DE3131610A1 - "auflage mit einem gehalt an mikroverkapseltem nitroglyzerin, die zur perkutanten verabreichung von nitroglyzerin geeignet ist" - Google Patents

"auflage mit einem gehalt an mikroverkapseltem nitroglyzerin, die zur perkutanten verabreichung von nitroglyzerin geeignet ist"

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DE3131610A1 DE19813131610 DE3131610A DE3131610A1 DE 3131610 A1 DE3131610 A1 DE 3131610A1 DE 19813131610 DE19813131610 DE 19813131610 DE 3131610 A DE3131610 A DE 3131610A DE 3131610 A1 DE3131610 A1 DE 3131610A1
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Description

Auflage mit einem Gehalt an mikroverkapseltem Nitroglyzerin, die zur perkutanen Verabreichung von Nitroglyzerin geeignet ist.
In den letzten Jahren wurden verschiedene Arzneimittelabgabesysteme entwickelt, die eine Therapie der ununterbrochenen Freisetzung mit Hilfe einer subkutanen Einlage ermöglichen. Es wurden auch Systeme beschrieben, die Arzneimittelabgabesysteme liefern, die für eine perkutane Arzneimittelverabreichung geeignet sind.
Die US-PS 3 964 106 beschreibt eine mikroverkapselte pharmazeutische Abgabeeinr^jLchtung, die für eine Einpflanzung oder eine perkutane Verwendung sowie für eine Verwendung in der Scheide oder im Uterus geeignet ist.
Es wurde nun gefunden, daß im Fall von· Nitroglyzerin als abzugebendem Arzneimittel der Arzneimitteltransport in hohem Maße verbessert und die Ärzneimittelabgabe erhöht werden kann, wenn Triglyzeride gesättigter Kokosnußölsäuren,- z.B. das unter dem Warenzeichen "Migloyl 812" bekannte Gemisch von Triglyzeriden gesättigter Pflanzenfettsäuren mittlerer Kettenlänge, und Isopropylpalmitat allein oder in Kombination mit Mineralsäure zugesetzt werden, um das hydrophile Lösungsmittel system der polymeren Grundmasse zu ergänzen»
Die US-PS 3 996 934 beschreibt auch einen medizinischen Verband, der eine Stützschicht und eine Oberschicht mit mindestens einem ein systemisch wirksames Arzneimittel enthaltenden Speicher entweder in Form einer besonderen Schicht oder in Form einer Vielzahl von Mikrokapseln, die über eine Grundschicht eines Silikonpolymers verteilt sind, enthält. Beispiel 1 beschreibt eine Nitroglyzerinauflage.
Die GB-AS 2 021 950 beschreibt einen Nitroglyzerinverband, der 1 bis 10 Teile Nitroglyzerin pro 100 Teile eines Trägermaterials enthält. Es wird angegeben, daß Mineralöl und Lanolin den Transport und die Absorption von Nitroglyzerin verbessern, wenn das Trägermaterial aus Polyethylen, Polypropylen, Polybutylen oder Polymethylbutylen besteht.
Trotz der Lehren des Standes der Technik bestehen zum gegenwärtigen Zeitpunkt die einzigen im Handel erhältlichen örtlich anwendbaren Formen für Nitroglyzerin aus Salben oder Cremes, die eine Verfleckung verursachen und verhältnismäßig häufige Anwendungen über einen viel größeren Oberflächenbereich erfordern, als er mit der erfindungsgemäßen Nitroglyzerinauflage erforderlich ist.
Die vorliegende Erfindung stellt ein perkutanes Abgabesystem für die Verabreichung von Nitroglyzerin bereit und betrifft insbesondere eine Nitroglyzerinauflage, die bequem auf die Haut angewendet werden kann, um eine perkutane Verabreichung von Nitroglyzerin über einen verlängerten Zeitraum zu ermöglichen.
Die Auflage der vorliegenden Erfindung kann je nach den Dosierungserfordernissen des einzelnen Patienten in der Größe variieren. Die bevorzugte Größe liegt bei 2x4 cm. Die Auflage enthält eine biologisch verträgliche Silikonpolymer-
grundmasse mit mikroverkapselten Zellen, die über die gesamte Grundmasse verteilt sind, wobei die mikroverkapselten Zellen Nitroglyzerin in einem hydrophilen Lösungsmittelsystem enthalten, wobei das Verhältnis des Verteilungskoeffizienten von Nitroglyzerin und der biologisch verträglichen Silikonpolymergrundmasse zu der Löslichkeit von Nitroglyzerin in dem
—4 hydrophilen Lösungsmittelsystem zwischen 1 und 10 ml pro μg liegt. Ein hydrophobes Lösungsmittelsystem ist ebenfalls eingearbeitet, um die Diffusion des Nitroglyzerins durch die Grundmasse zu verbessern. Das Nitroglyzerin, das zur Erleichterung und Sicherheit der Handhabung vorzugsweise in Form eines Gemisches aus Nitroglyzerin und Lactose vorliegt, ist in der gesamten Grundmasse dispergiert und kann durch die biologisch verträgliche Silikonpolymergrundmasse mit einer therapeutisch wirksamen Geschwindigkeit diffundieren, wenn die Auflage sich in Berührung mit der Haut befindet. Die Auflage ist in solcher Weise konstruiert, daß die Flüssigkeit * auf der Oberfläche der Auflage sowohl als primärer Kontakt zwischen der Haut und der Auflage als auch als Auslöser dient und die Diffusion und'Absorption aus der Auflage in die Haut fördert.. · .
Materialien, die zur Bildung der biologisch verträglichen Polymergrundmasse verwendet werden können, sind solche, die zur Bildung dünner Wände oder überzüge, durch die Pharmazeutika mit einer kontrollierten Geschwindigkeit hindurchwandern können, fähig sind. Geeignete Polymere sind biologisch und pharmazeutisch verträglich, nicht-allergen und unlöslich in und nicht reizend für Körperflüssigkeiten oder -gewebe, mit denen die Einrichtung in Berührung kommt. Die Verwendung von löslichen Polymeren muß vermieden werden, da eine Lösung oder Erosion der Einrichtung die Freisetzungsgeschwindigkeit der Pharmazeutika sowie die Fähigkeit der Einrichtung,
an Ort und Stelle zu verbleiben, um eine bequeme Entfernung zu ermöglichen, beeinträchtigen würde. Beispielhafte Materialien zur Herstellung der biologisch verträglichen Polymergrundmasse umfassen Polyethylen, Polypropylen, Ethylen/ Propylen-mischpolymere, Ethylen/Ethylacrylat-mischpolymere, Ethylen/Vinylacetat-mischpolymere, Silikonkautschuke, insbesondere die für medizinische Zwecke vorgesehenen Polydimethylsiloxane, Neoprenkautschuk, chloriertes Polyethylen, Polyvinylchlorid; Vinylchlorid-mischpolymere mit Vinylacetat, Polymethacrylatpolymer (Hydrogel), Vinylidenchlorid, Ethylen und Propylen; Polyethylenterephthalat; Butylkautschuk; Epichlorhydrinkautschuke; Ethylen/Vinylalkohol-mischpolymere; Ethylen/Vinyloxyethanol-mischpolymere; u. dgl.. Um beste Ergebnisse zu erhalten, sollte die biologisch verträgliche Polymergrundmasse ausgewählt werden aus Polymeren der vorstehenden Klassen mit Einfriertemperaturen unterhalb Raumtemperatur. Das Polymer kann bei Raumtemperatur einen Kristallinitätsgrad aufweisen, braucht dies jedoch nicht notwendigerweise.
Das bevorzugte Material für die biologisch verträgliche Silikonpolymergrundmas.se wird ausgewählt aus bei Raumtemperatur oder erhöhten Temperaturen vernetzenden Silikonkautschuken (PoIydimethylsiloxan), z.B. Silikonpolymeren der Formel:.
— CH3—t
0 -
ι—CH3
0 - Si - "0"
-Si - 0
I—CH3 —■ η
tCH3 - Si - 04- - I J
•CH3
31 31 61 ·!
worin R eine Alkoxygruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Vinyl- oder Ally!gruppe und η eine Zahl von etwa 100 bis 5 000 bedeuten.
Geeignete Polymere sind fähig, dünne Wände oder überzüge, durch die Nitroglyzerin mit einer kontrollierten Geschwindigkeit wandern kann, zu bilden, sind biologisch und pharmazeutisch verträglich, nicht allergen und unlöslich in und nicht reizend für die Haut und weisen vorzugsweise die folgenden Parameter auf: .
Parameter
Wert
Durometerhärte tShore-Härte A) Zugfestigkeit, Form C Dehnung , Form C
Reißfestigkeit, Form B
30 - 100
3520 -4920' N/mm2 (500-700 psi)
100 - 400 %
492 bis 703 N/mm2(70-100 ppi) -
Das in der Praxis der· vorliegenden Erfindung eingesetzte hydrophile Lösungsmittelsystem enthält im allgemeinen etwa 10 bis 30 Vol.-% Polyethylenglykol, vorzugsweise Polyethylenglykol 400, in destilliertem Wasser. Das hydrophile Lösungsmittelsystem ist mit dem hydrophoben Lösungsmittelsystem eingebettet innerhalb der Silikongrundmasse. Die vereinigten Lösungsmittelsysteme, die innerhalb der Grundmasse eingearbeitet sind, dienen dem einzigartigen Zweck der Zerteilung und Verbesserung der Diffusion von Nitroglyzerin durch die Grundmasse und ermöglichen somit die Abgabe von Nitroglyzerin mit einer kontrollierten Geschwindigkeit, nachdem die Auflage auf die Haut aufgebracht wurde. Nitroglyzerin kann dann durch die Auflage in die Haut diffundierten, um dort absorbiert zu werden und die gewünschte pharmakologische Wirkung zu erzielen.
— ο —
Das hydrophobe Lösungsmittelsystem umfaßt etwa 5 bis.15 Gew.-%an Isopropylpalmitat, Mineralöl, Cholesterin oder eires Triglyzerids einer gesättigten Kokosnußölsäure, wie z.B. das unter dem •Warenzeichen "Migloyl" bekannte Gemisch von Triglyzeriden gesättigter Pflanzenfettsäuren mittlerer Kettenlänge, oder eines Gemisches vorstehender Bestandteile. Die Einarbeitung von Isopropylpalmitat allein oder in Kombination mit z.B. Mineralöl oder Cholesterin verbessert den Transport und die Absorption von Nitroglyzerin.
Vorzugsweise werden vor der Herstellung der erfindungsgemäßen Auflage in das hydrophile Lösungsmittelsystem etwa 6 bis 22 Gew.-% eines im Handel erhältlichen Gemisches aus 10 % Nitroglyzerin und Laktose eingemischt.
Eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht in einer Auflage mit einem Gehalt an mikroverkapseltem Nitroglyzerin, die zur perkutanen Verabreichung von Nitroglyzerin geeignet ist und die eine gegenüber Absorption und Transport von Nitroglyzerin undurchdringliche Stützschicht sowie eine damit verbundene Grundmasse aus Silikonpolymer enthält, die aus vernetztem Silikonkautschuk besteht und mikroverkapselte Zellen von 10 bis 200 μπι Größe aufweist, die durch in situ Vernetzung des Silikonkautschuks nach seiner Vermischung mit dem das Nitroglyzerin und das . den Transport und die Dispersion des Nitroglyzerins verbessernde hydrophobe Lösungsmittelsystem enthaltenden hydrophilen Lösungsmittelsystem gebildet werden, wobei das Nitroglyzerin durch die biologisch verträgliche Silikonpolymergrundmasse mit einer therapeutisch.wirksamen konstanten Geschwindigkeit diffundierbar ist, wenn die das mikroverkapselte Nitroglyzerin enthaltende Auflage auf der Haut.' befestigt wird, wobei das hydrophile Lösungsmittel nicht durch die biologisch verträgliche Polymergrundmasse diffundierbar ist.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Einrichtung zur perkutanen Abgabe von Nitroglyzerin, die Nitroglyzerin in verkapselter Form enthält und die eine biologisch verträgliche Silikonpolymergrundmasse aus Silikonpolymeren der folgenden Formel
CH
S 		3 • R
I 		—o~ CH
i
—O Si·— —ο— —Si— _ -Si
• CH3 I
0 		—0- _CH
CH3~" -Si-
I
CH1
enthält, worin R eine Alkoxy-, Alkyl-, Phenyl-, Vinyl- oder Allylgruppe bedeutet und η eine Zahl von etwa 100 bis 5 000 bedeutet, wobei die biologisch verträgliche Silikonpolymergrundmasse in der gesamten Grundmasse verteilt mikroverkapselte Zellen enthält, die 6. bis 22 Gew.-% eines Gemisches aus
. 10 Gew.-% Nitroglyzerin und Laktose in einem hydrophilen Lösungsmittelsystem aus Wasser, 10 bis 30 VoI.-% Polyethylenglykol und 5 bis 15 Gew.-% eines hydrophoben Lösungsmittels
.,ausgewählt aus Mineralöl, von Kokosnußöl abgeleitete öle oder Gemische daraus enthalten. Beispiele für Kokosnußölderivate sind u.a. Isopropylpalmitat und ein unter dem Warenzeichen "Miglyol" bekanntes Gemisch von Triglyzeriden gesättigter Pflanzenfettsäuren mittlerer Kettenlänge. Die mikroverkapselten Zellen werden durch in situ Vernetzung des flüssigen Silikonpolymeren nach seiner Emulgierung mit dem das Nitroglyzerin und das hydrophobe Lösungsmittel enthaltenden hydrophilen Lösungsmittelsystem gebildet.
Allgemein ausgedrückt wird zur Herstellung der perkutanen Nitroglyzerinauflage der vorliegenden Erfindung eine gesättigte Lösung eines Gemisches von 10 % Nitroglyzerin und Laktose in"einem geeigneten hydrophilen Lösungsmittelsystem, z.B. einer Lösung von 10 bis 30 % (Vol./Vol.) Polyethylenglykol 400 in destilliertem Wasser hergestellt. In diesem -Präparat wird eine überschüssige Menge des Gemisches aus Nitroglyzerin und Laktose aufrechterhalten, um nach manuellem oder mechanischem. Mischen für die Dauer von etwa 5 bis 10 Minuten eine gleichförmige Paste zu erhalten. Diese gleichförmige Paste wird zusammen mit der erforderlichen Menge eines hydrophoben Lösungsmittels oder eines entsprechenden Lösungsmittelgemisches, wie z.B. Mineralöl, Isopropylpalmitat oder ein Gemisch daraus, zu dem Silikonelastomeren, z.B. Elastomer MDX 4-4210 der Dow Corning, Midland, Michigan, gegeben. Alle diese Bestandteile werden 5 bis 15 Minuten in einem explosionssicheren Mischgefäß, das mit geringer Scherwirkung arbeitet und unter einem Vakuum von 45 bis 70 cm gehalten wird, gemischt. Dann wird der Polymerisationskatalysator zugesetzt, und das Mischen wird unter Vakuum etwa 15 bis 30 Minuten fortgesetzt. Die endgültige Mischung ist viskos und wird mit· Hilfe einer Mischvorrichtung in säubere, trockene Formen aus rostfreiem Stahl gegossen. Im Fall der 2x4 cm großen Auflagen werden geeignete Mengen der endgültigen Mischung in Formen gegossen, die aus 30,5 χ 30,5 cm Platten aus rostfreiem Stahl und einem Rahmen einer gewünschten Stärke von 5,0 bis 1,2 mm bestehen. Ein geeignetes Material, z.B. eine Aluminiumfolie, wird nach dem Eingießen auf das eingegossene Material aufgebracht, und sodann werden Deckplatten mit den gleichen Dimensionen wie die Bodenplatten, jedoch ohne Rahmen, auf die mit dem zu polymerisierenden Gemisch gefüllten Formen gepreßt. Die Formen werden an vier Ecken mit Schrauben an Ort und Stelle befestigt und bei 600C in einen mit Luftzirkulation arbeitenden Trockenschrank
gebracht. Nach zwei Stunden werden die Formen aus dem Trockenschrank entfernt und abgekühlt, und das vernetzte Auflagematerial, das mit der Aluminiumfolie verbunden ist, wird herausgezogen und zusammen mit der aus der Aluminiumfolie bestehenden Stützschicht in Auflagen geeigneter Größe, z.B. von 2 χ 4 cm, geschnitten. Die Auflagen werden dann in luftdichten Behältern gelagert.
Die Auflagen enthalten vorzugsweise etwa 6 bis etwa 22 Gewv-% eines im Handel erhältlichen Gemisches aus 10 % Nitroglyzerin und Laktose, um die optimale, perkutane Dosierung bereitzustellen. Die optimale Dosierung wurde sowohl aus einer Reihe von Bioverfügbarkeitsstudien mit reinem Nitroglyzerin als auch mit Auflagen gemäß vorliegender Erfindung mit unterschiedlichen Dosen und Stärken bestimmt, wie nachstehend näher erläutert ist.
Es wurden in vivo Versuche mit Rhesus-Affen (Macaca mulata) durchgeführt, um die örtliche Verfügbarkeit von Nitroglyzerin zu bestimmen. Die perkutane Absorption in diesem Tiermodell hat sich für zahlreiche Verbindungen als ähnlich wie beim Menschen erwiesen.
Die Tiere wurden für die Dauer der Anwendung der jeweiligen Dosis in Stühle für eine StoffWechselbestimmung gesetzt. Der urin wurde gesammelt, während die Tiere noch in den Stühlen waren. Nachdem die Dosis entfernt worden war, wurden die Tiere in einen Käfig für die Bestimmung des Stoffwechsels gebracht, worin weiter Urin gesammelt wurde.
Nitroglyzerin, das mit Kohlenstoff-14 markiert worden war, wurde auf die Haut angewendet. Ort der Anwendung kann jeder
Körperteil sein; aus Zweckmäßigkeitsgründen wurde jedoch der ventrale Unterarm oder der obere Teil des Innenarmes genommen. Die Anwendungsfläche ist im allgemeinen gering/ z.B. 2 bis 10 cm2; es kann jedoch jede Fläche eingesetzt werden. Die Endkonzentration wird ausgedrückt als eine Menge pro Hautflächeneinheit (z.B. 1,0 mg/1 cm2).
Im Fall flüssiger Formulierungen, Cremes oder Salben wurde die Dosis über die genaue Hautfläche gesprüht. Im Fall der erfindungsgemäßen Auflagen wurden diese mit Leukoplast auf die Haut aufgeklebt. Im Fall der flüssigen Formulierungen, Cremes oder Salben wurde die behandelte Fläche mit einer Aluminiumfolie und· mit Leukoplast bedeckt. In allen Fällen wurden Leukoplast und Folie und gegebenenfalls die Nitroglyzerinauflage nach 24 Stunden entfernt, worauf der Ort der Anwendung dreimal mit Mull, der mit Ethanol getränkt war, abgewischt und anschließend mit Seife und Wasser gewaschen wurde.
Die Absorption wurde auf der Grundlage der prozentualen Radioaktivität, die im urin für die Dauer von 3 Tagen nach der Anwendung einer bekannten Menge des markierten Nitroglyzerins auf die Haut ausgeschieden wurde, quantitativ bestimmt. Die Werte der täglichen Urinausscheidung wurden im Hinblick auf die Ausscheidung von Radioaktivität auf anderen Wegen und Zurückhaltung von Radioaktivität im Körper durch die Verabreichung einer intravenösen Dosis von mit
14
C 'markiertem Nitroglyzerin gemäß folgender Formel
korrigiert:
%uale Dosis der Radioaktivität im Urin
aus örtlicher Anwendung χ 100 % Absorption =
%uale Dosis der Radioaktivität im Urin aus i.V. Anwendung
Im Fall des mit Hilfe der erfindungsgemäßen Nitroglyzerinauflage aufgebrachten, mit C markierten Nitroglyzerins kann die Auflage von der Haut entfernt und auf zurückgebliebene Radioaktivität untersucht werden. Die Menge der Radioaktivität, die aus der Auflage entfernt wurde und die durch Vergleichsversuche mit nicht auf Haut angewendeten Auflagen bestimmt wurde, wird als in vivo während der Dauer der Hautanwendung freigesetzt angesehen. Analysen der Radioaktivität können unter Anwendung jedes im Handel erhältlichen Scintillationszählers für Flüssigkeiten durchgeführt werden. Um die Menge der Radioaktivität in diesem Versuch zu bestimmen,, wurden 1,0 ml radioaktiven Urins mit Scintillations-
(R)
flüssigkeit (10 ml Löslichmacher PCS ' der Amersham Corporation, Arlington Heights, Illinois) gemischt. Der mit Scintillationsflüssigkeit gemischte Urin wird in einem Scintillationszähler für Flüssigkeiten auf seine Radioaktivität gezählt, und die Menge der Radioaktivität wird bestimmt.
Die Ergebnisse der Absorption von reinem Nitroglyzerin sind in Tabelle I angegeben. Die Daten zeigen, daß bei einer Steigerung der örtlich angewendeten Konzentration des Nitroglyzerins von 0,1 bis 1,0 mg/cm2 Hauptfläche die Bioverfügbarkeit des Nitroglyzerins für eine Anwendung über 24 Stunden gleich oder größer als 40 % bleibt, örtlich angewendete Konzentrationen von 7 und 10 mg/cm2 zeigten eine abnehmende Absorption, und es wurde "geschlossen, daß die maximale optimale Dosierung für eine gute Bioverfügbarkeit bei 5 mg/cm2 liegt.
U β *
TABELLE I
14
Perkutane Absorption von C -Nitroglyzerin:
örtlich angewendete Konzentration gegen Absorption für eine Anwendung der reinen Flüssigkeit
örtlich angewendete Konzentration %uale absorbierte Dosis mg/cm2 Mittelwert + SEM
0,01 41,8 +. 3,2
0,1 4.3,5 ± 3,3
1,0 36,6 +_ 3,7
7,0 . 22,6 +. 4,2
10,0 7,8 + 0,7
Die Daten für die in vivo Freisetzung und Bioverfügbarkeit von Nitroglyzerin aus den perkutanen Nitroglyzerinauflagen, die erfindungsgemäß nach den nachstehenden Beispielen 1 bis erhalten wurden, sind in Tabelle II zusammengestellt. In Tabelle II bedeutet N.G. Nitroglyzerin.
Tabelle II
,14,
Zusammensetzung und Bioverfügbarkeit in vivo in Affen von (C ..) -Nitroglycerin-Auflagen
■' __^ Gewichtsprozent .
Bestandteile
(C14)/Lactose
10 % PEG 400/H2O
Tsopropylpalmitat
Mineralöl
Elastomer MDX 4-4210
Vernetzungsmittel
Migloyl 812
■Parameterdaten in vivo
1 4
C gewonnen im Urin/ %
14
C freigesetzt aus
Auflage, %
Dosis (mg)
(+ 0-20% Überschuß)
Stärke (cm)
Greße (cm) ■
22 22 22 22 22 11 11 11 11 11 6 ,5 6 5 a » > »
) nil
10 8 8 8 8 8 8 8 8 7 4 4, I
I > WV
- - - 10 10 15 10 15 8 13 15 10
- - 20 20 - - 10 10 8 6 10 10
63 45 45 45 55 .60 56 51 59 57 59 /5 63 5
5 5 ■ 5 5 5 6 5 5 6 6 5 6,
- 20 - - - - - - - - 1 - -
4,9 4,6 9,4 27,7 28,1 37,4 51,2 34,0 40,6 32,2 47,9 35,0
12,9 15,6 31,7 27,4 40,6 52,5 36,5 47,4 40,3 55,8 37,5 :";';
64 64 64 64 64 16 16 16 16 16 6,4 6,4 .··,·,
0,6 0,6 0,6 0,6 0,6 0,25 0,25 0,25 0,25 0,2 0,25 0,25 /° *
1,6X 1,6X 1,6X 1,6X 1 ,6X 2X4 2X4 2X4 2X4 2X4 2X4 2X4 :°"""
3,2 3,2 3,2 3,2 3,2
Literaturhinweise über örtliche Anwendung von Nitroglyzerin aus Salben sprechen von einer wirksamen klinischen Reaktion von etwa 20 bis 40 mg Nitroglyzerin (Cardiology, Bd. 63 (1978), S. 337; American Heart J., Bd. 96 (1978) S.578)'.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
14 Die Beispiele 1 bis 9 wurden mit mit C markiertem Nitroglyzerin durchgeführt, um die Bioverfügbarkeit zu · studieren. Selbstverständlich werden die Auflagen üblicherweise mit nicht-markiertem Nitroglyzerin hergestellt.
Beispiel 1
14
55 g eines mit C -Nitroglyzerin markierten Gemisches aus 10 % Nitroglyzerin und Laktose wurden etwa 5 Minuten mit 25,0 g einer Lösung von 10 % (Vol./Vol.) Polyethylenglykol in entionisiertem Wasser gemischt. Eine gleichförmige Paste aus dem vorstehenden Gemisch wurde zu 157,5 g Silikonelastomer MDX 4-4210 (erhalten von der Dow Corning, Midland, Michigan) gegeben. Nach anfänglichem Mischen für die. Dauer von etwa 10 Minuten unter Entlüftung wurde in einem Mischer, der mit geringer Scherwirkung arbeitete, eine gleichförmige Dispersion erhalten. Diese Dispersion wurde mit 12,5 g des Vernetzungsmittels für das Elastomer MDX 4-4210 versetzt,-und das Gemisch wurde weitere 15 Minuten gemischt. Das endgültige Gemisch wurde in Formen aus rostfreiem Stahl, deren Grundplatten eine Größe von 30,5 χ 30,.5 cm aufwiesen und deren Rahmen 5 cm hoch war, um das zu vernetzende Material zusammenzuhalten, gegossen. Dann wurde eine Aluminiumfolie von 30,5 χ 30,5 cm auf jede Form gelegt und mit einer 30,5 χ 30,5 cm großen Deckplatte aus rostfreiem Stahl auf die Form gepreßt. Die Formen wurden mit an vier Ecken angebrachten Schrauben fest verschlossen und für die Dauer von etwa 2 Stunden bei etwa
600C in einen mit Luftzirkulation arbeitenden Trockenschrank gesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Polymergrundmasse, die mit der als Stützschicht dienenden Aluminiumfolie verbunden war, aus den Formen entfernt und in Auflagen von 1,6 χ 3,2 cm zerschnitten, die in luftdicht verschlossenen Behältern bis zur Verwendung aufbewahrt wurden.
Beispiel 2
14
22 g eines mit C -Nitroglyzerin markierten Gemisches aus 10 % Nitroglyzerin und Laktose wurden für die Dauer von etwa 5 Minuten mit 8 g einer Lösung von 10 % (Vol./Vol.) Poly·* ethylenglykol in entionisiertem Wasser gemischt. Es bildete sich eine gleichförmige Paste der Bestandteile,· die zusammen mit 20 g Mineralöl.zu 45 g des Silikonelastomeren MDX 4-4210 gegeben wurde. Nach anfänglichem Vermischen für die Dauer von 10 Minuten unter. Entlüftung wurde in einemnit geringer Scherkraft arbeitenden Mischer eine gleichförmige Dispersion erhalten. Dieses Gemisch wurde mit 5 g des Vernetzungsmittels versetzt, und das Mischen wurde weitere etwa 15 Minuten unter Entlüftung fortgesetzt. Das endgültige Gemisch wurde in Formen aus rostfreiem Stahl gegossen, deren Seitenrahmen 5 mm stark waren. Auf das vergossene Gemisch wurde ein 30,5 χ 30,5 cm großes Stück Aluminiumfolie aufgebracht,und die Deckplatten der Form wurden aufgebracht, angepreßt und mit Schrauben an vier Ecken befestigt. Die Formen wurden für die Dauer von etwa 2 Stunden bei 600C in einen mit Luftzirkulation arbeitenden Trockenschrank gesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die Polymergrundmasse, die mit der Stützschicht aus Aluminiumfolie verbunden war, aus der Form entfernt, in 1,6 χ 3,2 cm große Auflagen zerschnitten und bis zum Gebrauch in luftdicht verschlossenen Behältern aufbewahrt .
Beispiel 3
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden aus 11g
14
eines mit C -Nitroglyzerin markierten Gemisches aus 10 % Nitroglyzerin und Laktose, 4,0 g einer Lösung von 10 % (Vol./Vol.) Polyethylenglykol 400 in entionisiertem Wasser, 27,5 g Silikonelastomer. MDX 4-4210, 5,0 g Isopropylpalmitat und 2,5 g Vernetzungsmittel Nitroglyzerinauflagen einer Größe von 1,6 χ 1,6 cm hergestellt. Die Auflagen wurden in luftdicht verschlossenen Behältern aufbewahrt.
Beispiel 4
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden aus 22 g eines
14
Gemisches aus 10 % mit C markiertem Nitroglyzerin und Laktose, 8,0 g einer Lösung von 10 % (Vol./Vol.) Polyethylenglykol in entionisiertem Wasser, 20,0 g Migloylöl 812, 45,0 g Silikonelastomer MDX 4-4210 und 5,0 g des Vernetzungsmittels 2x4 cm große Nitroglyzerinauflagen hergestellt. Die Auflagen wurden bis zur Verwendung in luftdicht verschlossenen Behältern aufbewahrt.
Beispiel 5
Es wurden 2 χ 4 cm große Nitroglyzerinauflagen hergestellt, indem man nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 zunächst eine
14 gleichförmige Paste aus 11g. eines Gemisches aus mit C V> markiertem Nitroglyzerin und Laktose und 7 g einer Lösung von 10 % (Vol./Vol.) Polyethylenglykol 400 in entionisiertem Wasser herstellte. Die erhaltene gleichförmige Paste der vorstehenden Bestandteile wurde zusammen mit einem Gemisch aus 13,0 g Isopropylpalmitat und 6,0 g Mineralöl zu 57 g des Siiikonelastomeren MDX 4-4210 gegeben und nach anfänglichem
Mischen mit 6,0 g des Vernetzungsmittels versetzt, worauf nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 weitergearbeitet wurde. Die Auflagen wurden bis zur Verwendung in luftdicht verschlossenen Behältern gelagert.
Beispiel 6
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden aus 11g eines
14
Gemisches aus 10 % mit C markiertem Nitroglyzerin und Laktose, 4 g einer Lösung von 10 % (VoI./VoI.) Polyethylenglykol 400 in entionisiertem Wasser, 5,0 g Isopropylpalmitat, 5,0 g Mineralöl, 22,5 g Silikonelastomer MDX 4-4210 und 2,5 g Vernetzungsmittel 2 χ 4 cm große Nitroglyzerinauflagen hergestellt. Die Auflagen wurden bis zur Verwendung in luftdicht verschlossenen Behältern aufbewahrt.
Beispiel 7
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden aus 5,5 g eines
14
Gemisches von 10 % \ " mit C markiertem Nitroglyzerin und Laktose, 4,0 g einer Lösung von Polyethylenglykol 400 in entionisiertem Wasser, 7,5 g Isopropylpalmitat, 5,0 g Mineralöl, 25,5 g Silikonelastomer MDX 4-4210 und 2,5 g Vernetzungsmittel 2 χ 4 cm und 1,6 χ 1,6 cm große Nitroglyzerinauflagen hergestellt. Die Auflagen wurden bis zur Verwendung in luftdicht verschlossenen Behältern aufbewahrt.
Beispiel 8
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden aus 3 g eines Gemisches aus 10 % mit C markiertem Nitroglyzerin und Laktose, 2,25 g einer Lösung von 10 % (Vol./Vol.) Polyethylenglykol 4GO in ent ionisiertem Wasser, 5,0 g Isopropylpalmitat, 5,0 g Miner ■--'■
öl, 31,5 g Silikonelastomer MDX 4-4210 (Dow Corning, Midland, Michigan) und 3,25 g Vernetzungsmittel 2 χ 4 cm große Auflagen hergestellt. Die Auflagen wurden bis zur Verwendung in luftdicht verschlossenen Behältern aufbewahrt.
Beispiel 9
Nach der Arbeitsweise von Beispiel 2 wurden aus 3 g eines
14
Gemisches aus 10 % mit C -markiertem Nitroglyzerin und Laktose, 2,5 g einer Lösung von 10 % (Vol./Vol.) Polyethylenglykol 400 in entionisiertem Wasser, 7,5. g Isopropylpalmitat, £,0 g Mineralöl, 29,5 g Silikonelastomer MDX 4-4210 und 2,75 g Vernetzungsmittel 2x4 cm große Nitroglyzerinauflagen hergestellt. Die Auflagen wurden bis zum Gebrauch in luftdicht verschlossenen Behältern aufbewahrt.
Beispiel 10
275 g eines Gemisches aus 10 % Nitroglyzerin und Laktose wurdenmit 175,0 g einer Lösung von 10 % (Vol./Vol.) PoIyethylenglykol 400 in entionisiertem Wasser gemischt. Eine gleichförmige Paste aus diesen Bestandteilen, 325,0 g Isopropylpalmitat, 150,0 g Mineralöl und 150 g Vernetzungsmittel für Elastomer MDX 4-4210 wurden 1 425,0 g Silikonelastomer MDX 4-4210 zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Minuten ohne Entlüftung in einem Mischer (Helicon 4 CV der Atlantic Research Corporation, Gainesville, VA) gemischt, und das Mischen wurde 30 Minuten unter einem Vakuum von etwa 60 bis 70 cm fortgesetzt. Das endgültige Gemisch wurde in geeigneten Mengen (100 bis 140 g) in rostfreie Stahlformen aus Grundplatten von 30,5 χ 30,5 cm und Rahmen von 1,3 mm gegossen. In jeder Form wurde auf das vergossene Material eine Aluminiumfolie aufgebracht und mit Hilfe einer Deckplatte
von 30,5 χ 30,5 cm in die Form gepreßt. Die Formen wurden mit Hilfe von Schrauben, die an vier Ecken angebracht waren, fest verschlossen und dann für etwa 2 Stunden bei 600C in einen mit Luftzirkulation arbeitenden Trockenschrank gesetzt. Nach dem Abkühlen wurde die vernetzte Polymergrundmasse, die mit der Aluminiumfolie verbunden war, aus den Formen entfernt, über Nacht bedeckt mit einer Aluminiumfolie aufbewahrt und dann in 5,08 χ 10,16 cm große Auflagen von etwa 2 mm Stärke
(R)
zerschnitten. Die Auflagen wurden in Laminatfolie SURLYN (Ludlow Co., Lombard, Illinois) verpackt und in geeigneten Behältern aufbewahrt.

Claims (6)

BEIL',. WQlFF & BEIL" " '" " "" ·'- 31316^0 RECHTSANWÄLTE . ADELONSTRASSE 58 " , p^ FRANKFURT AM MAIN 80 Patentansprüche
1. Auflage mit einem Gehalt an mikroverkapseltem Nitroglyzerin, die zur perkutanen Verabreichung von Nitroglyzerin geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Stützschicht und eine damit verbundene Grundmasse aus biologisch verträglichem Silikonpolymer enthält, die aus vernetztem Silikonkautschuk besteht und eine Vielzahl von mikroverkcipselten Zellen von 10 bis 200 um Größe aufweist, worin 10 bis 30 Vol.-% eines wäßrigen hydrophilen Lösungsmittelsystems auf Basis Polyethylenglykol mit einem Gehalt von etwa 6 bis 22 Gew.-% eines Gemisches aus 10 Gew.-% Nitroglyzerin gemischt mit Laktose sowie 5 bis 15 Gew.-% eines hydrophoben Lösungsmittelsystems aus Mineralöl, einem Triglyzerid einer gesättigten Kokos-
2. Auflage nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
das hydrophile Lösungsmittelsystem eine wäßrige Lösung von Polyethylenglykol 400 ist.
3. Auflage nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophobe Lösungsmittelsystem aus Isopropylpalmitat besteht.
ο Auflage nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophobe Lösungsmittelsystem aus Mineralöl besteht.
5. Auflage nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet,daß das hydrophobe Lösungsmittelsystem Isopropylpalmitat und Mineralöl enthält.
6. Auflage nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophobe Lösungsmittelsystem aus Mineralöl und einem Gemisch von Triglyzeriden gesättigter
(R)
Pflanzenfettsäuren mittlerer Kettenlänge (Migloyl ')
besteht. .
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