JP2001501218A

JP2001501218A - 有効成分の放出が修正されたマトリックスを含む薬学的組成物の製造方法

Info

Publication number: JP2001501218A
Application number: JP10516277A
Authority: JP
Inventors: ファラ，ナビル; バルトゥルミー，フィリップ; ジョアシム，ジョセフ
Original assignee: ガットフォースソシエテアノニム
Priority date: 1996-10-01
Filing date: 1997-09-29
Publication date: 2001-01-30
Also published as: DE69713367T2; KR20000048761A; US6194005B1; WO1998014176A1; FR2753904A1; DE69713367D1; EP0935459A1; EP0935459B1; ES2176785T3; FR2753904B1; AU4464897A

Abstract

(57)【要約】本発明は、少なくとも一つの有効成分、アルコールと少なくとも一つの脂肪酸からなるエステルからなる脂質マトリックス試薬、並びに少なくとも一つのアジユバントを含む有効成分の放出が修正された薬学的組成物の製造方法に関する。この方法は、−個々の粒子を得るために、加熱および流動化しながら有効成分とアジュバントを含む群から選択された少なくとも一つの成分からなるパウダーを混合する、−高温の条件下で、別個に、前記脂質マトリックス試薬を液状化する、−個々の粒子に前記脂質マトリックス試薬をスプレーすることにより、高温の条件下で前記パウダーを被覆する、かつ、−最後に、脂質マトリックス試薬を固化させるために、組み合わせた製剤の温度を下げることを特徴とする。

Description

【発明の詳細な説明】有効成分の放出が修正されたマトリックスを含む薬学的組成物の製造方法本発明は、有効成分の放出が修正されたマトリックスを含む薬学的組成物の製造方法に関する。 “有効成分の放出が修正された薬学的組成物”とは、有効成分の急速型、持続型および遅延型放出の薬学的組成物を指す。有効成分の放出が修正された種々のタイプの薬学的組成物が存在する。直ちに利用できる有効成分量からなる未被覆の粒子と、有効成分の修正された放出のための被覆された粒子とを含む組成物が特に用いられている。マトリツクス効果(matrix effect)を含む組成物も用いられている。本発明は、特に後者の製造方法に関する。このタイプの組成物において、有効成分は、マトリックスとして知られる固体システム中に分散または被覆される。マトリックスからの有効成分の放出は、前記マトリックスと生物学的流体との接触によって達成される。特に、生物学的流体がマトリックスを通過し、有効成分を溶かし、有効成分がマトリツクスを通して拡散することによって放出され、マトリックスは同時に放出流を調節する。親水性マトリックスと疎水性マトリックスは区別される。親水性マトリックスを含む組成物では、マトリックスが不溶性親水性ポリマーから構成され、その濃度は高く、組成物の２５重量％から５０重量％以上の間である。このポリマーはセルロースエステル、カルボキシビニルエステル、またはアクリルまたはメタクリルエステルから選択される。生物学的流体と接触すると、マトリックスは水和および膨張し、非常に緊密なポリマーネットワークを形成し、そのポリマーを通じて可溶性有効成分が拡散する。さらに、マトリックスの膨張を調節するために、例えば仏国特許第２５７３３０７号公報に記載されているようなグリセリルエステル等の脂質を添加することができる。さらに、これらの組成物は、多くのアジュバント、多くの場合高価なアジュバントを高濃度で含み、組成物のコストを顕著に増大させる。これらの組成物は、ポリマー、有効成分および種々のアジュバントから形成された混合物の粒状化および圧縮によって得られる。これらの技術は、多くの場合有機溶媒の使用を含み、それらが大気中に分散することを防ぐために必須に回収しなければならない。さらに、毒性溶媒の残りは最終製剤に残存することがあり、これは必須に定量される必要がある。言い換えれば、このような組成物の調製は、組成物の種々の成分のコスト、それらの高い含有率、および克服すべき技術的束縛のために、生産コストが高くなる。疎水性マトリックスを含む組成物の場合、マトリックスは、例えばミツロウのような高度に無害の天然由来の脂質マトリックス試薬からなる。しかしながら、組成物は個々に異なり、その経時的安定性は満足できるものではない。上述したように、これらの組成物は、一般的に、ウェットまたは溶媒経路(a w et or solvent route)による粒状化および圧縮によって得られ、高い比率で各成分を含む。本発明の目的は、各成分の数および比率、並びに操作の数を顕著に低減することにより、有効成分の放出が調節された薬学的組成物の新規な製造方法を提供し、かくして、容易に使用でき、低くて再現性のあるコストの製剤を得ることを可能にすることである。この組み合わせの問題を克服するために、本発明は、少なくとも一つの有効成分、少なくとも一つの脂肪酸とアルコールのエステルからなる脂質マトリックス試薬、および少なくとも一つのアジュバントを含む、有効成分の放出が修正された薬学的組成物の製造方法を提供する。この方法は、 −個々の粒子を得るために、加熱および流動化しながら、有効成分とアジュバントを含む群から選択された少なくとも一つの成分からなるパウダーを混合する、 −別個に、高温の条件下で、前記脂質マトリックス試薬を液状化する、 −個々の粒子に前記脂質マトリックス試薬をスプレーすることにより、高温の条件下で前記パウダーを被覆する、かつ、 −最後に、脂質マトリックス試薬を固化させるために、組み合わせられた製剤の温度を下げることを特徴とする。言い換えれば、本発明は、組成物の調製に必須のアジュバントの数を低減可能にする特定の方法を用い、極めて簡素かつ低コストの製法を得ることにある。さらに、本発明の方法は、ウェット経路(wet-route)または溶媒経路(solvent- route)による粒状化段階を必要としないので、蒸発段階または乾燥段階を必要とせず、最終的な製剤に毒性の残留物が存在することによる危険を回避することができる。さらに、溶媒の微量成分の定量的測定である非常に高価な分析を行う必要がない。本発明の方法によれば、有効成分の放出ブロフィールを変更するために、スプレー条件および被覆特性は、いくつかのパラメーターを変更することによって修正することができ、その調節特性は簡素なままである。かくして、粒子の周りに脂質マトリックス試薬の均質な膜を形成するために、スプレー空気圧を増大することができる。有利に、同時に脂質マトリックス試薬のスプレーの速さを低減することができる。この場合、有効成分の遅い放出に対応する、非常に低い有効成分放出プロフィール、すなわち時間に相関する溶解のパーセントが得られる。逆に、粒子が互いに凝集するのを促進するために、スプレー空気圧を下げることができる。有利に、同時に脂質マトリックス試薬のスプレーの速さを増大することができる。この場合、有効成分の急速な放出に対応する、非常に高い粒子の放出プロフィールが得られる。実際上かつ用いられたパウダーの量に従って、粒子の周りに均質の膜を形成させることが望まれる場合と比べて、粒子を互いに凝集させることが望まれる場合には、脂質マトリックス試薬のスプレーの速さの値は、２ないし４倍高い。一方、スプレー空気圧の値は、粒子の周りに均質の膜を形成させることが望まれる場合と比べて、粒子を互いに凝集させることが望まれる場合には、１ないし２倍低い。本発明の方法によれば、所定の有効成分放出プロフィールを測定した後に、被覆段階を通してスプレー空気圧とスプレーの速さの値を変化させることが可能であり、粒子の周りに均質な膜を形成または粒子の凝集を促進させることを可能にする。スプレー空気圧とスプレーの速さの継続期間の順序が決められたら、被覆操作は連続的かつ自動的に行われうる。本発明の別の特徴によれば、液化マトリックス試薬とスプレーエアの混合物の温度は、液化マトリックス試薬の溶解温度よりも３５℃ないし６０℃高くなければならない。同様に、流動化エアの温度とパウダーの温度は、液化マトリックス試薬の溶解温度±１０℃でなければならない。さらに、個々の粒子の混合物を得るために、空気式流動層装置またはタービン装置が用いられる。さらに、脂質マトリックス試薬は、エアスプレー技術、すなわち圧縮空気の存在下で加圧下で液体をスプレーすることによってスプレーされうる。最初の実施態様によれば、有効成分とアジュバントを含むパウダーが使用される。すなわち、パウダーの組み合わせられた成分を混合および流動化した後に、脂質マトリックス試薬が、得られた個々の粒子にスプレーされる。袋(sachet)または堅いゼラチンカプセルの形態で得られた製剤を収容することが望まれる場合には、スプレー空気圧および脂質マトリックス試薬のスプレーの速さが、粒子の周りに脂質マトリックス試薬の均質な膜を形成することを可能にする値に調節される。タブレットを得ることが望ましい場合には、被覆された粒子が圧縮段階に付される。完全に驚くべきことに、個々の粒子が被覆される場合には、前記粒子の周りに均質な膜の形成を促進するが、圧縮前に非常に低い放出プロフィールを示すにもかかわらず、対照的に圧縮後に高い放出プロフィールを示す。逆に、かつ驚くべきことに、個々の粒子の凝縮が促進される場合には、前記粒子が圧縮前に高い放出プロフィールを示すにも関わらず、圧縮後には対照的に低い放出プロフィールを示す。既に述べたように、有効成分の放出を多かれ少なかれ促進するために、被覆操作中、スプレー条件を変化させることは非常に有利であると考えられる。本発明の他の実施態様によれば、もっぱら有効成分からなるパウダーが用いられる。この技術によれば、被覆された有効成分の粒子は、未被覆のアジュバントと低温条件下で混合される。同様に、もっぱらアジュバントからなるパウダーが用いられる。この場合、被覆されたアジュバント粒子は、未被覆の有効成分と混合される。上述したように、タブレットを得るために、得られた混合物は圧縮段階に付される。得られた混合物は、袋または堅いゼラチンカプセルの形態で直接収容することができる。得られた被覆された粒子の付着を避けるために、全ての粒子が処理されている場合と一部のみの粒子が処理されている場合とに関わらず、粒子の潤滑化の段階が、被覆段階と薬剤形態への変更段階との間に挿入される。さらに、薬学的組成物のさらに優れた安定性を得るため、すなわち有効成分の経時的放出に関する修正を最小化するために、得られた粒子またはタブレットは成熟段階まで、少なくとも８時間、４５〜６０℃の間の温度、好適には５５℃で、オーブン中で処理することができる。成分の比率が低い組成物を得るという課題を解決するために、最終的な組成物の１から１５重量％、好ましくは２から５重量％のマトリックス試薬が使用される。脂質マトリックス試薬が１％未満では、一様な被覆を得ることができない。この方法は、１５％より大きい値では、経済的に極めて不利になる。これらの比率は、従来技術、特に、開示された比率が、最終的な組成物の１５重量％より多く、一般的には３０重量％とされた、上記仏国特許第２５７３３０７号公報等において用いられるものと比較して非常に低い。本発明の第一の実施態様によれば、脂質マトリックス試薬として、ベヘン酸とアルコールのエステルが用いられる。このアルコールは、グリセロール、ポリグリセロール、プロピレングリコール、エチレンオキシドと組み合わせたプロピレングリコール、およびポリエチレングリコールからなる群から有利に選択される。これらのマトリックス試薬は、５０℃より高い融点を備えるという利点を示し、これにより圧縮温度における壊変から保護される。さらに、この融点は、人体（３７℃）の内部温度より高く、脂質試薬にさらに明白なマトリックス挙動を付与する。さらに、脂質マトリックス試薬として脂肪酸とアルコールとのエステルをスプレーすることにより、有効成分の放出を加速または減速することに加えて、出発材料の味覚を覆い隠すことも可能にする。現在のマスキング技術のいずれも、有効成分の放出を過剰に遅延することなく出発材料の味覚を覆い隠すことができないことから、このことは真に有益である。６９〜７４℃の間、それ故５０℃よりも遥かに高い融点を示すベヘン酸とグリセロールとのエステルが有利に使用される。このエステルは、ベヘン酸とグリセロールとの直接的エステル化から得られ、グリセリルモノ−、ジ−およびトリベヘナートを生じる。別の実施態様によれば、脂質マトリックス試薬は、パルミチン酸／ステアリン酸およびアルコールのエステルである。本発明の別の特徴によれば、アジュバントは、疎水性希釈剤、親水性希釈剤、結合試薬または潤滑剤から、単独または混合形態として選択される。有利な実施態様では、疎水性希釈剤はリン酸二カルシウムであり、親水性希釈剤はラクトースである。リン酸二カルシウムは、コストが非常に低いという利点を備え、これは組成物の最終的なコストを低減することに貢献する。さらに、親水性希釈剤としてのラクトースの使用は、有効成分の放出に必要な親水性／親油性バランスを調節可能にする。タブレットの製造中における粒子の圧縮を促進するために、結合剤としてポリビニルピロリドンが用いられ、薬学的組成物の圧縮力を低減可能にする。圧縮操作中に機械の壁にパウダーが付着するのを避けるために、薬学的組成物は、ステアリン酸マグネシウムおよびシリコーン処理されたタルクを含む群から、単独または組み合わせて選択された潤滑剤を含む。シリコーン処理されたタルクは、有利に８０％のタルクと２０％のシリコーン油からなる。また本発明は、上記方法によって得られた組成物にも関する。また、この放出が修正された薬学的組成物は、他の方法、特に粒状化溶媒として水が用いられるウェット粒状化(wet granulation)の方法によって得ることもできる。パウダーを構成する製剤のウェット粒状化は、粒子を得るために既知の方法で行われ、タブレットを得るために圧縮により擬集されるかまたはカプセルに導入される。本発明によって得られる利益は、以下の実施例から明らかになるであろう。図１は、本発明の方法によって調製されたテオフィリンタブレットの溶解プロフィールの時間との相関を図示したものである。図２は、本発明の方法に従って調製されたアセチルサリチル酸の被覆された粒子（２Ａ、２Ｂ）およびタブレット（２Ｃ）の溶解プロフィールの時間との相関を図示したものである。図３は、本発明の方法に従って製造されたパラセタモールの被覆粒子（３Ａ）およびタブレット（３Ｂ）の溶解プロフィールの時間との相関を図示したものである。図４は、ウェット粒状化によって調製されたイブプロフェンタブレットの試験サンプルの溶解プロフィールの時間との相関を図示したものである。図５は、ウェット粒状化によって調製されたフェニルプロパノールアミンとクロロフェニラミンタブレットのサンプルの溶解プロフィールの時間との相関を図示したものである。図６は、ウェット粒状化によって調製されたテオフィリンタブレットのサンプルの溶解プロフィールの時間との相関を図示したものである。実施例１以下の成分： − 有効成分：テオフィリン１９２０ｇ − 疎水性希釈剤：リン酸二カルシウム二水和物９０ｇ − 結合試薬：ポリビニルピロリドン９０ｇを含む３ｋｇのパウダーの混合物を調製した。粒子の４つのサンプルを、以下の段階、 − 得られたパウダーの混合物をふるいにかける； − 個々の粒子を得るために、空気式流動層装置によって、加熱しながら前記パウダーを混合する； − 脂質マトリックス試薬（商品名Compritol 880 ATOとして出願人の会社から市販されているグリセリルベヘナート）を１２０℃で別個に液状化する； − 脂質マトリックス試薬を、熱せられたパウダー混合物にスプレーする； − 最後に、脂質マトリックス試薬を固化させるために温度を低下させるを含む本発明の方法によって調製した。これらの段階は、以下の表に従って、粒子の周りに均質な膜を形成させるため、もしくは粒子の凝集を促進させるために、種々のパラメーターを変更しながら行われる。かくして得られた粒子を、調製物の重量に対して１％のステアリン酸マグネシウムと２％のシリコーン処理されたタルクを含む潤滑剤と共に、ミキサーで１０分間混合した。前記シリコーン処理されたタルクを得るために、２０重量％のシリコーンオイル（Dow Corningのジメチコーン液１００ＣＳＴ）を８０重量％のタルクに添加した。１００ｍｇのテオフィリンを含み、上記表のパラメーターに従って、粒子の圧縮段階後に得られたタブレットサンプルの溶解プロフィールが図１に示されている。曲線１はサンプル１に対応する。曲線２はサンプル２に対応する。曲線３はサンプル３に対応する。曲線４はサンプル４に対応する。これらの曲線は、マトリックスからの有効成分の放出が、スプレー空気圧と脂質マトリックス試薬のスプレーの速さのパラメーターに相関することを示している。サンプル１に関しては、２バールのスプレー空気圧を維持することによって最初に粒子の凝集を促進し、粒子の周りに均質な膜の形成を促進するために圧を２．５バールまで増大させた。この場合、圧縮後に相対的に高い放出プロフィールが得られた。サンプル２に関しては、スプレー空気圧を３．５バールにセットし、かつスプレーの速さを低下させることによって、より好ましく粒子の周りに脂質マトリックス試薬の均質な膜を形成することができた。驚くべきことに、圧縮後に、非常に高い放出プロフィールが得られた。サンプル３および４に関しては、スプレー空気圧を、粒子の凝集を促進することを可能にする値（１．５バール）に調節し．、次いで、スプレー段階の間に連続的に、粒子の周りに脂質マトリックス試薬の均質な膜を形成することを可能にする値（２バール）に調節した。非常に驚くべきことに、圧縮後に、非常に低い放出プロフィールが得られた。さらに、非常に良好な放出プロフィールか得られ、これは、最終的な組成物の４から５重量％のオーダーという非常に低い比率のマトリックス試薬を用いて達成されることが見いだされた。実施例２以下の工程 − 個々の粒子を得るために、空気式流動層装置によって、加熱しながら１００ｇのアセチルサリチル酸からなるパウダーを混合する； − ３ｇの脂質マトリックス試薬（Compritol（商標））を別個に液状化する； − 脂質マトリックス試薬を個々の粒子にスプレーすることにより、アセチルサリチル酸パウダーを被覆する； − 最後に、脂質マトリックス試薬を固化させるために温度を低下させるからなる本発明の方法を実施した。商品名Gattaprineとして本出願人によって市販されている、被覆されたアセチルサリチル酸の粒子を得た。商品名“Rhodine NC RP”としてRhone-Poulencから市販されているエチルセルロースで被覆されたアセチルサリチルタブレットと比較して、Gattaprineの酸性媒体中における溶解のプロフィールを図２に示した（図２Ａ）。同じ溶解試験を、図２Ｂにおいて、塩基性媒体中で行った。溶解試験は、薬局方（USP XXIII）の方法に従って行った。得られたアセチルサリチル酸の被覆された粒子を、 − １１．２５ｇの微結晶性セルロース、 − ２．２５ｇのタルク − １．２５ｇのステアリン酸マグネシウムからなるパウダーと混合した。アセチルサリチル酸のミクロカプセル化されたタブレットを得るために、得られた混合物を圧縮段階に付した。本発明に従って調製されたアセチルサリチル酸のタブレットサンプルの溶解プロフィールが、図２Ｃに示されている。かくして調製されたタブレットは、有機溶媒を全く含まないという利点を示し、それゆえ最終的な製剤は全く毒性示さない。さらに、この方法は、良好な安定性を示す製剤を得ることを可能にする。これは、有効成分の加水分解が顕著に低減されるように、脂質マトリックス物質が、貯蔵中の湿気に関するあらゆる現象から有効成分を保護することを可能にするからである。実施例３この実施例では、被覆されたパラセタモールの放出プロフィールを二つの異なる脂質マトリックス試薬と比較されている。アセチルサリチル酸をパラセタモールで置換して、実施例２と同様の処理を繰り返した。さらに、９ｇのCompritol（商標）を用いた。商品名“Precirol ATO 5（商標）”として本出願人から市販されているパルミチン酸／ステアリン酸およびアルコールのエステルでCompritol（商標）を置換して、種々の操作を繰り返した。しかして、１００ｇのパラセタモールが、１３ｇのPrecirol ATO 5で被覆された。かくして被覆されたパラセタモールのサンプルの放出プロフィールを図３に示した。パラセタモールの放出プロフィールが、Compritol（商標）が用いられた場合よりもPrecirol ATO 5（商標）が用いられた場合に、より高くなることが見いだされた。実施例２のように、得られたパラセタモールの被覆された粒子を、同じ比率の微結晶性セルロース、タルクおよびステアリン酸マグネシウムからなるパウダーと混合し、次いで得られた混合物を圧縮段階に付した。かくして得られたタブレットの放出プロフィールは、図３Ｂに示されている。驚くべきことに、溶解されたパラセタモールの放出プロフィールは、Precirol ATO 5（商標）が用いられた場合よりCompritol（商標）が用いられた場合に高くなることが観察された。実施例４ないし６以下の実施例では、有効成分を放出する薬学的組成物をウェット粒状化方法によって調製する。実施例４混合形態で、以下の成分、 − 有効成分：イブプロフェン６０ｇ − 疎水性希釈剤：リン酸二カルシウム二水和物１３ｇ − 親水性希釈剤：ラクトース１５ｇ − 脂質マトリックス試薬：商品名Compritol（登録商標）888 ATOとして本出願人から市販されているグリセリルベヘナート１２ｇを含む１００ｇの粒子を調製した。粒子を、ミキサー／グラニュレーター中で、以下の工程、 − 各成分を予備的にふるいにかける、 − 有効成分とアジュバントを５分間混合ずる、 − ６０ｍｌの蒸留水を徐々に添加し、１３０秒間混合する、 − ４５℃で２０分間、オーブンで粒子を予備乾燥させる、 − スクリ−ニング装置でスクリ−ニングを行う（１．２５ｍｍのふるい）、 − ４５℃で１２時間、オーブンで乾燥させる、を含むウェット粒状化方法によって調製した。次いで、かくして得られた粒子を、ミキサー中で、実施例１と同じ組成の潤滑剤と混合した。タブレットを得るために、得られた粒子を周知の圧縮装置を用いて圧縮した。図４は、本発明に従って調製された、ｐＨ６．８で３００ｍｇのイブプロフェンを含むタブレットの、試験サンプルの溶解プロフィールを示す（in vitro）。脂質マトリックス試薬のレベルは、１２時間後に有効成分の９０％の放出プロフィールを得るために測定された。曲線５は、熟成操作に付されていないサンプルに対応する。曲線６は、５５℃で２４時間、オーブン中で熟成操作に付されたサンプルに対応する。この場合、溶解度が経時的に顕著に低く、安定化されていることが見いだされた。実施例５以下の成分、 − 有効成分：フェニルプロパノールアミン１２．５ｇ − 有効成分：クロロフェニラミン２ｇ − 疎水性希釈剤：リン酸二カルシウム二水和物７０．５ｇ − 脂質マトリックス試薬：Compritol（商標）888 ATO １５ｇを含む１００ｇのパウダーの混合物を調製した。この実施例では、Laboratoire SmithKline Beechamから商品名Contact（登録商標）として市販されている形態と同様の有効成分の放出プロフィールを得るために、脂質マトリックスのレベルが測定された。粒子を、ミキサー／グラニュレーター中で、以下の工程、 − 種々の成分をふるいにかける、 − 有効成分とCompritol（商標）888 ATOを５分間混合する、 − ２３ｍｌの蒸留水を徐々に添加し、３分間混合する、 − ４５℃で２０分間、オーブンで粒子を予備乾燥させる、 − スクリ−ニング装置でスクリ−ニングを行う（１ｍｍのふるい）、 − ４５℃で１０時間、オーブンで乾燥させる、を含むウェット粒状化方法によって調製した。得られた粒子を、ミキサー中で１０分間、リン酸ニカルシウムと混合する。１．６ｇのステアリン酸マグネシウムと、実施例１中のものと同様の１．４ｇのシリコーン処理されたタルクの混合物を、かくして得られた９７ｇの粒子に添加した。圧縮を、タブレッティングプレスで行った。図５は、本発明に従って調製され、有効成分として７５ｍｇのフェニルプロパノールアミンと１２ｍｇのクロロフェニラミンを含むタブレットのサンプルの溶解プロフィールを図示する。曲線７は、熟成操作に付されていないサンプルに対応する。曲線８は、５５℃で２４時間、オーブン中で熟成操作に付されたサンプルに対応する。曲線９は、商品名Contact（商標）として市販されているタブレツトのサンプルに対応する。本発明に従って調製された薬学的組成物の溶解プロフィールが、Contact（商標）に匹敵することが見いだされた。さらに、この形態は、熟成段階を実施することによって経時的に安定なものとなる。実施例６以下の成分、 − テオフィリン３３ｇ − 疎水性希釈剤：リン酸二カルシウム二水和物４９ｇ結合試薬：ポリビニルピロリドン３ｇ − 脂質マトリックス試薬：Compritol（商標）888 ATO １５ｇを含む１００ｇのパウダーの混合物を調製した。１２時間後に有効成分の９０％の放出プロフィールを得るために、脂質マトリックスのレベルが測定された。粒子を、ミキサー／グラニュレーター中で、以下の工程、 − 種々の成分をふるいにかける、 − 有効成分とアジュバントを５分間混合する、 − ６０ｍｌの水を徐々に添加し、４分間混合する、 − ６０℃で１５分間、オーブンで粒子を予備乾燥させる、 − スクリーニング装置でスクリ−ニングを行う（１．２５ｍｍのふるい）、 − ４０℃で３時間、オーブンで乾燥させる、を含むウェット粒状化方法によって調製した。かくして得られた粒子を２ｇのステアリン酸マグネシウムと混合し、ロータリータブレッティングプレスで圧縮した。図６は、本発明に従って調製され、有効成分として１００ｍｇのテオフィリンを含むタブレットサンプルの溶解プロフィールを図示したものである。曲線１０は、熟成操作に付されていないサンプルに対応する。曲線１１は、５５℃で２４時間、オーブン中で熟成操作に付されたサンプルに対応する。それゆえ、本発明の組成物の製造方法は、多くの利点を示す。これは、この方法が、少数の成分を用い、かつこれらの各成分を少ない比率で用いることに特徴があるからである。さらに、被覆段階中のスプレー空気圧と脂質マトリックス試薬のスプレーの速さの条件を変更することにより、有効成分の放出プロフィールを変更することを可能にし、かくして粒子の周りに均質な膜を形成および／または粒子の凝集を促進させることができる。この結果、放出が修正された薬学的組成物の製造コストを顕著に抑えることができる。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１０月２６日（１９９８．１０．２６）【補正内容】請求の範囲１．少なくとも一つの有効成分、アルコールと少なくとも一つの脂肪酸との部分的なエステルからなる脂質マトリックス試薬、並びに少なくとも一つのアジュバントを含む有効成分の放出が修正された薬学的組成物の製造方法であって、 −個々の粒子を得るために、加熱および流動化しながら、有効成分とアジュバントを含む群から選択された少なくとも一つの成分からなるパウダーを混合し、 −別個に、高温の条件下で、前記脂質マトリックス試薬を液状化し、 −粒子の周りに均質の膜を形成するようにスプレーの速さと圧力を変化させて、最終的な組成物の１ないし１５重量％の前記脂質マトリックス試薬を個々の粒子にスプレーすることにより、高温の条件下で前記パウダーを被覆し、かつ、 −最後に、脂質マトリックス試薬を粒子の周りに固化させるために、組み合わせた製剤の温度を下げ、前記粒子が有効成分の低い放出プロフィールを示すことを特徴とする方法。２．粒子の周りに脂質マトリックス試薬の均質な膜を形成させるために、スプレー空気圧を増大させると同時に、脂質マトリックス試薬のスプレーの速さを低減することを特徴とする、請求項１記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。３．被覆された粒子が圧縮段階に付され、得られたタブレットが有効成分の高い放出プロフィールを示すことを特徴とする、請求項２記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。４．少なくとも一つの有効成分、アルコールと少なくとも一つの脂肪酸との部分的なエステルからなる脂質マトリックス試薬、並びに少なくとも一つのアジュバントを含む有効成分の放出が修正された薬学的組成物の製造方法であって、 −個々の粒子を得るために、加熱および流動化しながら、有効成分とアジュバントを含む群から選択された少なくとも一つの成分からなるパウダーを混合し、 −別個に、高温の条件下で、前記脂質マトリックス試薬を液状化し、 −粒子が互いに凝集するようにスプレーの速さと圧力を変化させて、最終的な組成物の１ないし１５重量％の前記脂質マトリックス試薬を個々の粒子にスプレーすることにより、高温の条件下で前記パウダーを被覆し、かつ、 −最後に、脂質マトリックス試薬を粒子の周りに固化させるために、組み合わせた製剤の温度を下げ、前記粒子が有効成分の高い放出プロフィールを示すことを特徴とする方法。５．粒子の凝集を促進するために、スプレー空気圧を低減すると同時に、脂質マトリックス試薬のスプレーの速さを増大させることを特徴とする、請求項４記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。６．粒子が圧縮段階に付され、得られたタブレットが有効成分の低い放出プロフィールを示すことを特徴とする、請求項４または５記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。７．粒子の凝集を促進することを可能にする脂質マトリックス試薬のスプレーの速さの値が、粒子の周りに脂質マトリックス試薬の均質な膜の形成を促進することを可能にする場合の値よりも２ないし４倍高いことを特徴とする、請求項１ないし６のいずれか一項に記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。８．粒子の凝集を促進することを可能にするスプレー空気圧の値が、粒子の周りに脂質マトリックス試薬の均質な膜の形成を促進することを可能にする場合の値よりも１ないし２倍低いことを特徴とする、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。９．液化された脂質マトリックス試薬とスプレーエアの混合物の温度が、脂質マトリツクス試薬の溶解温度よりも３５℃ないし６０℃高く、かつ、粉体層と流動化エアの温度が、脂質マトリックス試薬の溶解温度±１０℃であることを特徴とする、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１０．個々の粒子の混合物が空気式流動層装置によって得られたことを特徴とする、請求項１ないし９のいずれか一項に記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１１．有効成分とアジュバントを含むパウダーが調製されることを特徴とする、請求項１記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１２．有効成分のみからなるパウダーが調製されたことを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１３．アジュバントのみからなるパウダーが調製されたことを特徴とする、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１４．有効成分の被覆された粒子が、未被覆のアジュバントと低温条件下で混合されることを特徴とする、請求項１２記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１５．アジュバントの被覆された粒子が未被覆の有効成分と低温条件下で混合されることを特徴とする、請求項１４記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１６．粒子の潤滑化の段階が、被覆された粒子を得ることを可能にする段階と、薬学的形態にする段階との間に挿入されることを特徴とする、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１７．最終的な製剤の２ないし５重量％の脂質マトリックス試薬を用いることを特徴とする、請求項１ないし１６のいずれか一項に記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１８．脂質マトリックス試薬がベヘン酸とアルコールのエステルであることを特徴とする、請求項１７記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１９．疎水性希釈剤、親水性希釈剤、結合試薬または潤滑剤から、単独または混合形態として選択されたアジュバントを用いることを特徴とする、請求項１ないし１８のいずれか一項に記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。２０．疎水性希釈剤がリン酸二カルシウムであり、親水性希釈剤がラクトースであることを特徴とする、請求項１９記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。２１．請求項１ないし２０のいずれか一項に記載の方法に従って得られた、放出が修正された薬学的組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者ジョアシム，ジョセフフランス国 13010 マルセーユアレドゥサンシール 32 クロサンシール

Claims

【特許請求の範囲】１．少なくともーつの有効成分、アルコールと少なくとも一つの脂肪酸とのエステルからなる脂質マトリックス試薬、並びに少なくとも一つのアジュバントを含む有効成分の放出が修正された薬学的組成物の製造方法であって、 −個々の粒子を得るために、加熱および流動化しながら、有効成分とアジユバントを含む群から選択された少なくとも一つの成分からなるパウダーを混合し、 −別個に、高温の条件下で、前記脂質マトリックス試薬を液状化し、 −個々の粒子に前記脂質マトリックス試薬をスプレーすることにより、高温の条件下で前記パウダーを被覆し、かつ、 −最後に、脂質マトリックス試薬を固化させるために、組み合わせた製剤の温度を下げることを特徴とする方法。２．粒子の周りに脂質マトリックス試薬の均質な膜を形成させるために、スプレー空気圧を増大させることを特徴とする、請求項１記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。３．同時に脂質マトリックス試薬のスプレーの速さを低減したことを特徴とする、請求項２記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。４．粒子の凝集を促進させるためにスプレー空気圧を低減したことを特徴とする、請求項１記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。５．同時に脂質マトリックス試薬のスプレーの速さを増大させたことを特徴とする、請求項４記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。６．粒子の凝集を促進することを可能にする脂質マトリックス試薬のスプレーの速さの値が、粒子の周りに脂質マトリックス試薬の均質な膜の形成を促進することを可能にする場合の値よりも２ないし４倍高いことを特徴とする、請求項１記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。７．粒子の凝集を促進することを可能にするスプレー空気圧の値が、粒子の周りに脂質マトリックス試薬の均質な膜の形成を促進することを可能にする場合の値よりも１ないし２倍低いことを特徴とする、請求項１記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。８．液化された脂質マトリックス試薬とスプレーエアの混合物の温度が、脂質マトリックス試薬の溶解温度よりも３５℃ないし６０℃高く、かつ、粉体層と流動化エアの温度が、脂質マトリックス試薬の溶解温度±１０℃であることを特徴とする、請求項１ないし７のいずれか一項に記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。９．個々の粒子の混合物が空気式流動層装置によって得られたことを特徴とする、請求項１ないし８のいずれか一項に記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１０．有効成分とアジュバントを含むパウダーが調製されることを特徴とする、請求項１記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１１．有効成分のみからなるパウダーが調製されたことを特徴とする、請求項１記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１２．アジュバントのみからなるパウダーが調製されたことを特徴とする、請求項１記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１３．有効成分の被覆された粒子が、未被覆のアジュバントと低温条件下で混合されることを特徴とする、請求項１１記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１４．アジュバントの被覆された粒子が未被覆の有効成分と低温条件下で混合されることを特徴とする、請求項１３記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１５．粒子の潤滑化の段階が、被覆された粒子を得ることを可能にする段階と、薬学的形態にする段階との間に挿入されることを特徴とする、請求項１ないし１４のいずれか一項に記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１６．最終的な製剤の１ないし１５重量％、有利には２ないし５重量％の脂質マトリックス試薬を用いることを特徴とする、請求項１ないし１５のいずれか一項に記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１７．脂質マトリックス試薬がベへン酸とアルコールのエステルであることを特徴とする、請求項１６記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１８．疎水性希釈剤、親水性希釈剤、結合試薬または潤滑剤から、単独または混合形態として選択されたアジュバントを用いることを特徴とする、請求項１記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。１９．疎水性希釈剤がリン酸二カルシウムであり、親水性希釈剤がラクトースであることを特徴とする、請求項１８記載の放出が修正された薬学的組成物の製造方法。