DE1948019B2

DE1948019B2 - Verfahren zur Herstellung von geformten Arzneizubereitungen mit Depotwirkung

Info

Publication number: DE1948019B2
Application number: DE1948019A
Authority: DE
Inventors: Karl Gunnar Kungsaengen Eriksson
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1968-06-19
Filing date: 1969-09-23
Publication date: 1975-10-16
Also published as: BE734847A; FR2011960A1; HU168386B; CA933468A; DE1948019C3; AT287205B; US3670065A; FI50059B; NL6808619A; DE1948019A1; GB1272640A; FI50059C; SE335202B; NO129381B

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von geformten Arzneizubereitungen mit Depotwirkung, wobei das Arzneimittel in eine Trägersubstanz eingebracht wird, welche eine Schmelztemperatur von 37 bis 150° C aufweist.

Es wurde vorgeschlagen, zur Herstellung von Arzneizubereitungen mit lang anhaltender oder verzögerter therapeutischer Wirkung Granulate in Ka])SeIn einzuschließen, wobei die Granulate eine Arzneisubstanz enthalten und entweder unbeschichtet oder mit einer Schutzschicht versehen sind, die die Auflösung im Magendarmtrakt verzögert. Nachteilig wirkt sich aus, daß bei Auflösung solcher Kapseln im Magendarnitrakt die in diesen Kapseln eingeschlossenen Granulate alle zur selben Zeit freigesetzt werden. Wenn die Wirkung der Arzneisubstanz über eine längere Zeit anhalten soll, ist es daher erforderlich, in jede Kapsel eine große Anzahl von verschiedenen Gruppen von Granulaten einzuführen, z. B. eine Gruppe mit einer dünnen Schutzschicht und eine andere Gruppe mit einer dickeren Schutzschicht, um eine größere Verzögerung bri der Freisetzung der Arzneisubstanz bzw. des Arzneimittels zu bewirken, und eine andere Gruppe mit einer noch dickeren Schutzschicht, usw.

Das Herstellungsverfahren wird auf diese Weise langwierig und es wird dennoch kaum erreicht., daß die Arzneimittelteilchen in einer gleichmäßigen und kontinuierlichen Weise, nämlich eines nach dem anderen, aufgelöst werden.

Es wurde auch versucht, den Wirkstoff in Tabletten einzubetten, wobei der Wirkstoff in fein verteilter Form in die Tablettierungsmasse eingeführt wurde und/oder vor dem Tablettierungsverfahren zu Granulaten verarbeitet worden war, die mit die Freisetzung des Arzneimittels im Magendarmtrakt verzögernden Substanzen beschichtet oder vermischt worden waren. Solche Tabletten sind jedoch nicht zufriedenstellend. Sehr oft ist der Zusammenhalt einer solchen Tablette gering und es treten bei der Herstellung von Arzneimittelezusammensetzungen durch Verwendung einer herkömmlichen Tablettierungsvorrichtung wesentliche Schwierigkeiten auf. So ist es z. B. nicht möglich zu gewährleisten, daß der Druck bei Herstellung jeder einzelnen Tablette immer der gleiche ist. Daher wird die Porosität in einer nachteiligen Weise von Tablette zu Tablette variieren und es wird die Extraktion der einzelnen Tabletten, die mit den Magendarmflüssigkeiten in Kontakt kommen, verschieden sein. Hinzu kommt, daß die die Auflösung verzögernden Substanzen, z. B. fette Substanzen, die eingesetzt werden, um eine lang anhaltende therapeutische Wirkung vorzusehen, derart

ίο sind, daß sie den normalen Herstellungsvorgang von Tabletten erschweren, z. B. dadurch, daß die Masse, auf den Tablettierungsvorrichtungen kleben bleibt oder daß die Schutzschichten auf den Granulaten aufgebrochen werden.

Die Aufgabe der Erfindung besteht somit in der Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung von geformten Arzneizubereitungen mit Depotwirkung, mit welchem die Herstellung der Arzneizubereitungert vereinfacht ist, insbesondere derart, daß Arzneizubereitungen erhalten werden, deren Depotwirkung über die gewünschte Zeitspanne hinweg sicher erreicht wird.

Die Lösung der Aufgabe besteht darin, daß man bei dem einleitend angeführten Verfahren das Arz-

»5 neimittel zunächst mit einer Substanz granuliert, deren Schmelztemperatur zumindest 2° C höher liegt als die der Trägersubstanz, diese gewonnenen Granulate in eine Schmelze der Trägersubstanz einbringt und die entstandene Masse in eine geeignete Dosierungseinheit gießt.

Mit dem Verfahren nach dieser Lösung sind die aufgezählten Nachteile und Schwierigkeiten vermieden. Insbesondere kann nach dieser Lösung die im Magendarmtrakt erfolgende Absorption des Arzneimittels in einer sehr zufriedenstellenden Weise geregelt werden, ohne daß hierzu besondere und komplizierte Verfahrensstufen erforderlich sind. Die Freisetzung des Arzneimittels findet teilweise in der Weise statt, daß das Arzneimittel aus den Granulaten, die nahe der Oberfläche der Dosierungseinheit liegen, herausgelöst wird, und teilweise dadurch, daß die Granulate eines nach dem anderen der Reihe nach freigesetzt werden und das Arzneimittel aus diesem herausgelöst wird. Bei einer entsprechenden Wahl der Substanz oder deren Substitution sowie der Trägersubstanz können diese zwei Arten der Freisetzung so geregelt werden, daß eine Freisetzung an Arzneimittel erfolgt, welche ein besonders hohes Ausmaß an Einheitlichkeit aufweist und in einer kontinuierliehen Weise über eine gewünschte Zeitspanne vor sich geht. Falls das Arzneimittel im Innern der Dosierungseinheit und/oder als eine zusätzliche Oberflächenschicht der Dosierungseinheit vorliegt, wird die Auflösung dieser Arzneimittelteilchen im Magendarmtrakt vor der Auflösung der Granulate vor sich gehen, welche die Substanz im Verein mit dem Arzneimittel enthalten. Diese Ausführungsweisen werden dann von Vorteil sein, wenn eine mehr oder weniger große Anfangsdosierung erwünscht ist. Dies ist jedoch

nicht immer der Fall; oft wird es erwünscht sein, eine sehr einheitliche Depotwirkung über eine bestimmte Zeit verteilt zu erhalten. In solchen Fällen soll kein Arzneimittel einverleibt werden, sondern es sollen nur kleine Granulate vorliegen. Diese Granulate befinden sich einheitlich verteilt in jeder Dosierungseinheit in einem unbeschädigten Zustand, was darauf zurückzuführen ist, daß die Einheit mittels eines Gießverfahrens erhalten worden war. Während der fort-

schreitenden Zersetzung der Trägersubstanz werden im Magendarmtrakt mehr oder mehr Granulate der Reihe nach freigesetzt, die auf Grund des Vorliegens der Substanz in einer fortschreitenden Weise extrahiert werden, so daß die Freisetzung des Arzneimittels im Magendarmtrakt sehr einheitlich und kontinuierlich vor sich gehen wird.

Weitere Vorteile des erfindungsgemäßen Herstellverfahrens bestehen in der Einfachheit dieses Verfahrens, in der leichten Herstellbarkeit einer feinen Dispersion der Wirkstoffe und der Möglichkeit der Aufrechterhaltung einer solchen Dispersion, wobei überdies die genannten Schwierigkeiten, welche bei der Herstellung der Arzneizubereitu..gen nach dim Tablettierungsverfahren auftreten, vermieden werden.

Die Erfindung ist nachstehend unter Bezugnahme auf Ausführnngsformen beispielsweise näher erläutert, wobei zunächst allgemeinere Ausführungen folgen.

Die bereits erwähnte Trägersubstanz soll einen »o Schmelzpunkt haben, der oberhalb 37° C, vorzugsweise oberhalb 40° C liegt. Es ist nicht erwünscht, daß die Dosierungseinheit bei Körpertemperatur schmilzt. Eine Trägersubstanz mit einem Schmelzpunkt von nicht unter 43° C wird bevorzugt verwendet. Um gute Gießmerkmale zu erhalten, soll die Trägersubstanz gewöhnlich in einem Anteil von nicht weniger als 2O°/o, bezogen auf das Gewicht der Dosierungseinheit, vorliegen, obgleich in besonderen Fällen gute Verformungseigenschaften auch dann erhalten werden, wenn nur 10% an Trägersubstanz eingesetzt werden. Als Trägersubstanz kommt eine ganze Reihe von Substanzen und Mischungen derselben in Frage, wobei die einzige Forderung darin besteht, daß diese Trägersubstanz pharmazeutisch annehmbar sein muß und einen Schmelzpunkt aufweisen soll, der nicht unter 37° C, vorzugsweise nicht unter 43° C, liegen soll, und außerdem vorzugsweise nicht höher als ungefähr 150° C, da das Risiko, daß wärmeempfindliche Arzneimittelkomponenten angegriffen werden können, bei höheren Temperaturen größer ist. Des weiteren soll eine Trägersubstanz eingesetzt werden, auf die die Magendarmflüssigkeiten einwirken, so daß sie aufgelöst oder in einer solchen Weise erweicht werden, daß sie sich unter leichtem Druck innerhalb der Zeit, während der die Dosierungseinheit wirksam sein soll, zersetzt. Es können sowohl wasserlösliche als auch fettlösliche Substanzen verwendet werden. Beispiele für wasserlösliche Substanzen sind Kondensationsprodukte von Äthylenglykol, wie z. B. Substanzen der Formel H(OCH2 · CH2)nOH, in welcher Formel η eine Zahl von 5 bis 400. vorzugsweise von 60 bis 200 ist, sowie Kondensationspolymere von Propylenglycol, Propylenoxid und Äthylenoxid, in welchen der Polyoxyäthylenanteil zumindest 50 Gewichtsprozent beträgt. Beispiele für fettlösliche Substanzen, die als Trägersubstanzen entweder allein oder in Mischung miteinander geeignet sind, sind Kondensationspolymere von Propylenglycol, Propylenoxid und Äthylenoxid, in welchen der Polyoxyäthylenanteil weniger als 50 Gewichtsprozent beträgt, Paraffin, hydrierte Pflanzenöle, Stearinsäure, Cetylalkohol, Stearylalkohol und Fettsäureester, wie z. B. Glycerinmonostearat.

Das den Wirkstoff bildende Arzneimittel kann aus einer oder mehreren aktiven Arzneisubstanzen bestehen. Diese können in die Trägersubstanz in Form vnn Granulaten einverleibt werden, die beispielsweise durch Aufsprühen und Kühlen einer durch Auflösen und/oder Aufschlämmen der Arzneisubstanz in einer Schmelze von beispielsweise Polyäthylen enthaltenden Paraffin erhaltenen Masse; sie können aber auch in die Trägersubstanz in Form von z. B. solcher Granulate einverleibt werden, welche durch Granulierung in einem fluidisierten Bett oder in irgendeiner herkömmlichen Weise in Mischgefäßen hergestellt worden waren. Die Hilfssubstanzen, die zur Verzögerung der Auflösung der Arzneikomponente eingesetzt werden, müssen pharmazeutisch annehmbar sein und sollen zumindest im wesentlichen unangegriffen bleiben, wenn die Granulate zu einer warmen oder heißen Masse verarbeitet werden, die dann aufgegossen werden soll. Aus diesem Grunde muß die Hilfssubstanz eine höhere Schmelztemperatur aufweisen als die Trägersubstanz. Es wurde festgestellt, daß es möglich ist, fette Substanzen, z. B. festes Paraffin, Stearinsäure, Glycerin, Monostearat, als Hilfssubstanzen auch dann zu verwenden, wenn die Trägersubstanz selbst gänzlich oder teilweise aus fetten Substanzen besteht. Dies ist von großem Vorteil — obgleich immer darauf geachtet werden muß, daß die Hilfssubstanz einen Schmelzpunkt aufweisen muß, der um zumindest 2° C, vorzugsweise zumindest 5° C höher liegt als der Schmelzpunkt der Trägersubstanz — weil hierdurch die Wahl von nicht kostspieligen, nicht toxischen und gut bekannten Substanzen ermöglicht wird und eine große Auswahlmöglichkeit sowohl für den Träger als auch für die Hilfssubstanz aus einem sehr breiten Bereich von Substanzen besteht, so daß in jedem einzelnen Fall die besonders erwünschte Kombination der Substanzen ausgewählt werden kann. Bemerkt sei, daß sowohl die Trägersubstanz als auch die Hilfssubstanz aus einer oder aus mehreren Substanzen bestehen kann. Das Verfahren zur Herstellung der Granulate durch Aufsprühen und Abkühlen, bei welchem Verfahren die Arzneisubstanz in einer Schmelze von z. B. festem Paraffin und niedermolekularem Polyäthylen gemischt wird, ist von besonderem Vorteil; es kann mit den normalen Spriilivorrichtungen, wie sie von Malern verwendet werden, durchgeführt werden, am die gewünschte Tröpfchengröße zu erzielen. Die Löslichkeitseigenschaften der Arzneisubstanzkomponente können innerhalb weiter Grenzen variiert weiden, indem lediglich die Tröpfchengröße geregelt wird. Andere geeignete Verfahren zur Herstellung der Granulate sind z. B. das Zentrifugieren, ausgeführt mit der gleichen Hilfssubstanz (Paraffin und niedermolekulares Polyäthylen) oder anderen Hilfssubstanzen.

Eine geeignete Größe der Granulate liegt innerhalb des Bereichs von 80 μ bis 2,5 mm, vorzugsweise innerhalb des Bereichs von 500 bis 800 μ. Die Arzneisubstanzteilchen, die in den Granulaten vorliegen, sowie auch die allfällig vorliegenden »freien« Arzneisubstanzteilchen, die, wenn gewünscht, in die Trägersubstanz eingebracht und/oder in eine Oberflächenschicht nach dem Gießen aufgebracht werden können, weisen vorzugsweise eine Größe von 1 bis 50 // auf, können jedoch auch größer sein; vorzugsweise sollen sie eine Größe von weniger als 1 mm aufweisen. In den Fällen jedoch, bei welchen freie Teilchen eingearbeitet sind, sollen zumindest 10 Gewichtsprozent und vorzugsweise zumindest 50 Gewichtsprozent der Arzneisubstanz in den Granulaten vorliegen (d. i. in der Hilfssubstanz und der Arzneimittelkombination), bezogen auf das Gesamtge-

wicht des Wirkstoffs in der Dosierungseinheit. Wenn freie Arzneisubstanzteilchen in einer Außenschicht (welche natürlich nur eine unter bestimmten Umständen gewünschte Schicht ist, die nach dem Gießverfahren aufgebracht wird) vorgesehen werden, sollen diese Teilchen gewöhnlich ungefähr 5 bis 50 Gewichtsprozent, bezogen auf den gesamten Anteil der Arzneimittelsubstanz in der Dosierungseinheit, vorzugsweise ungefähr 10 bis 25 Gewichtsprozent, betragen.

Das Arzneimittel, das aus einem Wirkstoff oder aus einer Mehrzahl von Wirkstoffen bestehen kann, wird gewöhnlich in einer solchen Menge eingearbeitet, daß es ungefähr 0,05 bis 60 Gewichtsprozent, vorzugsweise ungefähr 5 bis 30 Gewichtsprozent, bezogen auf die gesamte Dosierungseinheit, beträgt.

Die Anzahl der Granulate in der Dosierungseinheit kann innerhalb weiter Grenzen variieren; die untere Grenze wird unter anderem durch die gewünschte Dosierungsgenauigkeit bestimmt. So ist es z. B. möglich, in jede Dosierungseinheit bloß 10 Granulate einzuführen, wobei jedoch erfindungsgemäß auch eine viel größere Anzahl von Granulaten eingeführt werden kann, die bis zu einigen Tausend reichen kann; jedoch soll die Dosierungseinheit als Ganzes vorzugsweise nicht mehr als ungefähr 1 g wiegen.

Das Gießen kann in Formen jeder beliebigen Art vorgenommen werden. So kann es z. B. mit einem Walzenpaar ausgeführt werden, das ist mit Walzen, welche Ausnehmungen in ihren Oberflächen aufweisen.

Die vorliegende Erfindung schafft die Möglichkeit, die pharmakologischen Wirkungen von verschiedenen Arzneisubstanzen aufeinander abzustimmen. Es ist eine bekannte Tatsache, daß verschiedene Arzneisubstanzen mit Bezug auf ihre Wirkungsdauer auf Grund der verschiedenen Absorptionsgeschwindigkeiten von dem Magendarmtrakt in das Blut, die verschiedenen Bindungstendenzen an Blutproteine und die verichiedenen Geschwindigkeiten der Ausscheidung sich voneinander unterscheiden können. Als Folge davon können die Zeiten, während welchen die verschiedenen Substanzen wirksam sind, sehr unterschiedlich sein, auch dann, wenn von einem therapeutischen Standpunkt aus gesehen, es erwünscht wäre, daß diese Substanzen gleichzeitig verabreicht werden und die gleiche Wirkungsdauer haben sollen.

Solche Probleme können gleichfalls mit Hilfe des erfindungsgemäßen Verfahrens in weitaus zufriedenstellenderer Weise als bisher gelöst werden, da es möglich ist, verschiedene Hilfssubstanzen für dieses Verfahren zu wählen, um auf diese Weise die Aktivitäten der einzelnen Arzneisubstanzen, die in einer Dosierungseinheit eingearbeitet sind, besser zu »synchronisieren«. Die physiologisch wirksame Verbindung 2-(Diphenylmethoxy)-N,N-dimethyläthylammoniumchlorid (Kurzbezeichnung »Dephenhydraminhydrochlorid«) ist ein Beispiel einer Substanz mit lan^ anhaltender Wirkung. Sie wurde im großen Maßstab als Mittel gegen Erbrechen ungeachtet ihrer gleichzeitigen hypnotischen Wirkung eingesetzt. Diese Nebenwirkung kann bis zu einem gewissen Ausmaß durch einen Zusatz von Koffein beseitigt werden; da jedoch die Wirkung des Koffeins von verhältnismäßig kurzer Dauer ist, war es bisher nicht möglich, die Vorteile dieser Arzneimittelkombination in Form einer einzelnen Tablette ganz auszunützen; wenn nämlich die Granulate in zusammengepreßten Tabletten eingebettet werden, ist es unmöglich, das Risiko zu vermeiden, daß manche Granulate sich vorzeitig auflösen. Durch das erfindungsgemäße Verfahren ist es möglich, die Freisetzung des Koffeins in einer solchen Weiss zu regeln, daß das Koffein der absorbierenden Oberfläche des Darms langer ausgesetzt bleibt als das 2-(Diphenylmethoxy)-N,N-dimethyläthylammoniumchlorid, obgleich diese beiden Komponenten in einer einzigen Arzneizubereitung

ίο zusammen vorliegen.

Ein weiterer Vorteil erfindungsgemäß erhältlicher Arzneizubereitungen besteht darin, daß solche Zubereitungen eine hervorragende Aufbewahrungsmöglichkeit für z. B. Arzneimittelkomponenten vorsehen, welche gegenüber Feuchtigkeit empfindlich sind. Dies ist darauf zurückzuführen, daß bei dem Gießverfahren es möglich ist, eine unerwünschte Porosität in einem weitaus größeren Ausmaß zu vermeiden, als bei den herkömmlichen Tablettierungsverfahren. Es

ao sei ferner erwähnt, daß es gewöhnlich nicht leicht ist, in herkömmlicher Weise erhaltene Tabletten mit einer dünnen gefärbten Schicht zu versehen, um das Aussehen der Tabletten attraktiver zu gestalten, wogegen eine solche Schwierigkeit mit erfindungsgemäß

erhaltenen Arzneizubereitungen nicht auftritt. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ist es möglich, einfach ein gewünschtes färbendes Material der geschmolzenen Masse einzuverleiben, und dann eine farblose Filmdrageeschicht nach einem herkömm-

liehen unkomplizierten Verfahren aufzubringen.

In manchen Fällen ist der Zusatz von Riechstoffen zum Verdecken unangenehmer Gerüche erwünscht. Bei den herkömmlichen Tabletten, die ihre unvermeidlichen mit Luft gefüllten Poren aufweisen, ist

ein solches Versehen mit Riechstoffen insofern schwierig, als diese Substanzen flüchtig sind und unter der Einwirkung von Sauerstoff der Luft zerstört werden können. Ganz zufriedenstellende Resultate wurden auch dann mit herkömmlichen Tabletten nicht erhalten, wenn die Riechstoffe in ihre Zuckeroder Filmbeschichtung eingeführt worden waren. Vorliegende Erfindung schafft eine bessere Aromatisierung auf Grund der Tatsache, daß erfindungsgemäß erhältliche Arzneizubereitungen nicht porös sind. So können z. B. ein oder mehrere Geruchsstoffe mit der Trägersubstanz vermischt werden; es sei in diesem Zusammenhang erwähnt, daß viele Geruchssubstanzen ein kurzzeitiges Erhitzen auf verhältnismäßig hohe Temperaturen ohne merkliche Beein-

trächtigung ihrer Eigenschaften vertragen und es daher ohne weiteres möglich ist, diese Geruchssubstanzen in der Schmelzmasse einheitlich zu verteilen, wobei nach dem Gießen ein dauerhaft aromatisiertes Produkt erhalten wird.

Beispiele für Arzneimittel, welche bei den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können und die unter den angewandten Bedingungen stabil bleiben, sind Penicillin, Acetylsalicylsäure, Lithiumsulfat, Kaliumchlorid, Ferrosulfat, Ascorbinsäure, Ephedrinchlorid, 2-(Diphenylmethoxy)-N,N-dimethyläthylammoniumchlorid, Koffein, Papaverinchlorid und Mischungen dieser Arzneimittel.

Nachstehend sind zwei Ausführungsbeispiele erläutert. Die angegebenen Prozentsätze sind Gewichtsprozente. Beispiel 1 erläutert die Erfindung bei Verwendung einer sich langsam in dem Magendarmtrakt auflösenden Substanz, nämlich von getrocknetem Ferrosulfat, wobei Beispiel 2 die Erfindung bei Ver-

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Wendung mit einer sich schnell auflösenden Substanz, den, daß jede Stunde 15,5 + 4,5% an Eisen-II-Sulfat

nämlich Kaliumchlorid erläutert. extrahiert worden waren.

Beispiel 1 Beispiel 2

Komponenten 5 Komponenten

Eisen-II-sulfat, getrocknetes Pulver ... 25 % Kaliumchlorid 24 %

Polyäthylenglycol (durchschnittliches Polyäthylenglycol (durchschnittliches

Molekulargewicht 6000) 61,5% Molekulargewicht 6000) 59,7%

Hydriertes Rizinusöl 13,5% Glycerinmonostearat 0,3%

^ , , . „. . ... . , , . ..... „„„ „ ¹⁰ mikrokristallines Paraffin 14,4%

Das hydrierte Rizinusöl wird bei ungefähr 90° C Polyäthylen (durchschnittliches

zum Schmelzen gebracht und mit Eisen-II-sulfat ver- Molekulargewicht 11 000) 1,6»/«

misdit. Die warme Schmelze wird durch eine Drei-

walzenmühle durchgeführt und dann mit einer Sprüh- Das Kaliumchlorid wurde vermählen, bis eine vorrichtung, die eine öffnung von ungefähr 2 mm 15 durchschnittliche Teilchengröße von ungefähr 40 μ aufweist, in kalte Luft versprüht. Das so erhaltene vorlag, und dann mit einer auf ungefähr 100° C erPulver, d. s. die Granulate, werden in einer Schmelze hitzten Schmelze des Polyäthylens und Paraffins vervon Polyäthylenglycol, der auf ungefähr 65° C er- mischt. Die Mischung wurde dann durch eine Dreihitzt wird, aufgeschrammt und bei dieser Tempera- walzenmühle durchgebracht, wonach diese Mischung tür gehalten, während sie in den Spalt zwischen zwei »° versprüht und in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 Walzen, welche Ausnehmungen auf ihren Außenflä- beschrieben, abgekühlt wurde. Die Granulate wurchen aufweisen, hindurchgeführt werden; wobei die den mit einer Schmelze des Polyäthylenglycols und Schmelze gerührt wird, um eine Homogenität zu ge- des Glycerinmonostearats vermischt, wobei diese währleisten. Die Walzen werden auf ungefähr — 2 Schmelze bei ungefähr 65° C gehalten wurde. Die bis +2⁰C abgekühlt. Die so erhaltenen Dosierungs- ^a5 Dosierungseinheiten wurden in den Ausnehmungen einheiten wiegen 1 g. der oben genannten Walzen gebildet. Bei Prüfung Diese Einheiten werden nach den sogenannten der so erhaltenen Dosierungseinheiten nach dem Becherverfahren überprüft: 20 Dosierungseinheiten weiter oben beschriebenen Becherverfahren mit einer werden in einen Becher von 600 cm³ eingebracht, in l%igen Tween-80-Lösung als Extraktionsflüssigkeit welchen dann 500 cm³ der Extraktionsflüssigkeit bei 3° wurde festgestellt, daß 96% des Kaliumchlorids nach 37° C eingeführt wird. Der Inhalt des Bechers wird 4>/2 Stunden extrahiert worden waren. Eine Aufgerührt, wobei der Anteil des Arzneimittelgehalts, zeichnung der Extraktionsresultate, welche 4 Meßder aus den Dosierungseinheiten herausgelöst wird, stellen, die einheitlich verteilt waren, aufwies (1 Stunin bestimmten Zeitintervallen aufgezeichnet wird. Die de, 2 Stunden, 3,25 Stunden bzw. 4,5 Stunden), zeig-Temperatur wird die ganze Zeit hindurch bei 37° C 35 te, daß während der 1. Stunde 25% Kaliumchlorid gehalten. Im vorliegenden Fall wurde eine l%ige extrahiert worden waren, während der 2. Stunde TWEEN-80-Lösung Extraktionsmittel verwendet, 22%, während der 3. 20% und während der 4. Stunwobei die Rührgeschwindigkeit 50 Upm/min betrug. de wieder 20% extrahiert worden waren.
(Tween 80 ist Polyoxyäthylertsorbitanmonooleat). Es sei noch festgehalten, daß diese Erfindung 93% des Eisensulfats waren, wie festgestellt werden 4° nicht auf die besonderen Ausführungsweisen, die konnte, nach 6 Stunden extrahiert, d. h., durchschnitt- oben beschrieben sind, beschränkt werden soll, sonlich 15,5% Eisen-II-Sulfat pro Stunde. Aus den dem daß vielmehr verschiedene Ausführungsweisen stündlich entnommenen Proben konnte ersehen wer- möglich sind, die in den Bereich der Erfindung fallen,

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von geformten Arzneizubereitungen mit Depotwirkung, wobei das Arzneimittel in eine Trägersubstanz eingebracht wird, welche eine Schmelztemperatur von 37 bis 150° C aufweist, dadurchgekennzeichn e t, daß man das Arzneimittel zunächst mit einer Substanz granuliert, deren Schmelztemperatur zumindest 2° C höher liegt als die der Trägersubstanz, diese gewonnenen Granulate in eine Schmelze der Trägersubstanz einbringt und die entstandene Masse in eine geeignete Dosierungseinheit gießt.