DE69713367T2 - Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung mit veränderter wirkstoffsfreisetzung, enthaltend eine matrix - Google Patents

Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung mit veränderter wirkstoffsfreisetzung, enthaltend eine matrix

Info

Publication number
DE69713367T2
DE69713367T2 DE69713367T DE69713367T DE69713367T2 DE 69713367 T2 DE69713367 T2 DE 69713367T2 DE 69713367 T DE69713367 T DE 69713367T DE 69713367 T DE69713367 T DE 69713367T DE 69713367 T2 DE69713367 T2 DE 69713367T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
active ingredient
pharmaceutical composition
grains
preparation
release
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69713367T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69713367D1 (de
Inventor
Philippe Barthelemy
Nabil Farah
Joseph Joachim
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Gattefosse Holding Saint Priest Fr
Original Assignee
GATTEFOSSE HOLDING SAINT PRIES
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GATTEFOSSE HOLDING SAINT PRIES filed Critical GATTEFOSSE HOLDING SAINT PRIES
Application granted granted Critical
Publication of DE69713367D1 publication Critical patent/DE69713367D1/de
Publication of DE69713367T2 publication Critical patent/DE69713367T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung einer eine Matrix aufweisenden pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung.
  • Mit "pharmazeutische Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung" bezeichnet man die pharmazeutischen Zusammensetzungen mit beschleunigter, verlängerter und verschobener Wirkstofffreisetzung.
  • Es existieren verschiedenen Typen von pharmazeutischen Zusammensetzungen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung. Man benutzt insbesondere Zusammensetzungen, welche einerseits aus einem Granulat ohne Hülle bestehen und die die unmittelbar zur Verfügung stehende Wirkstoffdosis darstellen und andererseits Granulate mit Hülle, welche die modifizierte Wirkstofffreisetzung sicherstellen.
  • Es werden ebenfalls einen Matrixeffekt aufweisende Zusammensetzungen benutzt. Die Erfindung bezieht sich insbesondere auf eine Verfahren zur Herstellung letzterer.
  • In diesem Typ von Zusammensetzungen ist der Wirkstoff in einem festen, Matrix 1 genannten System dispergiert oder eingehüllt. Die Wirkstofffreisetzung außerhalb der Matrix wird durch Kontakt der biologischen Flüssigkeiten mit der genannten Matrix bewirkt. Genauer gesagt wandern die biologischen Flüssigkeiten durch die Matrix und lösen die Wirkstoffe auf, und diese werden dann durch Diffusion durch die Matrix freigesetzt, welche gleichzeitig den Freisetzungsfluß moduliert. Es werden hydrophile und hydrophobe Matrizen unterschieden.
  • In den eine hydrophile Matrix aufweisenden Zusammensetzungen besteht die Matrix aus einem unlöslichen hydrophilen Polymer, dessen Konzentration zwischen 25% und 50% des Gewichts der Zusammensetzung beträgt, also hoch ist. Dieses Polymer wird unter den Zelluloseestern, Carboxylvinylestern, oder auch den Acrylestern oder Metha-Acrylestern gewählt. Beim Kontakt mit biologischen Flüssigkeiten wird die Matrix hydratisiert und schwillt unter Bildung eines sehr dichten Netzes von Polymeren, über das die löslichen Wirkstoffe verteilt sind, an. Im übrigen kann man veranlaßt sein, fetthaltige Produkte zur Zusammensetzung hinzuzufügen, insbesondere Glycerinester, wie es zum Beispiel in dem Dokument FR-B-2 573 307 dargestellt ist, und das, um das matrizielle Schwellen zu modulieren. Außerdem schließen diese Zusammensetzungen zahlreiche oft teure Adjuvan sen ein, und das mit hohen Konzentrationen, was die Kosten der Zusammensetzung beträchtlich erhöht.
  • Die Zusammensetzungen werden durch Granulation und anschließende Kompression der aus Polymeren, Wirkstoffen und verschiedenen Adjuvansen gebildeten Mischung erhalten. Diese Techniken bedienen sich oft organischer Lösungsmittel, die anschließend wieder zurückgewonnen werden müssen, um ihre Verteilung in der Atmosphäre zu vermeiden. Außerdem können in dem Endprodukt Spuren von toxischen Lösungsmitteln verblieben sein, die man unbedingt quantifizieren muß. In anderen Worten führt die Präparation dieser Zusammensetzungen zu erhöhten Produktionskosten, die auf die Kosten der verschiedenen Bestandteile der Zusammensetzung, ihren hohen Anteil und auf die zu überwindenden technischen Zwänge zurückzuführen sind.
  • In den Zusammensetzungen, die eine hydrophobe Matrix aufweisen, besteht die Matrix aus einem fetthaltigen Matrixstoff natürlichen Ursprungs, z. B. Bienenwachs, welcher eine große Unschädlichkeit besitzt, dessen Zusammensetzung jedoch von einem Quantum zum anderen variiert und dessen zeitliche Stabilisierung nicht sehr zufriedenstellend bleibt.
  • Wie zuvor werden diese Zusammensetzungen im allgemeinen durch Granulation, auf feuchtem Wege oder mit Lösungsmittel, anschließende Kompression erhalten und bedienen sich hoher Anteile jeder ihrer Bestandteile.
  • Das Dokument WO 94/12180 beschreibt ein Verfahren zum Umhüllen von Cimetidin-Granulaten durch Aufsprühen eines verflüssigten, hydrierten pflanzlichen Öls zu 23 Gew.% der umhüllten Zusammensetzung. Es wird keine Angabe bezüglich des erhaltenen Freisetzungsprofils gemacht.
  • Das Dokument EP-A-0 421 581 beschreibt ein Verfahren zum Umhüllen des Wirkstoffes mit Hilfe zwei aufeinanderfolgender Schichten, jeweils einer ersten Schicht auf der Basis einer Ethyl-Zellulose und einer zweiten Schicht, die aus Carnaubawachs, Glycerintristearat, Paraffin und Polyvinylpyrrolidon K besteht. Die Hülle der zweiten Schicht wird mit sehr hohen Anteilen hergestellt. (siehe Beispiel 2)
  • Es ist also das Ziel der Erfindung, ein neues Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung vorzuschlagen mit dem Ziel, die Anzahl und den Anteil jedes Bestandteils ebenso wie die Anzahl der Arbeitsgänge deutlich zu senken, wodurch es ermöglicht wird, eine einfach durchzuführende Formulierung zu erhalten, ebenso wie niedrige Kosten und Reproduzierbarkeit.
  • In einer ersten Ausführungsform betrifft die Erfindung das Verfahren, das Gegenstand des Patentanspruchs 1 ist.
  • Mit anderen Worten besteht die Erfindung darin, ein spezifisches Verfahren durchzuführen, das es erlaubt, die Anzahl der zur Herstellung der Zusammensetzung benötigten Adjuvansen zu senken und somit zu einer äußerst einfachen und preiswerten Formel zu gelangen.
  • Außerdem benötigt das erfindungsgemäße Verfahren weder eine Verdampfungsphase noch eine Trocknungsphase, da es keinen Granulationsschritt auf feuchtem Wege oder mit Lösungsmittel erfordert, was dazu führt, jedes Risiko zu vermeiden, das mit der Anwesenheit von toxischen Rückständen im Endprodukt verbunden sein könnte. Außerdem ist es nicht mehr nötig, die Mengenbestimmung von Lösungsmittelspuren durchzuführen, ein Vorgang, der sehr teuer ist.
  • Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man die Sprühbedingungen und somit die Merkmale der Hülle modifizieren, was es ermöglicht, das Freisetzungsprofil der Wirkstoffe zu variieren, indem mehrere Parameter variiert werden, deren Regeleigenschaften einfach bleiben.
  • So ist es möglich, den Sprühluftdruck zu erhöhen und gleichzeitig die Sprühmenge des fetthaltigen Matrixstoffes zu senken, um die Bildung eines homogenen Films des fetthaltigen Matrixstoffes um die Körner herum zu begünstigen.
  • Man erhält in diesem Fall ein Wirkstofffreisetzungsprofil, das heißt einen Auflösungsprozentsatz als Funktion der Zeit, das sehr niedrig ist, was einer langsamen Freisetzung des Wirkstoffes entspricht.
  • In einer zweiten Ausführungsform betrifft die Erfindung das Verfahren, welches Gegenstand von Anspruch 4 ist.
  • Um die Zusammenballung von Körnern untereinander zu fördern, wird der Sprühluftdruck gesenkt und gleichzeitig die Sprühmenge des fetthaltigen Matrixstoffes erhöht.
  • In diesem Fall erhält man ein sehr hohes Freisetzungsprofil der erhaltenen Körner, was einer schnellen Freisetzung des Wirkstoffes entspricht.
  • In der Praxis und in Abhängigkeit von der benutzten Pulvermasse ist der Wert der Sprühmenge des fetthaltigen Matrixstoffes zwei- bis viermal höher, wenn man die Zusammenballung der Körner untereinander begünstigen will, als wenn man die Bildung eines homogenen Films um die Körner begünstigen will.
  • Der Wert des Sprühluftdrucks ist hingegen ein bis zweimal niedriger, wenn man die Zusammenballung der Körner untereinander begünstigen will, als wenn man die Bildung eines homogenen Films um die Körner begünstigen will.
  • Erfindungsgemäß ist es möglich, nachdem man ein gegebenes Wirkstofffreisetzungsprofil bestimmt hat, die Werte des Sprühluftdrucks und die Sprühmenge während der gesamten Umhüllungsphase zu variieren, was es ermöglicht, entweder die Bildung eines homogenen Films um die Körner oder die Zusammenballung der Körner zu begünstigen.
  • Nachdem einmal die Dauer des Sprühluftdrucks und der Sprühmenge bestimmt wurde, kann der Umhüllungsvorgang kontinuierlich und automatisiert durchgeführt werden.
  • Nach einem anderen Merkmal der Erfindung muß die Temperatur des Gemisches aus dem verflüssigten Matrixstoff und der Sprühluft 35ºC bis 60ºC über der Schmelztemperatur des fetthaltigen Matrixstoffes liegen.
  • Ebenso muß die Temperatur der Fluidisierungsluft und die des Pulvers gleich der Schmelztemperatur des fetthaltigen Matrixstoffes plus/minus 10ºC sein.
  • Im übrigen benutzt man, um ein Gemisch vereinzelter Körner zu erhalten, ein Bett mit fluidisierter Luft (Wirbelluftbett) oder ein Turbinengerät.
  • Außerdem kann das Aufsprühen des fetthaltigen Matrixstoffes durch die sogenannte "AIR SPRAY"-Technik durchgeführt werden, das heißt durch flüssiges Aufsprühen unter Druck in Anwesenheit von Preßluft.
  • Nach einer ersten Ausführungsform wird ein Pulver benutzt, welches den Wirkstoff und das Adjuvans enthält. In anderen Worten wird der fetthaltige Matrixstoff auf die erhaltenen vereinzelten Körner nach der Mischung und Fluidisierung aller Bestandteile des Pulvers gesprüht.
  • Wenn man das erhaltene Produkt in Form von Beuteln oder Kapseln konditionieren will, wird der Sprühluftdruck und die Sprühmenge des fetthaltigen Matrixstoffes auf einen Wert eingestellt, der es erlaubt, die Bildung eines homogenen Films des fetthaltigen Matrixstoffes um die Körner herum zu fördern.
  • Wenn man Tabletten bekommen will, werden die umhüllten Körner einem Kompressionsschritt unterzogen.
  • Auf sehr überraschende Weise beobachtet man für den Fall, daß man die vereinzelten Körner bei Begünstigung der Bildung eines homogenen Films um die genannten Körner herum umhüllt, während sie ein sehr niedriges Freisetzungsprofil aufweisen, diese im Gegenteil dazu ein erhöhtes Freisetzungsprofil nach Kompression aufweisen.
  • Im Gegenteil dazu, ebenfalls auf sehr überraschende Weise, weisen sie für den Fall, daß man die Zusammenballung der vereinzelten Körnern begünstigt, während die genannten Körner vor der Kompression ein hohes Freisetzungsprofil aufweisen, nach der Kompression ein niedriges Freisetzungsprofil auf.
  • Wie schon gesagt, scheint es sehr vorteilhaft zu sein, die Sprühbedingungen während des gesamten Umhüllungsvorganges zu variieren, um die Wirkstofffreisetzung mehr oder weniger zu begünstigen.
  • Nach einer anderen Ausführungsform der Erfindung wird ein Pulver benutzt, das ausschließlich aus dem Wirkstoff besteht.
  • Nach dieser Technik werden die umhüllten Körner aus Wirkstoff kalt mit dem nicht umhüllten Adjuvans gemischt.
  • Ebenso kann man ein Pulver verwenden, das ausschließlich aus Adjuvans(en) besteht.
  • In diesem Fall werden die umhüllten Körner aus Adjuvansen mit dem nicht umhüllten Wirkstoff vermischt.
  • Wie zuvor wird die erhaltene Mischung einem Kompressionsschritt unterzogen, um Tabletten zu erhalten.
  • Die erhaltene Mischung kann direkt in Form von Beuteln oder Kapseln konditioniert werden.
  • Um die Adhäsion der erhaltenen umhüllten Körner zu vermeiden, sei es für den Fall, daß alle Körner behandelt worden sind, oder für den Fall, daß nur ein Teil der Körner behandelt worden ist, wird zwischen den Umhüllungsschritt und den Schritt der pharmazeutischen Formgebung ein Schritt der Trennmittelapplikation auf die Körner eingefügt.
  • Im übrigen können die erhaltenen Kapseln oder Tabletten einem Reifungsschritt in einem Heizschrank während mindestens 8 Stunden bei einer Temperatur zwischen 45 und 60ºC, bevorzugt bei 55ºC unterzogen werden, um eine bessere Stabilität der pharmazeutischen Zusammensetzung zu erhalten, das heißt, um die Änderungen der Freisetzung des oder der Wirkstoffe(s) über die Zeit zu minimieren.
  • Um das Problem zu lösen, eine Zusammensetzung zu erhalten, deren Bestandteilsanteile gering sind, wird eine Menge an Matrixstoff benutzt, welche in Gewichtsprozenten von 1% bis 15%, bevorzugt 2 bis 5% der Endzusammensetzung darstellt.
  • Bei einem Wert unterhalb von 1% des fetthaltigen Matrixstoffes gelingt es nicht, eine gleichmäßige Umhüllung zu erzielen.
  • Bei einem Wert über 15% wird das Verfahren wirtschaftlich viel uninteressanter.
  • Diese Anteile sind also sehr niedrig verglichen mit denen, welche nach dem Stand der Technik benutzt werden, und zwar insbesondere in dem vorgenannten Dokument FR-B-2 573 307, in dem die beschriebenen Anteile sehr viel höher sind als 15 Gew.% der Endzusammensetzung, im allgemeinen 30%.
  • Nach einer ersten Ausführungsform der Erfindung benutzt man als fetthaltigen Matrixstoff Behensäure- und Alkoholester.
  • Vorzugsweise wird der Alkohol in der Gruppe ausgewählt, welche Glycerin, Polyglycerin, Propylenglykol, Propylenglykol verbunden mit Ethylenoxid und Polyethylenglykol aufweist.
  • Diese Matrixstoffe bieten den Vorteil, einen über 50ºC liegenden Schmelzpunkt aufzuweisen, was ihren Zerfall bei der Kompressionstemperatur verhindert. Im übrigen liegt dieser Schmelzpunkt über der Innentemperatur des menschlichen Körpers (37ºC), was es dem fetthaltigen Stoff ermöglicht, ein ausgeprägteres Matrixverhalten zu haben.
  • Außerdem ermöglicht das Aufsprühen eines Fettsäure- und Alkoholesters als fetthaltigen Matrixstoff außer der Beschleunigung oder Verzögerung der Wirkstofffreisetzung, den Geschmack des Rohstoffes zu maskieren. Das stellt ein wirkliches Bedürfnis dar, da im Augenblick keine Maskiertechnik das Maskieren des Geschmacks des Grundstoffes erlaubt, ohne die Wirkstofffreisetzung übermäßig zu verlangsamen.
  • Vorteilhafterweise benutzt man den Behensäureester und Glycerin mit einem Schmelzpunkt zwischen 69 und 74ºC, also erheblich über 50ºC. Dieser Ester ergibt sich aus der direkten Veresterung der Behensäure mit Glycerin, um zu einem Gemisch aus Glycerin-Mono-, Di-, und Tribehenat zu führen.
  • Nach einer anderen Ausführungsform ist der fetthaltige Matrixstoff ein Palmitinstearinsäure- und Alkoholester.
  • Nach einem anderen Merkmal der Erfindung wird das Adjuvans ausgewählt unter hydrophoben und hydrophilen Verdünnungsmitteln, Bindemitteln, Trennmitteln, alleine oder gemischt.
  • In einer vorteilhaften Ausführungsform ist das hydrophobe Verdünnungsmittel ein Di-Kalzium-Phosphat und das hydrophile Verdünnungsmittel ist Laktose.
  • Das Di-Kalzium-Phosphat hat den Vorteil, preiswert zu sein, was dazu beiträgt, die Endkosten der Zusammensetzung zu senken.
  • Im übrigen erlaubt es die Benutzung von Laktose als hydrophiles Verdünnungsmittel, die für die Wirkstofffreisetzung nötige hydorphil-lipohile Balance einzustellen.
  • Um die Komprimierbarkeit der Körner bei der Herstellung von Tabletten zu fördern, benutzt man als Bindemittel Polyvinylpyrrolidon, was es ermöglicht, die Kräfte zur Kompression der pharmazeutischen Zusammensetzung zu senken.
  • Um die Adhäsion des Pulvers an den Wänden der Maschine bei dem Kompressionsvorgang zu vermeiden, enthält die pharmazeutische Zusammensetzung einen aus der Gruppe, welche Magnesiumstearat und silikoniserten Talk aufweist, gewähltes Trennmittel.
  • Vorteilhafterweise besteht der silikonisierte Talk aus 80% Talk und 20% Silikonöl.
  • Die Erfindung betrifft ebenfalls die durch das zuvor beschriebene Verfahren erhaltene Zusammensetzung.
  • Die sich aus dieser Erfindung ergebenden Vorteile werden klarer anhand der folgenden Ausführungsbeispiele.
  • Die Fig. 1 ist eine zeitabhängige Darstellung des Auflösungsprofils von Tablettenlosen von Theophyllin, welche nach dem Verfahren der Erfindung hergestellt worden sind (Los, 1, 3 und 4) oder durch ein Verfahren, welches nicht durch die Ansprüche abgedeckt ist (Los 2).
    • Beispiel 1
  • Es wird ein Gemisch aus 3 kg Pulver mit folgenden Bestandteilen präpariert:
  • - Wirkstoff: Theophyllin 1920 g
  • - hydrophobes Verdünnungsmittel: Di-Kalzium-Phosphat-Dihydrat 90 g
  • - Bindemittel: Polyvinylpyrrolidon 90g
  • Es werden vier Granulatlose durch das erfindungsgemäßen Verfahren, welches folgende Schritte aufweist, präpariert:
  • - die erhaltene Pulvermischung wird gesiebt;
  • - das genannte Pulver wird unter Erhitzung mit Hilfe eines fluidisierten Luftbettes gemischt, um vereinzelte Körner zu erhalten;
  • - der fetthaltige Matrixstoff (Glycerinbehenat, vom Anmelder unter der Marke COMPRITOL® 880 ATO vertrieben) wird getrennt bei 120ºC verflüssigt;
  • - der fetthaltige Matrixstoff wird auf die erhitzte Pulvermischung aufgesprüht;
  • - und schließlich wird die Temperatur gesenkt, um die Verfestigung des fetthaltigen Matrixstoffes zu ermöglichen.
  • Diese Schritte werden ausgeführt, wobei verschiedene Parameter variiert werden, entweder um die Bildung eines homogenen Filmes um die Körner zu begünstigen oder um die Zusammenballung von Körnern entsprechend der folgenden Tabelle zu begünstigen:
  • Die so erhaltenen Granulate werden in einem Mischer mit einem Trennmittel, das 1% Magnesiumstearat und 2% silikonisierten Talk bezogen auf das Gewicht der Präparation enthält, während 10 Minuten gemischt.
  • Um silikonisierten Talk zu erhalten, werden 20 Gew.% Silikonöl (rieselfähiges Dimethicon 100 CST von DOW CORNING) in 80 Gew.% eingebracht.
  • In der Fig. 1 ist das Auflösungsprofil von nach den Parametern der vorangehenden Tabelle erhaltenen Tablettenlosen nach einem Kompressionsschritt der Granulate, welche 100 Milligramm Theophyllin aufweisen, dargestellt.
  • Die Kurve 1 entspricht dem Los 1.
  • Die Kurve 2 entspricht dem Los 2.
  • Die Kurve 3 entspricht dem Los 3.
  • Die Kurve 4 entspricht dem Los 4.
  • Diese Kurven zeigen, daß die Wirkstofffreisetzung aus der Matrix von den Parametern Sprühluftdruck und dem Aufsprühen des fetthaltigen Matrixstoffes abhängt.
  • Was das Los 1 anbetrifft, wird zuerst die Zusammenballung von Körnern begünstigt, indem der Sprühluftdruck bei 2 bar gehalten wird, anschließend wird dieser Druck auf 2,5 bar erhöht, um die Bildung eines homogenen Filmes um die Körner zu begünstigen.
  • In diesem Fall bekommt man nach der Kompression ein verhältnismäßig hohes Freisetzungsprofil.
  • Was das nicht zur Erfindung, wie sie in den Ansprüchen definiert worden ist, gehörende Los 2 anbetrifft, wird die Bildung eines homogenen Filmes aus dem fetthaltigen Matrixstoff um die Körner noch weiter begünstigt, indem der Sprühluftdruck unter Senkung der Sprühmenge bei 3,5 bar festgelegt wird.
  • Man bekommt völlig überraschend nach der Kompression ein erhöhtes Freisetzungsprofil.
  • Was die Lose 3 und 4 anbetrifft, werden die Sprühluftdrucke auf Werte eingestellt, welche die Zusammenballung von Körnern (1,5 bar) und anschließend die Bildung eines homogenen Filmes des fetthaltigen Matrixstoffes (2 bar) kontinuierlich während des Sprühschritts begünstigen.
  • Man beobachtet nach der Kompression und auf sehr überraschende Weise, daß man sehr niedrige Freisetzungsprofile bekommt.
  • Man stellt übrigens fest, daß man sehr gute Freisetzungsprofile erhält, und zwar mit sehr geringen Anteilen des Matrixstoffes in der Größenordnung von 4 bis 5 Gew.% der Endzusammensetzung.
  • Das Herstellungsverfahren der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bietet also zahlreiche Vorteile.
  • In der Tat ist das Verfahren gekennzeichnet durch die niedrige Anzahl von in dem Verfahren benutzten Bestandteilen und durch deren geringe Anteile.
  • Außerdem erlaubt es das Verfahren, das Wirkstofffreisetzungsprofil zu modulieren, indem die Bedingungen der Sprühmenge des fetthaltigen Matrixstoffes und des Sprühluftdrucks während des gesamten Umhüllungsschrittes variiert werden, was so die Bildung eines homogenen Filmes um die Körner und/oder die Zusammenballung von Körnern begünstigt.
  • Daraus ergeben sich große Einsparungen bei den Herstellungskosten der pharmazeutischen Zusammensetzungen mit modifizierter Wirkstofffreisetzung.

Claims (22)

1. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung, welches mindestens einen Wirkstoff, einen aus einem Alkoholester mit mindestens einer Fettsäure bestehenden fetthaltigen Matrixstoff und mindestens ein Adjuvans aufweist, dadurch gekennzeichnet, daß
- unter Aufheizung und Fluidisieren ein Pulver gemischt wird, welches mindestens aus einem Bestandteil besteht, das aus der Gruppe ausgewählt wird, die den Wirkstoff und das Adjuvans aufweist, um vereinzelte Körner zu erhalten;
- getrennt der genannte fetthaltige Matrixstoff heiß verflüssigt wird;
- anschließend das genannte Pulver heiß durch Aufsprühen von 1 bis 15% des Gewichts der Endzusammensetzung des genannten fetthaltigen Matrixstoffes auf die vereinzelten Körnern umhüllt wird, wobei der Sprühluftdruck und gegebenenfalls die Sprühmenge während des gesamten Umhüllungsschrittes variiert wird, um entweder die Bildung eines homogenen Filmes um die Körner herum oder die Zusammenballung der Körner untereinander zu begünstigen;
- schließlich die Temperatur der Gesamtheit gesenkt wird, um die Verfestigung des fetthaltigen Matrixstoffes um die Körner zu erlauben.
2. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß während des gesamten Umhüllungsschrittes der Sprühluftdruck erhöht wird, um die Bildung eines homogenen Films des fetthaltigen Matrixstoffs um die Körner herum zu begünstigen.
3. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß simultan während des gesamten Umhüllungsschrittes die Sprühmenge des fetthaltigen Matrixstoffes gesenkt wird.
4. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung nach einem der Ansprüche 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß die umhüllten Körner einem Kompressionsschritt unterzogen werden, wobei die erhaltene Tablette ein erhöhtes Wirkstofffreisetzungsprofil aufweist.
5. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß während des gesamten Umhüllungsschrittes der Sprühluftdruck gesenkt wird, um die Zusammenballung der Körner zu begünstigen.
6. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß während des gesamten Umhüllungsschrittes die Sprühmenge des fetthaltigen Matrixstoffes erhöht wird.
7. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung nach einem der Ansprüche 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß die umhüllten Körner einem Kompressionsschritt unterzogen werden, wobei die erhaltene Tablette ein niedriges Wirkstofffreisetzungsprofil aufweist.
8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der die Begünstigung der Zusammenballung der Körner ermöglichende Wert der Sprühmenge des fetthaltigen Matrixstoffs zwei bis viermal höher als der Wert ist, der die Begünstigung der Bildung eines homogenen Films des fetthaltigen Matrixstoffes um die Körner herum ermöglicht.
9. Herstellungsverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der die Begünstigung der Zusammenballung der Körnern ermöglichende Wert des Sprühluftdrucks ein bis zweimal niedriger als der Wert ist, der die Begünstigung der Bildung eines homogenen Films des fetthaltigen Matrixstoffes um die Körner herum ermöglicht.
10. Herstellungsverfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet,
- daß die Temperatur der Mischung des verflüssigten fetthaltigen Matrixstoffes und der Sprühluft um 35ºC bis 60ºC über der Schmelztemperatur des genannten fetthaltigen Matrixstoffes liegt;
- und daß die Temperatur des Pulverbettes und der Fluidisierungsluft gleich der Schmelztemperatur des fetthaltigen Matrixstoffes +/-10ºC ist.
11. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Mischung der vereinzelten Körner mit Hilfe eines Wirbelluftbettes erfolgt.
12. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pulver, welches den Wirkstoff und das Adjuvans aufweist, zubereitet wird.
13. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pulver, welches nur den Wirkstoff aufweist, zubereitet wird.
14. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß ein Pulver, welches nur das Adjuvans aufweist, zubereitet wird.
15. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß die umhüllten Wirkstoff-Körner kalt mit dem nicht umhüllten Adjuvans gemischt werden.
16. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß die umhüllten Ajuvans-Körner kalt mit dem nicht umhüllten Wirkstoff gemischt werden.
17. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 16, dadurch gekennzeichnet, daß zwischen dem Schritt, der die Gewinnung umhüllter Körner ermöglicht, und dem Schritt der pharmazeutischen Formgebung ein Schritt der Trennmittelapplikation auf die Körner eingefügt wird.
18. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß eine Menge des fetthaltigem Matrixstoff verwendet wird, welche 2 bis 5% des Gewichts der Endzusammensetzung darstellt.
19. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß der fetthaltige Matrixstoff ein Behensäure- und Alkoholester ist.
20. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß ein Adjuvans benutzt wird, das unter den hydrophoben Verdünnungsmitteln, den hydrophilen Verdünnungsmitteln, den Bindemitteln und den Trennmitteln, einzeln oder als Gemisch ausgewählt wird.
21. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophobe Verdünnungsmittel das Di-Kalzium-Phospat ist und dadurch daß das hydrophile Verdünnungsmittel Laktose ist.
22. Pharmazeutische Zusammensetzung mit modifizierter Wirkstofffreisetzung, welche durch das Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 21 hergestellt ist.
DE69713367T 1996-10-01 1997-09-29 Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung mit veränderter wirkstoffsfreisetzung, enthaltend eine matrix Expired - Lifetime DE69713367T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9612156A FR2753904B1 (fr) 1996-10-01 1996-10-01 Composition pharmaceutique a liberation modifiee de principe actif, comportant une matrice, et procede de fabrication
PCT/FR1997/001710 WO1998014176A1 (fr) 1996-10-01 1997-09-29 Procede de fabrication d'une composition pharmaceutique a liberation modifiee de principe actif, comportant une matrice

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69713367D1 DE69713367D1 (de) 2002-07-18
DE69713367T2 true DE69713367T2 (de) 2003-03-06

Family

ID=9496393

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69713367T Expired - Lifetime DE69713367T2 (de) 1996-10-01 1997-09-29 Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung mit veränderter wirkstoffsfreisetzung, enthaltend eine matrix

Country Status (9)

Country Link
US (1) US6194005B1 (de)
EP (1) EP0935459B1 (de)
JP (1) JP2001501218A (de)
KR (1) KR20000048761A (de)
AU (1) AU4464897A (de)
DE (1) DE69713367T2 (de)
ES (1) ES2176785T3 (de)
FR (1) FR2753904B1 (de)
WO (1) WO1998014176A1 (de)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2779651B1 (fr) * 1998-06-16 2001-04-20 Gattefosse Ets Sa Procede pour la fabrication de comprimes a liberation prolongee de principe(s) actif(s) presentant une cinetique de dissolution d'ordre zero
FR2784895B1 (fr) * 1998-10-23 2004-12-17 Gattefosse Ets Sa Comprime a croquer a gout masque et liberation immediate du principe actif et procede de fabrication
JP4806507B2 (ja) 1999-10-29 2011-11-02 ユーロ−セルティーク エス．エイ． 制御放出ヒドロコドン処方
US10179130B2 (en) 1999-10-29 2019-01-15 Purdue Pharma L.P. Controlled release hydrocodone formulations
SK285128B6 (sk) * 1999-12-28 2006-07-07 Zentiva, A. S. Liečivý prípravok s riadeným uvoľňovaním obsahujúci tramadol hydrochlorid a spôsob jeho prípravy
CN101653411A (zh) 2000-10-30 2010-02-24 欧罗赛铁克股份有限公司 控释氢可酮制剂
FR2822381B1 (fr) * 2001-03-20 2004-10-22 Bio Obtention Sc Extrait de cucumis melo enrobe et/ou microencapsule dans un agent liposoluble a base de matiere grasse
SK286107B6 (sk) * 2002-04-12 2008-03-05 Zentiva, A. S. Analgeticky účinný perorálny liečivý prípravok s kontrolovaným uvoľňovaním opioidnej účinnej látky a spôsob jeho prípravy
US20040043070A1 (en) * 2002-05-14 2004-03-04 Ayres James W. Hot melt coating by direct blending and coated substrates
US20030235613A1 (en) * 2002-06-19 2003-12-25 Cts Chemical Industries Ltd. Popping oral administration form
US20070141071A1 (en) * 2003-05-14 2007-06-21 Oregon State University Hot melt coating by direct blending and coated substrates
US7364755B2 (en) * 2003-07-07 2008-04-29 Synthon Ip Inc. Modified calcium phosphate excipient
US20080069891A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Cima Labs, Inc. Abuse resistant drug formulation
US8445018B2 (en) 2006-09-15 2013-05-21 Cima Labs Inc. Abuse resistant drug formulation
EP1972336A1 (de) * 2007-03-19 2008-09-24 LEK Pharmaceuticals D.D. Heißschmelz-Mikropellets
DE102007026550A1 (de) 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
US20090004285A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-01 Liangping Yu Stable non-disintegrating dosage forms and method of making same
FR2959130A1 (fr) * 2010-04-21 2011-10-28 Sanofi Aventis Procede de preparation de compositions pharmaceutiques destinees a l'administration par voie orale comprenant un ou plusieurs principes actifs et les compositions les comprenant.
WO2011143120A1 (en) 2010-05-11 2011-11-17 Cima Labs Inc. Alcoholres i stant metoprolol - containing extended - release oral dosage forms
US11071805B2 (en) 2013-04-22 2021-07-27 Sealantium Medical Ltd. Fibrinogen-based tissue adhesive patches
US11471556B2 (en) 2015-10-19 2022-10-18 Sealantium Medical Ltd. Fibrinogen-based tissue adhesive patch
EP3365038B1 (de) 2015-10-19 2019-07-03 Sealantium Medical Ltd Verbessertes gewebeheftpflaster auf der basis von fibrinogen
US20180207328A1 (en) * 2017-01-22 2018-07-26 Kamalesh K. Rao Implantable Compositions for Pain Management
CA3087126A1 (en) * 2017-12-27 2019-07-04 Graal S.R.L. Process for the preparation of delayed release solid formulations

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4129666A (en) 1977-04-29 1978-12-12 Walter Wizerkaniuk Method of providing pellets with a water insoluble coating using a melt
FR2573307B1 (fr) * 1984-11-22 1988-06-10 Virbac Ctre Rech Biolog Implants anabolisants a liberation prolongee
EP0421581A1 (de) * 1989-10-03 1991-04-10 Warner-Lambert Company Kaubare sprühgetrocknete spheroide Mikrokapseln, wachsüberzogene Mikrokapseln und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4001622A1 (de) * 1990-01-20 1991-07-25 Thomae Gmbh Dr K Orale arzneimittelformen von pimobendan
JPH03232814A (ja) * 1990-02-08 1991-10-16 Shin Etsu Chem Co Ltd 徐放性錠剤の製造方法
JP3078859B2 (ja) * 1990-02-23 2000-08-21 武田薬品工業株式会社 安定な放出制御性製剤用コーティング剤
JP2553258B2 (ja) * 1991-05-20 1996-11-13 三菱化学株式会社 ワックス被覆製剤の製造方法
GB9224855D0 (en) * 1992-11-27 1993-01-13 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical compositions
SE9301112D0 (sv) * 1993-04-02 1993-04-02 Orion-Yhtymae Oy A new composition
IL109770A0 (en) * 1993-05-29 1994-11-28 Smithkline Beecham Corp Thermal infusion process for preparing controlled release solid dosage forms of medicaments for oral administration and controlled release solid dosage forms of medicaments prepared thereby
JP4040084B2 (ja) * 1994-02-16 2008-01-30 アボツト・ラボラトリーズ 微粒子医薬調合物の調製プロセス

Also Published As

Publication number Publication date
JP2001501218A (ja) 2001-01-30
KR20000048761A (ko) 2000-07-25
AU4464897A (en) 1998-04-24
EP0935459B1 (de) 2002-06-12
US6194005B1 (en) 2001-02-27
ES2176785T3 (es) 2002-12-01
WO1998014176A1 (fr) 1998-04-09
DE69713367D1 (de) 2002-07-18
FR2753904A1 (fr) 1998-04-03
EP0935459A1 (de) 1999-08-18
FR2753904B1 (fr) 1998-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69713367T2 (de) Verfahren zur herstellung einer pharmazeutischen zusammensetzung mit veränderter wirkstoffsfreisetzung, enthaltend eine matrix
DE60001835T2 (de) Mesalazine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit gesteuerte freisetzung
EP0122574B2 (de) Teilbare Tablette mit verzögerter Wirkstofffreigabe und Verfahren zu deren Herstellung
DE1948019C3 (de) Verfahren zur Herstellung von geformten Arzneizubereitungen mit Depotwirkung
DE69917866T2 (de) Bupropionhydrochlorid enthaltende Tabletten mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
DE69434640T2 (de) Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe
DE69817010T2 (de) Spheroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneiformen
DE69118592T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Wirkstoffgranulaten durch Extrudierung
DE68903431T2 (de) Arzneistoff in kombination mit einem geschmacksueberdeckenden stoff und verfahren zu dessen herstellung.
DE69328245T2 (de) Nifitepin enthaltende Arzneimittel und Verfahren
EP0368216B1 (de) Feste pharmazeutische Retardform
EP0959876B1 (de) Verfahren zur trennung von wirkstoffen in festen pharmazeutischen zubereitungen
DE69020541T2 (de) Granulate mit hohem ibuprofengehalt.
DD292837A5 (de) Verfahren zur herstellung von cholestyramin-tabletten
DE1292783B (de) Verfahren zum Herstellen einer Tablette mit Depotwirkung
DE69813872T2 (de) Komplex aus carrageenan und einem wasserlöslichen medikament mit einer spezifischen granulometrie und entsprechende pharmazeutische zusammensetzungen mit gesteuerter freisetzung
EP0096286A2 (de) Hydrolyseempfindlichen Wirkstoff enthaltende, lagerstabile Tablette
DE69805433T2 (de) Tiagabin enthaltende spheroide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
DE2706660A1 (de) Ascorbinsaeure enthaltende granulate und verfahren zu ihrer herstellung
DE4021678A1 (de) Verfahren zur herstellung klein dimensionierter formkoerper mit hohem etofibrat-gehalt und kontrollierter wirkstoff-freisetzung, deren verwendung und daraus bestehende oral verabreichbare applikationsformen
EP0208144B1 (de) Ambroxol oder bromhexin enthaltendes arzneimittelgranulat
DE1935879C3 (de) Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Lithium-Präparates
DE60001266T2 (de) Betahistin-hältige formulierung mit kontrollierter wirkstofffreisetzung
DE3150557A1 (de) "direkt verpressbares p-acetamidophenol-granulat"
DE69911224T2 (de) Geschmacksmaskierte kautablette mit sofortiger wirkstofffreisetzung sowie herstellungsverfahren

Legal Events

Date Code Title Description
8327 Change in the person/name/address of the patent owner

Owner name: GATTEFOSSE HOLDING, SAINT PRIEST, FR

8364 No opposition during term of opposition