DE69417232T2

DE69417232T2 - Intravaginales wirkstoffabgabesystem

Info

Publication number: DE69417232T2
Application number: DE69417232T
Authority: DE
Inventors: Matti Lehtinen; Christine Talling
Original assignee: Leiras Oy
Current assignee: Bayer Oy
Priority date: 1993-06-17
Filing date: 1994-06-15
Publication date: 1999-11-04
Anticipated expiration: 2014-06-16
Also published as: AU674758B2; CN1125403A; CN1126574C; CZ284989B6; FI95768B; WO1995000199A1; CZ320895A3; DE69417232D1; NO955029D0; FI95768C; LV12452B; HUT74548A; GR3030565T3; JP3803714B2; LV12452A; ATE177657T1; PL176664B1; TW286273B; HU9503290D0; KR100312764B1

Description

Die Erfindung betrifft ein intravaginales Wirkstoffabgabesystem mit einem flexiblen Stützteil und einem wirkstoffhaltigen und von dem Stützteil getragenen Abgabeteil. Derartige Abgabesysteme werden zur Verabreichung verschiedener Wirkstoffe und Therapeutika verwendet, die durch die Vagina absorbiert werden, zum Beispiel zur Verabreichung von Hormonen bei der Behandlung der Menopause.
Aus der Literatur sind mehrere verschiedene konstruktive Lösungen für Arzneimittelringe und kontrazeptive Ringe bekannt. Die einfachsten Lösungen sind solche, bei denen das Abgabesystem einfach aus einer arzneimittelwirkstoffhaltigen Polymermatrix in Form eines geschlossenen Ringes besteht (US 3,545,439). Eine Abwandlung dieser Konstruktion stellt ein geschlossener Ring dar, bestehend aus einem arzneimittelfreien Kern, der von einer gegebenenfalls mehrere verschiedene Arzneimittelwirkstoffe enthaltenden Arzneimittelmatrix, und gegebenenfalls von einer weiteren äußeren Polymermembran umgegeben ist (US 3,920,805, US 4,292,965). Diese Lösungen haben den gemeinsamen Nachteil, daß die Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffes aus diesen schwer kontrollierbar ist, welches Problem bei einem Arzneimittelgemisch noch stärker auftritt.
Eine von den genannten Lösungen abweichende Lösung ist z. B. in dem US-Patent 4,012,496 beschrieben, in dem das arzneimittelwirkstoffhaltige Teil des Ringes aus einem oder mehreren, in einer sich längs des Umfangs der Ringes erstreckenden Nut eingebetteten, jeweils nur einen Arzneimittelwirkstoff enthaltenden Arzneimittelmatrixbändern besteht. In Abhängigkeit von dem jeweils verwendeten Arzneimittelwirkstoff und dessen Freisetzungseigenschaften kann das Arzneimittelband in einigen Fällen sehr dünn sein, was wiederum herstellungstechnische Probleme verursacht. Ein weiterer Nachteil dieser Konstruktion ist, daß der Wirkstoff dazu tendiert, aus dem Arzneimittelband in den Polymerkörper zu diffundieren, was wiederum die Regulierung der Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffes erschwert.
Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Arzneimittelwirkstoffe mittels eines intravaginalen Ringes ist auch in dem US-Patent 4,596,576 offenbart. In diesem Patent ist eine Lösung beschrieben, in der wirkstoffhaltige Behälter längs des Umfangs des Ringes angeordnet sind, welche Behälter mit einem aus einem inerten Material hergestellten Pfropfen oder ähnlichem voneinander getrennt sind, was die Migration des Arzneimittelwirkstoffes aus einem Behälter in den anderen verhindert, um eine ungestörte Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffes in der erwüschten Proportion zu gewährleisten. Als inerte Materialien werden Metalle wie Edelmetalle, Glas, keramische Stoffe usw. vorgeschlagen. Auch diese Lösung ist in herstellungstechnischer Hinsicht problematisch, da darin röhrenförmige Körper verschiedener Abmessungen und aus verschiedenen Materialien verwendet werden, die durch Verkleben oder in einer anderen Weise miteinander verbunden werden müssen.
Ziel dieser Erfindung ist daher, die Nachteile der vorgenannten bekannten Lösungen zu beseitigen, indem eine Lösung bereitgestellt wird, die einfach herzustellen ist und die eine kontrollierte und richtig dosierte Freisetzung des Arzneimittelwirkstoffes oder der Arzneimittelwirkstoffe gewährleistet. Die erfindungsgemäße Lösung ist dadurch gekennzeichnet, daß das Stützteil aus einem Kern in der Form eines im wesentlichen offenen Ringes besteht, und das Abgabeteil aus zumindest einem den Kern gürtelartig längs eines Abschnitts der Länge des Kerns umgebenden hülsenförmigen polymeren Körper besteht.
Das Stützteil ist natürlich aus einem biologisch verträglichen Material hergestellt, und es bleibt somit unter den Bedingungen der Vagina auch über längere Zeiträume unverändert.
Gemäß der Erfindung befindet sich die Innenfläche des hülsenförmigen Kör pers vorteilhaft mit einem Material in Kontakt, das im wesentlichen die Migration des Wirkstoffes in das Stützteil verhindert. Demgemäß kann ein Teil des Stützteils, wie seine Außenfläche, zumindest im Bereich des hülsenförmigen Körpers, oder das gesamte Stützteil aus einem Material hergestellt sein, das gegenüber dem in dem hülsenförmigen Körper enthaltenen Wirkstoff wesentlich inert ist. Der Begriff "wesentlich inert" bedeutet in diesem Zusammenhang, daß der betreffende Wirkstoff nicht in einem wesentlichen Maße aus dem hülsenförmigen Körper in das Stützteil diffundieren oder in einer anderen Weise wandern kann. Geeignet als Stützteil- oder Trägerteilmaterialien sind folgende flexible Polymermaterialien: vernetzte Kautschuke, wie z. B. Naturkautschuk, Butylkautschuk und Polydimethylsiloxanelastomere, flexible thermoplastische Harze, wie Ethylvinylacetat (EVA), thermoplastische Elastomere, wie Styrol-Copolymere (SEBS, SBS, SIS), Polyurethane und thermoplastische Polyolefine.
Das Stützteil kann aus einem geeigneten polymeren Material in einer einfachen Weise hergestellt werden, zum Beispiel indem aus dliesem Material durch Pressen z. B. in einer Form oder durch Extrudieren ein stangenförmiger Formling geeigneten Durchmessers gebildet wird, und zum Bilden des Kernteils aus dem Extrudat Stücke geeigneter Länge geschnitten werden, die in die erwünschte, im wesentlichen ringförmige Form vulkanisiert werden. Das Kernteil kann aus einem Massivpolymer bestehen oder es kann hohl sein. Gemäß der einfachsten Ausführungsform ist der Querschnitt des Kernteils im wesentlichen kreisförmig, wobei der Querschnitt sich auf den Querschnitt in einer Ebene mit der Achse des in der Form eines offenen Ringes vorliegenden Kernteils bezieht.
In dem erfindungsgemäßen Wirkstoffabgabesystem bestehlt das eigentliche Abgabeteil aus einem oder mehreren auf den Kern angebrachten, z. B. aufgezogenen, und diesen gülterartig umgebenden oder umhüllenden hülsen- oder hüllenförmigen Körpern, die Polymer und Wirkstoff enthalten. Vorteilhaft entspricht der Querschnitt des hülsenförmigen Körpers im wesentlichen dem Querschnitt des Kernteils. Der hülsenförmige Körper erstreckt sich längs eines Abschnitts der Länge des Kerns, wobei die Länge der Erstreckung variieren kann, und sie hängt von mehreren Faktoren ab, wie von der Wahl der Materialien und der Wirkstoffe usw. Die Länge der Hülse ist somit kürzer, typischerweise beträgt sie nur einen Bruchteil der Länge des Kerns. Sofern mehrere Hülsen verwendet werden, erstrecken sich auch solche Hülsen typischerweise nur längs eines Abschnitts der Länge des Kerns. Die Dicke und die Form der Wand der Hülse hängen von den verwendeten Materialien und Wirkstoffen sowie von den erwünschten Freisetzungsprofilen ab, aber in der Regel beträgt die Dicke der Wand nur einen Bruchteil der Dicke des Kerns.
Falls mehrere hülsenförmige Körper vorgesehen sind, können die verschiedenen Körper verschiedene Wirkstoffe enthalten, um eine Kombinationsbehandlung zu ermöglichen. Erfindungsgemäß können die hülsenförmigen Körper jedoch auch denselben Wirkstoff enthalten. Diese Lösung ist in herstellungstechnischer Hinsicht dann vorteilhaft, wenn die zu verabreichende Wirkstoffmenge groß ist, in welchem Fall jede einzelne Hülse kleiner und damit auf das Stützteil leichter anbringbar ausgestaltet werden kann.
Für diesen Zweck geeignete Polymere sind solche, bei denen die Wirkstoffe aus der Hülse in die Vagina diffundieren können. Geeignete Materialien sind beispielsweise organische Polysiloxane, wie Polydimethylsiloxan, Polyurethan, EVA-Copolymere. Da die Grundhöhe der Wirkstoffabgaberate vom Flächeninhalt des hülsenförmigen Körpers abhängt, kann die Abgaberate auch durch Änderung des Flächeninhalts geändert werden.
Die Wahl sowohl des für das Stützteil als auch für die Hülse verwendeten Polymers hängt auch von dem gewählten Wirkstoff ab. So kann z. B. für einige Wirkstoffe eine aus EVA-Polymer hergestellte Hülse auf einem Stützring aus SEBS verwendet werden, während sich für andere Polymere ein EVA-Stützring in Kombination z. B mit einer Hülse aus Siloxan eignet.
Gemäß einer vorteilhaften Ausführungsform der Erfindung kann die Wirkstoffabgaberate auch mittels einer den hülsenförmigen Körper umgebenden Membranhülle, z. B. einer Polysiloxanmembran, kontrolliert werden, wobei die Wirkstoffabgaberate auch durch Einstellung der Dicke der Membran kontrolliert wird.
Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung kann die Innenfläche des hülsenförmigen Körpers mit einem inerten, die Diffusion verhindernden Material, wie einem geeigneten Polymerfilm überzogen sein. Gemäß einer alternativen Lösung kann eine solche inerte Schicht eine separate Schutzschicht zwischen der Innenfläche der Hülse und der Aussenfläche des Stützteils bilden.
Der hülsenförmige Körper kann in einer einfachen Weise durch Pressen, z. B. in einer Form, oder durch Extrudieren eines wirkstoff- und polymerhaltigen Gemisches und durch Schneiden des so erhaltenen Extrudats in Stücke geeigneter Länge hergestellt werden. Falls der hülsenförmige Körper mit einer Membran überzogen ist, oder seine Innenfläche mit einer inerten Schicht versehen ist, wird der hülsenförmige Körper vorteilhaft unter Verwendung einer Coextrusion der Wirkstoffmatrix, der Membran und/oder der Innenfläche oder durch eine andere Beschichtungsweise hergestellt. Der hülsenförmigen Körper kann auch so hergestellt werden, daß zuerst ein gegebenenfalls mit einem Membran-Polymer beschichteter plattenförmiger Körper hergestellt wird, von diesem Streifen geeigneter Größe geschnitten werden, die zu einer Hülse aufgewickelt werden, deren Fuge durch Verkleben oder durch Verschweißen geschlossen wird.
Vorzugsweise wird der hülsenförmige Körper auf das Stützteil so angebracht, daß zuerst der Durchmesser der Körpers bis zu einem gewissen Grad erweitert wird, wonach der Körper einfach auf das Stützteil geschoben wird. Wenn der hülsenförmige Körper aus einem Siliconharz oder einem vernetzten Kautschuk hergestellt ist, kann die Erweiterung z. B so erfolgen, daß man den hülsenförmige Körper in einem geeigneten organischen Lösungsmittel quellen läßt, den gequellten Körper auf das Stützteil anbringt und das Lösungsmittel verdampfen läßt, wobei die Hülse sich um das Stützteil festspannt.
Alternativ kann der hülsenförmige Körper mittels einer geeigneten Vorrichung mechanisch ausgeweitet werden und in dem ausgeweiteten Zustand auf das Stützteil geschoben werden. Nach Beendigung der Ausdehnung spannt sich der hülsenförmige Körper um den Kern fest.
Mittels des Wirkstoffabgabesystems kann jeder Wirkstoff, der sich für die intravaginale Anwendung eignet, verabreicht werden. Somit können zum Beispiel verschiedene Arzneimittel zur Behandlung von durch Viren, Pilze oder Bakterien verursachten Infektionen, oder Hormone verschiedenen Typs, zum Beispiel zur Behandlung von Menopause-Problemen in Frage kommen. Besonders ermöglicht das erfindungsgemäße System eine Kombinationsbehandlung mit östrogen und progestational wirksamen Hormonen.
Mit dem erfindungsgemäßen Wirkstoffabgabesystem wird eine annähernd lineare Freisetzung des Wirkstoffes in bezug auf den Flächeninhalt der Hülse erreicht, ohne daß eine unkontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes in den ersten Zeiten der Anwendung (sog. burst effect, verursacht durch die Diffusion des Wirkstoffes in das Stützring) auftritt. Das Freisetzungsprofil kann, wie oben erwähnt, zusätzlich mittels einer Membran, insbesonders durch Änderung der Dicke der Membran, reguliert werden.
Die durchgeführten Tests haben außerdem gezeigt, daß zwischen der Retention eines offenen Ringes und eines geschlossenen Ringes während der Anwendung keine Unterschiede beobachtet werden konnten. In der Tat wurde festgestellt, daß die durch die offene Form des Ringes erreichte zusätzliche Flexibilität den Ring leichter einsetzbar macht. Er kann auch in einer für alle Frauen passenden Größe hergestellt und angewendet werden, was in herstellungstechnischer Hinsicht ein Vorteil ist.
Im folgenden wird die Erfindung anhand der beigefügten Zeichnung näher beschrieben. Sie zeigt:
Fig. 1 eine perspektivische Darstellung einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Systems,
Fig. 2 einen Querschnitt längs der Linie A-A der Fig. 1, und
Fig. 3 einen Querschnitt durch eine alternative Ausführungsform.
In der Zeichnung ist eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Wirkstoffabgabesystems dargestellt, die für die Verabreichung nur eines Wirkstoffes vorgesehen ist. Sie besteht aus einem Stützteil 1, bestehend aus einem in der Form eines offenen Ringes vorliegenden Kern 1'. Der Querschnitt des Kerns ist im wesentlichen kreisförmig. Der Kern ist aus einem zumindest bis zu einem Grad flexiblen polymeren Material hergestellt. Auf das Stützteil ist ein hülsenförmiger Körper 2 angebracht, der das eigentliche Abgabeteil des Wirkstoffes bildet. Die Konstruktion dieses hülsenförmigen Körpers wird aus der Fig. 2, die einen Querschnitt durch das Kernteil zeigt, deutlicher sichtbar. Das Wirkstoffabgabeteil besteht in der dargestellten Ausführungsform aus einer wirkstoffhaltigen Polymermatrix 3 und einem Membranüberzug 4. In der Ausführungsform der Fig. 1 und 2 ist das Material des Stützteils 1 wesentlich inert gegenüber dem Wirkstoff, oder die Außenfläche des Stützteils besteht aus einem solchen Material, so daß der Wirkstoff nicht in das Stützteil selbst wandern und damit das Freisetzungsprofil stören kann. Es ist auch sichtbar, daß der Innendurchmesser der Hülse 2 im wesentlichen dem Aussendurchmesser des Kerns entspricht.
In der Fig. 3 ist eine alternative Konstruktion des hülsenförmigen Körpers dargestellt, der mit Stützteilen verwendet werden kann, die aus anderen Polymeren als den vorgenannten inerten Polymeren hergestellt worden sind. In dieser Ausführungsform ist zusätzlich zu den in der Fig. 2 dargestellten Schichten eine die Diffusion des Wirkstoffes verhindernde innere Schicht 5 vorgesehen.
Sollten zwei oder mehrere Wirkstoffe gleichzeitig verabreicht werden, wird eine entsprechende Anzahl von Hülsen verwendet, die auf dasselbe Stützteil angebracht sind.
Im folgenden werden die Ergebnisse der durchgeführten Tests für die Freisetzung dargelegt, in denen einerseits die Freisetzung eines progestational wirksamen und andererseits eines östrogen wirksamen Stoffes getestet wurden. In der Testanordnung wurde ein Glasstab zur Simullierung des Stützteils verwendet. Ein jeweils einen der vorgenannten Wirkstoffe und Polydimethylsiloxan enthaltender, aus einem Band hergestellter hülsenförmiger Matrixkörper wurde auf das Glasstab angebracht. In einigen Tests war der hülsenförmige Körper zusätzlich mit einer Poiydimethyisiloxanmembran überzogen. Die freigesetzte Arzneimittelwirkstoffmenge wurde in einer Schüttelvorrichtung in einer 0,9%-iger NaCl-Lösung bei einer Temperatur von 37ºC gemessen.
Die folgenden Ergebnisse wurden erzielt:

Test 1:

Matrix: Levonorgestrel : Polydimethylsiloxan (1 : 9)
Membran: Polydimethylsiloxan

Test 2:

Matrix: 17-Beta-Östradiol : Polydimethylsiloxan (1 : 9)
Membran: Polydimethylsiloxan
Aus den Ergebnissen kann gesehen werden, daß die Freisetzung der beiden Arzneimittelwirkstoffe annähernd linear in bezug auf den Flächeninhalt der Matrixhülse ist. Das trifft sowohl für die mit einer Membran überzogenen Hülse als auch für die unbeschichtete Hülse zu.
Das erfindungsgemäße Wirkstoffabgabesystem wurde auch hinsichtlich seiner Komfortabilität in der Anwendung mit einem herkömmlichen geschlossenen Ring verglichen. Zwölf freiwillige Frauen im Alter von über 18 Jahren waren als Testpersonen. Beide Ringe wurden von den Testpersonen kontinuierlich über einen Zeitraum von fünf Tagen angewendet. Einer Ring- Periode folgte eine ringfreie Periode von zwei Tagen.
Die Außendurchmesser der erfindungsgemäßen Ringe betrugen 50 mm bzw. 54 mm, und der Außendurchmesser des geschlossenen Ringes betrug 54 mm. Alle Ringe bestanden aus Polydimethylsiloxan. In den Tests wurden solche Eigenschaften wie das Aussehen, die Größe, die Form, die Applikation, die Handhabung, die Empfindung, der Schmerz, die Beweglichkeit usw. getestet.
Nach den Ergebnisse erwies sich der offene Ring als zumindest ebenso gut wie der umfassend klinisch getestete geschlossene Ring. Ein kleinerer Ring wurde hinsichtlich einiger Eigenschaften besser toleriert als ein größerer Ring.

Claims

1. Intravaginales Wirkstoffabgabesystem mit einem flexiblen Stützteil und einem von dem Stützteil getragenen und einen Wirkstoff enthaltenden Abgabeteil, dadurch gekennzeichnet, daß das Stützteil (1) aus einem Kern (1') in der Form eines im wesentlichen offenen Ringes besteht, und das Abgabeteil zumindest aus einem den Kern gürtelartig längs eines Abschnitts der Länge des Kerns umgebenden hülsenförmigen polymeren Körper (2) besteht.

2. Wirkstoffabgabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der hülsenförmige Körper aus Polysiloxan, wie Polydimethylsiloxan, Polyurethan oder EVA-Copolymer besteht.

3. Wirstoffabgabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Stützteil aus einem vernetzten Kautschuk, wie Naturkautschuk, Butylkautschuk und Polydimethylsiloxanelastomer, einem flexiblen thermoplastischen Harz, wie Ethylvinylacetat (EVA), thermoplastischem Elastomer, wie Styrolcopolymer (SEBS, SBS, SIS), Polyurethan oder thermoplastischem Polyolefin besteht.

4. Wirkstoffabgabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Innenfläche des hülsenförmigen Körpers mit einer Schicht aus einem Material in Kontakt ist, das im wesentlichen die Migration des Wirkstoffes aus dem hülsenförmigen Körper in das Stützteil verhindert.

5. Wirkstoffabgabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Außenfläche des Stützteils oder das gesamte Stützteil aus einem Material hergestellt ist, das die Migration des Wirkstoffes aus dem hülsenförmigen Körper in das Stützteil verhindert.

6. Wirkstoffabgabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Abgabeteil aus zwei hülsenförmigen Körpern gebildet ist, wobei jeder der Körpern einen verschiedenen Wirkstoff enthält.

7. Wirkstoffabgabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der hülsenförmige Körper einen progestational oder einen östrogen wirkenden Wirkstoff enthält.

8. Wirkstoffabgabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zwei hülsenförmige Körper umfaßt, wobei die beiden Körper denselben Wirkstoff enthalten.

9. Wirkstoffabgabesystem nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der hülsenförmige Körper mit einer Membran (4), insbesondere einer Polysiloxanmembran, überzogen ist, die die Diffusion des Wirkstoffes zuläßt.

10. Verfahren zur Herstellung eines Wirkstoffabgabesystems nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man den Durchmesser des einen Wirkstoff und Polymer enthaltenden hülsenförmigen Körpers zum Beispiel durch Ausdehnen, das z. B. mechanisch oder durch Quellung erfolgt, vergrößert, in diesem Zustand auf den Kern aufbringt und sich um den Kern festspannen läßt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß der hülsenförmige Körper durch Koextrusion mit einer polymeren Membran hergestellt wird, die dafür vorgesehen ist, eine Außenschicht der auf den Kern aufgebrachten Hülse zu bilden.