KR100312764B1 - 질내전달시스템 - Google Patents

Abstract

본 발명의 목적은 굴신가능한 지지 수단, 및 이 지지 수단에 의해 지지되며 활성성분을 함유하는 전달 수단으로 이루어진 질내 전달 시스템을 제공하는 것이다. 이 시스템은 실제로 열린 링 형태의 심부재 (1'), 및 상기 심부재의 길이의 일부를 벨트 형식으로 감싸고 있는, 적어도 하나 이상의 슬리브상 폴리머 바디 (2)로 이루어진 전달 수단으로 구성되어 있다.

Description

질내 전달 시스템{INTRAVAGINAL DELIVERY SYSTEM}

약물 및 피임 링의 여러가지 상이한 구조적 해결책이 문헌상 알려져 있다. 가장 간단한 해결법은 전달 시스템이 간단히 닫힌 링 (closed ring) 형태의 약물-함유 폴리머 매트릭스에 의해 형성되어 있는 것이다 (미국특허 제 3,545,439호). 이러한 것의 한가지는 몇가지 상이한 약물을 임의로 함유하는 약물 매트릭스에 의해 둘러쌓인 무-약물 코어 (drug-free core)와 이에 더해, 임의로 최외곽 폴리머 막으로 구성된 닫힌 링이다 (미국특허 제 3,920,805호, 미국특허 제 4,292,965호). 이 해결책들은 이들로부터의 약물의 방출을 조절하기가 어렵다는 공통적인 불리함을 갖는데, 이 문제점은 약물 혼합물의 경우 더욱 증대된다.

상술한 것들과 다른 해소책이 예컨대, 미국특허 제 4,012,496호에 개시되어 있는데, 이 특허에서는 링의 약물-함유부가 링 주변을 따라 뻗어 있는 홈 안에 내장된, 각기 한가지 약물만을 함유하는 하나 또는 몇가지 약물 매트릭스 스트링으로이루어져 있다. 약물의 종류 및 그의 방출 특성에 따라, 약물 스트링은 때로 매우 얇을 수 있으며, 이로 인해 생산-기술상의 문제가 발생한다. 이러한 구조의 부가적인 단점은 활성성분이 약물 스트링으로부터 폴리머 바디 (body) 내부로 확산하는 경향이 있음으로 해서, 약물 방출의 제어가 어렵다는 것이다.

미국특허 제 4,596,576호에는 또한, 질내 고리 수단에 의해 몇가지 약물을 동시에 투여하는 것이 개시되어 있다. 이 특허에서는 활성성분을 함유하는 용기들이 링 주변을 따라 장착되어 있고, 이 용기들은 플러그에 의해 서로 격리되어 있거나 불활성 소재로 유사하게 만들어져 있음으로 해서, 소망되는 비율로 약물을 간섭 없이 방출시키도록 하기 위해, 어떤 용기로부터 다른 용기로의 약물의 이동을 방지할 수 있게끔 되어 있다. 상기 불활성 소재로는 귀금속과 같은 금속류, 유리, 세라믹 등을 이용할 것이 제안되었다. 또한, 이 해소책은 크기가 다른 튜브-모양의 다른 소재의 바디를 사용함에 따라, 접착 또는 기타 수단에 의해 연결시켜야만 하므로 생산-기술 관점에서도 어려운 점이 있다.

본 발명은 굴신가능한 (flexible) 지지수단 및 상기 지지수단에 의해 담지되며 활성성분을 함유하는 전달 수단으로 이루어지는 질내 전달 시스템에 관한 것이다. 이러한 전달 시스템은 예컨대, 폐경 치료시의 호르몬 투여와 같이, 질을 통해 흡수되는 여러가지 활성성분 및 치료제를 투여하는데 사용된다.

도 1은 본 발명에 따른 전달 시스템의 일 구체예의 투시도이다.

도 2는 도 1의 A-A선에 따른 단면도이다.

도 3은 본 발명의 다른 구체예의 단면도이다.

본 발명의 목적은 제조가 용이하고 약물 또는 약물들의 방출을 정확한 비율로 조절할 수 있는 해결책을 제시함으로써 상술한 공지 해소책과 관련된 단점들을 제거하는 것이다. 본 발명에 따른 해결책은 지지 수단이 실질적으로 열린 링 (open ring) 형태의 심부재 (core member)로 이루어져 있고 전달 수단은 심부재 길이의 일부를 따라 벨트 형식으로 심부재를 둘러싸는 하나 이상의 슬리브상 (sleeve-like) 폴리머로 이루어져 있다는 특징을 갖는다.

지지 수단은 질의 일반적인 상태에서 오랜 기간 동안에도 생물학적으로 조화를 이룰 수 있으면서 변함없이 유지될 수 있는 소재로 만들어진다.

본 발명에 따라, 슬리브상 바디의 내부 표면은 활성성분이 지지 수단 내로 이동하는 것을 실질적으로 막아주는 물질과 접촉되어 있는 것이 바람직하다. 따라서, 지지 수단의 일부, 예컨대 적어도 슬리브상 바디와 인접해 있는 그의 외부 표면, 또는 전체 지지 수단은 슬리브상 바디 내에서 활성성분와 관련하여 실질적으로 불활성인 소재로 만들어질 수 있다. 본문에서 "실질적으로 불활성"이라는 용어는 상기 활성성분이 실질적으로 전혀, 슬리브상 바디 내부로부터 지지 수단 내부로 확산하거나 또는 다른 방식으로 이동하지 않음을 가리키는 것이다. 적합한 지지체 또는 담체 소재는 다음과 같은 굴신가능한 폴리머 소재이다: 예컨대 천연 고무, 부틸 고무 및 폴리디메틸실록산 탄성체와 같은 가교된 고무류, 에틸비닐아세테이트 (EVA: ethylvinylacetate)와 같은 굴신가능한 열가소성 수지, 스티렌 코폴리머 (SEBS, SBS, SIS)와 같은 열가소성 탄성체, 폴리우레탄 및 열가소성 폴리올레핀.

지지 수단은 적절한 폴리머 소재로부터 간편한 방식으로 제조될 수 있는데, 예컨대 몰드 내에서 압착하거나, 적절한 직겅을 갖는 막대-모양의 요소로 사출시키거나, 적절한 길이를 갖는 사출편으로부터 절단하여 심부재를 형성시켜 이를 소망되는, 실질적으로 고리 모양으로 경화시킬 수 있다. 심부재는 솔리드 폴리머 또는 할로우 (hollow) 일 수 있다. 가장 간단한 구체예를 들면, 심부재의 단면은 실질적으로 고리형이기 때문에, 단면이라 함은, 심부재에 의해 형성된 열린 링의 축을 포함하는 평면 중의 단면을 칭한다.

본 발명에 따른 전달 시스템에 있어서, 실질적인 전달 수단은 심부재 상에 예컨대 누벼져 있듯이 (threaded) 장차고디어, 이를 벨트 형식으로 둘러싸거나 감싸고 있으면서, 폴리머와 활성성분을 함유하는 하나 이상의 슬리브상 또는 쉘상의 바디에 의해 형성된다. 슬리브상 바디의 단면은 실질적으로 심부재의 단면에 상응하는 것이 유리하다. 슬리브상 바디는 심부재의 길이의 일부를 따라 뻗어 있는데, 그 연장 정도는 여러가지 변수, 예컨대 소재의 선택 및 활성성분의 선택 등에 의해 변할 수 있다. 슬리브의 길이는 더 짧을 수도 있고, 일반적으로 심부재 길이의 일부에 불과할 수도 있다. 몇가지 슬리브가 사용되는 경우, 이러한 슬리브들은 일반 적으로 심부재의 길이의 일부만을 따라 연장된다. 슬리브 벽의 두께와 모양은 사용된 소재와 활성성분에 따라 변하며 소망되는 방출 프로필에 다라서도 변하지만, 일반적으로 두께는 심부재 두께의 일부분일 뿐이다.

슬리브상 바디가 몇개 있는 경우 복합 처치를 위해, 이들 바디들은 서로 다른 활성성분을 함유할 수 있다는 잇점이 있다. 그러나, 본 발명에 따라 슬리브상 바디들은 또한 동일한 활성성분을 함유할 수도 있다. 이 해결책은 투여될 약물의 양이 많을 경우, 생산-기술상 관점에서 유리한데, 이에 따라, 단일 슬리브를 더 작게 만들 수 있고, 따라서 지지 수단에 장착시키기가 더 쉬워진다.

이 목적에 적합한 폴리머는 활성성분이 그 안에서 슬리브로부터 질내로 확산될 수 있는 그러한 폴리머이다. 적합한 소재로는, 예컨대 폴리디메틸실록산과 같은 유기 폴리실록산류, 폴리우레탄, EVA-코폴리머를 들 수 있다. 활성성분의 기본 방출 속도 수준은 슬리브상 바디의 표면적에 따라 달라지므로, 방출 속도는 표면적을변화시킴으로써 변화시킬 수 있다.

지지 수단과 슬리브 두가지 모두에서 사용되는 폴리머의 선택은 또한 선정된 활성성분에 의해서도 변할 수 있다. 따라서, 예컨대 몇몇 활성성분의 경우 EVA-폴리머로 만들어진 슬리브를 SEBS 지지 링 상에 이용할 수 있는 반면, 다른 폴리머에 있어서는 예컨대 실록산 슬리브와 조합된 EVA-지지 링이 적합할 수 있다.

본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 활성성분의 방출 속도는 예컨대 폴리실록산 막과 같이, 슬리브상 바디 주의의 막 코팅에 의해서도 조절할 수 있는데, 이에 따라 방출 속도는 막의 두께를 조정함으로써도 조절된다.

본 발명의 한가지 구체예에 따라, 슬리브상 바디의 내부 표면을 불활성, 확산-방지 소재, 예컨대 적합한 폴리머 필름으로 코팅시킬 수 있다. 또 다른 해소책에 따르면, 이러한 불활성층은 슬리브의 내부 표면과 지지 수단의 외부 표면 사이에서 독립적인 보호층을 형성할 수 있다.

슬리브상 바디는 예컨대 몰드 중에서 압착하거나, 또는 활성성분와 폴리머를 함유하는 혼합물을 사출시켜 사출물을 적당한 길이의 단편으로 절단함으로써 간단하게 제조할 수 있다. 슬리브상 바디가 막으로 코팅되거나 또는 그의 내부 표면에 불활성 측이 제공되는 경우, 슬리브상 바디는 활성성분 매트릭스, 막 및/또는 내부 표면의 공동사출을 이용하거나 또는 다른 방식으로 코팅함으로써 제조되는 것이 유리하다. 슬리브상 바디는 또한 먼저 시트상 바디를 제조한 다음, 임의로 막 폴리머로 코팅하고, 이것으로부터 적당한 크기의 스트립을 절단하여 감아서 슬리브를 형성하며 이 때 생긴 솔기는 풀로 밀봉하거나 또는 용접에 의해 밀봉시킨다.

슬리브상 바디는 먼저 그의 직경을 어느 정도 확장한 후 지지 수단 상에 활주시킴으로써 지지 수단 상에 장착시키는 것이 바람직하다. 슬리브상 바디가 실리콘 수지나 또는 가교 고무로 만들어진 경우, 확장은 예컨대 슬리브상 바디를 적당한 유기 용매 중에서 팽창시킨 후 팽창된 바디를 지지 수단 상에 장착시키고 용매를 증발시킨 다음 슬리브를 지지 수단 상에 단단히 고정시킴으로써 수행할 수 있다.

다른 방법으로서, 슬리브상 바디는 기계적으로 적당한 장치를 이용하여 신장시킬 수도 있으며 신장된 상태에서 지지 수단 상에 누비게 할 수도 있다. 신장력을 중단시키면, 슬리브상 바디가 지지 수단 위에 팽팽하게 죄어지게 된다.

전달 시스템에 의해, 질내 사용에 적합한 여하한 활성성분을 투여할 수 있다. 따라서, 예컨대, 바이러스, 진균 또는 세균 기원 감염 치료용의 여러가지 약물, 또는 상이한 종류의 호르몬, 예컨대 폐경기와 관련된 문제점을 치료하기 위한 여러 호르몬들이 대상이 될 수 있다. 특히, 본 발명의 시스템에 의해, 에스트로겐 및 프로게스테이션 호르몬을 이용한 복합 치료를 수행하는 것이 가능하다.

본 발명에 따른 전달 시스템을 이용함으로써, 사용 초기 단계에서 활성성분이 비조절적으로 방출되미 없이 [활성성분이 지지 링 내로 확산함에 따른 소위 용출 효과 (burst effect)], 슬리브의 표면적과 관련하여 활성성분을 거의 비례적으로 방출시킬 수 있다. 방출 프로필은 상술한 바와 같이, 막을 이용함으로써, 특히 그의 두께를 조절함으로써 추가로 더 조절할 수 있다. 덧붙여, 수행된 테스트는, 사용시 열린 링 및 닫힌 링의 체류 사이에는 아무런 차이점을 관찰할 수 없었음을보여주었다. 실제로, 열린 형태의 링에 의해 얻어지는 부가적인 굴신가능성은 링을 삽입하기 더 됩게 만들어 주는 것으로 관찰되었다. 이것은 또한 모든 여성들에게 알맞은 동일한 크기로 제조 및 사용될 수 있는데, 이것은 생산 기술 측면에서도 유리한 것이다.

첨부된 도면을 참고로 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

도면에는, 단일 활성성분을 투여하도록 의도된, 본 발명에 따른 전달 시스템이 예시되어 있다. 이것은 열린 링-모양의 심부재 (1') 형상을 갖는 지지 수단 (1)로 이루어져 있다. 심부재의 단면은 실질적으로 환형이다. 이것은 적어도 어느 정도는 굴신가능한 폴리머 소재로 만들어진다. 지지 수단 위로 슬리브상 바디 (2)가 장착되며, 이것은 활성성분의 실질적인 전달수단을 형성한다. 이 슬리브상 바디의 구조는 심부재를 통한 단면을 보여주는 도 2에 더욱 잘 도시되어 있다. 구체예에 도시된 전달 수단은 활성성분을 함유하는 폴리머 매트릭스 (3), 및 코팅막 (4)로 이루어져 있다. 도 1 및 도 2에 도시된 구체예에서 지지수단 (1)의 소재는 활성성분에 대해 실질적으로불활성이거나, 또는 그의 최외곽 층은 이러한 소재로 만들어 짐으로 해서 활성성분이 지지 수단 자체 내로 이동할 수 없더록 하여 방출 프로파일을 방해할 수 없도록 한다. 슬리브 (2)의 내경은 실질적으로 심부재의 외경과 동일하다.

도 3에서 슬리브상 바디의 또 다른 구조가 도시되어 있는데, 이것은 상술한 불활성 폴리머와는 다른 폴리머로 만들어진 지지수단을 이용할 수 있다. 이 구체예에서는, 도 2에 도시된 층에 더해, 활성성분의 확산을 막는 내부층 (5)가 있다.

두가지 이상의 활성성분을 동시에 투여할 경우, 동일한 지지 수단 상에 누벼진 해당 갯수의 슬리브가 사용된다.

다음에 한편으로는 프로게스테이션제, 다른 한편으로는 에스트로겐제의 방출 테스트의 결과를 나타내었다. 방출테스트에 있어서, 유리 막대를 사용하여 지지수단을 시뮬레이션하였다. 유리막대 위로 각각의 활성성분 중 어느 하나와 폴리디메틸실록산을 함유하며, 테이프로 만들어진 슬리브상 매트릭스 바디를 누볐다. 또한, 몇몇 테스트에서는 슬리브상 바디를 폴리디메틸실록산 막으로 코팅하였다. 37℃, 0.9% NaC ㅣ- 용액 중 와동장치에서 약물의 방출량을 측정하였다.

다음의 결과를 얻었다:

테스트 1:

매트릭스: 레보노르게스트렐 : 폴리디메틸실록산 (1:9)

막: 폴리디메틸실록산

테스트 2

매트릭스: 17-베타-에스트라디올: 폴리디메틸실록산(1:9)

막: 폴리디메틸실록산

상기 결과로부터 각 약물의 방출량은 매트릭스 슬리브의 표면적과 거의 비례한다는 것을 알 수 있다. 이것은 코팅된 슬리브와 코팅되지 않은 슬리브의 경우 마찬가지였다.

본 발명에 따른 전달 시스템을 통상적인 닫힌 링과 비교하여 그의 사용상의 간편성을 비교하였다. 18세 이상의 여성 자원자 12명을 대상으로 테스트하였다. 테스트 대상자들은 각 링을 5일간 연속적으로 사용하였다. 링 사용 기간 후, 이틀간 링을 사용하지 않도록 하였다.

본 발명에 따른 링의 외경은 각각 50 mm 및 54 mm 였으며 닫힌 링의 외경은 54 mm였다. 모든 링은 폴리디메틸실록산으로 만들어졌다. 테스트에서는 외관, 크기, 모양, 적용, 다루기, 감촉, 동통, 이동성등을 평가하였다.

결과에 따르면, 열린 링은 적어도, 임상적으로 집중적으로 연구된 닫힌 링만큼 양호하였다. 몇몇 특성과 관련하여서는 크기가 작은 링이 큰 것보다 더 잘 관용 되었다.

Claims (12)

1. 굴신가능한 지지 수단 및 활성성분을 함유하면서 상기 지지 수단에 의해 지지되는 전달 수단으로 이루어진 질내 전달 시스템로서, 지지 수단(1)은 열린 링 형태의 심부재 (1')로 구성되어 있고 전달 수단은 상기 심부재 길이의 일부를 벨트처럼 감싸는 적어도 하나 이상의 슬리브상 폴리머 바디(2)로 구성되어 있는 것이 특징인 질내 전달 시스템.
2. 제 1항에 있어서, 슬리브상 바디가 폴리디메틸실록산과 같은 폴리실록산, 폴리우레탄 또는 EVA-코폴리머인 것이 특징인 질내 전달 시스템.
3. 제 1항에 있어서, 지지 수단이 천연 고무, 부틸 고무, 및 폴리디메틸실록산 탄성체와 같은 가교된 고무, 에틸비닐아세테이트 (EVA)와 같은 굴신가능한 열가소성 수지, 스티렌 코폴리머 (SEBS, SBS, SIS)와 같은 열가소성 탄성체, 폴리우레탄 또는 열가소성 폴리올레핀인 것이 특징인 질내 전달 시스템.
4. 제 1항에 있어서, 슬리브상 바디의 내부 표면이, 슬리브상 바디로부터 지지수단으로 활성성분이 이동하는 것을 방지하는 폴리머 소재와 접촉되어 있는 것이 특징인 질내 전달 시스템.
5. 제 1항에 있어서, 지지 수단의 외부 표면, 또는 지지 수단 전체가 활성성분이 슬리브상 바디로부터 지지 수단으로 이동하는 것을 방지하는 폴리머 소재로 만들어진 것이 특징인 질내 전달 시스템.
6. 제 1항에 있어서, 전달 수단이 각각 상이한 활성성분을 함유하는 두개의 슬리브상 바디로 형성된 것이 특징인 질내 전달 시스템.
7. 제 1항에 있어서, 슬리브상 바디가 프로게스테이션 제제 또는 에스트로겐 제제를 함유하는 것이 특징인 질내 전달 시스템.
8. 제 1항에 있어서, 동일한 활성성분을 함유하는 두개의 슬리브상 바디를 포함하는 것이 특징인 질내 전달 시스템.
9. 제 1항에 있어서, 슬리브상 바디가 활성성분의 확산을 가능케 하는 폴리머막(4), 특히 폴리실록산 막으로 코팅되어 있는 것이 특징인 질내 전달 시스템.
10. 제 1항 내지 9항 중 어느 한 항에 있어서, 폐경기 치료와 같은 호르몬 치료에 이용되는 것이 특징인 질내 전달 시스템.
11. 활성성분 및 폴리머를 함유하는 슬리브상 바디의 직경을 예컨대 기계적으로나 팽창에 의해 신장시킴으로써 확대시키고, 이것을 이 상태에서 심부재 상에 장착한 다음 지지 수단 상에 팽팽하게 고정시키는 것으로 이루어짐을 특징으로 하는 제 1항에 따른 전달 시스템의 제조방법.
12. 제 11항에 있어서, 슬리브상 바디가, 심부재 상에 장착될 경우, 슬리브상에 외층을 형성하게 될 폴리머 막과의 공사출에 의해 만들어지는 것이 특징인 제조방법.