ES2555307T3 - Compuestos macrocíclicos útiles como agentes farmacéuticos - Google Patents

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ES2555307T3 ES03721353.5T ES03721353T ES2555307T3 ES 2555307 T3 ES2555307 T3 ES 2555307T3 ES 03721353 T ES03721353 T ES 03721353T ES 2555307 T3 ES2555307 T3 ES 2555307T3
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Kenzo; Shirota Hiroshi Muramoto
Hong; Eguchi Yoshihito Du
Masanori; Gusovsky Fabian Fujita
Masaki; Harmange Jean-Christophe Goto
Atsushi; Jiang Yimin Inoue
Megumi; Kawai Takatoshi Kawada
Yoshiyuki; Kimura Akifumi Kawakami
Makoto; Kuboi Yoshikazu Kotake
Charles-André; Li Xiang-Yi Lemelin
Tomohiro; Mizui Yoshiharu Matsushima
Hideki; Chow Jesse Sakurai
Yong-Chun; Spyvee Mark Shen
Isao; Wang John Tanaka (Yuan)
Satoshi; Yoneda Naoki Yamamoto
Seiichi Kobayashi
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Abstract

Un compuesto que tiene la estructura:**Fórmula** o una sal, éster o sal de éster farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

imagen1
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imagen6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
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las tirosina-quinasas receptoras (tales como VEGFr) ha sido objeto de diversas pruebas clínicas en curso. Ciertos compuestos de esta invención exhibían inhibición potente de VEGFr. Así pues, es de esperar dicha aplicación.
En otro aspecto de la invención, se proporcionan métodos para el tratamiento de trastornos inmunes y cáncer que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, como se describe en esta memoria, a un individuo que se encuentra en necesidad de ello. En ciertas realizaciones, los compuestos de inventiva son útiles para el tratamiento de artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, asma y cáncer. Se apreciará que los compuestos y composiciones, conforme al método de la presente invención, pueden administrarse utilizando cualquier cantidad y cualquier ruta de administración eficaz para el tratamiento de trastornos inflamatorios, que incluyen, pero sin carácter limitante, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, asma y cáncer. Así, la expresión "cantidad eficaz" como se utiliza en esta memoria, se refiere a una cantidad suficiente de agente para inhibir el crecimiento de células tumorales, o se refiere a una cantidad suficiente para reducir los efectos de la artritis reumatoide, psoriasis, asma y cáncer (o cualquier respuesta o trastorno inflamatorio). La cantidad exacta requerida variará de individuo a individuo, dependiendo de la especie, edad, y estado general del individuo, la gravedad de las enfermedades, el agente anticáncer particular, su modo de administración, y análogos. Los compuestos de la invención se formulan preferiblemente en forma de dosificación unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión "forma unitaria de dosificación", como se utiliza en esta memoria, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente terapéutico apropiada para el paciente a tratar. Se comprenderá, sin embargo, que el uso diario total de los compuestos y composiciones de la presente invención será decidido por el médico encargado del caso dentro del alcance de un criterio médico sólido. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente u organismo particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen el trastorno a tratar y la gravedad del trastorno; la actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, el sexo y la dieta del paciente; el tiempo de administración, la ruta de administración, y la velocidad de excreción del compuesto específico empleado; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o coincidencia con el compuesto específico empleado; y factores análogos bien conocidos en las técnicas médicas (véase, por ejemplo, Goodman and Gilman's, "The Pharmacological Basis of Therapeutics", décima edición, A. Gilman, J.Hardman y L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001).
Es sabido que los factores de transcripción AP-1 y NF-κB se activan en células de mamífero expuestas a luz UV. Se ha demostrado también que la inhibición de quinasa MAB/quinasa ERK1 (MEK-1) inhibía significativamente la activación de ERK inducida por UVB (Véase, Chen et al., "Activation of p38 MAP kinase and ERK are required for ultraviolet-B induced c-fos gene expression in human keratinocytes", Oncogene, 18:7469-7476, 1999). Conforme a ello, sin pretender quedar ligados por ninguna teoría particular, la Solicitante propone que los compuestos de la invención pueden encontrar uso en el tratamiento de enfermedades de la piel causadas por exposición a UVB. Para referencias adicionales a quinasas MAP y fotoenvejecimiento, véase Li et al., "Rays and arrays: the transcriptional program in the response of human epidermal keratotinocytes to UVB illumination", The FASEB Journal, artículo urgente 10,1096/fj.01-01172fje, publicado en línea el 17 de septiembre de 2001; Patente U.S. Núm.: 5,837,224 y Solicitud de Patente U.S. Núm.: 20020106339.
Así pues, la invención proporciona composiciones para prevención o tratamiento del fotodeterioro inducido por UVB que comprenden un compuesto de inventiva; y un portador farmacéuticamente aceptable. En ciertas realizaciones, el compuesto de inventiva está presente en una cantidad eficaz para inhibir la quinasa Map/Erk. En ciertas otras realizaciones, las composiciones de inventiva comprenden adicionalmente un ingrediente cosmético. En ciertas realizaciones ilustrativas, el ingrediente cosmético es un perfume. En ciertas otras realizaciones ilustrativas, el ingrediente cosmético es un filtro solar. En ciertas realizaciones, las composiciones de inventiva existen como formulaciones tópicas farmacéuticamente aceptables.
La presente invención abarca adicionalmente métodos para proporcionar protección contra el fotodeterioro inducido por UVB a largo plazo a un individuo, comprendiendo dicho método: suministrar al individuo que se encuentra en necesidad de ello una composición que comprende un compuesto de inventiva; y un portador o diluyente farmacéuticamente aceptables. En ciertas realizaciones, la composición se administra por vía tópica. La presente invención abarca adicionalmente métodos de aporte de protección contra el fotodeterioro inducido por UVB a largo plazo a un individuo, comprendiendo dicho método: proporcionar al individuo una composición que comprende un compuesto de inventiva; y proporcionar al individuo instrucciones para uso de dicha composición a fin de prevenir el fotodeterioro. En ciertas realizaciones, la composición se formula de tal manera que la misma puede administrarse por vía tópica. En ciertas realizaciones, el compuesto de inventiva está presente en una cantidad eficaz para inhibir la quinasa Map/Erk. En ciertas realizaciones, las instrucciones comprenden orientaciones para aplicar la composición a la piel antes de exposición al sol. En ciertas realizaciones ilustrativas, la composición comprende además un ingrediente cosmético. En ciertas realizaciones ilustrativas, el ingrediente cosmético es un perfume. En ciertas otras realizaciones ilustrativas, el ingrediente cosmético es un filtro solar. En cierta realización se proporciona un método para tratamiento y/o prevención de engrosamiento de la piel, arrugas, pigmentación moteada, superficialidad, laxitud, telangiectasia, léntigos, púrpura y producción fácil de contusiones, atrofia, áreas fibróticas despigmentadas, y finalmente neoplasmas premalignos y malignos. En ciertas otras realizaciones ilustrativas, la presente invención proporciona un método para el tratamiento y/o la prevención de arrugas y/o cáncer de piel.
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En ciertas realizaciones, la presente invención proporciona kits para prevención del fotodeterioro inducido por UVB a largo plazo en un individuo, comprendiendo dicho kit: una composición que comprende un compuesto de inventiva; e instrucciones para utilización de la composición a fin de prevenir el fotodeterioro. En ciertas realizaciones, la composición se formula para administración tópica. En ciertas realizaciones, el compuesto de inventiva está presente en una cantidad eficaz para inhibir la quinasa Map/Erk. En ciertas realizaciones, las instrucciones comprenden orientaciones para aplicar la composición a la piel antes de exposición al sol. En ciertas realizaciones ilustrativas, la composición comprende además un ingrediente cosmético. En ciertas realizaciones ilustrativas, el ingrediente cosmético es un perfume. En ciertas otras realizaciones ilustrativas, el ingrediente cosmético es un filtro solar.
Adicionalmente, después de la formulación con un portador farmacéuticamente aceptable apropiado en una dosis deseada, las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar a humanos y otros animales por vías oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como mediante polvos, ungüentos, cremas o gotas), por vía bucal, como pulverización oral o nasal, o análogas, dependiendo de la gravedad de la infección de que se trate. En ciertas realizaciones, los compuestos de la invención pueden administrarse a niveles de dosificación de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, desde aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, o desde aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal del individuo por día, una o más veces al día, a fin de obtener el efecto terapéutico deseado. Se apreciará también que se pueden administrar a un individuo dosis menores que 0,001 mg/kg o mayores que 50 mg/kg (por ejemplo 50-100 mg/kg). En ciertas realizaciones, los compuestos se administran por vía oral o parenteral.
Formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen, pero sin carácter limitante, emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes utilizados comúnmente en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsificadores tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de algodón, cacahuete, maíz, germen de trigo, oliva, ricino, y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilen-glicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mixturas de los mismos. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes, y agentes perfumantes.
Pueden formularse preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas estériles inyectables conforme a la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes adecuados y agentes de suspensión. La preparación estéril inyectable puede ser también una solución, suspensión o emulsión estéril inyectable en un diluyente o disolvente no tóxico parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1,3butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que pueden emplearse se encuentran agua, solución de Ringer, solución U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, se emplean convencionalmente como disolvente o medio de suspensión aceites fijos estériles. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo no irritante que incluya mono-o diglicéridos sintéticos. Adicionalmente, se utilizan ácidos grasos tales como ácido oleico en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o por incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su utilización.
Con objeto de prolongar el efecto de un fármaco, a menudo es deseable ralentizar la absorción del fármaco por inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede realizarse por el uso de una suspensión líquida o material cristalino o amorfo con solubilidad escasa en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño de los cristales y la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral se consigue por disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso. Formas de depósito inyectables se fabrican por formación de matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactidapoliglicolida. Dependiendo de la ratio de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco. Ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Formulaciones de depósito inyectables se preparan también por captura del fármaco en liposomas o microemulsiones, que son compatibles con los tejidos corporales.
Las composiciones para administración rectal o vaginal son preferiblemente supositorios que se pueden preparar por mezcladura de los compuestos de esta invención con excipientes adecuados o portadores no irritantes tales como manteca de cacao, polietilen-glicol o ceras de supositorios que son sólidas a la temperatura ambiente pero líquidas a la temperatura corporal y por consiguiente fundirán en el recto o la cavidad vaginal y liberan el compuesto activo.
Formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas, píldoras, polvos, y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, el compuesto activo está mezclado con al menos un excipiente inerte o portador farmacéuticamente aceptable tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico, b) aglomerantes tales como, por ejemplo,
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agente capaz de transportar un compuesto farmacológicamente activo a través del stratum corneum y a la epidermis
o dermis, preferiblemente, con poca o ninguna absorción sistémica. Han sido evaluados una gran diversidad de compuestos en cuanto a su eficacia en el aumento de la velocidad de penetración de fármacos a través de la piel. Véase, por ejemplo, Percutaneous Penetration Enhancers, Maibach H. I. y Smith H. E. (eds.), CRC Press, Inc., Boca Raton, Fla. (1995), que revisa el uso y ensayo de diversos mejoradores de la penetración de la piel, y Buyuktimkin et al., Chemical Means of Transdermal Drug Permeation Enhancement in Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Gosh T. K., Pfister W. R., Yum S. I. (Eds.), Interpharm Press Inc., Buffalo Grove, I11, (1997). En ciertas realizaciones ilustrativas, agentes de penetración para uso con la invención incluyen, pero sin carácter limitante, triglicéridos (v.g., aceite de soja), composiciones de aloe (v.g., gel de aloe-vera), alcohol etílico, alcohol isopropílico, octoilfenilpolietilen-glicol, ácido oleico, polietilen-glicol 400, propilen-glicol, N-decilmetilsulfóxido, ésteres de ácidos grasos (v.g., miristato de isopropilo, laurato de metilo, monooleato de glicerol, y monooleato de propilen-glicol) y Nmetil-pirrolidona.
En ciertas realizaciones, las composiciones pueden encontrase en la forma de ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, pulverizaciones, inhalantes o parches. En ciertas realizaciones ilustrativas, las formulaciones de las composiciones conforme a la invención son cremas, que pueden contener adicionalmente ácidos grasos saturados o insaturados tales como ácido esteárico, ácido palmítico, ácido oleico, ácido palmitoleico, alcoholes cetílicos u oleílicos, siendo particularmente preferido ácido esteárico. Las cremas de la invención pueden contener también un surfactante no iónico, por ejemplo, polioxi-40-estearato. En ciertas realizaciones, el componente activo se mezcla en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualesquiera conservantes o tampones necesarios que puedan requerirse. Se contempla también que están dentro del alcance de esta invención soluciones oftálmicas, gotas para los oídos o gotas oftálmicas. Adicionalmente, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar suministro controlado de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación se fabrican por disolución o dispensación del compuesto en el medio apropiado. Como se ha expuesto anteriormente, pueden utilizarse también agentes mejoradores de la penetración para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana controladora de la velocidad o por dispersión del compuesto en una matriz o gel de polímero.
En ciertas realizaciones, después de la aplicación de la formulación tópica a la epidermis, el área puede cubrirse con un apósito. El término "apósito", como se utiliza en esta memoria, significa una capa diseñada para proteger una formulación de fármaco aplicada localmente. "Apósito" incluye capas tales como un vendaje, que puede ser poroso o no poroso y diversas capas inertes, v.g., una envoltura de film plástico u otro film no absorbente. El término "apósito" abarca también capas no tejidos o tejidos, particularmente capas elastómeros, que permiten el paso de calor y vapores. Estos apósitos permiten el enfriamiento del área tratada, lo cual proporciona mayor comodidad.
En ciertas realizaciones ilustrativas, las formulaciones tópicas farmacéuticamente aceptables de la invención están contenidas en un parche que se aplica adyacentemente al área de la piel a tratar. Como se utiliza en esta memoria, un "parche" comprende al menos una formulación tópica y una capa de capa, de tal modo que el parche puede estar localizado sobre el área de piel a tratar. Preferiblemente, pero no de modo necesario, el parche está diseñado para maximizar el suministro de fármaco a través del stratum corneum y a la epidermis o dermis, reducir el tiempo de retardo, promover absorción uniforme, y/o reducir el frotamiento mecánico. En ciertas realizaciones, cuando el uso propuesto comprende el tratamiento de una afección de la piel (v.g., psoriasis), el parche está diseñado para minimizar la absorción en el sistema circulatorio. Preferiblemente, los componentes del parche se asemejan a las propiedades viscoelásticas de la piel y se adaptan a la piel durante el movimiento para prevenir cizalladura y desestratificación excesivas. Ventajas de un parche que comprende la formulación tópica de la invención sobre los métodos de administración convencionales incluyen (i) que la dosis está controlada por la superficie externa del parche, (ii) velocidad de administración constante, (iii) mayor duración de acción (posibilidad de adherirse a la piel durante 1, 3, 7 días o más), (iv) aceptación mejorada por el paciente, (v) dosificación no invasiva, y (vi) acción reversible (es decir, el parche puede retirarse simplemente).
En ciertas realizaciones, un parche adecuado para uso con la invención contiene al menos: (1) una capa de respaldo y (2) un portador formulado con un compuesto de la invención. Ejemplos de sistemas de parche adecuados para la práctica de la invención incluyen, pero sin carácter limitante, parches de tipo matriz; parches de tipo depósito; parches de tipo fármaco incorporado en adhesivo multiestratificado; y parches de tipo monolítico de fármaco incorporado en adhesivo. Véase, por ejemplo Ghosh, T. K.; Pfister, W. R.; Yum, S. I. Transdermal and Topical Drug Delivery Systems, Interpharm Press, Inc. p. 249-297. Estos parches son bien conocidos en la técnica y están disponibles comercialmente por regla general.
El parche matriz comprende una matriz que contiene un compuesto de inventiva, una superposición de film adhesivo de respaldo, y preferiblemente, pero no de modo necesario, un revestimiento separable. En algunos casos, puede ser necesario incluir una capa impermeable a fin de minimizar la migración del fármaco al film de respaldo (v.g., Patente U.S. No. 4,336,243). En ciertas realizaciones, la matriz que contiene el compuesto de inventiva está fijada a la piel por el adhesivo superpuesto. Ejemplos de materiales y matriz adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, polímeros lipófilos, tales como poli(cloruro de vinilo), polidimetilsiloxanos, y polímeros hidrófilos como polivinilpirrolidona, poli(alcohol vinílico), hidrogeles basados en gelatina, o mixturas polivinilpirrolidona/poli(óxido de etileno). Revestimientos separables adecuados incluyen, pero sin carácter limitante, films poliéster oclusivos,
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opacos, o transparentes con una capa delgado de revestimiento separable de contacto (v.g., silicona-fluorosilicona), y polímeros basados en perfluorocarbonos.
El diseño del parche de tipo depósito se caracteriza por un film de respaldo recubierto con un adhesivo, y un compartimiento de depósito que comprende una formulación de fármaco, preferiblemente en la forma de una solución o suspensión, que está separado de la piel por una membrana semipermeable (v.g., Patente U.S. No. 4,615,699). La capa de respaldo recubierta con adhesivo se extiende alrededor de los límites del depósito para proporcionar un cierre hermético concéntrico con la piel y retener el depósito adyacente a la piel.
El diseño del parche monolítico de fármaco incorporado en adhesivo se caracteriza por la inclusión de la formulación de fármaco en la capa de adhesivo en contacto con la piel, un film de respaldo y preferiblemente un revestimiento separable. El adhesivo funciona tanto para liberar el compuesto como para adherir la matriz del compuesto a la piel. El sistema de fármaco incorporado en adhesivo no requiere una superposición de adhesivo y por tanto el tamaño del parche se minimiza. Además, los parches de tipo fármaco incorporado en adhesivo son delgados y cómodos (v.g., Patente U.S. No. 4,751,087).
El diseño del parche de fármaco incorporado en adhesivo multiestratificado incorpora además una membrana semipermeable adicional entre dos capas distintas de fármaco incorporado en adhesivo o capas múltiples de fármaco incorporado en adhesivo bajo un solo film de respaldo (Peterson, T. A. y Dreyer, S. J. Proceed. Intern. Symp. Control. Rel. Bioact. Mater. 21: 477-478).
Membranas semipermeables, útiles con el parche de depósito o multiestratificado incluyen films delgados no porosos de etileno-acetato de vinilo o films delgados microporosos de polietileno empleados en parches de depósito microestratificados en estado sólido.
Adhesivos para uso con los parches de tipo fármaco incorporado en adhesivo son bien conocidos en la técnica y un profesional experto en la técnica relevante conocería el modo de seleccionar un adhesivo adecuado para el uso propuesto. Ejemplos de adhesivos incluyen, pero sin carácter limitante, poliisobutilenos, siliconas, y acrílicos. Preferiblemente, los adhesivos pueden funcionar satisfactoriamente en una amplia gama de condiciones, tales como humedad alta y baja, baño, sudor, etc. Preferiblemente, el adhesivo es una composición basada en caucho natural o sintético; un poliacrilato tal como poli(acrilato de butilo), poli(acrilato de metilo), poli-acrilato de 2-etilhexilo; poli(acetato de vinilo); polidimetilsiloxanos; adhesivos acrílicos de contacto, por ejemplo adhesivos Durotak.RTM. (v.g., Durotak.RTM.2052, National Starch and Chemicals) o hidrogeles (v.g., polivinilpirrolidona de peso molecular alto y poli(óxido de etileno) oligómero. El adhesivo puede contener un espesante, tal como un espesante de sílice (v.g., Aerosil, Degussa, Ridgefield Park, N.J.) o un reticulador tal como acetilacetonato de aluminio.
Los films de respaldo pueden ser oclusivos o permeables y pueden derivarse de polímeros sintéticos como aceites poliolefínicos tales como poliésteres de aceites poliolefínicos, polietileno, poli(cloruro de vinilo), y poliuretano o de materiales naturales como algodón, lana, etc. Los films de respaldo oclusivos, tales como poliésteres sintéticos, dan como resultado la hidratación de las capas externas del stratum corneum, mientras que los respaldos no oclusivos permiten que el área transpire (es decir, favorecen la transmisión de vapor de agua desde la superficie de la piel).
La selección de la dosis apropiada para el sitio de aplicación es una consideración importante. La velocidad de administración intradérmica del compuesto desde la formulación tópica o parche es función de la permeabilidad de la piel, y se ha demostrado que la permeabilidad de la piel varía entre los sitios anatómicos dependiendo del espesor del stratum corneum. Por ejemplo, la permeabilidad, en general, aumenta en el orden desde el arco plantar del pie, parte lateral del tobillo, palma, antebrazo ventral, antebrazo dorsal, espalda, tórax, muslos, abdomen, cuero cabelludo, axila, frente, y escroto (Wester, R. C. y Maibach, H. I. (1989) Regional variation in Percutaneous Absorption: In Percutaneous Absorption, Mechanism, Methodology, Drug Delivery, 2ª edición, Eds. R. L. Bronaugh y
H. I. Maibach, Marcel Dekker, Inc., Nueva York, pp. 111-119). Típicamente, las dosis y la frecuencia de dosificación serán determinadas por un profesional médico cualificado.
Se apreciará también que los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden formularse y emplearse en terapias de combinación, es decir, los compuestos y composiciones farmacéuticas pueden formularse con o administrarse conjuntamente con, antes o subsiguientemente, uno o más agentes terapéuticos distintos o procedimientos médicos deseados. La combinación particular de terapias (tratamientos o procedimientos) para emplear en un régimen de combinación tendrá en cuenta la compatibilidad de los tratamientos terapéuticos y/o procedimientos deseados y el efecto terapéutico deseado a alcanzar. Se apreciará también que las terapias empleadas pueden conseguir un efecto deseado para el mismo trastorno (por ejemplo, un compuesto de inventiva puede administrarse conjuntamente con otro agente inmunomodulador, agente anticáncer o agente útil para el tratamiento de la psoriasis), o pueden alcanzar efectos diferentes (v.g., control de cualesquiera efectos adversos).
Por ejemplo, otras terapias o agentes anticáncer que pueden utilizarse en combinación con los compuestos de inventiva de la presente invención incluyen cirugía, radioterapia (en sólo unos cuantos ejemplos, radiación γ, radioterapia con haces neutrónicos, radioterapia con haces electrónicos, terapia de protones, braquiterapia, e isótopos radiactivos sistémicos, para citar unos cuantos), terapia endocrina, modificadores de la respuesta biológica
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Como se describe más adelante, se apreciará que una diversidad de compuestos de inventiva pueden sintetizarse conforme a los métodos aquí descritos. Los materiales de partida y reactivos utilizados en la preparación de estos compuestos, o bien están disponibles de suministradores comerciales tales como Aldrich Chemical Company (Milwaukee, WI), Bachem (Torrance, CA), Sigma (St. Louis, MO), o se preparan por métodos bien conocidos por una persona con experiencia ordinaria en la técnica siguiendo procedimientos descritos en referencias tales como Fieser and Fieser 1991, "Reagents for Organic Synthesis", vols 1-17, John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1991; Rodd 1989 "Chemistry of Carbon Compounds", vols. 1-5 and supps, Elsevier Science Publishers, 1989; "Organic Reactions", vols 1-40, John Wiley and Sons, Nueva York, NY, 1991; marzo 2001, "Advanced Organic Chemistry", 5ª edición. John Wiley and Sons, Nueva York, NY; y Larock 1990, "Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations", 2ª edición, VCH Publishers. Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos por los cuales se pueden sintetizar los compuestos de esta invención, y diversas modificaciones de estos esquemas pueden hacerse y serán ideadas por una persona con experiencia ordinaria en la técnica que tiene relación con esta descripción.
Los materiales de partida, compuestos intermedios, y compuestos de esta invención pueden aislarse y purificarse utilizando técnicas convencionales, que incluyen filtración, destilación, cristalización, cromatografía, y análogas. Los mismos pueden caracterizarse utilizando métodos convencionales, que incluyen constantes físicas y datos espectrales.
A continuación se enumeran compuestos de la invención, haciéndose referencia a los mismos por el número de compuesto que se indica.
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Procedimientos Generales de Reacción:
A no ser que se mencione específicamente, las mixturas de reacción se agitaron utilizando una varilla agitadora accionada magnéticamente. Atmósfera inerte se refiere a argón seco o nitrógeno seco. Las reacciones se monitorizaron por cromatografía en capa delgada, por resonancia magnética nuclear de protones (NMR) o por cromatografía líquida a alta presión (HPLC), de una muestra de la mixtura de reacción tratada adecuadamente.
A continuación se enumeran abreviaturas utilizadas para algunos reactivos orgánicos comunes a que se hace
referencia en esta memoria:
m-CPBA:
Ácido meta-cloroperbenzoico
DDQ:
2,3-Dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona
DEAD:
Azodicarboxilato de dietilo
DIBAL-H:
Hidruro de diisobutil-aluminio
DMAP:
N,N-Dimetilaminopiridina
DMF:
N,N-dimetilformamida
HPMA:
Hexametilfosforamida
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