DE2054488C2 - Vorrichtung zur Abgabe von Kontrazeptiva an den Uterus - Google Patents
Vorrichtung zur Abgabe von Kontrazeptiva an den UterusInfo
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Description
Für viele Zwecke ist es erwünscht, Arzneimittel bzw.
Wirkstoffe über längere Zeit mit gesteuerter Geschwindigkeit kontinuierlich an den Körper abzugeben. Dies
gilt insbesondere auf dem Gebiet der Schwangerschaftsverhütung zur Abgabe von Kontrazeptiva an den
Uterus. Dabei ist es besonders günstig, wenn die Geschwindigkeit, mit der der Wirkstoff abgegeben wird,
eine Zeitabhängigkeit von 0 aufweist, d. h. die Geschwindigkeit im wesentlichen von der Zeit unabhängig
ist.
Es sind verschiedene Versuche unternommen worden, derartige Vorrichtungen bzw. Mittel zur gesteuer- m
ten Abgabe von Wirkstoffen zu entwickeln. Eine Möglichkeit b-'Steht darin, den Wirkstoff mit einem
Trägermaterial zu verirjscher. das durch die Körperflüssigkeit
allmählich abgebaut wird, wodurch der Wirkstoff nach und nach freiges'-tzt wird. Hierfür sind i=>
zahlreiche Träger angewandt worden, z. B. Wachse, Öle, Fette, lösliche Polymere u. dgl. Obwohl auf diese Weise
teilweise eine verzögerte Wirkstofffreigabe erreicht werden konnte, war diese niemals über einen längeren
Zeitraum konstant, da beim Abbau des Trägers die Oberfläche, die den Körperflüssigkeiten ausgesetzt ist,
laufend abnimmt und dadurch die Freisetzungsgeschwindigkeit geringer wird.
Es ist auch bekannt, Arzneimittel in einer Feststoffmatrix einzuschließen, durch die sie hindurch diffundieren
können. Bei diesen »Gerüsttabletten« ist es ebenfalls nicht möglich, eine Abgabegeschwindigkeit
O-ter Ordnung zu erreichen. Sie folgt vielmehr der Gleichung
konstant χ I-1'2 M
(J.Pharm.Sci,Bd.52,S. 1145-1149[1963J.
Auch bei den in »Die pharmazeutische Industrie«, 31, S. 319-322 und 409-412, angegebenen Gerüsttabletten,
die gegebenenfalls noch mit einem permeablen Überzug aus einem Acrylharzlack versehen sein
können, ist der Durchgang des Wirkstoffs durch das innere Gerüst der geschwindigkeitsbestimmende
Schritt und die Abgabegeschwindigkeit folgt damit ebenfalls der oben angegebenen Gleichung. Das gleiche on
gilt für die in »Die Tablette«, W. A. Ritschel, Editio Cantor KG, 1966, S. 45, beschriebenen Gerüsttabletten
(»Duretter«).
Auch mit den in der GB-PS 10 98 006 beschriebenen Tabletten ist es nicht möglich, eine konstante Wirkstoffabgabe
über längere Zeit aufrechtzuerhalten.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, eine Vorrichtung zur Abgabe von Kontrazeptiva an den Uterus zu
entwickeln, mit deren Hilfe es möglich ist, den Wirkstoff über einen langen Zeitraum mit gleichmäßig geregelter
Geschwindigkeit abzugeben.
Diese Aufgabe wird durch die im Anspruch gekennzeichnete Vorrichtung gelöst
Die Erfindung soll im folgenden anhand der
beiliegenden Zeichnung näher erläutert werden.
Die F i g. 1 und 2 zeigen allgemein den Aufbau einer erfindungsgemäßen Vorrichtung im Querschnitt Dabei
besteht die Vorrichtung 10 aus einer inneren Matrix 11,
in der die festen Teilchen des Arzneimittel-Wirkstoffs 12 dispergiert sind und der die Matrix umhüllenden
polymeren Membran 13. Sowohl die Matrix 11 als auch
die Membran 13 sind für die Abgabe des Wirkstoffs durch Diffusion durchlässig, d. h. die Moleküle des
Wirkstoffs können sich in dem Matrix- bzw. Membranmaterial lösen und durch diese hindurchdiffundieren.
Die Permeabilität der Matrix 11 gegenüber der Diffusion des Wirkstoffs ist jedoch größer als diejenige
der polymeren Membran 13. Der Durchgang des Wirkstoffs durch die Membran 13 stellt somit den
geschwindigkeitsbestimmenden Schritt für die Wirkstofffreisetzung dar.
Das Material der inneren Matrix dient als Massenübertragungsleiter
für den Wirkstoff. Die Wirkstoffmoleküle an der Oberfläche der dispergierten Festteilchen
lösen sich in dem Matrixmaterial auf und diffundieren durch die Matrix hindurch, wobei sie die innere
Oberfläche der polymeren Membran gleichmäßig mit den Wirkstoffmolekülen versorgen. Diese Moleküle
lösen sich dann in der polymeren Membran und
wandern durch diese hindurch, und zwar mit einer Geschwindigkeit, die geringer ist als die Diffusionsgeschwindigkeit
in dem Matrixmaterial. Somit erreichen sie letztlich die äußere Oberfläche der Membran, wo sie
von der Körperflüssigkeit übernommen werden. Wenn die Vorrichtung sich in Berührung mit Körpergeweben
oder -flüssigkeiten befindet, werden die Wirkstoffmoleküle von der äußeren Oberfläche der Membran
kontinuierlich entfernt und durcn den Körper absorbiert. Dadurch wird das Gleichgewicht in der Vorrichtung
gestört und es diffundieren weitere Wirkstoffmoleküle aus dem Inneren an die Oberfläche der Membran.
Zur Erzielung bester Ergebnisse sollte die Durchtrittsgeschwindigkeit des Wirkstoffs durch die Membran
nicht größer sein als die Entfernungsgeschwindigkeit des Arzneimittels vom Äußeren der Vorrichtung durch
die Körpergewebe oder Flüssigkeiten. Dies gewährleistet, daß die Abpabegeschwindigkeit von der Diffusion
durch die polymere Membran, die kontrolliert werden kann, abhängig ist und nicht von der äußeren
Entfernung, welche variiert.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung bringt gegenüber den bekannten Systemen viele wichtige Vorteile. So
kann eine Geschwindigkeit der Wirkstofffreisetzung realisiert werden, welche eine Zeitabhängigkeit von 0
besitzt. Darüber hinaus behält, da das Matrixmaterial die Wirkstoffmoleküle an alle Stellen der inneren
Oberfläche der polymeren Membran transportieren kann, das Innere der Vorrichtung, das in Berührung mit
der polymeren Membran steht, im wesentlichen seine thermodynamische Aktivität bei, die derjenigen des
festen Wirkstoffs entspricht, bis im wesentlichen der gesamte Wirkstoff aus der Vorrichtung durch Diffusion
durch die polymere Membran freigesetzt ist. Somit bleibt die Freisetzungsgeschwindigkeit aus dem erfindungsgemäßen
System — im Gegensatz zu den zuvor vorgeschlagenen durch Diffusion geregelten Arzneimit-
telabgabesystemen — konstant, bis die Vorrichtung ihre
Funktion praktisch beendet hat.
Die polymere Membran, die als die geschwindigkeitsbestimmende Schranke wirkt, wird aus einem Äthylen-Vinylacetatcopolymer
oder Polyäthylen gebildet, das für den Wirkstoff so permeabel ist, um den Durchtritt des
Wirkstoffs durch Diffusion durch die Membran mit relativ niedriger Geschwindigkeit zu gestatten. Normalerweise
hängt die Durchtrittsgeschwindigkeit durch die Membran von der Löslichkeit des Wirkstoffs sowie
von der Dicke der Membran ab. Dies bedeutet, daß die Auswahl geeigneter Materialien für die Herstellung der
Membran von dem jeweilig verwendeten Wirkstoff abhängig ist. Durch Variierung der Dicke der Membran
kann die Abgabegeschwindigkeit pro Fläche der Vorrichtung eingestellt werden. Somit können Vorrichtungen
mit der gleichen Oberfläche verschiedene Dosierungen eines Wirkstoffs ergeben, indem die
charakteristischen Eigenschaften der Membran wand verändert werden.
Im allgemeinen sollte die Matrix eine mindest doppelt so große Diffusionsgeschwindigkeit für den Wirkstoff
besitzen wie die polymere Membran. Die Matrix wird vorzugsweise so ausgewählt, daß ihre Permeabilität für
den Wirkstoff zehnmal so groß ist wie diejenige der polymeren Membran.
Zur Bestimmung der Permeabilität von Materialien für verschiedene Wirkstoffe können verschiedene
Arbeitsweisen angewandt werden. Eine Arbeitsweise, die sich als sehr gut geeignet erwiesen hat, besteht darin,
einen Film des Materials mit einer Dicke von 5,0ö χ 10 - 3
bis 152 χ I0-3 cm zu gießen oder heiß zu pressen. Dieser
Film dient als Schranke zwischen einer stark gerührten (z. B. mit 150 UpM) gesättigten Lösung des Wirkstoff
und einem stark gerührten Lösungsmiudbaa. Beide
Flüssigkeiten werden auf konstanter Temperatur (typischerweise 37° C) gehalten. Periodisch werden aus
dem Lösungsmittelbad Proben abgenommen und auf ihre Arzneimittelkonzentration untersucht. Durch Auftragen
der Wirkstoffkonzentration im Lösungsmittelbad gegen die Zeit kann die Permeabilitätskonstante
der Membran nach dem 1. Fickschen Gesetz ermittelt werden:
Q1-Q;
=
r AC
t\ - h
h
In dieser Gleichung bedeutet:
Qt die kumulative Menge des Arzneimittels im
Lösungsmittel in μg bei t\,
Qi die kumulative Menge des Arzneimittels im Lösungsmittel in μg bei h,
U der bis zur 1. Probe, d. h. Q\ verstrichene Zeitraum,
ti der bis zur 2. Probe, d. h. Qi verstrichene Zeitraum,
A Fläche der Membran in cm2,
C Anfallskonzentration des Arzneimittels,
Λ Dicke der Membrane in cm.
ti der bis zur 2. Probe, d. h. Qi verstrichene Zeitraum,
A Fläche der Membran in cm2,
C Anfallskonzentration des Arzneimittels,
Λ Dicke der Membrane in cm.
Durch Bestimmung der Abschrägung der Kurve, d. h. des Ausdrucks
Materials oder der Membran für ein bestimmtes Arzneimittel ohne weiteres bestimmt.
Unter Anwendung der oben beschriebenen Arbeitsweise wurden folgende Permeabilitätskonstanten P für
Progestoro! aus isotonischer Lösung durch verschiedene Membranen in isotonischer Lösung von 37°C
bestimmt.
Membran | PermeabilitaLskonstante | 2Zh) |
(cm | ΧΙΟ"2 | |
15 Polydimethylsiloxan1^ | 8,0 | X 10"J |
Polyhydroxyäthylmeth- | 8,0 | |
acrylat') | X 10"' | |
Gummikautschuk | 2,0 | x 10"3 |
20 Silicon·Carbonat-Copolymer3) | 4,0 | χ ioM |
Polyäthylen1) | *J | x I0"3 |
Äthylen-Vinylacetat- | 7,5 | |
Copolymer1) | ||
25 ') Dow Coming Silastic 340. | ||
2) MU Äthylendimethacrylat vernetzt. | ||
3) General Electric MEM 213. | 0 85. | |
4) Mit niedriger Dichte; Schmelzpunkt | ||
') 84%, Äthylen; 16% V nylacetat. | ||
und durch Auflösung der Gleichung unter Verwendung der bekannten oder gemessenen Werte für A, C und ft,
wird die PermeabiliUtskonstante P in cm2/Zeit des
Bei Berücksichtigung der obigen Daten zeigt es sich, daß zur Hersteilung einer erfindungsgemäßer. Vorrichtung
zur Freisetzung von Progestoron mit konstanter Geschwindigkeit Polydimethylsiloxan als Matrix und
Polyäthylen oder Äthylen-Vinylacetat-Copolymer als polymere Membran besonders geeignet sind.
Geeignete Wirkstoffe für die eri'indur^'sgemäße
Vorrichtung sind u. a. Östrogene, wie Östron 17/?-Östradiol,
Äthinylöstradiol und Diäthylstilböstrol; Stoffe mit progestoronartiger Wirkung, wie Progesteron, 19-Norprogesteron,
Noräthindron, Megestrol, Melengestrol, Chlormadinon, Äthisteron, Medroxyprogesteron, Noräthynodrel
und 17-öi-Hydroxyprogesteron.
Die Menge des in der Vorrichtung vorhandenen Wirkstoffs hängt von dem jeweiligen Wirkstoff und dem
Zeitraum ab, über welchen die Wirkung eintreten soll. Die obere Grenze der Wirkstoffmenge wird bestimmt
durch die Abmessungen der Vorrichtung.
Die erfindung.'^gemäßen Vorrichtungen können leicht
hergestellt werden. Die Teilchen des Wirkstoffs werden mit dem Matrixmaterial vermischt, welches fest, halbfest
oc'ir flüssig sein kann und hierin beispielsweise durch
Kugelmühlen, Kalandern, Rühren, Schütteln und dergleichen, verteilt. Wenn der Wirkstoff mit den
Monomeren oder den zur Herstellung der Matrix verwendeten Prepolymeren chemisch verträglich ist,
dann können die Wirkstoffteilchen in der früheren Stufe
bo zugesetzt werden und die feste Matrix kann in situ
gebildet werden. Das Matrix-Material, das auf diese Weise hergestellt ist, und in weichem die Aizneimittelteilchen
verteilt sind, kann beispielsweise durch Verformen, Gießen, Pressen, Extrudieren, Ziehen oder
ähnliche Vorgänge, verformt werden. Je nach den zur Bildung der Matrix verwendeten Materialien, kann in
dieser Stufe eine Härtung notwendig sein. Hiernach wird die Dolvmere Membran aufgebracht, was nach den
bekannten Beschichtungs- oder Laminierungsverfahren geschehen kann. Die Möglichkeit, die Matrix zu Rohren.
Stäben, Scheiben, Filmen, Ringen und anderen hochreproduzierbaren Formen mit kontrollierbarer Zusammensetzung zu verformen, ermöglicht die einfache
1 lerstellung der erfindungsgemäßen Vorrichtungen mit genau eingestellten Eigenschaften und führt /.iir
Überwindung der signifikanten Nachteile der bekannten Vorrichtungen dieser Art.
Als Alternativmöglichkeit zu dem oben beschriebenen Verfahren kann die polymere Membran auch als
Form für die Gestaltung der Matrix verwendet werden. Somit kann eine vorgeformte polymere Membran,
beispielsweise ein Rohr oder eine Kapsel, mit der Matrix in halbfester oder flüssiger Form, worin die
Arzneimittelteilchen verteilt sind, gefüllt werden. Sodann kann die Matrix durch Er. Srten verfestigt
werden und die polymere Membran wird um das Matrixmaterial herum abgedichtet. Im übrigen können
solcher Zubereitungsformen verwendet werden.
Die F.rfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.
Gemahlene Progesteronkristalle (25 Gew.Teile) werden mit Polydimethylsiloxan (70 Gew. Teile) und
Silicon-Öl (5 Gew.-Teile) vermischt. Zu diesem gut gerührten Gemisch wird als Härtungskatalysator
Zinn-2-octoat (0.25 Gew.-Teile) zugegeben. Das Gemisch wird in ein Polyäthylenrohr mit einem Innendurchmesser
von 6,35 mm gegeben. Nach 30minütigem Härten wird die Silicon-Kautschuk-Matrix aus dem
Polyäthylenrohr entnommen und zu einer Länge von 12 mm geschnitten. Diese Länge der Matrix wird in ein
15-mm-Poiyäthylenrohr (Schmelzindex 0.8) mit einem
Innendurchmesser von 6,35 mm und einem Außendurchmesser von 3.97 mm gegeben. Die Rohrenden
werden unter Verwendung von Polytetrafluoräthylen-Stöpseln und eines Cyanoacrylat-Klebs'offs abgedichtet.
Die Vorrichtung kann für die Konzeptionsverhütung durch Anordnung an eine intrauterine Vorrichtung
(z. B. an eine Lippes-Schleife) verwendet werden und
durch die Cervix in das Lumen des Uterus eingeführt •.".erden. Die Vorrichtung setzt 4.3 μg des Progesteron
pro Tag frei.
Die Arbeitsweise des Beispiels I wird wiederholt, mit der Ausnahme, daß das l5-mm-Polyäthy!enrohr durch
-. ein Rohr mit den gleichen Abmessungen aus einem Äthylenvinylacetat-Copolymeren (16% Vinylacetat) ersetzt wird. Die Vorrichtung setzt Progesteron mit einer
Geschwindigkeit von 65 μg pro Tag frei.
in y
Progesteron, Polydimethylsiloxan, Silicon-Öl und Zinn-2-octoat werden wie in Beispiel I gemischt. Das
Gemisch wird /u einem Film mit einer Dicke von 0.3 mm unter einer Dünn-Film-Spreit-F.inrichtung ge-
ι gössen und 30 Minuten gehärtet. Die erhaltene Matrix
wird zwischen zwei Lagen eines Polyäthylenfilms (Schmel/index 0,8) mit einer Dicke von 0.2.5 mm gelegt.
Aus der Zusammenstellung werden quadratische Stücke von I cm Kantenlänge herausgestanzt. Jedes dieser
" Stücke k;::::: in den Uicru·· ';■ B durch Anhaften ~π J:~
Lippes-Schleife) gebracht werden und setzt 11.2 ng
Progesteron pro Tag frei.
Beispiel 3 wird wiederholt mit der Ausnahme, daß die
Polyäthylenschichten durch Schichten mit der gleichen Dicke aus einem Athylen-Vinyl-Acetat-Copolymeren
(16% Vinylacetat) ersetzt werden. Diese Vorrichtung kann lr0 ng Progesteron pro Tag freisetzen.
Gemahlene MedroxyprogesCronacetatkristalle (25
Gew.-Teile) werden mit Polydimethylsiloxan (70 Gew,-Teile)
und Silicon-Öl (5 Gew.-Teile) vermischt. Nach
r> gutem Rühren des Gemisches wird ein Zinn-2-octoat-Katalysator
zugesetzt und das Gemisch wird in ein Polyäthylenrohr mit einem Innendurchmesser von
3.17 mm und einem Außendurchmesser von 3,97 mm eingespritzt. Die Silicon-Kautschuk-Matrix härtet in-
■■■■ nerhalb des Rohrs in etwa 30 Minuten aus. Sodann wird
das Rohr zu einem Ring mit einem Umfang von 23 cm gebogen und die Enden werden unter Verwendung
eines Cyanoacrylat-Klebstoffs zusammengefügt. Die Vorrichtung wird in die Vagina am Cervicalmund
'". eingebracht und regelt die Fertilität durch langsame
Freisetzung von Medroxyprogesteronacetat.
Hicr/u ' Blatt Zeichnungen
Claims (1)
- Patentanspruch:Vorrichtung zur Abgabe von Kontrazeptiva an den Uterus mit gleichmäßiger geregelter Geschwindigkeit über einen langen Zeitraum aus einer festen inneren Matrix mit darin verteilten festen Teilchen des Arzneimittel-Wirkstoffs und einer Matrix umhüllenden polymeren Membran, die in Körperflüssigkeit unlöslich ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Matrixmaterial aus Siliconkautschuk und die polymere Membran aus einem Äthylen-Vinylacetat-Copolymer oder Polyäthylen besteht10
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