KR20000048761A - 매트릭스로 이루어진 유효성분이 조절 방출되는 약학적 조성물의제조방법 - Google Patents

매트릭스로 이루어진 유효성분이 조절 방출되는 약학적 조성물의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 적어도 하나의 보조제, 적어도 하나의 지방산을 갖는 알콜의 에스테르로 이루어진 액체 매트릭스제 및 적어도 하나의 유효성분으로 구성된 유효성분이 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법에 관한 것으로서,
상기의 방법은 -유효성분 및 보조제로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 성분으로 구성된 분말이 가열 및 유화되면서 혼합되어 개개의 입자를 수득하고;
-상기 액체 매트릭스제가 따뜻한 조건하에서 액화되고;
-상기 분말이 개개의 입자위로 액체 매트릭스제를 분사함에 의해 따뜻한 조건하에서 코팅되고; 및
-마지막으로, 조합된 생성물의 온도를 낮추어 액체 매트릭스제를 응고시키는 것을 특징으로 한다.

Description

매트릭스로 이루어진 유효성분이 조절 방출되는 약학적 조성물의 제조방법{METHOD FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH MODIFIED RELEASE OF THE ACTIVE PRINCIPLE, COMPRISING A MATRIX}
본 발명은 매트릭스로 이루어진 유효성분이 조절 방출되는 약학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
"유효성분이 조절 방출되는 약학적 조성물"은 유효성분을 촉진, 유지 및 지연 방출시키는 약학적 조성물을 의미한다.
유효성분이 조절 방출되는 약학적 조성물의 다양한 형태가 존재한다. 유효성분이 조절 방출되도록 코팅된 입자와 유효성분을 즉시 이용할 수 있는 투여량으로 이루어진 코팅되지 않은 입자로 이루어진 조성물이 사용된다.
매트릭스 효과로 이루어진 조성물이 또한 사용된다.
본 발명은 특히 후자의 제조방법에 관한 것이다.
조성물의 형태에서, 상기 유효성분은 매트릭스로 공지되어 있는 고체 시스템내에 분산되거나 코팅된다. 매트릭스에서 유효성분의 방출은 상기 매트릭스와 생물학적 유체을 접촉시킴에 의해 이루어질 수 있다. 특히 생물학적 유체는 매트릭스를 통해 이동하고, 유효성분을 용해시키고, 후자는 방출흐름을 동시에 조절하는 매트릭스를 통해 확산에 의해 방출된다.
친수성 매트릭스와 소수성 매트릭스로 구별된다.
친수성 매트릭스로 이루어진 조성물에서, 상기 매트릭스는 불용성인 친수성 중합체로 이루어지고, 조성물 중량의 25% 내지 50% 사이인 농도는 높다. 상기 중합체는 셀룰로즈 에스테르, 카르복시비닐 에스테르 또는 아크릴 또는 메타크릴 에스테르에서 선택된다. 생물학적 유체와 접촉하자마자, 상기 매트릭스은 수화되고, 팽창되어 고밀도의 중합체 네트워크를 형성하고, 상기 중합체를 통해 가용성 유효성분이 확산된다. 또한, FR-B-2,573,307의 실시예에 기술된 것과 같이 글리세릴 에스테르와 같은 액체가 매트릭스의 팽창을 조절하기위하여 첨가될 수 있다. 또한 상기 조성물은 고농도의 많은 보조제, 종종 고가의 보조제를 포함하며, 조성물의 비용을 크게 증가시킨다.
상기 조성물은 중합체, 유효성분 및 다양한 보조제로 형성된 혼합물을 입자화 및 압축하여 얻어진다. 상기 기술은 종종 유기 용매의 사용을 포함하며, 상기가 대기중으로 방출되는 것을 방지하기위해 연속적으로 회수되는 것이 필수적이다. 또한, 미량의 독성 용매가 최종 생성물내에 남아 있으며, 흔적량은 필수적으로 정량화되어야 한다.
즉 상기 조성물의 제조는 조성물의 다양한 성분의 비용, 그들의 높은 비율 및 극복해야할 기술적인 문제에 의해 높은 생산비용이 든다.
소수성 매트릭스로 이루어진 조성물에서, 상기 매트릭스는 밀랍과 같이 매우 무해한 천연원의 액체 매트릭스제로 이루어진다. 그러나 그의 조성물은 하나의 배치에서 다른 것으로 변화시키고, 시간에 대한 안정성은 매우 만족스럽지 않다.
상기에서와 같이, 상기 조성물은 각 성분의 높은 비율을 포함하면서 대개 습식 또는 용매 경로에 의해 입자화되고, 압축됨에 의해 얻어진다.
본 발명의 목적은 작업의 수 뿐만아니라 각 성분의 수와 비율을 감소시키는 목적을 가지고, 사용이 간편하고, 낮은 비용 및 재생산가능한 조성물을 얻을 수 있는 유효성분이 조절 방출되는 약학적 조성물의 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 문제들의 조합을 극복하기위하여, 본 발명은 적어도 하나의 유효성분, 적어도 하나의 지방산 및 알콜의 에스테르로 이루어진 액체 매트릭스제 및 적어도 하나의 보조제로 이루어진 유효성분이 조절 방출되는 약학적 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기의 방법은 보조제 및 유효성분으로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 성분으로 이루어진 분말이 개개의 입자를 얻기위해 가열 및 유화되면서 혼합되고, 상기 액체 매트릭스제가 따뜻한 조건하에서 분리적으로 액화되고, 그리고 상기 분말이 따뜻한 조건하에서 개개의 입자위에 액체 매트릭스제를 분사함에 의해 코팅되고, 최종적으로 조합된 생성물의 온도를 낮추어 액체 매트릭스제를 응고시킨다.
즉, 본 발명은 조성물 제조에 필수적인 보조제의 수를 감소시키고, 간단하고, 저렴한 비용의 특정 방법을 사용하는 것이다.
또한, 본 발명의 제조방법은 증발상 또는 건조상을 요구하지 않으며, 이는 습식-경로 또는 용매-경로 입자화 단계를 요구하지 않기때문에 최종 생성물내 독성 잔류물의 존재에 의한 위험을 피할 수 있다. 또한, 분석 비용이 비싼 미량의 용매에 대해 정량적인 측정을 필요로 하지 않는다.
본 발명의 제조방법에 따라 분사 조건 및 코팅 특성이 조절될 수 있어, 몇개의 변수를 조절함에 의해 유효성분의 방출 프로필을 변화시킬 수 있고, 조절 특성이 단순하다.
이와같이, 분사용 공기 압력은 입자주변의 액체 매트릭스제의 균질한 필름의 형성을 촉진하기위해서 증가될 수 있다.
유익하게도, 액체 매트릭스제의 분사속도는 동시에 감소될 수 있다.
이경우에, 시간의 함수로서 용해비율로 언급되는 유효성분 방출 프로필은 유효성분의 느린 방출에 대응하여 낮게 얻어진다.
역으로, 분사용 공기 압력은 입자가 서로 다른 것과 응집하는 것을 촉진하기위해 감소될 수 있다.
유익하게, 액체 매트릭스제의 분사속도는 동시에 증가될 것이다.
이경우에, 얻어진 입자의 방출 프로필은 유효성분의 빠른 방출에 대응하여 매우 높게 얻어질 것이다.
사용된 분말의 질량에 따라, 액체 매트릭스제의 분사속도값은 입자주변의 균질한 필름의 형성을 촉진하고자 하는 때보다 입자가 서로 다른 입자와의 응고를 촉진하고자하는 때 2 내지 4배 더 높다.
한편, 분사용 공기 압력이 입자주변에 균질한 필름의 형성을 촉진하고자 하는 때보다 입자가 서로 다른 것과의 응고를 촉진하고자 하는 때 1 내지 2배 더 낮다.
본 발명의 제조방법에 따라, 주어진 유효성분방출 프로필을 측정한 후에, 분사용 공기 압력값 및 코팅 단계를 통한 분사속도값을 변화시킬 수 있어, 입자 주변의 균질한 필름의 형성 또는 입자의 응고를 촉진할 수 있다.
분사용 공기 압력의 기간 및 분사속도 결과가 측정될 수 있고, 코팅작업이 연속적 또는 자동적으로 실시될 수 있다.
본 발명의 다른 특성에 따라, 분사용 공기 및 액화된 매트릭스제 혼합물의 온도는 액체 매트릭스제의 녹음 온도보다 35℃ 내지 60℃ 더 높다.
마찬가지로, 유화된 공기의 온도 및 분말의 온도는 액체 매트릭스제의 녹음온도와 동일하거나 ±10℃이다.
또한, 개개 입자의 혼합물을 얻기위해서, 공기-작업 유화 베드 장치 또는 터빈 장치가 사용된다.
또한, 액체 매트릭스제가 공기 분사기술에 의해 분사될 수 있으며, 압축공기 존재하 압력에서 액체 분사를 말하는 것이다.
제1 실시예에 따라서, 유효성분과 보조제로 이루어진 분말을 사용할 수 있다. 즉, 분말의 조합된 성분을 혼합 및 유화한 후에, 액체 매트릭스제가 얻어진 개개의 입자위로 분사된다.
주머니 또는 경질 젤라틴 캡슐의 형태로 얻어진 생성물을 봉입할 때, 분사용 공기 압력 및 액체 매트릭스제의 분사속도가 입자 주위의 액체 매트릭스제의 균질한 필름의 형성을 촉진할 수 있는 값으로 조절된다.
정제를 얻기를 원할때에는 코팅된 입자가 압축단계로 간다.
놀랍게도, 상기 입자의 주변에 균질한 필름의 형성을 촉진하기위해 개개의 입자가 코팅되는 경우에는 상기는 압축전에 매우 낮은 방출 프로필을 나타내지만, 반면에 압축후에는 높은 방출 프로필을 나타낸다.
역으로, 개개의 입자의 응고가 촉진되는 경우에는 상기 입자는 압축전에 높은 방출 프로필을 나타내지만, 반면에 압축후에는 낮은 방출 프로필을 나타낸다.
이미 기술된 바와 같이, 유효성분의 방출을 더 또는 덜 촉진시키기위하여 코팅작업을 통해 분사조건을 변화시키는 것이 유익하다.
본 발명의 다른 실시예에 따르면, 유효성분으로만 이루어진 분말이 사용된다.
상기 기술에 따르면, 유효성분의 코팅된 입자가 코팅되지 않은 보조제와 냉조건하에서 혼합된다.
마찬가지로, 보조제로만 이루어진 분말이 사용될 수 있다.
이경우에, 코팅된 보조제 입자가 코팅되지 않은 유효성분과 혼합된다.
상기에서, 정제를 얻기위하여 얻어진 혼합물에 압축단계를 가한다.
얻어진 혼합물이 주머니 또는 경질 젤라틴 캡슐의 형태로 직접 봉입될 수 있다.
얻어진 코팅된 입자의 부착을 피하기위하여, 모든 입자가 처리된 경우 또는 오직 일부의 입자가 처리된 경우에는 입자의 윤활단계가 코팅단계와 약학적 형태로의 주입단계 사이에 삽입된다.
또한 약학적 조성물의 더 큰 안정성을 얻기위하여, 즉 시간에 대한 유효성분 또는 성분들의 방출에 대한 조절을 줄이기위하여, 얻어진 입자 또는 정제가 오븐에서 적어도 8시간동안 45 내지 60℃의 온도, 바람직하게는 55℃의 온도에서 숙성 단계를 거친다.
성분의 비율이 낮은 조성물을 얻는 문제를 해결하기위하여, 최종 조성물의 1 내지 15중량%, 바람직하게는 2 내지 5중량%의 매트릭스제를 사용한다.
1%미만의 액체 매트릭스제의 값으로 코팅된 것을 얻을 수 없었다.
상기 제조방법은 15% 이상의 값으로 경제적으로 덜 유용하다.
이와 같이 상기의 비율이 종래에, 특히 FR-B-2,573,307에 기술된 것에 대해 매우 낮기때문에 기술된 비율은 최종 조성물의 15중량% 이상, 대개 30중량%이다.
본 발명의 제1 실시예에 따르면, 액체 매트릭스제로서 베헨산 에스테르 및 알콜의 에스테르가 사용된다.
상기 알콜은 글리세롤, 폴리글리세롤, 프로필렌글리콜, 에틸렌 옥시드 및 폴리에틸렌 글리콜의 조합체내 프로필렌 글리콜로 이루어진 그룹에서 선택된다.
상기 매트릭스제는 50℃이상의 녹는점을 갖는 잇점을 나타내며, 압축온도에서 상기가 분해되는 것을 방지한다. 또한, 상기 녹는점은 사람몸의 내부 온도(37℃)보다 높아서, 액체제가 더 큰 매트릭스 거동을 보인다.
또한, 액체 매트릭스제로서 지방산 및 알콜의 에스테르의 분사는 유효성분의 방출을 촉진 또는 느리게 한다는 사실 뿐만아니라 개시물질의 맛을 차단할 수 있다. 상기는 유효성분의 방출을 크게 둔화시키지 않고 개시물질의 맛을 차단할 수 있는 현재의 차단기술이 필요없어 바람직하다.
69 내지 74℃, 즉 50℃ 이상의 녹는점을 나타내는 베헨산 및 글리세롤 에스테르를 사용하는 것이 유익하다. 상기 에스테르는 글리세롤과 베헨산을 직접 에스테르화하여, 글리세릴 모노-, 디- 및 트리베헤네이트의 혼합물을 생성한다.
다른 실시예에 따르면, 상기 액체 매트릭스제는 팔미트산/스테아르산 및 알콜의 에스테르이다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 상기 보조제는 소수성 희석제, 친수성 희석제, 결합제 또는 윤활제를 단독 또는 혼합한 것에서 선택된다.
유익한 실시예에서, 소수성 희석제는 디칼슘 포스페이트이고, 친수성 희석제는 락토스이다.
디칼슘 포스페이트는 비용이 저렴하다는 잇점이 있어, 조성물의 최종 비용을 감소시킨다.
또한, 친수성 희석제로서 락토스의 사용은 유효성분의 방출에 필수적인 친수성/친지성 균형을 조절할 수 있다.
정제를 제조하는 동안 입자의 압축성을 촉진하기위하여, 결합제로서 폴리비닐피롤리돈이 사용될 수 있으며, 약학적 조성물의 압축력을 감소시킬 수 있다.
압축 작업동안 기계벽에 분말이 부착되는 것을 피하기위하여, 상기 약학적 조성물은 스테아르산 마그네슘 및 실리콘-처리된 탈크가 단독 또는 조합된 것으로 이루어진 그룹내에서 선택된 윤활제로 이루어진다.
상기 실리콘-처리된 탈크는 80%의 탈크와 20%의 실리콘 오일로 이루어진 것이 유익하다.
본 발명은 또한 상기에 기술된 제조방법에 의해 얻어진 조성물에 관한 것이다.
그럼에도 불구하고, 상기 조절-방출되는 약학적 조성물은 다른 방법, 특히 습식 입자화에 의해 얻어질 수 있으며, 입자화 용매로 물이 사용될 수 있다.
이와같이 분말로 이루어진 생성물의 습식 입자화는 입자를 얻기위해 공지된 방법으로 실시될 수 있으며, 상기 입자는 캡슐로 도입되거나 또는 정제를 얻기위해서 압축에 의해 응고된다.
본 발명에 의한 잇점은 하기에 첨부된 실시예에 의해 명백해질 것이다.
도 1은 본 발명의 방법에 의해 제조된 테오필린 정제의 배치의 용해 프로필의 시간의 함수로서 나타난다.
도 2는 본 발명의 방법에 따라 제조된 아세틸살리실산의 코팅된 입자(2A, 2B) 및 정제(2C)의 배치의 용해 프로필의 시간의 함수로서 나타난다.
도 3은 본 발명의 방법에 따라 제조된 파라세타몰의 코팅된 입자(3A) 및 정제(3B)의 배치의 용해 프로필의 시간의 함수로서 나타난다.
도 4는 습식 입자화에 의해 제조된 이부프로펜 정제의 파일럿 배치의 용해 프로필의 시간의 함수로서 나타난다.
도 5는 습식 입자화에 의해 제조된 페닐프로판올아민 및 클로로페니라민 정제의 배치의 용해 프로필의 시간의 함수로서 나타난다.
도 6은 습식 입자화에 의해 제조된 테오필린 정제의 배치의 용해 프로필의 시간의 함수로서 나타난다.
실시예 1
분말 3kg의 혼합물이 하기와 같이 이루어진다:
-유효성분: 테오필린 1920g
-소수성 희석제: 디칼슘 포스페이트 디하이드레이트 90g
-결합제: 폴리비닐피롤리돈 90g
네개의 입자배치가 하기의 단계로 이루어진 본 발명의 방법에 의해 제조된다:
-얻어진 분말의 혼합물이 걸러지고;
-상기 분말이 개개의 입자를 얻기위해서 공기-작동되는 유화 베드에 의해 혼합, 가열되고,
-액체 매트릭스제(글리세릴 베헤네이트, 출원인의 회사에서 컴프리톨(Compritol) 880 ATO 상표명으로 시판됨)가 120℃에서 액화되고,
-상기 액체 매트릭스제가 가열된 분말 혼합물위로 분사되고,
-최종적으로 상기 온도를 낮추어 액체 매트릭스제가 응고되도록 한다.
상기 단계는 입자 주변의 균질한 필름의 형성을 촉진하거나 또는 입자의 응고를 촉진하기위해 하기의 표에 따라 다양한 변수를 변화시키면서 실시된다:
변수 배치 1 배치 2 배치 3 배치 4
액체 매트릭스제의 중량%(컴프리톨 888 ATO) 5 4 4 5
유화공기 유속(m3/h) 80 110 80 80
응고
자동화 공기 압력(bar) 2 1.5 1.5
분말베드의 온도(℃) 70 70 74
컴프리톨에 대한 분사속도(g/min) 42 40 40
코팅
자동화 공기 압력(bar) 2.5 3.5 2 2
분말베드의 온도(℃) 70 66 71 70
컴프리톨에 대한 분사속도(g/min) 41 20 40 40
이와같이 얻어진 입자는 제조중량에 대해 1%의 스테아르산 마그네슘 및 2%의 실리콘-처리된 탈크로 이루어진 윤활제와 10분동안 혼합기에서 혼합된다.
실리콘-처리된 탈크를 얻기위하여, 실리콘 오일(Dow Corning의 디메티콘 유액 100 CST) 20중량%가 80중량%의 탈크에 혼합된다.
입자의 압축단계 후 상기 표의 변수에 따라 테오필린 100mg으로 이루어지는 얻어진 정제 배치의 용해 프로필이 도 1에 제시되어 있다.
배치 1에 대응하는 곡선 1
배치 2에 대응하는 곡선 2
배치 3에 대응하는 곡선 3
배치 4에 대응하는 곡선 4
상기 곡선은 매트릭스에서 유효성분의 방출이 분사용 공기 압축 및 액체 매트릭스제의 분사속도의 변수의 함수이다.
배치 1에 있어서, 먼저 입자의 응고는 2bar에서 분사용 공기 압력을 유지함에 의해 촉진되고, 상기 압력은 2.5bar로 증가되어 입자 주위의 균질한 필름의 형성을 촉진한다.
이경우에, 압축후, 비교적 높은 방출 프로필이 얻어진다.
배치 2에 있어서, 입자주변의 액체 매트릭스제의 균질한 필름의 형성은 3.5bar에서 분사용 공기 압력을 설정하고 분사속도를 감소시키는 것이 바람직하다.
압축후에, 매우 높은 방출 프로필이 얻어진다.
배치 3 및 4에 있어서, 분사용 공기 압력은 입자의 응고를 촉진하고(1.5bar), 연속되는 분사단계동안 입자주변의 액체 매트릭스제의 균질한 필름을 형성(2bar)할 수 있는 값으로 조절된다.
압축후에, 매우 낮은 방출 프로필이 얻어지는 것이 관찰되었다.
또한, 매우 좋은 방출 프로필이 얻어지는 것이 관찰되었으며, 상기는 최종 조성물의 4 내지 5중량%의 순서로 매트릭스제의 매우 낮은 비율로 이루어진다.
실시예 2
본 발명의 제조방법은 하기의 단계로 이루어진다:
-100g의 아세틸살리실산으로 이루어진 분말이 공기-작동되는 유화된 베드 장치에 의해 가열되면서 혼합되어 개개의 입자를 수득하고;
-3g의 액체 매트릭스제(컴프리톨)가 연속적으로 액화되고;
-아세틸살리실산 분말이 개개 입자위의 액체 매트릭스제를 분사함에 의해 코팅되고;
-최종적으로, 상기 온도를 낮추어 액체 매트릭스제가 응고된다.
아세틸살리실산의 코팅된 입자가 얻어지고, 상기 입자는 가따쁘랭(Gattaprine)이라는 상표명으로 출원인의 회사에서 시판된다.
Rhone-Poulenc에서 "로딘 NC RP(Rhodine NC RP)"라는 상표명으로 시판되는 에틸셀룰로즈로 코팅된 아세틸살리실산 정제에 대해 가따쁘랭의 산성매체내 용해 프로필은 도 2(도 2A)에 나타나 있다.
같은 용해 시험이 도 2B의 염기성 매체에서 실시된다.
용해도 시험이 약전의 방법에 따라 실시된다(USP XXIII).
얻어진 아세틸살리실산의 코팅된 입자가 연속적으로 하기로 이루어진 분말과 혼합된다:
-미세결정 셀룰로즈 11.25g
-탈크 2.25g
-스테아르산 마그네슘 1.25g
얻어진 혼합물이 연속적으로 압축단계를 실시하여 아세틸살리실산의 마이크로캡슐화 정제를 얻는다.
본 발명에 따라 제조된 아세틸살리실산의 정제의 배치의 용해 프로필이 도 2C에 나타나 있다.
이와같이 제조된 정제는 특정의 유기용매를 필요로 하지 않는다는 잇점이 있고, 그러므로 최종 생성물은 독성위험을 나타내지 않는다. 또한, 상기 제조방법은 좋은 안정성을 나타내는 생성물을 얻을 수 있다. 상기는 액체 매트릭스 물질이 저장하는 동안 습기현상으로부터 유효성분을 보호할 수 있기 때문에 유효성분의 가수분해가 크게 감소된다.
실시예 3
상기 실시예에서, 코팅된 파라세타몰의 방출 프로필이 두개의 다른 액체 매트릭스제에 대해 비교된다.
실시예 2가 반복되고, 아세틸살리실산이 파라세타몰에 의해 대체된다. 또한, 컴프리톨(상표명) 9g이 사용된다.
다양한 작업이 반복되고, 컴프리톨(상표명)이 팔미트산/스테아르산 에스테르 및 출원인의 회사에서 "쁘레시롤(Precirol) ATO 5(상표명)"라는 이름으로 시판되는 알콜의 에스테르에 의해 대체된다. 이와같이 100g의 파라세타몰이 13g의 쁘레시롤 ATO 5(상표명)로 코팅된다.
이와같이 코팅된 파라세타몰의 배치의 방출 프로필이 도 3에 나타나 있다.
파라세타몰의 방출프로필은 컴프리톨(상표명)이 사용될 때보다 쁘레시롤 ATO 5(상표명)가 사용될 때 더 높다.
실시예 2에서와 같이, 얻어진 파라세타몰의 코팅된 입자가 같은 비율로 미세결정 셀룰로즈, 탈크 및 스테아르산 마그네슘으로 이루어진 분말과 연속적으로 혼합되고, 얻어진 혼합물은 압축단계를 실시한다.
이와같이 얻어진 정제의 방출 프로필은 도 3B에 나타나 있다.
놀랍게도, 용해된 파라세타몰의 방출 프로필은 쁘레시롤 ATO 5(상표명)가 사용될 때보다 컴프리톨(상표명)이 사용될 때 더 높다.
실시예 4 내지 6
상기의 실시예에서, 유효성분을 방출하는 약학적 조성물이 습식 입자화방법에 의해 제조된다.
실시예 4
100g의 입자가 하기의 성분의 혼합물로 이루어진다:
-유효성분: 이부프로펜 60g
-소수성 희석제: 디칼슘 포스페이트 디히드레이트 13g
-친수성 희석제: 락토스 15g
-액체 매트릭스제: 출원인에 의해 컴프리톨 888 ATO(상표명)으로 시판되는 글리세릴 베헤네이트 12g
상기 입자는 하기의 단계로 이루어진 혼합기/입자기에서 습식 입자화 방법에 의해 제조된다:
-각 성분을 체로 미리 거르고,
-유효성분과 보조제를 5분동안 혼합하고,
-증류수 60ml를 점차적으로 첨가하고, 130초동안 혼합하며,
-45℃에서 20분동안 오븐에서 입자를 예비건조시키고,
-스크리닝 장치(1.25mm의 스크린)에서 스크리닝을 실시하고,
-45℃에서 12시간동안 오븐에서 건조시킨다.
이와같이 얻어진 입자는 실시예 1과 동일한 조성으로 혼합기에서 윤활제와 연속적으로 혼합된다.
정제를 얻기위하여, 얻어진 입자는 본 출원에서 공지되어 있는 교류압축기로 압축된다.
도 4는 본 발명에 따라 제조되는 pH 6.8에서 이부프로펜 300mg으로 이루어진 정제의 파일럿 배치의 용해 프로필을 나타낸다(실험관내).
액체 매트릭스제의 수준은 12시간에 걸쳐 유효성분이 90%의 방출프로필을 얻을 수 있도록 결정된다.
곡선 5는 숙성작업이 실시되지 않은 배치에 대응하는 것이다.
곡선 6은 24시간동안 55℃의 오븐에서 숙성 작업이 실시된 배치에 대응하는 것이다. 이경우에 용해정도는 시간에 대해 크게 떨어지고, 안정화되는 것을 알았다.
실시예 5
100g의 분말의 혼합물이 하기의 성분으로 이루어진다:
-유효성분: 페닐프로판올아민 12.5g
-유효성분: 클로르페니라민 2g
-소수성 희석제: 디칼슘 포스페이트 디히드레이트 70.5g
-액체 매트릭스제: 컴프리톨 888 ATO(상표명) 15g
상기 실시예에서, 액체 매트릭스제의 수준은 Laboratoire SmithKline Beecham의 컨텍트(상표명)로 등록되어 시판되는 형태와 유사한 유효성분의 방출 프로필을 얻을 수 있도록 결정된다.
상기 입자는 하기의 단계로 이루어진 혼합기/제립기에서 습식 입자화 방법에 의해 제조된다:
-다양한 성분을 체로 거르고,
-유효성분과 컴프리톨 888 ATO(상표명)를 5분동안 혼합하고,
-증류수 23ml를 점차적으로 첨가하고, 3분동안 혼합하며,
-45℃, 20분동안 오븐에서 입자를 예비건조시키고,
-스크리닝 장치(1mm의 스크린)에서 스크리닝을 실시하고,
-45℃, 10시간동안 오븐에서 건조시킨다.
이와같이 얻어진 입자는 혼합기에서 10분동안 디칼슘 포스페이트와 혼합된다. 실시예 1과 유사하게 실리콘-처리된 탈크의 혼합물 1.4g 및 스테아르산 마그네슘 1.6g이 이와같이 얻어진 입자 97g에 첨가된다.
상기 압축은 교류 정제 프레스에서 실시된다.
도 5는 배치가 본 발명에 따라 제조되는 유효성분으로 75mg의 페닐프로판올아민 및 12mg의 클로르페니라민으로 이루어진 정제 배치의 용해 프로필을 나타낸다.
곡선 7은 숙성작업이 실시되지 않은 배치에 대응하는 것이다.
곡선 8은 24시간동안 55℃의 오븐에서 숙성 작업이 실시된 배치에 대응하는 것이다.
곡선 9는 컨텍트(상표명)로 시판되는 정제의 배치에 대응하는 것이다.
본 발명에 따라 제조된 약학적 조성물의 용해 프로필이 컨텍트의 것과 대응하는 것을 알았다.
또한, 상기의 형태는 숙성단계를 실시함에 의해 시간에 대해 안정화된다.
실시예 6
100g의 분말의 혼합물이 하기의 성분으로 제조된다:
-테오필린 33g
-소수성 희석제: 디칼슘 포스페이트 디히드레이트 49g
결합제: 폴리비닐피롤리돈 3g
-액체 매트릭스제: 컴프리톨 888 ATO(상표명) 15g
액체 매트릭스제의 수준은 12시간에 걸쳐 유효성분이 90%의 방출 프로필을 얻을 수 있도록 결정된다.
상기 입자는 하기의 단계로 이루어진 혼합기/제립기에서 습식 입자화 방법에 의해 제조된다:
-다양한 성분을 체로 거르고,
-유효성분과 보조제를 5분동안 혼합하고,
-물 60ml를 점차적으로 첨가하고, 4분동안 혼합하며,
-60℃, 15분동안 오븐에서 입자를 예비건조시키고,
-스크리닝 장치(1.25mm의 스크린)에서 스크리닝을 실시하고,
-40℃, 3시간동안 오븐에서 건조시킨다.
이와같이 얻어진 입자는 2g의 스테아르산 마그네슘과 연속적으로 혼합되고, 회전식 정제 프레스에서 압축된다.
도 6은 본 발명에 따라 제조되는 유효성분으로 100mg의 테오필린 정제 배치의 용해 프로필을 나타낸다.
곡선 10은 숙성작업이 실시되지 않은 배치에 대응하는 것이다.
곡선 11은 24시간동안 55℃의 오븐에서 숙성 작업이 실시된 배치에 대응하는 것이다.
그러므로 본 발명의 조성물의 제조방법은 많은 잇점을 나타낸다.
상기는 본 방법이 사용되는 성분의 수가 적고, 각각에 대한 비율이 낮다는 특징이 있다.
또한, 코팅 단계를 통해 분사용 공기 압력 및 액체 매트릭스제 분사속도조건을 변화시킴에 의해 유효성분의 방출 프로필을 조절할 수 있고, 입자 주변에 균질한 필름의 형성 및/또는 입자의 응고를 촉진할 수 있다.
결과적으로 조절-방출되는 약학적 조성물의 생산비용을 크게 절약할 수 있다.

Claims (19)

  1. 적어도 하나의 보조제, 적어도 하나의 지방산을 갖는 알콜의 에스테르로 이루어진 액체 매트릭스제 및 적어도 하나의 유효성분으로 이루어진 유효성분이 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법에 있어서,
    -유효성분 및 보조제로 이루어진 그룹에서 선택된 적어도 하나의 성분으로 구성된 분말이 가열 및 유화되면서 혼합되어 개개의 입자를 수득하고;
    -상기 액체 매트릭스제가 따뜻한 조건하에서 액화되고;
    -상기 분말이 개개의 입자위로 액체 매트릭스제를 분사함에 의해 따뜻한 조건하에서 코팅되고; 및
    -마지막으로, 조합된 생성물의 온도를 낮추어 액체 매트릭스제를 응고시키는 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    분사용 공기 압력은 입자 주변에 액체 매트릭스제의 균질한 필름의 형성을 촉진하기위해 증가되는 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    액체 매트릭스제의 분사속도는 동시에 감소되는 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    분사용 공기 압력이 입자의 응고를 촉진하기위해 감소되는 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    액체 매트릭스제의 분사속도가 동시에 증가되는 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    입자의 응고를 촉진할 수 있는 액체 매트릭스제의 분사속도의 값이 입자 주위의 액체 매트릭스제의 균질한 필름의 형성을 촉진할 수 있는 것보다 2 내지 4배 더 높은 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    입자의 응고를 촉진할 수 있는 분사용 공기 압력의 값이 입자 주위의 액체 매트릭스제의 균질한 필름의 형성을 촉진할 수 있는 것보다 1 내지 2배 더 낮은 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서,
    액화된 액체 매트릭스제 및 분사용 공기의 혼합물의 온도가 상기 액체 매트릭스제의 녹음 온도보다 35℃ 내지 60℃ 더 높고, 분말 베드 및 유화공기의 온도가 액체 매트릭스제의 녹음 온도와 동일하거나 ±10℃인 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
    개개 입자의 혼합물이 공기-작동되는 유화베드에 의해 얻어지는 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    유효성분 및 보조제로 이루어진 분말이 제조되는 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    유효성분만으로 이루어진 분말이 제조되는 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    보조제로만 이루어진 분말이 제조되는 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
  13. 제 11 항에 있어서,
    유효성분의 코팅된 입자가 코팅되지 않은 보조제와 냉조건하에서 혼합되는 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    보조제의 코팅된 입자가 코팅되지 않은 유효성분과 냉조건하에서 혼합되는 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
  15. 제 1 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서,
    입자의 윤활단계가 코팅된 입자를 얻을 수 있는 단계와 약학적 형태로 되는 단계사이에 삽입되는 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
  16. 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서,
    최종 조성물의 1 내지 15중량%, 바람직하게는 2 내지 5중량%의 액체 매트릭스제가 사용되는 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 액체 매트릭스제는 베헨산 및 알콜의 에스테르인 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
  18. 제 1 항에 있어서,
    소수성 희석제, 친수성 희석제, 결합제 또는 윤활제가 단독 또는 혼합된 것에서 선택된 보조제가 사용되는 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    소수성 희석제는 디칼슘 포스페이트이고, 친수성 희석제는 락토스인 것을 특징으로 하는 조절-방출되는 약학적 조성물의 제조방법.
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