneimittel
in dem Maße,wie der Träger zerfällt, freigesetzt wird. In solchen Systemen sind zahlreiche Träger verwendet
worden, z.B. Wachse, öle, Fette, lösliche Polymere und dergl. . Obgleich einige dieser Systeme eine verzögerte
Freisetzung des Wirkstoffs ergeben haben, konnte doch bislang die gewünschte konstante Freisetzungsgeschwindigkeit
nicht erhalten werden
Trotz vieler in der Vergangenheit angestellter Anstrengungen ist die einzig verlässliche Technik
für die Zuführung sorgfältig kontrollierter Arzneimittelmengen mit konstanter Geschwindigkeit, die
intravenöse Tropfen-Verabreichung. Dieses Vorgehen ist Jedoch unbequem und unpraktisch, selbst wenn
geschultes Personal zur Verfügung steht.
Es ist daher ein Ziel dieser Erfindung, ein Arzneimittelabgabesystem
für die protaÄLerte Freisetzung des Arzneimittels mit kontrollierter Geschwindigkeit
zur Verfügung zu stellen.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine Einrichtung
für die Verabreichung von Arzneimitteln mit kontrollier-
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ter Geschwindigkeit über einen verlängerten Zeitraum,
die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie aus einer festen inneren Matrix mit darin dispergierten
festen Teilchen des Arzneimittels, welche den Durchtritt des Arzneimittels durch Diffusion
gestattet und einer polymeren Membran, die in Körperflüssigkeiten unlöslich ist und die die innere Matrix
umgibt, besteht, wobei die polymere Membran den Durchtritt des Arzneimittels durch Diffusion,
aber mit geringerer Geschwindigkeit als durch die innere Matrix gestattet, wodurch das Arzneimittel
durch die innere Matrix und durch die polymere Membran mit geregelter Geschwindigkeit über einen
verlängerten Zeitraum diffundiert=
Die Erfindung soll im folgenden an Hand der beigefügten Zeichnungen näher erläutert werden.
Es zeigen Fig. 1 einen Querschnitt des erfindungsgemäßen Arzneimittelabgabesystemsj Fig. 2 einen
Querschnitt einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittelabgabesystems;
Fig. 3 einen Querschnitt einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Arzneimittelabgabesystems,
Gemäß Fig. 1 besteht das Ax'zneimittelabgabesystem der vorliegenden Erfindung aus einer inneren Matrix 11,
in welcher die festen Teilchen des Arzneimittels dispergiert sind. Die umgebende Matrix 11 ist eine
polymere Membran 13· Sowohl die Matrix 11 als auch
die polymere Membran 13 sind für die Abgabe des Arznei-
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ßAD ORIGIN*1-
mittels durch Diffusion durchlässig» d.h. Moleküle des Arzneimittels können sich auflösen und durch
diese Materialien hindurchdiffundieren Die Permabilität der Matrix 11 gegenüber der Diffusion des
Arzneimittels ist jedoch größer als diejenige der polymeren Membran 13 Die polymere Membran 13 wirkt
somit als eine geschwindigkeitsbeschrankonde Schranke für die Freisetzung des Arzneimittels.
Die innere Matrix dient als Massenübertragungs-Leiter
für das Arzneimittelc Die Arzneimittelmoleküle von
der Oberfläche der dispergierten festen Teilehen lösen sich in der Matrix auf und bewegen sich durch die
Matrix durch Diffusion hindurch, wobei sie die innere Oberfläche der polymeren Membran gleichmäßig mit den
Arzneimittelmolekülen bespülen Diese Arzneimittelmoleküle lösen sich in der polymeren Membran aufi und
und wandern durch sie, und zwar mit einer Geschwindigkeit.,
die geringer ist als durch die Matrix. Somit erreichen sie letztlich die äußere Oberfläche der
polymeren Membran. An sich wäre zu erwarten, daß die
Arzneimittelwanderung aufhört, wenn eine genügende Menge des Arzneimittels die äußere Oberfläche der
polymeren Membran unter Ausbildung eines Gleichgewichts erreicht hat. 'Jenn aber das Arzneimittelabgabesystem
sich in Berührung mit den Körpergeweben oder- Flüssigkeiten
befindet, dann werden die Arzneimittelmoleküle
von der äußeren Oberfläche der polymeren Membran kontinuierlich entfernt und durch den Körper absorbiert.
Zur Erzielung bester Ergebnisse sollte die Durchtritts-
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geschwindigkelt des Arzneimittels durch die polymere
Membran nicht größer sein als die Entfernungsgeschwindigkeit des Arzneimittels vom Äußeren der Einrichtung
durch die Körpergewebe oder Flüssigkeiten. Dies gewährleistet, dass die Arzneimittelabgabegeschwindigkeit von der Diffusion durch die polymere' Membran,
die kontrolliert werden kann, abhängig ist und nicht von der äußeren Entfernung, welche variiert.
Das erfindungsgemäße Arzneimittelabgabesystem bringt
gegenüber den bekannten Systemen viele wichtige Vorteile mit sich Durch die Gestaltung kann eine Geschwindigkeit
der Arzneimittelfreisetzung realisiert werden, welche eine Zeitabhängigkeit von O besitzt.
Darüber hinaus behält, da das Matrixmaterial die Arzneimittelmoleküle an allen Stellen der inneren
Oberfläche der polymeren Membran transportieren kann, das Innere der Einrichtung, das in Berührung mit der
polymeren Membran steht, im wesentliche seine thermodynamische Aktivität bei* die derjenigen des festen
Arzneimittels entspricht, bis im wesentlichen das gesamte Arzneimittel aus der Einrichtung durch Diffusion
durch die polymere Membran freigesetzt ist. Somit bleibt die Freisetzungsgesehwindigkoit des Arzneimittels aus
dem erfindungs,gemäßen System - im Gegensatz zu den zuvor vorgeschlagenen durch Diffusion geregelten Arzneimittelabgabesystemen
- konstant, bis die Einrichtung ihre Funktion praktisch beendet hat.
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205AA88
Die polymere Membran, die als die goschwindigkeitsbestlmmende
Sehranke wirkt* wird aus einem Material gebildet, das für das da* ]Arzneimittel·.permeable ist, um den
Durchtritt des Arzneimittels durch Diffusion durch die Membran mit relativ niedriger Geschwindigkeit
zu gestatten. Normalerweise hängt die Durchtrittsgeschwindigkeit des Arzneimittels durch die Membran
von der Löslichkeit des Arzneimittels sowie von der Dicke der Membran ab. Dies bedeutet, daß
die Auswahl geeigneter Materialien für die Herstellung der Membran von dem jeweilig verwendeten
Arzneimittel abhängig ist Durch Variierung der Zusammensetzungen der Dicke der Membran kann die
Dosierungsgeschwindigkeit pro Fläche der Einrichtung eingestellt werden, da die Membran den Fluss oder
die Diffusion des Arzneimittels aus der Matrix in das Äußere der Vorrichtung regelt« Somit können Einrichtungen
mit der gleichen Oberfläche verschiedene Dosierungen eines Arzneimittels ergeben, indem die
charakteristischen Eigenschaften der Membranwand verändert werden.
Zur Herstellung der Membran können solche Materialien verwendet werden, die für Wände oder-überzüge bilden
können, durch welche das Arzneimittel mit einer relativ niedrigen Geschwindigkeit hindurchgehen kann. Geeignete
Polymere sind biologisch verträglich und sind in Körperflüssigkeiten oder - geweben unlöslich, mit welchen die
Einrichtung in Kontakt kommt. Die Verwendung von löslichen Polymeren ist zu vermeiden, da die Auflösung oder
die Errosion der Einrichtung die Konstanz der Arzneimittel-
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freisetzung beeinträchtigen würde Außerdem würde
hierdurch die "Fähigkeit der Einrichtung beeinträchtigt werden am Platz zu bleiben, was für bestimmte Zwecke
erforderlich ist. Zur Herstellung der polymeren Membran können beispielsweise folgende Materialien verwendet
werden: Polyinethylmetharcrylat, Polybutylmethacrylat,
weichgemachtes oder nicht weichgemachtes Polyvinylchlorid, weichgemachtes Nylon^ weichgemachtes
weiches Nylon, weichgemachten Polyäthylenterephthalat>
Naturkautschuk» Polyisopreni Polyisobutylen > Polybu-
9η
tadien, Polyäthylen, Άthy/vinylacetat-Copolymere, Siliconkautschuke, insbesondere dio medizinisch verwendbaren Polydinethylsiloxane und die Silicon-Carbonat-Copolymere, hydrophile Polymere, wie die hydrophilen Hydrogele der Ester von Acryl- und Methacrylsäure (z.B. in den USA-Patentschriften 2 976 576 und 3 220 960 sowie der belgischen Patentschrift 701 813 beschrieben)» modifiziertes Collagen, vernetzter Polyvinylalkohol, vernetztes teilweise hydrolysiertes Polyvinylacetat und oberflächlich behandelte Siliconkautschuke (z.B. in dor USA-Patentschrift 3 350 216 beschrieben). Andere polymere Membrane^ die biologisch verträglich und in Körperflüssigkeiten unlöslich sind, können ebenfalls eingesetzt werden.
tadien, Polyäthylen, Άthy/vinylacetat-Copolymere, Siliconkautschuke, insbesondere dio medizinisch verwendbaren Polydinethylsiloxane und die Silicon-Carbonat-Copolymere, hydrophile Polymere, wie die hydrophilen Hydrogele der Ester von Acryl- und Methacrylsäure (z.B. in den USA-Patentschriften 2 976 576 und 3 220 960 sowie der belgischen Patentschrift 701 813 beschrieben)» modifiziertes Collagen, vernetzter Polyvinylalkohol, vernetztes teilweise hydrolysiertes Polyvinylacetat und oberflächlich behandelte Siliconkautschuke (z.B. in dor USA-Patentschrift 3 350 216 beschrieben). Andere polymere Membrane^ die biologisch verträglich und in Körperflüssigkeiten unlöslich sind, können ebenfalls eingesetzt werden.
Zur Bildung der festen Matrix, in welcher die Teilchen des Arzneimittels verteilt, können verschiedene
feste Materialien eingesetzt werden.Im wesentlichen können alle festen Materialien, die mit dem Arzneimittel
verträglich sind, und die den Durchtritt des Arzneimittels
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durch Diffusion gestatten, eingesetzt werden. Als Materialien sind z.B. die vorstehend zur Bildung der
polymeren Membran als geeignet angegebenen polymeren Materialien einsetzbar.
Die Auswahl der Materialien für die Herstellung der Membran der Matrix wird zum größten Teil durch das
Jeweilige Arzneimittel, sowie durch die gewünschte Preisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels bestimmt.
Es ist darüber hinaus wichtig,-dass die polymere Membran eine niedrigere Permabilität gegenüber
dem Arzneimittel durch Diffusion hat als die Matrix. Im anderen Fall kann nämlich die Membran
nicht als als geschwindigkeitsbestimmende Schranke fungieren und die gewünschte zeitunabhängige Freisetzungsgeschwindigkeit
kann nicht erhalten werden. Im allgemeinen sollte die Matrix eine Diffusionsgeschwindigkeit für das Arzneimittel von mindestens
doppelt so groß wie die polymere Membran besitzen. Die Matrix wird vorzugsweise so ausgewählt, dass ihre
Permabilität zehnmal so gross ist als diejenige der polymeren Membran für das jeweilige dispergierte Arzneimittel.
Die Geschwindigkeit der Diffusion von Arzneimitteln durch Materialien und die Auswahl von geeigneten Kombinationen
von Membranen, Matrizen und Arzneimitteln für die jeweiligen Anwendungszwecke können einfach
ausgewählt werden. Zur Bestimmung der Permabilität von Materialien für verschiedene Arzneimittel können
verschiedene Arbeitsweisen verwendet werden. Eine Ar-
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beitsweise , die sich als sehr gut geeignet erwiesen
hat., besteht darin, einen Film des Materials mit einer Dicke von 5,08 χ 10"^ bis 152 χ ΙΟ"5 cm
su gießen oder heiss zu pressen. Dieser Film dient als Schranke zwischen einer stark gerührten (z.B.
mit 150 Upm.) gesättigten Lösung des Arzneimittels und einem stark gerührten Lösungsmittelbad. Beide
Flüssigkeiten werden auf konstanter Temperatur (typischerweise 370C ) gehalten.Periodisch werden
aus dem Lösungsmittelbad Proben abgenommen und auf ihre Arzneimittelkonzentration untersucht. Durch
Auftragen der Arzneimittelkonzentration im Lösungsmittelbad gegen die Zeit kann die Permabilitätkonstante
der Membran nach dem 1, Fiokfsehen Gesetz
ermittelt werden:
Q1 Q2 = P AC
In dieser Gleichung bedeutet:
Q.-die kumulative Menge des Arzneimittels im Lösungsmittel
in jig bei t,;
Qo=die kumulative Menge des Arzneimittels irn Lösungsmittel
in ug bei tpj
bis zur 1. Probe, d'.h. Q1 verstrichene Zeitraum;
tg=der bis zur 2. Probe, d.h. Q2 verstrichene Zeitraum;
A ~ Fläche der Membran in cm ;
C = Anfallskonzentration des Arzneimittels;
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-ΙΟΙ! = Dicke der Membrane in cm.
Durch Bestimmung der Abschrägung der Kurve, d.h.
des Ausdrucks
r Q1 Q2 "
und durch Auflösung der Gleichung unter Verwendung der bekannten oder gemessenen Werte für A, C, und h,
• ■■.'■■ ■ ' . ■ ρ
wird die Permabilitätskonstante P in cm /Zeit des Materials oder der Membran für ein bestimmtes Arzneimittel
ohne weiteres bestimmt. Die Permabilitätskonstante ist naturgemäß eine materialeigene charakteristische
Eigenschaft, ungeachtet davon, ob das Material als innere Matrix oder als äußere polymere
Membran eingesetzt wird.
Unter Verwendung der oben beschriebenen Arbeitsweise wurden folgende Permabllitätskonstanten P für Progestorol
aus Isotonischer Lösung durch verschiedene Membranen in isotonischer Lösung von 57°C bestimmt.
Membran Permabilitätskonstante (cm /h)
Polydimethylsiloxan / 8.0 χ 10~2
Poiyhydroxyathylmethacry- ^
lafc 2/ r ■"■'■"■■ ; " 8.0 χ 10"^
Gummikautschuk 2,0 χ 10
Siliconcarbonat Copoly- _-,
meres iO χ 10";
4/ -4
Polyäthylen y 4.7 χ 10
Äthylenviny]acetat ,
Copolymeres 5/ 7-5 x 10~p
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Dow Corning Silastic
mit A'thylendimethacrylat vernetzt
General Electric MEM 213
mit niedriger Dichte; Schmelzindex 0 85 84 % Äthylen; 16 # Vinylacetat
mit niedriger Dichte; Schmelzindex 0 85 84 % Äthylen; 16 # Vinylacetat
Bei Berücksichtigung der obigen Daten würde man zur Herstellung einer erfindunssgemäßen Einrichtung zur
Freisetzung von Progestoron mit konstanter Geschwindigkeit Polydimethylsiloxan als Matrix und ein beliebiges
der anderen Polymere als polymere Membran verwenden. Nach derselben Arbeitsweise oder nach anderen bekannten
Methoden könern ohne weiteres1 "Matrizen und Membranen
für andere Arzneimittel ausgewählt werden,
Für die Erfindung können alle Arzneimittel eingesetzt
werden, die zur Behandlung des Körpers verwendet
v/erden und die durch eine polymere Membran mit einer therapeutisch wirksamen Geschwindigkeit
diffundieren können. Die hierin verwendete Bezeichnung "Arzneimittel" soll im breitesten Sinne verstanden
werden, und soll alle Mischungen und Substanzen einschließen , die an der Anwendungsstelle oder einer davon
entfernten Stelle eine pharmacologische Antwort ergeben«
Geeignet sind z.B. folgende Arzneimittel:
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(1) Infektionsbekämpfende Stoffe, wie Antibiotika,
mit Einschluss von Penicillin, Tetracyclin, Chlortetracyclin,
Bacitracin, Nystatin, Streptomycin, Neomycin, Polymyxin, Gramicidin, Qxytetracyclin, Chloramphenicol
und Erythromycin, Sufonamide^mit Einschluss
von Sulfacetamid, SuIfamethazin* Sulfadiazin, Sulfamerazin,
Sulfamethizol und Sulfisoxazol, Antivirusmittel, mit Einschluss von Idoxuridin, sowie andere
Stoffe dieser Art mit Einschluss von Nitrofurazon und Natriumpropionat.
(2) Antiallergisch wirkende Stoffe wir Antazolin, Methypyrilin, Chlorpheniramin, Pyrilamin und Prophenpyridamin.
(j5) Antilnflammatorisch wirkende Stoffe,, wie
Hydrocortison, Cortison, Dexamethason-21-phosphat„
Fluocinolon, Triacinolon, Medryson, Prednisolon,
Prednisolon-21-phosphat und Prednisolon-Acetat.
(h) Kongestionsvermindernde Stoffe, wie Phenylephrin,
Naphazolin und Tetrahydraiolin.
(5) Mitisch wirkende Stoffe und Antichlolinesterasen,
wie Pilocarpin, Eserin-salicylat, Carbachol, di-Isopropylfluorphosphat,
Phospholin-Iodid und Denecarium-bromid.
(6) Mydriatika wie Atropinsulfat, Cyclopentolat,
Homatropin, Scopalamin, Tropicamid, Eucatropin, und
Hydroxyamphetamin.
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-13-(?) Symphathomimetika.. wie Epinephrin
(8) Sedativa und Hynotika... wie Chloral, Pentabarbital-Natrium,
Phenobarbital., Secobarbital-Natrium, Codein,
(alpha-Bromoisoväeryl) -harnstoff und Carbromal.
(9) Psychische Enersisatoren, wie 3--(2-Aminoptopyl)indolacetat
und 3-(2~Aminobutyl)-indolacetat
(10) Tranquilizers, wie Reserpin, Chlorpromaain und
TMopropazat.
(11) Androgene Steroide, wie Methyltestosteron und Fluoxymesteron.
(12) Estrogene, wie Östron. 17.G--östradiol,
Äthjnylöstradiol und Diäthylstilbesterol.
(13) Stoffe mit progestoronälmlicber Wirkung, wie
Progesteron 19-Norprogesteron^ NorUthindron, Megestrol,
Molengestrol, Chlormadinon>
Sthisteron, Medroxyprogesteron^ Noräthynodrel und 17-alpha-Hydroxyprogesterone,
(1^) Hutnoralwirksame Mittel, wie die Prostaglandine,
zum Beispiel PGE,, PGEp und PGFp
(15) Antipyretika, wie- Aspir^n^ Natriumsalicylat
und Salicylamid.
(16) Spasmolytika* wie Atropin, Methanthelin, Papaverin
und Methscopolaminbromid.
(17) Malariamittel, wie die 4-Aminochinolinej,
8 -Aminochinoline, Chloroquin und Pyrimethamin.
(18) Antihistamenika, wie Diphenhydramin, Dimenhydrinat,
Tripelenamini Perphenazin und Chlorphenazin.
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(19) Herzwirksame Mittel, wie Benzydroflumethiazid.
Flumethiazid, Chlorthiazid und Aminotrate und
(20) Nährstoffe, wie essentielle Aminosäuren und essentielle Fette.
In dem Rahmen der vorliegenden Erfindung fällt auch
die Verwendung anderer Arzneimittel mit gleicher oder verschiedener physiologischer Aktivität.
Die Arzneimittel können in verschiedenen Formen vorliegen, z.B. als nicht geladene Moleküle^ als Komponenten von
Molekülkomplexen oder als pharma-kologisch verträgliche
Salze, beispielsweise als Hydrochlride. Hydrobromido,
als Sulfat„, als Phosphat, Nitrat, Borat, Acetat, Maleat,
Tartrat; Salicylat etc. Für saure Arzneimittel können
Salze von Metallen, Aminen oder organischer Kationen (z.B quaternäre Ammoniumsalze) verwendet werden. Ferner
können einfache Derivate der Arzneimittel (beispielsweise die Äther, Ester, Amide etc.) f welche die gewünschte Retention
und Freisetzung besitzen, verwendet werden , da sie durch die Körperflüssigkeiten, Enzyme und dergl,
leicht hydrolisiert werden.
Die Menge des in dem Arzneimittelabgabesystem verwendeten Arzneimittels hängt von den jeweiligen Arzneimittel, dem
gewünschten therapeutischen Effekt und dem Zeitraum, über
welchen die Therapie betrieben werden soll, ab. Da eine
Vielzahl von Einrichtungen und eine Vielzahl von Größen und Gestalten vorgesehen ist, besteht keine kritische
obere Grenze der enthaltenen Arzneimittelmenge. Die untere
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2Q5U88
Grense hängt von der Aktivität dos Arzneimittels
und dem Zeitraum der Freisetzung ab Ein Bereich für die therapeutisch wirksame Menge des Arzneimittels
die in die Einrichtung eingegeben wird oder daraus freigegeben wird, kann daher praktisch nicht definiert
v/erden >
Das erfindungsgemäße Arznoimittelabgabesystetr: kann eine
große Vielzahl von Gestalten und Formen besitzen, um die Arzneimittel mit kontrollierter Geschwindigkeit verschiedenen
Gegenden des Körpers zuzuführen. Die Erfindung schließt somit äußere und innere Arzneimittelabgabesysteme
ein* s.B Hautpflaster, sublinguale oder
buccale Tabletten., perorale Dosicrungsformenj Implantate
zur Freisetzung des Arzneimittels im Gewebe eines lebenden Organismus, Pessar'ei Prothesen, künstliche Drüsen,,
vaginale oder rektale Suppositorien, Oervioal-Rings,
Tabletten* arzneimittelabgebende intrauterine Einrichtungen
und Okular-Einsätze (beispielsweise in der USA-Patentschrift
3 ^16 550 beschrieben). In jedem Fall besitzt die
Einrichtung eine innere Matrix, dio dispergierte Teilchen
der Arzneimittel enthalt und ist von einer polymeren Membran umgeben. Sie ist an den .jeweiligen Anwendungszweck, beispielsweise
an die Implantierbar, oder Einsetzung in die gewünschten Körpergewebe oder Hohlräume oder für die Aufbringung
auf die jeweilige Gegend des Körpers angepasst.
Die Fig. 2 zeigt eine kugelförmige Dosierungsform.Darüber
hinaus muss die Matrix nicht das gesamte Innere der Einrichtung füllen« Wie in Fig. 5 gezeigt wird, kann die feste
Matrix 11,die die Arzneimittelteilchen 12 dispergiert enthält,
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ein Rohr, eine Kugel oder eine ähnliche konzentrische Ausbildung mit einer polymeren Membran 1'} sein. Die;
Matrix 11 kann auch einen Mittelraum oder eine Leerstelle lh einschließen Bei dieser Ausführungsform
diffundieren die Arzneimittel 12 in das Innere und in die Außenfläche der Matrix 11. Die Moleküle, die die
Außenfläche mit der Matrix 11 erreichen, wandern durch die Membran 1J5 zur äußeren Oberfläche des Arzneimittel··
abgabesystems und werden durch Absorption in dem Körper,
Gewebe)·: oder Flüssigkeiten entfernt. Die Arzneimittelmoleküle, die zu der inneren Oberfläche der Matrix 11
w.ndern, bilden eine dünne Schicht des Arzneimittels,
die ein Gleichgewicht ausbildet und eine weitere '/änderung
in den Hohlraum 14 verhindert.
Die erfindungsgemäßen Einrichtungen können leicht hergestellt werden Die Teilchen des Arzneimittels werden
mit dorn Matrixmaterial vermischt, welches fest,, halbfest
oder flüssig sein kann und hierin beispielsweise durch Kugelmühion, Kalandrieren, Rühren, Schütteln
und dergleichen, verteilt. >ronn das Arzneimittel rrit
den Monomeren oder den zur Herstellung der Matrix verwendeten Prepolymeren chemisch verträglich istj dann
können die Arzneimittelteilchen in der früheren Stufe
zugesetzt werden und die Matrix kann in situ gebildet werden. Das Matrix-Material, das auf diese Weise hergestellt
ist, und in welchen die Arznoirr-ittelteilohen
verteilt sind, kann beispielsweise durch Verformen, Gießen, Pressen, Extrudieren, Ziehen oder ·:ähnliche Vor-
-17»
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gange > verformt werden. Je nach den zur Bildung dor
Matrix verwendeten Materialien, kann in dieser Stufe eine Härtung notwendig sein.Hiernach wird die polymere
:Membran aufgebracht* was nach den bekannten Beschichtungs-
oder Laminierungsverfahren geschehen kann. Die Möglichkeit
die Matrix zu Rohren^ Stäben., Scheiben* Filmen* Ringen
und anderen hochreproduzierbaren Gestalten mit kontrollier barer Zusammensetzung zu verformen, ermöglicht die einfache
Herstellung der erfindungsgemäLen Einrichtungen r.iit eng eingestellten Eigenschaften und führt zur Über··
windung der signifikanten Nachteile der bekannten Einrichtungen
dieser Art.
Als Alternativmöglichkeit zu dem oben beschriebenen Verfahren
kann die polymere Membran auch als Form für die
Gestaltung der Matrix verwendet werden. Somit kann eine vorgeformte Gestalt der polymeren Membran >
beispielsweise ein Rohr oder eine Kapsel, mit der Matrix in halbfester oder flüssiger Form _ worin die Arznei·-
mittelteilehen verteilt sind, gefüllt werden. Sodann
kann die Matrix durch Erhärten verfestigt werden und die polymere Membran wird um das Matrixmaterial hei um
abgedichtet. Ln übrigen können sämtliche andere bekannten
Methoden zur Herstellung solcher Zubereitung ·- formen verwendet werden..
Die Erfindung wird mit Beispielen erläutert ο
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■B e is pi el 1__:
Gemahlene Progesteronkristalle (25 Gew.Teile) werden mit
Polydimethylsiloxan (70 Gew.Teile,Dow Corning Silastic 382)
und 3ilicon-öl (5 Gew.Teile, Dow Corning 360) vermischt.
Zu diesem gut gerührten Gemisch wird als Härtungskatalysator Zinn-2-octoat (0,25 Gew.Teile) zugegeben Das Gemisch
wird in ein Polyäthylenrohr mit einem Innendurchmesser von 5,35 mm gegeben. Nach jüGminütigem Härten wird die
Silicon-Kautschuk-Matrix aus dem Polyi'.thylenrohr entnommen
und zu einer Länge von 12 ram geschnitten. Diese Länge der Matrix wird in ein 15 ram - Polyäthylenrohr
(Schmelzindex 0.8) mit einem Innendurchmesser von 6,35 rom
und einem Außendurchr.iesser von 3,97 ram) gegeben. Dio
Rohrenden werden unter Vervrendung von Polytetrafluoräthylen-Stöpseln und eines Cyanoacrylat-Klebstoffes (Eastman 91o)
abgedichtet. Die Einrichtung kann für die Konzeptionskontrolle durch Anordnung an eine Intrauterine Einrichtung
(z.B. an eine Lippes-Schleife) verwendet werden und durch
die Cervix in das Lumen des Uterus eingeführt werden. Die Einrichtung setzt ^,3 microgramm Progesteron pro Tag
frei.
Die Arbeitsweise des Beispiels 1 wird wiederholt, mit der Ausnahme, dass 15 mm Polyäthylenrohr durch ein Rohr mit den
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1 ''■
gleichen Abmessungen aus eir.ein Äth7/lenvinylacetat-uopolynieren
(16 J Vinylacetat) ersetzt wird. Die Einrichtung ,setzt Progesteron r-it einer Geschwindigkeit
von 65 rdcrograirür:· pro Tag frei
Beispiel J> ;
Progesteron* Polydi:v.othylsiloxarij, Silicon-Öl und
7,inn-2-Octoat v;urdo;i wie in Beispiel 1 gemischt
Dan G .-rasch wird ,:u eine::: FiI;:; r.dt einer Dicke von
0,5 V;"^: unter einer DL.ir.-Filr.-Spreit-Eir.richtuVii gegossen und 50 Minuten gehärtet Ui. diu erhaltnne Ma-
:ri>: v.'ird svrischcr: awei Lagen eines Polyäthylonfilr.is
(SchTjelsindex 0,8) r.iit einer Dicico von 0.25 mm gelegt.
Aus dor Zusammenstellung vier de 11 1 cm-quadratische
Stücke her aus gestempelt. Jedes di<"-.sei' Ctücke kann
in den Uterus (z,B durch Anhafte», an die Lippes-Schleife)
j-ooracht werddn und set.:t 11 2 r/.illigrawrr.
Progesteron pro Tag frei
B__e i _s__ D i el k _:
Beispiel J>
wird vriederholt mit der Ausnahme, dass die Polyäthylenschichten durch Schichten tüit der
gleichen Dicke aus einem Ä'thylen-Yinyl-Acetat-Copolyr.icren
(Io ·% Vinylacetat) ersetzt v/erden Diese
Einrichtung kann 180 micrograrcm Progesteron pro Tag
freisetzen-
-20-
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■-20-
Gemahlene riodroxyprogestaronacetatkrlstalle (25 Gew.Teile)
werden mit Pöjfcydimethylsiloxan (70 Gew.Teile, Dow Coming
Silas tic 382) und Silicon-Öl (5 Gew. Teile, Pow Corning
360) vermischt, Nach gutem Rühren des Gemisches wird ein
Zinn-2-Octoat-Katalysator zugesetzt und das Gc-misch wird
in ein Polyäthylonrohr mit einem Innendurchmesser von 3*17
rom und einem Außendurohmesser von 3*97 mm eingespritzt.
Die Siliconkautschuk:-Matrix härtet innerhalb dos Rohrs
in etwa 30 Minuten aus Sodann wird das Rohr zu einem
Ring mit einem Umfang von 23 cm gebogen und die Enden
worden unter Verwendung eines Cyanoacrylat-Klebstoff00
ausamrnengedichtet. Die Einrichtung wird in die Vagina
am CerviCalmund eingebracht und regelt die Fertilitilt
durch langsame Freisetzung von Medroxyprogesteronacetat
209820/1012
BAD ORIGINAL
Claims (1)
- P_ _a_ tentansprüehe :1. Einrichtung für die Verabreichung von Arzneimitteln mit geregelter Geschwindigkeit über einen verlängerten Zeitraum,, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus einer festen inneren Matrix mit darin dispergiorten festen Teilchen des Arzneimittels, welche den Durchtritt dos Arznei-. mittels durch Diffusion gestattet und einer polymeren Membran., die in Körperflüssigkeiten unlöslich ist. und die die innere Matrix umgibt, besteht* wobei die polymere Membran den Durchtritt des Arzneimittels durch Diffusion , aber mit geringerer Geschwindigkeit als durch die innere Matrix gestattet, wodurch das Arzneimittel durch die innere Matrix und durch die polymere Membran mit geregelter Geschwindigkeit über einen verlängerten Zeitrum diffundiert.2. Einrichtung nach Anspruch I4 dadurch g e k e η η ·- zeichnet, dass das Arzneimittel durch die innere Matrix mit einer Geschwindigkeit diffundiert, die mindestens zweimal so groß ist> wie durch die polymere Membran.-22-209820/1012BAD ORIGINALEinrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel durch die innere Matrix mit einer Geschwindigkeit diffundiert, die mindestens zehnmal so gross ist, wie durch die polymere Membran.^ 4 Einrichtung nach Anspruch 1, dadurch g e -kennzeichnet, dass die innere Matrix aus Siliconkautschuk besteht.5. Einrichtung nach Anspruch k, dadurch gekennzeichnet, daß die polymere Membran aus Polyäthylen besteht.6. Einrichtung nach Anspruch 4,-dadurch gekennzeichnet, dass die polymere Membran aus einem Äthylenvinylacetat-Copolymeren besteht.7· Einrichtung nach Anspruch 5 oder 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel Progesteron ist.8. Verfahren zur Herstellung von Einrichtungen nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass lr.an das Arzneimittel in Form von festen Teilchen nut einem Matrixmaterial, das den Durchtritt d.--s Arzneimittels durch Diffusion gestattet, vermischt... und dass209820/1012BAD ORIGINALman das Gemisch rr.it einer polymeren Membran, die dan Durchtritt dos Arzneimitteln durch Diffusion , aber mit geringerer Geschwindigkeit als die Matrix gestattet, und die einen Überzug bildet, zur gewünschten Gestalt verformt ·Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Verformungsstufe die Unterstufe des Füllen der Membran mit dem Gemisch in halbfester oder flüssiger Form und des Verfestigens des Gemisches durch H't^tem umfasst.209820/1012BAD ORIGINALLeerseite
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