TWI343916B - Macrocyclic compounds useful as pharmaceuticals - Google Patents

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TWI343916B
TWI343916B TW092105087A TW92105087A TWI343916B TW I343916 B TWI343916 B TW I343916B TW 092105087 A TW092105087 A TW 092105087A TW 92105087 A TW92105087 A TW 92105087A TW I343916 B TWI343916 B TW I343916B
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Kenichi Chiba
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Yoshihito Eguchi
Masanori Fujita
Masaki Goto
Harmange Jean-Christophe
Atsushi Inoue
Jiang Yimin
Megumi Kawada
Takatoshi Kawai
Yoshiyuki Kawakami
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Makoto Kotake
Yoshizaku Kuboi
Andre Lemelin Charles
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Tomohiro Matsushima
Yoshiharu Mizui
Hideki Sakurai
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1343916 玖、發明說明： 請求優先權 本申請案係相關於美國臨時專利申請案：2002年3月8曰提 出申請之60/362,883與2002年5月14日提出申請之60/380,711， 且請求其優先權，其每一件均以其全文併於本文供參考。 【技術領域】 本發明係有關用作醫藥品之巨環化合物。 【先前技術】 F152 (LL-Z1640-2) (1)係為似玉米烯酮之巨環内酯，單離自振 盪燒瓶發酵，其粗製萃取物會抑制有纖毛原生動物 pjvrzybrm/s (參閱 McGahren 等人，J. Org. Chem. 1978, 43, 2339)。據報 告使用此天然產物之初期生物學研究，未能產生任何特別 令人感興趣之活性。
於此化合物之最初單離與報告之後，數個其他團體係探究 製備其他衍生物及/或進一步探究其生物學活性之可能性。 例如，在Merck之科學家係報告F152及其某些異構物會抑制 磷臨化酵素Map/Erk激酶（MEK)，且因此可用於治療某些癌症 ，及特徵為新血管生成之其他疾病（參閱GB 323 845)。其他團 體亦已報告F152之衍生物具有作為酪胺酸激酶抑制劑之活性 ，其可用於例如治療癌症與炎性病症（參閱EP 606 044 ; W0 00/38674； JP 8-40893 ； W0 96/1259； 5,728,726； 5,674,892； 5,795,910) 1343916 仁疋，各此等團體僅能夠個別藉由發酵技術及藉由對天 、產^《修正，獲得Π52及其衍生物，因此可被製備且評估 生物予活性 < 衍生物數目與類型係受到限制。此外，雖然扪％ 及其某些奵生物已註實有效活體外活性，但此等化合物是 生物f上不安定的（例如，其在老鼠與人類血漿中容:接= 稀酮兴構化作用），於是限制此等化合物作為治療劑用於治 療人類或其他動物之發展。 顯然地’仍然需要發展合成操作法’以獲取及檢驗⑽之 :種新顆類似物之治療效果，特別是經由對天然產物施行 :=不：達到者。亦特別令人感興趣的是’發展會在活 。燎圮磕（例如安全且有效，而同時在生物 介兔中保留安定性）之新穎化合物。 【發明内容】 發明摘述 正如上文所討論者 生物學活性之評估。 ’仍然需要發展Π52之新_似物及其 本發明係提供通式（I)新穎化合物
一八仏个又亞組中所 化合物可作為NF-/CB活化作闽 ^首 - 化作用、糾活化作用及蛋白質 •14· 丄州yi6 (例如MEKKl、MEKl、VEGFr、PDGFr)之抑制劑使用，顯示 抗血管生成活性，及/或具有消炎作用。因此，此等化合物 可用於例如治療各種病症，包括炎性或自身免疫病症’及 〜丨生或增加血管生成之病症。本發明化合物亦發現可 用於預防易遭受到譬如血管造形術與支架置放術之損傷之 血管再狹窄。 本發明某些較佳具體實施例之說明 在般性地認知需要獲取及進一步探究Π52之新穎類似物 及此巨ί哀種類之生物學活性下，本發明係提供新穎巨環化 &物如在本文中更詳細地描述者，其註實增加之安定性 ，且係為NF- /cB活化作用、ΑΡ-1活化作用及蛋白質激酶（例 如MEKK、MEK1、PDGFr、VEGFr)之有效抑制劑β以此等作 用機制為基礎，此化合物會抑制各種預發炎及/或免疫學細 胞活素之產生，譬如TNFa、EL-丨、lL-6、IL_8 ' IL_2等，且亦 抑制各種預發炎分子在NF^B途徑之調節下之產生，譬如自 COX-2、ICAM-1及_-丨與3等所產生之前列腺素。此化合物 亦具有經過MEK1之抑制，以抑制在处_丨途徑之調節下之細 胞増生之能力》此外，此化合物具有抑制血管生成之能力 ，王要以對於VEGFr與PDGFr激酶之抑制活性為基礎。因此 ，本發明化合物及其醫藥組合物，可作為消炎及/或免疫抑 制劑，用於治療各種炎性疾病與異常細胞增生，或作為抗 血管生成劑，用於治療癌症。在某些具體實施例中，本發 明化合物可用於治療疾病與病症，包括但不限於敗血病、 風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、骨關節炎、炎性腸疾病（克 •15· 1343916 隆氏病與潰瘍性結腸炎）、多發性硬化、異位性皮炎、牛皮 癬、氣喘、骨質疏鬆症、過敏性鼻炎'眼睛發炎、肝炎、 自身免疫病症、系統性紅斑狼瘡、同種移植排斥/移植物對 宿主疾病、糖尿病、AIDS、固態腫瘤癌症、白血病、淋巴 瘤、非霍奇金氏B-細胞淋巴瘤 '慢性淋巴球白血病（cll) ' 多發性骨髓瘤、濕疹、葬麻疹、重症肌無力、自發性血小 板減少性紫斑病、心與血管疾病（例如心肌梗塞 '動脈粥瘤 硬化）、肝炎、絲球體性腎病 '生產性腎炎 '腺病毒、中樞 隹 神經系統疾病/病症（例如中風、阿耳滋海默氏疾病 '癲癇） ，及用於治療瘧疾之徵候，僅指稱其中一小部份，本發明 化合物亦已發現可用於預防易遭受到譬如血管造形術與支 架置放術之損傷之血管再狹窄。 此外，已証實未受傷害皮膚由於_照射曝露所致之光老 化，係經由在此種曝露之前，對皮膚投予會抑制轉錄因子 與NF-/CB之一或兩者之藥劑而被抑制（參閱，例如美國專利 :5,837,224)。因此，本發明化合物及其醫藥組合物可用於;台 # 療光老化相關病症/症狀。 1)本發明化合物之一般說明 下文進一步 在某些具體實施例中，本發明化合物係包括如 定義之通式（I)化合物：
-16- ^43916 其中Rl為氣、脂族、雜脂族、脂環族、雜脂環族、芳基 或雜芳基； 艮2與馬各獨立為氫、函素、羥基、經保護之羥基或脂族 、雜脂族、脂環族、雜脂環族、芳基或雜芳基部份基團； 或. 心與尺2’當—起採用時，可形成3至8個碳原子之經取代 或未經取代、飽和或不飽和環狀環；或 R!與&，當—起採用時，可形成3至8個碳原子之經取代 或未經取代 '飽和或不飽和環狀環； h為氫或鹵素；
Rs為氮、氧保護基或前體藥物； ^為氫、羥基或經保護之羥基； η 為 0-2 ;
R7 *對各士丄 h為氫、 部份基團，視情況被羥 取代；
' -Xi(ch2)px2-r14， 之羥基、自素、胺基、
其中Rl 2與心3，
-17- 1343916 視情況進一步被一或多個存在之羥基、經保護之羥基、 烷氧基、胺基、經保護之胺基、烷胺基、胺基烷基或鹵 素取代， 其中xt.x2各獨立為不存在，或為氧、NH或-N(烷基） ’或其中X2-R14—起為N3，或為飽和或不飽和雜環族部份 基團， p為2-10，及
Rl4為氫或芳基、雜芳基、坑基芳基或燒基雜芳基部份 0 基團’或為-(CK^NHRi 5 -(0=0)0& 5 或5，其中心 5 之 各存在處係獨立為氩、脂族、雜脂族、脂環族、雜脂環 族、芳基或雜芳基；或r14為-so2(R16)，其中R10為脂族部 份基團，其中一或多個Rw、R1S或R10係視情況被一或多 個存在之羥基'經保護之羥基、烷氧基、胺基、經保護 之胺基、烷胺基、胺基烷基或南素取代；或 Rs與心’當一起採用時，可形成飽和或不飽和環狀環， 含有1至4個碳原子與1至3個氮或氧原子，且視情況被羥基 鲁 、經保護之羥基、烷氧基、胺基、經保護之胺基、烷胺基 、胺基規基或自素取代；
Rid為氫、羥基、經保護之羥基、胺基或經保護之胺基；
Ri 1為氫、羥基或經保護之羥基； X係不存在，或為〇、NH、N_烷基、CH2或s ; Y4CHRl7、0、C=0、CR174NR17 ;及 Z為 CHR18、ο、c==〇 、CR18ilNR13 ’其中、與〜之各存在處，係獨立為氣或脂 族，或R17與R18—起採用為·〇·、，立 /、r K19 為
J -18- 1343916 氫或低碳垸基’且γ與z可藉由單或雙鍵連接；及 其藥學上可接受之衍生物。 在直接於上文描述之化合物，及如在本文之某些種類與亞 中所述之化σ物之某些具體實施例中，下列基團不會如 定義同時存在： X為氧， Κ·1為具有S-組態之甲基， R2與R3各為氫， R4為風1 R"5為鼠、低碳垸基或低碳燒酿基， 心為OR其中R為氫、低碳燒基或低碳燒酿基，具有s_ 組態， R7為氣* Y 與 z — 起表示 _CHR丨 7 _CHRi 8 _ 或 _CRi 7 =CRi 8 _，其中 R口與 係獨立為氫，或當γ與z為_CHRi7_CHRi8時，尺”與尺“一起採 用為-0-，
Rs為氫或OR’，其中R，為氫、低碳烷基或低碳烷醯基，
Rg為OR；，其中R'為氫、低碳烷基或低碳烷醯基， R10為OR"，其中R"為氫、低碳烷基或低碳烷醯基；及 Ri 1為氫。 在某些其他具體實施例中，式（Π)化合物係被定義如下：
Ri為氫、直鏈或分枝狀低碳烷基、直鏈或分枝狀低碳雜 烷基或芳基， 其中烷•綦、雜炫> 基及芳基可視情況被一或多個存在之 1343916 函素、羥基或經保護之羥基取代； R2與&各獨立為氫、鹵素、羥基 '經保護之幾基 '直鍵 或分枝狀低碳燒基、直鏈或分枝狀低碳雜燒基或芳基， 其中燒基、雜坡基及芳基可視情況被一或多個存在之 自素、羥基或經保護之羥基取代；或
Ri與R2’當一起採用時，可形成3至8個碳原子之飽和咬 不飽和環狀環，視情況被一或多個存在之_素取代；或 Ri與尺3’當一起採用時，可形成3至8個碳原子之飽和或 不飽和環狀環，視情況被一或多個存在之卣素取代； R4為氫或鹵素； ^5為氫或保護基； &為氫、羥基或經保護之羥基； η 為 0-2 ; R?對各存在處係獨立為氫 '羥基或經保護之羥基；
Rs為氫、鹵素、羥基、經保護之羥基、烷氧基，或低碳 烷基，視情況被羥基、經保護之羥基、SRl2或取代； R9為氫、鹵素、羥基、經保護之羥基、0Ri2' SRu、NR口 、_Xl (CH2 )p 乂2 -ri 4 ’或為低碳淀基，視情況被經基、經保護 之羥基、函素、胺基、經保護之胺基或-Xl(CH2)pX2_Ri4取代； 其中Rl2與Rn對各存在處係獨立為、氫、低碳烷基、 芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，或保護基，或Ru 與反13一起採用’可形成飽和或不飽和環狀環，含有1至4 個碳原子與丨至3個氮或氧原子，且各與係視情況 進一步被一_或多個存在之羥基、經保護之羥基、烷氧基 1343916 、胺基、經保護之胺基、烷胺基、胺基烷基或函素取代， 其中Χι與X2各獨立為不存在，或為氧、NH或-N(燒基） ’或其中Xd 4—起為N3，或為飽和或不飽和雜環族部份 基團， p為2-10，及
Ri4為氫或芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部份 基團’或為-(CsCONHRi 5 -(0=0)011! 5 或5，其中心 5 之 各存在處係獨立為氫、娱、雜燒基、芳基、雜芳基、 燒基芳基或烷基雜芳基，或R14為-S〇2(r16)，其中R16為烷 基部份基團’其中一或多個r14、R154R16係視情況被一 或多個存在之經基、經保護之經基、虎氧基、胺基、經 保護之胺基、烷胺基、胺基烷基或函素取代；或 R·8與R9當一起採用時，可形成飽和或不飽和環狀環，含 有1至4個碳原子與1至3個氮或氧原子，且視情況被羥基、 經保護之羥基、烷氧基、胺基、經保護之胺基、烷胺基、 胺基燒基或由素取代；
Rio為氫、羥基、經保護之羥基、胺基或經保護之胺基； Rll為氫 '羥基或經保護之羥基； X係不存在，或為Ο、NH、N-烷基、CH2或S ; Y為 CHR^ 7、〇、C=0、CK 7 或哪 7 ;及 z 為 CHR! 8、〇、C=0 、CR^SNR!8，其中尺门與之各存在處係獨立為氫或低碳 烷基，或R! 7與心8 —起採用為_〇_、_CH2 -或·9_，其中& 9 為氫或低碳烷基’且Y與Z可藉由單或雙鍵連接；及 其藥學上可接受之衍生物。 -21· 1343916 在某些其他具體實施例中，式（I)化合物係被定義如下：
Ri為氫、直鏈或分枝狀低碳烷基、直鏈或分枝狀低碳雜 燒基或芳基， 其中燒基、雜虎基及芳基可視情況被一或多個存在之 南素、羥基或經保護之羥基取代； R2與R3各獨立為氫、卣素、羥基、經保護之羥基、直鏈 或分枝狀低碳烷基、直鏈或分枝狀低碳雜烷基或芳基， /、中彡元基 '雜炫(基及万基可視情況被一或多個存在之 函素、羥基或經保護之羥基取代；或
Ri與R2，當一起採用時，可形成3至8個碳原子之飽和或 不飽和環狀環’視情況被一或多個存在之函素取代； ^4為氣或自素； R5為氫或保護基： 11«為氫、羥基或經保護之羥基； η 為 0-2 ; 心對各存在處係獨立為氩、羥基或經保護之羥基； %為氫、自素、羥基、經保護之羥基、烷氧基或低碳烷 基’視情況被羥基或經保護之羥基取代； b為氩、齒素、羥基、經保護之羥基' 〇Ri2、、 Xl(CHjpX2·!^4，或為低碳烷基，視情況被羥基、經保護之 幾基、㈣、胺基、經保護之胺基或·Xi(CH2)pX2_Ri4取代； 其中R12與R13對各存在處係獨立為氫 '低碳燒基、芳 基' 雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，或保護基，或Rl2 與&3—起採用，可形成飽和或不飽和環狀環，含有 -22· 1343916 個碳原子與1至3個氮或氧原子，且各& 2與& 3係視情況 進-步被-·或多個存在之幾基、經保護之經基、燒氧基 、胺基K呆護&胺基、燒胺基、胺基燒基或自素取代， 其中Xl與X2各獨立為不存在’或為氧、NH或-N(烷基），或 其中XZ-RM—起為&，或為飽和或不飽和雜環族部份基團， p為2-10，及 心4為氫或芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基部份 基團，或為-(〇0)NHr15、_(c=〇)〇Ri5 或 _(c=〇)Ri5，其中Ri5 之各存在處係獨立為氫、烷基、雜烷基、芳基、雜芳基 '燒基芳基或燒基雜芳基，或Rl4_s〇2(Ri6)，其中〜為 院基部份基團，其中-或多個R“、、或Ri6係視情況被 一或多個存在之羥基、經保護之羥基 '烷氧基、胺基、 經保護之胺基、烷胺基、胺基烷基或南素取代；或 與％，當一起採用時，可形成飽和或不飽和環狀環， 含有1至4個碳原子與丨至3個氮或氧原子’且視情況被羥基 、經保護之羥基、烷氧基、胺基、經保護之胺基、烷胺基 、胺基燒基或画素取代；
RlO為氫、羥基、經保護之羥基、胺基或經保護之胺基； Rl 1為氫、經基或經保護之羧基； X係不存在’或為Ο、NH或CH2 ; Y 為-CHRl7、〇、c=〇、匚1117或1^17，及 z 為 CHR18、〇、〇〇 、CR1S或NRU，其中尺口與心8之各存在處係獨立為氫或低碳 烷基；及 其藥學上可接受之衍生物β -23- 1343916 在某些具體實施例中，本發明係定義某些特別令人感興趣 之化合物種類。例如，一種特別令人感興趣之化合物類別 係包括具有式（I)結構之化合物，其中X為0，且η為1，而該 化合物具有以下結構：
其中& -心丨、Υ及Ζ均如前文定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式（I)結 構之化合物，其中心為函素（1^1)，且該化合物具有以下結構：
其中Ri -R3、R5 丨、X、Y、Z及η均如前文定義，且其中 Hal為鹵素，選自氟 '漠、氯及琪。 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式（I)結 構之化合物，其中Y與Z—起表示-CH=CH-，且該化合物具有 以下結構： 1343916
係包括具有式① ’而該化合 結 物 另一種特別令人感興趣化合物之類別 構之化合物，其中心與&各為甲基，且&為氣 具有以下結構：
其中R4-Rn、η ' X、Y及Z均如前文定義。 構之化合物，其中％為NRuRu，且該化合 女、，①結 升有以下結棱.
另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有 其中Ri -Ri 3、η、X : Y及Z均如前文定義， _^Ri^r8，當-起採用時，可另外形成“或不⑹ 含有1至4個碳原子與1至3個氮或氧原予，及視情 茂基、經保護之經基1氣基、胺基、經保護之胺基 •25- 1343916 烷胺基、胺基烷基及鹵素取代。 另一種特別令人感興趣化合物之類別，係包括具有式⑺結 構之化合物’其中R_9為OR!2，且該化合物具有以下结構：
其中Ri -Ri 2、η、X、Y及Z均如前文定義。 另一種特別令人感興趣化合物之類別’係包括具有式ω結 構又化合物，其中Κ^_χι((：Η2)ρΧΛ4，且該化合物具有以 下結構： 義
R« 2V 其中 、Ri4、x、Y、z、n 〜Χι、xap 均 如上文定 下列結構係說明此等化合物種類之數種舉例類型。其他化 合物係插述於本文之範例中 而…， 發明之其他化合物對靖者 而^，將是顯而易見的. 7耵，買者 • 26· 1343916
各前述種類之許多重要亞組，值得個別指出；此等亞組包 括則述種類之亞組，其中： -27- 1343916 xi) 為鹵素，選自氟、氣、漠及琪； xii) R4為氩； xiii) R4 為氟； xiv) &為保護基、氫或前體藥物部份基困； xv) R5為氧保護基； xvi) R_5為氣保5蔓基’選自曱基_、經取代之甲基鍵、經取 代之乙基酸、經取代之字基酸、碎燒基謎、醋、碳酸g旨、 環狀縮醛及縮酮； xvii) 心為氫 '羥基或經保護之羥基； xviii) !^為經保護之羥基’且保護基為氧保護基； xix) R6為經保護之羥基，且保護基為氧保護基，選自甲基 醚、經取代之甲基醚、經取代之乙基醚、經取代之；基謎 、矽烷基醚、酯、碳酸酯、環狀縮醛及縮酮； xx) R6a經保護之羥基，且保護基為前體藥物部份基圏； xxi) η 為 1 ; xxii) R7 為氫； xxiii) R7 為 基； xxiv) R7*經保護之羥基，且保護基為氧保護基； xxv) I為經保護之羥基，且保護基為氧保護基，選自γ & 醚、經取代之甲基醚、經取代之乙基醚、經取代之爷基鍵 、矽烷基醚、酯、碳酸酯、環狀縮醛及縮酮； xxvi) R*7為經保護之羥基，且保護基為前體藥物部份基固· xxvii) Y 與 Z — 起表示-CH=CH-; xxviii) 丫與乙二起表示反式-CH=CH-: -28- 1343916
xxxi) Y與Z—起為環氧化物； xxxii) Y與Z —起為氮丙啶； xxxiii) Y與Z—起為環丙基； xxxiv) Y 與 Z — 起為 _Ch2 _Ch2 _ ; xxxv) Z 為 Ο ; xxxvi) Υ 為 〇 ; xxxvii) Ζ 為 C=0，且 γ 為 chr! 7 ; xxxviii) Z 為 NR18，且 Y*CHRi7 ; xxxix) Z 為 CHRt 8，且 γ 為 〇〇 ; xl)Z為CHRU ’且丫為顺口 ； xli) X 為 Ο 或 ΝΉ ; xlii) R8 為氫； xlm)Rs為函素、羥基、經保護之羥基、烷氧基，或低碳烷 基，視情況被一或多個羥基或經保護之羥基取代； xliv)R^為氩； xlv)化為01^2,其中R!2為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁 基 ' -CH2COOMe ' Bn、PMB(MPM)、3,4-CIBn，或 R9 為
xlvi) Rg為NR! 2R13，其中R!2為甲基、乙基、丙基、異丙基 或丁基，視情況被一或多個存在之羥基或經保護之羥基取 代，且Rn為氫或低碳烷基，或NR^Rn —起表示5-或6-員雜 環族部份基®; • 29- 1343916 xlviD R9 為 0(CH2 )p X2 RM，其中 x2 R! 4 — 起表示 ％、画~、 、NHS02Me、NHCONHMe、NHCONHPh、嗎福啉、咪唑、胺 基吡啶或以下之任一個：
xlviii)心0為羥基或經保護之經基； xlix)心〇為羥基；及/或 U Ri 1為氫。 正如讀者將明瞭的，特別令人感興趣之化合物包括，其中 特別是’共有一或多種前述亞組之特質者。一些此等亞組 係藉由下列化合物種類說明： ^ 下式化合物（及其藥學上可接受之衍生物）：
其中Rs-R8、RiO-Ru均如上.文定義，且在本文之亞組中。 U)下式化合物（及其藥學上可接受之衍生物）：
•30- 1343916 其中R·5 -Rs、心〇 3均如上文定義’且在本文之亞組中。 1U)下式化合物（及其藥學上可接受之衍生物）··
其中R5_RS、R10及R12均如上文定義’且在本文之亞組中。 IV)下式化合物（及其藥學上可接受之衍生物）：
其中R5 -Rg、Ri 0及Ri 2均如上文定義，且在本文之亞組中。 V) 下式化合物（及其藥學上可接受之衍生物）：
其中R5 -R8、Rl 〇、Rl 4、Xl、X2及P均如上文定義，且在本 文之亞組中。 VI)下式化合物（及其藥學上可接受之衍生物）： -31 · 1343916
文之亞組中 亦應明瞭的是，對上述各亞族群w而言，多種其他亞组 是特別令人感興趣的，包括但不限於UiH)之種類，以及 上述及在本文實例中之化合物之種類、亞組及物種。 -田些前述化合物可包含一或多個不對稱中心，因此可以各 因 種異構形式存在’例如立體異構物及/或非對映異構物。 本發月化β物及其醫藥組合物可呈個別對掌昱構物 混 非對映異構物或幾何異構物形式，或可呈立體異構物之此 =形式。在某些具體實施财，本發明化合物係、為對掌 純化合物。在某些其他1轉杂，—^丨1 或非對映異構物之混合物。s β ϋ供互體異構物 明 別 再 装者，某些化合物，如本文中所述，可具有-或多個雙鍵 、可以典論是ΜΕ異構物存在，除非另有指出 另外涵蓋此等化合物，忐&眘皙^ 含其他異構物之個及 接：物’及或者，成為各種異構物之混合物，例如立體異 太〈外消旋昆合物。除了上文所提及之化合物本身以対 發明亦涵蓋此等化合物之藥學上可接受之衍生物，及 匕。或多種本發明化合物及—或多種藥學上可接 -32- 1343916 劑或添加劑之組合物β 本發明化合物可藉由式（I)化合物於不同條件下之結晶化 用製成，且可以通式（D化合物之多晶型物之一或組合 · ’其係構成本發明之一部份。例如，不同多晶型物；以S 述方式確認及/或製備，使用不同溶劑或溶劑之不心 ，供再結晶作用；藉由在不同溫度下進行結晶化作用: 利用各種冷卻模式’在結晶化作用期間涵蓋之範圍從極快 速至極緩慢冷卻。多晶型物亦可經由加熱或熔解化合物， 接著慢慢或快速冷卻而獲得。多晶型物之存在，可藉由固 體探測物NMR光it學、IR㈣學、示差掃描卡計法、^末t 射線繞射圖及/或其他技術測定。因此，本發明係涵蓋本發 明化合物、其衍生物、其互變異構形式、其立體異構物1 其多晶型物、其藥學上可接受之鹽、其藥學上可接受之溶 劑合物及含有彼等之藥學上可接受之組合物。 2)化合物與定義 正如上文所討論者，本發明係提供具有一範圍生物學性質 之新穎化合物。本發明化合物具有與炎性及免疫病症、光 老化及癌症之治療有關聯之生物學活性。在某些具體·實施 例中，本發明化合物可用於治療風濕性關節炎、牛皮癖、 多發性硬化及氣喘。在某些其他具體實施例中，本發明化 合物亦發現可用於預防易遭受到譬如血管造形術與支架置 放術之損傷之血管再狹_。 本發明化合物包括明確地於上文提出及於本文中描述者， 且係一部份藉由本文別處揭示之不同種類、亞種屬及物種 -33- 說明。 此外，本發明係提供本發明化合物之 :，及使用此等化合物，其醫藥组合物，或其中接二:且生 汗用-或多種其他治療劑’以治療病患之方法。於本文令 學上可接受之衍生物"之措辭係表示此種化合 物之任何藥學上可接受之鹽、醋或此種騎之鹽，或任何並 他加成物或衍生物，其在投μ患時，能夠提供（直接或間 接）如本又其他方面所述之化合物，或其新陳代謝產物或殘 基二因此’樂學上可接受之衍生物係包括特別是前體藥物 。前體藥物係為化合物之衍生物’通常具有顯著地降低之 藥理學活性’其含有另一個部份基團，其容易在活體内移 除’產生作為藥理學活性物種之母分子。前體藥物之一種 實例為醋，其係在活體内分裂而產生吾人感興趣之化合物 。多種化合物之前體㈣，及將母體化合物衍化以產生前 體藥物ι物質與方法係為已知，且可適合本發明。某些舉 例之醫藥組合物及藥學上可接受之衍生物，將更詳細:討 論於下文。 本發明之某些化合物及特定官能基之定義，亦更詳細地描 述於下又。對本發明之目的而言，化學元素係根據CAS版之 兀素週期表，化學與物理手冊，第75版，封面内而確認，且特 疋官能基係如其中所述作一般性地定義。此外，有機化學 之般原理，以及特定官能性部份基團與反應性，係描述 於π有機化學"，Thomas Sorrell,大學科學圖書公司（Sausaiit0) : 1999 中，其全部_内容均併於本文供參考。再者，一般熟諳此藝 •34- 1343916 者應明瞭的是，如本文中所述之人 ....m . η成万法，係利用多種保 護基。已於本文中使用之所啤"位1 # · 所叫保護基"一詞，係指特定官 能性部份基團，例如〇 ' S4N，其㈣時被㈣，以致反 應可㈣性地在多官能性化合物中之另—個反應性位置進 行。在較佳具體實施例中，保護基係選擇性地以良好產率 反應，以獲得絲狀受質，其料料狀反應係為安 定的；保護基必㈣由易於取得，較佳為無毒性而不會 攻擊其他官能基之試劑’以良好產率被選擇性地移除；保 護基係形成可容易地分離之衍生物(更佳為不會產生新立體 原中心）；且保護基具有最少之額外官能基度，以避免其他 反應位置。如本文詳述，氧 '硫、氮及暖保護基均可利用 。例如，在某些具體實施例中，如本文詳述，係利用某些 舉例之氧保護基《此等氧保護基包括但不限於甲基醚類' 經取代4甲基醚類（例如M0M (曱氧基甲基醚）、MTM (甲硫 基曱基醚）、BOM (苄氧基甲基醚）、PMBM或MpM (對_甲氧基 芊氧基甲基醚），僅指稱其中一小部份）、經取代之乙基鲢 類、經取代之芊基醚類、矽烷基醚類（例如TMS (三甲基矽烷 基鍵）、TES (三乙基矽烷基醚）、TIPS (三異丙基矽烷基醚）、 TBDMS (第三_ 丁基二甲基矽烷基醚）、三芊基矽烷基醚、 TBDPS (第三·丁基二苯基矽烷基醚），僅指稱其中一小部份） 、醋類（例如甲酸酯、醋酸酯、苯甲酸酯（Bz)、三氟醋酸酯 、二氣醋酸酯’僅指稱其中一小部份）、碳酸酯類、環狀縮 酸類及縮酮類。在某些其他列舉之具體實施例中，係利用 氮保護基。此等氮保護基包括但不限於胺基甲酸酯類（包括 -35- 1343916 甲基' 乙基及經取代之乙基胺基甲酸酯類（例如Troc)，僅指 稱其中一小部份）、醯胺類、環狀亞胺衍生物、N-烷基與N-芳基胺類、亞胺衍生物及烯胺衍生物，僅指稱其中一小部 份。某些其他舉例之保護基係詳述於本文中，但是，應明 瞭的是，本發明並非意欲受限於此等保護基；而是，多種 其他等效保護基可容易地使用上述標準確認，且使用於本 發明中。此外，多種保護基係被描述於”有機合成之保護基”, 第三版，Greene T.W.與 Wuts，P.G.編著，John Wiley & Sons，New York : 1999中’其全部内容均據此併於本文供參考β 應明瞭的疋，如本文中所述之化合物，可被任何數目之取 代基或官能性部份基團取代^ _般而言，”經取代"一詞， 無論是否在其之前置放"視情況"一詞，且被包含在本發明 化學式中之取代基，係指在一特定結構中之氫基係被所指 定之取代基置換·»當在任何特定結構中之一個以上位置， 可被一個以上之選自所指定基團之取代基取代時，該取代 基在每一位置處可無論是相同或不同。於本文中使用之"經 取代"，一詞，係意欲包括有機化合物之所有允許取代基❶在 廣義万面’允許之取代基係包括有機化合物之非環狀與環 狀、分枝狀與未分枝、碳環族與雜環族、芳族與非芳族取 代基。對本發明之目 取代基及/或本文中 的而言，雜原子，譬如氮，可具有氩 所迷有機化合物之任何可允許而滿足雜 原子價鍵之取代基。再者’本發明並不意欲以任何方式受 限於有機化合物之可允許取代基。藉由本發明所設想得到 义取代基與變數之組合，較佳係為會造成安定化合物形成 •36· 1343916 者’而可用於治療例如炎性與增生病#，包括但不限於風 濕性關節炎、牛皮癬、氣喘及癌症。於本文中使用之"安定 一凋，較佳係指化合物具有足以允許製造之安定性，且其 係保持化合物之完整性’歷經一段足夠時間以被檢出，且 較佳係歷經-段足夠時間以用於本文料述之目的。 於本文中使用 <"脂族"一詞，包括飽和與不飽和直鏈（意 即未分枝）或分枝狀脂族烴類，其係視情況被一或多個官能 基取代。正如將被一般熟諳此藝者所明瞭的，"脂族”於本 文中係意欲包括但不限於烷基、烯基、炔基部份基團。因 此，於本文中使用之"烷基"一詞，係包括直鏈與分枝狀烷 基。類似慣用法係應用於其他總稱術語，譬如"烯基，，、，，炔 基’’等。再者’於本文中使用之術語"烷基"、"烯基"、"炔 基等，係涵蓋經取代與未經取代之基團。在某些具體實施 例中，於本文中使用之I·低碳烷基"係用以表示具有丨_6個破 原予之烷基（環狀、非環狀、經取代、未經取代、分枝或未 分枝）。 在某些具體實施例中’於本發明中採用之烷基、烯基及炔 基，係含有1-20個脂族碳原子。在某些其他具體實施例中， 於本發明中採用之烷基、烯基及炔基’係含有丨_1〇個脂族碳 原子。在又其他具體實施例中，於本發明中採用之淀基、 埽基及決基’係含有1-8個脂族碳原子。於又再其他具體實 施例中，於本發明中採用之烷基、烯基及炔基，係含有 個脂族碳原子。在又其他具體實施例中，於本發明中採用 之烷基、締基及炔基，係含有1-4個碳原予β因此，說明性 -37- 1343916 脂族基團係包括但不限於例如甲基、乙基'正-丙基、異丙 基、烯丙基、正-丁基、第二-丁基、異丁基、第三-丁基、 正-戊基、第二-戊基、異戊基、第三-戊基、正-己基、第二 -己基部份基團等，其再一次可帶有一或多個取代基。晞基 包括但不限於例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、丨_甲基_2_丁蹄· 卜基等。代表性块基包括但不限於乙炔基、2_丙決基（決丙 基）、1-丙块基等。 於本文中使用之"脂環族"一詞，係指結合脂族與環狀化合 物性質之化合物，且包括但不限於環狀或多環狀脂族烴類 ’及經橋接之環燒基化合物’其係視情泥被一或多個官能 基取代。正如將被一般熟諳此藝者所明瞭的，"脂環族，，於 本文中係意欲包括但不限於環烷基、環浠基及環炔基部份 基團’其係視情況被一或多個官能基取代。因此，說明性 脂環族基團係包括但不限於例如環丙基、_CH2_環丙基、環 丁基、-CH2 -環丁基、環戊基、_ch2 ·環戊基、環己基、_ch2 _ 環己基、環己烯基乙基 '環己基乙基、正福基部份基團等 _ ，其再一次可帶有一或多個取代基。 於本文中使用之”烷氧基，，（或"烷基氧基”）或"硫基烷基"術 語，係指如前文定義之烷基，經過氧原子或經過硫原子， 連接至母分子部份基團。在某些具體實施例中，烷基含有1-20個脂族碳原子。在某些其他具體實施例中，烷基含有卜10 個脂族碳原子。在又其他具體實施例中，於本發明中採用 之烷基 '烯基及炔基含有i_8個脂族碳原子。於又再其他具 植貫施例中―’燒基含有丨_6個脂族碳原子。在又其他具體實 -38- 施仔1中’燒基含有1·4個脂族碳原子^烷氧基之實例包括但 不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正-丁氧基、 第 r 續 —-丁虱基、新戊氧基及正-己氧基》硫基烷基之實例包 括仁不限於甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、正·丁硫 基等。 烷胺基"一詞係指具有結構-NHR1之基團，其中R，為如本 文中定義之烷基。"胺基烷基，，一詞係指具有結構之基 團，其中R•為如本文中定義之烷基。在某些具體實施例中， 烷基含有1-20個脂族碳原子。在某些其他具體實施例中，烷 基含有M0個脂族碳原子。在又其他具體實施例中，於本發 明中採用之烷基、烯基及炔基含有丨_8個脂族碳原子。於又 再其他具體實施例中，烷基含有丨_6個脂族碳原子。在又其 他具體實施例中，烷基含有1_4個脂族碳原子。烷胺基之實 例包括但不限於甲胺基' 乙胺基、異丙胺基等β 上述本發明化合物之脂族（及其他）部份基團之取代基之一 些實例’包括但不限於脂族；雜脂族；芳基；雜芳基；烷 基芳基；炫•基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳 基氧基；烷硫基.；芳基硫基；.雜烷基硫基；雜芳基硫基；F : Cl ； Br ； I ； -OH ； -N〇2 ； -CN ； -CF3 ； -CH2CF3 ； -CHC12 ； -CH2〇H ； -CH2CH2〇H； -CH2NH2 ； -CH2S02CH3 ； -C(0)Rx ； -C02(Rx)； -CON(Rx)2 ；-0C(0)Rx ; -〇C02Rx ； -OCON(Rx)2 ; -N(Rx)2 ； -S(0)2Rx ； -NRx(CO)Rx ’其中Rx之每一存在處，係獨立包括但不限於脂族、雜脂 族、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，其中上文及 本文中所述冬任何脂族、雜脂族、烷基芳基或烷基雜芳基 -39- 1343916 取代基，可為經取代或未經取代、分枝或未分枝、環狀或 非環狀，且其中上文及本文中所述之任何芳基或雜芳基取 代基，可為經取代或未經取代。一般性地可應用取代基之 其他實例，係藉由本文描述之實例中所示之特殊具體實施 例說明。 般而"F，於本又 指安定單-或多環族、雜環族、多環族及多雜環族不飽和部 份基團’較佳係具有3-14個碳原子，其每一個可為經取代咬 未經取代。亦應明瞭的是’芳基與雜芳基部份基團，如本 文中定義’可經由脂族、脂環族、雜脂族、雜脂環族、燒 基或雜燒基部份基團連接，因此亦包括_(脂族）芳基、_(雜脂 族）芳基、·(脂族）雜芳基 ' -(雜脂族）雜芳基' _(烷基）芳基、_( 雜烷基）芳基、-(雜烷基）芳基及_(雜烷基）雜芳基部份基图。因 此，於本文中使用之措辭"芳基或雜芳基"與"芳基、雜芳基 、-(脂族）芳基、-(雜脂族）芳基、_(脂族）雜芳基、·(雜脂族）雜 芳基、-(燒基）芳基、-(雜燒基）芳基、.(雜燒基）芳基及雜燒 基)雜芳基”係可交換m包括但τ、限於任何先前所提及 之取代基，意即關於脂族部份基團，4關於如本文中所揭 其他部份基困所列舉’而會造成安定化合物形成之取 ==某些具體實施例中，·，芳基，，係指單-或雙 mr:具有一或兩個芳族環，包括但不限於 奉基、奈基、四虱萘基、氫茚基、茚 些具體實施例中，於本文中使用之|，”基發明之某 有五至十個環原子之環狀芳族基團，其中…飼曰具 丹中一個環原子係選 1343916 自S、〇及N ;零、一或兩個環原子係為其他雜原子，獨立 選自S、〇及N ;而其餘環原子係為碳，此基團係經由任何 環原子接合至分子之其餘部份，例如p比咬基、P比畊基、鳴 啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基 '噻唑基、哼唑基、異P 唑基、4二唑基、呤二唑基 '硫笨基、呋喃基、喳啉基、 異喹啉基等。 應明瞭的是，芳基與雜芳基（包括雙環狀芳基）可為未經取 代或經取代’其中取代包括獨立以任一個或多個下列部份 基團置換一、二或三個於其上之氫原子，該部份基團包括 但不限於：脂族；雜脂族；芳基；雜芳基；烷基芳基；燒 基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳基氧基；燒 硫基，方基硫基，雜燒基硫基；雜芳基硫基；F; Cl; Br; I; -OH ； -N〇2 ； -CN ； -CF3 ； -CH2CF3 ； -CHC12 ； -CH2OH ； -CH2CH2〇H ；-CH2NH2 ； -CH2S02CH3 ； -C(0)Rx ； -C02(Rx)； -CON(Rx)2 ; -〇C(〇)Rx ;-0C02Rx ; -OCON(Rx)2 ; -N(RX)2 ; -S(0)2Rx ; -NRx(C〇)Rx，其 中Rx之每一存在處，係獨立包括但不限於脂族、雜脂族、 芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，其中上文及本文 中所述之任何脂族、雜脂族、烷基芳基或烷基雜芳基取代 基’可為經取代或未經取代、分枝或未分枝 '環狀或非環 狀，且其中上文及本文中所述之任何芳基或雜芳基取代基 ，可為經取代或未經取代。一般性地可應用取代基之其他 實例，係藉由本文描述之實例中所示之特殊具體實施例說 明。 於本文中使用之"環烷基"一詞，係特別指具有三至七個， -41 · 1343916 較佳為三至十個破原子之基團。適當環燒基包括但不限於 環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基等，其當在脂 族、雜脂族或雜環族部份基團之情況中時，可視情況被取 代基取代’取代基包括但不限於脂族；雜脂族；芳基；雜 芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧 基’雜方基氧基，健硫基；芳基硫基；雜炫ι基硫基；雜芳 基硫基 ’ F，Cl，Br，I; ·〇Η; -N02 ; -CN; -CF3 ; -CH2 CF3 ; -CHC12 ；-CH2OH； -CH2CH2OH； -CH2NH2 ； -CH2S02CH3 ； -C(0)Rx ; -C02(Rx) ；-CON(Rx)2 ； -0C(0)Rx ； -0C02Rx ； -OCON(Rx)2 ； -N(Rx)2 ; -S(0)2Rx ,-NRX (CO)Rx，其中Rx之每一存在處，係獨立包括但不限於 脂族、雜脂族、芳基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基， 其中上文及本文中所述之任何脂族、雜脂族、烷基芳基或 烷基雜芳基取代基可為經取代或未經取代、分枝或未分枝 '環狀或非環狀，且其中上文及本文中所述之任何芳基或 雜芳基取代基可為經取代或未經取代…般性地可應用取 代基之其他貫例，係藉由本文描述之實例中所示乏特殊具 體實施例說明。 ~ 於本文中使用之雜脂族"一詞，係指脂族部份基團，其中 在主鍵中之—或多個碳原子已被雜原子取代。因此，雜脂 族係指含有例如-或多個氧、硫、氮、磷或珍原子替代碳 原子之脂族鏈。雜脂族部份基囷可為分枝狀或線性未分枝 。、在某些具體實施例中，雜脂族部份基團係以-或多個部 份基團，獨立置換一岑容彻 或多個於其上之氫原子而被取代，該 邵份基團包括但不限於脂竑， - 族，知椒族；雜脂族；雜脂環族 •42· 1343916 ;芳基；雜芳基；烷基芳基；烷基雜芳基；烷氧基：芳氧 基；雜烷氧基；雜芳基氧基；烷硫基；芳基硫基；雜燒基 硫基；雜芳基硫基；F ; Cl ; Br ; I ; -OH ; -N〇2 ; -CN ; CF3 ; -ch2cf3 ； -chci2 ： -ch2oh; -ch2ch2oh; -ch2nh2 ； -ch2so2ch3 ;-C(0)Rx ; -C02(Rx); -CON(Rx)2 ; -〇C(0)Rx ; -0C02Rx ; -〇C〇N(Rx)2 ;-N(Rx)2 ; -S(0)2Rx ; -NRx(CO)Rx，其中 Rx之每一存在處，係 獨立包括但不限於脂族、脂環族、雜脂族、雜脂環族、芳 基、雜芳基、烷基芳基或烷基雜芳基，其中上文及本文中 所述之任何脂族、脂環族、雜脂族、雜脂環族、烷基芳基 或烷基雜芳基取代基，可為經取代或未經取代、分枝或未 分枝、環狀或非環狀，且其中上文及本文中所述之任何芳 基或雜芳基取代基，可為經取代或未經取代。一般性地可 應用取代基.之其他實例，係藉由本文描述之實例中所示之 特殊具體實施例說明。 於本文中使用之"雜脂環族"一詞，係指結合雜脂族與環狀 化合物性質之化合物，且包括但不限於飽和與不飽和、單_ 或多裱狀雜環，譬如嗎福啉基、四氫吡咯基、呋喃基、硫 代呋喃基、吡咯基等，其係視情況被一或多個如本文中定 義之官能基取代。 匕此外，應明瞭的是’上文及本文中所述之任何脂環族或雜 ^ %族邵份基團’ τ包含芳基或雜芳基部份基團，經鋼人 至其上。一般性地可應用取代基之其他實例，係藉：本： Μ之實之特殊具體實施例說明。 於本又中使用之、基，，與"画素，，術語，係指選自氟、氣 • 43· 、溴及碘之原子。 上文定義之烷基，其具有一、二或 且其實例為譬如氯基〒基、溴基 "鹵烷基"一詞係表示如 三個函原子連接至其上， 乙基、二氟甲基等基團。 於本文中使用之，，雜環燒基"或"雜提^ 土 -飞雜％街浯’係指非芳族5_ ” _貝％或多環基圓，包括但不限於雙或三環基團，包 括經稠合之六員瑗，目士 . ^ ，'有一與三個間之雜原子，獨立選自 虱、硫及鼠’其中⑴各5_員環具有〇至！個雙鍵，而各卜員環 ，、有0至2個又鍵’⑻氮與硫雜原子可視情況被氧化，⑽氮 ㈣子可視情況被四級化，及（iv)任何上述雜環可經稠合至 芳基或雜芳基環。代表性雜環包括但不限於四氫料基、 :氫吡唑基、四氫吡唑基、二氫咪唑基、四氫咪唑基、六 氫峨啶基、六氫吡畊基、四氫嘮唑基 '異四氫呤唑基、嗎 福啉基、嘍唑啶基、異嘍唑啶基及四氫呋喃基。在某些具 體實施例中，係使用"經取代之雜環烷基或雜環"，而當於 本文中使用時，係指如上文定義之雜環烷基或雜環基團， 藉由獨立置換一、二或三個於其上之氩原子而被取代，取 代基係為（但不限於）脂族；雜脂族；芳基；雜芳基；烷基 芳基；烷基雜芳基；烷氧基；芳氧基；雜烷氧基；雜芳基 氧基；烷硫基；芳基硫基；雜烷基硫基；雜芳基硫基；F ;
Cl； Br ； I ； -OH ； -N〇2 ； -CN ； -CF3 ； -CH2CF3 ； -CHC12 ； -CH2OH ； -CH2CH2OH； -CH2NH2 ； -CH2S02CH3 ； -C(0)Rx ； -C02(Rx)； -CON(Rx)2 ；-0C(0)RX ； -0C02Rx ； -OCON(Rx)2 ; -N(Rx)2 ； -S(0)2Rx ； -NRx(CO)Rx ，其中Rx之每一存在處’係獨立包括但不限於脂族、雜脂 •44· 1343916 族、芳基、雜芳基、烷基芳基或燒基雜芳基，其中上文及 本文中所述之任何脂族、雜脂族、烷基芳基或烷基雜芳基 取代基，可為經取代或未經取代、分枝或未分枝、環狀或 非環狀，且其中上文及本文中所述之任何芳基或雜芳基取 代基可為經取代或未經取代。一般性地可應用取代基之其 他實例係藉由本文描述之實例中所示之特殊具體實施例說 明。 於本文中使用之"脂族"、"雜脂族"、"烷基" '"烯基"、 "炔基"、"雜烷基"、"雜烯基，'、n雜炔基"等術語，係涵蓋 經取代與未經取代、飽和與不飽和及線性與分枝狀基團。 同樣地，"脂環族"、"雜脂環族"、”雜環烷基"、"雜環，•等 術語，係涵蓋經取代與未經取代，及飽和與不飽和基團。 此外，"環烷基"、"環烯基"、"環炔基"、”雜環烷基”、，，雜 環埽基"、"雜環炔基"、"芳基"、"雜芳基"等術語，係涵蓋 經取代與未經取代之基團。 3) 合成方法 如上文所述，本發明係提供具有式⑺之新穎巨環，如上文 及在本文某些種類與亞組中所述。本發明化合物之舉例合 成之概論，係提供於下文，如圖式卜7中及在本文範例中所 詳述。應明瞭的是’如本文中所述之方法可應用至如本文 中所揭示之各化合物及其相當物。此外，試劑與起始物質 係為熟諳此藝者所習知。雖然下文圖式係描述某些舉例之 化S物’但應明瞭的是，使用替代起始物質將產生本發明 之其他類似物。例如，化合物係描述於下文，其中X為〇 ; •45- 1343916 但是’應明瞭的是，可使用替代起始物質及/或中間物，以 產生其中X為NH、Ν·烷基、Ch2等之化合物。 —般而言，如於本文中所提供之化合物，尤其是修正物， 其中Y與Z 一起成為CH=CH或CHzCH2 ,係製自此三個鏈段以 兩種不同順序之組裝，依環上修正之位置而定， 邓下又所
SePh 對於其中Y與z為雜原子譬如N、0或CO之化合物而士， 係使用不同組合之反應條件，以形成此等鍵結，替代鍵 結構造。某些類似物係使用上文所示此等方法之變型製成。 對R9類似物，如本文中所提供之化合物，除了上述一般方 法之外，係¥自一般進展之中間物，如下文⑺所描繪： ，46 · (2) 1343916 在某些具體實施例中，此一般進展中間物可合成自兩種成 份，一種芳族成份，其合成係描繪在圖式1中，且更詳細地 描述於本文實例中，及一種經保護二醇成份，其合成係描 繪在圖式2中，且更詳細地描述於本文實例中》如在圖式3 中所描繪者，及如在本文實例中更詳細描述者，係使此兩 種成份偶合，及接著進行還原以產生雙鍵。最後，達成巨 環化作用，以產生巨内酯中間物。
囷式1
1. 2-ΐΆΑ^Λ. η* 2. MtPPbjBf, n-0uLi. PvCM6% 3. 〇> 4. NaBH4.70H 5. MPMOTCI
2·脫氧-D·核耱
l.McI* LDA 1TBSC3.44H 3. DiBAU-a 93¾ 4. Swem, 99% 5. CBr4.« I l,c».5uLi.94-97y. I 3. Liodlor, Ηχ, j 3.BzCI, 100H '4.D0Q.S5H y Mei.DEAD, 70-93%
Tiso^YVs
囷式2 -47- 1343916 UHMDS(l N)
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如圖式4中所描繪者及如在本文實例中所述者，對於經保 護二醇中間物之一種替代途徑，係提供容易獲取其中心為 鹵素之化合物之方法。此中間物與上文及此處所述之芳族 成份之偶合，係提供另外之結構，其中R4為画素或如所描 繪之F。
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SO^Y^OH 1. 軋化作用 2. Homer-Hmmcns ---nBDPSO-" C〇sM 耱
1. DIBAL-H 2. Swem -^TBOPS
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1. Lindlar 2. BzCl
-48 - “439i6 應明瞭的是’一旦構成核心中間物結構，即可產生多種其 他類似物。在僅有之-項實例中，係提供α4·〇類似物％， 如本文中所述）。例如，圖式5係描繪此等類似物之合成， 使用Mitsunobu反應，以使C14羥基部份基團官能基化。
囷式5 或者，如圖式6中所插繪者，在進展中間物中之羥基官能 基，可被胺官能基置換《此胺可進一步被如本文中所述之 多種官能基，使用—般熟諳此藝者可採用之方法取代（例如 ，使用甲基’如圖式6中所描續者）。
圖式6 或者，如圖式7與9.中所描繪者’胺官能基可在合成之早 期引進。此胺可進一步被如本文中所述之多種官能基，使 -49· 1343916 用一般熟諳此藝者可採用之方法取代（例如使用甲基或乙基 ，如圖式7與9中所描繪者）。非環狀中間物20之合成，係描 繪在圖式8中。
囷式7
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4A責鎗
2·甲艮
MPUOTO 'PPTS
圓式8 -50- 1343916
囷式9
對於在芳族成份上之特殊稠合環系統而言，係使用不同芳 族鏈段取代酚。雖然芳族片段之合成需要特殊合成技術， 但整個流程仍保持著，如下文所描繪（圖式10)。
-51 - 達成NF-2561之合成途徑
圖式10 1343916 4) 研究用途，配方及投藥 根據本發明，本發明化合物可以此項技藝中已知用於確認 具有抗血管生成活性、消炎活性、蛋白質激酶抑制活性、NF-/CB活化抑制活性及AP-1活化抑制活性之化合物之任何可採 用之檢測法進行檢測。例如，檢測可為細胞或非細胞、活 體内或活體外、高或低通過量格式等。 因此，一方面，特別令人感興趣之本發明化合物係包括： •顯示作為NF- /CB活化作用、AP-1活化作用及蛋白質激S每 -52- 1343916 (例如MEKKl、MEKl、VEGFr、PDGFr)之抑制劑之活性； •於固態腫瘤上顯示抗增生或抗血管生成作用； •在被保持於活體外之適當細胞系中，或在使用科學上可 接文模式之動物研究中，顯示消炎作用； •可用於治療光老化相關病症/症狀；及/或 •顯示有利治療形態（例如安全性、功效及安定性）。 正如上文所討論者’某些如本文中所述之化合物，顯示一 般作為NF-zcB活化作用、ap_i活化作用及蛋白質激酶之抑制 劑之活性。更明確言之，本發明化合物証實免疫抑制活性 ’因此本發明進一步提供治療炎性病症或自身免疫病症之 方法。某些如本文中所述之化合物，亦充作腫瘤生長與血 管生成之抑制劑》此方法涉及對有需要之病患（包括但不限 於人類或動物）投予治療上有效量之化合物或其藥學上可接 受之衍生物。在某些具體實施例中，本發明化合物可用於 治療敗血病 '絲球體性腎病、風濕性關節炎（包括關節黏連 脊椎炎）' 牛皮癬關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、過敏性 鼻炎、眼睛發炎、炎性腸疾病（克隆氏病與潰瘍性結腸炎） 、多發性硬化、異位性皮炎、牛皮涛 '氣喘、炎性肺病、 肝炎、自身免疫病症、系統性紅斑狼瘡、同種移植排斥/移 植物對宿主疾病、糖尿病、AIDS、固態腫瘤癌症、白血病 、淋巴瘤、非霍奇金氏B·細胞淋巴瘤 '慢性淋巴球白血病（CLL) 、多發性骨髓瘤、濕疹、蓴麻疹、重症肌無力、自發性血 小板減少性紫斑病、心與血管疾病（例如心肌梗塞、動脈粥 瘤硬化）、肝炎、絲球體性腎病、生產性腎炎、腺病毒、中 • 53· 1343916 框神，纟 i系統疾病/病症（例如中風、阿耳滋海默氏疾病、癲 癇），及用於治療瘧疾之病徵，僅指稱其中一小部份。 在某些其他具體實施例中，本發明化合物可用於減少光傷 害，且因此，本發明進一步提供一種治療光老化相關病症/ 症狀之方法《在某些列舉之具體實施例中，本發明化合物 可用於治療及/或預防皮膚粗糙、皺紋、色斑沉著、蒼白、 鬆弛、毛細管擴張、雀斑、紫斑病及容易瘀傷、萎縮、纖 維變性脫色區域及最後惡性前與惡性贅瘤。在某些其他列 舉之具體實施例中，本發明化合物可用於治療及/或預防皺 紋及/或皮膚癌。 醫藥組合物 正如上文所討論者，本發明係提供具有可用於治療炎性與 自身免疫病症、光老化及癌症之生物學性質之新穎化合物 。本發明化合物亦發現可用於預防易遭受到譬如血管造形 術與支架置放術之損傷之血管再狹窄。因&，於本發明之 另一方面，係提供醫藥組合物，其包含任一種本文中所述 之化合物(或其前體藥物、藥學上可接受之鹽或其他藥心 可接受之衍生物）’且視情況包含藥學上可接受之載劑 某些具體實施例中’此等組合物視情況進—步包含 種其他治療劑。或者’可對有需要之病患投予本發明化人 物，且併用-或多種其他治療劑投藥。例如，與本發明： 合物共同投樂或加入醫藥組合物中之其他治療劑 疫調節劑(例如用於治療風濕性關節炎 、、免 化或氣喘之藥劑K抗血其在&免丨+ ^ '多發性硬 -Μ血5生成劑，或經許可用於治療癌症 •54- 1343916 之抗癌劑，如更詳細料本文中所討論者，或其可為在美 國食品藥物管理局中正接受認可，而其终將獲得認可，以 用於治療免疫病症或癌症之多種藥劑之任一種。亦應明瞭 的是，某些本發明化合物可以自由態形式存在以供治療 ，或在_況下’以其藥學上可接受之衍生物。根據本 發明，藥學上可接受之衍生物包括但不限於藥學上可接受 之鹽、酯、此種酯之鹽，或本發明化合物之前體藥物或其 他加成物或衍生物，其在投予有需要之病患時，能夠直接 或間接提供如本文其他方面所述之化合物，或其新陳代謝 產物或殘基。 於本文中使用之，，藥學上可接受之鹽”一詞，係指在安全可 靠醫學判斷之範圍θ ’適用於與人類及低等動物之組織接 觸’而無不當毒性、刺激性、過敏性回應等，且伴隨著合 理利益/風險比之鹽。胺類、羧酸類及其他類型化合物之藥 學上可接受之鹽，係為此項技藝中所習知。例如SM Ber辟等 人係詳細地描述藥學上可接受之鹽於鲁巢科學廣办沉：卜19 (1977)中’併於本文供參考。此等鹽可在本發明化合物之最 後單離與純化期間當場製成，或個別地經由使自由態鹼或 自由態酸官能基與適當試劑反應，如一般性地於下文描述 者。例如，自由態鹼官能基可與適當酸反應β再者，於本 發明化合物帶有酸性部份基團之情況中，其適當藥學上可 接受之鹽可包括金屬鹽，譬如鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽； 及鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽。藥學上可接受無毒酸加成 鹽之貫例，係為胺基與無機酸形成之鹽，該無機酸譬如鹽 -55- 1343916 酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氣酸’或與有機酸類譬如醋 酸、草酸、順丁烯二酸 '酒石酸 '檸檬酸、琥珀酸或丙二 酸所形成之鹽，或利用此項技藝中使用之其他方法，譬如 離子交換。其他藥學上可接受之鹽，包括己二酸鹽、海藻 酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽 '苯磺酸鹽、笨甲酸鹽、 酸性硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、 擰檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽 '二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽 、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁晞二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘 油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氣 破酸鹽、2-經基-乙挽績酸鹽、乳酸生物酸鹽、乳酸鹽、月 桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽' 順丁缔二酸鹽、丙二 酸鹽、甲燒項酸鹽、2-莕確酸鹽、於驗酸鹽、硝酸鹽、油酸 鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫 酸鹽、3-苯基丙酸鹽' 磷酸鹽、苦味酸鹽、三曱基醋酸鹽、 丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰 酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性鹼 金屬或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰 '鉀、鈣、鎂等。其他藥學 上可接足之鹽，包括在適當時，無毒性按、四級按及胺陽 離子’使用抗衡離子所形成者，譬如自化物、氫氧化物、 羧酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、低碳烷基磺酸鹽及芳 此外，於本文φ佔m、 又肀使用〈"藥學上可接受之酯"一詞係指會 活體内水解> ϋ Η S曰4 ’且包括易在人類體中分解而留下 化合物或其随去 现有。適當酯基包括例如衍生自藥學上可接 • 56- 1343916 之脂族羧酸類者，特別是烷酸、烯酸、環烷酸及烷二酸， 其中各烷基或烯基部份基團可有利地具有不大於6個碳原子 。特定酯類之實例包括甲酸酯、醋酸酯、丙酸酯、丁酸酿 、丙烯酸酯及乙基琥珀酸酯》 再者’於本文中使用之"藥學上可接受之前體藥物"一詞， 係指本發明化合物之前體藥物’其係在安全可靠醫學判斷 之範圍内，適用於與人類及低等動物之組織接觸，而無不 當毒性、刺激性、過敏性回應等，且伴隨著合理利益/風險 比’且對於其所意欲之用途有效，以及在可能之情況下， 為本發明化合物之兩性離子形式。"前體藥物"一詞係指會 在活體内迅速地轉變，而產生上式母體化合物之化合物， 例如經由在血液中水解。充分討論係提供於T. Higuchi與 ▽.Stella,前體藥物作為新穎傳輸系統，ACS.討論會系列之第 14A卷，及在EdwardB. R〇che編著，於藥物設計上之生物可逆載 體’美國醫藥協會與pergam0n出版社，1987，此兩者均併於本 文供參考》 士上文所述，本發明之醫藥组合物另外包含藥學上可接受 之載劑，其在使用於本文中時，係包括任何及所有溶劑、 稀釋劑或其他液體媒劑、分散液或懸浮助劑、表面活性劑 二等滲劑、稠化或乳化劑、防腐㉝ '固體黏合劑、潤滑劑 的其適β所要之特疋劑量形式。Remington氏醫藥科學，第 十’、版，E.W‘ Martm (Mack 出版公司（East〇n，pA)，198〇)揭示用於調 配醫藥组合物之各種載劑，及其製備之已知技術。除非達 到任何習用載劑媒質與本發明化合物不相容之程度，譬如 -57- 丄叶 生任仃不期望之生物學效應或 物之杯行允从考乂有害万式與醫藥組合 發明之r III如 、+— 則其使用係意欲涵蓋在本 :。可樂學上可接受載劑之物質，其-此 Τ例包括但不限於糖類，嬖如孰 一 hi 礼糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉 心：殿粉與馬铃薯澱粉；纖維素及其衍生物，孽如 ==納、乙基纖維素及醋酸纖維素；粉末 音树膠，麥牙；白明膠，·滑石m 检劑壤類；油類，警如花生油、棉粹油二了 ：：與 ，=檀油；玉米油與大豆油；二醇類，譬如丙二酵；醋類 化=油酸乙醋與月桂酸乙西旨；環脂；緩衝劑，譬如氣氧 :與虱乳化銘；海漠酸；不含熱原水；等滲鹽水；林格 =硬：乙醇與鱗酸鹽緩衝劑溶液，以及其他無毒性可相 谷潤滑劑’譬如月桂基硫酸㈣硬脂酸鎂，以及著色劑、 離型劑、塗覆劑，增甜' 、 埼未及方香劑，防腐劑與抗氧化 ，亦可存在於组合物中，根據配方設計師之判斷。 本發明化合物之用途與配方 人：更詳細地於本文中所述者，一般而言，本發明係提供化 口 τ用於治療炎性或免疫病症，及治療癌症，特別是 固％腫，。不希望被任何特定理論所束缚，更一般性而言 ’已S正貫本發明化合物會抑制ΝΠ舌性，及確認NF-/CB為 *炎《發病原理中《王要演員’這指出服心為標的之治 、，'可有效使用於炎性與免疫病症上（-般性地參閲在防樂 與疾病上< NF.吨j· a.w w电讓，游，7卜再者某些本發 月化〇物亦已？正實會抑制受體路胺酸激酶活性，譬如活體 -58- 1343916 外VEGFr與PDGFr，如更詳細地於本文令所述者，並可用於 治療癌症，包括固態腫瘤（參閱血管生成：於癌症、心與血 管疾病及’1¾性發炎之治療上藥理學介入之可能性，藥度學回 氣 2000,从 237)。 如在本文範例中所詳述者，於測定化合物抑制能力 之檢測中，某些本發明化合物顯示1(：5〇值低於1〇 。在某 些其他具體實施例中，本發明化合物顯示IC5〇值低於7·5 。在某些具體實施例中，本發明化合物顯示1(：5〇值低於5 · 。在某些其他具體實施例中，本發明化合物顯示ICw值低於 2.5 //M 〇在某些具體實施例中，本發明化合物顯示ΐ(：Μ值低 於1mm ^在某些具體實施例中，本發明化合物顯示1(：5〇值低 於0.75 yM。在某些具體實施例中，本發明化合物顯示ic^值 低於〇,5yM ^在某些具體實施例中，本發明化合物顯示1(：5〇 值低於0.25 。在某些具體實施例中，本發明化合物顯示iC5〇 值低於0.1 /zM。在某些其他具體實施例中，本發明化合物顯 示ICw值低於750 ηΜ。在某些其他具體實施例中，本發明化 鲁 合物顯不IC5 Q值低於500 ηΜ。在某些其他具體實施例令，本 發明化合物顯示ICw值低於250ηΜ。在某些其他具體實施例 中’本發明化合物顯示IC5 〇值低於100 nJV! ^在其他具斤實施 例中’舉例之化合物顯示ICw值低於75nM ^在其他具體實 施例中’舉例之化合物顯示IC5Q值低於5〇nM。 於又其他具體實施例中，係測試某些化合物抑制腫瘤細胞 系於活體外生長之能力。某些此等化合物顯示Km值低於1〇 以Μ。在某些其他具體實施例中，本發明化合物顯示KM值 -59· 1343916 低於7.5 yM ^在某些具體實施例中，本發明化合物顯示I(：5〇 值低於5 yM。在某些其他具體實施例中，本發明化合物顯 示ICw值低於2.5 。在某些具體實施例中，本發明化合物 顯示1(：5〇值低於1 。在某些具體實施例中，本發明化合物 顯示ICso值低於0.75 。在某些具體實施例中，本發明化合 物顯示IC5 〇值低於〇_5 “Μ 〇在某些具體實施例中，本發明化 合物顯示IC5 〇值低於0.25 βΜ。在某些具體實施例中，本發明 化合物顯示IC5 0值低於〇.1仁μ。在某些其他具體實施例中， 本發明化合物顯示1(：5〇值低於750ηΜ。在某些其他具體實施 例中，本發明化合物顯示ICw值低於500ηΜ。在某些其他具 體實施例中，本發明化合物顯示IC5〇值低於25〇ηΜ。在某些 其他具體實施例中，本發明化合物顯示IC5〇值低於1〇〇ηΜ。 在其他具體實施例中，舉例之化合物顯示IC5Q值低於75ηΜ。 在其他具體實施例中，舉例之化合物顯示IC5Q值低於5〇ηΜ ^ 正如上文所討論者，本發明化合物顯示免疫調節活性，且 顯示經由抑制受體路胺酸激酶，以抑制血管生成之活性。 因此，本發明化合物可用於治療多種病症，包括但不限於 敗血病、絲球體性腎病、風濕性關節炎（包括關節黏連脊椎 炎）、牛皮癬關節炎、骨關節炎、骨質疏鬆症、過敏性鼻炎 、眼睛發炎、炎性腸疾病、異位性皮炎、牛皮癖、氣喘、 克隆氏病、潰瘍性結腸炎、炎性肺病、肝炎、自身免疫病 症、糖尿病、AIDS、固態腫瘤癌症、白血病、淋巴瘤、非 霍奇金氏B-細胞淋巴瘤、慢性淋巴球白血病（CLL)、多發性 骨骑瘤、全身性紅斑狼瘡、同種移植排斥/移植物對宿主疾 1343916 病、濕療、葬麻療、重症肌無力、自發性血小板減少、性紫 斑病與血管疾病（例如心肌梗塞、動脈粥瘤硬化）、肝 炎生產性％炎、腺病毒、疾病/中樞神經系統病症（中風 、阿耳滋海默氏疾病、癲癇），及用於治療瘧疾之病徵，僅 指％其中一小部份。在某些具體實施例中，本發明化合物 係特別可用於治療風濕性關節炎、牛皮癬、多發性硬化、 氣喘及癌症。 風濕性關節炎為一種慢性徵候簇，其特徵為末梢關節之非 專一性，經常是對稱性之發炎’可能會造成關節與關節周 圍結構之進行性破壞，具有或未具有全身化之現象（―般性 地參閱Merck手冊，1999,第十七版，Men：k公司，其全部内容均據 此併於本文供參考過去之研究，已確立炎性細胞與預 發：細胞活素譬如挪α、_之存在，在患部滑膜令係為 大I的。増加〈巨噬細胞衍生之内襯細胞，在早期疾病中 係為王要W，伴隨著一些淋巴細胞與血管變化。雖然沒有 治癒劑，但經由生物學藥劑，譬如恩布瑞爾(E—丨)、瑞： 得㈣响或安那金拉（她㈣之介人，以減少循環預發: 細胞活素（例bTNFa，IL部），註實在臨床試驗中減= 及阻滞疾病進展之功效。m展—種藥劑，譬如 專利中所述者，經過NFiB抑制以調制預發炎細胞活素 對RA病患帶來莫大利益。 ·、 ° 二=為-種沒有治癒療法之病症，惟在大部 急性發作。牛皮癖為-種慢性、反覆㈣，其二 限清楚、銀色、各種尺寸之剝落丘療與斑點， •61 - 1343916 且傳統上已被歸因於增加之表皮細胞增生，及伴隨皮膚發 炎。牛皮癬對免疫抑制藥物環孢素之回應，暗示主要致病 因子可能是免疫學。表皮細胞之增生，亦已經由來自對皮 膚之傷害、輻射或壓力之刺激，而被連接至AP-1活化作用（ 參閱P. Angel等人，”ΑΡ·1亞單位在皮膚生理學與病理學上之功 能與調節”，邮，2001，20 : 2413-2423 ;及 A. Grandjean-Laquerriere 等人，"NP-/CB與AP-1在藉由角質細胞之UVB-所引致細胞活素 表現’經由薑黃色素與四氫吡咯二硫胺基甲酸酯之調制上 义相對貢獻"，鈿應H 2002,18(3) : 168-177，其每一個係據此 以其全文併於本文供參考）^對於牛皮癬之目前可採用治療 服用法，包括使用潤滑劑、角質溶解劑 '局部皮質類固醇 、遮陽劑、局部維生素D衍生物、蒽林及系統抗代謝物（例 如胺甲噪+ )、免疫抑制藥物（例如環抱素、塔可利馬斯 (tacrolimus)、黴菌酚鹽及莫非提爾（m〇fetil))。但是免疫抑制 藥物並未經核准用於治療牛皮癬，且其他藥物，包括皮質 類固醇，具有嚴重副作用，包括惡化或膿疱損害（一般性地 參閱MerCk手冊，1999,第十七版，Merck公司，其全部内容均據此 併於本又供參考）β本發明當然可應用於此疾病，以及其他 相關疾病4宿主，譬如牛皮癬關節炎、關節黏連脊椎炎， 僅只是指稱其中一小部份。 亦咸認氣喘係涉及免疫學異常，及增加之炎性回應。類似 牛皮癖，沒有治癒療法。因此，發展新顆療法，譬如此種 f月況軚佳為安全且可治癒的，係為所期望的。此亦適用 於相關免疫學病症，譬如移植物排斥、SLE等。 1343916 血管生成或來自先前存在微血管之新血管形成，係為許多 生理學與病理學過程之基本事件順序，譬如癌症、絕血性 疾病及慢性發炎。伴隨著確認數種企管生成前分子，毯如 血管内皮細胞生長因子（VEGF)、成纖維細胞生長因子（fgf)( 參閱’血f生成：在癌纟、心與血管疾病及慢性發炎之治 療上藥理學介入之可能性，藥禮學⑽，綱，52,253)。因此， 抑制受體酶胺酸激酶(譬如聰㈣，已是各種現行臨床 試驗之主題。在本發明中之某些化合物.，顯示有效咖抑 制。因此，此種應用是所預期的。 正如上又所时論者，本發明化合物亦發現可用於預防易遭 受到譬如血管造形術與支架置放術之損傷之血管再狹窄 例如，意欲涵蓋的本發明化合物將可作為塗層，用於 被植入之醫療裝置’譬如管件、旁路、導管、人工植入物 :針銷’電植入物’譬如起搏器，及尤其是用於動脈或靜 脈血管支架，包括氣球可膨腺支架。在某些具體實施例中 ，本發明化合物可結合至可植入醫療裝置，或者，可被動 :吸附至可植入裝置之表面。在某些其他具體實施例中動 本發明化合物可經調配，以被包含在手術或醫療裝置或植 入物内，或適合藉其釋出，例如血管支架、縫合線、留駐 在内又導管 '彌補物等。 印 在某些列舉心具體實袍例中，本發明化合物可 架之塗看使用。血管支架典型上為一種開 :官: 有孔洞之一種圖樣（或多種圖樣），自支架之 /、 ^ 1〒衣面延伸 π言。使用雷射機器，製造生物可相容金屬材料之血其 -63- 1343916 支架，在其表面上具有經切割之圖樣，是很平常的事。血 管支架可經電拋光，以使表面不整齊性降至最低，因為此 等不整齊性可能會觸發不利生物回應。但是，血管支架仍 然可刺激外物反應，造成血栓形成或再狹窄。為避免此等 併發症，多種支架塗層與組合物已在先前技藝文獻中被提 出，以降低此等併發症或其他併發症之發生率，及獨自恢 復組織功能，或經由傳輸治療化合物至腔管。例如，具有 抗增生與消炎活性之藥物，已被評估作為支架塗層，且已 証實有希望預防再狹窄（參閱，例如Presbitero P.等人/藥物溶 離支架使其確實有差異？ ”，Mifwemz 2002, 50(5): 431-442 ;Ruygrok P.N.等人，π於心與血管醫藥上之雷帕徽素", /rtierw. Med J·，2003, 33(3) : 103-109 ;及 Marx S.O.等人，"工作台至臨床： 雷帕黴素之發展及其應用至血管支架再狹窄”，CVrcw/aho/i, 2001,104(8) : 852-855，各此等參考資料係以其全文併於本文 供參考。因此，在不希望被任何特定理論束缚下，申請人 提出具有消炎及/或抗增生作用之本發明化合物，可作為支 架塗層及/或在支架藥物傳輸裝置中使用，尤其是預防再狹 窄或降低再狹窄速率。與支架塗層及/或局部支架藥物傳輸 有關聯之預防再狹窄之多種組合物與方法，係為此項技藝 中已知（參閱，例如美國專利案號：6,517,889; 6,273,913 ; 6,258，121 ；6,251,136 ； 6,248,127 ； 6,231,600 ； 6,203,551 ； 6,153,252 ； 6,071,305 ;5,891,507; 5,837,313，及已公告之美國專利申請案：US2001/0027340 ，其每一件均以其全文併於本文供參考）。例如，可將支架 塗覆聚合體-_藥物共軛物，其方式是將支架浸潰在聚合體- -64- 1343916 藥物溶液中，或以此種溶液噴塗支架a在某此 a二丹fla T把例 中，供可植入裝置用之適當材料，包括生物可相容且益毒 性材料，並可選自金屬，譬如鎳-鈦合金、鋼，或生物 容聚合體、水凝膠、聚胺基甲酸酯、聚乙烯、乙缔醋酸乙 稀S旨共聚物等。在某些具體實施例中，係將本發明化合物 塗覆於支架上，以在氣脹血管造形術之後，供插入動： 靜脈中。 /因此’在某些廣義方面，可將本發明描述為抑制血管損傷 後之動脈再狹窄或動脈堵塞之方法，其包括對有需要之病 患投予包含經共耗至適當聚合體或聚合材料之本發明化合 物之組合物。在此方法之實施中 K把甲心者可為例如冠狀分流 …手術、器官移植或冠狀或任何其他動脈血管造形術 病患，且此組合物可以直接方式、以靜脈内方式投予，'τ 在目擊二管損傷時，甚至是被塗覆於欲被植人之支架上/ Ί方面’本發明係涵蓋植入物與手術或醫療裝置，勺 括血管支架與移植物，装ρ〉今港+# 本及/切山 或其他方式建造，以包 口及/或釋出本文中所揭示之任何本發明化合物。在某此且 體=施例中，此等化合物具有消炎及/或抗增生活性。在某 二：:：實施例中’化合物會抑制平滑肌細胞增生。本 發月植入物與手術或蔡症步_苗， 管裝置⑷ 代表性實例’包括心與血 &裝置（例如可植入靜脈導 ，慢性灌 靜脈矾門'随道式靜脈導管 屬線 l括肝動脈灌汪導管’起搏器金 心室腹膣表竹. 彳柙、，工病/神經外科裝置（例如 ^〜至動脈旁路'神經刺激裝置'硬膜貼片 -65、 j3439l^ 及植入物，以預防椎板切除術後之硬膜上纖維變性，用於 連績蜘蛛膜下灌注之裝置)；胃腸裝置(例如慢性留驻在内之 導管、進食管、門體靜脈旁路、水腹用之旁路、藥物傳輸 用之腹膜植入物、腹膜滲析導管、疝脫用之可植入網片， 懸浮液或固體植入物以預防手術黏連，包括網片）；生殖器 與泌尿器裝置（例如子宮植人物，包括子宮内裝置（_，及 為預防子宮内膜增生之裝置，輸卵管植入
育裝置'•卵管支架 '人造括约肌，及失禁用之尿=圍不 植入物’冑尿管支架、慢性留駐在内之導管 '膀胱強化作 用物，或輸精管兩段造σ吻合術用之包覆物或夾板）；眼科 學植入物(例如多植入物’及新血管青光眼用之其他植入物 :翼狀贅肉用之藥物溶離隱形眼鏡，失敗之淚囊鼻腔造口 術用之夾板、角膜新血管狀態用之藥物溶離隱形眼鏡、糖 尿病患者之視網膜病用之植入物、高危險角膜移植物用^ 藥物溶離隱形眼鏡）；耳鼻喉科裝置（例如小骨植入物，膠耳
或慢性耳炎用之歐斯泰交氏管夾板或支架，作為tT_mpamc 排乾種替代方式）；塑膠製手術植人物（例如，預防 狀攣縮’以回爽在胸肋+合 4、人 π在胸肌下或腺下處理方式中或乳房切除術 膠或鹽水用之乳房植人物，錢植人物），及效形 植入物（例如膠合之整形彌補物）。 正/ 植入物及其他手術或醫療裝置可以多種方式塗覆（或以其 他方式配合1周整以経ψ、士 & 組合物，包括例如：(a)藉由 f接使本發明化合物或組合物固著至植入物或裝置(例如， 精由一疋衿植入物或裝置上喷塗聚合體/藥物薄膜，或藉 -66· 1343916 由將植人物或裝置浸潰於聚合體/藥物溶液中，或藉由其他 共價或非共價方式）；⑼經由以譬如水凝膠之物質塗覆植入 物或裝置，其將依次吸收本發明化合物或组合物；⑷經由 將本發明化合物或組合物塗覆之絲線（或聚合體本身製成之 絲線）交織至植入物或裝置中；⑹經由將植入物或裝置插入 包含或已塗覆本發明化合物或組合物之套筒或網片中；⑷ 建構本身具有本發明化合物或組合物之植入物或裝置；或⑺ 經由以其他方式配合調整植入物或裝置，以釋出本發明化 合物。在某些具體實施例中，組合物在儲存期間及在插入 時，應牢固地黏著至植入物或裝置。本發明化合物或组合 物較佳亦應在儲存期間，在插入之前或在插入身體内部I 被溫熱至體溫時（若這是需要的）不會降解。此外，較佳廡 平滑且均勻地塗覆植入物或裝置，具有均勻分佈之本發明 化合物，同時不會改變支架外形。在本發明之較佳具體實 施例中’本發明植入物或裝置’一旦其已被佈署時，：提 供均勻，測、長期釋出本發明化合物或組合物至圍繞 該植入物或裝置之組織中。對血管支架而言，除了上述2 質以外，組合物不應使得支架具有凝血酶原性（會造成血凝 塊形成），或在血液流動上造成顯著擾流（超過支架本身若 未經塗覆時所預期會造成者）。 在支架之情況中’可發展極多種支架，以包含及/或釋出 本文中所提供之本發明化合物或組合物，其包括食管支架 、胃腸支架、血管支架、膽管支架、結腸支架、胰支架、 輸尿管與尿道支架、淚管支架、歐斯泰交氏管支架、輸卵 •67- 1343916 管支架及氣管/枝氣管支架（參閱’例如美國專利：6515〇16 ，其全部内容係併於本文供參考）。支架可容易地得自商業 來源，或根據習知技術建造。支架之代表性實例，包括在 以下專利中所述者’美國專利4,768,523，其標題為"水凝膠 黏著劑，美國專利4,776,337，其標題為,,可膨脹管腔内移植 物，及植入可膨脹管腔内移植物之方法與裝置”；美國專利 5,041，126，其標題為"血管内支架與傳輸系統”；美國專利 5,052,998，其標題為”留駐在内之支架及使用方法"；美國專 利5,064,435，其標題為"具有安定軸長度之自動膨脹彌補物” ;美國專利5,089,606，其標題為"供醫學應用之水不溶性多 醣水凝膠發泡體，’，·美國專利5，147,37〇，其標題為，，中空本體 導管用之腿nol支架”；美國專利5,176,626，其標題為,，留駐在 内之支架美國專利5,213,580，其標題為"生物可降解之聚 封万，会，及吴國專利5,328,471，其標題為，，在 玄管狀器官及其他組織腔管中治療病灶疾病之方法與裝 置 。 出^文所討論者，已塗覆（或以其他方式配合調整以釋 /明組合物之支架，可用以排除 狹窄或降低再独宕* 士丄 久頂1万丹 已塗覆（或以Α他速率。在本發明之其他方面中，係提供 架，以仿，、万式配合凋整以釋出）本發明組合物之支 身體通道之腔管膨Μ。明.確言之，可將且有女致 上管狀結構，Η本 隹。〈Τ將具有大致 本發明仆人面已塗覆(或以其他方式配合調整以釋出） 膨脹。在：物或組合物之支架，插入通道中’以致使通道 些具體實施例中，已塗覆（或以其他方式配合調 •68· 整以釋出）本發明如人 食管、氣管/姓/ 之支架，可用以排除膽管、胃腸、 u 枝氣管 '尿道或血管阻塞。 於本發明之另— 万面，係提供用於治療免疫病症與癌症之 中所：括對有需要之病患投予治療上有效量之如本文 物可化合物。在某些具體實施例中，本發明化合 ^ ;冶療風濕性關節炎、4· 痴、夕iS· W· P人千皮癬多發性硬化、氣喘 及癌症。應明瞭的是 疋根據本發明炙万法，化合物與組合 物可使用有效治tJ： 、 ，欢&療太性病症，包括但不限於風濕性關節炎 牛皮癬、，發性硬化、氣喘及癌症之任何量及任何投藥 途徑投樂。因此，认士、占土 ， :本又中使用之"有效量”措辭，係指抑 制腫瘤細胞生長之足量藥劑，或指降低風濕性關節炎、牛 皮癬、氣喘及癌症（或任何炎性回應或病症）作用之足夠量 ^斤需要之確實量係隨著病患而改變，依病患之物種、年 2及一般狀況，疾病之嚴重性，特定抗癌劑，其投藥模式 f而定。本發明化合物較佳係被調配成劑量單位形式，以 I易於投藥與劑量之均勻性。於本文中使用之"劑量單位形式 •之措辭，係指適於待治療病患之治療劑之物理上不連績單 位。但是，應明瞭的是，本發明化合物與組合物之總每曰 用量，係由負貴醫師在安全可靠醫學判斷之範圍内決定。 對任何特定病患或生物體之特定治療上有效劑量程度，係 依多種因素而定，包括被治療之病症與病症之嚴重性；所 採用特定化合物之活性；所採用之特定組合物；病患之年 齡、體重、一般健康狀態、性別及飲食；所採用特定化合 物之投藥時間、投藥途徑及排泄速率；治療之延續時間； • 69· 與所採用之特定化合物人 ^ D 1汗或同時使用之藥物；及醫學枯 藝上習知之類似因素（參 ^ 例如Goodman與Gilman，"治療樂 之藥理學基礎"，第十版A「彳丨 .' ’ · Gllman，J.Hardman 及 L. Limbird 編著 McGraw-Hill 出版杜，155_173 ’ ，2〇〇1 ’其全又係併於本文供參考）。 在某些其他具體實施例中 J τ，係k供万法，以使用已塗覆（ 或以其他方式配合調整以釋出)本發明化合物與組合物之本 發明植入物及其他手術或醫療裝置。在某些具體實施例中 ，係提供方法，以預防再狹f，包括將支架插人經阻塞之 血管中’此支架具有大致上管狀結構，結構之表面已塗覆( 或以其他万式配合調整以釋出）本發明化合物或組合物，以 致使阻塞被排❺’且本發明化合物或組合物係以有效量傳 輸以預防再狹窄。在其他具體實施例中，係提供方法， 以預防再狹窄，包括將支架插入經阻塞之血管中，支架具 有大致上管狀結構，結構之表面已塗覆(或以其他方式配合 凋正以釋出）本發明化合物或組合物，以致使阻塞被排除， 且本發明A合物或組合物係以有效量傳@，以和P制平滑肌 細胞增生。 ，在本發明义其他方面中，係提供方法，以使身體通道之腔 管膨脹，包括將支架插入通道中，支架具有大致上管狀結 構，結構之表面已塗覆（或以其他方式配合調整以釋出）本 發明化合物或組合物，以致使通道膨脹。在某些具體實施 例中’身體通道之腔管係被膨脹，以排除膽管、胃腸、食 f、氣管/枝氣管、尿道及/或血管阻塞。 在某些具體實施例中，係提供方法，以排除膽管阻塞，其 -70- 1343916 包括將膽管支架插入磨其.s ..，丄 入膽s通遏中’支架具有大致 構，結構之表面已塗覆w 1 6狀〜 發明化合物或組合物，以致 ）本 便膽e阻塞被排除。簡言之， 一般膽管之腫瘤過度生長合生 又王长s &成進仃性膽汁鬱滯黃疸，其 係與生命不相谷。一無品+ ^ 叙而S，會將膽汁從肝臟排放至十二 指腸之膽系統，最常藉由⑴士 Λ ^ 吊精由⑴由膽管細胞所組成之腫瘤（膽管 癌）’（2)侵入膽管之腫瘤（例如胞處、 、〗如胰癌），或（3)施加外部壓力及
壓縮膽管之腫瘤(例如腫大之淋巴節)而被阻塞。原發性膽 腫瘤以及造成壓縮膽樹之其他腫瘤，可利用已塗覆（或以^ 他方式配合調整以釋出）本發明組合物<支架植入物及其他 手術或醫療裝置治療。原發性膽腫瘤之—項實例為腺癌（當 在-般肝導管之分又處發現時，其亦被稱為版恤腫瘤）。 此等腫瘤亦被稱為膽癌、膽總管膽管癌或膽系統之腺癌。 會影嚮膽管之良性腫瘤（例如膽系統之腺瘤），及在稀少情 況下，膽管之鱗狀細胞癌與膽囊之腺癌，亦可造成膽樹壓 鈿，因此會造成膽阻基。膽樹之壓縮最常由於肝臟與胰臟 之腫瘤所致，其會壓縮且因此阻塞導管。來自胰臟之大部 份腫瘤，係源自於騰導管之細胞。這是癌症之高度致死形 式（所有癌症此亡之5% ’在美國每年有26,〇〇〇個新病例），具 有平均6個月存活期，且只有1〇%之1年存活率。當此等腫 瘤位於胰臟之頭部時’其會頻繁地造成膽阻塞，且這會顯 著地減損病患之生命品質。雖然所有類型之騰腫瘤一般係 被稱為"胰臟之癌瘤"’但有組織學亞型，包括：腺癌、腺 鱗狀癌、囊腺癌及腺胞細胞癌。肝腫瘤，正如上文所討論 -71 - 1343916 者，亦可造成_ .抗 壓縮，且因此造成膽管阻塞β 在某些具體音·#/3£| & 貧把例中’係首先將膽管支架以數種方式之— 摊入膽通道中，％ > 仗頂鲕，精由將針頭插入，經過腹壁·及經 過肝，（經皮經肝膽囊與膽管X光像或"PTC”）；從底端，藉由 以套g插入膽管’經過内腔鏡，經過嘴巴、胃及十二指腸 眉入（内衫鏡檢查逆行膽囊與膽管x光像或"ERCP"”或在手 術程序期間’ #由直接切開。在某些具體實施例中，係進 行插入珂檢查、PTC、ERCP或在手術時直接目視觀察，以測 定支架插入之適當位置。然後，使導引金屬絲前進經過損 傷’並於其上使傳輸導管通過，以允許支架被插入，呈其 陷縮形式。若診斷檢查為PTC，則將導引金屬絲與傳輸導管 經由腹壁插入’而若最初檢查為ERCP，則支架可經由口部 放置。然後，將支架在放射學、内診鏡檢查或直接目視控 制下定位，特別小心將其準確地放置，越過膽管中之變窄 處。然後’移除傳輸導管’留下支架站立作為鷹架，其會 保持膽管打開。可進行進一步膽囊與膽管X光像，以考証支 架係適當定位。 在某些具體實施例中’係提供方法’以排除食管阻塞，其 包括將食管支架插入食道中，支架具有大致上管狀結構， 結構之表面已塗覆（或以其他方式配合調整以釋出）本發明 化合物或組合物，以致使食管阻塞被排除。簡言之，食道 為中空管，其係輸送食物與液體，從口部至胃。食道癌或 被源自於相鄰器官之癌症（例如胃或肺之癌症）侵入，會造 成無法吞下食物或嗔液。在某些具體實施例中’係進行插 -72- 1343916 入則檢查，通常為鋇吞服或内腔鏡檢法，以測定支架插入 •^適當位置。然後’可將導管或内腔鏡經過口部定位，並 使導引金屬絲前進經過堵塞。使支架傳輸導管，在放射學 或内診鏡檢查控制下，通過導引金屬絲上方，並將支架準 確地放置越過食道之變窄處◊插入後檢查，通常為鋇吞服χ_ 射線，可用以確認適當定位。 在某些具體貫施例中，係提供方法，以排除結腸阻塞，其 包括將結腸支架插入結腸中，支架具有大致上管狀結構， 結構之表面已塗覆（或以其他方式配合調整以釋出）本發明 化合物或組合物’以致使結腸阻塞被排除。簡言之，結腸 係為中2管’其係輸送已消化之食物與廢物，從小腸至肛 門。直腸及/或結腸之癌症’或被源自於相鄰器官之癌症（ 例如子宮、卵巢、膀胱之癌症）侵入，會造成無法自腸排便 。在某些具體實施例中’係進行插入前檢查，通常為鋇灌 fe劑或結腸鏡檢法，以測定支架插入之適當位置。然後， 可使導管或内腔鏡經過肛門定位，並使導引金屬絲前進經 過堵塞。使支架傳輸導管’在放射學或内診鏡檢查控制下 ，通過導引金屬絲上方，並將支架準確地放置越過結腸或 直腸中之變窄處《插入後檢查，通常為鋇灌腸劑x_射線，可 用以確認適當定位。 在某些具體貫施例中’係提供方法，以排除氣管/枝氣管 阻塞，其包括將氣管/枝氣管支架插入氣管或枝氣管中’支 架具有大致上管狀結構，結構之表面已塗覆（或以其他方式 配&凋正以釋出）本發明化合物或組合物，以致使氣管/枝 •73- 1343916 氣管阻塞被排除。簡言之，氣管與枝氣管為攜帶空氣從口 部與鼻子至肺臟之管子。氣管被癌症堵塞，被源自於相鄰 器官之癌症（例如肺臟之癌症）侵入，或氣管或枝氣管由於 軟骨軟化（軟骨環之變弱）所致而陷縮，會造成無法呼吸。 在某些具體實施例中，係進行插入前檢查，通常為内腔鏡 檢法，以測定支架插入之適當位置。然後，使導管或内腔 鏡經過口部定位’並使導引金屬絲前進經過堵塞。然後， 使傳輸導管通過導引金屬絲上方，以允許插入陷縮之支架 。將支架在放射學或内診鏡檢查控制下放置，以將其準確 地放置越過變窄處。然後，可移除傳輸導管，留下支架站 正，獨自作為鷹架。插入後檢查，通常為枝氣管鏡檢法， 可用以確認適當定位。 在某些具體實施例中，係提供方法，以排除尿道阻塞，其 包括將尿道支架插入尿道中，支架具有大致上管狀結構， 結構之表面已塗覆（或以其他方式配合調整以釋出）本發明 化合物或組合物，以致使尿道阻塞被排除。簡言之，尿道 為會使膀胱排乾經過陰莖之管子。由於前列腺肥大所致， 當尿道通過前列腺時之外部變窄，係發生在實際上每位超 L 60歲之男性中’且會造成漸進之排尿困難。在某些具體 只施例中，係首先進行插入前檢查，通常為内腔鏡檢法或 尿道口徑記綠圖，以測定支架插入之適當位置，其在下端 係兩外部尿括约肌，而在上端係接近與膀胱頸部等高。 然後，將内腔鏡或導管經過陰莖開口定位，並使導引金屬 絲刖進至膀胱中。然後，使傳輸導管通過導引金屬絲，以 -74· 1343916 允4支架插入。拉兰 ^ πΚ /Λ. 、 八接考，移除傳輸導管，並使支架擴張至適 當位置。插入祛始·本 ^ 4 便檢查通吊為内腔鏡檢法或逆行尿道口徑 記錄圖，可用以確認適當位置。 在某些具體實施例中，係提供方法，以排除血管阻塞，其 :括將血官支架插入血管中，支架具有大致上管狀結構， 、σ構之表面已塗覆（或以其他方式配合調整以釋出）本發明 化合物或組合物’以致使血管阻塞被排除。簡言之，可將 支木放置在寬廣陣列之血管中，動脈與靜脈兩者，以預防 在失敗血管造形術之位置再發生狹窄，以治療若以血管造 形術治療時可能失敗所致之變窄，及治療手術後變窄(例如 '參析移植狹窄）。適當位置包括但不限於腸骨 '腎及冠狀動 脈優越腔靜脈及在滲析移植物中。在某些具體實施例中 ，係首先進行血管Χ射線檢法，以將安置支架之位置定位。 當採用Χ-射線時，這典型上係藉由將不透射線對比劑，注射 經過被插入動脈或靜脈之導管而達成。然後，可將導管無 扁是經皮或藉由手術插入股動脈、肱動脈、股靜脈或胺靜 脈中’並在榮光檢查指引下’藉由將其推進經過血管系統 ，前進至適當血管。然後，可使支架定位越過血管狹窄處 。亦可利用插入後之血管照片，以確認適當定位。 在某些其他具體實施例中’本發明化合物可用於減少光傷 害，因此，本發明係進一步提供治療光老化相關病症/症狀 之方法。光老化為用以描述皮膚由於重複曝露至陽光所造 成外觀與功能上變化之術語。陽光之紫外光（υν)成份，特別 是中間UV (稱為UVB，290-320毫微米波長）係為光老化之主要 -75· 1343916 病因劑。造成光老化所需要UVB曝露之程度，目前並不明白 。但疋，在會造成紅斑與曬黑程度下，重複曝露至UVB經常 與光老化有關聯。臨床上，光老化之特徵為粗糙、皺纹、 色斑成著、蒼白、鬆弛、毛細管擴張'雀斑、紫斑病及容 易療傷、萎縮、纖維變性脫色區域及最後惡性前與惡性贅 瘤。光老化常發生在習慣性曝露至陽光之皮膚上，譬如臉 部，耳朵’頭皮、頸部及手部之無毛區域。 用於預防未老化皮膚之光老化，及治療已光老化皮膚之程 籲 序’可以取用。防晒劑常用於防止習慣性地曝露至陽光之 皮膚區域之光老化。防晒劑為會吸收'反射或散射^之局 部製劑。一些防晒劑係以不透明微粒子物質為基料，譬如 氧化鋅、二氧化鈦、黏土及氣化鐵。由於此種製劑為可見 且閉塞性，故許多人認為此等不透明配方是美容上無法令 人接文的。其他防晒劑含有化學品，譬如對_胺基苯甲酸（pABA) 、氧基苯酮、二羥苯酮、乙基己基甲氧基桂皮醯胺及丁基 甲氧基二苯甲醯甲烷，其係為不透明且無色，因其不會吸 鲁 收可見波長之光線。雖然此等不透光防晒劑可為美容上較 可接受的’但其仍然為相對較短暫留存，且容易因洗滌或 發汗而被移除。此外，所有防晒劑均會減少維生素D生產。 已知轉錄因子AP-1與NF- /cB係在曝露至uv光之哺乳動物細 胞中被活化。亦已証實MAP激酶/ ERK激酶1 (MEK-1)之抑制 ’會顯著地抑制UVB所引致之ERK活化作用（參閱Chen等人 ，"p38MAP激酶與Erk之活化作用係需要紫外光_B所引致之… fos基因在人類角質細胞中表現"，致痛基思，18 : 7469 7476, 1999 .76- 1343916 因此，在不希望被任何 本發明化合物已發現可 ;其全部内容係併於本文供參考）^ 特定理論所束缚下，申請人提出， 用於治療因UVB曝露所造成之皮膚傷害1於MAp激酶斑光 老化之其他參考資料，可參_等人，，，射線與陣列：在人類 表皮角質細胞對UVB照射之回應上之轉綠程序”，㈣郎期刊 快遞論文10.1096/5.01-01172如，2001年9月17日線上發表；美 國專利：5,837,224與美國專利中請案：2〇〇2⑽⑽，其每一 個係據此以其全文併於本文供參考。 因此，本發明係提供用以預防或治療UVB_所引致之光傷 害之組合物，纟包含本發明化合物，及藥學上可接受之載 劑。在某些具體實施例中’本發明化合物係以有效抑制 Map/趾激酶之量存在。在某些其他具體實施例中，本發明 ，· .ϋ· σ物進一步包含美容成份。在某些列舉之具體實施例中 ，美谷成份為芳香劑。在某些其他列舉之具體實施例中， 美容成份為防晒劑。在某些具體實施例中，本發明組合物 係以藥學上可接受之局部配方存在。 〇 此外，本發明係涵蓋對病患提供保護以抵抗長期WB所引 致之光傷害之方法，該方法包括：對有需要之病患投予包 含本發明&合物及藥學上可接受之載劑或稀釋劑之組合物 在某些具體實施例中，此組合物係以局部方式投予。此 本發月係涵盍對病患提供保護以抵抗長期UVB所引致之 光傷害之方法，該方法包括：對該病患提供包含本發明化 σ物之組合物；及對該病患提供關於使用該組合物以預防 "口、說月曰。在某些具體實施例中’組合物係經調配 -77· 1343916 ，以致使其可以局# 勺邵万式投予。在某些具體實施例中，本 發明化合物係以有私v π欢抑制Map/Erk激酶之量存在。在某些且 體實施例中，說明奎由 、 、 、_ 曰I °在陽光曝露之前塗敷該組合物至 皮膚之指示。在萁此而丨抱、 果二歹〗舉I具體實施例中，此組合物進— 步包含美容成份。A^ t 一 二列舉之具體實施例中，美容成份 為芳香劑。在某路JL讪而丨I . „ a — ’ 一，、丨舉（具組貫施例中，美容成份為 防晒劑。在某歧JL贈余a，丄 禾一以旭只杷例中，係提供一種用於治療及/戈 預防皮膚粗糙、皺紋、色斑 巴斑，儿者·、蒼白、鬆弛、毛細管擴 張、雀斑、紫斑病及容县政皮 -V- .. 、 易發傷、文縮、纖維變性脫色區域 及取後惡性前與惡性爷声Jr 士·，土 , ^ G艾万法。在某些列舉之具體實施 例中，本發明係提供—種用於 從用於/口潦及/或預防皺紋及/或皮 膚癌之方法。 在某些具體實施财，|發明係'提供在病患中預防長期 UVB所引致之光傷害之套件，該套件包含：包含本發明化合 物之組合物；及使用此組合物以預防光傷害之說明書。在 某些具體實施例中，此組合物係經調配，以供局部投藥。 在某些具體實施例巾，本發明4匕合物係以有效抑制_紐 激酶之量存在。在某些具體實施例中，說明書包含在陽光 曝露之前塗敷該組合物至皮膚之指示。在某些列舉之具體 實施例中，此組合物進一步包含美容成份。在某些列舉之 具體實施例中，美容成份為芳香劑β在某些其他^舉1具 體實施例中，美容成份為防晒劑。 〃 栽劑凋配成所要之劑量後 直腸、非經腸、腦池内 再者，在與適當藥學上可接受之 本發明之醫藥組合物可以口服 -78· 1343916 、陰道内、腹膜腔内、局部（譬如藉由粉末、軟膏、乳膏或 滴液）、面頰方式，以口腔或鼻嘴霧劑或其類似物，投=人 類及其他動物，依被治療之感染之嚴重性而定。在某些具 體實施例中，本發明化合物可在每天約〇 〇〇1 ^ :毫克/公斤，毫克/公斤至約25毫克/公么= 笔克/公斤至約10毫克/公斤病患體重之劑量程度下投藥， -天-或多次，以獲得所要之治療效果。亦應明瞭的是， 可對病患投予低於0.00丨毫克/公斤或大於5〇毫克/公斤（例 如50-100笔t /公斤）之劑量。在某些具體實施你】巾，化合物 係以口服或非經腸方式投予。 供口服投藥之液體劑量％ g，&括但不限於藥學上可接受 <乳化液、微乳化液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除了 活性化合物以夕卜’液體劑量形式可含有常用於此項技藝中 性稀釋劑’例如水或其他溶劑、促溶劑及乳化劑，譬 如乙醇、異丙、碳酸乙酯、醋酸乙酯、芊醇、苯曱酸芊 黯、丙二薛、1 丁 - ，j 一知、二甲基曱醯胺 '油類（特別是棉 粹、洛化生、玉米、胚芽、橄梗、萬麻及芝麻油）、甘油、 氫夫南甲醇、永乙二醇及花楸聚糖之脂肪酸酯類，及並 漏合物。㊉了惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包含佐劑 ’譬如潤濕劑' 乳化與懸浮劑，增甜、射及芳香劑。 可注射製劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液，可根據 已知技藝，使用適去公』 、、 艰 '"刀欢或潤濕劑與懸浮劑調配。無菌可 射U亦可為共菌可注射溶液'懸浮液或乳化液，在血 毒性非經腸上可接受之稀釋劑或溶劑中，例如在U· 丁二醇 -79· 中作成溶液。其中可採用之可接受媒劑與溶劑，係為水、 格氏溶液、U.S.P·及等渗氯化鈉溶液。此外，習用上係採 用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。對此項目的而言， 任何溫和之不探發油均可採用，包括合成甘油單酯或二酷 °此外，脂肪酸類，譬如油酸，係使用於可注射劑之製備。 一可〉王射配方可被滅菌，例如經過留住細菌之濾器過濾，或 楮由摻入滅菌劑，呈無菌固體組合物形式，其可在使用之 則被落解或分散在無菌水或其他無菌可注射媒質中。 為延長藥物之作用，經常需要減緩來自皮下或肌内注射之 藥物吸收。這可利用液體懸浮液或具有不良水溶解度之結 晶性或非晶質物質達成。於是，藥物之吸收速率係依其溶 解速率而《，其依次可依晶體大小與結晶形式而定。或者 ,以非經腸方式投予之藥物形式之延遲吸收，係經由使藥 物溶解或懸浮於油媒劑中而達成。可注射積貯形式係藉由 形成藥物在生物可降解之聚合體譬如聚内交酯_聚乙交酷中 之微膠囊基質而製成。依藥物對聚合體之比例，及所採用 之特定聚合體之性質而定，藥物釋出之速率可加以控制。 其他生物可降解之聚合體之實例，包括聚（原酸酿類）與聚（ 肝類）nt可注射配方亦經由使藥物H與身體組織相 容之微脂粒或微乳化液中而製成。 供直腸或陰迢投藥用之組合物，較佳為栓劑，其可經由將 本發明化合物與適當無刺激性賦形劍或載劑混合而製成， η載劑譬如可可m %乙m劑壤，其在環境溫度 下為固ft，但在體溫下為液！t，因此會炫解於直腸或陰道 丄 孔穴中，並釋出活性化合物。 供口服投藥之固體劑哥 量7式，包膠囊、片劑、丸劑、粉 末及：W此種固體劑量形式巾，活性化合物係 -歸藥學上可接受之賦形劑或載劑混合，譬如棒樣酸 .•内或粦酸—辦，及/或a)填料或增量劑，譬如殿粉、乳糖、 薦糖、葡萄糖、甘露醇切酸，b)黏合劑，例如幾甲基纖唯 素、海蓬酸鹽、明膠1乙缔基四氫糖及阿拉 伯膠C)保属齊j，譬如甘油，d)崩解劑，譬如違脂-壤脂、 碳酸鈣、馬鈐薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸 鈉’e)溶解阻滯劑，譬如石蠟’ f)吸收加速劑，譬如四級銨 化合物，g)潤濕劑，例如鯨蠟醇與單硬脂酸甘油酯，h)吸收 劑，譬如高嶺土與膨土，及〗）潤滑劑，譬如滑石、硬脂酸鈣 、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物 。在膠囊、片劑及丸劑之情況中’劑量形式亦可包含緩衝 劑。 亦可採用類似型式之固體組合物，作為柔軟與堅硬充填明 膠膠囊中之填料’使用譬如乳糖或牛奶糖之賦形劑，以及 高分子量聚乙二醇等。片劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒 之固體劑量形式，可被製成具有塗層與殼層，譬如腸溶性 塗層，及在醫藥調配技藝上習知之其他塗層。其可視情況 含有遮光劑，且亦可為一種只會在或優先地在某一部份腸 道中釋出活性成份之組合物’視情況以延遲方式。可使用 之包埋組合物之實例，包括聚合體物質與蠟類。亦可採用 同樣類型之固體組合物’作為柔軟與堅硬充填明膠膠囊中 -81 - 1343916 以及南分子量 之填料’使用譬如乳糖或牛奶糖之賦形劑 聚乙二醇等。 法性化合物亦可呈微包覆形式，使用—或多種如上述之賦 形劑。片#1、糖衣妓、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑量形式 可被製成具有塗廣與殼層，譬如腸容性塗層1出控制塗 層及在醫藥調配技藝上習知之其他塗層。在此種固體劑量 形式中’可將活性化合物與至少_種惰性稀釋劑混合，筚 如蔑糖、乳檐及殿粉。於正常實施中，此種劑量形式亦可 包含惰性稀釋劑以外之其他物質，例如製藥片用潤滑劑， ^其他製藥片用助劑，譬如硬脂酸錢與微晶性纖維素a在 膠囊、片劑及丸劑之情況中，劑量形式亦可包含緩衝劑。 其可視情況含有遮光劑，且亦可為_種只會在或優先地在 某一部份腸道中釋出活性成份之組合物，視情況以延遲方 式β可使用足包埋組合物之實例，包括聚合體物質與蠟類。 本發明係涵蓋本發明化合物之藥學上可接受之局部配方。 於本文中使用之”藥學上可接受之局部配方”一詞，係意謂 藥學上可接受之任何配方，經由塗敷此配方至表皮，用於 本發明化合物之皮内投藥。在本發明之某些具體實施例中 ，局部配方包括載劑系統。藥學上有效之載劑，包括但不 限於溶劑（例如哮類、多元醇類 '水）、乳膏、洗劑、軟膏 、油類、石霄、微脂粒、粉末、乳化液、微乳化液及緩衝 溶液（例如低張或緩衝鹽水），或此項技藝中已知用於局部 投予醫藥心任何其他載劑。技藝上已知載劑之較完整清單 係由此八技藝中;^準之參考教科書提供，例如⑽氏 •82- 1343916 醫藥科學，第16版，1980與第丨 反，1985 ，由Mack出版公引 (Easton, Pa)出版’其揭示内衮 ] 一 。以其全文併於本文供參考。 在某些其他具體實施例中，太 發月足局部配方可包含賦 劑。此項技藝中已知之任何藥典 Λ ^ 以製備本發明藥學上可接受 了用 又艾局邵配万》可包含在本發明 局邵配万中之賦形劑之實例， J包括但不限於防腐劑、抗 化劑、潤濕劑、潤膚劑、緩衝 虱 友埤Μ、促洛劑、其他穿透 皮膚保護劑、界面活性劑及推進 m 及/或與本發明化合铷 合併使用之其他治療劑。適當 、田防腐劑包括但不限於醇 四級胺類、有機酸類、對笋其兌田於 " 耵匕·基奉曱酸酯類及酚類。適合 氧化劑包括但不限於抗壞血酸 w几 扠夂具酯類、酸性硫酸鈉、丁 基化經基甲苯、丁基化與（其甲公 ^基甲冬醚、母育酚，及螯合為j， 例如EDTA與檸檬酸。適當潤濕劑包括但不限於甘油 醇、聚乙二醇、尿素及丙二醇。與本發明一起使用之適杏 緩衝劑’包括但不限於檸檬酸、 ^ 、拎稞鲛鹽鉍及乳酸緩衝劑。適本 促溶劑包括但不限於四級按氣化物、環糊精、苯甲酸^ 、㈣脂及聚花楸酸酿。可使用於本發明局部配方中之^ 當皮膚保護劑’包括但不限於維生素£油、尿囊素 ： 矽氧油、甘油、石蠟油及氧化鋅。 在某些具體實施例中，本發明之藥學上可接受之局部配方 ’包含至少一種本發明之化合物與加強浸透劑。局部配方 :選擇係依數種因素而定，包括待治療之症狀、本發明化 合物及存在之其他賦形劑之物理化學特性、其在配方中之 安定性、可採用之製造設備及成本限制。於本文中❹之” • 83· 1343916 加強浸透劑"一詞，係意謂一種能夠輸送具藥理學活性之化 合物經過角質層，並進入表皮層或真皮中之藥劑，較佳為 具有極少或無系統性吸收。極多種化合物已被評估，關於 其在加強藥物經過皮膚之穿透速率上之有效性。參閱，例
如經皮穿透增強劑，Maibach H.I.與Smith Η· E.(編著），CRC出版公 司’B〇CaRaton，Fla.(1995)，其係評量各種皮膚穿透增強劑之用 途與測試，及Buyuktimkin等人，於經皮與局部藥物傳輸系統中 又經皮藥物滲透加強之化學方式，G〇shTK pfisterWR，Yum S. I·(編著），Interpharm 出版公司，Buffalo Grove，m. (1997)。在某些 列舉足具體實施例中，與本發明一起使用之穿透劑，包括 但不限於甘油三酯（例如大豆油）、蘆薈組合物（例如蘆薈凝 膠）' 乙醇、異㈣、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇· 丙一醇、正·癸基甲基亞砜、脂肪酸酯類（例如肉豆蔻酸 異丙酯、月桂酸曱酯、單油酸甘油酯及單油酸丙二醇酯）及 N-曱基四氫峨洛g同。
在某些具體實施例中，組合物可呈軟膏、糊劑、乳膏、洗 劑 '凝膠、粉纟 '溶液、喷霧劑、吸藥或貼藥形式。在某 些列舉之具體實施例中，根據本發明之組合物配方係為乳 R :其可進一步含有飽和或不飽和脂肪酸類，譬如硬脂酸 、棕櫚酸、油酸、棕櫚油酸、鯨蠟基或油基醇類，硬脂酸 為，佳。本^明之乳膏亦可含有非離子性界面活性劑，例 如聚氧化·.硬脂酸g旨。在某些具體實施例中，活性成份係 於無菌條件下，與藥學上可接受之載劑，&當可能需要時 《任何必須之防腐劑或緩衝劑混合。眼藥配方、滴耳液及 -84 - 丄丄ο 眼藥水，亦青沪.士 . 立 涵盍在本發明之範圍内》此外，本發明 思欲涵蓋使用铖古一 制傳輸之附‘益=種=有對身體提供化合物之經控 分配於適當媒質中：Γ式係經”化合物溶解或 穿透增強劑，以择力 如上又所心者’ π可使用 _ 0 "加化合物越過皮膚之通量。速率可藉由 無論是提供速率控制薄膜或經由使化合物 質或凝膠中而加以控制。 Μ 在某些具體實施例中，在塗敷局部配方至表皮後 =域以敷料覆蓋。於本文中使用之"敷料”一詞，係意謂： :經设計以保護經局部方式塗敷之藥物配方之覆蓋物。"敷 已括覆Α物’譬如塌帶，其可為多孔性或非多孔性，及 各種惰性覆蓋物，例如塑膠膜包覆物，或其他非吸收性薄 敷料詞亦涵蓋非織造或織造覆蓋物，特別是彈性 物’其允許熱與蒸氣輸送。此等敷料會允許經治療區 域《冷卻，其係提供較大舒適性。 ·、^ 、在某些列舉之具體實施例中，本發明之藥學上可接受之局 邵配方’係被包含在貼藥中，其係被塗敷至鄰近欲被治療 〈皮膚區域。於本文中使用之，，貼藥|，係包含至少局部配方 與覆盖層’以致使貼藥可被置放於欲被治療之皮膚區域上 較佳’但並非必須，貼藥係經設計以使經過角質層且進 入表皮層或真皮之藥物傳輸達到最大程度，減少落 ’：進：勾吸收及/或減少機械擦除。在某些具體實施例中 4思欲<用途包括皮膚症狀（例如牛皮癬）之治療時， 貼樂係經設計以使吸收進入循環系統令之情況降至最低。 -85- 1343916 貼藥成份較佳係類似皮膚之黏彈性質，且在移動期間順廣 皮膚’以防止過度剪切與脫層。包含本發明局部配方之貼 藥勝過習用投藥方法之優點，包括（!）劑量係被貼藥表面積 所控制’⑼恒定投藥速率’（iii)較長作用期（黏著至皮膚達i 、3、7天或更久之能力）’（iv)改善病患順應性，⑺非侵入 性服藥，及（vi)可逆作用（意即’貼藥可簡易地被移除）。
在某些具體實施例中’適合與本發明一起使用之貼藥至少 含有：⑴背襯層與（2)與本發明化合物一起調配之載劑。適 用於實施本發明之貼藥系統之實例，包括但不限於基質型 貼藥；儲器型貼藥；多積層藥物在黏著劑中類型貼藥；及 單塊藥物在黏著劑中類型貼藥。參閱，例如（^〇北，丁.【,· Pfister，W.R. ; Yum S. ί.經皮與局部藥物傳輸系統，加吨^出版 公司，第249-297頁’其全文係併於本文供參考。此等貼藥係 為此項技藝中所習知，且通常為市購可得。 基質貼藥包括含有本發明化合物，覆蓋於其上之黏著劑
襯薄膜之基質，及較佳但未必包含之離型内襯。在一些 況中’可能必須包含不可透過層，以使藥物潛移至背襯 膜之情況降至最低（例如美國專利佩如，併於本文供參与 。亡某些具體實施例中’含有本發明化合物之基質係藉 覆蓋於其上之黏著劑’保持對著皮膚。適當基質材料^ 括但不限於親脂性聚合體，譬如聚氣乙埽，聚二^ 與覜水性聚合體，例如聚乙缔基四氫心酮: 水乙稀_，以明膠為基 酮/聚氧化乙缔混合物。=疋或永乙缔基四氫以 - k备離型内襯，包括但不限於閉達 -86- 丄343916 :、不透明或透明聚料膜，具有壓感性離型内襯之薄塗 广聚♦氧聚氣沙氧，及全氟碳為基料之聚合體。 勺诸态頒』貼藥設計之特徵為已塗覆黏著劑之背襯薄膜，及 ?含藥物配方之儲器隔室，㈣方較佳係呈溶液或懸浮液 形式，其係藉由半透膜與皮膚分隔（例如美國專利尖❸“卯， 併於本κ供參考）。黏著劑塗覆之背觀層係環繞儲器邊界延 伸，以提供與皮膚之同心密封，並保持儲器鄰近皮膚。 苹塊藥物在黏著劑中貼藥設計之特徵為加入藥物配方在與 皮膚接觸之黏著層中，背襯薄膜，及較佳係包含離型内襯 。黏著劑之功能是釋出化合物，並使化合物基質黏著至皮 膚兩者。藥物在黏著劑中之系統，並不需要黏著劑覆蓋於 其上’因此使貼藥大小降至最低。藥物在黏著劑中類型貼 藥，亦很薄且舒適（例如美國專利4,751，〇87，併於本文供參考）。 夕積層藥物在黏著劑中貼藥設計進一步併入另一個半參透 性薄膜’介於兩個不同之藥物在黏著層或多個藥物在黏著 層之間’於單一背襯薄膜下（Peterson，Τ. Α.與 Dreyer，S. J. Proceed.
Intern. Symp. Control. Rei. Bioact. Mater. 21 : 477-478，併於本文供參 考）。 可與儲器或多積層貼藥一起使用之半滲透性薄膜，包括薄 的非多孔性乙缔醋酸乙埽酯薄膜，或聚乙烯之薄的微孔性 薄膜，被採用於微層合固態儲器貼藥中。 與藥物在黏著劑中類型貼藥一起使用之黏著劑，係為此項 技藝中所習知，且熟諳有關聯技藝之執行者將知道如何選 擇適用於所意欲用途之黏著劑β黏著劑之實例，包括但不 • 87- 丄叫916 限於聚 l T n 、 布、聚石夕氧及丙浠酸系樹脂。黏著劑較佳係可 」廣範圍條件下發揮功用，譬如高與低濕度、浸泡、出汗 β 4著”彳較佳為以天然或合成橡膠；聚丙稀酸酷，譬如 水丙烯酸丁酯、聚丙烯酸曱酯、聚丙埽酸-2-乙基己酯；聚 醋酸乙缔酯；聚二曱基矽氧烷；壓感性丙烯酸系黏著劑， 例如Durotak. RTM.黏著劑（例如Durotak. RTM. 2052,國家澱粉與化 干)或水滅膠（例如高分子量聚乙締基四氫峨p各酮與寡聚 &氷氧化乙埽）為基料之組合物。黏著劑可含有增稠劑，譬 如石夕石增稠劑（例如 Aerosil, Degussa, Ridgefield Park, N.J.)，或交聯 ^ 譬如乙烯基丙嗣酸铭。 背襯薄膜可為閉塞性或可透過性，且可衍生自合成聚合體 ’例如聚烯烴油聚酯、聚乙烯、聚二氯亞乙烯及聚胺基甲 酸酉旨’或衍生自天然物質，例如棉花' 羊毛等。閉塞性背 概薄膜’譬如合成聚酯，會造成角質層外層之水合作用， 而非閉塞性背襯允許該區域呼吸（意即促進水蒸汽自皮膚表 面傳輸）。 用於塗敷位置之適當劑量之選擇，係為一項重要考量。化 合物從局部配方或貼藥之皮内投藥之速率，係為皮膚滲透 性之函數，且皮膚滲透性已被証實係在解剖位置之間改變 ’依角質層厚度而定。例如，一般而言，滲透性係依順序 増加’從足底腳弧、侧踝、手掌、腹两前臂、背側前臂、 背邵、胸部、大腿、腹部、頭皮、腋部、前額及陰囊（界^如,尺.(：· 與Maibach，Η. I. (1989)於經皮吸收上之區域性偏差：經皮吸收 '機制、操作法 '藥物傳輸，第2版，R. L Br〇naugh與H. [ Laibach -88 - 1343916 編著，MarcelDekker公司，NewYork，第llMl9頁（併於本文供參考 ))。典型上，劑量與服藥頻率係藉由受過訓練之醫療專業人 士決定。 亦應明瞭的是，本發明之化合物與醫藥組合物可經調配， 並採用於組合療法中，意即，可將此等化合物與醫藥組合 物，和一或多種其他所要之治療劑或醫療程序，一起調配 ，或與其同時、在其之前或在其之後投藥。採用於合併服 法中之特定组合療法（治療劑或程序），將考量所要治療劑 鲁 及/或程序與欲被達成之所要治療效果之相容性。亦應明瞭 的是，所採用之療法係可對相同病症達成所要之作用（例如 ，本發明化合物可與另一種免疫調節劑 '抗癌劑或可用於 冶療牛皮病之藥劑同時投藥），或其可達成不同作用（例如 控制任何不利作用）。 例如，可與本發明化合物合併使用之其他療法或抗癌劑， 包括手術、射線治療（在僅有之少數實例中，放射、中子 束射線療法、電子束射線療法、質子療法、近距療法及系 _ 統放射性同位素’僅指稱其中一小部份）、内分泌療法、生 物學回應改變劑（干擾素 '間白血球活素及腫瘤壞死因子（TNF) ’僅指稱其中一小部份）、高熱與低溫療法、使任何不利作 用減弱之藥劑（例如止吐藥），及其他被認可之化學治療藥 物’包括但不限於烷基化藥物（氮芥、苯丁酸氮芥（chl〇rambudl) 、環墙醒胺、苯丙胺酸氮芥、依發斯醯胺（ifosfamide))、抗代 謝物（胺甲喋呤）、嘌呤拮抗劑與嘧啶拮抗劑（6-豉基嘌呤、5-麻麻π·▲攻、西塔拉比（cytarabile)、真西塔賓（gemcitabine))、纺錄 •89· 1343916 體毒物（長春花驗、長春新驗' 威结賓（vinorelbine) '培克里他 索（paclitaxel))、鬼臼脂素（衣托糖省：（et〇p〇side)、伊利諾提肯 (mnotecan)、拓波提肯（topotecan))、抗生素（多克索紅菌素、博 來霉素、絲裂霉素）、亞硝基脲類（亞硝基脲氮芥、環己亞 硝脲）、無機離子（順氯胺鉑、碳氣胺鉑）、酵素（天冬醯胺酶） 及激素（他摩西吩（tamoxifen)、留普内酯（ieupr〇Hde) '弗如醯胺 (flutamide)及甲地孕酮），僅指稱其中一小部份。關於更新癌 症治療劑之更全面性討論，可參閱Merck手冊，第十七版，1999 ，其全部内谷均據此併於本文供參考。亦參閱國家癌症研 丸所（CNI)網站（www nci nih.g〇v)與食品藥物管理局（FDa)網站， 關於FDA許可之腫瘤學藥物清單 (www.fda.gov/cder/cancer/dmglistframe -參閱附錄 A)。 在某些具體實施例中，本發明之醫藥組合物進一步包含一 或多種其他具治療活性成份（例如化學治療及/或姑息藥）。 對本發明之目的而言姑息藥"—詞，係指專注於疾病徵 候及/或治療服用法副作用之緩解之治療，而非治癒。例如 姑…藥’口療係涵盍除痛劑、去除惡心藥療法及抗疾病藥 物此夕卜化學療法、射線治療及手術，均可以姑息方式 使用（…即減少病徵，而未進行治療；例如，縮小腫瘤， 及降低壓力出血、疼痛及癌症之其他病徵）。 在某二具紅實施例中，本發明化合物可用於治療牛皮癬， 而3有彼等〈醫藥组合物可併用此項技藝中已知之任何抗 人皮癬療法或療劑一起投藥。例如，可與本發明化合物 -併使用《冶療劑或抗牛皮癖劑，包括紫外光治療(例如陽 1343916 光）潤π d角$溶解劑、潤膚劑（例如水性乳膏、E45及 乳化軟霄）、氨化汞、局部維生素D類似物(例如鈣波三醇 (D〇v隱）、塔可洛西妥（Curat〇d㈣）、二史蘭醇（例如論〇議⑺ 與Mic㈣1)、焦油（例如拳_、蒽林（缝啊）、局部類固醇 (例如皮貝、員固醇、自貝他索（hal〇betas〇1))、局部類視色素（例 如左拉克（zorac)、塔雜若汀（tazar〇tene))、系統抗代謝物（例如 口服胺f嚷吟）' 免疫抑制藥物（例如口服環抱素、塔洛里 摩（tacr〇nmus)、菌盼鹽（mycophen〇丨ate)及莫非提爾（咖免叫）及口 服類視色素（例如亞西催汀（acitretin))。 治療套件 在其他具體實施例中，本發明係關於—種可合宜且有效地 進行根據本發明方法之套件。一般而言，#藥包裝或套件 係包含一或多個充填一或多種本發明醫藥組合物成份之容 器。此種套件特別適合傳輸固體口服形式，譬如片劑或膠 囊。此種套件較佳係包含多個單位劑量，且亦可包含—個 卡片，具有指向其所意欲用途順序之服用量。若需要，可 提供記憶輔㈣’例如呈數字、字母或其他記號之形式， 或具有日曆插入物’指定其中可投予劑量之治療時間表之 天數。或者，彳包含安慰劑之劑量或鈣飲食補充物，無論 是呈與醫藥組合物之劑量類似或不同之开以，以提供其： 每天所服用劑量之套件。視情況伴隨著此種容器者，可為 通知書’ i由政府機構所開立管制醫藥產物之製造、使用 或銷售（形式，該通知書係反映出該機構許可製造、使用 或銷售，以供人類投藥。 •91· 1343916 等效事物 下述代表性實例係意欲幫助說明 應將其解釋為限制本發明之範圍=月’並非意欲’亦不 修正及其許多進—步具體實施例，除X本發明之各海 者以外，對熟諳此藝者而言，將η ,又中所不與所4 心^又件之全部内容而明 瞭，包括下述實例及於本文中引 考資# r r ^ ?丨用疋科學與專利文獻之參 #太、π 4 ^ ?丨用參考資料之内容係保 於本又供參考’以幫助說明此項
/、夜蛰又目前狀態。 下述實例含有重要之其他資訊、 祀例及指引’在其各種具 植實施例與其等效事物上，其可適 ，、」週合本發明之實 【實施方式】 ' 範例 本發明化合物及其製備可藉由脊f Λ / w j精由I例而更為明瞭，其係說明 一些藉以製備或使用此等化合物之方法。但是，庫明瞭的 是，此等實例並非限制本發明。目前已知或進一步發展之 本發明變型，咸認係落在如本文中所述及如後文所請求之 Φ 本發明範圍内β 7)合成方法之一般描述： 執行者具有良好建立之巨環内酯化學文獻以進行製作，瓦 併用本文所含有之資訊，提供關於可用於合成本發明化合 物之合成朿略、保護基及其他物質與方法之指引。 於本文中引用之各種參考資料，係提供關於製備類似本文 中所述之本發明化合物或有關聯中間物之化合物之有幫助 旁景資訊’以及關於此種可能令人感興趣化合物之配方、 •92· 1343916 用途及投藥之資訊。 再者’執行者係針對此文件中所提供關於各種舉例化合物 及其中間物之特殊指引與實例。 本發明化合物及其製備可藉由實例而更為明瞭，其係說明 一些藉以製備或使用此等化合物之方法。但是，應明瞭的 是’此等實例並非限制本發明。目前已知或進一步發展之 本發明變型，咸認係落在如本文中所述及如後文所請求之 本發明範圍内。 根據本發明，可使用任何可採用之技術，以製造或製備本 發明化合物或包含彼等之組合物。例如，可使用多種溶液 相合成方法，譬如下文所詳細討論者。替代地或外加地， 本發明化合物可使用此項技藝中已知之多種結合技術、平 行合成及/或固相合成方法之任一種製成。
應明瞭的是，如下文所述，多種本發明化合物可根據本文 所述之方法合成。用於製備此等化合物之起始物質與試劑 ’係為無論是可得自市售供應商，譬如Aldrich化學公司 (Milwaukee, WI)、Bachem 公司（Torrance, CA)、Sigma 公司（St. Louis, Mo) ’或係藉由一般熟諳此藝者所習知之方法，按照參考資料 中所述之程序製成，譬如Fieser與Fieser 1991，"有機合成之試劑 ·，，第 1-17 卷，John Wiley & Sons, New York, NY，1991 ; Rodd 1989 "碳化 合物之化學"，第1-5卷及補充版，Elsevier科學出版社，1989 有 機反應"，第 1-40 卷，John Wiley & Sons，New York，NY, 1991 ; 2001 年 3 月 /，高等有機化學，•，第 5 版，John Wiley & Sons, New York, NY ;及 Larock 1990,"综合有機轉變：官能基製備之指引"，第2版，VCH 1343916 出版杜〇并父入 -此方.成體系僅只是可用以合成本發明化合物之 正y 說明例而已，並可對此等合成體系施行各種修 本且將對關切本揭示内容之一般熟諳此藝者提供建議β s發月之起始物質、中間物及化合物可使用習用技術單離 人砘化，包括過濾、蒸餾、结晶化作用、層析等其可使 用習用方法作特徵鑒定，包括物理常數與光譜數據。 本發明之某些舉例化合物係列示於下文，且藉由如所_ <化合物編號指稱。
B2193 泠消提 B2194 Η请錢 B2215 B2292 0H
-94- 1343916 B2293 OH B2297 υπ υ - B2329 外消旋 B2331 OH B2337 OH B2338 、母 B2356 on B2357 AS. 0H B2358 0H B2359
-95- 1343916
-96- 1343916
-97· 1343916 ERS03593 ERS0359丨之朴«峡異Utt ER803604 OH ER803734 ER803758 OH ER803829 OH 1 ER803882 OH 土«化半@ C4 «要硪坊 ER803916 OH ER803918 產物之Λ合物 £R803924 on ER804003 AS. H〇
-98- 1343916
ER804013 OH r £R804019 1 -AS I MO ER804022 UH 0 f ER804035 1 OH £R804060 ! ER804103 ! 1 W 1 ER804104 QH ER804131 % ER804142 AS HO ER804143 ER804168 ： 与 ί OH
-99- 1343916 咖04189 OH ER804387 ER804401 . 飞 ER804428 ER804446 £R804S04 ER804S05 ER804555 Μ ER804556 ER804567
.100- 1343916
ER804584 OH ER804595 Q^M· ER804606 ER804622 ER804630 £R8O4710 OH ER804730 on ER804731 OH ER804734 -0¾ OH 删04744 OH
-101 - 1343916 ERS04745 ER804746 ER804747 HO 0 M«Ml ER80475S & ER804756 、巧 CHO ER804758 CM ER804759 QM ER804778 ER804779 ER804784 、V-节 ER804793
-102- 1343916
ER804863 ERS04986 OH 0 I 0H ER805023 ER805053 0¾ ER80512S OH ER805135 £R805146 On ER805149 ER805189 cu^j5cJ^ OH ER805190 Cvw5^ QM
-103 - 1343916 ER80S192 ER80S21S ER805216 OH ER805217 £R805218 OH ER80S221 〇^j5^ ER805223 ER805227 ER805228 OH 0 OH ER805229
-104- 1343916
£R80S232 CM ER805233 ER805709 ER8058S5 OH 0 \ .« OH ER805882 OH ER805911 ER805940 OH ER805977 OH ER805998 OH ER806201 OH -105- 1343916
-106- 1343916
• 107· 1343916 ER890008 OH ER890009 OH F152丙酮 化物 〇κ Ο 1 NF0530 ^OMPM NF0531 NF0552 NF0675 CM NF0761 1¾令 αο立β化學不礞龙 NF0879 0Η NF0880 r OH NF0887 % -108 - 1343916 NF0905 OH NF0934 、。嘴 OH NF1226 與 NF1227 、。爷 OH NF1418 ••«IN 0 \ 〇Μ NF1419 OH NF1535 「 、及> OH NF1537 蜞/反，1:10 NFITM OH 〇 \ NF1872 on NF2306 Ο^-Υ^ΟΗ 0«
-109· 1343916
-110- 1343916
NF25S1 ON NF2552 0 OH NF2553 ν'激 0 M OH NF2554 NF255S NF25S6 OH NF2557 NF2558 NF2559 NF2560 OH
-Ill - 1343916
一般反應程序： 除非特別指出，否則反應混合物係使用磁驅動攪拌棒塊攪 拌。惰性大氣係指無論是乾燥氬或乾燥氮。反應係無論是 藉薄層層析法、藉質子核磁共振（NMR)或藉高壓液相層析法 (HPLC)，對於經適當處理之反應混合物試樣進行監測。 下文所列示者係為用於一些本文中指稱之常用有機試劑之 .½寫· m-CPBA : 間-氣過苯甲酸 DDQ ： 2,3-二鼠-5,6-二亂基·1，4·本酉昆 DEAD 偶氮二羧酸二乙酯 DIBAL-H ： 氫化二異丁基鋁 DMAP ： ν,ν-二甲胺基吡啶 DMF ： Ν，Ν-二甲基甲醯胺 HMPA ： 六甲基磷醯胺 LDA ： 鋰二異丙基胺 LiHMDS ： 鋰雙（三甲基矽烷基）胺 PCC ： 氯基銘酸ρ比鍵 TBAF ： 氟化四丁基銨 THF ： 四氫吱喃 一般處理程序 除非特別指出，否則係使反應混合物冷卻至室溫或更低， 然後當必要時，以無論是水或氣化銨飽和水溶液使反應淬 1343916 滅。所要之產物係藉由在水與適當水不可溶;昆溶劑(例如醋 酸乙酷、二氣甲淀、乙⑹之間作分液處理而進行萃取。: 有所要產物之萃液係適當地以水，接著以飽和鹽水洗條γ 在含有產物之萃液被認為包含殘留氧化劑之場合中，2在 前文所提及之洗滌程序之前’將萃液以亞硫酸鈉在碳酸氫 納飽和水溶液中之聰溶液洗務。在含有產物之萃液被認: 包含殘留酸之場合中，係在前文所提及之洗滌程序之前Y 將萃液以碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌（惟在所要之產物本身具 有酸性特性之情況中除外)。在含有產物之萃液被認為包： 殘留鹼之場合中，係在前文所提及之洗滌程序之前，將萃 液以10%檸檬酸水溶液洗滌（惟在所要之產物本身具有鹼性 特性之情況中除外）。於洗滌之後，使含有所要產物之萃液 ’以無水硫酸鎂脫水乾燥，然後過濾。接著，藉迴轉式赛 發，在減壓及適當溫度（通常低於45°c )下，藉由移除溶劑， 分離粗產物。 在氧化二苯膦為反應之主要副產物之場合中，係將反應混 合物直接添加至大量經充分攪拌之己烷中。藉過濾移除所 形成之氧化二苯騰沉澱物，並將遽液以常用方式處理。 一般純化程序： 除非特別指出’否則層析純化係指於矽膠上之急驟式管拄 層析’使用單一溶劑或混合溶劑作為溶離劑。將含有已適 當純化之所要產物之溶離物合併，並在減壓及適當溫度（通 系低於45 C )下濃縮至恒定質量。使最後化合物溶於5〇%乙 腈水溶液中’過濾’並轉移至小玻瓶，然後在高真空下凍 1343916 乾’接著提交進行生物學測試β 用中間物之会:
MeOH, RPtu-DEAD^
使起始物質（5〇,〇克，0.27莫耳）在〇°C下溶於650毫升THF中 。添加三苯膦（93.6克，0.35莫耳），接著是甲醇（12.2毫升，0.30 莫耳）及偶氮二羧酸二乙酯（56.2毫升，0.35莫耳）。在〇。(：下攪 拌1.5小時後’使反應混合物濃縮，再溶解於乙醚中，以1N 氫氧化鈉〉容液洗條。以濃鹽酸使水層酸化，並以乙醚萃取 。於矽膠管柱上純化後，獲得42.0克509-HD-207，為淡黃色固 體’ 78%產率。
於含有NaH (95%，14.5克，0.57莫耳）在1升THF中之反應燒 瓶内’於 0°C 下’添加 0,5 升 THF 中之 509-HD-207 (75.0 克，0.38 莫耳）。攪拌0.5小時後，添加氯基甲基甲基醚（43.6毫升，0. 57 莫耳）。在0°C下攪拌1小時後，使其溫熱至室溫。以水使反 應淬滅’並以戍烷萃取。於矽膠管柱上純化後，獲得83克 5〇9-HD-2〇9，為無色油，92%產率。 •114· 1343916
使二異丙基胺（68.1毫升，486莫耳）在Ot下溶於1升THF中 。添加n-BuLi (2.5 Μ，207毫升）。將此溶液攪拌20分鐘，然後 冷卻下降至-78°〇慢慢添加509-HD-209 (77.8克，324莫耳）在250 毫升THF中之溶液。1小時後，添加二硒化二苯（85.9克，275 莫耳）在250毫升THF中之溶液《在-78°C下攪拌1小時後，以 氣化銨飽和溶液使反應淬滅，並以乙醚萃取。於矽膠管柱 上純化後，獲得90.2克509-HD-211，為淡黃色油，68%產率。
使509-HD-211 (90.2克，228毫莫耳）溶於500毫升乙醇中。添 加氩氧化鈉溶液（1Ν，456毫升）。將所形成之溶液於回流下 加熱12小時。以1Ν鹽酸使反應混合物酸化，以乙醚萃取， 及濃縮，獲得84.6克509-HD-212，為淡黃色固體，97%產率。
使509-HD-212 (84.6克，222毫莫耳）與三苯膦（75.7克，289毫 莫耳），在〇°C下，溶於500毫升乙醚與125毫升甲苯之混合物 中。個別添加2-(三甲基矽烷基）乙醇（38.2毫升，266毫莫耳） 與偶氮二羧酸_二乙酯（45.4毫升，289毫莫耳）。攪拌10分鐘後 1343916 使其酿熱至罜溫。添加大量戊烷，以使固體沉澱。過濾 後’使粗產物於碎膠管柱上純化，並獲得_克渺HD 213 , 為淡黃色油，75%產率。
於起始物質（157克，〇.86莫耳）在丨.6升曱苯（些微混濁）中之 溶液内，添加TMS-乙醇（150克，1.27莫耳，L48當量）及PPh3(44〇 克，1.68莫耳，1.95當量）。冷卻至〇〇c後，藉由滴液漏斗慢 慢添加DEAD (725毫升’ 40%溶液，1.29莫耳，1.5當量），同 時使内部溫度在二小時内，保持低於l〇°C。於室溫下揽拌48 小時後，將其倒入己烷（12升）之經快速攪拌溶液中。經過矽 漢土整過遽固體’並將塾片以1升己燒洗滌。使滤液合併， 及;辰而彳于粗產物’為褐色油。使此油於碎膠上純化， 使用己烷/ EtOAc (15 : 1，10 : 1，6 : 1)，而得140克產物，為灰 白色固體。
使紛（140克’ 0.49莫耳）溶於400毫升CH2 Cl2中，添加DBU (135.5 毫升，0.91莫耳’ 1.85當量）。冷卻至0°C後’添加M0MC1 (66 毫升，0.87莫耳’ 1.78當量）^於室溫下攪袢24小時後，以飽 和NH4 C1使反應淬滅，以EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗條 ，脫水乾燥：及濃縮至乾涸。使粗產物於管柱上純化，使 • 116- 1343916 用己烷/EtOAc，10: 1，6: 1 ’獲得132克所要之產物（82%產率）。
於二異丙基胺（143.6毫升’ 1·〇2莫耳，2.3當量）在320毫升THF 中之溶液内’於0°C下，藉由添液漏斗添加n-BuLi (422.6毫升 ’ 2·5 M)。同時控制内邵溫度為約5°C。在該溫度下5分鐘後 ’使反應物冷卻至-78°C。藉由添液漏斗添加起始物質（145克 ，0.44莫耳）在475毫升THF中之溶液，同時控制内部溫度在_7〇 °C下或更低。於添加後，將其在-7〇。(：下攪拌30分鐘。然後在 該溫度下’藉由添液漏斗添加PhSed 140克，0.45莫耳，1當 量）在400毫升丁HF中之溶液。於添加後，將其在·78〇〇下攪拌 45分鐘。以飽和NH4 C1使反應淬滅，以EtOAc稀釋。使其溫 熱至室溫。將有機層以鹽水洗滌’脫水乾燥，及濃縮至乾 固。將粗產物使用於下一步驟，無需純化。 使得自上一步驟之粗產物溶於30〇毫升Et〇H中。然後添加 300毫升INNaOH。將反應物於8(rC下加熱過夜。於冷卻後， 將其轉移至分液漏斗’並以己烷洗滌。以1N HC1使水層在〇 C下化至pH-3。接著將其以EtOAc萃取（3x)。將合併之有機 層以鹽水洗滌’脫水乾燥，及濃縮至乾涸。將此粗製酸使 用於下一步驟’無需純化。. 酯化作用係根據第一個步驟進行，使用DEAd (2〇〇克）、 PPh (330克）及TMS-乙醇（150克）在1,4升甲苯中，於管柱層析 後，獲得145克產物。 •117- 1343916
其他C14-取代芳族片塊，譬如甲基、乙基、芊基、PMB (MPM) 等，係以類似方式，經由以其相應之醇類，譬如甲醇、乙 醇、苄醇或PMB醇等，取代第一個步驟而製成。 醇554-RB-244與碘化物554-R8-260之合成
554-R8*220
j) fvBuU, THF •7®C 〇C ϋ) it. -78C
l$^844〇a
Lindtar U,#| y
〇〇aH CHjCh M% J個少驟
HiO MPM<
¢54^5-242 己Λ H;
CKjl OEAO. PhjP.
l)LOA. l〇 Mel
THF
Me Me HO^C
TBSCi» 味 DMF 〇2Me 70%,2佃步《
554-RB-225 3·羥基丁酸甲酯 554-RB-224 -118- 1343916 於一兴丙基胺（2當量，366毫莫耳，51.3毫升）在無水丁hf (200 毫升）中之正在攪拌溶液内，於_78。〇下，慢慢添加丨6 M n_BuLi (2當量，366毫莫耳，230毫升）之溶液，歷經2〇分鐘期間。 使反應混合物溫熱至〇°C ’並將其揽拌45分鐘，然後使溶液 冷卻回復至-7S°C。接著慢慢添加3-羥基丁酸甲酯（21.6克，183 毫莫耳）在無水THF (100毫升）中之溶液，歷經2〇分鐘期間， 然後添加純Mel (5當量，915毫莫耳，57毫升），歷經5分鐘期 間。將反應混合物於-78t下攪拌1〇分鐘，然後溫熱至室溫 ，並攪拌2小時。以NRt C1飽和溶液（350毫升）使反應淬滅， 以Et2〇(3x400毫升）萃取，將合併之有機萃液以仰/丨飽和溶 液（350毫升）、水（2x450毫升）、鹽水（450毫升）洗滌，以K2c〇3 脫水乾燥’過濾，及濃縮。使粗製醇55S-RB-224溶於無水DMF (100毫升）中，添加咪峻（2.5當量，363毫莫耳，24.7克），並 使混合物在冰/水浴中冷卻至0°C。然後，添加TBSC1 (L2當 量，33.0毫莫耳，5克）’使混合物慢慢溫熱至室溫，並揽拌 16小時，接著添加NaHC〇3飽和溶液（250毫升卜以Et2 0 (3 X 250 毫升）萃取混合物，並將合併之有機萃液以NaHC03飽和溶液 (350毫升）、水（3 X 350毫升）、鹽水（350毫升）洗滌，以Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化 ，使用5% EtOAc /己烷，獲得31.7克（129毫莫耳，70%，2個 步驟）經保護之化合物554-RB-225。
TB
DIBAL-H 甲笨 554-RB-225 76%
SS4-RB-227 Η20Η 1343916 於裝有機械攪拌之5升三頸瓶中，放置已溶於曱苯（75〇毫 升）中之554-RB-22S(221毫莫耳，54.5克）。使混合物冷卻至_78 °C，並慢慢添加DIBAL-H (1M，在曱苯中，2.5當量，553毫莫 耳’ 553毫升）。將混合物於_78t下攪拌15分鐘，然後使其溫 熱至0°C，並攪拌2小時。以Me〇H (10當量，2.2莫耳，89毫升） 在-78 C下使反應洋滅，並使其溫熱至室溫’添加與〇 (2 5升） 與Na2S〇4飽和溶液（1升），並將此溶液攪拌過夜。經過矽藻 土過濾混合物，並將固體以Et2〇(2xl#)洗滌。使濾液在減 壓下濃縮’並使所形成之殘留物於矽膠上藉層析純化，使 用10-15% EtOAc /己垸，而得40.6克（186毫莫耳，76% )醇554· RB-227 » 91%,2個步《 1) Swem 2) OBr^ PPh3
r 554-RB-228
Me Me TBScr —\η2οη 554-RB-227
Br
於氯化草醯（2當量，372毫莫耳，33.0毫升）在CH2Cl2(8〇〇.毫 升）中之;容液内，於-78 C下，添加DMSO (4當量，744毫莫耳 ’ 53.0耄升）。在-78 C下30分鐘後，添加醇554-RB-227 (186毫 莫耳’ 40.6克）在CH2C12(200毫升）中之溶液，歷經15分鐘期 間。在-78°C下50分鐘後，添加Ε^Ν(4當量，744毫莫耳，104 耄升）’使反應物溫熱至0°C ’並揽拌45分鐘。以nh4 ci飽和 溶液（500毫升）使反應淬滅’以EtOAc (1 X 2升，2 X 400毫升）萃 取。將合併之有機層以N^SO4脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗 製越經過短碎膠管柱’以10% EtOAc /己垸過滤。於pph3 (3當 量’ 558毫莫耳，146克）在CH2C12(2升）中之溶液内，於下 -120- 1343916 ，添加CBWIJ當量，279毫莫耳，92.5克）。然後，添加醛與 Et3N(l當量，186毫莫耳，26毫升）在CH2ci2(2〇〇毫升）中之溶 液。將此溶液於氮氣及室溫下攪拌一小時，接著使混合物 在減壓下濃縮。使殘留物溶於CH2 Cl2中，倒入己烷（2.5升）中 ’並揽拌。將沉澱物經過矽藻土過濾，並使濾液濃縮。於 石夕膠上藉層析純化，使用CH2 Cl2作為溶離劑，獲得62.9克（169 毫莫耳，91%，2個步驟）554-RB-228。
將5升3頸燒瓶裝上機械攪拌器、冷卻浴，並以氮沖洗。 然後，將醇491-HAD-46 (202毫莫耳，52.5克）與MPMOTCI (2當 量’ 404毫莫耳，115.5克）在恥0 (1升）中之溶液，添加至燒 瓶中’並冷卻至(TC。以注射泵慢慢添加TfOH (1.5毫升）在Et2〇 (120毫升）中之溶液，歷經5〇分鐘期間。然後，添加NaHC;〇3 飽和溶液（500毫升），以Et2O(2x700毫升）萃取混合物；將合 併之有機萃液以鹽水（2 X 1升）洗滌，以Na2SCU脫水乾燥，及 濃縮。使殘留物溶於CH2C12中，傾倒在己烷（2.5升）中，使沉 殿物經過矽藻土過濾，並使濾液於減壓下濃縮。使粗製物 質於珍膠上藉層析純化，使用5-10% EtOAc/己烷作為溶離劑 ’獲得57.3克（151毫莫耳，75% )經保護之醇554-RB-235。 -121 - 1343916
〇X
MPM d/Nv/-^^OCOC(CH3)3
DiBAL, 甲笨 60%
OH 554-RB-235 554-RB-237 於裝有機械攪拌器之3升三頸瓶中，放置已溶於〒苯（750 毫升）中之554-RB-235 (151毫莫耳，57.3克）。使混合物冷卻至 -78°C，並慢慢添加DIBAL-H (1 Μ，在甲苯中，2.65當量，400 毫莫耳，400毫升）。將混合物於-78°C下攪拌10分鐘，然後使 其溫熱至0°C，並攪拌20分鐘。以MeOH (10當量，1.5莫耳，61 毫升）於-78°C下使反應淬滅，並使其溫熱至室溫。添加Et20 (2.5 升）與Na2S04飽和溶液（1升），並將此溶液欖拌過夜。經過矽 藻土過濾混合物，並將固體以Et20 (2 X 1升）洗滌，使濾液在 減壓下濃縮，並使所形成之殘留物於矽膠上藉層析純化， 使用20-40% EtOAc /己烷，獲得27克（91毫莫耳，60% )醇554- RB-237。
MPM
OH
554-RB-237 554-ΪΙΒ-238 於氯化草醯（2當量，202毫莫耳，18毫升）在CH2C12(650毫 升）中之溶液内，於-78°C下，添加DMSO (4當量，404毫莫耳 ，29毫升）。在-78°C下30分鐘後，添加醇554-RB-237 (101毫莫 耳，30克）在CH2C12(100毫升）中之溶液，歷經30分鐘期間。 在-78°C下45分鐘後，添加Et3N (4當量，404毫莫耳，56毫升） -122 - 1343916 ，並使反應物溫熱至0°C，及攪拌45分鐘。以NH4 Cl飽和溶液 (250毫升）使反應淬滅，以EtOAc (1 X 2升，2 X 250毫升）萃取。 以Na2S04使合併之有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製 醛於矽膠上藉層析純化，使用10% EtOAc /己烷，而得27克（91.7 毫莫耳，91% )醛 554-RB-238。
TB
554-KB-240
SS4-RB-228 S54-RB-238 使二溴基晞烴554-RB-228 (1.5當量，138毫莫耳，512克）溶於 THF (1升）中，並於氮氣下冷卻至-78〇C 0然後，添加n-BuLi (1.6 Μ /己烷，3.3當量，302毫莫耳，189毫升），並將反應物於-78 °C下攪拌40分鐘，在0°C下30分鐘，接著冷卻回復至-78°C。 將已溶於THF (200毫升）中之醛554-RB-238 (91.7毫莫耳，27.0克） 添加至該溶液中，並在-78°C下攪拌30分鐘。使溶液溫熱至 室溫，並攪拌1.5小時。以水（700毫升）使混合物淬滅，以 EtOAc (3 X 750毫升）萃取，並將合併之有機萃液以鹽水洗滌（1 升），以Na2 S04脫水乾燥，過遽，及濃縮。使殘留物於《5夕膠 上藉層析純化，使用10-30% EtOAc /己烷，獲得43.7克（86毫莫 耳，94%)554-RB-240。 -123 - 1343916
使554-RB-240 (86毫莫耳，43.7克）溶於己烷（1升）中。然後， 添加4啉（1毫升）與Lindlar觸媒（10克）。安裝H2氣瓶，並以H2 將混合物滌氣5x。將反應物於氫下攪拌。在13小時、17小 時、22小時及38小時後，過濾觸媒，且每次添加新觸媒（10 克）與4啉（1毫升）。42小時後，使反應停止，經過矽藻土過 濾觸媒，並使混合物於減壓下濃縮。然後，使粗製554-RB-241 溶於CH2C12(700毫升）中，添加Et3N(3.75當量，323毫莫耳，45 毫升）、BzCl (3當量，258毫莫耳，30毫升）及DMAP (0.075當量 ，6.45毫莫耳，788毫克），並將混合物在室溫及氮氣下，攪 拌96小時。將混合物以EtOAc (2升）與0.1N NaOH溶液（800毫升） 稀釋。分離有機層，並以EtOAc (2 X 500毫升）萃取水相。將合 併之有機萃液以0.2N NaOH溶液（5 X 500毫升）、鹽水洗滌，以 Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。經過矽膠管柱過濾粗製化 合物，使用5% EtOAc /己烷，而得定量產率之經保護化合物 554-RB-242。
1343916 使554-RB-242洛於CH2 Cl2 (500毫升）中，添加％ 〇 (25〇毫升）與 DDQ (1.1當量，9屯6毫莫耳，2丨.3克），並將混合物於室溫下 激烈攪拌4小時。以〇.2NNa〇H溶液（5〇〇毫升）使混合物淬滅， 並以EtOAc (2升）稀釋。分離有機層，並以Et〇Ac (2 χ 5〇〇毫升） 逆萃取水相將合併之有機層以〇 2N Na〇H溶液（3 χ 7〇〇毫升） '鹽水（700毫升）洗滌，以NazSC»4脫水乾燥，過濾，及濃縮 。使粗製殘留物於矽膠上藉層析純化，使用1〇% £t〇Ac /己 故’獲得39_9克（81毫莫耳，94%，3個步驟，得自乙炔）自由 態醇 554-RB-244。
554-RB-244
於554-RB-244 (6.09毫莫耳，3.0克）在甲苯（1〇〇毫升）中之溶液 内，於室溫下’添加Ph3P (1.7當量，10.4毫莫耳，2,71克）。 然後’同時添加CH3I (1.3當量，7.92毫莫耳，0.49毫升）與DEAD (1」當量，6.70毫莫耳1 1.45毫升）。將混合物於室溫下搜拌15 小時，接著將其傾倒在己燒中’並攪拌10分鐘。過遽沉殿 物’並使濾液濃縮β使殘留物於矽膠上藉層析練化，使用5 % EtOAc/己烷’獲得3.40克（5.64毫莫耳，93% )碘化物55ΦΚΒ_ 260 〇 •125· 1343916 C4-H系列非環狀鏈段之製備：
531-YW-2-3
J.TBDPSC1 2.LAH TBDP50' 343-YW-275
於531-YW-2-3 (7.5克）在20毫升DMF中之溶液内，添加咪唑（5 克）與TBDPSC1 (8.4克）。在添加期間，觀察放熱。3小時後， 將其以EtOAc稀釋，以水、NH4 C1飽和溶液及鹽水洗滌。於 脫水乾燥與過濾後，使其濃縮。使粗產物於矽膠上純化， 使用己烷/ EtOAc，20 : 1與10 : 1，獲得11.0克所要之產物。 使此產物溶於200毫升THF中。在0°C下添加LAH (1.4克）。 在〇°C下10分鐘後，以水、IN NaOH使反應淬滅。將混合物於 室溫下攪拌1小時。然後將其過滤。使合併之濾液濃縮至乾 涸。使粗產物於矽膠上純化，使用己烷/ EtOAc，10 : 1, 4 : 1 及2 : 1，獲得9.0克所要之產物，具有令人滿意之1 H NMR光 譜，343-YW-275。
1. MeOPhCH(OMe)2 2. D 旧AL-H
MPM。人 343-YW-203 於市售可得之⑻-3-羥基丁醇（10克，Aldrich)在50毫升DMF中 之溶液内，添加TsOH (20毫克，催化用）與MeOPhCH(OMe)2 (24 克）。於35t下，在旋轉蒸發器上，伴隨著稍微真空3小時後 ，使其冷卻，並以NaHC03飽和水溶液使反應淬滅。以EtOAc 萃取（3x)混合物。將有機層以鹽水洗滌（2x)，脫水乾燥，及 濃縮。以甲苯使粗產物蒸發（3x)。 • 126 - 1343916 使粗產物溶於700毫升c^d2中。在下’添加dibalh溶 液（200毫升，1.0 Μ，過量）。使反應物溫熱至室溫過夜。然 後於0°C下，以甲醇（50毫升）、飽和Na2S〇4使反應淬滅。將混 合物以Et2〇(1.5升）稀釋。攪拌5小時後，使其經過矽藻土墊 過;慮。使;慮液;辰縮，而得油狀物。使此油於碎膠上純化， 使用己燒/ EtOAc，10 : 1，6 : 1，3 : 1及1 : 1，獲得24克所要之 產物，343-YW-203。 1,氧化作用
343-YW-203 343-YW-276
於DMS0 (3.7毫升）在150毫升CH2C12中之溶液内，添加343_ YW-203 (3.6克）在50毫升CH2%中之溶液。在（TC下，添加固 體Pz 〇5 (6.06克）。使反應物溫熱至室溫。於室溫下攪拌1小時 後，反應物轉變成淡粉紅色，並冷卻至0°C。添加Et3N (12毫 升）。於〇°C下15分鐘後，使其溫熱至室溫。1〇分鐘後，以飽 和NH4C1使反應淬滅，並以CH2C12萃取（2x)。使有機層乾燥， 及濃縮。使粗產物懸浮於Et2 Ο中，及過滤。使遽液濃縮至 乾涸。 於PPh3(11.6克）在30毫升CH2C12中之溶液内，於0°C下，添加 CBr4(7.4克）。控制内部溫度低於l〇°C。1〇分鐘後，添加駿在20 毫升CH2C12中之溶液。使内部溫度達到20°C。使其溫熱至室 溫，並攪拌1小時。然後，將其倒入經快速攪拌之戊烷溶液 中。過滤沉殺物。使滤液濃纟宿<»使粗產物於s夕膠管柱上純 化，使用己烷/ EtOAc，20 : 1, 15 : 1，10 : 1，獲得4.4克所要 -127 - 1343916 之產物，343-YW-276。
醇之氧化作用：於343-YW-275 (3.6克）在25毫升〇^20：12中之 溶液内，於0°C下，添加DMSO(1.84毫升），接著是p2〇5(3 65克） 固S3·。然後，使其溫熱至室溫，歷經1小時。冷卻至後， 添加Ε^Ν (5.94毫升）。在ot下攪拌30分鐘後，使其溫熱至室 溫。於室溫下攪拌3小時後，以飽和nh4ci使反應淬滅，並 以CHZ CL萃取（2x)。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃 縮。使粗產物於矽膠上純化，使用己烷/ EtOAc, 10 : 1，6 : 1 及 4 : 1，獲得 2.5 克醛，343-YW-277。 偶合：於343-YW-276 (4.5克，12,36毫莫耳，2當量）在35毫 升THF中之溶液内，於-78eC，添加n-BuLi (5.4毫升，2.5M，2.2 當量）。在-78°C下10分鐘後’使其溫熱至室溫，歷經30分鐘 。於冷卻回復至-78°C後，添加343-YW-277 (2_5克，6.06毫莫耳 ’ 1當量）在10毫升THF中之溶液。然後在30分鐘後，使其溫 熱至〇°C。於〇°C下4小時後，以NHjCi飽和水溶液使反應淬減 ，以EtOAc萃取（2x)。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥，及 濃縮。使粗產物於矽膠上純化，使用己烷/ EtOAc，20 :丨，15 :1，10 : 1，6 : 1 ’獲得2.5克所要之產物，343-YW-278，伴隨 著所回收之343-YW-276。 •128- 1343916
ΜΡΓ TBDPSO
343-YW-278
MPf TBDPSO
343-YW-279
V 於343-YW-278 (2.50克）在100毫升己烷中之溶液内，添加 Lindlar觸媒（330毫克，催化用）與喳啉（50微升，催化用）。在 真空下脫氣及以H2再充填數次後，將其在氫氣瓶下攪拌3小 時。然後過濾觸媒，並添加新觸媒。於脫氣後，將其在氫 下攪拌過夜。經過矽藻土過濾反應物。使濾液合併，及濃 縮至乾涸，獲得2.4克所要之產物，343-YW-279。
343-YW-279 343-YW-281 於343-YW-279 (2.4克）在15毫升CH2CI2中之溶液内，添加BzCl (0_9毫升）、Et3N (2毫升）及DMAP (50毫克）。18小時後，添加 另外200微升BzCl。總計24小時後，以NH4C1飽和水溶液使反 應淬滅，並以EtOAc萃取（2x)。將有機層以鹽水洗滌，脫水 乾燥，及濃縮。使粗產物於矽膠上純化，使用己烷/ EtOAc，20 :1，10: 1及6: 1，獲得2.2克所要之酯。 於得自上一步驟之酯在10毫升THF中之溶液内，添加固體 TBAF。18小時後，以飽和NH4C1使反應淬滅，並以EtOAc萃 取。將有機層以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使粗產物 • 129- 1343916 於矽膠上純化，使用己燒/ EtOAc，10 : 1，6 : 1，4 : 1及2 : 1 , 獲得1.45克醇。 於得自上一步驟之醇與PPhs (1.3克）在20毫升曱苯中之溶液 内，於室溫下，同時添加DEAD (750微升）與Mel (250微升）。3〇 分鐘後’將其以CH2 (¾稀釋成透明溶液。然後，將其伴隨著 快速攪拌’倒入戊烷中。經過矽藻土墊過濾沉澱物。使據 液濃縮。使粗產物於石夕膠上純化’使用己绽/ EtOAc，20 : 1 1 〇 :1，8 : 1 ’獲得1.5克所要之產物，343-YW-281。獲得令人滿 意之1 H NMR。 C14類似物合成用之進展酚中間物之製備：
使碘化物2 (4.94克，8.2毫莫耳’ 1.0當量）與硒化物3 (7.00克 ，12.3毫莫耳，1.5當量）溶於ΗΜΡΑ (10.0毫升）與THF (90毫升） 中。將所形成之混合物在-78°C下磁攪拌，並於50分鐘内， 慢慢添加LiHMDS (18.0毫升，9.0毫莫耳’ 1.1當量，在THF中 之LiHMDS 0.5M，添加速率為0.32毫升/分鐘）。將反應混合 物在-78°C下攪拌1小時又45分鐘’以飽和NH4C1 (200毫升）使 反應淬滅，以H20稀釋，添加醋酸乙酯（500毫升）。分離液 層，並將水層以醋酸乙酯（2 X 500毫升）萃取。將合併之有機 -130- 1343916 層以Η2 Ο (2 x 300毫升）洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及 在減壓下濃縮。使粗製油於Si02管柱上純化（230-400網目矽膠） 。在裝填於管柱上之前，使此產物溶於己烷中。溶離：3% ，然後是5%醋酸乙酯/己烷。分離所要之產物4 (5.43克，64 %產率），為黏稠褐色油。
使粗製基質4 (晒化物3與經偶合物質4之混合物，<58.9毫 莫耳）溶於CH2 Clz (750毫升）中，冷卻下降至，並以少量分 次添加 MCPBA (Aldrich，57-86%，43.5 克，>144毫莫耳，2.4 當 量）。 第一部份係為放熱的’而朝向添加結束時，未發現放熱， Tmax4 4°C。在〇eC下攪拌45分鐘，’度澄/添加三乙胺（5〇毫升 ，357當莫耳，6當量）犮與.,，1〇t：。一旦放熱已停止 ’使反應混合物溫熱至室溫。在該溫度下攪拌6〇分鐘，使 用飽和NaHC〇3與蒸餾水，製備NaS2〇3(515克）之溶液。分離 液層，將水層以cl·!2%萃取兩次，使合併之有機層以Na2S〇4 ' 燥過;慮’；辰纟^，添加得自先前小規模操作之粗製 物"貝，於Si〇2管柱上純化（1·25公斤23〇_4〇〇網目矽膠，得自 Sihcycle)。將粗製物質以3%醋酸乙酯/己烷與23〇·伽網目矽 膠装成《点液’裝填於管柱上。溶離：3% (8升）、7.5% (8升） 及1〇/ΰ (6升）醋酸乙酯/己烷。所要之物質$ (π 3克，顺合 -131- 1343916 併產率，因石西化物偶合）為黏稠油。
使基質5溶於THF (43毫升）中，添加咪唑HC1緩衝之TBAF溶 液（60.5 毫升，60.5 毫莫耳 TBAF，3.4 當量 TBAF，1M，在 THF 中，及45毫莫耳咪唑HC1，2.5當量咪唑HC1)。該緩衝溶液係 按下述製成：使咪唑HC1溶於市售1 M TBAF/THF溶液中，而 得所形成之咪唑.HC1體積莫耳濃度為0.75 Μ。將所形成之反 應混合物於室溫下攪拌2分鐘，然後逐滴添加正規TBAF溶液 (76毫升，76毫莫耳，TBAF 1.0 Μ，在THF中）。將反應混合物 於油浴中，在50°C下攪拌，總計88小時期間，冷卻下降至室 溫，添加飽和NH4C1(300毫升）與Et20(300毫升）。分離液層， 並以Et2 0 (3 X 150毫升）萃取水溶液。將有機層合併，以鹽水 (3 X 100毫升）洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，濃縮至乾涸 ，以Et20 (2x 100毫升）共沸兩次，獲得所要之6，將此粗製物 使用於下一步驟。
於裝有冷凝器與添液漏斗之三頸5升燒瓶中，添加CH2C12(2 升），接著是三乙胺（7.6毫升，54.0毫莫耳，3.0當量）及碘化2- -132- 1343916 氣基-1-甲基吡錠（14.2克，54.0毫莫耳，3〇當量卜使所形成 〈混合物溫熱至回流，並逐滴添加羥基酸6之c % c丨2溶液（R 4 克粗製物質，在230毫升（:¾¾中）。此添加係花費3小時， 並將所形成之反應混合物於回流下攪拌12小時，然後冷卻 下降至：£溫，將鹽過濾，及在減壓下移除CH2C12 ^使殘留物 落於Et2〇中，以飽和鹽水與飽和NaHC〇3之丨·· 1混合物洗滌 。以Ets Ο萃取水層兩次^將合併之有機層以鹽水洗滌，以 Na2 S〇4脫水乾燥’及在減壓下濃縮，於管柱上純化（25〇 克230-400網目石夕膠，得自silicycle)。在裝填於管柱上之前， 使粗製物質溶於CH/l2中。溶離：15%、25%、35%醋酸乙 酯/己烷。將仍然稍微受污染之所要巨環7 (7克）直接使用於 下一步驟。
於7 (7克’ <18毫莫耳，1.0當量）在THF (40毫升）中之溶液内 ’於室溫下’逐滴添加TBAF (85毫升，85毫莫耳》4.7當量， TBAF 1M，在THF中）。將反應混合物於室溫下攪拌3小時， 然後，以飽和NH4 C1 (250毫升）與Et2 0 (250毫升）使反應淬滅。 分離液層，並以Et2 Ο (2 X 150毫升）萃取水溶液。將合併之有 機層以鹽水（2 X 100毫升）洗條，以Na2 S〇4脫水乾燥，及在減 壓下濃縮，於Si02管柱上純化（75克230-400網目矽膠，得自 • 133 - 1343916
Sihcycle)。在裝填於管柱上之前，使粗製物質溶於a (15_2〇 毫升）中。使用25%醋酸乙醋/己烷製備管柱。溶離：25% 、挪、50%醋酸乙酯/己烷。所要之物質8(51〇克，娜合 併產率，從5)為白色泡沫物。 C3-C4修正系列用中間物之製備：
2-脫氧-D-核糖 cjH10O4 (FW 134.13) DMP, PPTS AcOEt
C8Hu〇4 (FW 174.20)
於2-脫氧-D-核糖（100.8克’ 0.75莫耳，可市購得自τα)在Et〇Ac (800觉升）中經授拌之懸浮液内，於室溫及Μ〗下，添加2_甲 氧基丙烯（94毫升’ 0.98莫耳，1.3當量，八版⑻與PPTS (4 16克 17¾莫耳，2莫耳％，Aldrich)。將混合物激烈揽拌3小時。 然後，過濾不溶殘渣（留在SM中）’並將TEA (4.6毫升，對PPTS 為2當量）添加至濾液中。使所形成之濾液在減壓下濃縮， 並使殘留物藉矽膠急驟式管柱層析純化（矽膠4公斤，己烷-籲 EtOAc ’ 9 : 1至1 : 1 ’作為溶離劑），而得68克所要之化合物 ，為無色油（52% ) »
ϋΑΙΗφ THF, 0.C
C8H16〇4 (FW 176.21)
^OoH C8Hi4〇4 (FW 174.20) 於 LiAlH4(9.26 克，0.244 莫耳，1.25 當量，Wako)在 THF (200 毫 升）中’於冰/鹽水浴中冷卻之經攪拌懸浮液内，於N2下逐 滴添加THF (600毫升+ 1〇〇毫升沖洗液）中之Sm (68克，0.39莫 -134- 1343916 耳）（於約1.5小時内）。然後，將混合物再攪拌15分鐘。藉由 小心添加MeOH使反應淬滅後，連續添加9.26毫升水、9.26毫 升10% NaOH水溶液、27.78毫升水，並將混合物激烈攪拌1小 時。接著使用矽藻土濾出不溶性物質，並以EtOAc (500毫升X 4) 洗滌，及使所形成之濾液在減壓下濃縮，於真空中乾燥， 獲得62.23克粗產物，為淡黃色油（90.5% )。
Η C^H,p4(m76.21) 0,3¾ A (^60·33) 531-YW-2-3 於NaH (8.09克，60%油分散液，202毫莫耳，2.2當量，Wako) 在DMF (200毫升）中，於冰/鹽水浴中冷卻之經攪拌懸浮液 内，於N2下，逐滴添加（16.2克，91,9毫莫耳）在DMF (500毫升 + 100毫升沖洗液）。將所形成之混合物於室溫下攪拌75分鐘 。然後，使混合物冷卻至-55°C (内部溫度）**，逐滴添加PivCl (12.5毫升，102毫莫耳，丨.1當量，TCI)(在約10分鐘内）。於 添加後，使混合物溫熱至-30°C。
藉由小心添加NH4 Cl飽和水溶液進行淬滅，然後將混合物 以EtOAc (1升）萃取。以EtOAc (500毫升）再萃取水層後，將合 1343916 併之有機相以水（〇·6升χ 3)、鹽水（0.3升）洗滌，並以無水Na2S〇4 脫水乾燥。在過濾乾燥劑後’使濾液濃縮，並使殘留褐色 油（25.43克）藉矽膠急驟式管柱層析純化（矽膠2 8公斤，己燒. EtOAc，2 · 1至1 . 1，作為）谷離劑），獲得3.73克較低極性不 期望之經保護單醇531-YW-2-2 (16% )與13.14克極性所要之產物 531-YW-2-3 (55% )，個別為無色油。 碘化物形成：
於53卜YW-2-3 (9.5克’ 36.5毫莫耳）在400毫升甲苯中之溶液 内’添加PPI13 (18.3克’ 62.1宅莫耳’ 1.9當量）。然後在2〇分鐘 内’藉由兩個注射泵’同時添加Mel (2.94毫升，47毫莫耳，1.3 當量）與DEAD (6.29毫升）^於室溫下攪拌2〇分鐘後，將其倒 入經快速攪拌之戊烷溶液中。使固體藉少量CH2C12溶解，並 添加至戊烷中。經過矽藻土過濾沉澱物，將整片以戊健洗 籲 〉條。使合併之滤液》辰纟彳δ。使粗製油於短珍膠管柱上迅速純 化，使用20 : 1，10 : 1，6 : 1己烷/ EtOAc。獲得11.6克碘化物 ，531-YW-3。 偶合：
531-YW-4 -136- 1343916 於碘化物（531-YW-3 ’ 11.6克，31.3毫莫耳）與硒化物（509-HD-213，24.5克’ 50.9毫莫耳，1.6當量）在THF與HMPA之混合溶 劑（130毫升，10 : 1比例）中之溶液内，於一又半小時内，在 -78X：下’藉由注射泵添加LiHMDS之溶液（94毫升，0,5 M)。於 -78°C下20分鐘後，使其溫熱至〇°C。冷卻回復至後，以 NH4 C1飽和水溶液使反應淬滅，並以EtOAc萃取（2x)。將有機 層以鹽水洗滌’脫水乾燥，及濃縮。使粗產物於矽膠上純 化’使用己烷 / EtOAc，20 : 1，10 : 1，6 : 1，4 : 1 及 2 : 1，獲得 16.0 克。 使得自上述之產物（16克）溶於CH2C12(200毫升）中，在〇t下 添加MCPBA(16克，50.9毫莫耳，1.6當量，55% )。在0°C下15 分鐘後’添加三乙胺（20毫升，過量）。30分鐘後，以飽和 Na2S203水溶液使反應淬滅。攪拌20分鐘後，將其以EtOAc萃 取（2x)。將有機層以飽和Na2S203、飽和NaHC03、鹽水洗滌， 脫水乾燥，及濃縮。使粗產物於矽膠上純化，使用己烷/ EtOAc ，20: 1，10: 1，3: 1，獲得 12.5 克所要之產物 531-YW-4(83%， 於三個步驟中）。
於醋（5.66克，1〇毫莫耳）在EtOH (100毫升）中之溶液内，添 加50毫升IN NaOH。將反應物於室溫下攪拌過夜。然後，將 反應物以水稀釋，以EtOAc萃取（3x)。將合併之有機層以鹽 1343916 水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。於矽膠管柱上純化，而得4.42 克所要之產物，為油狀物（92% )。 於（C0C1)2(2.2毫升，3當量）在50毫升CH2C12中之溶液内，於 -78°C下，慢慢添加DMSO。在-78°C下丨5分鐘後，於-78°C下， 將醇溶液（4.1克，3.5毫莫耳）添加至反應物中。在該溫度下3〇 分鐘後，添加TEA (10.7毫升，9當量）。使反應物溫熱至室溫 。以飽和NH4 C1使反應淳滅，以EtOAc萃取（2x)。將合併之有 機層以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮至乾涸《將其使用於 下一反應，無需純化。 使用醛作為一般中間物’經由與適當乙炔或相當物偶合， 用於合成C3-C4修正物。 C3-C4修正用乙炔類之製備：
1. TMS-CCU 2. TBSCI 、 /。\、 3.KaC0a, MeOH^ ) 於TMS-乙炔（38.8毫升）在i升THF中之溶液内’於_6(rc下， 添加n-BuLKllOt升，25m)。使反應物短暫地溫熱至〇它，然 後冷钾回復至-601。然後，經由注射泵慢慢添加bf>3 ·恥〇 (33 8 笔升），接著是環氧化物（15毫升卜於·6〇1下撥掉15小時後 ，使其溫熱至室溫，藉由飽和NH4C1使反應淬滅，以Et0Ac 萃ί () 4吏有機層脫水乾燥，及丨農縮^使粗產物藉發膠管 枉純化使用4 . 1己烷/ Et〇Ac ’獲得13 9克所要之產物， 為油狀物。 於標準條件下，以-备田t，丄 ,, - 乂 —虱曱烷中之TBSC1與咪唑，使醇矽烷 -138- 1343916 基化。 將TBS保護之TMS-乙炔（8.7克）與K2C03 (8克）在甲醇中之混 合物（120毫升），於室溫下攪拌5小時。將其以EtOAc萃取（2x) 。使有機層乾燥，及濃縮。使粗產物於矽膠上使用己烷純 化，獲得6.17克無色油（95%)。 下文乙炔係類似上述製備而製成：
ER803064之製備：
使乙炔（2.65克，12.5毫莫耳）溶於30毫升THF中，並冷卻下 降至-78°C。添加己烷中之n-BuLi (2,5 N，6.24毫升）。將反應混 合物於-78°C下攪拌10分鐘，然後，經由套管添加醛（3.0克，6.24 毫莫耳）在30毫升THF中之溶液。將反應混合物於-78°C下攪 拌30分鐘，並慢慢溫熱至室溫。以水使反應淬滅，並以EtOAc -139- 1343916 萃取。於矽膠管柱上純化後，獲得3.7克509-HD-108，為淡黃 色油，78%產率。
使509-HD-108 (3.4克，4.91毫莫耳）溶於200毫升己烷中。添 加喳啉（200微升）與Lindlar觸媒（500毫克）。將反應混合物於4〇 C及氣瓶大氣下’總共攪拌18小時。然後滤出觸媒。獲得 定量509-HD-112，為淡黃色油。
使509-HD-112 (3.4克’ 4.9毫莫耳）在室溫下，溶於6〇毫升二 氯甲烷中。添加個別三乙胺（1.71毫升，9.8毫莫耳）、氯化笨 甲醯（1.14毫升’ 12.2毫莫耳）及催化量之DAMP。在攪拌12小 時後’添加0.1N氫氧化鈉溶液，並將反應混合物以Et〇Ac萃 取a使粗產物於矽膠管柱上純化，獲得5〇9_hd_U5，為無色 油’ 94%產率。
使509-HD-115 (3.7克，4.64毫莫耳）溶於50毫升丁HF中。添加 TBAF之THF溶液（1N ’ 25毫升）。將反應混合物於5〇°C下加熱 -140 - 1343916 24小時。將其以EbO稀釋，並以H2〇洗祿。於矽膠管柱上純 化後，獲得509-HD-116，為淡黃色泡沫物，68%產率。
使碘化2-氯基-1-甲基吡錠（2.4克，9.5毫莫耳）與n-Bu3N (2.3毫 升，9.5毫莫耳）溶於180毫升二氣甲烷中，並加熱至回流。 慢慢添加509-HD-116 (1_85克，3.2毫莫耳）在5〇毫升THF中之溶 液。將反應混合物加熱30分鐘。將其以0.02 n鹽酸、飽和碳 酸氫鈉溶液及鹽水個別洗滌。於矽膠管柱上純化後，獲得 509-HD-118 ’為淡黃色泡沫物，62%產率β
使509孤118(1.22克，2.2莫耳）溶於3〇毫升乙醇中。添加氮 。將反應混合物於室溫下攪拌48
色油。 氧化鈉（1Ν，21.5毫升）溶液。 小時。將其以Η20稀釋，以. 使 509-HD-119B(155 毫克
便^:兄，〇·34毫莫耳）溶於9毫升二 中。添加分子筛（4Α , 360毫克）與pcc(36〇毫克， f二氣甲烷 1.7毫莫耳） 1343916 。通過矽藻土後，獲得 6將反應混合物於室溫下攪拌丨小時 S09-HD-125 ’為無色油’定量產率。
使509-HD-125溶於2.5毫升二氣甲烷中β蚨彷，夭 产 '.·、傻添加IL氟酸（6 >
，⑴毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌3〇分鐘。將其以另 外之二氣甲烷稀釋，以水及飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。於多 膠充填柱上純化後，獲得ER803064，為白色固體，產率^
ER805149係以類似方式合成，自其相應之乙块開始。 有所要二酵组態之反式環戌按.、> 半f 步驟1
於（三曱基矽烷基）乙炔（8.8毫升，62毫莫耳）在無水THF (1〇〇 毫升）中之溶液内，於_78。(：及惰性大氣下，添加正-丁基鋰（24.9 毫升’ 62毫莫耳）與三氟化硼乙醚化物（7.66毫升，62毫莫耳） 之2·5Μ溶液。然後，將反應混合物以環氧戊烷之溶液（2.71毫 升，31毫莫耳）逐滴處理。將反應混合物於-78°C下攪拌1小 -142 - 1343916 時，接著溫熱至室溫。進行一般處理，獲得化合物453_ms 226 (3.92 克；69% )。 步驟2
於453-MS-226 (3.77克，20_67毫莫耳）與2,2,2-三氣基乙醯亞胺 酸4-甲氧基芊酯（7克’ 24.8毫莫耳）在乙醚（8〇毫升）中之混人 溶液内’於室溫及惰性大氣下，在大約15分鐘内，逐滴添 加三氟甲烷磺酸在乙醚（0.62毫升）中之1M溶液。於1〇分鐘及 60分鐘下’添加額外兩份（各1毫升）1M三氟甲烷績酸溶液。 進行一般處理，且接著藉層析部份純化，獲得不純化合物 453-MS-228 (3.37克，大約54% )，將其使用於下一步驟中，益 需進一步純化。 步驟3
將不純435-MS-228 (3‘37克，大約0,011莫耳）在曱醇（33毫升） 中之溶液，以碳酸鉀（3.075克，0.022莫耳）處理，並攪拌3 $ 小時。進行一般處理，接著層析純化，獲得化合物453_MS_ 230 (2.22 克，大約 88% )。 步驟4 1343916
於453-MS-230 (1克，4.37毫莫耳）在無水THF (10毫升）中之溶 液内，於-78aC及惰性大氣下，逐滴添加正-丁基妓之丨.6M容 液（2.73毫升，4.37毫莫耳）。將反應混合物於-78°C下攪拌10分 鐘，然後暫時溫熱至〇°C，並冷卻至-78T：。逐滴添加343-YW-277 (1.5克，3.63毫莫耳）在無水THF (15毫升）中之溶液。將反應 混合物於-78°C下攪拌30分鐘，接著溫熱至室溫。進行一般 處理，接著層析純化，獲得化合物453-MS-232 (1.90克，82% )。 步驟5
使化合物453-MS-232 (1.68克，2,61毫莫耳）在己烷（30毫升）中 之溶液，於室溫及壓力下，在Lindlar氏觸媒（168毫克）與》1： 0林 (30微升）存在下，氫化20小時。在真空中過濾及濃縮，獲得 化合物453-MS-237 (1.68克，假定為定量），將其使用於下一階 段，無需純化。 步驟6
4S>MS.1J7 於化合物453-MS-237 (L61克，2.5毫莫耳）在無水二氣甲烷（20 -144- 1343916 毫升）中之溶液内，添加三乙胺（2.09毫升，15毫莫耳）、DMAP (30毫克，0.25毫莫耳）及氣化苯甲醯（0.58毫升，5毫莫耳）。 將反應混合物於室溫下攪拌3天，然後以常用方式處理。層 析純化，獲得化合物453-MS-240 (1.29克，69%)。 步驟7
於化合物453-MS-240 (300毫克，0,4毫莫耳）在THF (6毫升）中 之溶液内，添加TBAF (210毫克，0.8毫莫耳）。將反應混合物 於室溫下攪拌2.5小時，然後以常用方式處理，而得化合物 453-MS-244 (145 毫克，71% )(m/z: 533.2516 度量值[M+23]，533.2510 計算值）。 步驟8
使化合物453-MS-244 (737毫克，1.44毫莫耳）與三苯膦（682毫 克，2.6毫莫耳）在無水甲苯（10毫升）中之混合溶液，於惰性 大氣下，冷卻至〇°C。將疊氮基二羧酸二芊酯（1.033克，3.46 毫莫耳）在甲苯（5毫升）中之溶液與碘化甲烷（117微升；1.88 毫莫耳），個別且同時添加至反應混合物中，歷經大約丨5秒 。將反應混合物於〇°C下攪拌15分鐘，然後使其溫熱至室溫 。在室溫下30分鐘後，將反應混合物以常用方式處理。層 -145 - 1343916 析純化，獲得化合物4S3-MS-253 (550毫克，61% )。 步驟9
使化合物453-MS-253 (475毫克，0.765毫莫耳）與化合物554-RB-260 (519毫克，0,86毫莫耳）之混合物，溶於10% HMPA在THF 中之溶液（6毫升）内，並於惰性大氣下，冷卻至-78°C。然後 ，於30分鐘内，逐滴添加LiHMDS在THF中之0.5 Μ溶液（1.83毫 升，0.916毫莫耳）。將反應混合物於-78°C下攪拌1小時，接 著以LiHMDS在THF (0.916毫升；0.916毫莫耳）中之1M溶液處 理。20分鐘後，使反應混合物溫熱至0°C。將中間粗產物以 常用方式處理|並藉層析部份純化a使中間物溶於二氣甲 烷（8毫升）中，並冷卻至0°C。分次添加大約65%間-氣過笨甲 酸（249毫克）在二氣甲烷（2毫升）中之溶液^ 30分鐘後，添加 三乙胺（0.65毫升），並進行一般處理，接著層析純化，獲得 化合物 453-MS-262 (348 毫克，47% )。 步驟10
-146 - 1343916 於化合物453-MS-262 (440毫克，0,538毫莫耳）、二氣甲烷（20 毫升）及水（10毫升）之激烈撥拌兩相混合物中，逐滴添加DDQ (147毫克，0.646毫莫耳）在二氣曱烷（15毫升）中之溶液。在室 溫下1小時後，將反應混合物以常用方式處理。層析純化， 獲得經部份解析非對映異構物之二溶離份：溶離份A (較低 極性）：3種共溶離非對映異構物之混合物-化合物453-MS-277A (190毫克）；溶離份B (較高極性）：單一非對映異構物-化合物 453-MS-277B(122毫克）；（總產量：312毫克，83%) 步驟11
將化合物453-MS-277B (122毫克，0.175毫莫耳）在四氫呋喃（5 毫升）中之溶液，以TBAF (92毫克，0.35毫莫耳）在THF (1毫升） 中之溶液處理。將反應混合物於室溫下攪拌6小時，然後以 常用方式處理，獲得不純化合物453-MS-279 (104毫克），將其 使用於下一階段，無需純化。 步驟12
將粗製化合物453-MS-279 (80毫克，假定包含0.134毫莫耳）在 二氣甲烷（30毫升）中之溶液，以碘化2-氣基-1-曱基吡錠（45毫 克，0.174毫莫耳）與三-正-丁胺（42微升，0.174毫莫耳）處理。 -147- 1343916 將反應混合物於回流下加熱25分鐘，然後冷卻至室溫。進 行一般處理，並層析純化，獲得化合物453-MS-284 (30毫克， 39%，得自化合物 453-MS-277B)。 步驟13
將化合物453-MS-284 (30毫克，51微莫耳）在乙醇（1毫升）與 四氫吱喃（0.5毫升）；昆合物中之溶液，以1Μ氫氧化鈉水溶液 (518微升）處理，並於室溫下攪拌大約3天。進行一般處理， 接著層析純化，獲得化合物453-MS-289 (16毫克，65% )。 步驟14
將化合物453-MS-289 (15毫克，31.6微莫耳）在二氣甲烷（1.5 毫升）中之溶液，於粉末狀4人分子篩（81毫克）存在下，以PCC (81毫克，0.375毫莫耳）處理。將反應混合物於室溫下激烈攪 拌70分鐘。以過量三乙胺鹼化，接著部份層析純化，獲得 不純化合物453-MS-296 (大約7毫克），將其使用於下一階段， 無需進一步純化。 步驟15
-148 - 1343916 將不純化合物453-MS-296 (大約7毫克）在乙腈（1600微升）與 二氣甲烷（400微升）混合物中之溶液，以48%氫氟酸（400微升） 水溶液處理。25分鐘後，進行一般處理，接著層析純化，獲 得化合物B2526 (1.1毫克，大約6%，得自化合物453-MS-289)。 B2538 (具有所要二醇組態之順式環戊烷）之製備 步驟1
於化合物453-MS-277A (190毫克，0.273毫莫耳）在四氫呋喃（7 毫升）中之溶液内，添加TBAF (143毫克，0.545毫莫耳）在THF (2 毫升）中之溶液。在室溫下1小時後，將反應混合物以另外 之TBAF (20毫克，0.076毫莫耳）處理。再3小時後，將反應混 合物以常用方式處理，而得不純化合物453-MS-281 (186毫克） ，將其使用於下一階段，無需純化。 步驟2
w 於三苯膦（31.5毫克，0.12毫莫耳）在無水四氫呋喃（2.5毫升） 中之溶液内，於室溫及惰性大氣下，添加疊氮基二叛酸二 乙酯（19毫升；0.12微莫耳）。添加不純化合物453-MS-281 (36 毫克，0.06毫莫耳）在無水四氫呋喃（2.5毫升）中之溶液。90 分鐘後，添加另外之三苯膦（31.5毫克，0.12毫莫耳）與疊氮 -149 - 1343916 基二羧酸二乙酯（19毫升，0.12微莫耳）^再30分鐘後，將反 應混合物以常用方式處理。層析純化，獲得化合物501-MS-6 (19 毫克，54%，得自化合物453-MS-277A)。 步驟3
將化合物501-MS-6 (19毫克，32.8微莫耳）在乙醇（1毫升）與 THF (0.5毫升）混合物中之溶液，以1M NaOH水溶液（380微升） 處理，並於室溫下攪拌大約17小時。然後，將反應混合物 加熱至100°C，歷經大約30分鐘。進行一般處理，獲得化合 物 501-MS-8(15.5 毫克，定量）。 步驟4
將化合物501-MS-8 (15.5毫克，32微莫耳）在二氯曱烷（3.2毫 升）中之溶液，於粉末狀4A分子筛（85毫克）存在下，以PCC (85 毫克，0.39毫莫耳）處理。將反應混合物於室溫下激烈攪拌2 小時。以過量三乙胺鹼化，接著層析純化，獲得化合物501-MS_11(12.5 毫克，83%)。 步驟5
-150- 1343916 將化合物501-MS-ll (12毫克，25微莫耳）在乙腈（2400微升） 與二氣曱烷（600微升）混合物中之溶液，以48%氫氟酸水溶 液（600微升）處理。1小時後，進行一般處理，接著層析純化 ，獲得化合物B2538 (4 毫克，41%)(m/z: 411.1 [M+23, 100%], 412.1 [35% ])。 B2522 (具有不期望二醇組態之反式環戊烷）之製備 步驟1
將化合物453-MS-277A (190毫克，0.273毫莫耳）在THF (7毫升） 中之溶液，以TBAF (143毫克，0.545毫莫耳）在THF (2毫升）中 之溶液處理。將反應混合物於室溫下揽拌6小時，然後以常 用方式處理，而得不純化合物453-MS-281 (186毫克），將其使
用於下一階段，無需純化。 步驟2
將粗製化合物453-MS-281 (150毫克，假定包含0.251毫莫耳） 在二氣甲烷（15毫升）中之溶液，以碘化2-氯基-1-曱基吡錠（84 毫克，0.327毫莫耳）與三-正-丁胺（78微升，0.327毫莫耳）處理 。將反應混合物於回流下加熱40分鐘，以另外之碘化2-氯基 -1-曱基吡錠（84毫克，0.327毫莫耳）與三-正-丁胺（78微升，0.327 -151 - 1343916 毫莫耳）處理。將反應混合物於回流下再加熱1小時，然後 冷卻至室溫。進行一般處理及層析純化，獲得化合物453-MS-290 (72 毫克，50% 得自化合物 453-MS-277A)。 步驟3
將化合物453-MS-290 (72毫克，0.124莫耳）在乙醇（2.4毫升）與 THF (1.2毫升）混合物中之溶液，以1M NaOH水溶液（L24毫升 ，1.24毫莫耳）處理，並於室溫下攪拌大約4天。進行一般處 理，接著層析純化，獲得三份經部份解析化合物之溶離份： 溶離份A (較低極性）：非對映異構物之未確定混合物（10毫 克）； 溶離份B (較高極性）：2種非對映異構物之混合物-化合物 4S3-MS-292B (46 毫克）；
溶離份C (最高極性）：起始物質453-MS-290之單一非對映異 構物（2毫克）； (總產量：56毫克；95%) 步驟4
將化合物453-MS-292B (20毫克，42微莫耳）在二氯甲烷（2毫 升）中之溶液，於粉末狀4A分子篩（109毫克）存在下，以PCC -152· 1343916 (109毫克，0.505毫莫耳）處理。將反應混合物於室溫下激烈 攪拌55分鐘。以過量三乙胺鹼化，接著層析純化，獲得化 合物 453-MS-299(17 毫克，86%)。 步驟5
將化合物453-MS-299 (19毫克，0.04毫莫耳）在乙腈（4毫升）與 二氣甲烷（1毫升）混合物中之溶液，以48%氫氟酸水溶液（1 毫升）處理。35分鐘後，進行一般處理，接著層析純化，獲 得化合物 B2522 (9 毫克，58% )(m/z: 411.1443 度量值[M+23]，411.1420 計算值）。 ER804018 與 ER804019 (C4-F):
Η
Λ 將LDA (2.0 Μ，36毫升）於-78°C下，添加至2-氟基丙酸乙酯 (7.23克）與乙醛（13.5毫升）在（100毫升）中之溶液内。於添加完 成後，將反應燒瓶保持於冰浴中，並逐漸溫熱至室溫。於 過夜攪拌後，以氣化銨水溶液使反應淬滅。將水相以醚萃 取，並以硫酸_鈉使合併之有機相脫水乾燥。汽提溶劑，並 •153- 1343916 在真空中蒸餾殘留物，而得541-YJ-97 (4.22克）。
將氣-第三·丁基二苯基矽烷添加至54卜YJ-97 (4.22克）與咪唑 (3.5克）在二氯曱烷（50毫升）中之混合物内，並攪拌過夜。將 碳酸氫納水溶液添加至反應混合物中。以酸萃取水相，並 以硫酸鈉使合併之有機相脫水乾燥。汽提溶劑，並將殘留 物以急驟式層析純化（己烷/醋酸酯，50/1)，獲得541-YJ-99 (7.55 克）。
將甲苯中之DIBAL-H (1.0 Μ，25毫升）於0°C下，添加至曱苯 中之541-YJ-99 (85毫升）内。在一小時内，以甲醇/水使反應 淬滅，並經過矽藻土過濾。使殘留物藉急驟式層析純化， 而得 541-YJ-101 (536 毫克）。
將Dess-Martin過碘烷於室溫下，添加至二氣甲烷（15毫升）中 之541-YJ-101 (511毫克）内。於40分鐘内，將混合物以醚稀釋 ，並經過矽藻土過濾。使濾液濃縮，並使殘留物藉預備之TLC 純化（己烷/醋酸酯，7/1)，獲得541-YJ-105 (355毫克，70% )。
-154- 丄343916 將三苯膦（2·08克）於室溫下’添加至二氣甲烷中之四漠化 咬（1_31克）内。在攪拌40分鐘後，添加541-YJ-105，並攪拌2 小時。使混合物濃縮，並經過矽膠過濾（己烷/醋酸酯，7/1) ’產生 541-YJ-l〇6 (452 毫克，89%)。
將正-丁基鋰（2·5 Μ ’ 0.74毫升）於-78°C下，添加至THF (10毫 升）中之541-YJ-106 (450毫克）内。於一小時後，添加541-YJ-108 。將反應物於〇°C下保持一小時，並溫熱至室溫，然後以氣 化銨水溶液使反應淬滅。將水相以醚萃取，並以硫酸鈉使 合併之有機相脫水乾燥。汽提溶劑，並將殘留物以TLC純化 (己燒 / 醋酸酯，4/1)成 541-YJ-109 (394 毫克，54% )。
於Lmdlar觸媒（42〇毫克）與541_YJ_1()9 (390毫克）在己烷毫升） 中之懸）芋液内加入氫，並攪拌過夜。經過矽藻土過濾此懸 净液，並以醋酸酯沖洗《使濾液濃縮，而得541-YJ-1U (378毫 克）。 ，
-155- 1343916 將氣化苯甲醞（254毫克）與DMAp (催化量）於室溫下添加至 541-YJ-111 (378毫克）與三乙胺（〇5毫升）在二氯甲烷（7毫升）中 (溶液内。將混合物保持攪拌過夜，並以碳酸氫鈉水溶液 使反應淬滅。以醚萃取水相，並以硫酸鈉使合併之有機相 脫水乾燥。汽提溶劑，並將殘留物以TLC純化（己烷/醋酸 酯，7/1)成 541-YJ-U5(419 毫克）。
將 541-YJ-115 (419 愛克）與 TBAF 〇 〇 M，2 2 毫升）在 THF (8 毫升） 中之溶液保持攪拌過夜，然後以水稀釋。將水相以醚萃取 ’及;辰縮。使殘留物以TLC純化（二氯甲烷/曱醇，1〇/丨）， 獲得 541-YJ-116(194 毫克）。
將541-YJ-115(419毫克）與丁祕（1_，22毫升）在THF(8毫升） 中之溶液保持攪拌過夜，然後以水稀釋。將水相以醚萃取 ，及濃縮。使殘留物以丁LC純化（二氣甲烷/甲醇，1〇/1), 而得 541-YJ-116’（21 毫克）。
將541-YJ-116-(21毫克）添加至碘化2_氣基小甲基吡錠（32毫克） 1343916 與三丁胺(23毫克）在二氣甲垸(4毫升）中之回流液内。回流2 小時後，將混合物攪拌過夜。將混合物以醚稀釋，並以Η。 (i.on)與水洗滌。使殘留物以TLC純化（己虼/醋酸酯，丨⑴ ，獲得 541-YJ-118-1 (7.7 毫克）與 54i-Yj_n8_2 (8.4 毫克）。
將PCC於室溫下’添加至54丨專118-1 (7·7毫克）與Ms仏在
氣甲燒（2毫升）中之懸浮液内。將混合物攪拌3小時，並 過石夕膠過滤。&切膠以醋酸酷溶離，及濃縮，而得541_， U9(3.3 毫克）》
，將PCC於室&下，添加至541_γΜ18_2(84*克）與順a在二
氣甲燒（2毫升）中之懸浮液内。將混合物料3小時，並經 屺夕膠過濾。將此矽膠以醋酸酯溶離，及濃縮，而得⑷-幻 120 (3.0 毫克）。
t氣酸（49^ ’ 1毫升）添加至乙腊（3毫升）中之541-YJ-119 (8,〇毫克）内，並擦丑-, 产 見件15分鐘。將混合物以水稀釋，並以二 氣甲境萃取。使有嬙 钱相濃縮，並以短矽膠墊純化，產生541- -157- 1343916 YJ-126(5.1 毫克，ER-804018)。
將氫氟酸（49%，1毫升）添加至乙腈（3毫升）中之541-YJ-120 (6.0毫克）内，並攪拌15分鐘。將混合物以水稀釋，並以二 氯曱烷萃取。使有機相濃縮，並以短矽膠墊純化，產生541-YJ-126(3.1 毫克，ER-804019)。 ER804142 與ER804143，C4-CF3 類似物之製備：
〇 90CI F3C^h F3C-A>〇H2Ph 於純三氟丙酸（10.0克）中，在室溫下，添加氯化草醯（7.5毫 升），並將混合物於50°C下保持過夜。然後添加芊醇，並保 持授拌10小時。以竣酸氩納水溶液使反應浮滅，並以氣仿 萃取。汽提溶劑，並使殘留物以急驟式層析純化（己烷/醋 酸酯，20/1)，而得541-Υ】-139(16·05 克，94%)。 Λ t Η JL x^^OCH2Ph LDA,醚 cf3 將 LDA (1.5M，53.9 毫升）於-78ac 下，添加至 541-YJ-139 (7.23 克） -158 - 1343916 與乙酸（20.6毫升）在THF(180毫升）中之溶液内。於添加完成 後，將反應燒瓶保持在冰浴中，並逐漸溫熱至室溫。於過 夜搜拌後’以氣化按水溶液使反應淬減。將水相以趟萃取 ，並以硫酸鈉使合併之有機相脫水乾燥。汽提溶劑，並使 殘留物以急驟式層析純化（己烷/醋酸酯，2〇/1至1(V1)，而得 541-YJ-141 (10.26 克，53% )。 XX -^y^OCH2Ph CF3
將氣-弟二·•丁基一表基碎坑（12.2愛升）添加至541-YJ-141 (10.26克）與咪唑（10.7克）在二氣甲烷（2〇〇毫升）中之混合物内 ’並搜拌過夜。將碳酸氫納水溶液添加至反應混合物中。 以氣仿萃取水相，並以硫酸鈉使合併之有機相脫水乾燥。 汽提溶劑，並使殘留物以急驟式層析純化（己烷/醋酸酯，4〇/1) ’獲得 541-YJ-143 (14.94 克，76%)。 TBDPSO Ο
OBn CF3 D旧AL-H,甲笨
TBDPSO
CF3 將曱苯中之DIBAL-H (1.0 Μ，89.4毫升）於〇°c下，添加至曱 苯中之54卜YJ-143 (300毫升）内。在一個半小時内，以甲醇/ 水（70毫升/ 45毫升）使反應淬滅，並經過矽藻土過濾。使殘 留物藉急驟式層析純化（己烷/醋酸酯，10/1)，產生541-YJ-144 (7.38 克，62% )。 -159- 1343916
將Dess-Martin過碘烷（9.47克）於室溫下，添加至二氣甲烷（150 毫升）中之541-YJ-144 (7.38克）内。於一小時内，將混合物以乙 醚稀釋，並經過矽藻土過濾。使濾液濃縮，並使殘留物藉 急驟式層析純化（己烷/醋酸酯，10/1)，而得541-YJ-145 (7.37 克）。
CBr4.PPh3 TBDPSO Η ^ CF3 Br cf3 將三苯膦（39.2克）於室溫下，添加至二氯甲烷中之四溴化 碳（24.74克）内。在攪拌45分鐘後，添加541-YJ-145 (7.37克）， 並攪拌3小時。使混合物濃縮，並藉急驟式層析純化（二氯 曱烷），而得 541-YJ-146 (8.74 克，85% )。
將正-丁基鋰（2.5M，3.47毫升）於-78°C下，添加至THF (20毫 升）中之541-YJ-106 (2.39克）内。一小時後，於-78°C下，添加 343-YW-277 (0.98克）。將反應物在0°C下保持一小時，然後溫 熱至室溫，接著以氯化铵水溶液使反應淬滅。將水相以醚 萃取，並以硫酸鈉使合併之有機相脫水乾燥。汽提溶劑， 並使殘留物以急驟式層析純化（己烷/醋酸酯，3八）成541-YJ- •160- J343916 148 (1.40 克，65% )。
將Rieke鋅之懸浮液（9 〇毫升）於室溫下，小心添加至甲醇_ 水（20毫升/ 2毫升）中之541_YJ_148 (39〇毫克）内。將此懸浮液 於70°C下加熱一個半小時。經過矽藻土過濾混合物，並以醋 酸酯沖洗。使濾液濃縮，獲得541_yj_15i (1.09克），無需純化。
將氯化苯甲醯（0.52毫升）與DMAP (催化量）於室溫下，添加 至541-YJ-151 (0.97克）與三乙胺（1.24毫升）在二氣甲烷（15毫升） 中之溶液内。將混合物保持攪拌過夜，並以碳酸氫鈉水溶 液使反應牟滅。以氣仿萃取水相，並以硫酸納使合併之有 機相脫水乾燥。汽提溶劑，並使殘留物以急驟式層析純化（ 己烷 / 醋酸酯，5/1)成 541-YJ-158 (0-96 克，88%)。
將 541-YJ-158 (0.96 克）與 TBAF (1·0 Μ , 4.9 毫升）在 THF (20 毫升） 中之落液於50°C下保持過夜，然後以水稀釋。將水相以醚萃 取，及 >辰縮。使殘留物以急驟式層析純化（醋酸酯），而得 541-YJ]59(186 毫克，30%)。 1343916
將5祕卿心幻“以化2.氣；^基 與三丁胺〇62毫克)在二氣甲邮毫升)中之回流液内。回·;: 2小時後’使混合物冷卻下降1混合物以趟稀釋，並以Hc
㈣與水絲。使殘“錢c純化㈣以酸酿1】 ，獲得 541-YJ-160 (169 毫克）。
MQMO
將593-YJ-160(169毫克）與氫氧化鈉（1〇N，〇5毫升）在乙醇（5 宅升）中之溶液於75°C下保持過夜。使混合物濃縮，並以氯 化銨水溶液稀釋。將水相以醚萃取，並使合併之有機相濃 縮。使殘留物藉TLC純化（己烷/醋酸酯，1/;1)，而得593_yj_161 (39 毫克，28% )。
將Dess-Martin過換炫》(50念克）於室溫下’添加至二氣甲淀（2 毫升）中之541-YJ-161 (39毫克）内。將混合物攪拌3小時，並以 醚稀釋。將混合物經過矽藻土過濾，並以TLC純化（己烷/ 醋酸酯，2/1)，獲得 541-YJ-168-1 (6.7 毫克）與 541_γ>Μ68·2(5 3 毫 .162- 1343916 克）。
將氫氟酸（49%，1毫升）添加至乙腈（3毫升）中之541-YJ-168-1 (6.7毫克）或54卜YJ-168-2 (5.3毫克）内，並攪拌15分鐘。將混 合物以水稀釋，並以氯仿萃取。使有機相濃縮，並以TLC純 化（己烷 / 醋酸酯，1/4)，產生 541-YJ-174(1.5 毫克，ER-804142) 或 541-YJ-175(0.5 毫克，ER-804143)。 C4-酮基類似物，NF0675、NF0879、NF0880 及 NF0905 之製備 NF0675之合成程序 2) UBH4 S-扎酸子SS 94.9%
VTaDPS TM-01 使S-乳酸甲酯（20.8克，0.2莫耳）溶於無水THF (500毫升）中， 添加咪唑（17.7克，0.26莫耳），並使混合物於冰/水浴中冷卻 至〇°C。然後，添加TBDPSC1 (60.5克，0.22莫耳），使混合物慢 慢溫熱至室溫，並攪拌過夜，接著添加NaHC03飽和溶液。 以EtOAc萃取混合物，並將有機萃液以NaHC03飽和溶液、水 、鹽水洗滌，以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。 使粗產物（74.59克）溶於無水Et20 (300毫升）中，並使溶液在 冰/水浴中冷卻至〇°C。然後分次添加LiBH4(4.36克，0.2莫耳） ，使混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌2天，接著慢慢添加 -163 - 1343916 ΝΗ4α飽和溶液°以EtOAc萃取混合物，並將有機萃液以NH4C1 飽和落液、水、鹽水洗滌，以無水Na2 S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化，使用2〇% EtOAc / 己燒’而得59·67克（0.19莫耳，95%，2個步驟）經保護之化合 物 ΤΜ-01。
»TBDP$ 3)M0MCI " 42.3% 1) Swcm ¢, it 2) CHCHMgBr
於氣化草醯（2·5當量’ 75毫莫耳，6.54毫升）在CH2C12(60毫 升）中之溶液内，於-78°C下，添加DMS0 (5當量，150毫莫耳 ’ 10.6毫升）。在-78°C下15分鐘後，添加醇TM-01 (30毫莫耳， 9.44克）在CH2C12(100毫升）中之溶液，歷經40分鐘期間。在_78 °C下30分鐘後，添加Et；j N (6.5當量’ 195毫莫耳，27.2毫升）， 並使反應物溫熱至-50°C ’及攪拌30分鐘。以NH4C1飽和溶液 (100毫升）使反應淬滅’以EtOAc萃取。以Naz S04使有機層脫 水乾燥’過濾’及濃縮。使粗製醛（9.55克）溶於無水THF (100 毫升）中，並冷卻至-78°C。然後，逐滴添加炔丙基溴化鎂在 無水THF中之0.5M溶液（1.7當量，50毫莫耳，100毫升），歷 經30分鐘期間，並使反應物溫熱至-i〇°c 以NHjCl飽和溶液 使反應淬滅，以EtOAc萃取。以Naz S〇4使有機層脫水乾燥， 過濾’及濃縮。使粗製醇於矽膠上藉層析純化，使用5% Et〇Ae /己烷’獲得5.125克（15.1毫莫耳，50%，2個步驟）所要之醇。 使醇（5.丨24克，15.1毫莫耳）溶於(^2<312(55毫升）中，添加二 異丙基乙胺（15.84毫升，90.8毫莫耳），並使混合物在冰/水 1343916 浴中冷卻至0°C。然後添加氣基甲基甲基醚（3.45毫升，45.4毫 莫耳），並使混合物溫熱至室溫。2天後，以NH4C1飽和溶液 使反應淬滅，以EtOAc萃取。以Na2 S04使有機層脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化，使用5% EtOAc /己烷，而得4.866克（12.7毫莫耳，84% ) TM-02。
Hcr^-^OCOC{CH,)1 491-HAD46
1) TBSC1,咪唑，96.0% 2) LiAlH4> THF 98.5% 3) Dess-Martin 氧化，定 5： TBS
TM-03
使491-HAD-46 (620毫克，2.4毫莫耳）溶於無水DMF (10毫升） 中，添加咪唑（243毫克，3.6毫莫耳），並使混合物在冰/水 浴中冷卻至0°C。然後，添加TBSC1 (430毫克，2.9毫莫耳）， 使混合物慢慢溫熱至室溫，並攪拌30分鐘，接著添加NaHC03 飽和溶液。以EtOAc萃取混合物，並將有機萃液以NaHC03飽 和溶液、水、鹽水洗蘇，以無水Na2 S〇4脫水乾燥，過滤’及 濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化，使用5% EtOAc /己烷 ，獲得856毫克（2.3毫莫耳，96% )矽烷基醚。 於LiAlH4(65毫克，1.7毫莫耳）在無水THF (7毫升）中之懸浮 液内，於0°C下，添加矽烷基醚（856毫克，2.3毫莫耳）在無水 THF (13.5毫升）中之溶液。使混合物慢慢溫熱至室溫，並攪 拌50分鐘，然後添加EtOAc與IN HC1。以EtOAc萃取混合物’ 並將有機萃液以水、NH4C1飽和溶液、水、鹽水洗滌，以無 水Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層 析純化，使用25% EtOAc /己烷，獲得654毫克（2,3毫莫耳，99 %)醇。 -165 - 1343916 使醇（654毫克，2.3毫莫耳）溶於無水CH2 Cl2 (25毫升）中。然 後添加Dess-Martin過琪炫> (L67克，3.94毫莫耳），並授拌4小時 ，接著添加Na2 S2 Ο;飽和溶液與NaHC〇3飽和溶液。以EtOAc萃 取混合物，並將有機萃液以NaHC03飽和溶液、水、鹽水洗 滌，以無水Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得648毫克（2.3 毫莫耳，定量）TM-03。
使TM-02 (2.2當量，5.0毫莫耳，1.89克）在氮氣下，溶於THF (20 毫升）中，並冷卻至-78°C。然後，添加n-BuLi (1.6M /己烷，2.0 當量，4.5毫莫耳，2.8毫升），並將反應物於-78°C下攪拌60分 鐘a將已溶於THF (8毫升）中之醛TM-03 (2.3毫莫耳，648毫克） ，添加至此溶液中，並於-78°C下攪拌60分鐘。使此溶液溫 熱至室溫，並攪拌1.5小時。以水使混合物淬滅，以EtOAc萃 取，並將有機萃液以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。使殘留物於矽膠上藉層析純化，使用15% EtOAc / 己烷，獲得1.393克（2.1毫莫耳，92% )TM-04。
使TM-04 (2.1毫莫耳，1.39克）溶於己烷（40毫升）中。然後， -166 - 1343916 添加喳啉（27毫克）與5% Pd-BaS04 /碳（88毫克）。安裝H2氣瓶 ’並將混合物以H2滌氣5x。將反應物於氫氣下攪拌。27小 時後，使反應停止，經過矽藻土過濾觸媒，並使混合物在 減壓下濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化，使用15% EtOAc /己烷，而得957毫克（1.4毫莫耳，69% ) TM-05，為主要異構 物，與267毫克（0.4毫莫耳，19% )烯丙基羥基位置之非對映 異構物。
TBDPSi ^CH20Ma
ΤΜ-Οβ 使用關於554-RB-242之相同程序，使ΤΜ-05 (954毫克，1.4毫 莫耳）轉化成ΤΜ-06 (913毫克，1.2毫莫耳，83% )。
使ΤΜ-06 (912毫克，1.2毫莫耳）溶於THF (23毫升）中。然後 於室溫下，添加醋酸（0.084毫升，1.5毫莫耳）與氟化四丁基 銨在THF中之1.0Μ溶液（1.23毫升，1.23毫莫耳）。將混合物攪 拌過夜，接著添加NH4C1飽和溶液。以EtOAc萃取混合物， 並將有機萃液以NaHC03飽和溶液、水、鹽水洗滌，以無水 Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析 純化，使用30% EtOAc /己烷至EtOAc作為溶離劑，獲得362毫 -167- 1343916 克（0.55毫莫耳，47% ) ΤΜ-07，與212毫克（0.50毫莫耳，43% ) TM-08。
使用關於554-R5-260之相同程序，使TM-07 (359毫克，0.54毫 莫耳）轉化成TM-09 (374毫克，0.48毫莫耳，89% )。
使用關於5之相同程序，使TM-09 (372毫克，0.48毫莫耳）轉 化成TM-10 (339毫克，0.35毫莫耳，72% )。
於TM-10 (172毫克，0.18毫莫耳）在THF (2毫升）與EtOH (2毫 升）中之經攪拌溶液内，於室溫下，添加W NaOH水溶液（2毫 升）。2.5小時後，藉由IN HC1使反應淬滅，並以EtOAc萃取。 將有機萃液以水、鹽水洗滌，以無水Na2 S04脫水乾燥，過濾 ，及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化，使用30% EtOAc -168- 1343916 /己烷，而得143毫克（0.16毫莫耳，93% )烯丙醇。 使烯丙醇（143毫克，0,16毫莫耳）溶於THF (3毫升）中。然後 於室溫下，添加氟化四丁基銨在TH]F中之lom溶液（〇 49毫升 ’ 0.49毫莫耳）。將混合物攪拌3小時，接著添加1Ν 。
EtOAc萃取混合物，並將有機萃液以水、鹽水洗滌，以灰水 Na2S〇4脫水乾燥’過濾’及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析 純化，使用10% MeOH/EtOAc，獲得87毫克（0_16毫莫耳，定量） TM-11 〇
於TM-11 (87毫克’ 0,16毫莫耳）在THF (3毫升）中之經攪拌溶 液内，於室溫下，添加三乙胺（〇_〇29毫升，0.2毫莫耳）與氯 化2,4,6-三氣基苯甲醯（0.032毫升，〇_2毫莫耳）。16小時後， 以甲苯（80毫升）稀釋反應混合物，並於回流下，逐滴添加至 N，N-二甲胺基吡啶(498毫克，4.1毫莫耳）在甲苯（8〇毫升）中之 溶液内’歷經8小時期間。將所形成之混合物於回流下攪拌 15小時。於減壓下濃縮後，使殘留物溶於EtOAc中，並以5% 檸檬酸水溶液、水、鹽水洗滌，並以無水Na2 S04脫水乾燥， 過濾，及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化，使用30% Et〇Ac /己烷，而得53毫克（0.10毫莫耳，64% ) TM-12。 -169- 1343916
使用關於509-HD-125之類似程序，使ΤΜ-12 (39.4毫克，0.078 毫莫耳）轉化成ΤΜ-13 (36.8毫克，0.073毫莫耳，94% )。
於ΤΜ-13(12毫克，0.024毫莫耳）在THF(1毫升）-Η2Ο(0.5毫升） 中之經攪拌溶液内，於0°C下，添加三氟醋酸（1毫升）。然後 使混合物溫熱至室溫。3.5小時後，將混合物倒入NaHC03飽 和溶液中，並以EtOAc萃取。將有機萃液以水、鹽水洗滌， 並以無水Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物於矽膠 上藉層析純化，使用30% EtOAc /己烷，獲得1.2毫克（0.0028毫 莫耳，12%)NF0675。 NF0879與NF0880之合成程序 m»o2c、'、. ”TBSCI · Ησ^γ、 0H 2) UBH4 0ΤΒ3 S-礼酸甲曲 91% TM-14 1) Swem氣化 2) CHCHM^Br 3) MPMOC(囂 NHJCCi; CSA 37% OUPMΛ； s ΤΜ-15 使用關於TM-02之修正程序，TM_15 (10·56克，31·6毫莫洱） 係得自10.4克（0.1莫耳）S-乳酸甲酯。 -170- 1343916
使用關於TM-04之相同程序，使ΤΜ-03 (3.64克 轉化成ΤΜ-16(5,29克，8.5毫莫耳，69%)。 12毫莫耳）
使用關於ΤΜ-05之相同程序，使ΤΜ-16 (5.28克，8.5毫莫耳） 轉化成ΤΜ-17 (4.91克，7.9毫莫耳，93% )。
從4.904克（7.8毫莫耳）ΤΜ-17，藉由關於ΤΜ-07之類似程序， 獲得 ΤΜ-19 (1.120 克，1.8 毫莫耳，23%，2 個步驟）與 ΤΜ-20 (2.218 克，4.4毫莫耳，57%，2個步驟）。
ΤΜΊ» ΏΜΡΜ
TM，21 OMQM 1) μ·<ΛΑ^ρι
Η7〇Η2ΤΜ8 Ph 509-HO-213 UNfTMS)2，TH f-HMPA 2) MCPBA 3) TEA
TM-22 使用關於TM-10之類似程序，使U04克（1.8毫莫耳）TM-19轉 -171 - 1343916 化成ΤΜ-22 (955毫克，1.03毫莫耳，58%，4個步驟）。
使用關於TM-11之類似程序，使955毫克（1.03毫莫耳）TM-22 轉化成TM-23 (593毫克，0.98毫莫耳，95%，2個步驟）。
i)2,4,e-ci3PhC〇a, T^A. THF 2}DMAP,甲笨 回流
使用關於TM-12之類似程序，使590毫克（0,98毫莫耳）ΤΜ-23 轉化成ΤΜ-24 (438毫克，0.75毫莫耳，77% )。
使用關於ΤΜ-13之類似程序，使209毫克（0.36毫莫耳）ΤΜ-24 轉化成ΤΜ-25 (186毫克，0.32毫莫耳，89% )。
-172 - 1343916 使用關於NF0675之類似程序，使186毫克（0.32毫莫耳）ΤΜ-25 轉化成NF0879 (72毫克，0.14毫莫耳，45% )。
使NF0879(16毫克，0.032毫莫耳）溶於CH2C12(3毫升）中，添 加H20 (0.3毫升）與DDQ (2當量，0.064毫莫耳，14.9毫克），並 將混合物於室溫下激烈攪拌3小時。以NaHC03飽和溶液使混 合物淬滅，並以EtOAc稀釋。分離有機層，並以NaHC〇3飽和 溶液、鹽水洗務，以Na2 S〇4脫水乾燥，過滤，及濃縮。使粗 製殘留物於矽膠上藉層析純化，使用5% MeOH/CHCl3，而得5 毫克（0.013 毫莫耳，41% ) NF0880。 NF0905之合成程序
使TM-20(2.218克，4.4毫莫耳）溶於CH2C12(45毫升）中，添加 -173 - 1343916 咪唑（520毫克，7.6毫莫耳）’並使混合物在冰/水浴中冷卻 至0t。然後添加TBSC1 (768毫克，5.1毫莫耳），使混合物慢 慢溫熱至室溫’並攪拌1.5小時’接著添加NaHC03飽和溶液 。以EtOAc萃取混合物’並將有機萃液以NaHC03飽和溶液、 水 '鹽水洗滌’以無水Naz S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而 得2.79克TM-26，為粗產物。 使TM-26 (2.79克）溶於CH2 C!2 (45毫升）中，添加三乙胺（U5 毫升，13.3毫莫耳）與Ν，Ν-二甲胺基ρ比咬（54毫克，0.44毫莫耳） ，並使混合物在冰/水浴中冷卻至0°C。然後，添加氣化笨 甲醯（1.03毫升，8,9毫莫耳）’使混合物慢慢溫熱至室溫，並 揽拌過夜’接著添加NaHC〇3飽和溶液。以EtOAc萃取晶合物 ’並將有機萃液以NH4C1飽和溶液、5%檸檬酸水溶液、水 及鹽水洗滌’以無水Na] S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得 4.33克TM-27，為粗產物。 使TM-27 (4.33克）溶於CH2Cl2(50毫克）中，添加H20 (5毫升） 與DDQ (1.28克’ 5.5毫莫耳）’並將混合物於室溫下激烈授掉 2小時。以NaHC〇3飽和溶液使混合物淬滅，並以Et〇Ac稀釋 。分離有機層’並以NaHC03飽和溶液、鹽水洗滌，以Na2S〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製殘留物於矽膠上藉廣析 純化’使用20% EtOAc /己烷，獲得2.99克TM-28，具有些微 量之不純物。 使TM-28 (2.99克）溶於CH2C12(60毫升）中，添加2,6-二-第三_ 丁基-4-甲基-σ比咬（3.34克’ 16 ¢:莫耳）與三氟甲燒磺酸甲g旨（I』 毫升’ 13毫莫耳）’並將混合物於回流下攪拌過夜。以NaHC〇3 •174- 1343916 飽和溶液使混合物淬滅，並以EtOAc稀釋。分離有機層，並 以NaHC03飽和溶液、鹽水洗務，以Na2 S04脫水乾燥，過滤， 及濃縮。 使粗製殘留物（6.25克）溶於THF (60毫升）中。然後，於室溫 下，添加氟化四丁基銨在THF中之1.0M溶液（5.5毫升，5.5毫 莫耳）。將混合物攪拌1.5小時，接著添加NH4C1飽和溶液。 以EtOAc萃取混合物，並將有機萃液以水、鹽水洗滌，以無 水Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層 析純化，使用30% EtOAc /己烷，獲得362毫克（0.73毫莫耳，16 %，5 個步驟）TM-29。 使用關於TM-09之類似程序，使359毫克（0.72毫莫耳）TM-29 轉化成TM-30 (376毫克，0.62毫莫耳，86% )。
使用關於TM-23之類似程序，使371毫克（0.61毫莫耳）TM-30 轉化成TM-31 (207毫克，0.42毫莫耳，69%，5個步驟）。
使用關於TM-12之類似程序，使207毫克（0.42毫莫耳）TM-31 1343916 轉化成ΤΜ-32 (206毫克，0.42毫莫耳，定量）。
使用關於TM-13之類似程序，使206毫克（0.42毫莫耳）TM-32 轉化成TM-33 (170毫克，0.36毫莫耳，83% )。
使用關於NF0675之類似程序，使170毫克（0.36毫莫耳）TM-33 轉化成NF0905 (50毫克，0.13毫莫耳，35% )。 化合物ER-804003 (C3三氟甲基）之製備
步驟1
557-MS-4 將⑻-3-羥基-4,4,4-三氟丁酸乙酯（2克，10.7毫莫耳）在DMF (20 毫升）中之溶液，以氯化第三-丁基二苯基矽烷（8.34毫升，32.1 毫莫耳）與咪唑（3.28克，35.3毫莫耳）處理。將反應混合物於70 °C及惰性大氣下加熱16小時》進行一般處理，接著藉層析部 -176- 1343916 份純化’獲得不純化合物557-MS-4 (1克，大約22% )。 步驟2
S57-MS-4 S57-MS-10 使不純化合物557-MS-4 (380毫克，假定包含0.89毫莫耳）在 二氯甲坑（5毫升）中之溶液，冷卻至-78°C，並以氫化二異丁 基鋁在二氣甲烷中之1M溶液（1.79毫升’ 1.79毫莫耳）處理。 使反應混合物溫熱至室溫，並以常用方式處理。藉層析部 份純化，獲得不純化合物557-MS-10 (將其使用於下一階段， 無需進一步純化）^ 步驟3
TBDP
-►
TBDP
557-MS-10 SS7-MS-14 於三苯膦（910毫克，3.47毫莫耳）在無水二氣甲烷⑴毫升 02 ， -cL· Λ0Ο -a L*· LJ. L -r- 、产· •二、— 之溶液内’於〇°C及惰性大氣下， _ π "w q 决 1t 克’ 1.73毫莫耳）在無水二氣甲烷（3毫升）中之溶液 後，逐滴添加不純化合物557-MS-10 (假定包含〇 %毫莫， 上三乙胺（0.181毫升，丨.3毫莫耳）在無水二氣甲烷 之混合；谷液。將反應混合物以常用方式處理，而彳θ化 557-MS-14(331 毫克，72%，得自 557-MS-4)。 步驟4 逐滴添加四溴化碳（5:
-177- 1343916
於化合物557-MS-14 (331毫克，0.61毫莫耳）在無水THF (2.5毫 升）中之溶液内，於-78°C及惰性大氣下，逐滴添加正·丁基裡 在己烷中之1.6M溶液（0.771毫升，1.23毫莫耳）。使反應混合 物暫時溫熱至0°C，然後再冷卻至-78°C。逐滴添加化合物480-XYL-075 (247毫克，0.51毫莫耳）在無水四氫呋喃（2.5毫升）中 之溶液。溫熱至0°C，接著進行一般處理，及層析純化，獲 得化合物 557-MS-19 (300 毫克，57% )。 步驟5
使化合物557-MS-19 (300毫克，0.35毫莫耳）在己烷（10毫升） 中之溶液，於室溫及1大氣壓下，在Lindlar氏觸媒（60毫克）與 T奎琳（4微升）存在下，氫化40小時（2小時後，添加新的Lindlar 觸媒（120毫克））。過濾，及在真空中濃縮，獲得化合物557-MS-22 (302毫克），將其使用於下一階段，無需純化。 步驟6
將粗製化合物557-MS-22 (假定包含0.35毫莫耳）在1，2-二氣乙 1343916 烷（10毫升）中之溶液，以氯化苯甲醯（0.122毫升，1.05毫莫耳） 、三乙胺（0.293毫升，2.1毫莫耳）及Ν,Ν-4-二甲胺基吡啶（21毫 克，0.175毫莫耳）處理。進行一般處理，接著層析純化，獲 得化合物557-MS-26 (177毫克，53%，得自化合物557-MS-19)。 步驟7
將化合物557-MS-26 (177毫克，0.183毫莫耳）在THF (3毫升） 中之溶液，以TBAF在THF中之1Μ溶液（1.83毫升）處理。進行 一般處理，獲得粗製化合物557-MS-43，將其使用於下一階 段，無需進一步純化（m/z : 623.3 [Μ-1，24% ]，249.1 [100% ])。 步驟8
將粗製化合物557-MS-43 (84毫克，0.13毫莫耳）在1，2-二氯乙 烷（90毫升）中之溶液，慢慢添加至碘化2-氣基-1-甲基吡錠（210 毫克，0.81毫莫耳）與三-正-丁胺（0.192毫升，0.81毫莫耳）在 二氯T烷（90毫升）中之經加熱溶液（80°C )内。進行一般處理 ，及層析純化，獲得化合物557-MS-70 (15.7毫克，20%，得自 化合物 557-MS-26)。 步驟9 -179- 1343916
將化合物557-MS-70 (15.7毫克，25微莫耳）在乙醇（1.8毫升） 與THF (0.9毫升）混合物中之溶液，以1M NaOH水溶液（0.3毫升） 處理，並於室溫下攪拌大約16小時。進行一般處理，獲得 化合物 557-MS-74 (6 毫克，46% )。
步驟10
將化合物557-MS-74 (9毫克，18微莫耳）在二氯甲烷（3毫升） 中之溶液，於粉末狀4人分子篩（58毫克）存在下，以PCC (58毫 克，0.269毫莫耳）處理。將反應混合物於室溫下激烈攪拌90 分鐘。以過量三乙胺鹼化，接著部份層析純化，獲得不純 化合物557-MS-77，將其使用於下一階段，無需進一步純化（m/z :523.1 [M+23, 100% ]，365.1 [22% ])。 步驟11
將不純化合物557-MS-77 (1毫克，假定包含2微莫耳）在乙腈 (200微升）與二氯甲烷（50微升）混合物中之溶液，以48%氫氟 酸水溶液（50鏐升）處理。25分鐘後，進行一般處理，接著層 -180· 1343916 析純化，獲得化合物ER-804003 (0.3毫克，大約4%，得自化合 物 557-MS-74)。 化合物ER-803924 (C4芊基）之製備
步驟1
I 〇2Μ© HCJ C02Me
501-MS-226 於剛製成之LDA (0.053毫莫耳）在無水THF (30毫升）中之溶液 内，於-78°C及惰性大氣下，逐滴添加（S)-3-羥基丁酸甲酯（3克 ，0.025莫耳）在無水THF (30毫升）中之溶液。在-78°C下2小時 後1將反應混合物以溴化苄（9.06毫升，0.076莫耳）逐滴處理 ，然後溫熱至室溫。進行一般處理，接著層析純化，獲得 化合物 501-MS-226(1.28 克，24%)。 步驟2 0
501-MS-226 501-MS-251 將化合物501-MS-226 (1.28克，6.14毫莫耳）在DMF (10毫升）中 之溶液，以氣化第三-丁基二苯基矽烷（1.76毫升，6.75毫莫 耳）與咪唑（461毫克，6.75毫莫耳）處理，然後於50°C下加熱4 小時。進行一般處理，接著層析純化，獲得化合物501-MS-251 (1.87 克，68%：)。 -181 - 1343916 步驟3
TBDP
s<H η OzMe
TBOP \
H S01-MS-251 501-MS-255 於化合物501-MS-251 (1.37克，3.06毫莫耳）在無水二氯甲烷（50 完升）中之溶液内，於-78°C及惰性大氣下，添加DIBAL-H在 甲笨中之1.5M溶液（5.11毫升，7.66毫莫耳）。然後使反應混合
物溫熱至0<>C，並於0°C下攪拌2小時。進行一般處理，接著 層析純化’獲得化合物501-MS-255 (1.06克，83%) » 步驟4 V^n T80PSC5\-〇h 501-MS-255 TBDPSO N=0 501-MS-257 於氣化草醞（〇·314毫升，3.6毫莫耳）在無水二氯甲烷（8毫升） 中 < 尽液内，於-78°C及惰性大氣下，逐滴添加二甲亞硪（〇 51 毫升， ^ ’ 7.2愛莫耳）在無水二氣甲烷（4毫升）中之溶液。3〇分 鲁 名重後 * ’逐滴添加化合物501-MS-255 (1.369克，3.27毫莫耳）在無 夂〜氣甲烷（8毫升）中之溶液。將反應混合物於7yc下攪拌i 小時，然後以三乙胺（2.28毫升，16.35毫莫耳）處理，接著慢 ^现熱至室溫。進行—般處理，獲得化合物5〇1_Ms_2s7 ^ Μ 克，91%)。 步驟5
r Γ 501-MS-261
Wn TBDPS〇\-〇 501-MS-257 .182- 1343916 於三苯膦（2.57克，9.81毫莫耳）在無水二氣曱烷（16毫升）中 之溶液内，於0°C及惰性大氣下，逐滴添加四漠化碳（1.63克 ，4.91毫莫耳）在無水二氣甲烷（8毫升）中之溶液。逐滴添加 化合物501-MS-257 (1.24克，2.97毫莫耳）與三乙胺（0.501毫升， 3.6毫莫耳）之混合溶液，並使反應混合物溫熱至室溫。進行 一般處理，接著層析純化，獲得化合物501-MS-261 (1.47克，79 %，得自 501-MS-255)。 步驟6
於化合物501-MS-261 (1.47克，2.57毫莫耳）在無水THF (10毫 升）中之溶液内，於-78°C及惰性大氣下，逐滴添加正-丁基鋰 在己烷中之1.6M溶液（3.21毫升，5.14毫莫耳）。使反應混合物 暫時溫熱至15°C，然後再冷卻至-78°C。逐滴添加化合物480-XYL-075 (950毫克，1.976毫莫耳）在無水THF (10毫升）中之溶 液。溫熱至0°C，接著進行一般處理，及層析純化，獲得化 合物 501-MS-265(U1 克，63%)。 步驟7
使化合物501-MS-265 (1.11克，1.24毫莫耳）在己烷（70毫升）中 之溶液，於室溫及1大氣壓下，在Undlar氏觸媒（350毫克）與 1343916 4啉（70微升）存在下，氫化5小時。過濾，及在真空中濃縮 ，獲得化合物501-MS-267 (1.13克，假定為定量），將其使用於 下一階段，無需純化。 步驟8
將化合物501-MS-267 (160毫克，0.178毫莫耳）在THF (1毫升） 中之溶液，以TBAF在THF中之1M溶液（0.89毫升）處理。大約 15小時後，進行一般處理，獲得粗製化合物501-MS-279 (81毫 克，大約82% )。 步驟9
將化合物501-MS-279 (81毫克，0.146毫莫耳）在1，2-二氣乙烷 (100毫升）中之溶液，慢慢添加至碘化2-氣基小曱基吡錠（223 毫克，0.87毫莫耳）與三-正-丁胺（0.207毫升，0.87毫莫耳）在 二氣甲烷（100毫升）中之經加熱溶液（85°C )内。進行一般處理 ，及層析純化，獲得化合物501-MS-282 (15毫克，19% )(m/z: 555.4 [M-1 ; 100%], 511.4 [28%])。 步驟10 Μ
S0I.MSO84 .184- 1343916 將化合物501-MS-282 (15毫克，0.027毫莫耳）在二氯甲烷（3毫 升）中之溶液，於粉末狀4A分子筛（72毫克）存在下，以PCC (72 毫克，0.334毫莫耳）處理。將反應混合物於室溫下激烈攪拌90 分鐘。以過量三乙胺驗化，接著層析純化，獲得化合物501-MS-284(I2 毫克，80%)。 步驟11
將化合物501-MS-284 (9毫克，大約0.016毫莫耳）在乙腈（1.2 毫升）與二氣甲烷（300微升）混合物中之溶液，以48%氫氟酸 水溶液（300微升）處理。20分鐘後，進行一般處理，接著層 析純化，獲得化合物ER-803924 (7.5毫克，定量）。 C3-氫與C4-甲基類似物之製備： ER-804035之合成：
Me Me 入 TBS-Cl = f^COzCHj --广C02CH3
HO 咪唑 /DMAP tbsO 4e〇-XYL-073 於（S)-(+)-3-羥基-2- f基丙酸甲酯（14.4克，0,121莫耳）在DMF (26毫升）中，於0°C下，添加4-二甲胺基吡啶（0.79克，0.006莫 耳）、咪唑（14.3克，0.210莫耳）及第三-丁基二甲基氣基矽烷 -185 - 1343916 (23.8克，0.158莫耳）。將混合物於(TC下攪拌10分鐘，然後在 室溫下過夜。使混合物於醚與碳酸氫鈉飽和溶液之間作分 液處理。分離兩液層，並將水層以醚萃取三次。使醚萃液 合併，以硫酸鈉脫水乾燥，及濃縮。使粗製試樣於矽膠管 柱上層析，以己烷中之5%醋酸乙酯溶離，獲得29.6克（98% ) 產物，480-XYL-073具有令人滿意之1 H-NMR數據。 Μβ
广 C02CH3 TBSO
D 旧 AL-H CH2CI2 ivie f^CHO TBSO 4e〇-XYL^JT7
使化合物480-XYL-073 (5.04克，21.7毫莫耳）溶於二氣甲烷（216 毫升）中，並冷卻至-78°C。於其中，經由注射泵，順著瓶壁 内側向下，添加氫化二異丁基鋁在二氣甲烷中之溶液（1.0M ，22毫升），其速率為每小時13.3毫升。於添加完成後，將 混合物再攪拌30分鐘。以曱醇順壁而下，使反應慢慢淬滅 ，並添加一些酒石酸鉀鈉之飽和水溶液。使混合物溫熱至 室溫，添加另外之酒石酸鉀鈉溶液，並激烈攪拌1小時s分 離液層，並將水層以二氣甲烷萃取兩次。使合併之有機層 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾，及濃縮，獲得4.36克粗製物質 480-XYL-077。1 H-NMR數據分析顯示所要之產物醛：起始物 質：過度還原醇之比例為3 : 1.33 : 1。將此混合物直接用於 480-XYL-079 之合成。
TBSO TBSO 4fl0-XYL-079 -186- 1343916 化合物480-XYL-079係按照554-RB-228合成之相同程序合成。
使DMSO (0·5毫升）在二氣甲烷（24毫升）中冷卻至-78°C。於 其中添加氯化草醯在二氣甲烷中之溶液（2.0M，1.7毫升），並 將混合物於-78°C下攪拌10分鐘。經由套管添加化合物531-YW-005 (1.4克，2.9毫莫耳）在二氣甲烷（3毫升，並經沖洗，2x2 毫升）中之溶液，並將混合物於-78°C下攪拌10分鐘。於其中 逐滴添加三乙胺（2.5毫升），並將混合物於-78°C下攪拌1小時 ，溫熱至0°C。將反應物以大量醚稀釋，並以氯化銨飽和溶 液與水（1 : 1)洗條一次，及以水洗蘇（3x)。使醚層在真空中 濃縮，並再溶於大量醚中。將其以水洗滕兩次，及以鹽水 洗滌一次。使醚層濃縮，以醋酸乙酯與甲苯共沸，並在高 真空下乾燥，獲得1.36克（98% )，480-XYL-075，其藉由1 H-NMR 光譜顯示良好純度。將此物質立即用於480-XYL-081之合成。
480-XYL-084之合成係按照554-RB-240合成之相同程序》 1343916 使化合物480-XYL-084 (855毫克，1.21毫莫耳）溶於甲醇與水 之混合物（5 : 1，60毫升）中。添加Rieke-鋅在THF中之漿液（8 毫升），並將混合物加熱至回流，及揽拌三小時。經過碎藻 土與矽膠充填柱過濾混合物，以醋酸乙酯洗滌。使濾液濃 縮，再溶於二氯甲烷中，並以氣化銨飽和溶液，然後以飽 和碳酸氫麵溶液洗條。將水相以二氣甲燒逆萃取兩次，及 以醋酸乙酯逆萃取一次。以硫酸鈉使合併之有機層脫水乾 燥，及濃縮，獲得944毫克粗製物質480-XYL-075，其藉由1 H-NMR光譜顯示令人滿意之純度，並直接用於480-XYL-092之合 成。
480-XYL-092之合成係與554-RB-242合成之程序相同。
ER-804035 按照如同關於ER-803064合成之相同程序，從480-XYL-092 合成 ER-804035。 ER804022之製備： -188 - 1343916
Swem
ΜΡΜΟ、
使氯化草醯（6.5毫升，74.1毫莫耳）在-78°C下，溶於150毫升 二氯曱烷中。添加甲基亞颯（10.5毫升，148.2毫莫耳）。20分 鐘後，於-78°C下，添加起始物質（5.2克，24.7毫莫耳）在50毫 升二氯甲烷中之溶液。於-78°C下攪拌1小時後，添加三乙胺 (31.0毫升，222毫莫耳），並使反應混合物溫熱至室溫。以飽 和氯化铵使反應淬滅，並以醋酸乙醋萃取。於碎膠管柱上 純化後，獲得509-HD-183，79%產率。 在〇°C下，使三苯膦（13.4克，51.2毫莫耳）溶於100毫升二氣 甲烷中。添加四溴化碳（8.5克，25.6毫莫耳）。15分鐘後，添 加509-HD-183(4.1克，19.7毫莫耳）與三乙胺（2.8毫升，19.7毫莫 耳）在50毫升二氣甲烷中之溶液。攪拌30分鐘後，將反應混 合物以戊烷研製。於矽膠管柱上純化後，獲得509-HD-184，88 %產率。
Mi
Ο Μι
在-78°C下，使509-HD-184 (553毫克，1·52毫莫耳）溶於10毫升 • 189- 1343916 THF中。添加正-丁基鋰（2.5M，1.33毫升）在己烷中之溶液。 於-78°C下15分鐘後，添加531-HYW-5在5毫升THF中之溶液。 於-78 C下揽掉30分鐘後，使反應混合物溫熱至室溫。以水 使反應淬滅’並以醋酸乙酯萃取。於矽膠管柱上純化後’ 獲得 509-HD-185，95% 產率。
使509-HD-185 (750毫克，1.09毫莫耳）溶於40毫升己烷中。添 加喹啉（50微升）與Lindlar觸媒（120毫克）》將反應混合物於室 溫及士氣瓶大氣下’攪拌5小時。然後濾出觸媒。獲得定量 509-HD-186。
在室溫下’使509-HD-186 (861毫克，1.09毫莫耳）溶於15毫升 二氣甲烷中。個別添加三乙胺（38〇微升，2·73毫莫耳）、氯化
私甲睦（253微升’ 2.18毫莫耳）及催化量之DAMP。在授拌20 小時後’添加0.1N氫氧化鈉溶液，並將反應混合物以醋酸乙 醋萃取。使粗產物於矽膠管柱上純化，獲得5〇9·ΗΙ)_187，95 %產率。
1343916 使509-HD-187 (813毫克，1.03毫莫耳）溶於1〇毫升二氣甲烷與 5 t升水之混合物中。添加ddq (234毫克，1.03毫莫耳）。在 1：溫下攪拌1小時後，以飽和碳酸氩鈉溶液使反應混合物淬 滅，並以醋酸乙酯萃取《於矽膠管柱上純化後，獲得5〇9_HD_ 188，48% 產率。
在0 C下’使509-HD-188 (313毫克，0.47毫莫耳）溶於15毫升 二氣甲烷中。添加三乙胺（130微升，0.94毫莫耳）與氯化甲烷 績81 (54微升，0.71毫莫耳）。在揽拌20分鐘後，以飽和碳酿 氫鋼使反應混合物浮滅，並以二氯甲炫《萃取。於<5夕膠管柱 上純化後，獲得509-HD-189，93%產率。
使509-HD-189 (327毫克，0.44毫莫耳）溶於1〇毫升DMF中》添 加疊氮化鈉（85毫克，U2毫莫耳）與催化量之碘化四丁基銨 。在85°C下攪拌2小時後，將反應混合物以醋酸乙酯稀釋， 並以水洗滌。於矽膠管柱上純化後，獲得509-HD-190，93% 產率。
-191 - 1343916 使509-HD-190 (297毫克，〇·43毫莫耳）溶於1〇龛升丁册中。添 加TBAF溶液（1N，1.3毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌1 小時。將其以Et2〇稀釋，並以H2〇洗滌。於矽膠管柱上純化 後’獲得509-HD-19〖（2l5毫克），定量產率。
在室溫下’使三曱膦（1N，1.5毫升）溶於15毫升THF與5毫 升水之混合物中。添加5〇9-HD-191 (215毫克，0.31毫莫耳）。 攪拌12小時後，使其濃縮，並以甲苯共沸。使殘留物再溶 於50毫升二氣甲烷中。添加edc (593毫克，3.1毫莫耳）。在 攪拌2小時後’將其以水稀釋，並以二氣甲烷萃取。於HPTLC 上純化後，獲得509-HD-197，30%產率。
使509-HD-197 (51毫克，0.092毫莫耳）溶於5毫升乙醇中。添 加氫氧化納（1N ’ 0.92毫升）溶液，將反應混合物於室溫下攪 拌48小時。將其以AO稀釋’以Et〇Ac萃取。於HPTLC上純 化後，獲得11.5宅克主要所要之單一異構物5〇9 HEM98，為無 色油。
-192- 1343916 使509-HD-198 (10.0毫克，0.022毫莫耳）溶於3毫升二氣甲烷 中。添加分子篩（4A，48毫克）與PCC (48毫克，0.22毫莫耳） 。將反應混合物於室溫下攪拌48小時。於預備之TLC純化後 ，獲得 509-HD-200，35%產率。
使509-HD-200 (13毫克，0.0079毫莫耳）溶於0.25毫升二氣曱烷 中。然後添加氫氟酸（6N，1毫升）。將反應混合物於室溫下 攪拌1小時。將其以另外之二氯曱烷稀釋，以水及飽和碳酸 氫鈉溶液洗滌。於矽膠充填柱上純化後，獲得ER804022，為 白色固體，定量產率。 ER-803027-00-01 之製備
447-.TCH-245B
eM〇> 於531-YW-2-2(3.5克，13,4毫莫耳）在15毫升無水DMF中，經 冷卻至0°C (冰/水；外部溫度計）之磁攪拌溶液内，引進NaH (0.39克，16毫莫耳），接著是溴化苄（0.34克，20毫莫耳）。在 室溫下攪拌18小時後，使反應混合物於0°C下冷卻，並添加 • 193- 1343916 水。將反應混合物以水稀釋，並以乙鍵萃取。使粗製物於 矽膠上純化（己烷 / EtOAc : 90/10)，而得 447-JCH-245B (0.93 克， 20%產率）。
447-ICH-26RR
l«.»4；a<«)：9.a.U C. «744：'κ UK Ο. Μ.» 於447-JCH-245B (0.93克，2.7毫莫耳）在8毫升乙醇中之磁攪 拌溶液内，添加1 M NaOH水溶液（4毫升）。在室溫下攪拌18 小時後，將反應混合物以水稀釋，並以乙醚萃取。使粗製 物於石夕膠上純化（己燒/ EtOAc : 60/40) ’而得447-JCH-268B (0.47 克，67%產率）。
447-.TCH-271R C. Λ7ΛΨ. 447<JOf2M9 MdLWuaii.» c. 97*4: 0*24,09
Uol V<: 1.33.7)： a 12.7C 使用類似關於中間物531-YW-3合成所述之程序，使447-JCH-268B (0.450克，1.69毫莫耳）與三苯膦（0.887克，3.38毫莫耳）、 DEAD (0.32毫升，2毫莫耳）及碘化甲烷（0.158毫升，2.54毫莫 耳）在甲苯（16.9毫升）中反應，而得447-JCH-271B (0.553克，86 %產率）。
447-.TCH-273B 1343916 於 509-HD-213 (0.553 克，1.47 毫莫耳）與 447-JCH-271B (1.06 克，2.2 毫莫耳）在6毫升10 : 1比例之HMPA/THF混合物中之磁攪掉溶 液内，於-78°C (乾冰/丙酮；内部溫度計）下，慢慢（注射泵） 引進LiHMDS在THF中之1M溶液（2,2毫升，2,2毫莫耳），以2.2 毫升相同混合物稀釋。於-78°C下30分鐘後，使反應混合物 溫熱至0°C °然後，藉由添加氣化銨飽和水溶液使反應淬滅 。將反應混合物以水稀釋，並以乙醚萃取。使粗製物於矽 膠上純化（己烷 / EtOAc : 90/10)，而得 447-JCH-273B (0.910 克，84 %產率）。
447-.TCH-27SR
於447-JCH-273B (0.910克，1.25毫莫耳）在24毫升二氯甲烷中 之磁攪拌溶液内，於0°C下（冰/水；外部溫度計）下，添加 MCPBA (0.66克，3.8毫莫耳）。於°C下攪拌15分鐘後，添加三 乙胺（1.5毫升），並使反應混合物溫熱至室溫《在室溫下攪 拌45分鐘後，添加硫代硫酸鈉在碳酸氫鈉飽和水溶液中之1〇 %溶液，並將混合物攪拌30分鐘。將反應混合物以水稀釋 ，並以乙醚萃取Μ吏粗製物於矽膠上純化（己烷/ EtOAc: 80/20) ，而得 447-JCH-275B (0.70 克，98% 產率）。
447-JCH-277R
β.5Ι.ΑϋΜ,υΐ；〇|5ίι： • 195· 1343916 於447-JCH-275B (0.71克，1.2毫莫耳）在15毫升曱醇中之磁攪 拌溶液内，於室溫下，引進催化量之10% Pd /碳。將反應混 合物於室溫下攪拌18小時，然後經過矽藻土墊過濾。使粗 製物於珍膠上純化（己娱< / EtOAc: 70/30) ’而得447-JCH-277B (0.58 克，99%產率）。
447-JCH-2R0A
使用類似上述關於中間物480-XYL-075合成之程序，使447-JCH-277B (0.6 克，1_2 毫莫耳）與 Dess-Martin 試劑（0.763 克，1.8 毫 莫耳）及碳酸氫鈉（0.38克）在二氯曱烷（48毫升）中反應，而得 447-JCH-280A (0.602 克）。
447-JCH-282B
uouo uJX^i ·
iml. M.' W.M
¢. RY8； H. 7.tt 0, run Λ, AM 使用類似上述關於ER-803064合成之程序（階段509-HD-108)， 使 447-JCH-280A(0.6 克）與中間物 343-YW-276(0.32 克，1,56 毫莫 耳）在THF(18毫升）中反應，而得447-JCH-282B(0.6克，70%產 率，得自 447-JCH-277B)。
447-JCH-2R^B -196- 1343916
使用類似上述關於ER-803064合成之程序（階段509-HD-l 12)， 使用 Lindlar 觸媒，使 447-JCH-282B (0.6 克）氫化，而得 447-JCH-283B (0.61 克）。
447-JCH-285R
使用類似上述關於ER-803064合成之程序（階段509-HD-115)， 使447-JCH-283A (0.72克）與氯化苯甲醯（0.37毫升，2.63毫莫耳） 反應，而得 447-JCH-285B (0.78 克，93% )。
447-.TCH-287B
於447-JCH-285B (0.68克，0.86毫莫耳）在2/1二氯甲烷/水混 合物（26毫升）中之磁攪拌溶液内，於室溫下，添加DDQ (0.17 克）。在室溫下攪拌40分鐘後，將反應混合物以醋酸乙酯稀 釋，以氫氧化納水溶液（0.1N)洗務一次，及以水兩次。使粗 產物藉急驟式層析純化，以己烷/醋酸乙酯：（60/40)溶離， -197- 1343916
而得 447-JCH-287B (0.52 克，88% )。 447-JCH-2S(SA
使用類似上述關於ER-803064合成之程序（階段509-HD-116)， 使 447-JCH-287B (0.58 克，0.86 毫莫耳）與 TBAF (0.68 克，2.6 毫莫 耳）在THF (2.6毫升）中反應，而得447-JCH-288A (0.47克）。 447-JCH-290R ϋΛΨΛ f7X9« ^ ·ΜΒ. ^ ΤΛ4.0. X? ·* Ο,ΙΜΙ,Ν,ΜΚα&Μ
於 447-JCH-288A(0.31 克，0,54 毫莫耳）與三苯膦（0.34 克，2.17 毫莫耳）在THF (43毫升）中之磁攪拌溶液内，於室溫下，添加 DEAD (0.57克，2.17毫莫耳）。於室溫下攪拌1小時後，使反 應混合物在真空下濃縮。使粗產物藉急驟式層析純化，以 己烷/醋酸乙酯：（70/30)溶離，而得447-JCH-290B (0.21克，70 %)。
447-JCH-294B
eu«MM»：m2S C. Η, M1； 0,2S 使用類似上述關於ER-803064合成之程序（階段509-HD_ 119)， • 198· 1343916 使447-JCH-290B(0.21克，0.38毫莫耳）與氫氧化鈉（1M溶液，1.9 毫升，1.9毫莫耳）在乙醇（5.7毫升）中反應，而得447-JCH-294B (0.128 克，73%)。
447-.ICH-2Q5R
Ct^Cv UaLWt：4M^| «47sO«4«U β.Μ^Τ：Κ7.1β;0.»44
於447-JCH-294B (0.07克，0.155毫莫耳）在二氯甲烷（15毫升） 中之磁攪拌溶液内，於室溫下，添加碳酸氩鈉（0.08克）與 Dess-Martin試劑（165毫克，0.388毫莫耳）。於室溫下攪拌45分 鐘後，添加碳酸氩納飽和水溶液中之10% (w/w)硫代硫酸鹽溶 液。將反應混合物以水稀釋，並以乙醚萃取。使粗產物藉 急驟式層析純化，以正-己烷/醋酸乙酯：（60/40)溶離，447-JCH-295B (0.06 克，88% )。 447-.TCH-296R/ER-803027
U
使用類似上述關於ER-803064合成之程序（階段509-HD-125)， 使 447-JCH-295B (0.017 克，0.038 毫莫耳）與 HF (48% )(0.85 毫升）在 乙腈（3.4 毫升）中反應，而得 447-JCH-296B/ER-803027 (0.006 克，97 % )。 B2329之製備： -199 - 1343916
447-SG-089A
MAWt：洗 09 1040： 0.42.01
將1，3-丙二醇（15克’ 197毫莫耳）、對_茴香醛二甲基縮醛（37 毫升，217毫莫耳）及對-f苯磺酸（35毫克）之混合物，於稍 微真空及35°C下，在DMF (35.5毫升）中，攪拌6小時。使反應 混合物冷卻至室溫，然後添加碳酸氫鈉飽和水溶液。將反
應混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取，而得447 SG 〇89A (35 8 克）。將此粗製物直接使用於下一步驟，無需純化。 447-SG-89B
<：,ΛΛ ««MW ewdUaiKlMM C1tHiaCk C.MQB；fl7J7：a2<n MQLWUieU4 c,e7.3»：M.a o,j4,4i 於413-SG-89A (12.95克’ 66.67毫莫耳）在二氣甲烷（225毫升） 中’經冷卻至-5°C (冰/鹽，内部溫度計）之磁攪拌溶液内’ 添加DIBAL-H在甲苯中之1M溶液（1〇〇毫升，1〇〇毫莫耳）。在 室溫下揽拌2小時後，藉由添加曱醇（1〇〇毫升）使反應淬滅。 於激烈擅;摔2小時後’添加1〇〇愛升硫酸納飽和水溶液。在 檀拌1小時後，將反應混合物以1〇〇毫升乙醚稀釋，並於室 溫下攪拌半小時。經過矽藻土充填柱過濾反應混合物，並 藉蒸發移除溶劑。使粗產物藉急驟式層析純化，以己烷/醋 - 200- 1343916 酸乙酯（2: 1，然後以1/1)溶離，而得447-SG-89B(11.45，88% 產率）。
4n-SG-106A
41>90·0Ι«β SxiaMm: ΜβΙ Wl.19S.24 C, S742； H. «^2： Q.24K
41V 路 10dA Ci (MCA Itait： m〇9 Moiwumo G.e«.gtH.7J7; 0.24.71
於413-SG-89B (2克，10.9毫莫耳）在二氯甲烷（225毫升）中， 經冷卻至0°C (冰/水，外部溫度計）之磁攪拌溶液内，添加 DMSO (2.5 毫升，35.67 毫莫耳），接著是Ρ2Ο5(5·06 克，35.67 毫 莫耳）。於室溫下攪拌一小時後，使反應物冷卻下降至o°c， 並添加三乙胺（7.1毫升，50.95毫升）。在室溫下攪拌45分鐘 後。將反應混合物以水稀釋，並以二氣甲烷萃取。藉蒸發 移除溶劑。以醚研製殘留物，並將固體過濾，及以醚洗滌 。藉蒸發移除溶劑，而得413-SG-106A (2.1克），將此粗製物直 接使用於下一步驟，無需純化。
4n-SG-106R
使用類似上述關於中間物343-YW-276合成之程序，使413-SG-106A (10.9毫莫耳）與三笨膦（7克，26.49毫莫耳）、四溴化 碳（4.39克’ 13.25毫莫耳）及三乙胺（1.4毫升，10.9毫莫耳）在二 氯甲烷（12.6毫升）中反應。使粗產物藉急驟式層析純化，以 戊烷/二氣甲烷（1/1)溶離，而得413-SG-106B (3.04克，85%產 • 201 - 1343916 率）。
413-SG-110R
lx*d.U*m:4〇].31 MeLWUWLM C.Tl.W：K.7J»;〇. 1I.b2:S C,^h〇3 CMdUm. 1Μ.Θ6 ¢. a.u；H,rxT： 使用類似上述關於中間物554-RB-240B合成之程序，使413-SG-106B(1.66 克，4.73 毫莫耳）與 n-BuLi(2.5M，在曱苯中，4.2 毫升，10.41毫莫耳）在THF (32.5毫升）中，於-78°C下反應。然 後，使所形成之炔基鋰與中間物343-YW-277 (1.64克，3.97毫 莫耳）在THF (12毫升）中，於-78°C下反應。使粗產物藉急驟式 層析純化，以己烷/醋酸乙酯（3/1)溶離，而得413-SG-110B (2.01 克，86%產率）。
4n-SG-167A
w^L —*
使用類似上述關於中間物554-RB-241合成之程序，使413-SG-110B (1.4克，2.27毫莫耳）溶於己烷（32毫升）中，並使用Lindlar 觸媒氫化，而得413-SG-167A(1.4克）。
413-SG-169B
C.71 41>«ς.ι«ΤΑ CttAMui: IMt ^ a〇i.H τβο^βο^^ΓΥ^ϊ»
CoHnOrtl
fijtsaM«l»!7QiSI
VWL. TIM AS C· 73M K d tuft ·>· I.» - 202 - 1343916 使用類似上述關於554-RB-242合成之程序，使413-SG-167A (1.37克，2.27毫莫耳）與氯化苯甲醯（0.53毫升，4.54毫莫耳）、 三乙胺（0.79毫升’ 5.68毫升）及催化量之DMAP在二氣甲烷（12 毫升）中反應。使粗產物藉急驟式層析純化，以己;t完/醋酸 乙醋（3/1)落離’而得 413-SG-169B (1.58 克，99% 產率）。
4H-SG-169B 0
t,nSSi!C7^X3xti
使 413-SG-169B (1.58 克，2.22 毫莫耳）與 TBAF (0_88 克，3.34 毫 莫耳）在THF (6毫升）中，於室溫下反應。將反應混合物以水 稀釋’並以乙醚萃取。使粗產物藉急驟式層析純化，以己 燒/醋酸乙酯（5/1 ’然後以1/丨）溶離，而得413_SG_169B (丨〇2克 ，98%產率）。
413HR
£λΜ(β·Μ：4Τ«〇
使用類似上述關於554_肪_26〇合成之程序’使413_SG_17〇B (1.02克’2·17毫莫耳）與三苯膦（〇 97克，3 69毫莫耳）、dEA£) (〇 36 笔升，2.28耄莫耳）及碘化曱烷（〇175毫升，2·82毫莫耳）在甲 笨（19宅升）中反應。使粗產物藉急驟式層析純化，以己烷/ 醋酸乙酯（9/1，然後以5/1)溶離，而得413-SG-163B (1.12克，98 %產率）。 •203 - 1343916
413-SG-174R
41M4〇，i· ^£'h".n
mm wi ： rre m C. «Μ7; H. 7JB： a, 32 ea. R 使用類似上述關於531-YW- 4合成之程序，使413-SG-173B(U2 克，1.93毫莫耳）與中間物509-HD-213 (1.2克，2.51毫莫耳）與 LiHMDS (在THF中之1M溶液，2.3毫升，2.3毫莫耳）在10比1 之THF/HMPA混合物（17.3毫升）中反應，而得413-SG-174A。使 413-SG-174A (粗製物）與MCPBA(0.61克，1.93毫莫耳）及三乙胺 (1.6毫升，11.6毫莫耳）反應。使粗產物藉急驟式層析純化， 以己烷/醋酸乙酯（5/1，然後以3/1)溶離，而得413-SG-174B (0.895 克，45%產率）。
413-SG-177R
41246.1TT· u«k mi
使用類似上述關於453-MS-262合成之程序，使413-SG-174B (0.89克，1.14毫莫耳）與DDQ (0.31克，1.37毫莫耳）在2/1二氣 甲烷/水混合物（48毫升）中反應。使粗產物藉急驟式層析純 化，以己烷/醋酸乙酯（5/1然後，3Λ)溶離，而得413-SG-177B (0.454 克，61% 產率）。
-204 - 1343916 使用類似上述關於ER-803064合成之程序（階段509-HD-l 16)， 使 413-SG-177B(0.45 克，0.691 毫莫耳）與 TBAF(0.542 克，2.07 毫 莫耳）在THF (2.2毫升）中反應。使粗產物藉急驟式層析純化 ，使用以二氯甲烷/甲醇：（95/5)，而得413-SG-179B(0.31克， 79%產率）。
413-SG-1S0R
使 413-SG-179B(0.31 克，0.54 毫莫耳）與三苯膦（0.175 克，0.658 毫莫耳）與DEAD (0.105毫升，0.658毫莫耳）在THF (43毫升）中 反應。使粗產物藉急驟式層析純化，使用己烷/醋酸乙酯： (3/1)，而得413-SG-180B(0.2 克，69% 產率）。
4n-SG-1R2A
¢, Η, β.71； Ο, CS3.SS； Η, Ι.Μ：0.2β>9
使用類似上述關於BR-803064合成之程序（階段509-HD-119)， 使413-SG-180B(0.18克，0.334毫莫耳）與氫氧化鈉（1Μ溶液，1.7 毫升，1.7毫莫耳）在乙醇/ THF 2/1混合物（10毫升）中反應， 而得413-SG-182A (0.16克）。將此粗產物使用於下一步驟，無需 進一步純化。 4H-SG-1R8B _ - 205 - 1343916
C. βΟΛ：*Η.β.9β; 0. 2«.4β
C, 93.98; Η. 6.55： 0.29.00
使用類似上述關於ER-803064合成之程序（階段509-HD-125)， 使 413-SG-182A (0.14 克，0.32 毫莫耳）與 PCC (0.84 克，3.87 毫莫耳） 在具有分子篩4人（800毫克）之二氯曱烷（34毫升）中反應。使 粗產物藉急驟式層析純化，使用己烷/醋酸乙酯：（70/30)， 而得 413-SG-188B(0.07 克，52% 產率）。
4n-SG-93R
使用類似上述關於ER-803064合成之程序（最後步驟），使 413-SG-188B (0.067克，0.157毫莫耳）與HF (在乙腈中之6M溶液 ，17.7毫升）在二氯甲烷（3.1毫升）中反應。使粗產物藉急驟 式層析純化，使用己烷/醋酸乙酯：（60/40)，而得413-SG-193B/ B-2329 (0.05 克，91% 產率）。 B2395之製備：
413-SG-184R - 206 - 1343916
於413-SG-178B (0.194克，0.289毫莫耳）與三乙胺（0.08毫升， 0.578毫莫耳）在無水二氣曱烷中，經冷卻至〇°C (冰/水；外 部溫度計）之磁揽拌溶液内，引進氯化甲燒確醯（0.034毫升， 0.434毫莫耳）。於°C下攪拌1小時後，添加碳酸氫鈉飽和水 溶液。將反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。使粗 製物於矽膠上純化（己烷/ EtOAc : 1/1)，而得413-SG-184B (0.215 克，99%產率）。
4H-SG-18.5R
C. 99M； t». t.QQi 9. C. 4.U； 4.7S
將 413-SG-184B(0.216 克，0.288 毫莫耳）、疊氮化鈉（0.028 克， 0.432毫莫耳）及催化量之碘化四-丁基銨在DMF中之溶液，於 85°C下進行磁攪拌。90分鐘後，使反應混合物在真空下濃縮 。使粗製物於矽膠上純化（己烷/ EtOAc: 5/1) ’而得413-SG-185B (0.086 克，93% 產率）。
4n-SG-1R6A
MAM. ««04 -207- 1343916 使用類似上述關於ER-803064合成之程序（階段509-HD-l 16)， 使 413-SG-185B(0.19 克，0.27 毫莫耳）與 TBAF(0.21 克，0.8 毫莫 耳）在THF (1毫升）中反應，而得413-SG-186A (0.14克）。將此粗 產物使用於下一步驟，無需純化。
413-SG-217A
於413名0-186八（0.092克，0.156毫莫耳）在11^/水4/1(1.5毫升） 中之磁攪拌溶液内，於室溫下，引進三曱膦（0.78毫升，0.778 毫莫耳）。於室溫下攪拌18小時後，使反應混合物在真空下 濃縮。將殘留物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取，而得413-SG-217A。使粗製物乾燥，並使用於下一步騾，無需純化。 於413-SG-217A (0.156毫莫耳）在二氯甲烷（0.2毫升）中之磁攪 拌溶液内，於室溫下，引進EDC (0.10毫克，0.504毫莫耳）。 於室溫下攪拌4小時後，在真空下使反應混合物濃縮。使粗 製物於矽膠上純化（己烷/EtOAc : 1/1)，而得413-SG-217B (0.036 克，42%產率）。
413-SG-221 A
4t3*$a*217S CuHmOi CxM Muc 640 2* Mol \Mt： 0.βββ$：Η.«.7ΐ:0.»βΑ
C. W.41; H, Η, M3； 〇. 25.» - 208 - 1343916 使用類似上述關於ER-803064合成之程序（階段509-HD-l 19)， 使413-SG-217B (0.036克，0.065毫莫耳）與氫氧化鈉（1M溶液，0.3 毫升，0.3毫莫耳）在乙醇/ THF之2/1混合物（2毫升）中反應， 而得413-SG-221A (0.031克）。將此粗產物使用於下一步驟，無 需進一步純化。
413-SG-226A
使用類似上述關於ER-803027合成之程序（階段447-JCH-295) ，使 413-SG-221A (0.014 克，0.031 毫莫耳）與 Dess-Martin 試劑（80 毫克，0.188毫莫耳）及2.6-二甲基吡啶（0.036毫升0.313毫莫耳） 在二氯甲烷（2.1毫升）中反應。使粗製物於矽膠上純化（二氣 甲烷 / 甲醇：98/2)，而得 413-SG-226A (0.005 克，36% 產率）。 4n-SG-235R
使用類似上述關於ER-803064合成之程序（最後步驟），使 413-SG-226AB (0.01克，0.022毫莫耳）與HF (在乙赌中之1.5M溶 液，5毫升）在二氯甲：!：完（2毫升）中反應。使粗產物藉急驟式 層析純化，以正-己烷/醋酸乙酯：（3/1)溶離，而得413-SG-235B 1343916 (0.004 克，50% 產率）。 C8-脫氧類似物，NF0530、NF0531、NF0552 及 NF0761 之製備 2)Na 日 H4,THF 63% ΜβΟ} L·孩果酸二蘩
MeOjC-^^OH MK-001 使L-蘋果酸二甲酯（50克，308.4毫莫耳）溶於無水THF (308毫 升）中，並冷卻至0°C。然後，逐滴添加BH3 -Me2 S複合物（10M ，U當量，34毫升，0.34莫耳），接著使混合物溫熱至室溫 。攪拌90分鐘後，然後再冷卻至0°C，添加NaBH4(0.05當量， 15.4毫莫耳，583毫克），並再攪拌60分鐘。以MeOH使反應淬 滅，及在減壓下濃縮。使粗製殘留物於矽膠上藉層析純化 (AcOEt/MeOH)，而得 MK-001 (26 克，63% )。 Μβ〇2 cr^^oH MK-001
cat.CSA, CH2Ci2 54%
於MK-001 (10.0克，74.6毫莫耳）與對-茴香醛二甲基縮醛（16.5 毫升，96.9毫莫耳）在150毫升無水CH2 Cl2中之溶液内，於0°C 下，添加DL-10-CSA (35毫克，0.15毫莫耳），然後使反應混合 物逐漸溫熱至室溫。於1天後，添加0.042毫升Et3N，接著蒸 發。使粗產物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 5/1至3/1) ，而得 ΜΚ-002 (12·1 克，64%)。
CH2Cl2-OME
DIBAL-H, -70*C
-210- 1343916 使ΜΚ-002 (12·1克，48.0毫莫耳）溶於無水CH2c丨2_DME (24〇毫 升-240毫升）中’並冷卻至_78。(：。然後在3〇分鐘内，逐滴添 加己烷中之DIBAL-H(1.0M，50.4毫升，50.4毫莫耳），並將混 合物於-78t下再攪拌100分鐘。以Me0H(6毫升）使反應淬滅 ，接著倒入AcOEt與Na/K酒石酸鹽飽和水溶液之經攪拌溶液 中°將有機萃液以鹽水洗滌’以Naz S04脫水乾燥，過遽及濃 縮’而得MK-003之粗製油（11.84克），將其使用於下一步驟， 無需純化。 使Ph PCH3 + Br· (34.3克，96.0毫莫耳）溶於無水tHF (32〇毫升） 中。使混合物冷卻至〇°C，並慢慢添加己烷中之n_BuLi〇 6M ，51·0毫升，81.6毫莫耳）。攪拌120分鐘後，慢慢添加粗製 ΜΚ-003 (11.84克）在50毫升無水THF中之溶液。將反應物於〇。〇 下攪拌30分鐘，接著在室溫下過夜，然後，以之飽和 水)谷液使反應淬滅。將混合物以AcOEt萃取，以鹽水洗務， 以MgSCU脫水乾燥’過濾及濃縮，而得粗製油。以段2〇_己烷 稀釋粗製油’濾出所產生之沉澱物，接著蒸發濾液。使殘 留油於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 20/1至8/1)，而得 MK-004 之油（4.25 克，40%，2 個步驟）。
1)BH3.Me2S, THF 丨 _ i 2)3Ν-ΝβΟΗ, 30% Η2〇2 60% 於ΜΚ-004 (4.05克’ 18.4毫莫耳）在92毫升無水THF中之溶液 内，於0°C下’慢慢添加bh3-Me2S (2.0 Μ，在THF中’ 4.60毫 升，9.2毫莫耳）’然後將反應混合物在〇艽下攪拌9〇分鐘， •211 · 1343916 接著使其溫熱至室溫，並攪拌120分鐘。使溶液再冷卻至0°C ，然後以3N-NaOH水溶液（28毫升）與30% H202水溶液（28毫升） 處理，並激烈攪拌。將混合物以Et2 0萃取，以Na2 S03飽和水 溶液洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾及濃縮，獲得粗製油。 使粗製油於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 1/1至2/3)，而 得 MK-005 之油（2.64 克，60% )。 使用關於從491-HAD-46合成丁BS-醚，TM-03中間物之類似程 序，使MK-005 (2.64克，11.1毫莫耳）轉化成粗製MK-006 (3.91克） 。將其使用於下一步驟，無需純化。 Η
TBS-CI, 0MF
定量(Λ製)
ΤΒ8
DIBAL-H(5 eq), •78X 至(TC 广 tbs ch2ci2 Λβ 81%,2佃步《 4·ΜΡΜ0 ΜΚ-007 使ΜΚ-006 (3.91克）溶於74毫升無水CH2 Cl2中，並冷卻至-78°C 。於30分鐘内，逐滴添加己烷中之DIBAL-H (1.0 Μ，5當量，55.3 毫升，55.3毫莫耳），並將此溶液於-78°C下再攪拌60分鐘， 然後使其溫熱至〇°C，歷經50分鐘。以MeOH (7毫升）使反應 淬滅，接著倒入AcOEt與Na/K酒石酸鹽飽和水溶液之經擾拌 溶液中。將有機萃液以鹽水洗務，以Na2 S〇4脫水乾燥，過滤 ，及濃縮，而得粗製油。使粗製油於石夕膠上藉層析純化（己 烷 / AcOEt : 3/1)，而得 MK-007 之油（3.19 克，81%，2 個步驟）。
ΜΚ-007
(COC〇2. DMS0 Et3N, CH2CI2 •78·(：至-丨〇'C 4^ΛΡΜΟ MK-ooa -212- 1343916 MK<009 NY-22 1801 -—k ivBuU, THP, -78‘C 至 rt 100%, 2 flfl步《 於（C0C1)2(3當量，2.24毫升，25.6毫莫耳）在84毫升無水CH2C12 中之溶液内，於-78°C下，慢慢添加DMSO (6當量，3.64毫升 ，51.3毫莫耳）。於-78°C下15分鐘後，在-78°C下，將MK-007 之溶液（3.03克，8.55毫莫耳）逐滴添加至反應物中。在該溫 度下30分鐘後，慢慢添加Et3N (9當量，10.7毫升，76.9毫莫 耳）。使反應混合物逐漸溫熱至-l〇°C。以NH4C1飽和水溶液 使反應淬滅，以AcOEt-己烷萃取，以KHS04水溶液，然後以 鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮，獲得MK-008之 粗製油（3.52克）。將其使用於下一步驟，無需純化。 Η
ΜΚ-012 OCOPh
MK-013 DIAD(2.3 eq.). Mel (2^ Qq.)
Ph3P(2.3 eq.), 甲苯，rt 91% A ^
使用關於從TM-03與TM-02合成TM-04之類似程序，使MK- 008 (3.52 克） 與 NY-22 (6.06 克） 偶合， 然後轉 化成純 MK-009 (5.76 克，100%，2個步驟），為在块丙基性位置上之非對映異構 物之混合物。 5% Pd-BaS04 (4 莫耳％ •以Pd 计） •f啉（20莫耳％) H2(l 大己坑，η, 31 hrs MK*C09
TBS 4-MPMO 0TB0P5 MK-010 使用關於從TM-04合成TM-05之類似程序’使MK-009 (5.75克） -213- 1343916 轉化成粗製ΜΚ-010 (6.11克），為在烯丙基性位置上之非對映 異構物之 >昆合物3
TBS
TBS 4-MPMO άτβΟΡδ ΜΚ-010
PhCOCI (3 eq.), Et3N (4 eq.), DMAP (0.3 eq.)( CH2CI3 rt至回浼，丨.5天 89%,2個步桩 QCOPh Φ·ΜΡΜΟ OTBOP3 MK-011 使用從554-RB-241合成554-RB-242之類似程序，使粗製MK-010
(6.11克）轉化成純ΜΚ-011(5·93克，89%，2個步驟），為在烯 丙基性位置上之非對映異構物之混合物。 PPTS (15mol%), 99.5% EtOH (0.1 M) rt至45^, 1天 98% OCOPh 4-UPMO OTBDPS MK-011 OCOPh 4-MPMO OTBDPS MK-012 於MK-011 (5.93，7.59毫莫耳）在76毫升99.5% EtOH中之經攪 拌溶液内，於室溫下，添加PPTS (0.15當量，286毫克，1.14毫 莫耳），然後使混合物溫熱至45°C。在1天後，將其以AcOEt 稀釋，接著以NaHC03飽和水溶液與鹽水洗滌，以MgS04脫水 乾燥，過滤及濃縮，而得粗製油。使粗製油於珍膠上藉層 析純化（己烷/ AcOEt : 2/1)，而得MK-012之油（4.94克，98% )。 使用關於從554-RB-244合成554-RB-260之類似程序，使MK-012 (4.20克，6.30毫莫耳）於Ph3P存在下，與DIAD及碘化甲烷反 應，獲得純MK-013 (4.74克，97% )，為在烯丙基性位置上之 非對映異構物之混合物。 Η
0}Et
0}Et MK-014 TMSCHN?, IPr2NEt, MeOH-CH3CNr rt 89% -214- 1343916
於二酚（13.0克，66.3毫莫耳）、MeOH (6.2毫升，152毫莫耳） 及iPr2EtN(13.9毫升，79.5毫莫耳）在U0毫升CH3CN中之經攪 拌混合物内，於80分鐘内，在室溫下，逐滴添加己烷中之 TMSCHN2(2M，38.1毫升，76.2毫莫耳），然後攪拌過夜。以5 %檸檬酸水溶液使反應淬滅，並以AcOEt萃取。將有機萃液 以NaHC〇3飽和水溶液及鹽水洗蘇，以MgS04脫水乾燥，過滤 及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 9/1) ，而得MK-014之結晶（12.4克，89% )。 3^ ΜΚ*014 100%
NaH, DMF, MOMCI
0,£t MK-01$ 使用關於從509-110-207合成509-110-209之類似程序，使1\1«：- 014 (5.2 克，25 毫莫耳）轉化成純 MK-015 (6.3 克，100%)。
1) 'PrjNH (1.7 eq.), BuU (1.5 ©q.), 丁HF, 至 〇"C , 1.5 h 2) MK-015n*HF^78*C, 1 h 3) PhS9-SflPh (1.2 eq.^THF. .7aeC, 1 h
MK*016 55% MQMi
22% 使用關於從509-HD-209合成509-HD-211之類似程序，使MK-015(6.0克，23.5毫莫耳）轉化成1\11<：-016(5.3克，55%)與不可分 離二硒化物（2.9克，22% )之混合物。 -215 - 1343916
使用關於從化合物2與化合物3合成化合物4之類似程序， 使MK-013 (1.5克，1.93毫莫耳）與MK-016及二硒化物（包含2.90 毫莫耳MK-016)之混合物偶合，而得MK-017之粗製油（4.3克） 。將其使用於下一步驟，無需純化。
OCOPh
EtO 2) Et3N(10 eq.), or 至 η, I h
MK-018 92% ,3個步《 1)MCPBA(3.5 eq.). CH2C!z, 0 *C, 30 min 使用關於從化合物4合成化合物5之類似程序，使粗製MK-017 (4.3 克） 轉化成 MK-018 (1·60 克， 92% ， 3 個步驟 ） ， 為已純 化之化合物。
使MK-018(1,59克，1.76毫莫耳）溶於25毫升THF中。然後於 室溫下，添加THF中之氟化四丁基銨（TBAF)(1M，7.0毫升，7.0 毫莫耳）。在添加NH4C1飽和水溶液之前，將混合物攪拌38 小時。以AcOEt萃取混合物，並將有機萃液以鹽水洗滌，以 Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析 純化（己烷/ AcOEt : 5/3至1/2) ’而得MK-019之油（1.10克，93 1343916 %)。
於ΜΚ-019 (1.07克，1.61毫莫耳）在20毫升EtOH中之經攪拌溶 液内，添加32毫升lN-NaOH水溶液，然後使混合物溫熱至1〇〇 °C。32小時後，以32毫升水溶液1N-HC1使反應淬滅，並以AcOEt 萃取。將有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾及 濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化（AcOEt/MeOH : 9/1)，而 得 MK-020 之油（860 毫克，100% )。
1) 2,4,6-CI3PhCOCI(1.05eq〇, Et3N{1.2 θς.), THF. I6h, rt
MK-021 (RsMOM) MK-022 (R^H) MK-021 ; MK-022 *85:15 2)甲笨（1 mM), DMAP (25 eq.) uxrc,過夜 49%，2個步« 使用關於從TM-11合成TM-12之類似程序，使MK-020 (860毫 克，1.61毫莫耳）轉化成MK-021與MK-022之混合物（402毫克， 49%，2個步騾；MK-021 : MK-022 = 85: 15)。
於Dess-Martin過碘烷（1.01克，2.38毫莫耳）在40毫升無水 CH2 Cl2中之經攪拌懸浮液内，於0°C下，添加MK-021與MK-022 • 217- 1343916 (402毫克，0.794毫莫耳）在40毫升無水CH2 Cl2中之溶液，然後 使混合物溫熱至室溫。14小時後，再冷卻至0°C，以AcOEt稀 釋，以Na2 S03、NaHC03飽和水溶液及鹽水洗蘇，以Na2 S〇4脫 水乾燥，過濾及濃縮，而得粗製油。使粗製油於矽膠上藉 層析純化（己烷/ AcOEt : 3/1)，而得NF0552之無色結晶（301毫 克，74% )與NF0530之無色油（35毫克，9% )。
ODQ (2.5 eq.), CH2CI2, 緩衝 iH (pH7) NF0530 --- O'C 至 ft, 3.5 h 83%
NF0S31
使用關於從TM-13合成NF0675之類似程序，使NF0552 (263毫 克，0.515毫莫耳）轉化成NF0530 (199毫克，83% )，為已純化 之化合物。 於NF0530 (233毫克，0.499毫莫耳）在17毫升CH2C12與1.7毫升 磷酸鹽緩衝劑水溶液（pH 6.86)中之經攪拌混合物内，於0°C下 ，分次添加：DDQ (283毫克，1.25毫莫耳），然後使混合物慢慢 溫熱至室溫。3.5小時後，以NaHC03水溶液使反應淬滅，並 以AcOEt稀釋。將有機萃液以NaHC03水溶液及鹽水洗滌，以 Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純 化（己烷/ AcOEt : 5/2)，而得NF0531之無色結晶（143毫克，83 %)。
DDQ(3 eq.). CH2CI2, 4 »f #( (pH7), rt, 3 h -MPM NFQS52
NF0761 將NF0552 (30毫克，0.059毫莫耳）於室溫下，使用關於從 -218- 1343916 67、@理。將’子 NF0530合成NF0531之類似程序，以DDQ (3當f )處工 穢之反應物以常用方式處理。於矽膠上藉層析纯化（己虎
Λ p. HRMS
AcOEt : 1/3)，獲得NF0761之無色油（1,7毫克’ 7% ) °和 分析 NF0761; FAB+m/z 407 (MH+)，對 C21H2608 之分析計 I 值’ ’ 407.1706,實測值 407.1711 (MH+). C11-C12,環丙基類似物，NF1226與NF1227之製備
TBSCI,咪唑 2) LiAIK(#THF 531-yw-2-3 WK-023 (491-HAD-46) 使用關於從531-yw-2-3 (491-HAD_46)合成TM-03之相同程序 獲得 ΜΚ-023。 ΤΒ$ MM)23 1) 4-MPMCI, NaH, DMF, rt, 3 h 60% 2) TBAF.THF, rt, 2 h, 99% MK-024 於 MK-023 (2_5 克，8_61 毫莫耳）與 4-MPMCl (1.63 毫升，12.0 毫
莫耳）在40毫升DMF中之經攪拌混合物内，於Ot：下，分次添 加NaH (66%，344毫克’ 9.47毫莫耳），並將混合物溫熱至室 溫。攪拌3小時後，以NH4C1飽和水溶液使反應淬滅，並以 AcOEt萃取。將有機萃液以NaHC〇3飽和水溶液及鹽水洗滌， 以Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析 純化（己烷/ AcOEt: 15/1)，而得經完全保護四醇之無色油（2.83 克，80%)。
使此經完全保護之四醇（3·η克’ 7.58毫莫耳）溶於38毫升 THF中。然後於室溫下’添加THF中之氟化四丁基銨（TBAF)(1M - 219· 1343916 ，9.9毫升，9.9毫莫耳）。在添加NH4 Cl飽和水溶液之前，將 混合物揽拌2小時。以AcOEt萃取混合物，並將有機萃液以 鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產物於矽 膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 1/1)，而得MK-024之油（2.22 克，99% )。 Η
ΜΚ·024 eq), D£AD(1.5 eq). Ph3P(2.0 eq) f ^ , rt, 40 min 90% MK-025
使用關於從531-YW-2-3合成531-YW-3之類似程序，使MK-024 (1.90克，6.41毫莫耳）轉化成MK-025 (2.36克，90% )，為已純 化之化合物。
气> 509-HD.213 0 -3 βς) Μ LHMDS(1.3 eq.)( THF-HMPA {1〇：1)( ·7Β 'C, 50 (Tiln ΜΚ-025 2) MCPBA (1.7 dq,), 〇H2a2. 0 Ό, 20 min 3) EI3N (7 eq.), 〇，C 至 rt 45 min 89% .3佃步杜
使用關於531-YW_4合成之類似程序，使與509-HD-213 (3,63克 ，7.54毫莫耳）偶合之MK-025 (2.36克，5.80毫莫耳）轉化成MK-026 (3.10克，89%，3個步驟），為已純化之化合物。
E^Zn (5 «q.>, CHjtj (5 eq.) 一 . — f笨， ^30 *C (30 min) «. rt〇-2 hr) MK-C26
MPM MK-028 於MK-026 (2.0克，3.32毫莫耳）在130毫升曱苯中之經攪拌溶 液内，於-30°C下，添加己烷中之Et2Zn(lM，16.6毫升，16.6 -220 - 1343916 毫莫耳）與CH2CI2(丨.34毫升，16.6毫莫耳）。在-30°c下攪拌30 分鐘後，於2小時内，逐漸溫熱至室溫，然後，以NH4 C1飽 和水溶液使反應淬滅。（註：為避免標的產物分解，需要短 暫之反應時間1〜2小時，而不管轉化速率）。以AcOEt萃取混 合物，並將有機萃液以鹽水洗務，以Na2 S〇4脫水乾燥，過滤 ，及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 6/1 至5/1)，而得MK-027之油（369毫克，<19% )，包含少量MK-026 ，並回收包含少量MK-027之MK-026 (519毫克，<26% )。將所 回收之MK-026以相同方式再處理一次，獲得MK-027 (367毫克 ’ <29% ) ’包含少量MK-026。獲得反式環丙烷MK-027 ;為不 可分離之立體異構物之混合物（1 : 1)。
MK-026 « «t〇s〇4. Naa〇3, NMM. THF-H2〇, ΜΚ<27 使包含10% MK-026之MK-027 (736毫克，約U9毫莫耳）溶於 24毫升THF與4毫升水中。將tBu〇H中之〇s〇4(3 w/v% , 〇,〇5當 量’ 0.51毫升，0.06毫莫耳）、N-甲基嗎福啉（0.2當量，0.026 毫升，0·24毫莫耳）及NaC103 (0.4當量’ 51毫克，0.48毫莫耳） ’於室溫下’添加至經攪拌溶液中。2天後，於此混合物中 ’添加碎讓土、AcOEt及Na2 S03水溶液。過滤此懸浮液，並 將濾液以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而 得MK-027之粗製油（768毫克），其未包含MK-026。將其使用 於下一步驟’無需純化。 • 22卜 1343916
CH2C!2-pH 7 it t»f « (3:1) ι·4·ΜΡΜ D0Q(1.6 eq.), rt, 4h ----fc- 88%,2佃步《
MOM
MK-029 使用關於從NF0530合成NF0531之類似程序，使MK-027之粗 製油（768毫克）轉化成MK-028 (523毫克，88%，2個步驟），為 已純化之化合物。
1)(0001)2. DMSO. Et〇N, CH2a2, -78_C 至-10_C . NY-22 )ΤΒ0Ρ3 日uU. THF.-7VC 至·20 *C 69% ,2佃步埘
使用關於從MK-007合成MK-009之類似程序，使MK-028 (204 毫克，0.411毫莫耳）轉化成MK-029 (231毫克，69% 2個步驟） ，為已純化之化合物。
TMS^ 丨> Η2(ι 大 呤喵（0.3叫.） J -^S 5¾ Pd-BaSO, (0.05 eq., « Pd If || i it -EtOH. 3.5 h 2) PhCOCI(6 eq.), Et3N(8 eq.), ^ 〇MAP(0.3 eq·), CH2〇2, MK^29 Λ ^14h 83% ,2佃步《 使MK-029 (231毫克，0.283毫莫耳）溶於7毫升99.5% EtOH與7 毫升己烷中（註：於己烷中無反應）。然後添加喳啉（0.3當量 ，0.01 毫升，0.085 毫莫耳）與 5% Pd-BaS04 / 碳（0.05 當量，30 毫 克，0.014毫莫耳）。安裝H2氣瓶，並將混合物以H2滌氣。於 H2(l大氣壓）及室溫下攪拌3.5小時後，將反應混合物經過矽 藻土過濾，並蒸發濾液，而得順式-烯烴之粗製油（240毫克）。 使用關於從554-RB-241合成554-RB-242之類似程序，使粗製 - 222 - 1343916 順式-晞烴（240毫克）轉化成ΜΚ-030 (216毫克，83%，2個步驟） ，為已純化之化合物。
使用關於從MK-018合成MK-019之類似程序，使MK-030 (215 毫克，0.233毫莫耳）直接轉化成羧酸MK-031 (125毫克，92% ) ，為已純化之化合物。
1) 2,4,6-CljPhCOCI(1.2eq.), Et3N(1.5 eq.). THF, 12 h.rt 2) DMAP(25 eq.), PhMe(1 mM), 100'C,33h
使用關於從TM-11合成TM-12之類似程序，使MK-031 (123毫 克，0.210毫莫耳）轉化成粗製内酯化產物。使其於矽膠上藉 層析純化（己烷/ AcOEt : 4/1，3/1至1/1)，而得MK-032之油（27 毫克，22% )與des-MOM形式MK-033之油（20毫克，18% )。
於MK-032 (24毫克，0.0424毫莫耳）在0.85毫升EtOH與0.85毫 升THF中之經攪拌溶液内，添加IN NaOH水溶液（2.1當量，0.089 毫升，0.0889毫莫耳）。在室溫下攪拌3天後，將混合物以AcOEt 稀釋，並以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮，而 - 223 - 1343916 得MK-034之粗產物（24毫克）。將其使用於下一步驟，無需純 化。
使粗製MK-034 (24毫克，假定包含0.0424毫莫耳）溶於9毫升 CH2 Cl2中。於此溶液中，在室溫下，添加分子篩4人（45毫克） 與PDC (3當量，48毫克，0.127毫莫耳）。將反應混合物於室 溫下攪拌4天，然後以Et20稀釋，並通過矽藻土墊。蒸發濾 液，獲得粗產物。於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 3/1至 2/1)，而得MK-035之無色油（較低極性單一異構物，在反式 環丙烷上，3.6毫克，18%，2個步驟），MK-036之無色油（極 性單一異構物，在反式環丙烷上，5.8毫克，30%，2個步驟） ，及MK-037之淡黃色油（異構化之反式婦烴，5.4毫克，28% ，2個步驟）。
將50%氫氟酸（24N .，0.2毫升）添加至0.8毫升CH3 CN中之較 低極性異構物MK-035 (3.6毫克，0.00782毫莫耳）内，並於0°C - 224- 1343916 下攪拌1小時。於室溫下再攪拌1小時後，以NaHC03飽和水 溶液使反應混合物淬滅，並以AcOEt萃取。將有機萃液以鹽 水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮成粗產物。於矽 膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 1/2)，而得NF1226之無色結 晶（2.3毫克，59% )，為單一異構物。
OBz 1) 1N-NaOH,THF-EtOH, rt，4 天，fl1·/。
MK-C38
2) Dess-Martin(3-5 eq〇 0¾¾. rt· 2-3 天,32% TFA-THF-H20(2;2;1). 〇t 至 rt«1.5h, 83%
使用關於從MK-032合成MK-034之類似程序，使MK-033 (20 毫克，0.0383毫莫耳）轉化成二醇中間物（13毫克，81% )。 使用關於從MK-022合成NF530之類似程序，使二醇中間物 (15毫克，0.0358毫莫耳）轉化成MK-038 (4.7毫克，32% )。 使用關於從TM-13合成NF0675之類似程序，使MK-038 (4.8毫 克，0.0115毫莫耳）轉化成NF1227之無色結晶（3.6毫克，83% ，單一異構物）。 使用關於從MK-035合成NF1226之類似程序，使極性異構物 MK-036 (5.8毫克，0.0126毫莫耳）轉化成NF1227之無色結晶（2.6 毫克，55%，單一異構物）。 關於在反式環丙烷上之立體化學，NF1227係與NF1226不同。 C11-C12醯胺類似物，NF1535、NF1537及NF2306之製備 - 225 - 1343916 關於NF1535與NF1537之舉例合成程序
Jr MK-014 92% Ν3Η(1.3θς.)( AcCt(1.4 eq.)( OMF. o_c 至 rt
〇2Bt 使用關於從NY-06合成NY-07之類似程序，使MK-014 (12.40 克，59,0毫莫耳）轉化成MK-039 (13.68克，92%)，並純化。
Ac〇 NBS(1.i5eq.),
Jv^OjEt (PhC0)202 (0.06 eq.).
Me〇J^iJk cci4, a a . 2 h MK*039 <81Λ MK-040 使MK-039 (13.68克，54.2毫莫耳）溶於360毫升CC14中，並將 此溶液加熱至回流。於此經攪拌溶液内，分次（歷經1.5小時） 添加NBS(11.1克，62.4毫莫耳，1.15當量）與（PhC0)202(722毫克 ，2.98毫莫耳，0.055當量）之混合物，並於回流下再攪拌30 分鐘。使反應混合物冷卻至室溫，並滤出不溶性物質，然 後使濾液濃縮，獲得粗產物。使粗產物於矽膠上藉層析純 化（己烷/ AcOEt : 4/1至3/1)，而得MK-040之無色油（14.51克， <81% )，包含少量起始物質與二溴化物。將其使用於下一步 驟，無需進一步純化。
MK-040
MK<041 DMS0-AgBF4 (1.3 eq.). rt, 2hr 然後 Ei3N (3 eq·〉，rt, 40 min 38^,2個步β 於MK-040 (14.51克，假定包含43.82毫莫耳）在220毫升DMSO 中之溶液内，於室溫下，添加AgBF4(11.09克，57.0毫莫耳）在 55毫升DMSO中之溶液。2小時後，添加Et3N (18.3毫升，131.4 - 226 - 1343916 毫莫耳），並於室溫下攪拌40分鐘。將反應混合物以AcOEt稀 釋，然後以NaHC03飽和水溶液及鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾 燥，過濾，及濃縮，而得粗製油。使粗產物於矽膠上藉層 析純化（己烷/ AcOEt : 3/1至1八），而得MK-041之無色油（5.49 克，38%，2個步驟）。
於MK-041 (5.49克，20.63毫莫耳）在140毫升99.5% EtOH中之 經攪拌混合物内，於室溫下，添加咪唑（421毫克，6.19毫莫 耳）。攪拌6天後，使混合物蒸發，以AcOEt稀釋，以水，然 後以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮，而得MK-042 之粗製無色結晶（4.42克，<96% )。將其使用於下一步驟，無 需純化。 於粗製MK-042 (2.41克，假定包含10.75毫莫耳）與K2 C03 (3.94 克，28.5毫莫耳）在70毫升DMF中之經攪拌懸浮液内，於0°C 下，添加M0MC1(1.77毫升，23.3毫莫耳），然後使混合物溫熱 至室溫。14小時後，以NaHC03飽和水溶液使反應混合物淬 滅，並以AcOEt萃取。將有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 S04脫 水乾燥，過濾及濃縮，而得MK-043之粗製油（2.93克，定量） 。將其使用於下一步驟，無需純化。 - 227 - 1343916 使粗製ΜΚ-043 (2.93克’假定包含10·75毫莫耳）溶於8〇毫升t_ BuOH與20毫升水中。然後，添加2-曱基-2-丁烯（5.69毫升，53,7 毫莫耳’ 5當量）與NaH2P〇4-2H2〇(1.68克，10.75毫莫耳）。於 此經攪拌懸浮液中’在室溫下，分次添加NaC102 (1_94克，21 5 毫莫耳’ 2當量）。在室溫下1小時後，將混合物以Ac〇Et與 水稀釋’接著以KHSO4水落液酸化成大約pH 4。將有機萃液 以鹽水洗滌’以Naz SO#脫水乾燥，過濾及濃縮，而得mk_〇44 之粗製油（3.20克，定量）。將其使用於下一步騾，無需純化。 使粗製MK-044 (3.20克，假定包含10.75毫莫耳）溶於72毫升 無水THF與4.45毫升BnOH (43.00毫莫耳，4當量）中。然後， 添加E^N (1.80毫升，12.90毫莫耳，1.2當量）與DPPA (2.54毫升 ’ 11.82宅莫耳’ 1.1當·^·)。將混合物加熱至65°C，並擾拌15 小時，接著冷卻至室溫。以AcOEt與NH4C1飽和水溶液稀釋 混合物。將有機萃液以NaHC〇3飽和水溶液，然後以鹽水洗 滌’以Naz S〇4脫水乾燥，過濾及濃縮，而得粗製油。使粗產 物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 5/1)，而得MK-045之 無色結晶（3.50克，80%，4個步驟）》
於MK-045 (2.73克，7.02毫莫耳）在80毫升EtOH中之經攪拌溶 液内，添加0.5N-NaOH水溶液（1_15當量，16.2毫升，8.07毫莫 耳）。在室溫下攪拌2天後，使反應混合物冷卻至〇°c，以〇.2N HC1水溶液（1.15當量，40.3毫升，8.07毫莫耳）使反應淬滅， 1343916 並以水（40毫升）稀釋，產生沉澱物。過遽沉澱物，以己燒-AcOEt (15毫升-2毫升）洗滌，並於減壓下乾燥，而得MK-046 之純無色結晶（1.58克，62%)。
Ph3P (2.6 eq.), H MMM6 DEAD (2.4 eq.),- THF, 0*C 〇t i rt, 2 h, 99%
TMS(CH2)2〇H
MK-047
使Ph3P(2.98克，11.37毫莫耳，2.6當量）溶於30毫升無水THF 中，並冷卻至0°C。添加甲苯中之40% DEAD (4.76毫升，10.49 毫莫耳，2.4當量），並於0°C下攪拌30分鐘。於此經攪拌溶 液内，在0°C下，逐滴添加MK-046 (1.58克，4.37毫莫耳）與2-( 三甲基矽烷基）乙醇（0.94毫升，6.56毫升，1.5當量）在25毫升 THF中之混合物。30分鐘後，使反應混合物逐漸溫熱至室溫 ，歷經1小時。使所形成之混合物蒸發，並於矽膠上藉層析 純化（己烷/ AcOEt : 6八至5/1)，而得MK-047之油（2.01克，99
%)。
使MK-047 (2.01克，4.35毫莫耳）溶於60毫升AcOEt中。然後 ，添加10% Pd/C (50%潤濕，200毫克）。安裝H2氣瓶，並使混 合物以H2(l大氣壓）滌氣。在室溫下攪拌過夜後，將其以一 般方式處理，並於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt: 6/1至5/1) ，而得MK-048之無色結晶（1.20克，84% )。 •229 - 1343916
(R)~U-丁二碎 1)4-MeOPhCH(OMe)a， CSA. CH2CI2, 90V«
4-MPMC 1) P2〇s. DMSO. EtaN.rt 2) DIBAL-H(4 <q.)( CH2a2. *78*0, 96% 2) CBr4. Ph3P, CH3CI2, -78·〇, 72¾. 2個步《
MK-050 nSuU, THF, -78*C. 93% λ σ^^ΌΗ MK-049
MK-051 使用關於從（S)-l，3-丁二醇合成343-YW-203之類似程序，使 (R)-l,3-丁二醇（9.80 克，108.7 毫莫耳）轉化成 ΜΚ-049(21·54 克，94 %，2個步驟），為已純化之化合物。
使用關於從343-YW-203合成343-YW-276之類似程序，使ΜΚ-049 (15.57 克，74.05 毫莫耳）轉化成ΜΚ-050 (19.51 克，72%，2個 步驟），為已純化之化合物。
於ΜΚ-050 (5·15克，14.16毫莫耳）在35毫升無水THF中之經攪 拌溶液内，於-78°C下，添加己烷中之n-BuLi (1.6Μ，19.5毫升 ，31.14毫莫耳）。1小時後，以NH4C1飽和水溶液使反應混合 物淬滅，並以AcOEt稀釋。將有機萃液以鹽水洗滌，以MgS04 脫水乾燥，過濾及濃縮，而得粗產物。於矽膠上藉層析純 化（己烷 / AcOEt : 6/1 至 5/1)，而得 MK-051 之油（2.69 克，93% )。 TM-03
20% 30% 使用關於從TM-03合成NY-01之類似程序，使與MK-051 (2.68 克，13.1毫莫耳）偶合之TM-03 (2.79克，假定包含10.0毫莫耳） 轉化成粗製醇。使粗產物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt :5/1至3/丨），而得MK-052之油（較低極性單一異構物，986毫 - 230 - 1343916 克，20% )，與MK-053之油（極性單一異構物，1_48克，30% )。
使用關於從TM-04合成TM-05之類似程序，使MK-052 (較低 極性單一異構物，968毫克，1.96毫莫耳）轉化成MK-054之無 色油，並純化（單一異構物，870毫克，90% )。
使用關於從MK-023合成MK-024之類似程序，將已使用3-MPMC1 (0.61 毫升，4.21 毫莫耳）處理之 MK-054 (834 毫克，1.69 毫莫耳），轉化成MK-055之無色油，並純化（984毫克，95% )。
於MK-055 (998毫克，1.62毫莫耳）在16毫升THF中之經攪拌 溶液内，於室溫下，添加THF中之TBAF (1M，2.43毫升，2.43 毫莫耳）。3小時後，將混合物以一般方式處理，並於矽膠 上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 3/1)，而得MK-056之無色油（6% 毫克，86% )。
1343916 使用關於從MK-007合成MK-008之類似程序，使ΜΚ-056 (695 毫克，1.39毫莫耳）轉化成ΜΚ-057之粗製醛（728毫克）。將此 粗製醛使用於下一步驟，無需純化。
NaH2P04{1 eq.). Ν3〇Ι02{3 eq.). 2-ψ ά -2-Τ ut (5 eq.) -— tBu0H，H20· rt 90% ,2 佃步《：
使用關於從MK-043合成MK-044之類似程序，使ΜΚ-057 (728 毫克，假定包含1.39毫莫耳）轉化成ΜΚ-058之無色油，並純 化（643毫克，90%，2個步驟）。
(COCI)2(5 eq.), CH2a2l n· Ik « Λ 濃《
>AfC (10 eq.)
3-UPM MK-059
於 MK-058 (200 毫克，0.389 毫莫耳）與 2,6-(tBu)2-4-Me-吡啶（798 毫克，10當量，3.89毫莫耳）在5毫升無水CH2C12中之溶液内 ，於0°C下，添加CH2C12中之（C0C1)2(2M，0.97毫升，5當量， 1.94毫莫耳），並使溶液溫熱至室溫。攪拌45分鐘後，使反 應混合物於真空中，在氮大氣下濃縮，獲得包含氣化醯MK-059 之粗 產物。 將此粗 產物使 用於下 一步驟 ，無需 純化。
在〇°C下，使包含MK-059之粗產物（假定包含0.389毫莫耳， 衍生自0.389毫莫耳MK-058，1.03當量）溶於4毫升無水CH2C1 - 232 - 1343916 中。添加ΜΚ-048 (124毫克，0.377毫莫耳）在4毫升甲苯中之溶 液，並使混合物溫熱至室溫。攪拌15分鐘後，以NaHC03飽 和水溶液使反應混合物淬滅，並以AcOEt萃取。將有機萃液 以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮，而得粗產物 。於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 3/1)，而得MK-060之 淡褐色油（297毫克，9克％ )。
D0Q(1.1 eq), CH2C丨rpH7 瑗衝剞（2〇: i). 0fC, 1.5 h
於MK-060 (194毫克，0.235毫莫耳）在4毫升CH2C12與0.2毫升 含水磷酸鹽緩衝劑（pH 6.86)中之經攪拌混合物内，於0°C下， 添加DDQ (59毫克，1.1當量，0.259毫莫耳）。在0°C下攪拌1.5 小時後，以NaHC03水溶液使反應混合物淬滅，並以AcOEt萃 取。將有機萃液以NaHC03飽和水溶液及鹽水洗蘇，以Na2 S〇4 脫水乾燥，過遽及濃縮，而得粗製油。使粗產物於碎膠上 藉層析純化（己烷/ AcOEt : 5/2)，而得MK-061之無色油（138毫 克，83% )。
使用關於從MK-030合成MK-031之類似程序，使MK-061 (165 毫克，0.234毫莫耳）轉化成粗製MK-062 (159毫克，>100% )。 將此粗製MK-062使用於下一步驟，無需純化。 1343916
使Ph3 P (221毫克，0.844毫莫耳，3.6當量）溶於39毫升無水THF 中，並冷卻至0°C。添加甲苯中之40% DEAD (0.32毫升，0.703 毫莫耳，3.0當量），並於0°C下攪拌20分鐘。於此經攪拌溶 液中，在15分鐘内，於0°C下，逐滴添加粗製MK-062 (159毫 克，假定包含0.234毫莫耳）在39毫升THF中之溶液。在0°C下10 分鐘後，使反應混合物蒸發，並於矽膠上藉層析純化（己烷 / AcOEt ·· 2/1 至 3/2)，而得 MK-063 之油（115 毫克，84%，2 個步 驟）。
D0C^2.3 eq·)· rt 24 h, CH2Cl2-pH7itm^(i〇: »)
Dess-M9rtin(3 eq.), CH2O2, 〇·(：至 rt 30 min, 72% 於MK-063 (115毫克，0.196毫莫耳）在5毫升CH2C12與0.5毫升 含水磷酸鹽緩衝劑（pH 6.86)中之經攪拌混合物内，於0°C下， 添加DDQ (103毫克，2.3當量，0.452毫莫耳），並使混合物；i 熱至室溫。在室溫下攪拌24小時後，將反應混合物以常用 方式處理，獲得粗製油。使粗產物於矽膠上藉層析純化（己 烷/ AcOEt : 2/1至1/3)，而得MK-064之無色油（第2次溶離，14 -234 - 1343916 毫克，15% )，MK-065之無色油（第3次溶離，21毫克，23% ) ，及MK-066之無色油（第1溶離，14毫克，15% )。 使用關於從MK-021合成NF0552之類似程序，使已於低溫下 處理之MK-065 (21毫克，0.0451毫莫耳）轉化成MK-066之無色 油（15毫克，72% )，為已純化之化合物。
使用關於從MK-035合成NF1226之類似程序，使MK-066 (29 毫克，0.0626毫莫耳）轉化成粗製淡黃色結晶。使粗產物於矽 膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt = 1/3至單獨AcOEt)，而得NF1535 之無色結晶（Π.6毫克，74% )。
使用關於從MK-035合成NF1226之類似程序，使MK-064 (14 毫克，0,0302毫莫耳）轉化成粗製淡黃色結晶。使粗產物於矽 膠上藉層析純化（CH2Cl2/AcOEt = 4/l，2/1至1/1)，而得NF1537之 無色結晶（8.2毫克，72% )。 NF2306之合成程序
MoO：彳 MK-067 Μβ〇3(Τ^°Η 4 -2- f基丙酸甲胡
Ca3C(=NH)08n, cat.CFjSOjH CH2〇lrCycHex, ft, 78% 於（R)-(-)-3-羥基-2-甲基丙酸甲酯（7.00克，59.26毫莫耳）在66 • 235 - 1343916 毫升CH2C12與132毫升環己烷中之經攪拌溶液内，於室溫下 ，添加 CCl3(=NH)OBn(13.2 毫升，71.1 毫莫耳）與 CF3S03H (觸媒 ，0.2毫升）。3小時後，將反應混合物以己烷稀釋，以形成 沉澱物。在濾出沉澱物後，將濾液以飽和NaHC03水溶液及 鹽水洗蘇，以Na2 S〇4脫水乾燥，過滤及濃縮，而得粗製油。 使粗產物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt = 20/1)，而得 MK-067 之無色油（9.60 克，78% )。 ? j3Bn LiAJH4, THF, 0-C = ·
M.02C^°Bn _____ HC^A^OHn W MK-067 95% MK*068 使LiAlH4 (2.62克，69.1毫莫耳）懸浮於250毫升無水THF中。 於此懸浮液中，在Ot：下，逐滴添加MK-067 (9,59克，46.0毫莫 耳）在57毫升無水THF中之溶液。在0°C下攪拌1小時後，以 MeOH (13毫升）、水（2.5毫升）、10% NaOH (2.5毫升），然後以 水（7.5毫升），使反應混合物淬滅。使混合物以MgS04脫水乾 燥，過濾，並蒸發成粗產物。使粗產物於矽膠上藉層析純 化（己烷/ AcOEt = 2/1)，而得MK-068之無色油（7.89克，95% )。 蠢 MK-068
Swern ¢. it, •78*C ί ·5〇Ό ^ MK-069
Me2CuLi(1.3 eq.). -78*C 至-5(TC 81% , 2佃步tt MK-070 使用關於從MK-007合成MK-008之類似程序，使MK-068 (7.89 克，43.76毫莫耳）轉化成粗製MK-069 (8.66克，>100% )。將此 粗製MK-069使用於下一步驟，無需純化。 於Cul (10.83克，56.9毫莫耳，1.3當量）在100毫升無水Et20 中之經攪拌懸浮液内，於〇°C下，在15分鐘内，添加Et2 0中 - 236 - 1343916 之 MeLi (1.14 Μ，98.6毫升，112.5 毫莫耳，2.57當量）。在0°C下 攪拌30分鐘後，使混合物冷卻至-78°C。於40分鐘内，在-78 °C下，添加75毫升無水Et20中之粗製MK-069 (8.66克，假定包 含43.76毫莫耳），然後將混合物於-78°C下再攪拌1小時。使 反應混合物於1.5小時内溫熱至-20°C，然後，以28% NH3水溶 液使反應淬滅，並以AcOEt萃取。將有機萃液以鹽水洗滌， 以MgS04脫水乾燥，過滤及濃縮，而得粗製油。使粗產物於 矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 5/1)，而得MK-070之淡黃 色油（6.89克，81%，2個步驟）。
MK-070 ΜΚ·071
Ph3P, DEAD, PhC02H( THF 91%
NaOHachEtOH
80.C 94%
ΜΚ-072 使Ph3P(9.24克，35.24毫莫耳，1.4當量）溶於70毫升無水THF 中，並冷卻至0°C。添加甲苯中之40% DEAD (14.84毫升，32.72 毫莫耳，1.3當量），並於0°C下攪拌20分鐘。於此經攪拌溶液 中，在0°C下，逐滴添加MK-070 (4.89克，25.17毫莫耳）與PhC02 Η (4.00克，32.7毫莫耳，1.3當量）在30毫升無水THF中之溶液。 於0°C下30分鐘後，使混合物溫熱至室溫過夜。使所形成之 反應混合物蒸發，並以己烷-AcOEt稀釋。在將所產生之沉澱 物過濾後，使濾液濃縮，而得粗製油。使粗產物於矽膠上 藉層析純化（己烷/ AcOEt: 15/1)，而得MK-071之淡黃色油（6.84 克，91%)。 於MK-071 (6.84克，22.91毫莫耳）在38毫升EtOH中之經攪拌 溶液内，添加3N-NaOH水溶液（15.3毫升，45.81毫莫耳），然後 - 237 - 1343916 將混合物於80°C下攪拌1小時。使所形成之混合物蒸發，以 Et2 0萃取，以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾及濃縮， 而得粗製油。使粗產物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 5/1 至 5/3)，而得 MK-072 之無色油（4.17 克，94% )。 κσ MK-072 4-MPMCI (2 eq.)t NaH (1.8 eq.) ΜΚ·073 DMF, a 2 天 88%
於66% NaH (916毫克，25.20毫莫耳）在30毫升DMF中之懸浮 液内，於0°C下，添加MK-072(2.72克，14.00毫莫耳）在10毫升 DMF中之溶液。在0°C下攪拌30分鐘後，添加4-MPMC1 (3.80毫 升，28.00毫莫耳），然後使混合物溫熱至室溫。2天後，以NH4C1 飽和水溶液使反應淬滅，並以AcOEt萃取。將有機萃液以 NaHC03飽和水溶液及鹽水洗條，以Na2 S〇4脫水乾燥’過滤及 濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 12/1)， 而得MK-073之無色油（3.88克，88% )。 >UQ MK-073 陡尼·Νΐ (W2>. Ε10Η·Η2(丨大軋*)
94% v^°H 4-MPfc(7 MK»074 將阮尼-Ni (W2)在鹼性水中之50重量％懸浮液（9·5克）添加至 燒瓶中，然後將此懸浮液以水與Et〇H洗務。於此懸浮液中 ，添加MK-073 (3.88克，12.34毫莫耳）在150毫升EtOH中之溶液 。安裝H2氣瓶，並使混合物以H2條氣。於H2 (1大氣壓）及室 溫下攪拌5天後，將反應混合物經過矽藻土過濾，並蒸發濾 液，獲得粗製油。使粗產物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt • 238 - 1343916 :3Π)，而得 MK-074 之無色油（2.61 克，94% )。 卜
Swcm IL 化、 -78*0 S. -3〇*C ΜΚΌ74 4-MPk(5 Η MK-075 0Βγ< (1.5 eq.), PhjP (3.05 eq.) CH2a2. *78*C, 1 hr 89¾ , 2 iH «
MK-076 使用關於從MK-007合成MK-008之類似程序，使MK-074 (2.61 克，11.63毫莫耳）轉化成MK-075之粗製油（2.70克，定量）。將 此粗製MK-075使用於下一步驟，無需純化。 使用關於從343-YW-203合成343-YW-276之類似程序，使粗製 MK-075 (2.70克，假定包含11.63毫莫耳）轉化成MK-076 (3.92克 ，89%，2個步驟）。
TM-03
使MK-076 (2.03克，5.37毫莫耳，1.36當量）溶於27毫升無水 THF中，並在氮氣下冷卻至-78°C。添加己烷中之n-BuLi (1.6M ，6.71毫升，10.73毫莫耳，2.71當量），並於-78°C下攪拌1小 時。將粗製TM-03 (1.11克，假定包含3.96毫莫耳）在7毫升無 水THF中之溶液，逐滴添加至混合物中，並於-78°C下攪拌30 分鐘。使反應混合物於2.5小時内，慢慢溫熱至10°C。以NH4C1 飽和水溶液使混合物淖滅，並以AcOEt萃取。將有機萃液以 NaHC03飽和水溶液及鹽水洗)條，以Na2 S04脫水乾燥，過滤及 濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt: 7/1至4/1) ，而得MK-077之油（較低極性單一異構物，541毫克，27% ) - 239 - 1343916 與MK-078之油（極性單一異構物，1.21克，60% )。
ΙΛΜΤΤ 較诋桠抆異搆物 5% Pd-BaSO* (3 萬耳％ ), # (0.2 cq.) H2(丨大氱枣）. 己 Λ, ri, 30 h 37%
使用關於從TM-04合成TM-05之類似程序，使MK-077 (較低 極性單一異構物，3.85克，7.61毫莫耳）轉化成MK-079之無色 油（單一異構物，3.38克，87% )。
使用關於從MK-023合成MK-024之類似程序，使已以3-MPMC1 (2.89毫升，19.9毫莫耳）處理之ΜΚ-079(3·38克，6.63毫莫耳）， 轉化成ΜΚ-080之無色油（3.86克，92% )。
TBAF (1.3 eq)p THF, rt,過夜 95%
•MPM f 使用關於從MK-055合成MK-056之類似程序，使MK-080 (3.85 克，6·12毫莫耳）轉化成MK_081之無色油（3.00克，95% )。
(COCi)2(3 eq.), DMS0(6 eq.). Et3N.CH2Cl2_ -78，c 至·ι〇ΐ
NaH2P04(1 eq.), NaCl〇2(3 eq〇· 2·甲基·2·丁烯（5 eg.) tBu0H-Hz0, rt» 1 hr 96¾ , 2個少tt
使用關於從MK-056合成MK-058之類似程序，使MK-081 (1.82 • 240- 1343916 克，3.54毫莫耳）轉化成MK-083之無色油（1.80克，96%，2個 步驟）。
使用關於從ΜΚ-058合成ΜΚ-059之類似程序，使ΜΚ-083 (1.80 克，3.40毫莫耳）轉化成ΜΚ-084之粗製油。將此粗製ΜΚ-084 使用於下一步驟，無需純化。 使用關於從ΜΚ-059合成ΜΚ-060之類似程序，使已與ΜΚ-048 偶合之粗製ΜΚ-084 (853毫克，2.60毫莫耳）轉化成ΜΚ-085之淡 褐色油（2.14克，98%，2個步驟）。
使用關於從ΜΚ-060合成ΜΚ-061之類似程序，使ΜΚ-085 (2.14 克，2.55毫莫耳）轉化成ΜΚ-086之淡黃色油（1.74克，95% )。
使用關於從ΜΚ-030合成iMK-031之類似程序，使ΜΚ-086 (1.74 克，2.42毫莫耳）轉化成MK-087之粗製油（1.57克，定量）。將 -241 - 1343916 此粗製MK-087使用於下一步驟，無需純化
使用關於從ΜΚ-062合成ΜΚ-063之類似程序，使粗製ΜΚ-087 (1.57克，假定包含2.42毫莫耳）轉化成ΜΚ-088之淡黃色油（1.68 克’包含約0.38克衍生自DEAD之不可分離雜質，約90%，2 個步驟）。 MOM丨
MK-oaa ODQ (3.0 eq.), rt, 10 h. CHtC丨2»pH7 At % jH : 1). 50% Μ7Μχ Μ,Ο^Ν^^ΟΗ MK-089 人 使用關於從MK-063合成MK-065之類似程序，使MK-088 (1.68 克，包含約0.38克衍生自DEAD之不可分離雜質，假定包含2.17 毫莫耳）轉化成MK-089之無色固體（525毫克，50% )。
使用關於從MK-021合成NF0552之類似程序，將MK-089 (458 毫克，0.955毫莫耳）於低溫下，以Dess-Martin試劑處理，獲得 MK-090之淡黃色固體（250毫克，55% )。
使MK-090(250毫克，0.524毫莫耳）溶於3.5毫升CH2C12中，並 -242- 1343916 冷卻至0°C。將50%氫氟酸（24N，3.5毫升）與14毫升CH3CN之 混合物，添加至此溶液中，並於0°C下攪拌1小時，然後使混 合物於1.5小時内，慢慢溫熱至15°C。然後，將反應混合物倒 入NaHC03飽和水溶液與AcOEt之經攪拌兩相溶液中。將有機 萃液以鹽水洗蘇，以Na2 S04脫水乾燥，過滤及濃縮成粗產物 。使粗產物於矽膠上藉層析純化（CH2 Cl2/MeOH : 13/1)，而得 NF2306之無色結晶（174毫克，42% )。 C13-氧與氟基類似物 ’ NF2432、NF2544、NF2547、NF2553 及NF2556之製備 NF2432之合成程序 1)巨環部份之製備
l)BuU TBDPS
YE43
ye-οι蟑两基4之較低極性異楫6 ΥΕ*02烯丙基蜉之校具極性異構物
於二溴化物ΥΕ-43 (18.6克，37毫莫耳）之經攪拌THF溶液中 ，於-78°C下，添加正-丁基鋰（1.6Μ，在己烷溶液中，47毫升 ，75毫莫耳），該二溴化物係使用關於中間物554-RB-228之類 似程序，從（S)-3-羥基丁酸甲酯製成（47%，5個步驟）。使混 合物溫熱至0°C，歷經30分鐘，然後於-78°C下再攪拌30分鐘 。添加醛NY-20之THF溶液（6.17克，24毫莫耳），使混合物溫 熱至0°C，並於〇°C下攪拌30分鐘，接著添加NH4C1飽和溶液 。以EtOAc萃取混合物，並將有機萃液以飽和NaHC03溶液、 • 243 - 1343916 鹽水洗滌’以無水Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產物 於矽膠上藉層析純化，使用12% Et0Ac /己烷，獲得3 55克（5.9 毫莫耳，25% )較低極性異構物ye_〇1，與5.5克（〇_〇93莫耳，39 % )較高極性異構物ΥΕ-02。
於ΥΕ-02 (10.1克，17·0毫莫耳）在正-己烷（170毫升）中之溶液 内’於室溫下’添加β奎ρ休（〇·25當量，4.25毫莫耳，0.50毫升） 與5重量％ Pd/BaS04(0.05當量，0_85毫莫耳，1.81克）。並將反 應混合物以H2滌氣，及在H2大氣下攪拌11小時。濾出觸媒 ’並使濾液濃縮。使粗產物（11.5克）於矽膠上藉層析純化， 使用16%EtOAc /己烷，而得8.19克（13,7毫莫耳，81%，2個步 驟）所要之烯丙基醇YE-03。 使醇ΥΕ-03 (8·〇4克，13.5毫莫耳）溶於CH2C12(200毫升）中， 添加2,6-二甲基ρ比啶（7.8毫升，67.0毫莫耳），並使混合物在 冰/水浴中冷卻至〇aC。然後，添加TBSOTf (7.7毫升，33.5毫 莫耳），並使混合物溫熱至室溫。2小時後，使其冷卻至 ，並以MeOH與NaHC03飽和溶液使反應淬滅。以EtOAc萃取混 合物，將有機層以NaHC〇3飽和溶液、5 %檸檬酸水溶液、 NaHC03飽和溶液及鹽水洗蘇。使有機層以Na2 S04脫水乾燥， 過濾及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化，使用2-4% EtOAe /己烷，獲得9,60克（13.5毫莫耳，定量）YE-04。 •244- 1343916
於ΥΕ_04 (9.60克’ 13.5毫莫耳）之經攪拌醚溶液（200毫升）中 ，在0°C下，添加四氫硼酸鋰（0_60克，27_5毫莫耳）。使混合 物溫熱至室溫’並攪拌2天。然後，使混合物冷卻至〇°c，並 再添加四氫硼酸鋰（0.30克，13.8毫莫耳）。使混合物溫熱至 室溫，並攪拌過夜。使混合物冷卻至0°C，接著慢慢添加NH4C1 飽和溶液（2毫升）。攪拌20分鐘後，添加NH4 Cl飽和溶液（100 毫升）。以EtOAc萃取混合物，並將有機萃液以nh4 ci飽和溶 液、鹽水洗滌，以無水Naz SO4脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗 產物於矽膠上藉層析純化，使用12-15% EtOAc /己烷，而得8.51 克（13.5毫莫耳，定量）醇YE-05。 於YE-05 (1_90克’ 3.03毫莫耳）在甲苯（45毫升）中之經授拌溶 液内，添加三苯膦（1.6克，6.1毫莫耳）’偶氮二羧酸二乙酯（4〇 % ’在甲苯中，2.1毫升，4.6毫莫耳）與琪甲烷（〇 29毫升，4.7 當莫耳）之混合物。將混合物揽摔40分鐘，然後添加偶氮二 幾二乙自旨（於甲苯中’ 0_5愛升’ 1.1毫莫耳）與破甲燒（〇.〇6 毫升，1.2毫莫耳）之混合物。將混合物攪拌2〇分鐘，並在真 空中蒸發溶劑。使濃縮物於矽膠上藉層析純化，使用M 5% EtOAc /己燒’而得2,05克(2.78愛莫耳，92% ) 5典化物ye_〇6。 2)芳族部份之製備 -245 - 1343916
1) mCPBA H〇 Mel, K2C03
II· YE-07
2) aqHQ
YE-08 3) M^K2C03 — » 使3-溴基-4-羥基-5-甲氧基苯甲醛（24.8克，0.107莫耳）溶於 DMF (400毫升）中。添加K2 C03 (20克’ 0.M莫耳）與▲典曱乾（8 g 毫升，0.14莫耳）。將混合物攪拌4小時，然後在冰/水浴中 冷卻至0°C ’並以酿（3〇〇毫升）稀釋》接著慢慢添加冰-水（6〇〇 毫升）^以醚萃取混合物，並將有機萃液以水、鹽水洗條， 以無水Na] S〇4脫水乾燥’過濾' 及濃縮，而得22.;[克（9〇毫莫耳 ，84% ) YE-07。 使YE-07 (13.3克’ 54.2耄莫耳）在氮氣下，溶於氣仿（35〇毫升） 中。添加m-CPBA(>70%，31克，126毫莫耳），並使溶液溫和 回说1小時。使反應 >昆合物冷卻至〇°C ’並倒入NaHC〇3之飽 和經揽拌溶液中。在攪拌15分鐘後，分離有機層，以飽和 NadC»3、飽和NaHC〇3洗滌，以NajCU脫水乾燥，過濾及濃縮。 使濃縮物溶於MeOH (150毫升）中，並添加6Ν Ηα (15〇毫升） 。將混合物攪拌15分鐘，且部份濃縮。以Et〇Ac萃取混合物 ，並將有機萃液以水洗滌，以脫水乾燥，過濾及濃縮 ，而得10.8克粗製酚β 使用如製備YE-07之相同程序，使粗製酚甲基化，獲得98 克（39.7 毫莫耳，73% ) YE-08。 •246- 1343916
1) n-BuLi, Mel 2) CuBr2
2)(=(¾ 3)hqHC1 • ，· YW9 1) Q-BuLi
OaH YE-10
於溴苯YE-08(14.6克’ 59.1毫莫耳）之經攪拌醚溶液中，在_78 °ct，添加正-丁基链（1.6M ’在己垸溶液中，5〇毫升，13當 量，80毫莫耳），並將混合物於_78。〇下攪拌15小時。添加碘 甲烷（10毫升，161毫莫耳）在醚（2〇毫升）中之溶液’並使混合 物溫熱至罜溫，及攪拌1.5小時，然後添加NHjC〗之飽和溶液 。以醚萃取混合物，並將有機萃液以鹽水洗滌，以無水Na2S〇4 脫水乾燥’過濾及濃縮。使濃縮物於矽膠上藉層析純化， 使用6-9% EtOAc /己烷，而得9.6克（52.6毫莫耳，89% )之2,3,5- 三甲氧基甲苯。
使此甲苯9.6克（52.6毫莫耳，89% )溶於DME (130毫升）中， 並在6小時内，分次添加溴化銅（ii)(25克，112毫莫耳）。於再 攪拌1小時後，將反應混合物過濾，並使濾液濃縮。使濃縮 物於矽膠上藉層析純化，使用5-12% EtOAc /己烷，獲得12.7 克（48.6 毫莫耳，92% ) YE-09。
於YE-09 (45.6毫莫耳，11.9克）之經揽拌酸溶液中，在_78°C 下，添加正-丁基鋰（1.6M，在己烷溶液中，37毫升，59毫莫 耳），並將混合物於-78°C下攪拌1小時。慢慢添加微細粉碎 之乾冰’並使混合物溫熱至-HTC。2小時後，以水（200毫升） 使反應淬滅。將混合物以醚洗滌，然後以IN HC1酸化。以Et〇Ac 萃取混合物，並將有機萃液以水、鹽水洗滌，以無水Na2 S04 -247 - 1343916 脫水乾燥’過濾及濃縮，而得9.7克（42 8毫莫耳’ 94% ) YE_1()。 1) BBrj. CH2CI2 2) TMSCHN2. 1) NaH, 2) TBDPSa ΟΜβ Λ ΟΜ»
於YE-10 (1.4克，6.3毫莫耳）在無水ch2C12(40毫升）中之經授 拌溶液内，於-78°C及氮大氣下，添加HBr3 (1M溶液，28毫升 ’ 28毫莫耳）’並使混合物溫熱至室溫^ 8小時後，使混合 物冷卻至0。(：，並倒入水中。分離有機層，並以5%甘油溶液 '鹽水洗)條’以無水Na〗SO4脫水乾燥，過滤及濃縮，而得μ 克粗產物。 於粗產物（0.9克，4.8毫莫耳）在無水乙腈（2〇毫升）中之經擾 拌溶液内’添加MeOH (0.78毫升），接著是n，N-二異丙基乙胺 (1.7毫升，9.7毫莫耳）。於此混合物中，添加TMSCHN2(；2 〇M ’在己烷中’ 4.8毫升，9.6毫莫耳），並將混合物於3〇»c下攪 拌。1小時後’使混合物冷卻至〇。〇，倒入水中，並以Et〇Ac 萃取。將有機萃液以NH4 Cl飽和溶液、水、鹽水洗條，以無 水Na〗S〇4脫水乾燥’過滤及濃縮。使粗產物於石夕膠上藉層析 純化’使用6% EtOAc /己烷’獲得〇·37克（1.74毫莫耳，28%， 2個步驟）ΥΕ-11。 於NaH (0.16克’ 4.4毫莫耳）在無水THF (10毫升）中之經授拌 懸浮液内，於〇°C下，添加無水THF (8毫升）中之γΕ_ιι (0.37克 ，1.7當莫耳）。在〇 C下搜拌30分鐘後，添加tbdpscI (0.5毫升 ，1.9毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫，並攪拌丨5分鐘，使混 -248 - 1343916 合物冷卻至0°C，倒入水中，並以EtOAc萃取。將有機萃液以 水、鹽水洗滌，以無水Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮。使濃 縮物於矽膠上藉層析純化，使用6% EtOAc /己烷，獲得0.63 克（1.39毫莫耳，80%)矽烷基醚。 於矽烷基醚（3.7克，8.3毫莫耳）在DMF (50毫升）中之經攪拌 溶液内，添加Cs2C03 (3.0克，9.2毫莫耳）與碘甲烷（1.3毫升，20.8 毫莫耳）。將混合物攪拌過夜，並在冰/水浴中冷卻至0°C。 然後，將混合物倒入NH4C1之冰冷飽和溶液（100毫升）中，並 以EtOAc萃取。將有機萃液以水、鹽水洗滌，以無水Na2S04 脫水乾燥，過濾及濃縮。使濃縮物於矽膠上藉層析純化， 使用5% EtOAc /己烷，而得2.83克（6.09毫莫耳，73% ) YE-12。
使用關於NF2561之中間物10之類似程序，使ΥΈ-12 (0.30克 ，0.64毫莫耳）轉化成YE-13 (0.29克，0.51毫莫耳，80%，2個 步驟）。 使YE-13 (0.29克，0.51毫莫耳）溶於THF (10毫升）中。然後， 於室溫下，添加TBAF在THF中之1ΌΜ溶液（1.5毫升，1.5毫莫 耳）。將混合物攪:拌過夜，接著添加NH4 C1飽和溶液。以EtOAc 萃取混合物，並將有機萃液以飽和NaHC03溶液、水、鹽水 洗條，以無水Na2 S04脫水乾燥，過滤及濃縮。使粗產物於石夕 膠上藉層析純化，使用10% EtOAc /己烷至EtOAc作為溶離劑 ，獲得0.17克（0.51毫莫耳，定量）酚。 -249 - 1343916 於氫化鈉（0.28克，7.7毫莫耳）在無水THF (10毫升）中之經攪 拌懸浮液内，於0°C下，添加無水THF (20毫升）中之酚（2.0克 ，5.9毫莫耳）。在攪拌15分鐘後，於0°C下，添加氯基甲基 甲基醚（0.57毫升，7.5毫莫耳）。3小時後，將混合物倒入NH4C1 之飽和溶液中，並以EtOAc萃取。將有機萃液以NaHC03飽和 溶液、鹽水洗滌，以無水Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮。使 粗產物於矽膠上藉層析純化，使用15% EtOAc /己烷，而得1.4 克（3.7 毫莫耳，62% ) YE-14。
使用關於NF2561之中間物14之類似程序，使YE-14 (1.4克， 3.7毫莫耳）轉化成YE-15 (1.6克，3.4毫莫耳，93%，2個步驟）。
使用關於NF2561之中間物18之類似程序，使碘化物（502毫 克，0.68毫莫耳）轉化成YE-16 (315毫克，0.33毫莫耳，48% 3 個步驟）。
1343916 0.32毫莫耳）溶於丁HF (12毫升）中。然後 使 ΥΕ-16(310 毫克， 於〇t下，添加氟化四丁基銨在THF中之1.0M溶液（1.6毫升，L6 搅拌2天，接著添加KHS04 並將有機萃液以水、鹽水洗〉條 宅莫耳）。將混合物於室溫下攪拌2天 溶液。以EtOAc萃取混合物，並者相 以供水Naz S〇4脫水乾燥，過濾及濃縮。經由與甲笨共沸蒸 餾，使粗產物乾燥，而得27〇毫克^_17，具有矽烷基雜質。
於粗製ΥΕ-17 (270毫克）在τηρ (2〇毫升）中之經授拌溶液内， 於主下，添加二乙胺（0.090毫升，0.64毫莫耳）與氣化2,4,6· 二氣基本甲醯（〇,〇85毫升，〇·54毫莫耳）。16小時後，將反應 混合物以甲苯（300毫升）稀釋，並於回流下，逐滴添加至4_( 二甲胺基）吡啶（980毫克，8.0毫莫耳）在甲苯（320毫升）令之溶 液内，歷經6小時期間。將所形成之混合物於回流下授拌〇.5 小時。在減壓下濃縮後，使殘留物溶於中，並以 KHSO4水溶液、水、鹽水洗滌，及以無水Na2 S04脫水乾燥， 過滤’且濃縮。使粗產物於梦膠上藉層析純化，使用6-30% EtOAc /己燒’獲得114毫克（0.23毫莫耳，72%，3個步驟）ΥΕ_ 18。
1343916 使用關於509-HD-12S之類似程序，使ΥΕ-18 (20毫克，0.041毫 莫耳）轉化成ΥΕ-19 (22毫克，定量）。
於 ΥΕ-19(22毫克，0.041 毫莫耳）在 THF(1.4 毫升）-Η20(〇.7毫 升）中之經攪拌溶液内，於〇t下，添加三氟醋酸（1.4毫升）。 然後使混合物溫熱至室溫。1.5小時後，將混合物倒入NaHC03 飽和溶液中，並以EtOAc萃取《將有機萃液以水、鹽水洗滌 ，並以無水％2$04脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產物於矽膠 上藉層析純化’使用30% EtOAc /己烷，而得13.3毫克（0.033毫 莫耳，81%)NF2432。 NF2544之合成程序
於NaH (2_3克’ 631毫莫耳）在無水THF (100毫升）中之經攪拌 浮液内’於(TC下，添加無水THF (20毫升）中之2-澳基-4-氟 基酚（10克，52毫莫耳）。在0X：下攪拌30分鐘後，添加氣甲 基甲基链（4.8毫升，63毫莫耳）。使;昆合物溫熱至室溫，並 稅摔1·5小時’使ί昆合物冷卻至0 C，倒入水中，並以EtOAc 萃取。將有機萃液以水、鹽水洗滌，以無水Na2 S〇4脫水乾燥 *過濾，及濃縮°使濃縮物於s夕膠上藉層析純化，使用%
EtOAc / 己烷，獲得 10.7 克（45.5 毫莫耳，87% ) YE-20 » -252 - 1343916 於ΥΕ-20 (10.7克，46毫莫耳）在無水醚〇5〇毫升）中之經搜掉 懸浮液内，於-78°C及氮大氣下，添加己烷中之1 n_BuJ^34 毫升’ 54.4毫莫耳）。1小時後，添加無水DMF (15毫升），並 使混合物溫熱至室溫。以NH4 C1飽和溶液使反應淬滅，並以 EtOAc萃取"將有機萃液以飽和溶液、水、鹽水洗條 ，以無水Naz S〇4脫水乾燥·，過滤及濃縮>使粗產物於咬膠上 藉層析純化，使用10% EtOAc /己烷，獲得7.8克（42毫莫耳，93 %)YE-2 卜
TsOH , ：HO 2)NaH,TBSCl
於YE-21 (6.8克，37毫莫耳）在甲苯（2〇〇毫升）中之經攪拌溶 液内，於室溫下，添加乙二醇（12克，193毫莫耳）與對-甲笨 磺酸單水合物（〇·3克）β並使用Dean-Stark裝置回流。4小時後 ’使混合物在冰/水浴中冷卻至〇°C。然後添加tea (15毫升 · ’ 〇.1〇莫耳）’將’'昆合物攪拌10分鐘’接著倒入NaHC〇3飽和 溶液中。以EtOAc萃取混合物，並將有機萃液以NaHC〇3飽和 溶液 '鹽水洗滌，以無水NaaSO4脫水乾燥，過濾及濃縮，而 得6.7克驗，為粗產物。 於NaH (1.5克，41毫莫耳）在無水THF (12〇毫升）中之經攪拌 懸浮液内，於〇°C下，添加無水THF (20毫升）中之酚（6.7克，36 毫莫耳）。在〇°C下攪拌10分鐘後，添加TBSCi (6 3克，42毫莫 耳）。使混合物溫熱至室溫，並攪拌過夜。使混合物冷卻至〇 - 253 - 1343916 °C，倒入水中，並以EtOAc萃取。將有機萃液以水、鹽水洗 滌，以無水Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮。使濃縮物於矽膠 上藉層析純化，使用2% EtOAc /己烷（含有0.2%三乙胺），獲 得8.75克（29.3毫莫耳，79% 2個步驟）YE-22。
於YE-22 (20克，67毫莫耳）在THF (350毫升）中之經攪拌懸浮 液内，於-78°C及氮大氣下，添加己烷中之1.6M n-BuLi (50毫升 ，80毫莫耳）。1小時後，添加TMEDA (15毫升，99毫莫耳）， 並於-78°C下再攪拌10分鐘。於此混合物中，添加無水DMF (5.0 毫升，65毫莫耳），並使混合物溫熱至-20°C，及攪拌40分鐘 。以AcOH (14毫升）使反應淬滅，並倒入水中。以EtOAc萃取 混合物，並將有機萃液以NaHC03飽和溶液、鹽水洗滌，以 無水Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層 析純化，使用2-5% EtOAc /己烷，而得15.8克（48.4毫莫耳，72 %)YE-23。 於YE-23 (15.8克，48.4毫莫耳）之經攪拌MeOH溶液（350毫升） 中，在0°C下，添加NaBH4(2.0克，53毫莫耳）。將混合物於0 °C下攪拌30分鐘。然後以AcOH (10毫升）使混合物淬滅，並 倒入NaHC03飽和溶液中。以醚萃取混合物，並將有機萃液 以NaHC03飽和溶液、鹽水洗將，以無水Na2 S04脫水乾燥，過 濾及濃縮，而得16.4克（48.4毫莫耳，定量）醇。 於醇（16.4克，48.4毫莫耳）之經攪拌丙酮溶液（300毫升）中， -254 - 1343916 在〇°C下，添加IN HCl (8毫升，8毫莫耳）。將混合物於0°C下 攪拌70分鐘，接著倒入NaHC03飽和溶液中。使混合物部份 濃縮，以移除丙酮，並以醚萃取濃縮物。將有機萃液以鹽 水洗滌，以無水Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮，而得13.6克（47.8 毫莫耳）YE-24。
1) aqHa.THF.50-C 2) MOMC1.DBU
使YE-24 (13.6克，47.8毫莫耳）溶於900毫升二氯甲烷中，並 將PDC (53.7克，143毫莫耳）添加至此溶液中。將反應混合物 於室溫下攪拌7天，並以醚（300毫升）稀釋混合物。在通過 Florisil管柱後，獲得YE-25，為無色油（11.7克，86%，3個步 驟）。 使YE-25(11.7克，41.4毫莫耳）溶於THF(120毫升）中，添加1.7N 鹽酸（60毫升，100毫莫耳），並將混合物於50°C下攪拌1小時 ，然後回流3小時。使混合物冷卻至室溫，及過遽。於滤液 中，添加5NNaOH (18毫升），並分離有機層。以NaCl使水層 飽和，並以EtOAc萃取。使合併之有機萃液濃縮，並將濃縮 液以醚研製，而得盼（4.9克，32.2毫莫耳）。 使用關於TM-37之類似程序，使酚（4.2克，27.6毫莫耳）轉化 成 YE-26 (4.2 克，21.2 毫莫耳，77% )。
1343916 使用關於TM-50之類似程序，使ΥΕ-26 (4.1克，20.9毫莫耳） 轉化成YE-27 (4.9克，14.6毫莫耳，70%，3個步驟）。
1) KOHaq.,DMSO 2) DEAD, Ph3P,
TMSCH2CH：OH, THF YE-27 YE-18 使用關於TM-39之類似程序，使YE-27 (1.5克，4,5毫莫耳）轉 化成YE-28 (1.60克，3.8毫莫耳，85%，2個步驟）。 [Dpscr^v^ k^^^OTBS YE-06
2JMCPBA 3) TEA
UN{TM$)2,THF*HMPATHF
使用關於NF2561之中間物18之類似程序，使碘化物（510毫 克，0·69毫莫耳）轉化成YE-29 (690毫克，0.67毫莫耳，97%， 3個步驟）。
使用關於中間物ΥΕ-17之類似程序，使ΥΕ-29 (520毫克，0.57 毫莫耳）轉化成ΥΕ-30 (430毫克），具有矽烷基雜質。
• 256 · 1343916 使用關於YE-18之類似程序，使ΥΕ-30 (430毫克）轉化成ΥΕ-31 (94毫克，0.21毫莫耳，36.5%，3個步驟）。
使用關於ER803064之類似程序，使ΥΕ-31 (45毫克，0.099毫 莫耳）轉化成NF-2544 (13毫克，0.036毫莫耳，36%，2個步驟）。 NF2547之合成程序
5♦溴基蚕草《
Aja3. Pyr, CH2CI2, 45.C
77% , 2個步tt MK-101
BrCH2CI. Cs2C〇3. DMF, 110'C
Γ 使5-溴基香草醛（20.0克，86.56毫莫耳）與A1C13 (12.70克，95.22 毫莫耳）溶於145毫升無水CH2C12中。於此經攪拌溶液中，在 10分鐘内，於室溫下，逐滴添加吡啶（30.80毫升，380.9毫莫 耳）（放熱反應）。然後使混合物溫熱至45°C，並攪拌20小時， 接著使其冷卻至室溫。以3N HC1水溶液使所形成之混合物酸 化，並以AcOEt萃取。將有機萃液以鹽水洗滌，以Na2S04脫 水乾燥，過濾及濃縮，而得MK-101之粗製無色結晶（18.4克， <98% )。將此粗製MK-101使用於下一步驟，無需純化。 使粗製MK-101 (13.15克，假定包含60.59毫莫耳）、Br-CH2-Cl (6.50毫升，96.9毫莫耳）及Cs2C03(31.59克，96.9毫莫耳）懸浮 於200毫升DMF中，並將混合物於110°C下攪拌20小時。以水 稀釋所形成之混合物，並以AcOEt萃取。將有機萃液以鹽水 -257 - Ϊ343916 洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮，而得MK-102之粗製 褐色固體。使粗產物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 6/1 至5/1)，而得MK-102之無色結晶（11.1克，77%，2個步驟）。
將 70% mCPBA (13.1 克，53.1 毫莫耳）添加至 MK-102 (5.07 克， 22.12毫莫耳）在110毫升CHC13中之經攪拌溶液内，並將混合 物加熱至回流。於回流下3小時後，使混合物冷卻至0°C，以 Na2 S03水溶液使反應淬滅，並以CH2 Cl2萃取。將有機萃液以 NaHC03飽和水溶液及鹽水洗滌，然後蒸發，獲得中間物曱 酸酯之粗製淡褐色固體。 使粗製甲酸酯溶於100毫升MeOH中。添加NaHC03 (3.7克，44 毫莫耳），並將此懸浮液於室溫下攪拌30分鐘。將水與AcOEt 添加至此混合物中，並將有機萃液以鹽水洗滌，以Na2 S04脫 水乾燥，過濾及濃縮，而得MK-103之粗製油性固體。使粗 產物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 4/1)，而得MK-103 之無色結晶（3.78克，79%，2個步驟）。
MOMCl.NaH, DMF, 0-C
使用關於從509-HD-207合成509-HD-209之類似程序，使MK- 103 (3.78克，17.40毫莫耳）轉化成MK-104之無色油（4,42克，97 %)。 - 258 - :343916
1) Et20, nBuLI, -70*C, 1 hr 2) DMF, -78*C( 30 min
於MK-104 (2.00克，7.66毫莫耳）在26毫升無水Et20中之經攪 拌溶液内，於-78°C下，逐滴添加己烷中之n-BuLi (1.6M，5.74 毫升，9.19毫莫耳，1.2當量）。1小時後，將無水DMF (1.20毫 升，15.3毫莫耳，2.0當量）以一份添加至此混合物中，並於 -78°C下攪拌30分鐘，然後添加NH4C1飽和水溶液。以AcOEt 萃取所形成之混合物，並將有機萃液以鹽水洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，過濾及濃縮，而得MK-105之粗製黃色油（1.60克） 。將此粗產物使用於下一步驟，無需純化。 使粗製MK-105 (1.60克，假定包含7.66毫莫耳）溶於26毫升 MeOH中，並使經攪拌之溶液冷卻至0°C +。以數部份添加NaBH4 (290毫克，7.66毫莫耳）。在0°C下20分鐘後，以NH4 Cl水溶液 使反應混合物淬滅，並以AcOEt萃取。將有機萃液以鹽水洗 滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮，而得粗製油。使粗產 物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt: 3/1至2/1)，而得MK-106 之無色結晶（1.44克，89%，2個步驟）。
於MK-106 (1.26克，5.92毫莫耳）在30毫升DMF中之經攪拌溶 液内，於0°C下，添加NBS (U6克，6.51毫莫耳，1.1當量）。 在添加Na2S03水溶液與AcOEt之前，將混合物於0°C下攪拌3 P43916 小時。將有機萃液以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾及 濃縮，而得MK-107之粗製無色結晶（1.73克，定量）。將此粗 產物使用於下一步驟，無需純化。 使粗製MK-107 (1.73克，假定包含6.51毫莫耳）與咪唑（1.01克 ，14.80毫莫耳）溶於39毫升DMF中。將TBS-C1 (1.78克，11.84 毫莫耳）添加至此溶液中，並將混合物於室溫下攪拌過夜， 然後添加AcOEt。將所形成之混合物以NaHC〇3水溶液及鹽水 洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮，而得粗製結晶。使 粗產物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 9/1)，而得MK-108 之無色結晶（2.25克，94%，2個步驟）。
使MK-108 (2.25克，5.56毫莫耳）懸浮於90毫升無水Et2 0中。 於此經攪拌懸浮液中，添加己烷中之n-BuLi (1.6M，4.52毫升 ，7.23毫莫耳，1.3當量），並將混合物於-78°C下攪拌。1.5小 時後，此懸浮液轉變成均勻。將混合物於-78°C下再攪拌30 分鐘。然後，於15分鐘内，經由起泡經過入口管，添加過 量無水C02氣體（約30當量）。將所形成之混合物於-78°C下攪 拌40分鐘，接著使其溫熱至室溫。1小時後，以Na2C03飽和 水溶液使反應混合物淬滅，並以Et2 0洗滌。以KHS04使鹼性 水層酸化，並以AcOEt萃取。將有機萃液以鹽水洗;條，以Na2 S〇4 -260- 1343916 脫水乾燥，過濾及濃縮，而得MK-109之粗製淡黃色結晶（1.93 克）。將此粗產物使用於下一步驟，無需純化。 使用關於從MK-092合成MK-093之類似程序，使粗製MK-109 (1.93克）轉化成MK-110之粗製褐色油（1.73克）。將此粗產物使 用於下一步驟’無需純化》
使粗製MK-110 (1.73克）溶於75毫升THF中。然後於室溫下， 添加THF中之TBAF (1M，9.0毫升，9.0毫莫耳，2當量）。在 添加AcOEt與KHS04水溶液之前，將混合物攪拌2天。將有機 萃液以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產 物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 2/1)，而得ΜΚ-111之 無色結晶（476毫克，36%，4個步驟）。 UK-111 2) Met (15 oq.). rt,4h 1) K0H(1.1 eq.), DMSO-H2O· ηί Λ
aBUjP (4 phS-SPh (4 eq.). MK-112
Pyr (S eq.), THF, or 至 rt 79%, 3«少咕
MK-113 使用關於從NY-89合成NY-90之類似程序，使MK-lll (412毫 克，1.73毫莫耳）轉化成MK-112之粗製淡黃色油（435毫克）。 將此粗產物使用於下一步驟，無需純化。 使用關於從NY-90合成NY-91之類似程序，使粗製MK-112 (435 毫克）轉化成MK-113之無色油（494毫克，79%，3個步驟）。
DEAD. Ph3P. TMS(CH2)2oh, THF j 91% . 2 ffl 步·*
ΜΚ··Μ3 MK-114 MK-11S 於MK-113 (423毫克，1.17毫莫耳）在9毫升OMSO中之經攪拌 溶液内，添加KOH (196毫克，3.50毫莫耳）在4.5毫升水中之溶 • 261 · [[343916 液，並將混合物加熱至80°C。攪拌2小時後，使混合物冷卻 至室溫，並以Et2 0稀釋。以KHS04水溶液使混合物酸化，並 以AcOEt萃取。將有機萃液以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥 ，過濾及濃縮，而得MK-114之粗製淡黃色結晶（428毫克）。 將其使用於下一步驟，無需純化。 使用關於從MK-046合成MK-047之類似程序，使粗製MK-114 (428毫克）轉化成MK-115之淡粉紅色油（476毫克，91%，2個 步驟），為已純化之化合物。
99% . 3佃步驟 使用關於從化合物16合成18，NF2561之中間物之類似程序 ，使已與MK-115 (474毫克，1.06毫莫耳）偶合之YE-06 (627毫克 ，0.851毫莫耳），轉化成MK-116之淡黃色油（804毫克，99% ，3個步驟）。
TBAF(6 eq.), THF, rt 2 κ «後 khs〇4 水：液洗滌
使用關於從YE-16合成YE-17之類似程序，使MK-116 (800毫 克，0.844毫莫耳）轉化成MK-117之粗製油（735毫克，包含矽 -262 - [[343916 烷基雜質）。將此粗產物使用於下一步驟，無需純化。
使用關於從YE-17合成YE-18之類似程序，使粗製MK-117 (735 毫克，假定包含0.844毫莫耳）轉化成MK-118之無色固體（192 毫克，48%，3個步驟）。
使用關於從509-HD-119B合成509-HD-125之類似程序，使MK- 118 (141毫克，0.295毫莫耳）轉化成MK-119之粗製淡黃色固體 (104毫克，<74% )。將此粗製MK-119使用於下一步驟，無需 純化。
使用關於從MK-090合成NF2306之類似程序，使粗製MK-119 (104毫克）轉化成粗製淡黃色油。使粗產物於矽膠上藉層析 純化（己烷/ AcOEt : 1/2)，而得NF2547之淡黃色結晶（59毫克 ，51%，2個步驟）。 NF-2553之合成程序 -263 - p43916
：02M« MQMCI. NaH 87%
使用關於509-HD-209之相同程序，使NY-37 (4.8克，19.59毫 莫耳）轉化成NY-117 (4.93克）。
使ΝΥ-117(2·89克，10毫莫耳）溶於Et2O(40毫升）中，並在氮 氣下冷卻至-78°C。然後慢慢添加第二-BuLi (1.3M /環己烷，9.3 毫升，12.09毫莫耳），並將反應物於-78°C下攪拌30分鐘。將 DMF (1.55毫升，20毫莫耳）添加至此溶液中，接著將此溶液 於-78°C下攪拌10分鐘。以飽和NH4C1使混合物淬滅，並以 EtOAc萃取。將有機層以水.、鹽水洗條，並以Na2 S〇4脫水乾 燥，過濾及濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化，使用己烷/ EtOAc，15 : 1，10 ·· 1，8 ·· 1，6 ·· 1，5 ·· 1，4 ·· 1，獲得 811 毫克 NY-118。
使 ΝΥ-118(4·09 克，17.17 毫莫耳）、mCPBA(10 克，40.56 毫莫 耳）及CHC13 (15毫升）之混合物回流2.5小時。以飽和Na2 S2 03 使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取。將有機層以飽和Na2 S2 03 、飽和NaHC03 (x2)、鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾及 濃縮。使粗產物於碎膠管柱上純化，使用己院/ EtOAc，10 :1，8 : 1，獲得 2.58 克 NY-119。 -264- 1343916
;〇,Μ· I)NBS.A1BN ϋ) PhSH, CsjCoV
使用10之相同程序，使NY-119 (2.58克，10.15毫莫耳）轉化 成 NY-120 (2.45 克）。
:〇tM·日rCH2CH2CI, K2C〇3 JPh " ^
使NY-120 (470毫克，1.41毫莫耳）、2-溴基-1-氯乙烷（035毫升 ，4.22毫莫耳）、K2C03(292毫克，2.11毫莫耳）之混合物，回 流6小時。然後，添加另外之2-溴基-卜氣乙烷（0.35毫升，4.22 毫莫耳），並使混合物回流15小時。添加K2 C03 (450毫克，3.26 毫莫耳）與2-溴基-1-氯乙烷（1.05毫升，12.67毫莫耳），並使混 合物回流4小時。過濾不溶性物質，並使濾液濃縮。將殘留 物以EtOAc稀釋，並以水、鹽水洗滕，以Na2 S04脫水乾燥， 過濾及濃縮，而得519毫克NY-121。
將NY-121 (519毫克，1.31毫莫耳）、NaN3(212毫克，3.26毫莫 耳）及DMF (10毫升）之混合物，於80°C下攪拌3小時。將混合 物以EtOAc稀釋，並以水（x3)、鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥 ，過濾及濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化，使用己烷/ EtOAc 8 : 1 ，獲得另夕卜452毫克NY-122 。 1343916
NY-122 NY-123 使用關於NY-110之相同程序，使NY-122 (450毫克 耳）轉化成NY-123 (442毫克）。 1.12毫莫
NY-123 TM$CH2CH2OH PPh3l DEAD 89% 2佃步《
使用關於509-HD-213之相同程序，使NY-123 (322毫克，0.827 毫莫耳）轉化成NY-124 (365毫克）。
使用關於16之相同程序，使YE-06 (441毫克，0.598毫莫耳） 轉化成NY-125之粗產物（857毫克）。
使用關於18之相同程序，使NY-125 (857毫克）轉化成NY-126 P31毫克）。 -266- 1343916
使用關於509-HD-116之相同程序，使NY-126 (230毫克，0.233 毫莫耳）轉化成NY-127 (197毫克）。將NY-127使用於下一步驟 ，無需純化。
i) 214,5-Cl3PhCOC!. Tf=A. THF_ II) DMAP, ψ 4. SI 44% 2個少《
使用關於TM-12之相同程序，使NY-127 (197毫克，0.233毫莫 耳）轉化成NY-128 (53毫克）。
於NY-128 (7.2毫克，0.0139毫莫耳）在THF (1毫升）中之溶液 内，添加n-Bu3 P (3.5微升），並於室溫下攪拌80分鐘。添加另 外之n-Bu3P(3.5微升），並將混合物攪拌80分鐘。然後，將水（50 微升）添加至反應混合物中，並將混合物於室溫下攪拌3小 時。以Na2S04使反應混合物脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產 物於矽膠管柱上純化，使用CH2Cl2/MeOH 98 : 2, 95 : 5, 9 : 1， 獲得5.2毫克NY-129。 1343916
於 NY-129 (5.2 毫克，0.0106 毫莫耳）、Et3N (5 微升，0.0359 毫 莫耳）之溶液中，在〇°C下，添加Ac20 (1.5微升，0.0159毫莫耳） ，並攪拌40分鐘。以飽和NH4C1使反應混合物淬滅，並以 EtOAc萃取。將有機層以水、飽和NaHC03、鹽水洗滌，以Na2 S04 脫水乾燥，過濾及濃縮，而得5毫克ΝΥ-13〇。 鲁
使用關於509-HD-125之相同程序，使NY-130 (5毫克，0.00937 毫莫耳）轉化成NY-131 (6.5毫克）。將NY-131使用於下一步驟 ，無需純化。
使用關於B2538之相同程序，使NY-131 (6.4毫克，0.00937毫 莫耳）轉化成NF-2553 (1.3毫克）。 NF-2556之合成程序
BfCH2CH2CH2q K2C〇3, NY-120
NY-132 使用關於NY-121之相同程序，使NY-120 (670毫克，2毫莫耳） - 268 · 1343916 轉化成NY-132 (875毫克）。
NY-132
NaN3 86% 2個步《
NY-133 使用關於NY-122之相同程序，使NY-132 (873毫克，2毫莫耳） 轉化成NY-133(716毫克）。
ΝΥ-133 ΝΥ-Ί34 使用關於NY-123之相同程序，使NY-133 (708毫克，1.7毫莫 耳）轉化成NY-134 (694毫克）。
TMSCHzCH2〇H PPhj, DEAD 93% 2佃，《 NY-134
NY-135 使用關於NY-124之相同程序，使NY-134 (694毫克，1.7毫莫 耳）轉化成NY-135 (799毫克）。
使用關於16之相同程序，使YE-06 (318毫克，0.432毫莫耳） 轉化成NY-136之粗產物（683毫克）。 1343916
使用關於18之相同程序，使NY-136 (682毫克）轉化成NY-126 (229毫克）。
使用關於509-HD-116之相同程序，使NY-137 (225毫克，0.224 毫莫耳）轉化成NY-138 (207毫克）。將NY-138使用於下一步驟 中，無需純化。
l)2,4,6-CI3PhC〇Cl, Τί=Α. THF_ 11} DMAP, T 笨 S ifi, 60% 2佃步《
使用關於TM-12之相同程序，使^ NY-138 (207毫克，0.224毫莫 耳）轉化成NY-139 (72毫克）。
使用關於NY-129之相同程序，使NY-139 (33毫克，0.0621毫 莫耳）轉化成NY-140 (28.5毫克）。 - 270- 1343916
使用關於NY-130之相同程序，使NY-140 (28毫克，0.0554毫 莫耳）轉化成NY-141 (29.8毫克）。
使用關於509-HD-125之相同程序，使NY-130 (5毫克，0.00937 毫莫耳）轉化成NY-131 (18毫克）。
使用關於B2538之相同程序，使NY-143 (18毫克，0,033毫莫 耳）轉化成NF-2556 (12.6毫克）。 C13-C 類似物，NF1774、NF2546、NF2550、NF2551、NF2552 、NF2554、NF2555及 NF2560之製備 NF-1774之合成程序
使用關於9之相同程序，使NY-37 (8.1克，33.05毫莫耳）轉化 成 NY-38 (9.28 克）。 1343916
使NY-38 (31.76克，88.39毫莫耳）溶於Et20 (300毫升）中，並 在氮氣下冷卻至-78°C。然後，慢慢添加t-BuLi (1.7M /戊烷，100 毫升，170毫莫耳），並將反應物於-78°C下攪拌20分鐘。將乾 冰添加至此溶液中，接著使此溶液溫熱至室溫，並攪拌1.5 小時。以飽和NH4C1使混合物淬滅，以10%檸檬酸酸化，以 EtOAc萃取（x2)。將有機層以水、鹽水洗滌，並以Na2 S04脫水 乾燥，過滤及濃縮，而得28.39克NY-39。
使NY-39 (25.48克，78.54毫莫耳）、硫酸二甲酯（7.8毫升，82.43 毫莫耳）、NaHC03 (9,9克，117.8毫莫耳）及丙酮（200毫升）之混 合物回流14小時。過濾、不溶性物質，並使滤液濃縮。將殘 _ 留物以EtOAc稀釋，並以飽和NH4C1、水、鹽水洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化，使
I 用己烷 /EtOAc 50: 1，40 : 1，30 : 1，15 : 1，獲得 7.95 克 NY-40 與 6.97克脫矽烷基化產物NY-41。
使用關於NY-07之相同程序，使NY-41 (11.75克，52.41毫莫耳） -272 - 1343916 轉化成 ΝΥ-42 (13.43 克）。
NY-44 I) NBS, AIBN ii) PhSH, Cs2C03 93%
OAo
yC C0jM9 NY-42 使用關於10之相同程序，使NY-42 (13.43克，50.44毫莫耳） 轉化成NY-43 (8.74克）與脫乙醯基化產物NY-44 (7.86克）。
使 NY-43 (8.74 克，23.34 毫莫耳）、NY-44 (7.86 克，23.65 毫莫耳） 、2N NaOH (230毫升）及MeOH (300毫升）混合物回流24小時。 使混合物濃縮，並以2N HC1使殘留物酸化，以EtOAc萃取。 將有機層以水、鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮 ，而得 12.62 克 NY-45。
NY45
c.H2S04. MeOH
使NY-45 (12.62克，41.47毫莫耳）.、濃硫酸（0.8毫升）及MeOH (200毫升）之混合物回流15小時。使混合物濃縮，並將殘留 物以EtOAc稀釋，及以水、鹽水洗務，以MgS〇4脫水乾燥， 過濾且濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化，使用己烷/ EtOAc 6 ：1,5 ： 1,4 ： 1, 1 ： 1，獲得 2 克 NY-46，及 11.1 克 NY-47(少量） 與NY-48之混合物。 - 273 - 1343916
TMSCH2CH2QH PPh3, DEAD 45%
使用關於509-HD-213之相同程序，使NY-47與NY-48之混合 物（500毫克，1.57毫莫耳）轉化成NY-49 (297毫克）。
iOjCHjCHjTMS MQMCI, NaH ’ 76%
使用關於509-HD-209之相同程序，使NY-49 (297毫克，0.71毫 莫耳）轉化成NY-50 (250毫克）。
於60% NaH在礦油（330毫克，8.25毫莫耳）與DMF (20毫升）中 之混合物内，於0°C下，逐漸添加NY-24 (3.46克，5.94毫莫耳） 在DMF (20毫升）中之溶液，並攪拌30分鐘。然後，添加MPMC1 (1.2毫升，8.85毫莫耳），並使反應混合物溫熱至室溫，並攪 拌12小時。將反應混合物倒入冰冷飽和NH4C1中，並以EtOAc 萃取。將有機層以水（x2)、鹽水洗務，以Na2 SO4脫水乾燥， 過濾及濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化，使用己烷/ EtOAc 18 : 1，15 : 1，獲得 1.9 克 NY_51。
1343916 使用關於NY-26之相同程序，使NY-51 (1.9克，2.7毫莫耳）轉 化成 NY-52(1.64 克）。
使用關於554-RB-260之相同程序，使NY-52 (1.64克，2.65毫 莫耳）轉化成ΝΥ-53(1·68克）。
使用關於16之相同程序，使ΝΥ-53 (540毫克，0.741毫莫耳） 轉化成ΝΥ-54 (465毫克）。
使用關於18之相同程序，使Νχ-54 (458毫克，0.431毫莫耳） 轉化成ΝΥ-55 (274毫克）。
使用關於509-HD-116之相同程序，使ΝΥ-55 (273毫克，0.286 - 275 - 1343916 毫莫耳）轉化成NY-S6(166毫克）。
使用關於509-HD-118之相同程序，使NY-56 (164毫克，0.267 毫莫耳）轉化成NY-57 (86毫克）。
使用關於509-HD-188之相同程序，使NY-57 (30毫克，0.05毫 莫耳）轉化成NY-58 (20毫克）。
於NY-58 (19毫克，0.04毫莫耳）寿CH2C12(5毫升）中之溶液内 ，添加MS4A (50毫克）與TOC (33毫克，0.088毫莫耳），並將混 合物於室溫下攪拌12小時。過濾不溶性物質，以EtOAc洗滌 ，並使濾液濃縮。使殘留物溶於CH2C12(5毫升）中，然後添 加Dess-Martin過碘烷（50毫克，0.118毫莫耳），並將混合物攪拌 4天。添加飽和NaHC03與10% Na2S2〇3，並將混合物以EtOAc 萃取。將有機層以水、鹽水洗滌，並以Na2 S04脫水乾燥，過 -276 - 1343916 濾及濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化，使用己烷/ EtOAc 5 : 1，4 : 1，3 : 1，2 : 1，獲得 6.8 毫克 NY-59。
TFA· THF, Η20 ·热後 5〇·/· hf (2:2:1)
於 NY-59 (6.8 毫克，0.014 毫莫耳）在 THF (0.4 毫升）-H2 0 (0.2 毫 升）中之經攪拌溶液内，於0°C下，添加三氟醋酸（0.4毫升）。 然後使混合物溫熱至室溫。2小時後，將混合物倒入NaHC03 飽和溶液中，並以EtOAc萃取。將有機層以水、鹽水洗滌， 並以無水Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮。使殘留物溶於MeCN (1.2毫升）中，接著於0°C下，添加50% HF (0.2毫升）。然後使 混合物溫熱至室溫。使粗產物於矽膠管柱上純化，使用己 烷 / EtOAc 1 : 1，1 : 2，獲得 2.8 毫克 NF-1774。 NF-2546之合成程序
使用關於509-HD-213之相同程序，使2,5-二羥基苯甲酸甲酯 (8.41克，50毫莫耳）轉化成NY-99 (5.06克）。
使用關於509-HD-209之相同程序，使ΝΥ-99 (5.4克，20.91毫 1343916 莫耳）轉化成NY-100 (5.83克）。
使 NY-100 (5.82 克，19.25 毫莫耳）、10% Pd / 碳（610 毫克）及 MeOH (100毫升）之混合物，於4大氣壓下氫化3小時。過濾、觸 媒，並濾液濃縮，而得4.16克NY-101。將其使用於下一步驟 ，無需純化。
使用關於611-MS-88之相同程序，使NY-101 (4.15克，19.25毫 莫耳）轉化成NY-102 (5.65克）。
於 ΝΥ-102(5·64 克，16.38 毫莫耳）、PhB(OH)2(4 克，32.81 毫莫 耳）、K2C03 (3.4克，24.6毫莫耳）耳甲苯（120毫升）中之混合物 内，於N2起泡下，添加Pd(Ph3P)4(574毫克，0.493毫莫耳），並 使混合物逐漸溫熱至90°C，及攪拌2小時。過濾反應混合物 ，並以EtOAc萃取遽液。將有機層以飽和NaHC03、鹽水洗膝 ，以Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產物於矽膠管柱上 純化，使用己烷 / EtOAc 20 : 1，15 : 1，12 :1，獲得 4.14 克 NY-103。 - 278 - 1343916
Et2NH, ’PfMga 5fl% NY-103
NV-104 15.2毫莫耳） 使用關於NY-85之相同程序，使NY_103 (4.14克 轉化成NY-104 (2.75 克）。
ONE丨2 *BuU. TMEDA,然後 DMF
使用關於NY-86之相同程序，使NY-104 (2.7克，8.61毫莫耳） 轉化成NY-105 (822毫克）。
NY-105
NdBH4 —丨一» 85%
使用關於NY-87之相同程序，使NY-105 (810毫克，2.37毫莫 耳）轉化成NY-106 (689毫克）。
CSA 88% NY-106 MOMO 〇 NY-107 使NY-106 (682毫克，1.986毫莫耳）、CSA (22毫克，0.095毫莫 耳）及曱苯（15毫升）之混合物回流4小時。使反應混合物濃縮 ，然後使粗產物於矽膠管柱上純化，使用己烷/ EtOAc 10 : 1， 6 : 1，獲得471 毫克 NY-107。
i) aq.KOH ii) Mel~ NY.107
NY.108 -279 - 1343916 使用關於NY-90之相同程序，使NY-107 (470毫克，1.74毫莫 耳）轉化成NY-108 (500毫克）。將NY-108使用於下一步驟中， 無需純化。
使用關於NY-91之相同程序，使NY-108 (470毫克，1.74毫莫 耳）轉化成NY-109 (336毫克）。
將 NY-109(330 毫克，0.837 毫莫耳）、KOH(142 毫克，2.53 毫 莫耳）、水（5毫升）及DMSO (15毫升）之混合物，於70°C下加熱 24小時。將反應混合物以EtOAc稀釋，以10% KHS04、水、鹽 水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮，而得334毫克NY-110。將NY-110使用於下一步驟，無需純化。
使用關於509-HD-213之相同程序，使NY-110 (333毫克，0.837 毫莫耳）轉化成NY-111 (359毫克）。
1343916 使用關於16之相同程序，使ΥΕ-06 (394毫克，0.535毫莫耳） 轉化成NY-112之粗產物（687毫克）。
使用關於18之相同程序，使NY-112 (682毫克）轉化成NY-113 (215毫克）。
使用關於509-HD-116之相同程序，使NY-113 (236毫克，0.241 毫莫耳）轉化成NY-114 (198毫克）。將NY-114使用於下一步驟 ，無需純化。
使用關於TM-12之相同程序，使NY-114 (198毫克，0.241毫莫 耳）轉化成NY-115(31毫克）。
-281 - 1343916 使用關於509-HD-125之相同程序，使NY-115 (43毫克，0.0845 毫莫耳）轉化成NY-116 (47毫克）。
使用關於B2538之相同程序，使NY-116 (45毫克，0.0845毫莫 耳）轉化成NF-2546 (29.4毫克）。
NF2548之合成程序
使TM-51 (1.0克，2.0毫莫耳）溶於三乙胺（25毫升）中。添加 MK-123 (0.55 克，3,1 毫莫耳）、PdCl2(PPh3 )2(220 毫克，0.31 毫莫 耳）、Cul (120毫克，0.63毫莫耳），並將混合物於70°C下攪拌 ，同時在1小時隔間下添加MK-123 (0.25克，1.4毫莫耳/每次） ，重複五次。使混合物冷卻至室溫，及濃縮。將濃縮物以 乙醚與己烷研製，並濾出不溶性，固體。使濾液濃縮，並使 殘留物於矽膠上藉層析純化，使用5-10% EtOAc /己烷，獲得 0.67 克（1.2 毫莫耳，56% ) YE-32。
- 282 - 1343916 使用關於NF2561中間物18之類似程序，使碘化物（430毫克 ，0.58毫莫耳）轉化成YE-33 (430毫克，0.40毫莫耳，68%，3 個步驟）。
使用關於TM-12之類似程序，使YE-33 (430毫克，0,40毫莫 耳）轉化成YE-34 (113毫克，0.19毫莫耳，47%，3個步驟）。
1) PCC. MS4A 2) ODQ, CH2ClrH20
使用關於TM-13之類似程序，使YE-34 (40毫克，0.066毫莫 耳）轉化成烯酮。接著藉由DDQ使烯酮去除保護，造成MPM 與MOM基團兩者之去除保護，並提供16毫克YE-35 (0.036毫莫 耳，55%，2個步驟）。
使用關於YE-19之類似程序，使YE-35 (12毫克，0.027毫莫耳） 轉化成NF-2548 (10.5毫克，0.026毫莫耳，96% )。 - 283 - 1343916 NF2549之合成程序
1>MeMC0,TEA,THF 2)TFA,THF, H20 (2:2:1). 1.5 hr
H NF-2S49 使YE-35 (4毫克，0.0091毫莫耳）與三乙胺（0.01毫升，0.071毫 莫耳）溶於THF (0.6毫升）中。以2小時間隔，在室溫下，以四 份添加異氰酸甲酯（總共0.070毫升，1.2毫莫耳）。4天後，以 · 乙二醇（0.15毫升）使過量異氰酸醋泮滅。將混合物倒入水中 ，並以EtOAc萃取。將此萃液以5% IOIS04水溶液、NaHC03飽 和水溶液、鹽水洗滌，以無水Na2 S04脫水乾燥，過遽及濃縮 。使粗產物於矽膠上藉層析純化，使用15-30% EtOAc /己烷 ，而得4毫克（0.0080毫莫耳，88% ) N-胺基甲酸甲酯。 使用關於ER803064之類似程序，使N-胺基甲酸甲酯（4毫克 ，0.0080毫莫耳）轉化成NF2549 (3毫克，0.0028毫莫耳，35% )。 NF2554、NF2555之合成程序 鲁 严Μ TM-49
PdfPPh^CI. Cul NEh_
MPMCT YE·36
使用關於YE-32之類似程序，使TM-49 (2.2克，8.0毫莫耳）轉 化成 YE-36 (2.1 克，5.8 毫莫耳，72% )。 於YE-36 (2.1克，5.7毫莫耳）在EtOH (60毫升）與THF (15毫升） 中之經攪拌溶液内，於氮大氣下，添加阮尼Ni W-2 (水懸浮 -284 - 1343916 液，4.5克）。將此懸浮液於氫大氣下攪拌過夜。然後藉過濾 移除觸媒，並使濾液濃縮。使濃縮物於矽膠上藉層析純化， 使用 15-33% EtOAc / 己烷，獲得 1.6 克（4,3 毫莫耳，75% ) YE-37。
l)KOHaq() DM50 M0M? ft 2) Mcl ζΫ\ 3) PhSSPh^-BujP.P^
MPMCMPM YK-37 YE-38
使用關於TM-51之類似程序，使YE-37 (1.18克，3.2毫莫耳） 轉化成YE-38 (0.20克，0.40毫莫耳，13%，3個步驟）。
1) K0Haq.,DMS0 2) DEAD, Ph3P,
TMSCH;CH2W.THP
MPM YE-3I YE-39 使用關於TM-39之類似程序，使YE-38 (340毫克，0.68毫莫 耳）轉化成YE-39 (350毫克，0.64毫莫耳，88%，2個步驟）。
使用關於NF2561中間物18之類似秸序，使碘化物（230毫克 ，0.30毫莫耳）轉化成YE-40(115毫克，0.11毫莫耳，34% ’ 3 個步驟）。
YE-40 YE-41 -285 - 1343916 使用關於TM-12之類似程序，使ΥΕ-40 (115毫克，0.11毫莫 耳）轉化成ΥΕ-41 (36毫克，0.059毫莫耳，55%，3個步驟）。
使用關於ΤΜ-13之類似程序，接著藉由DDQ氧化作用，進 行ΜΡΜ基團之一般去除保護作用，使ΥΕ-41 (36毫克，0.059毫 莫耳）轉化成ΥΕ-42 (13毫克，0.027毫莫耳，45%，2個步驟）。 使用關於ER803064之類似程序，使ΥΕ-42 (5毫克，0.010毫莫 耳）轉化成NF2554 (4.1毫克，0.010毫莫耳，99% )。
1) MeNC〇, TEA, CH2CI2 2) S0%HFaq. > MeCN (1:10)
NF-2S5S 使用關於NF-2549之類似程序，使YE-42 (7毫克，0.014毫莫 耳）轉化成NF-2555 (1.9毫克，0.0041毫莫耳，29%，2個步驟）。 NF2550之合成程序
MOMQ 0 1) K0H3q.,DM$0 2) OSAD, Ph3P, TM$CH；CH2OK, THF
TMOd 於 -286 - 1343916 使用關於509-HD-207之類似程序，使起始物質（4%克，25 毫莫耳）轉化成TM-34 (5,17克，18毫莫耳，72% )。 於NaH (60%油分散液，593毫克，14.8毫莫耳）在無水DMF (5 毫升）中之經攪拌懸浮液内’於〇°C及氮大氣下，添加TM-34 (3.395克，11.9毫莫耳）在無水DMF (35毫升）中之溶液。30分 鐘後，添加碘化甲烷（3.7毫升，59毫莫耳）。使混合物溫熱 至室溫’並檀拌30分鐘’然後添加NH4 C1飽和溶液《以EtOAc 萃取混合物’並將有機萃液以水、鹽水洗滌，以無水Na2 s〇4 φ 脫水乾燥，過滤及濃縮。 使粗產物（4.33克）溶於EtOH (60毫升）中.然後添加10% Pd/ 碳（630爱升）。將反應物於氫下攪拌。3小時後，使反應停止 ，經過矽藻土過濾觸媒，並使混合物在減壓下濃縮，而得 酚（2.94克），為粗產物。 於酚（2.94克）在無水DMF (60毫升）中之溶液内，添加無水 K：2C〇3(3.28克，24毫莫耳）與2-溴基-1，1-二乙氧基乙烷（2.86毫 升’ 18毫莫耳），並將混合物於H〇°C下攪拌5小時。於冷卻 鲁 至室溫後’將混合物倒入水中，並以EtOAc萃取。將有機萃 液以Nt^Cl飽和溶液、水、鹽水涑滌，以無水Na2 s〇4脫水乾 燥，過濾及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化，使用15%
EtOAc /己垸，獲得3‘369克（10毫莫耳’ 8*7% ’ 3個步驟）TM-35。 於TM-35 (3.02克’ 9.3宅莫耳）在甲苯（120毫升）中之溶液内 ’添加PPA (5.9愛升），並將混合物於及氮大氣下，揽拌 2小時。於冷卻至室溫後，將混合物倒入冰/水中，並以Et0Ac 萃取。將有機萃液以水、NaHC03飽和溶液 '鹽水洗務，以 - 287 - 1343916 無水Naz S〇4脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層 析純化，使用12.5% EtOAc /己烷，而得395毫克（1.7毫莫耳，18 %)TM-36。 於ΤΜ-36 (54·1愛克’ 2.3宅莫耳）在無水CH2C12(20毫升）中之 經攪拌溶液内，於-78°C及氮大氣下，添加BBr3 (0.44毫升，4.6 毫莫耳）。1小時後，將混合物倒入水中，並以EtOAc萃取。 將有機萃液以NaHC〇3飽和溶液、水 '鹽水洗滌，以無水Na2S〇4 脫水乾燥’過濾及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化， 使用5% EtOAc /己烷’獲得357毫克（丨.6毫莫耳，70% )盼。 於盼（170毫克，0.77毫莫耳）在無水THF (8毫升）中之經撥摔 溶液内，於室溫及氮大氣下，添加DBU (0.23毫升，1 ·5毫莫 耳）與氣基甲基曱基醚（〇·12毫升，1>5毫莫耳）^ 3小時後，將 混合物倒入NRt C1飽和溶液中，並以EtOAc萃取。將有機萃 液以10% KHSO4水溶液、水NaHC〇3飽和溶液、鹽水洗滌，以 無水Na〗SO4脫水乾燥’過濾及濃縮。使粗產物於碎膠上藉層 析純化，使用15% EtOAc /己烷，而得193毫克（〇 73毫莫耳，％ % ) TM-37。 使用關於NF2561中間物10之類作裎序，使TM_37 (丨92毫克， 0.73毫莫耳）轉化成TM-38 (192毫克，〇 52毫莫耳，71%，2個 步驟）。 使用關於NF2561中間物14之類似程序，使tm-38 (192毫克， 0.52毫莫耳）轉化成TM-39 (190毫克’ 0.43毫莫耳，83% , 2個 步驟）。 -288- 1343916
使用關於NF2561中間物18之類似移序，使碘化物（223毫克 ，0.30毫莫耳）轉化成TM-40 (232毫克，0.25毫莫耳，81%，3 個步驟）。
1)TBAF,THF
使用關於TM-12之類似程序，使TM-40 (232毫克，0.25毫莫 耳）轉化成TM-41 (81毫克，0.17毫莫耳，70%，3個步驟）。
使用關於ER803064之類似程序，使TM-41 (41毫克，0,087毫 莫耳）轉化成NF2550 (20毫克，0.052.毫莫耳，60%，2個步驟）。 NF2560之合成程序
於2,2,6,6-四甲基六氫吡啶（0.05毫升，0.3毫莫耳）在無水THF (1.5毫升）中之經攪拌溶液内，於-2(TC及氮大氣下，添加己烷 -289 - 1343916 中之1.6M n-BuLi (0.15毫升，0.24毫莫耳）》30分鐘後，使〉'昆合 物冷卻至-78°C，並添加ΤΜ-41 (38毫克’ 0.08毫莫耳）在無水THF (4毫升）中之溶液1小時後，添加無水DMF (0.06毫升），並 使混合物溫熱至室溫。以NH4 C1飽和漆液使反應泮減，並以 EtOAc萃取。將有機萃液以NH4 C1飽和溶液、水、鹽水洗滌 *以典水Na〗S〇4脫水乾燥’過滤及》農縮。使粗產物於叾夕膠上 藉層析純化，使闵40% EtOAc /己炫*，獲得18毫克（0.036毫莫 耳，45%)TM-42。
於TM-42 (54毫克，〇.11毫莫耳）在CH2C12(5毫升）中之經撥拌 溶液内，於0°C下，添加三乙胺（0.3毫升，2.2毫莫耳）、少量 N，N-二甲胺基吡啶醋酸酐（0·ι毫升，丨」毫莫耳）。使混合物 溫熱至室溫，並攪拌過夜。以NH4 C1飽和溶液使反應淬滅， 並以EtOAc萃取。將有機萃液以NH4 C1飽和溶液、水、鹽水 籲 洗滌，以無水Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮β 使粗製醋酸鹽（61毫克）溶於MeqH (5毫升）中，並於下， 添加NaBH^O毫克，0.26毫莫耳）。1〇分鐘後，將混合物倒入 ni^ci飽和溶液中，並以Et0Ac萃取β將有機萃液以nH4Ci飽 和溶液、水、鹽水洗滌，以無水Na2S〇4脫水乾燥，過濾及濃 縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化，使用5〇% Et〇Ac /己烷 ’而得40毫克（〇,〇73毫莫耳，68%，2個步驟）TM_43 g -290· 1343916
於ΤΜ-43 (40毫克，0.073毫莫耳）在無水THF(8毫升）中之經 攪拌溶液内，於室溫下，添加三苯膦（58毫克，〇 22毫莫耳） '疊氮化二苯基罐醯（0.047毫升，〇 22毫莫耳）、甲苯中之40 % DEAD (0.1毫升，0.22毫莫耳）。2〇小時後，使混合物在減 壓下濃縮，並使殘留物於矽膠上藉層析純化，使用25% Et〇Ac /己坑’獲得26毫克（0.046毫莫耳，62% ) TM-44。
1) Bu3P, THF-HjO 2) MsC1.TEA 3) 1N Na〇H aq., EtOH
Oi
於TM-44 (26毫克，0.046毫莫耳）在無水THF (2.5毫升）中之經 攪拌溶液内’於室溫及氮大氣下’添加三丁基膦（〇 〇35毫升 ’ 0.14毫莫耳）。30分鐘後，添加η2〇 (〇 5毫升）。再3小時後 ’將混合物以EtOAc稀釋，並以無水Na2S〇4脫水乾燥，過濾 及濃縮。 使粗製胺（56毫克）溶於CH2C12(3、毫升）中。然後於〇。(：下，添 加三乙胺（0.036毫升’ 0.26毫莫耳）與氣化甲烷磺醯（o.oio毫升 ’ 0.13毫莫耳）。30分鐘後’將混合物倒入NaHC〇3飽和溶液 中，並以EtOAc萃取。將有機萃液以NaHC〇3飽和溶液、水、 鹽水洗滌，以無水他2804脫水乾燥，過濾及濃縮。 使粗製甲烷磺醯胺（64毫克）溶於EtOH (3毫升）中，並於室 溫下’添加INNaOH水溶液（〇.5毫升，0.5毫莫耳）。24小時後 • 29i · 1343916 ，以IN HCl (0.5毫井）使混合物淬滅，並以EtOAc萃取。將有 機萃液以水、鹽水洗蘇，以無水Na2 S04脫水乾燥，過遽及濃 縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化，使用60% EtOAc /己烷 ，獲得15毫克（0.026毫莫耳，57%，3個步驟）TM-45。
1) PCC, MS4A 2) HF aq. - MeCN
NF2560 使用關於ER803064之類似程序，使TM-45 (15毫克，0.026毫 莫耳）轉化成NF2560 (4.4毫克，0.0089毫莫耳，35%，2個步驟）。 NF2545之合成程序
0M· 〇L〇H 1}BuU(2eq),己洗 2) C〇2_ 3) HCl 1鎢反應.45.2% (5^ Λ 92.9% ΤΓΜ6 TM^i7 於3-甲氧基苯甲醇（10.78克，78毫莫耳）在己烷（100毫升）中 之經攪拌懸浮液内，於-30°C及氮大氣下，添加己烷中之1.6M n-BuLi (100毫升，160毫莫耳）。L5小時後，使無水C02起泡30 · 分鐘，然後將混合物倒入水中，並以乙醚萃取。於0°C下， 藉由添加5N HC1使水層酸化，並在室溫下攪拌過夜。藉過濾 收集沉澱物，並以水洗滌，於70°C下乾燥24小時，而得4.79 克（29 毫莫耳，37% ) TM-46。 使TM-46(4.79克，29毫莫耳）溶於CH2C12(150毫升）中。然後 於0°C下，添加溴（1.88毫升，37毫莫耳），並使混合物溫熱至 室溫。20小時後，將混合物倒入Na2 S2 03飽和溶液中，並以 EtOAc萃取。將有機萃液以NaHC03飽和溶液、水、鹽水洗滌 - 292 - 1343916 ，以無水Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮，而得6.59克（27毫莫 耳，93%)TM-47。
使用關於TM-37之類似程序，使TM-47 (5.37克，22毫莫耳） 轉化成TM-49 (5.98克，22毫莫耳，99%，2個步驟）。
1) K0H (1.05eq.). DMSO-H20 2) Μ«Ι 於TM-49 (3.85克，14毫莫耳）在DMSO (40毫升）中之經攪拌 溶液内，添加KOH(851毫克，15毫莫耳）在H20(15毫升）中之 溶液。30分鐘後，藉蒸發移除H20，並添加碘化甲烷（2.63毫 升，42毫莫耳），且將混合物攪拌30分鐘。將混合物以EtOAc 稀釋，並以水、NaHC03飽和溶液、水、鹽水洗務，以無水Na2 SO4 脫水乾燥，過滤及濃縮。 使粗產物（3.79克）溶於無水DMF (100毫升）中。然後於室溫 及氮大氣下，添加二硫化二苯（6.丨6克，28毫莫耳）、吡啶（4.55 毫升，56毫莫耳）、三丁基膦（7.03毫升，28毫莫耳），並將混 合物攪拌過夜。以NaHC03飽和溶液使反應淬滅，並以EtOAc 萃取。將有機萃液以10% KHS04水溶液、水、鹽水洗滌，以 無水Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層 析純化，使用15% EtOAc /己烷，獲得1.79克（4.5毫莫耳，32% ，2個步驟）TM-50。 1343916
1) K0Haq„ DMSO 2) DEAD, Ph3P, TMSCH2CH2〇H, THF ΤΜ-50
MOM
使用關於TM-39之類似程序，使TM-50 (1.79克，4.5毫莫耳） 轉化成TM-51 (1.88克，3.9毫莫耳，87%，2個步驟）。
3-丁炔-卜畔 PdCl2(Ph3Ph. Cui TEA-DMF, 70*C TM-51 H〇s/ MOM<
TM-52
使TM-51 (1.86克，3.8毫莫耳）溶於DMF (30毫升）中。然後添 加三乙胺（10毫升）、3-丁決-1-醇（1·16毫升，15毫莫耳）、 PdCl2(PPh3)2(404 毫克，0.58 毫莫耳）、Cul (219 毫克，1.2 毫莫耳） ，並將混合物於70°C下攪拌過夜。將混合物以50% EtOAc /己 烷稀釋，並以水、鹽水洗滌，以無水Na2 S04脫水乾燥，過濾 及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化，使用30% EtOAc / 己烷，而得1.76克（3.7毫莫耳，97% )TM-52。
使用關於TM-45之類似程序，使TM-52 (754毫克，1.6毫莫耳） 轉化成TM-53 (586毫克，1.1毫莫耳，67%，3個步驟）。
- 294 - 1343916 使用關於TM-39之類似程序，使碘化物（350毫克，0,48毫莫 耳）轉化成ΤΜ-54 (224毫克，0.25毫莫耳，45%，3個步驟）。
1) TBAF, THF 2) 2,4,e-a3PhCOCI( ΤΈΑ( TMF 3) DMAP.甲苯，MXTC (使用高#汴條件）_ 4) PCC, MS4A $) mHFeq.-M^CN-CHjCCj
使用關於NF2550之類似程序，使TM-54 (224毫克，0.21毫莫 耳）轉化成NF2545 (2·8毫克，0Ό057毫莫耳，2.7%，5個步驟）。 · NF2551與NF2552之合成程序
ΤΜ-49
1) 3-Butyn-1-Ql,
PdCl2(Ph3P)2, Cul TEA-DMF, 109〇 丨丨 ' 2) H2lPd-C( HtOH H0 2 佃步 tt , 83.8% ΤΜ·55 使用關於TM-52之類似程序，接著氫化作用，使TM-49 (2.95 克，11毫莫耳）轉化成TM-55 (2,41克，9.1毫莫耳，84%，2個 步驟）。
M〇M? 9 MPMO(C=NH)CClj UU3 ^-- 93.2% MPM TM-55 ™·56 於ΤΜ-55(2·41克，9.1毫莫耳）在環己烷（30毫升）-CH2Cl2(15 毫升）中之經攪拌溶液内，於室溫及氮大氣下，添加CSA (105 毫克，0.45毫莫耳）與三氣基乙醯亞胺酸4-甲氧基苄酯（7.68克 ，27毫莫耳）。14小時後，添加三乙胺（0.1毫升）。然後藉過 濾移除沉澱物，並以己烷洗滌。使濾液在減壓下濃縮。使 殘留物於矽膠上藉層析純化，使用30% EtOAc /己烷，獲得3.26 -295 - 1343916 克（8.4 毫莫耳，93% ) TM-56。
1) K0H (1.05eq.), DMS0-H20 2) Mel
3) Ph2S2, Bu3P, Py MPM THF TM-56 TM-57 使用關於TM-50之類似程序，使TM-56 (3.26克，8.4毫莫耳） 轉化成TM-57 (1.78克，3.5毫莫耳，41%，3個步驟）。
使用關於TM-39之類似程序，使TM-57 (366毫克，0.72毫莫 耳）轉化成TM-58 (381毫克，0.64毫莫耳，89%，2個步驟）。
使用關於TM-39之類似程序，使碘化物（223毫克，0.30毫莫 春 耳）轉化成TM-59 (132毫克，0.12毫莫耳，40%，3個步驟）。
1) TBAF,THF; 2) 2,4,6-CI3PhCOCI( TEA, THF 3) DMAP. ψ l〇〇'C (使用高稀條件）
使用關於TM-12之類似程序，使TM-59 (132毫克，0.12毫莫 耳）轉化成TM-60 (32毫克，0.051毫莫耳，43%，3個步驟）。 -296- 1343916
1) PCC, MS4A 2) DDQ. CH2〇rH2〇
使用關於TM-13之類似程序，接著藉由DDQ氧化作用進行 MPM之一般去除保護，使TM-60 (32毫克，0.051毫莫耳）轉化 成TM-61 (15毫克，0.030毫莫耳，58%，2個步驟）。
使用關於ER803064之類似程序，使TM-61 (8毫克，0.016毫莫 耳）轉化成NF2551 (4毫克，0.010毫莫耳，60% )。
於TM-61(7毫克，0.014毫莫耳）在CH2C12(1毫升）中之經攪拌 溶液内，於室溫下，添加三乙胺（0.02毫升）與異氰酸甲酯（0.1 毫升）。15小時後，將混合物以EtOAc稀釋，並以3% NH4 OH 水溶液、5% KHS04水溶液、水、筚水洗滌，以無水Na2S04脫 水乾燥，過濾及濃縮。使粗產物於矽膠上藉層析純化，使 用55% EtOAc /己烷，而得7毫克（0.013毫莫耳，90% )N-甲基 胺基甲酸酯。 使用關於ER803064之類似程序，使N-甲基胺基甲酸酯（7毫 克，0.013毫莫耳）轉化成NF2552 (3毫克，0.0063毫莫耳，50% )。 C14-0-連結之中間物而包括C2-C4類似物之製備： -297 - 1343916
使已知化合物1(0.22克，1.2毫莫耳）與K2C03(0.25克，1.8毫 莫耳）溶於12毫升DMF中。於添加MPM-C1 (0Λ7毫升，1.2毫莫 耳）後，將混合物在35°C下加熱12小時。使粗製混合物濃縮 ，及過濾。使所形成之物質藉矽膠層析純化。使用CH2 Cl2， 自矽膠填充柱回收445-ycs-252 (0.16克，0.53毫莫耳），呈44% 產率。
將礦油中之60% NaH (16毫克，0.40毫莫耳）添加至2毫升DMF 中之445-ycs-252 (36毫克，0.12毫莫耳）内。於添加MOMC1 (0.17 微升，0.22毫莫耳）後，將混合物在室溫下攪拌1小時。在高 真空下蒸發DMF，並使殘留物溶於CH2C12中，以H20洗滌。 使粗製物質藉矽膠層析純化。使用己烷中之30% EtOAc，自 矽膠填充柱溶離445-ycs-254 (40毫克，0-12毫莫耳），呈97%產 率。
由&0« 44s-yu-25< »黄色因η 於-5°C下，將己烷中之2.5 M n-BuLi (13毫升，33毫莫耳）逐滴 引進二異丙基胺（4.6毫升，33毫莫耳）在30毫升THF中之正在 1343916 攪拌溶液内。於使其冷卻至-78°C之前，將此溶液在下攪 拌30分鐘。將25毫升THF中之445-ycs-254 (6.3克，18毫莫耳）慢 慢添加至冷LDA，以致使内部溫度保持低於-78°C。將混合物 於-78°C下攪拌45分鐘，然後慢慢添加25毫升THF中之（PhSe)2 (51克，Π毫莫耳），以致使内部溫度保持低於-60°C 將反應 混合物攪拌40分鐘，然後於-78°C下，以NH4C1水溶液使反應 淬滅。將EtOAc於室溫下添加至此混合物中。於分離後，使 有機層脫水乾燥（Na2S04)，及濃縮。使用甲苯中之5% EtOAc ，自矽膠管柱溶離445-ycs-268 (6,9克，〖4毫莫耳），呈75%產 率。
N»OH (2J N)
ElOH. ® ϊΑ 96% 白邑IBtt 44S*yc»-Z72
將2.5NNaOH (18毫升，46毫莫耳）添加至18毫升Et〇H中之 445-ycs-268 (7.7克，15毫莫耳）内》使混合物酸化並以EtOAc萃 取之前，使其回流12小時。使有機相脫水乾燥（Na2S04)，及 濃縮，而得白色結晶性445-ycs-272 (7.2克，15毫莫耳），呈96 %產率。 u
DEAD. PhjF f C.95S
由邑® 11 黃邑杜聲 MS-ya-m 將DEAD (3.5毫升，22毫莫耳）於0°C下，添加至445-ycs-272 (7.2 克，15毫莫耳）、Ph3 P (5.8克，22毫莫耳）及2-TMS-乙醇（2.6毫 升，18毫莫耳）在200毫升甲苯中之溶液内6將混合物於室溫 -299 - 1343916 下攪拌1小時，然後以NaHC03水溶液使反應淬滅《使有機相 脫水乾燥（Na2S04)，濃縮，並藉矽膠層析純化，而得445-ycs-273 (8.2克，14毫莫耳），呈95%產率。
使用類似製備554-RB-260之程序。
將THF中之LiHMDS (2.8毫升，2.8毫莫耳）逐滴引進445-ycs-274 (1.4克，1.9毫莫耳）與445-ycs-273 (1.7克，2.8毫莫耳）在10毫升 10 : 1 THF-HMPA中之冷（-78°C )溶液内。在添加期間，使内部 溫度保持低於-7〇°C。將混合物於-78°C下攪拌半小時，然後 以NH4C1水溶液使反應淬滅，並以EtOAc稀釋。使有機相脫 水乾燥(Na2S04)，濃縮，並藉矽膠層析純化，而得445-ycs-278 (1.9 克，1.6毫莫耳），呈82%產率。
將m-CPBA (1·0克，4.2毫莫耳）以三份添加至445-ycs-278 (2.5克 ，2.1毫莫耳）在30毫升CH2C12中之冷（0°C )溶液内。在添加 Et3N (1.8毫升，13毫莫耳）前，將混合物於(TC下揽拌1小時。 1343916 將反應混合物在室溫下揽拌1小時後，以Na2 S2 〇3水溶液使反 應淬滅’並以NaHC03水溶液稀釋。使有機相脫水乾燥（^2犯4) ，濃縮’並藉《5夕膠層析純化，而得445-ycs-281 (1.6克’ 1.6宅莫 尋呈76%產率。
於使用0.33莫耳當量咪唑· HC1緩衝之TBAF溶液（1.3毫升，1.3 毫莫耳）中，引進445-ycs-281(〇_17克，0.17毫莫耳）在2毫升THF 中之溶液。將混合物於50°C下攪拌12小時，然後將其以Et2〇 稀釋，並以n^ci水溶液洗滌。使有機相脫水乾燥 ’及;辰縮而得粗製445-ycs-295，使其溶於20毫升CH2 Cl2中， 逐滴添加至碘化2-氯基-1-甲基吡錠（〇·ΐ2克，〇 48毫莫耳）與n_ BwmO.ll毫升，〇_48毫莫耳）在12毫升CH2%中之回流混合物 鲁 内。使混合物回流2小時，然後將其以段2〇稀釋，並以〇〇5N HC1、H2〇及NaHC〇3洗滌。使有機相脫水乾燥^七犯^，濃縮 ，並藉矽膠層析純化，而得445-ycs-299 (90毫克，〇 13毫莫耳） ’呈81%產率，歷經2個步驟。
將P-Ts〇h.h2〇⑴毫克，晒毫莫耳）於室溫下，以兩部份 • 301- 1343916 添加至445-ycs-299 (40毫克，0.060毫莫耳）在4.5毫升2 : 1 MeOH-THF中之溶液内。將此溶液於40°C下攪拌3天，然後使其濃 縮，並藉矽膠層析純化，而得560-ycs-30 (15毫克，0.032毫莫 耳），呈53%產率。
將催化量之p-TsOH · Η2 Ο (1個晶體）添加至560-ycs-30 (13毫克 ，0.028毫莫耳）與過量2-甲氧基丙烷（2滴）在1毫升CH2 Cl2中 之溶液内。在添加NaHC03及過濾之前，將混合物於室溫下 攪拌2小時。使溶液濃縮，並藉矽膠層析純化，而得560-ycs-36 (11毫克，0.022毫莫耳），呈79%產率。 ER804104之製備：使用560-ycs-36作為進展之中間物，供下 列類似物合成作為實例。
將1 N NaOH (2.0毫升，2.0毫莫耳）於室溫下引進445-ycs-299 (43 毫克，0.064毫莫耳）在3毫升2: 1 EtOH-THF中之溶液内。將此 溶液於40°C下攪拌12小時，然後將其以Et20及鹽水稀釋。使 有機相脫水乾燥（Na2S04)，並藉矽膠層析純化，而得445-ycs-311 - 302 - 1343916 (33毫克，0.058毫莫耳），呈91%產率。
將PCC (38毫克，0.17毫莫耳）於室溫下，以三份添加至445-ycs-311 (33毫克，0.058毫莫耳）、4A分子篩（40毫克）及矽藻土（40 毫克）在2毫升CH2C12中之混合物内。將混合物於室溫下攪拌 1小時，然後將其以Et20稀釋，及過濾。使濾液濃縮，並通 過短矽膠充填柱（1: 1 EtOAc-己烷），而得560-ycs-9 (28毫克，0.049 毫莫耳），呈86%產率。 按用以合成ER803064所述，使560-ycs-9去除保護，獲得ER804104
ER-804168 ER-804168之合成係與ER-803064之合成相同。 ER-805125之合成：
按照如ER-803064合成中之相同程序，從507-XYL-111合成507- XYL-147。 1343916
於共溶劑 THF / 水（5 : 1 v/v，60 毫升）中之 507-XYL-147 (1.43 克 ’ 1.29毫莫耳）内，在室溫下，添加OXONE，並將混合物在 室溫下攪拌六小時。將混合物以醋酸乙酯稀釋，以水洗滌 三次。使有機層脫水乾燥（硫酸鈉），濃縮，並藉矽膠層析 純化，獲得1.05克（86% )所要之產物，507-XYL-148，其係藉 由 NMR 與 MS 確認（M+Na=972)。
按照如ER-803064合成中之相同程序，從507-XYL-148合成 507-XYL-154。
於共溶劑 THF / 水（4 : 1 v/v，12.5 毫升）中之 507-XYL-154 (340 毫克，0.57毫莫耳）内，在〇t下，添加N-甲基嗎福啉基-N-氧 化物（82.5毫克，0.68毫莫耳），然後分次添加曱苯中之四氧 化娥（0.1 Μ，0.6毫升，0.06毫莫耳）。將混合物於0°C下攪拌19 小時。以飽和硫代硫酸鈉溶液使反應淬滅，並以醋酸乙酯 稀釋。以飽和硫代硫酸納溶液與水洗條混合物。將水層以 醋酸乙酯逆萃取兩次，及以二氣甲烷三次。使合併之有機 1343916 層脫水乾燥（硫酸鈉），濃縮，並藉預備之TLC純化，以二氣 甲烷中之10%甲醇溶離，而得158毫克（44% )所要之產物， 507-XYL-165，其係藉由 NMR 與 MS 確認（M+Na=649)。
於507-XYL-165 (120毫克，0.197毫莫耳）中，添加二氯甲烷（5 毫升）、2,2-二甲氧基丙烷（0.2毫升，1.63毫莫耳）及甲苯磺酸 吡錠（12毫克，0.048毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌兩小時 。將混合物以二氯甲烷稀釋，並以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌 兩次。使有機層濃縮，並藉預備之TLC純化，獲得131毫克所 要之產物，507-XYL-168，其係藉由NMR與MS確認（M+Na=689)。
其餘從507-XYL-168合成ER-805125，係按照如ER-803064合成 中之相同程序。 ER-805216 與 ER-805217 之製備：
- 305 - 1343916 使起始物質507-XYL-165 (42毫克，〇 〇66毫莫耳）以甲苯共沸 ，並於问真空下乾燥一小時。然後使起始物質溶於無水二 氯甲烷（5笔升）中，並冷卻至〇〇c。於其中添加三甲基吡啶（2〇 3 微升，0.15耄莫耳），接著於五分鐘内，逐滴添加甲烷磺醯 酐在一氯甲烷中之溶液（〇丨M，〇 69毫升’ 〇 〇69毫莫耳）。將 混合物於0 C下攪拌1,5小時，並於下過夜。將混合物倒入 飽和碳酸氩鈉溶液中，並以二氯甲烷萃取三次，及醋酸乙 酯一次。使合併之有機層脫水乾燥（硫酸鈉），濃縮，並藉 籲 預備足TLC純化，以二氣甲烷中之5%甲醇溶離，提供％毫 克（77% )所要之產物，5〇7-χγ]ϋ_178，其係藉由nmR與Ms確認 (M+Na=727)。
於507-XYL-178 (36毫克，〇_〇5毫莫耳）中，添加甲醇中之2 〇M 氨（16毫升）與濃氩氧化銨水溶液（3·2毫升），並將混合物於室 鲁 溫下擾拌12小時。使混合物於真空中濃縮，以醋酸乙酯、 甲醇及曱苯共沸’並在減壓下乾燥。將此粗產物5〇7_xyl_192 直接使用於下一反應中。
於二氣甲烷中之507-XYL-192 (10毫升）内，於〇°C下，添加三 乙胺（0.2毫升，1.51毫莫耳）與醋酸酐（〇·!毫升，106毫莫耳） - 306 - 1343916 。將混合物於室溫下攪拌過夜。使反應混合物冷卻至o°c， 並以飽和碳酸氫納溶液使反應浮滅。將混合物倒入過量碳 酸氫鈉溶液中，並以二氯甲烷萃取三次，及醋酸乙酯三次 。使合併之有機層脫水乾燥（硫酸納），濃縮，獲得所要之 粗製產物，507-XYL-194，其係藉由MS確認（M+Na=732)。將此 粗產物直接使用於下一反應中，無需進一步純化。
507-XYL-194之轉化成507-XYL-198係與ER-803064之合成相同 。以預備之TLC純化粗產物，使用醋酸乙酯中之5%乙醇， 而得13.6毫克（57%，三個步驟）所要之產物，507-XYL-198 ’ 其係藉由NMR與MS確認（M+Na=586)。
507-XYL-198之氧化係按照如ER-803064合成中之相同程序， 使用氯基鉻酸吡錠。以預備之TLC純化粗製物質，使用醋酸 乙酯中之8%乙醇，而得507_XYL-204a與507-XYL-204b，其係藉 由NMR確認。
-307 - 1343916 ER-805216 507-XYL-204a 之轉化成 ER-805216 係與 ER-803064 之 合成相同。藉預備之丁LC純化粗製物質，使用醋酸乙酯中之25 %乙醇，獲得ER-805216，其係藉由NMR與MS確認（M+Na=498)。
507-XYL-204b之轉化成ER-805217係與ER-803064之合成相同。 藉預備之TLC純化粗製物質，以醋酸乙酯中之25%乙醇溶離 ，提供ER-805217，其係藉由NMR與MS確認（M+Na=500)。 ER804401之製備：
560-yci-i03 製備560-ycs-86之程序係類似445-ycs-273。 製備560-ycs-88之程序係類似445-ycs-254。 從560-ycs-88製備ER804401之程序係類似ER804104之合成。 ER804504係按ER804401之類似方式，製自560-ycs-36與正-丁 醇。 - 308 - 1343916 ER804555 與 ER804567 之製備：
從560-ycs-36與N-乙醯基乙醇胺製備ER804555之程序，係類 似ER804401之合成。 ER804567 係按 ER804401 之類似方式，製自 560-ycs-36 與 3,4-二 氯爷醇。 ER804606之製備：
ER804606係按ER804401之類似方式，製自560-ycs-36與4-(2-羥 乙基）-嗎福啦，惟使醇560-ycs-128氧化成晞g同560-ycs-133，係 如下文在Swem條件下進行，代替使用PCC。 將（C0C1)2(2.6微升，0.030 毫莫耳）於-78eC下，引進DMSO(4.2 微升，0.060毫莫耳）在0.2毫升CH2C12中之溶液内。在添加0.8 毫升CH2C12中之560-ycs-128(6.0毫克，0.010毫莫耳）之前，將混 合物於-78°C下攪拌15分鐘。將此溶液於-78°C下攪拌1小時後 ，添加Et3N (12微升，0.090毫莫耳）。使反應混合物溫熱至-20 °C，歷經15分鐘，並以飽和NH4C1使反應淬滅。將有機相以 NaHC03洗滌，及濃縮而得560-ycs-133 (6.0毫克，0.010毫莫耳） - 309 - 1343916 ，呈定量產率。 ER804630之製備：
5iO-y〇.N3 ERS04630 ER804630係按ER804401之類似方式，製自560-ycs-36與N-乙醯 基、N-曱基乙醇胺。 ER804778之製備：
ER804778係按ER804401之類似方式，製自560-ycs-36與3-甲硫 基-1-丙醇，惟藉由 m-CPBA 使 560-ycs-199 氧化成 560-ycs-200。 將MCPBA (12毫克，0.048毫莫耳）於0°C下，以三份添加至 560-ycs-199 (5.2毫克，0.0081毫莫耳）在2毫升CH2C12中之溶液内 。將此溶液於〇°C下攪拌10分鐘，然後以Na2 S2 03洗滌，及濃 縮，而得560-ycs-200 (5.0毫克，0.0074毫莫耳），呈92%產率。 1343916 將HC1水溶液（3.0毫升，3.0毫莫耳）於室溫下，引進560-ycs-9 (31毫克，0.055毫莫耳）在3毫升CH3 CN中之溶液内。將此溶 液於室溫下攪拌12小時，然後將其以EtOAc與H20稀釋。將 有機相以NaHC03洗滌，脫水乾燥（Na2S04)，濃縮，並藉矽膠 層析純化，而得ER804104 (12毫克，0.025毫莫耳），呈45%產 率，與ER804131 (5.9毫克，0.016毫莫耳），呈30%產率。 C14修正之共用中間物之替代製備法：
1
TM$(CHi)i〇K Ph,P, DEAD ^0-χα-11Ι
關於製備560-ycs-218之程序係類似445-ycs-273。
S60./O.243 CU05035
將M0M-C1(2,8毫升，37毫莫耳）於0°C下，添加至560-ycs-218 (2.1克，7.4毫莫耳）與DBU(7.1毫升，48毫莫耳）在10毫升CH2C12 中之溶液内。將混合物於室溫下攪拌15分鐘，然後將有機 相以NaHC03洗滌，濃縮，並藉矽膠層析自矽膠填充柱純化 而得560-ycs-243 (1.8克，5.5毫莫耳），呈74%產率。 UOUO ΰ 1.L0A U0M? 9 Λν Λν TH? -7I*C Btm $6^241 製備560-ycs-248之程序係類似445-ycs-268。
•311 · 1343916 製備560-ycs-250之程序係類似445-ycs-272。 製備560-ycs-251之程序係類似445-ycs-273。
^ L Id.l TKP/HV9A 44φ.Πφ.Ι·)4
TW· ϋ-HCl TW. JO*C
製備560-ycs-256之程序係類似445-ycs-278。 製備560-ycs-258之程序係類似445-ycs-281。 製備560-ycs-267之程序係類似445-ycs-295。 製備560-ycs-269之程序係類似445-ycs-299。
58%,】 1少«
500-7O-Z70 £Rt〇j|〇2
將 THF 中之 TBAF (7.0 毫升，7.0 毫莫耳）引進 560-ycs-269 (0.87 克，1.3毫莫耳）在7毫升THF中之溶液内。將混合物於室溫 下攪拌4小時，然後將其以Et20稀釋，並以鹽水洗滌。使有 機相脫水乾燥（Na2S04)，濃縮，並藉矽膠層析純化，而得 560-ycs-270 (0.43克，0.78毫莫耳），呈58%產率，歷經3個步驟。 ER805190之製備： -312 - 1343916
自 560-ycs-279 轉變成 560-ycs-286，及自 560-ycs-297 轉變成 560-ycs-300，係類似製備ER804606之程序。 自 560-ycs-286 轉變成 560-ycs-297，及自 560-ycs-300 轉變成 ER805190 ，係類似製備ER805135之程序。 C14-C2連結系列之製備：
INaNiDMP.TOoC 於起始二酚（10.7克）在丙酮（100毫升）中之溶液内，添加 BrCH2CH2Cl (15毫升）與20克K2C03。將混合物於80°C下加熱1 天。使其冷卻，及過漉。將遽液以EtOAc稀釋，以鹽水洗務 ，脫水乾燥，及濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化，使用 己烷/ CH2C12，2 : 1然後1 : 1，至己烷/ EtOAc，1 : 1，獲得 12.7克所要之產物。 MOM保護作用係在如前文所述之相同條件下進行。純化 後獲得12.7克產物。 將氯酚（12.7克）、NaN3 (6克）在20毫升DMF中之混合物，於70 °C下加熱過夜。冷卻後，將其以EtOAc稀釋，以水、鹽水洗 滌，脫水乾燥，及濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化，而 -313 - 1343916 得10.3克所要之疊氮化物。
N*〇H(2.5N) CcOH. DJ. ΜΗ
;Α 黃 & « β HOCHjaijTMS OCC.CM ΟΗΛΡ CHiCtt r-197
所有上述轉變均在與先前系列相同之條件下進行。 ER804730之製備：
-314- 1343916 ER804730 係按 ER804104之類似方式，製自 560-ycs-171。 ER805135之製備：
將0.5毫升DMSO中之2-咪唑-¾越（96毫克’ 1_〇毫莫耳）引進 560-ycs-183 (0.30克’ 〇.5〇毫莫耳）與4A分子筛（0.30克）在5毫升 Ch2 Cl2中之混合物内。於Ac〇H (28微升’ 〇.5〇毫莫耳）添加後 ，將混合物在室溫下撥掉分鐘°添加K2 CO3固體（0.14克’ 1.0 毫莫耳）、碎讓土（0.5克）及10毫升El；2 Ο ’並將混合物過遽。 使滤液濃縮，然後使其溶於5毫升EtOH中’並在室溫下’以 _ NaBH4處理5分鐘。然後’將混合物以鹽水與EtOAc稀釋。使 有機層脫水乾燥’及濃縮而得56〇_ycs_275 (0.27克’ 0.40宅莫耳） ，呈 80% 產率。MS : 676 (M++1,100% )。 自 560-ycs-275 轉變成 560-ycs-276 ’ 及自 560-ycs-277 轉變成 560- ycs-279，係類似製備ER804104之程序。 將 Boc2O(0.27 克，1.2 毫莫耳）添加至 560-ycs-276(0.29 克 ’ 0.50 毫莫耳）與Et3N(0.21毫升，1.5毫莫耳）在5毫升CHzCl2中之落 液内。將混合物於室溫下攪拌丨2小時’然後使其濃縮’並 -315 - 1343916 藉矽膠層析純化，提供560-ycs-277 (0.34克，0.44毫莫耳），呈88 % 產率。MS : 794 (M++Na，100% )。 使560-ycs-279 (0.22克，0.29毫莫耳）在2毫升TFA與2毫升 CH2C12中之溶液，於室溫下靜置30分鐘，然後使其濃縮，並 溶於2毫升CH3 CN與2毫升1 N HC1中。於揽拌12小時後，將 此溶液以10 : 1 CHCl3-MeOH稀釋。將有機相以NaHC03洗滌， 濃縮，並藉矽膠層析純化，而得ER-805135 (60毫克，0.12毫莫 耳），呈25%總產率，歷經6個步驟。 ER804744之製備：
將Ph3P(35毫克，0.14毫莫耳）添加至560-ycs-171(28毫克，0.045 毫莫耳）在3毫升2 : 1 THF-H20中之溶液内。將此溶液於室溫 下攪拌12小時’然後蒸發所有揮發性物質，並使粗製殘留 物溶於2毫升CH2C12中。在0°C下添加Et3N (44微升，0.32毫莫 耳）與MsCl (17微升，0.22毫莫耳）。將混合物於〇°C下攪拌10 分鐘，然後將其以NaHC03洗滌，及濃縮，提供560-ycs-184(21 毫克，0.031毫莫耳），呈69%，歷經2個步驟。 ER804744 係按 ER804101 之類似方式，製自 560-ycs-184。 -316- 1343916 ER804759之製備：
ER804759 5iO-ycvI95 ER804759 係按 ER804606 之類似方式，製自 560-ycs-36與 2-(N,N- 二曱胺基）-1-乙醇。 4碳連結基C(14)共用中間物之製備
491·ΗΑ0·1Θ2
491-HAD-1RST 將氯基丁·1-醇（15.5克，M3毫莫耳）與DEAD (28.8克， 莫耳）在45分鐘内，於氮大氣下，同時添加至二酚甲& 升）中 165 ^ 化物 之麵 (20.0克，110毫莫耳）在THF (175毫升）與甲苯(700亳 -317- 1343916 冷卻（〇°c冰/水浴）溶液内。然後，移除冰/水浴，並使反應 混合物溫熱m攪拌2.5小時後’進行標準Mi_〇bu處理 條件，接著為急驟式層析（矽膠，5_10% Et〇Ac /己烷），產生 491-HAD-185 ’ 為無色固體（15 66 克，52% )。 491-HAD-1Q1 將訓（59.0克，388毫莫耳）於氣大氣下，逐滴添加至491_ HAD-185(14.4克，52.9毫莫耳）在1)]^(200毫升）中之經冷卻（鹽 /冰浴）溶液内，接著是氣基甲基曱基醚（26.7克，332毫莫耳） 。攪拌0.5小時後，添加水（2〇〇毫升），並將水相以CH2Cl2萃 取。以無水N^SO4使合併之cHzC〗2萃液脫水乾燥，並藉減壓 移除溶劑。急驟式層析（矽膠，15% EtOAc /己烷），獲得491_ HAD-191，為無色油（13.9 克，81% )。 491-HAD-1Q7
將疊氮化鈉（8,64克’ 133毫莫耳）添加至491-HAD-191在DMF (150毫升）中之溶液内，並將此懸浮液加熱至8(rc。攪拌2小 時後’添加水（200毫升）與CH2CI2(150毫升）。將水相以Ch2C12 萃取數次’以無水Naz S04脫水乾燥，並在減壓下移除溶劑。 急驟式層析（矽膠，20%EtOAc/己炫*)，獲得491-HAD-192，為 淡黃色油（12.9克，90% )。 491-HAD-1Q4 t
鋰二異丙基胺係在氮大氣下，以一般方式製自二異丙基胺 (12.8毫升，91.5毫莫耳）與5% HMPA/THF中之正-丁基鋰（150毫 升），在裝有架空機械攪拌之燒瓶中進行。使LDA溶液冷卻 至-78aC (乾冰/丙酮浴）。接著，添加491-HAD-192在5% HMP/V -318- 1343916 THF中之溶液（35毫升）。攪拌20分鐘後，添加二硒化二笨（i2 4 克’ 39.7毫莫耳）在5% HMPA/THF (35毫升）中之溶液。發現少 量中間物’添加其他溶劑（20毫升），以企圖產生均勾溶液。 攪拌2.5小時後，添加NIL C1水溶液，並以EtOAc萃取水相數 次。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以無水沿2$04脫水乾燥 ，並在減壓下蒸發溶劑。在急驟式層析（珍膠，20-100%己坑 / CI^Cl2 ’ 2% EtOAc/CH2Cl2)之後，獲得稍微不純之 49i-had-194 ，為黃色油（3.95克，21% )。 4QI-HAD-1% 將491-HAD-194 (3·94克，S.24毫莫耳）在乙醇（2〇〇標準純度，24.5 爱升）與2.5 NNaOH (16.5毫升’ 41.3毫莫耳）中之溶液加熱至 °C。攪拌2天後，接著將反應溶液以水與己烷稀釋，並以 NaHS〇3使水層酸化，及以EtOAc萃取。以無水Na2 S04使合併 之有機萃液脫水乾燥，並在減壓下蒸發溶劑，而得49UHad_196 (3‘71克），為淡黃色固體。491-HAD-1%並未經純化，直接置 於下一步驟中。 491-HAD-200 於裝有氮氣入口管之燒瓶中，裝填491-HAD-196 (3.70克，7.97 毫莫耳）、CH2C12(56 毫升）、DCC (6.58 克，31.9 毫莫耳）、DMAP (97.3毫克，0.797毫莫耳）及三乙胺（4,44毫升，31 9毫莫耳）。 搜拌數分鐘後’添加2-(三甲基<5夕故基）乙醇，並將反應品合 物加熱至35°C ’歷經3天’然後於室溫下再攪拌1〇_15小時。 添加甲苯（100毫升）’並將反應混合物過濾。將濾液以NaHC〇3 飽和水溶液’接著以鹽水洗滌’以無水Na2 s〇4脫水乾燥，並 •319- 1343916 於減蜃下移除溶劑。急騾式層析（矽膠，20% EtOAc /己燒）， 獲得 491-HAD-200 (1.S9 克，42% )，為無色油。 491-HAD-2^0 使含有碘化物554-RB-260(1.04克’ 1J2毫莫耳）與的丨-似仏之⑽ (2.53毫莫耳）在5% HMPA/THF (2.53毫升）中之溶液，於氮大氣 下冷卻至-78°C (乾冰/丙酮浴），並使反應容器與光線隔離。 於75分鐘内，藉注射泵添加THF中之1M UHMDS (2.53毫升，2.53 毫莫耳）°於-78°C下再攪拌40分鐘後，添加a水溶液， 並以EtOAc萃取水相數次。將合併之有機萃液以鹽水洗滌， 以無水Naz S〇4脫水乾燥，並在減壓下蒸發溶劑。急驟式層析 (矽膠’ 5-10-15% EtOAc /己烷），獲得稍微不純（少量 200)之 491-HAD-230(1.86 克），為無色油》 491-HAD-2.32 使 491-HAD-230 (1，89 克，1·82 毫莫耳）在 CH2C12(26 毫升）中之 溶液’於氮大氣下冷卻至0°C (冰/水浴）。接著以一份添加 m-CPBA (57% 1.65克，5.46毫莫耳）。攪拌ι·5小時後，添加三 乙胺’並移除冰/水浴。於室溫下再攪拌一小時後，以冰/ 水浴使反應混合物冷卻，並添加由1〇% v/vNa2S2〇3(水溶液， 飽和）/ NaHC〇3 (水溶液’飽和）所組成之溶液。以ch2C12萃取 水相數次。將合併之CH2C12萃液以飽和NaHC03洗滌，以無水 NaJO4脫水乾燥’並在減壓下蒸發溶劑。殘留物之急驟式層 析（矽膠，15% EtOAc /己烷），獲得491_Had-232，為淡黃色油 (0.96克，63%，歷經兩個步驟）。 491-HAO-235 1343916 於491-HAD-232 (0.96克，U毫莫耳）在THF p毫升）中之溶液 内，於氣大氣下’添加以味吐HC1 (0,】4克，1.3毫莫耳）緩衝 之TBAF (1M/THF)落液（5.45毫升，5,45毫莫耳），並將反應溶液 在室溫下授掉。撥梓4天後’將另外之TBAF (1M，在THF中）(2 2 毫升’ 2.2堂莫耳）引進反應燒瓶中，並使加熱増加至» 授拌15小時後，停止加熱，並冷卻至室溫，添加N〗％ Q飽和 水溶液。以EtOAc萃取水相數次。將合併之有機相以鹽水洗 滌’以無水Na] S04脫水乾燥’並於減壓下移除溶劑β將此粗 製殘留物使用於下一步騾，無需純化。 491-HAD-217 將含有碘化2-氣基-1-甲基吡錠（1.65克，6.47毫莫耳）、CH2C12 (80毫升）及三丁胺（1.54毫升，6.47毫莫耳）之溶液，於氮大氣 下加熱至回流，在3.5小時内，使用注射泵，添加粗製491-HAD-235在二氣甲烷中之溶液（160毫升）。於再攪拌一小時後 ，關閉熱，然後將反應物於室溫下攪拌過夜。接著使反應 溶液在減恩下濃縮，並將殘留物以EtO Ac與水稀釋。以EtO Ac 萃取水相數次，並將合併之有機相連續以0.05 M HC1 (3 x 85毫 升）、NaHC03水溶液飽和、鹽水洗滌1以Na2S04脫水乾燥， 及在減壓下濃缩。使殘留物急驟式層析（矽膠，30%醋酸乙 鲐）’獲得491-HAD-237，為淡黃色凝膠（0·46克’ 65% ’歷經 兩個步驟）。 1343916 咪唑C.14類似物，ER805023之製備：
491-HAD-251 將491-HAD-237 (71.4毫克，0.110毫莫耳）、三苯膦（86.5毫克， 0.330毫莫耳）在THF (2毫升）與水（1毫升）中之溶液，於室溫下 攪拌。攪拌大約Π小時後，使反應溶液於減壓下濃縮。將 殘留物以甲苯共沸數次，並直接使用於下一反應中，無需 純化。 491-HAD-252 於裝有491-HAD-254 (0.110毫莫耳）與分子篩（4A)在CH2 Cl2中之 燒瓶内，添加熱DMSO (0.30毫升）中之2-咪唑羧醛（21.1毫克， 0.220毫莫耳），接著是醋酸（6.3微升）。於室溫下攪拌45分鐘 後，添加無水K2 C03 (0.030克）。接著將反應混合物以乙醚稀 釋，及過遽。在移除溶劑之後，使殘留物再溶於甲醇中， 並使所形成之溶液以冰/水浴冷卻，及添加NaBH4 (0.020克， 0.53毫莫耳）。攪拌20分鐘後，添加鹽水溶液，並將水相以 -322 -
I 1343916
EtOAc萃取數次。以無水Na2 S04使合併之EtOAc萃液脫7Jc乾燥 ，及濃縮。粗製殘留物並未經純化，且係直接使用於下一 反應中。 491-HAD-254 將含有491-HAD-252 (0.110 毫莫耳）、INNaOH (3.30毫升，3.30 毫莫耳）、乙醇（3.3毫升）及THF (1.6毫升）之溶液，於40-45°C下 攪拌。16小時後，添加水，接著是CH2 Cl2。將水相以CH2 Cl2 萃取數次，並以無水Na2S04使合併之有機相脫水乾燥，及濃 縮。粗製殘留物並未經純化，且係直接使用於下一反應中。 491-HAD-256 將491-HAD-254 (0.110毫莫耳）、三乙胺（46.0微升，0.330毫莫 耳）及Boc酐（60.0毫克，0.275毫莫耳）在CH2C12中之溶液，於 氮大氣及室溫下攪拌4夭。使反應混合物在減壓下濃縮。急 驟式層析（所使用之溶劑梯度液：20% EtOAc /己烷、30% EtOAc / 己烷、50% EtOAc / 己烷、75% EtOAc / 己烷），產生 491-HAD-256，為無色凝膠（61.2毫克，70%，歷經4個步驟）。 491-HAD-260 將含有491-HAD-256 (59.1毫克，0.0739毫莫耳）、分子篩（447.8 毫克）、矽藻土（47.8毫克）及PCC (47.8毫克，0.222毫莫耳）在 CH2C12(1.70毫升）中之反應混合物，於氮大氣及室溫下攪拌1 小時。添加三乙胺（30.8微升，0.222毫莫耳），並將反應混合 物再攪拌15分鐘。添加乙醚，並使反應混合物經過矽藻土 過濾。使濾液體積減少，及急驟式層析（100% EtOAc)，獲得 稍微不純之491-HAD-260，為無色油（90.9毫克）。 1343916 491-HAD-261 於491-HAD-260在CH2 Cl2中之溶液（0.60毫升）内，於氮大氣下 添加TFA。在室溫下攪拌30分鐘後，藉迴轉式蒸發移除溶劑 與揮發性物質。將乙腈（0.6毫升）與1 N HC1 (0.60毫升，0.60毫 莫耳）添加至殘留物中。在室溫下攪拌19小時後，以冰/水 浴使反應混合物冷卻，並添加NaHC03飽和水溶液。將水相 以CHC13萃取數次，然後以10%甲醇/ CHC13萃取一次。以無 水Na2 S04使合併之CHC13萃液脫水乾燥，及藉由減壓濃縮。 急驟式層析（MeOH : CH2C12 : 2MNH3/MeOH5 : 95 : 1，10 : 90 : 1， 15 : 85 : 1)，產生 491-HAD-261，ER805023，為灰白色固體（6.8 毫克，18%，歷經3個步驟）。 化合物ER-804446 (C14二氣甲氣基）之製備 步驟1
於化合物557-MS-262 (4.14克，6.69毫莫耳）在THF (40毫升）中 之溶液内，添加TBAF之1M溶液（6.69毫升；6.69毫莫耳）。將 反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後以常用方式處理。 層析純化，獲得化合物557-MS-151 (2.34克，92% )。 步驟2
357-MS-15I 557-MS-IS4 1343916 於化合物557-MS-151 (520毫克，1.36毫莫耳）在二氧陸圜（2毫 升）中之激烈攪拌溶液内，於55-60°C下，添加經預熱（50°C )之 40% NaOH水溶液（2毫升）。然後使氣基二氟曱烷氣體氣流， 經由氣體入口管（其尖端正好位在反應混合物表面之下方） ，連續進入反應混合物中。25分鐘後，將反應混合物以常 用方式處理。層析純化，獲得化合物557-MS-154 (329毫克，56 %)。 步驟3
將557-MS-154 (455毫克，1.05毫莫耳）在乙醇（5毫升）中之溶 液，以40% NaOH水溶液（2毫升）處理，並於回流下加熱16小 時。使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，然後以乙醚洗 條。藉由逐滴添加濃鹽酸水溶液，使水相酸化（及冷卻）至pH3 。以乙醚萃取（x4)，接著乾燥等，獲得化合物557-MS-158 (384 毫克，88% )。 步驟4
將化合物557-MS-158 (384毫克，0,92毫莫耳）在乙醚（8毫升） 中之溶液，以甲苯（2毫升）、三苯膦（290毫克，1.1〇毫莫耳） 及2-(三甲基矽烷基）乙醇（0.172毫升，1.20毫莫耳）處理，然後 1343916 於惰性大氣下冷卻至o°c。逐滴添加疊氮基二羧酸二乙酯 (0.174毫升，1.10毫莫耳），接著使反應混合物溫熱至室溫。 3小時後，將反應混合物以常用方式處理。層析純化，獲得 化合物 557-MS-165(410 毫克，86%)。 步驟5
使化合物557-MS-165 (410毫克，0.79毫莫耳）與化合物554-RB-260 (523毫克，0.72毫莫耳）之混合物，溶於THF (3.2毫升）中， 以HMPA (0.6毫升）處理，然後在惰性大氣下冷卻至-78°C。接 著於大約15分鐘内，逐滴添加LiHMDS在THF中之0.5M溶液 (1.73毫升，0.864毫莫耳）。將反應混合物於_78。(：下攪拌40分 鐘，然後溫熱至〇°C。將中間粗產物以常用方式處理，接著 溶於二氯甲烷（12毫升）中，並冷卻至。分次添加大約55% m-CPBA (452毫克）在二氯甲烷（8毫升）中之溶液。40分鐘後， 添加三乙胺（1毫升），並將反應混合物以常用方式處理。層 析純化，獲得化合物557-MS-203 (552毫克，80% )。 步驟6
將化合物557-MS-203 (552毫克，0.575毫莫耳）在THF (5.75毫升） -326 - 1343916 中之溶液，以丁BAF在THF中之1M溶液（丨1.5毫升，11.5毫莫耳） 處理，然後於60°C下加熱大约3小時。進行一般處理，獲得 粗製化合物557-MS-205 (350毫克），將其使用於下一階段，無 需純化。 步驟7
將粗製化合物557-MS-205 (假定包含0.32毫莫耳）在二氯乙境 (66毫升）中之溶液’慢慢添加至碘化2_氣基+甲基吡錠（824 毫克’ 3.2毫莫耳）與三-正-丁胺（〇_768毫升，3 2毫莫耳）在二 氣乙炫（100毫升）中之經加熱溶液（85〇c )内。添加完成後，牌 反應混合物於85°C下加熱1小時，然後冷卻至室溫。進行— 般處理，及層析純化’獲得化合物557-MS_212 (93毫克，％% ’得自化合物557-MS-203)。 步驟8
將化合物557-MS-212 (93毫克，0.15毫莫耳）在THF (6毫升）與 乙醇（12毫升）中之溶液，以1MNa〇H水溶液（2 5毫升）處理， 並於6〇t下加熱1<5小時’然後在7〇<>c下i小時。進行一般處 理，獲得粗製化合物557_MS_214 (74毫克），將其使用於下一 階段，無需純化。 1343916 步驟9
將粗製化合物557-MS-214 (89毫克，0.178毫莫耳）在二氯甲烷 (10毫升）中之溶液，於粉末狀4A分子篩（462毫克）存在下， 以PCC (462毫克，2.14毫莫耳）處理。將反應混合物在室溫下 激烈攪拌120分鐘。以過量三乙胺鹼化，接著層析純化，獲 得化合物557-MS-216 (53毫克，60%，得自化合物557-MS-212)。 步驟10
將化合物557-MS-216 (53毫克，0.106毫莫耳）在乙腈（7毫升） 與二氯甲烷（1.7毫升）混合物中之溶液，以48%氫氟酸水溶液 (1.7毫升）處理。於室溫下進行一般處理35分鐘後，接著層 析純化，獲得化合物 ER-804446 (40 毫克，91%)(m/z: 411.3[M+1 ;100% ])。 化合物ER-804387 (C14三氟乙氧基）之製備
步驟1
- 328 - 1343916 於S57-MS-151 (1克，2.62毫莫耳）在丙酮（20毫升）中之溶液内 ，添加碳酸鉀（440毫克’ 3.14毫莫耳）與三氣甲烷磺酸2,2,2·三 氟乙酯（880毫克，3.14毫莫耳）。將反應混合物於7〇t下加熱 2小時，然後以另外一份碳酸鉀（440毫克，3.14毫莫耳）與三 氟曱境績酸2,2,2-三氟乙醋（880愛克’ 3.14毫莫耳）處理。於7〇 C下再2小時後’將反應混合物以常用方式處理。層析純化 ，獲得化合物557-MS-161 (760毫克，63% )。 步驟2
5S7-MS-I61 557^i$.t£3 將557-MS-161 (760毫克，1.64毫莫耳）在乙醇（5毫升）中之溶 液’以40% NaOH水溶液（2毫升）處理，並於回流下加熱16小 時°使反應混合物冷卻至室溫，以水稀釋，然後以乙謎洗 滌。藉由逐滴添加濃鹽酸水溶液，使水相酸化（及冷卻）至pH 3 。以乙醚萃取（x4)，接著乾燥等，獲得化合物557_MS_163 (6佔 毫克，88% )。 步驟3
f
將化合物557-MS-：^ (648毫克，耳）在乙醚（i2毫升 中 < 溶液，以甲苯（3毫升）、三笨膦（454毫克，173毫莫耳 及2-(三甲基碎院基）乙醇（0.269毫升，1 875毫莫耳）處理，今 後於惰性大氣下冷卻至逐滴添加#氮基二幾酸二乙函 (0.272毫升’ L73毫莫耳），接著使反應混合物溫熱至室溫。l 1343916 小時後，將反應混合物以常用方式處理。層析純化，獲得 化合物 557-MS-167 (730 毫克，92% )。 步驟4
使化合物557-MS-167 (730毫克，1.33毫莫耳）與化合物554-RB-260 (885毫克，L21毫莫耳）之混合物溶於THF (9毫升）中，以 HMPA (1毫升）處理，然後在惰性大氣下冷卻至-78°C。接著於 大約20分鐘内，逐滴添加LiHMDS在THF中之0.5M溶液（2.9毫 升，1.45毫莫耳）。將反應混合物於-78°C下攪拌35分鐘，然 後溫熱至0°C。將中間粗產物以常用方式處理，並藉層析部 份純化。使中間物溶於二氣曱烷（15毫升）中，並冷卻至0°C 。分次添加大約55%間-氯過苯甲酸（612毫克）在二氯甲烷（10 毫升）中之溶液。30分鐘後，添加三乙胺（1_37毫升），並進行 一般處理，接著層析部份純化，獲得不純化合物557-MS-177 (950毫克），將其使用於下一階段，無需進一步純化。 步驟5
將粗製化合物557-MS-177 (475毫克，假定包含0.479毫莫耳） ，於TBAF在THF中之1M溶液（9.58毫升；9.58毫莫耳）内之溶 - 330 - 1343916 液，於50°C下加熱大約7小時。進行一般處理，獲得粗製化 合物557-MS-179 (300毫克），將其使用於下一階段，無需純化。 步驟6
將粗製化合物557-MS-179 (假定包含0.153毫莫耳）在二氯乙 烷（30毫升）中之溶液，慢慢添加至碘化2-氯基-1-甲基吡錠（391 毫克，1.53毫莫耳）與三-正-丁胺（0.365毫升，1.53毫莫耳）在 二氣乙烷（100毫升）中之經加熱溶液（85°C )内。添加完成後， 將反應混合物於85°C下加熱1小時，然後冷卻至室溫。進行 一般處理，及層析純化，獲得化合物557-MS-183 (40毫克，41 %，得自化合物557-MS-167)。 步驟7
將化合物557-MS-183 (40毫克，0.063毫莫耳）在THF (2.5毫升） 與乙醇（5毫升）中之溶液，以1M NaOH水溶液（1毫升）處理， 並於60°C下加熱3.5小時。進行一般處理，獲得粗製化合物 557-MS-191 (32毫克），將其使用於下一階段，無需純化。 步驟8
1343916 將粗製化合物557-MS-191 (52毫克，0.098毫莫耳）在二氣甲烷 (6毫升）中之溶液，於粉末狀4A分子篩（253毫克）存在下，以 PCC (253毫克，1.18毫莫耳）處理。將反應混合物於室溫下激 烈攪拌3小時。以過量三乙胺鹼化，接著層析純化，獲得化 合物 557-MS-194 (39.3 毫克，76%，得自化合物 557-MS-183)。 步驟9
將化合物557-MS-194 (23毫克，0.0435毫莫耳）在乙腈（3.2毫升） 與二氯甲烷（0.8毫升）混合物中之溶液，以48%氫氟酸水溶液 (0.8毫升）處理。在室溫下進行一般處理35分鐘後，接著層 析純化，獲得化合物ER-804387(15.8毫克，82%)。 化合物B2356 (C14羥基）&化合物B2359 (C14 OMOM)之製備：
步驟1
將2,4-二羥基-6-甲基苯甲酸甲酯（6克，32.95毫莫耳）在無水 DMF (10毫升）中之溶液，於0°C及惰性大氣下，添加至己烷 洗滌過之氫化鈉（3.95克，60%，在礦油中；大約98.85毫莫耳） 在無水DMF (50毫升）中之經充分攪拌懸浮液内。將反應混合 1343916 物於0°C下攪拌30分鐘，然後以氯化甲氧基甲烷（5.26毫升，69.2 毫莫耳）逐滴處理。將反應混合物攪拌2小時，接著以常用 方式處理，而得化合物453-MS-21(8.14克，91%)。 步驟2
於二異丙基胺（3.14毫升，22.4毫莫耳）在無水THF (45毫升） 中之溶液内，於-20°C及惰性大氣下，逐滴添加正-丁基鋰在 己烷中之2.5M溶液（8.96毫升，22.4毫莫耳）。使反應混合物溫 熱至0°C，於〇°C下攪拌10分鐘，然後冷卻至-78°C。逐滴添加 化合物453-MS-21 (4.03克，14.9毫莫耳）在無水THF (15毫升）中 之溶液。將反應混合物於-78°C下攪拌1小時，接著以二硒化 二苯（5.59克，17.9毫莫耳）在無水THF (18毫升）中之溶液處理 。將反應混合物於-78°C下攪拌30分鐘，然後以常用方式處 理。層析純化，獲得化合物453-MS-108 (3.47克，54% )。 步驟3
將化合物453-MS-108 (2.16克，5.08毫莫耳）在乙醇（20毫升）中 之溶液，以粉末狀NaOH (610毫克，15.24毫莫耳）處理，並於 回流下加熱28小時。使反應混合物冷卻至室溫，及在減壓 下濃縮（至剩餘體積大約5毫升）。使殘留物於水與乙醚之間 - 333 - 1343916 作分液處理。藉由緩慢添加1M HC1水溶液（大約16毫升）使含 水部份酸化至pH3，及冷卻。以乙醚萃取酸性溶液，然後將 萃液立即以飽和鹽水溶液洗滌（至少五次）。進行乾燥等， 獲得化合物 453-MS-110(2.016 克，97%)。 步驟4
453-MS-UO 4S3*MS-1U 於化合物453-MS-110 (2.016克，4.9毫莫耳）在乙醚（40毫升）中 之溶液内，於〇°C及惰性大氣下，添加甲苯（10毫升）、三苯 膦（1.41克，5.39毫莫耳）及2-(三甲基矽烷基）乙醇（0,843毫升， 5.88毫莫耳）。然後，逐滴添加疊氮基二羧酸二乙酯（0.849毫 升，5.39毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌大約16 小時。進行一般處理，接著層析純化，獲得化合物453-MS-111 (2.24 克，90% )。 步驟5 φ
使化合物453-MS-111 (1.33克，2.6毫莫耳）與化合物343-YW-281 (866毫克，1.46毫莫耳）之混合物溶於10% HMPA在THF中之溶 液（15毫升）内，並於惰性大氣下冷卻至-78°C。然後，於大約 15分鐘内，逐滴添加LiHMDS在THF中之1M溶液（2.19毫升，2.19 - 334-
L 1343916 毫莫耳）。再45分鐘後，添加額外一份LiHMDS在THF中之1M 溶液（0.438毫升，0.438毫莫耳）。使反應混合物溫熱至0°C， 並將中間粗產物以常用方式處理，及藉層析部份純化。接 著使中間物溶於二氣甲烷（14毫升）中，並冷卻至0°C。添加 大約55%間-氣過苯甲酸（280毫克）在二氣曱烷（6毫升）中之溶 液。10分鐘後，添加額外55% m-CPBA (28毫克）。將反應混合 物在0°C下再攪拌20分鐘，然後以三乙胺（1.22毫升）處理，並 以常用方式處理。層析純化，獲得化合物453-MS-77 (625毫克 ，52% )。 步驟6
於化合物453-MS-77 (618毫克，0.753毫莫耳）、二氣甲烷（20 毫升）及水（10毫升）之激烈攪拌兩相混合物中，添加DDQ (190 毫克，0.84毫莫耳）。在室溫下1小時後，將反應混合物以常 用方式處理。層析純化，獲得化合物453-MS-82，為4種非對 映異構物之混合物（381毫克，72% )。 步驟7
將化合物453-MS-82 (381毫克，0.544毫莫耳）在THF (10毫升） 中之溶液，以TBAF (284毫克，1.09毫莫耳）處理，並於室溫 1343916 下攪拌大約16小時。進行一般處理，獲得化合物453-MS-84 (326 毫克，定量），為4種非對映異構物之混合物。 步驟8
於三苯膦（109毫克，0.417毫莫耳）在無水THF (6毫升）中之 溶液内，於室溫及惰性大氣下，在大约30秒内，逐滴添加 疊氮基二羧酸二乙醋（66微升，0.417毫莫耳）。於大約10分鐘 内，逐滴添加化合物453-MS-84 (167毫克，0.278毫莫耳）在無 水THF (10毫升）中之溶液。將反應混合物於室溫下攪拌10分 鐘，然後以額外三苯膦（36毫克，0.137毫莫耳），接著以額外 疊氮基二羧酸二乙酷（22微升，0.137毫莫耳）處理。將反應混 合物再攪拌10分鐘，接著以常用方式處理。部份層析純化 ，獲得化合物453-MS-91 (122毫克，76% )，為4種非對映異構 物之混合物。 步驟9
將化合物453-MS-91 (70毫克，0.12毫莫耳）在乙醇（2,5毫升） 中之溶液，以THF (1.25毫升）與1M NaOH水溶液（0.6毫升，0.6 毫莫耳）處理，並於室溫下攪拌大約6天。層析純化，獲得 - 336 - 1343916 兩份已部份解析之非對映異構物溶離份： 溶離份A (較低極性）；2種非對映異構物之混合物-化合物 453-MS-101A (24 毫克）； 溶離份B (較高極性）：2種非對映異構物之混合物-化合物 453-MS-101B (25 毫克）； (總產量：49毫克，86% ) 步驟10
將化合物453-MS-101B (25毫克，52.3毫莫耳）在二氯甲烷（1.5 毫升）中之溶液，於粉末狀4A分子篩（135毫克）存在下，以PCC (135毫克，0.627毫莫耳）處理。將反應混合物在室溫下激烈 攪拌40分鐘。以過量三乙胺鹼化，接著層析純化，獲得化 合物 453-MS-116 (14 毫克，63% )。 步驟11
將化合物453-MS-116 (13毫克，27.3微莫耳）在二氧陸圜（3毫 升）與氧化氘（3毫升）混合物中之溶液，以Dowex®(50WX8-100 ，200毫克）處理，並於室溫下攪拌大約16小時。進行一般處 理，接著使用逆相HPLC純化，獲得化合物B2356 (2.4毫克，25 1343916 % )[m/z: 349.3 (M+l，60% ),161.0(100% )]，與化合物 B2358 (2 毫克 ，20% )。 化合物B2357 (C14羥基）&化合物B2359 (C14 OMOM)之製備： 步驟1
將化合物453-MS-101A (24毫克，50.1微莫耳）在二氣甲烷（2 毫升）中之溶液，於粉末狀4人分子篩（130毫克）存在下，以氣 基鉻酸吡錠（130毫克，0.602毫莫耳）處理。將反應混合物在 室溫下激烈攪拌1小時。以過量三乙胺鹼化，接著層析純化 ，獲得化合物453-MS-122(19毫克，80%)。 步驟2
將化合物453-MS-122 (21毫克，44微莫耳）在乙腈（4.6毫升）與 二氣甲烷（1.1毫升）混合物中之溶液，以48%氫氟酸水溶液（1.1 毫升）處理，並於室溫下攪拌大約2小時。進行一般處理， 接著使用逆相HPLC純化，獲得化合物B2357 (3.5毫克，23% )[m/z :349.2 (M+1, 50% ),161.0 (100%)]，與化合物 B2359 (1.6 毫克，10 %)。 C14-C，H 或鹵素類似物，NF0887、NF2433、NF2435、NF2436 - 338 -
L 1343916 、NF2557 及 ER-805053 之製備。 NF2433之合成程序
使用關於16之相同程序，使YE-06 (526毫克，0.714毫莫耳） 轉化成NY-78 (657毫克）。
使用關於18之相同程序，使NY-78 (653毫克，0.644毫莫耳） 轉化成NY-79 (529毫克）。
使用關於509-HD-116之相同程序，使NY-79 (528毫克’ 0.584 毫莫耳）轉化成NY-80 (231毫克）。將NY-80使用於下一步驟， 無需純化。
I) 214,6-a3PhCOCI, T£A. THF_ ji) DMAP,甲苯 ι?ι 62% 2佃步tt
- 339 - 1343916 使用關於TM-12之相同程序，使NY-80 (230毫克，0.511毫莫 耳）轉化成NY-81(157毫克）。
使用關於509-HD-125之相同程序，使NY-81 (127毫克，0.294 毫莫耳）轉化成NY-82(118毫克）。
使用關於NF-0675之相同程序，使NY-82 (118毫克，0.274毫 莫耳）轉化成NF-2433 (79毫克）。 NF-2436之合成程序 方㈣ NY-63 TBSCI, NaH 95%
〇2Μθ NY-M
使用關於9之相同程序，使NY-83 (7,46克，40毫莫耳）轉化 成 ΝΥ-84(11·39 克）。 OTBS C(X?0NEtJ NY-65
OTBS
Et2NH,'PrMgCI 。1入〆^ Θ4% ΚΥ-84
於NY-84 (3克，10毫莫耳）、Et2NH (2.07毫升，24毫莫耳）及THF (80毫升）之混合物中，在-30°C下，慢慢添加氯化異丙基鎂（2M ，在THF中，10毫升，20毫莫耳）。使反應混合物溫熱至0°C - 340 -
L 1343916 。以飽和NaHC03使反應混合物淬滅，並以EtOAc萃取。將有 機層以水、鹽水洗滌，以Na2 S〇4脫水乾燥，過濾及濃縮。使 粗產物於矽膠管柱上純化，使用己烷/ EtOAc 10 : 1，8 : 1，6 : 1 ’獲得3.21 克 NY-85。 0TBS ?加
JyCOHEtz sBuU, 了MEDA_ 然浚 dm%
Cl 人^ 74% CI-^^CHO NY^5 ΝΥ·«β
使NY-85 (3.2克，9.36毫莫耳）與TMEDA (2.2毫升，14.58毫莫 耳）溶於THF (30毫升）中，並在氮氣下冷卻至-78°C。然後，慢 慢添加第二-BuLi (1.3M /環己烷，11毫升，14.3毫莫耳），並 將反應物於-78°C攪拌1小時。將DMF (1.4毫升，18.05毫莫耳） 添加至此溶液中，接著將此溶液於-78°C下攪拌30分鐘。以 飽和Nt^Cl使混合物淬滅，並以EtOAc萃取。將有機滑以水、 鹽水洗滌，並以NaaSO4脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產物於 石夕膠管柱上純化，使用己燒/ EtOAc 6 : 1，獲得2.56克NY-86。
NaBH4 98%
NY47
於ΝΥ-86(2.55克，6.89毫莫耳）在MeOH(30毫升）中之溶液内 ，於0 C下，添加NaBH4 (260耄克，6.87毫莫耳）並攪拌分鐘 。以飽和NH4 C1使反應混合物淬滅，並以Et〇Ac萃取。將有 機層以水、鹽水洗滌，以NaJO4脫水乾燥，過濾及濃縮，而 得 2.5 克 NY-87。 •341 · 1343916
ΝΥ·«7 NY_ae 使 ΝΥ_87(2.5 克，6.72 毫莫耳）、AcOH(1.92 毫升，33.54 毫莫 耳）及EtOH (50毫升）之混合物回流4小時。使混合物濃縮，並 以飽和NaHC03使殘留物驗化，及以EtOAc萃取。將水層以EtOAc 再萃取（x2)，並將有機層以飽和NH4C1、水、鹽水洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，過濾及濃縮。以Et20洗滌粗製結晶產物，獲得718 毫克NY-88。使母液於矽膠管柱上純化，使用己烷/ EtOAc， 3 : 1，2 : 1，獲得另外230毫克NY-88。 MOMCI, NaH 一 V- 58%
NY49 Λ ΝΥ-θβ 使用關於509-HD-209之相同程序，使IVY-88 (940毫克，5.09毫 莫耳）轉化成ΝΥ·89 (676毫克）。 1¾ I) aq.K〇H u) Mel~
NY-90
ΝΥ-Λ9 於NY-89 (1.74克，7.61毫莫耳）在DMSO (20毫升）中之溶液内 ，添加KOH (450毫克，8.02毫莫耳）在水（10毫升）中之溶液， 並於室溫下攪拌30分鐘。然後，將混合物在40°C下攪拌30分 鐘。將Mel (9.5毫升，153毫莫耳）添加至反應混合物中，並將 混合物於室溫下攪拌3小時。以飽和NH4 C1使反應混合物淬 滅1並以EtOAc萃取。將有機層以水、5%檸檬酸、水、飽和 NaHC03、鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮，而得 -342- 1343916 1.93 克 NY-90。 QMOM PhSSPh, n0U3p, < 71%
NY-91 NY-90 於NY-90 (1.93克，7.61毫莫耳）、Ph2S2(5克，22.9毫莫耳）之 溶液中，在0°C下，添加吡啶（3.7毫升，45.75毫莫耳）、n-Bu3 P (5.7 毫升，22.88毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫，並攪拌12小時 。將反應混合物以EtOAc稀釋，並以5%檸檬酸（x2)、水、飽 和NaHC03、鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮。使 粗產物於矽膠管柱上純化，使用己烷/EtOAc，15 : 1，5 : 1， 獲得1.9克NY-91。
CI
INNaOH
以92 使用關於509-HD-212之相同程序，使NY-91 (2.12克，6毫莫 耳）轉化成NY-92 (2.07克）。將NY-92使用於下一步驟，無需純 化。
OjCHjCHjTMS Ph NY*93
丨MOM 〇iH TMSCH2CH2OH Ph 一 PPh3.DEA〇 1 ΝΥ·32 03% 使用關於509-HD-213之相同程序，使NY-92 (2.07克，6毫莫 耳）轉化成ΝΥ-93(2·19克）。 - 343 - 1343916
使用關於16之相同程序，使ΥΕ-06 (505毫克，0.685毫莫耳） 轉化成NY-94 (625毫克）。
使用關於18之相同程序，使NY-94 (623毫克，0.594毫莫耳） 轉化成NY-95 (501毫克）。
使用關於509-HD-116之相同程序，使NY-95 (500毫克，0.533 毫莫耳）轉化成NY-96 (400毫克）。將NY-96使用於下一步驟， 無需純化。
I) 2,4.5-a3PhCOCI, TEA. THF_ ii) DMAP,甲笨 回流 57% 2個步《
NY-97 使用關於TM-12之相同程序，使NY-96 (400毫克，0.533毫莫 耳）轉化成NY-97 (142毫克）。 - 344 - 1343916
使用關於509-HD-125之相同程序，使NY-97 (139毫克，0.298 毫莫耳）轉化成NY-98 (120毫克）。
使用關於NF-0675之相同程序，使町-98 (118毫克，0,254毫 莫耳）轉化成NF-2436 (24毫克）。 NF2435之合成程序 ； 1) ηΒυϋ. ；〇H MOMCI, 〇M0M Et2〇_ — 42¼ 2) C02) MK-091 ·78·ζ：至 n ΜΚΌ92 im.imip-v MK-093 使用關於從509-HD-207合成509-HD-209之類似程序，使3,5-二甲酚（27.58克，225.75毫莫耳）轉化成MK-091之無色油（15.91 克，42% )，為已純化之化合物。 使MK-091 (6.00克，36.10毫莫耳）溶於〖8毫升無水Et20中a 於此經攪拌溶液中，添加己烷中之n-BuLi (1.6M，27毫升，43.32 毫莫耳，1.2當量），並使混合物溫熱至40°C。於40°C下30分 鐘後，反應混合物之顏色轉變成深紅色。使混合物卻至-78 °C，並於30分鐘内，經過入口管藉由起泡，添加過量無水C〇2 氣體（約30當量）。然後，使所形成之混合物溫熱至室溫。30 分鐘後，以水使反應混合物淬滅，並以Et2 Ο洗滌。以KHS〇4 • 345 - 1343916 水溶液使鹼性水層酸化，並以AcOEt萃取。將有機萃液以鹽 水洗滌’以Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮，而得MK-092之粗 製無色結晶（4.55克’ <60% )。將粗製MK-092使用於下一步驟 ，無需純化。 使粗製MK-092 (4.55克，假定包含2L6毫莫耳）溶於200毫升 CH3 CN中。於此溶液中，添加CsC03 (5.64克，17.3毫莫耳）與Mel (2.20毫升’ 34.6毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌過夜。 於濃縮反應混合物後，添加水，並以AcOEt萃取。將有機萃 液以飽和NaHC03水溶液及鹽水洗滌，然後以Na2 S04脫水乾燥 ’過遽及濃縮，而得MK-093之粗製油。使粗產物於珍膠上 藉層析純化（己烷/ AcOEt: 10/1)，而得MK-093之淡黃色油（3,19 克，39%，2個步驟）。 QM0U MK-093 2) PhSe-SePh (1.2eq.)· -78*0, 5 min 1)LDA(1.5 eq.), THF, -78*0, 30 min
•Ph MK^094 13%
^ MK-093 25% MK-095 26% 使用關於從509-HD-209合成509-HD-211之類似程序，使MK-093 (2·86 克，12.77 毫莫耳）轉化成 MK-094、MK-095 及 MK-093 之混 合物。使粗產物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 9/1)， 而得MK-094之淡黃色油（652毫克，13% )，其結構係藉由N0ESY 分析測得。
1) 2N-NaOHaq. MeOH· 80°C
MK-〇d$
MK«094
2) TMS(CH2)2〇H. DEAD, Ph3P, THF 94%. 2佃步《 使用關於從509-HD-211合成509-HD-212之類似程序，使MK- 1343916 094 (650毫克，1.71毫莫耳）轉化成粗製苯甲酸。 使用關於從MK-046合成MK-047之類似程序，使粗製苯甲酸 轉化成MK-096之淡粉紅色油（746毫克，94%，2個步驟），為 已純化之化合物。
1〉 Μ〇Μς
YE-06 ΜΚ-096 (1.5 eq) LHMDS (1.85 »q.)f THF-HMPA(10;1), -78 eC, 1.5 h 2) MCPBA(1.95 eq.), CH2CI2t 0 *C, 20 min 3) B3N (7 eq.)· 0 ·(：至 rt, 1 h 76%. 3佃步杜 使用關於從化合物2與化合物3合成化合物5之類似程序， 使已與MK-096 (489毫克，1.05毫莫耳）偶合之YE-06 (516毫克， 0.700毫莫耳），轉化成MK_097之無色油（491毫克，76%，3個 步驟），為已純化之化合物。
MOUI
TBS
MOM
MK-098
TBAF(5 叫)· THF.rt, 1.5d 然後以khs〇4 水滾液洗滌 使用關於從YE-16合成YE-17之類似程序，使MK-097 (491毫 克，0.535毫莫耳）轉化成MK-098之粗製油（486毫克，包含矽 烷基雜質）。將粗製MK-098使用於下一步驟，無需純化。
1) 2,4t8*CI3PhCOCl(1.2eq.)( Et3N (1.5 eq.). THF.43 min, rt MK-098
MOM
MK-099 2) Ψ ¢0.7 mM), OMAP (25 eq.), I00fc, 10 hr 67%,3 個少 使用關於從YE-17合成YE-18之類似程序，使粗製MK-098 (486 •347 · 1343916 毫克，假定包含0.535毫莫耳）轉化成MK-099之無色油（159毫 克，67%，3個步驟），為已純化之化合物。
使用關於從509-HD-119B合成509-HD-125之類似程序，使MK- 099 (158 毫克， 0.354 毫莫耳 ） 轉化成 ΜΚ-100 之粗 製淡黃 色固體 (146毫克，<93% )。將粗製MK-100使用於下一步驟，無需純 化。
使用關於從MK-035合成NF1226之類似程序，使粗製MK-100 (146毫克）轉化成粗製淡黃色結晶。使粗產物於矽膠上藉層 析純化（己烷/ AcOEt : 3/2)，而得NF2435之無色結晶（88毫克 ，69%，2個步驟）。 NF2557、NF2558 及NF2559之合成程序
使用關於從509-HD-207合成509-HD-209之類似程序，使TM-34 (12.23克，42.71毫莫耳）轉化成MK-120之無色油（13.40克，95% ) ，為已純化之化合物。 使MK-120 (13.38克，40.50毫莫耳）溶於200毫升EtOH中。添 1343916 加10% Pd /碳（50%潤濕，2.7克）。將混合物於氫及室溫下攪 拌。8小時後，經過矽藻土過濾觸媒，並使濾液濃縮，獲得 粗製固體。使粗產物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt: 2/1) ，而得MK-121之無色結晶，（8.67克，89% )。
Tf2〇. Pyr. CH2〇2,0，C MK-121 98%
MK-122 使用關於從611-1MS-84合成611-MS-88之類似程序，使MA-121 (8.66克，36.04毫莫耳）轉化成MK-122之無色結晶（13.20克，98 % )，為已純化之化合物。
4<MPMCI, NaH, DMF 96%
使用關於從MK-072合成MK-073之類似程序，使块丙基醇 (10.74克，191.6毫莫耳）轉化成MK-123之無色油（27.03克，96% ) ，為已純化之化合物。 MK-123 (2.0 eq.) -
4-MPM
Pd(Ph3P)4(0.15eq.). Ph3P (〇·β eq.).
Cul (0.15 eq.), Et3N (4.0 eq.). OMF, 45'C. 1.5 hr 86% 使 MK-122 (13.20 克，35.46 毫莫耳）與 MK-123 (12.50 克，70,92 毫 莫耳，2.0當量）溶於440毫升DMF中。於此溶液中，添加Ph3 P (5.58克，21.28 毫莫耳，0.6 當量）、Pd(Ph3P)4(6.15 克，5.32毫莫 耳，0.15 當量）、Cul (1.01 克，5.32 毫莫耳，0.15 當量）及 Et3N (19.8 • 349 - 1343916 毫升，141.83毫莫耳，4當量）。將混合物加熱至45°C，並於 氮大氣下攪拌1.5小時。使混合物冷卻至室溫，並以Et20-己 烷稀釋，然後攪拌一會兒。經過矽藻土墊過濾所形成之混 合物，以移除不溶性固體。將濾液以ΝΉ4 C1飽和水溶液及鹽 水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃縮，而產生粗產物。 使粗產物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 7/1至5/1)，而 得MK-124之淡褐色油（12.11克，86% )。
蚝尼-Ni (W2> MK.124
(丨大良壓).EtOH, it, 23hrs
使用關於從MK-073合成MK-074之類似程序，使MK-124 (14.28 克，35.84毫莫耳）轉化成MK-125之粗製黃色油（14.34克）。將 粗製MK-125使用於下一步驟，無需純化》
4-MPM
〇2Et 1)OMSO, KOH aq., ΘΟΧ, 20 hrs MK-125 2) Cs2C03, Mel, CH3CN, rt 78%, 3個步《
料PM
02Me MK-126
使用關於從MK-113合成MK-114之類似程序，使粗製MK-125 (14.34克，假定包含35.84毫莫耳）轉化成苯甲酸之粗製黃色油 (14.92克）。將粗製苯甲酸使用於下一步驟，無需純化。 使用關於從MK-092合成MK-093之類似程序，使粗製苯甲酸 (14.92克，假定包含35.84毫莫耳）轉化成MK-126之無色油（10.92 克，78%，3個步驟），為已純化之化合物。 - 350 - 1343916 MK-127 caeo% MOMO 1)LDA(Ueq〇, 4·ΜΡΜΟ^> M0MQ Js^C〇3^ ΜΚ·12β THWC. 100 min 4- .Mi MOM又 2) PhSe-SePh (2.0 «q〇, ΜΚ-12Θ C3 10% 4-MPMO^ >C〇2**· [ySePh •78*C, 30 &Θ0 MK-126C 3 17% lePti 使用關於從509-HD-209合成509-HD-211之修正程序’使ΜΚ-
126 (960毫克，2.47毫莫耳）轉化成粗製硒化物產物。使粗產 物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 6/1至5八），而得淡黃 色油（953毫克），為所要之MK-127 (約710毫克，約60% )、MK-128 (約10% )及MK-126 (約17% )之不可分離混合物。將此混合物 使用於下一步驟，無需進一步純化。 ίΜΚ-127 27 M〇MJLc〇 〇2Μ· ePh 1)DMS0, KOH aq.t 704C( 9 hr«
MK.129 (约83%.2價少《> + 相A於ΜΚ·丨23典 ΜΚ-126之其他ft類 + ΜΚ-125 ♦ ΜΚ-126 2) TMS(CH2)2〇H. DEAD, Ph^P. THF, (TC 至 rt 使用關於從MK-113合成MK-114之類似程序，使MK-127 (約 710毫克，假定包含1.31毫莫耳）、MK-128及MK-126之混合物 (953毫克）’轉化成苯甲酸之粗製油（98〇毫克）。將粗製苯甲 酸使用於下一步驟，無需純化。 使用關於從MK-046合成MK-047之類似程序，使笨甲酸之粗 製混合物（980毫克）轉化成粗製TMS_基酯類。使粗產物於矽 膠上藉層析純化（己烷/ Ac〇Et : 6八），而得無色油（875毫克） ’為所要之MK-129 (約683毫克，約83% )及相應於MK-128與 MK-126之其他TMS-乙酯類之不可分離混合物。將此混合物 -351 - 1343916 使用於下一步驟，無需進一步純化。
73%. J佃少tt 使用關於從化合物2與化合物3合成化合物5之類似程序， 使已與包含MK-129 (約683毫克，1.08毫莫耳）之混合物（875毫 克）偶合之YE-06 (483毫克，0.655毫莫耳）1轉化成MK-130之 無色油（519毫克，73%，3個步驟）。
使用關於從YE-16合成YE-17之類似程序，使MK-130 (519毫 克，0.480毫莫耳）轉化成MK-131之粗製油（620毫克，包含矽 烷基雜質）。將此粗產物使用於下一步驟，無需純化。
使用關於從ΥΈ-17合成YE-18之類似程序，使粗製MK-131 (620 - 352 - 1343916 毫克，假定包含0.480毫莫耳）轉化成内酯化產物之粗製油。 使粗產物於矽膠上藉層析純化（己烷/ AcOEt : 512)，而得個 別MK-132之無色油（88毫克，30%，3個步驟），與des-MOM形 式MK-133之無色油（47毫克，17%，3個步驟）。 4-MPM0.
MK-133 1) PCC (5 βς.), MS4A, CH2CI21 rt, 5 hr 2) DOQ (2 eq〇, H' CHiCIrPH? (20:1). o_C 殳氏 1 hrs 55%.2佃步tt
使用關於從509-HD-119B合成509-HD-125之類似程序，使MK- 133 (46 毫克， 0.0812 毫莫耳 ） 轉化成 烯酮之 粗製淡 黃色油 （35 毫 克，<76% )。將粗製烯酮使用於下一步驟，無需純化。 使用關於從NF0530合成NF0531之類似程序，使粗製烯酮（35 毫克，假定包含0.0620毫莫耳）轉化成MK-134之無色結晶（20 毫克，55%，2個步驟）。
使用關於從TM-13合成NF0675之類似程序，使MK-134 (7毫 克，0.0157毫莫耳）轉化成個別NF2557之無色結晶（5.1毫克，80 % )，與NF2558之無色固體（1.5毫克，19% )，為已純化之化 合物。 1343916 ER-805053之合成 步驟1
於2,4-二羥基-6-甲基苯曱酸曱酯（10.9克，0.0598莫耳）在無水 N，N-二曱基甲醯胺（100毫升）中之溶液内，添加咪唑（4.48克， 0.0658莫耳）與氣化第三-丁基二苯基矽烷（15.6毫升，0.0658莫 耳）。將反應混合物於室溫下攪拌24小時，然後以常用方式 處理。使粗產物以層析方式純化，獲得化合物557-MS-232 (12.33 克，49% )。 步驟2
於化合物557-MS-232 (9.08克，0.021莫耳）在無水四氫呋喃（100 毫升）中之溶液内，於0°C及惰性大氣下，添加氫化鈉（於油 中之55%分散液；1.88克，大約0.042莫耳）。將反應混合物於 〇°C下攪拌30分鐘，然後以氯化甲氧基甲烷（3.28毫升，0.042 莫耳）處理。使反應混合物溫熱至室溫過夜。進行一般處理 ，獲得化合物 557-MS-233 (9.17 克，91%)。 步驟3
5S7-MS-233 557-MS-J62 1343916 於剛製成之鋰二異丙基胺（16.2毫莫耳）在無水四氫呋喃（15 毫升）中之溶液内，於-78eC及惰性大氣下，逐滴添加化合物 557-MS-233 (3.93克’ 9.01毫莫耳）在無水四氩嗅喃（15毫升）中 之溶液。將反應混合物於-78°C下攪拌45分鐘，然後迅速添 加（順反應容器内壁而下，以預冷卻二硒化二苯溶液）二石g 化二苯（2.53克’ 8·11毫莫耳）在無水四氫σ夫喃（15毫升）中之溶 液。將反應混合物於-78°C下搜拌45分鐘，接著以醋酸在乙 瞇中之2M溶液（8毫升）逐滴處理。然後，將反應混合物以常 用方式處理。層析純化，獲得化合物557-MS-262 (4.57克，82 %)。 步驟4
將化合物557-MS-262 (6.29克，〇.〇1莫耳）在乙醇（100毫升）中 之溶液，以粉末狀氫氧化鈉（4克，0.1莫耳）處理，並於回流 籲 下加熱30分鐘。使反應混合物冷卻至5〇c，並使用1Mhq酸 化至pH 6.5。然後，藉由在真空中濃縮，移除大部份乙醇， 並使所形成之殘留物於水與醋酸乙酯之間作分液處理。將 有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液與水相繼洗滌。進行乾燥等 ，獲得粗製殘留物，使其以層析方式純化’獲得化合物6ΐι_ MS-84 (3_3 克，87% )。 步驟5 • 355 - 1343916
將化合物611-MS-84 (1.65克，4.33毫莫耳）在二氣甲淀（20毫升） 中之溶液，於0°C下，以吡啶（0.385毫升，4.76毫莫耳）與三甲 基磺酸酐（0.764毫升，4.54毫莫耳）相繼處理。在0°C下25分鐘 後，使反應混合物溫熱至室溫，並以常用方式處理，獲得 化合物 611-MS-88(1.5 克，68%)。 步驟6
將化合物611-MS-88 (1.5克，2.92毫莫耳）在1,2-二甲氧基乙烷 (25毫升）中之溶液，於回流及惰性大氣下，於苯基二羥基硼 烷（713毫克，5.84毫莫耳）、肆三笨膦鈀（335毫克，0.29毫莫 耳）、氯化鋰（247毫克，5.84毫莫耳）及2M碳酸鈉水溶液（25毫 升）存在下加熱。2小時後，使反應混合物冷卻至室溫。·進 行一般處理，接著層析純化，獲得化合物611-MS-91 (1,004克 ，78% )。 步驟7
- 356 - 1343916 使化合物611-MS-91 (512毫克，.1.16毫莫耳）與化合物554-RB-260 (635毫克，1.05毫莫耳）之混合物，溶於10%六甲基磷醯 胺在四氫呋喃中之溶液（8.8毫升）内，並在惰性大氣下冷卻 至-78°C。然後於大約30分鐘内，逐滴添加裡雙-(三甲基矽燒 基）胺在四氫呋喃中之0.5M溶液（2.52毫升，1.26毫莫耳）。將 反應混合物於-78t下攪拌2小時，接著溫熱至0°C。將中間物 粗產物以常用方式處理，然後溶於二氯甲烷（15毫升）中，並 冷卻至0°C *添加大約55%間-氣過苯甲酸（724毫克）在二氣甲 烷（12毫升）中之溶液。30分鐘後，添加三乙胺（L6毫升），並 將反應混合物以常用方式處理。層析純化，獲得化合物611-MS-102 (560 毫克，64% )。 步驟8
將化合物611-MS-102 (560毫克，0.738毫莫耳）在四氫呋喃（5 毫升）中之溶液，以氟化四丁基銨在四氫吱喃中之1M溶液 (0.74毫升，0.74毫莫耳）處理。進行一般處理，接著層析純 化，獲得化合物611-MS-104(340毫克，71%)。 步驟9
將化合物611-MS-104 (340毫克，0.527毫莫耳）在乙醇（10毫升） 1343916 中〇容液，以粉末狀氫氧化鈉（2U毫克，5 27毫莫耳）處王 並於回流下加熱。冷卻並酸化至阳65，接著進行—般處理 ，獲得粗製化合物611-MS-106 ’將其使用於下—階段，▲ + 蝇1匕。 步驟10
將粗製化合物611-MS-106 (假定含有0.176毫莫耳）在二氣曱 烷（20耄升）中之溶液，慢慢添加至碘化2_氣基小曱基吡錠 毫克’ 1_76毫莫耳）與三-正-丁胺（0.42毫升，丨·76毫莫耳）在二 氣曱垸（60毫升）中之經加熱溶液（4(rc )内。進行一般處理，
並層析純化’獲得化合物611-MS-108 (3毫克，3%，得自化合 物 611-MS-104)。 步驟11
將化合物611-MS-108 (3毫克，5.9微莫耳）在二氣曱燒（500微 升）中之溶液’於粉末狀4A分子篩（20毫克）存在下，以氣基 路酸吡鍵（20毫克，88毫莫耳）處理。將反應混合物於室溫下 激烈攪拌4小時。以過量三乙胺鹼化，接著層析純化，獲得 化合物 611-MS-118(1.4 毫克，48%)。 步驟12 - 358 - 1343916
將化合物611-MS-：118 (1.4毫克’ 2.76微莫耳）在乙月f (400微升） 與二氯甲烷（100微升）混合物中之溶液，以氫氟酸48%水溶 液（100微升）處理，並於室溫下攪拌30分鐘。進行一般處理 ，接著層析純化，獲得化合物ER-805053 (1.0毫克；83% )。 C14-苯胺類似物：ER805940與ER806201之製備： ER805940之製備：
將Tf20 (0.42毫升，2.5毫莫耳）於0°c下，添加至ER-805102 (0.95 :克，1.7毫莫耳）與Et3N(0.58毫升，4.2毫莫耳）在20毫升CH2C12 中之溶液内。添加NaHC03水溶液之前，將混合物攪拌10分 鐘。以CH2 Cl2萃取水層兩次。使有機物質濃縮，並通過短矽 膠充填柱（20% EtOAc /己烷）。 於乾燥箱中，在如此獲得之三氟曱烷磺酸酯中，添加 Pd(OAc)2(19 毫克，0.08 毫莫耳）、ΒΓΝΑΡ (64 毫克，0.10 毫莫耳） 及Cs2 C03 (0.66克，2.0毫莫耳）。將混合物於90°C下加熱14小 時之前，在氮氣下，添加二苯甲酮亞胺（0.32毫升，1,9毫莫 耳）與30毫升甲苯。然後將其以EtOAc及鹽水稀釋。使有機層 脫水乾燥（Na2S04) ’及濃縮。 1343916 在室溫下添加NaOAc (0.56克，6.8毫莫耳）與NH2 OH · HCl (0.24 克，3.4毫莫耳）之前，使粗製物質溶於8毫升MeOH與5毫升 THF中。50分鐘後，添加EtOAc與鹽水。使有機物質脫水乾 染（Na2 S04)，濃縮’並以罗膠·純化（30 EtOAc /己燒），產生结 晶性 629-ys-190(0.88 克，1.6 毫莫耳）》
3. INKaOH, EtOH 40QC,12 h
1. ΒΟ〇2〇, LiHMDS THF, -55^0 to -40"C 2. Md, -4〇*CiRT
將LiHMDS (IN，在THF中，8.0毫莫耳）於-55至-50t下，慢 慢添加至629-ys-190 (0.88克，1.6毫莫耳）在16毫升THF中之溶 液内。添加Boc2 Ο (0.38毫升，U毫莫耳）之前，將混合物於-45 t下攪拌5分鐘。將混合物於-40°C下攪拌30分鐘後，添加Mel (0.60毫升，9.6毫莫耳）。10分鐘後，使混合物溫熱至室溫， 歷經2小時。再冷卻至-35°C，於此溶液中添加72毫升IN NaOH 與48毫升EtOH。 ·
將其在45°C下加熱12小時後，以100毫升水與150毫升CH2 Cl2 稀釋混合物。將水層以50毫升CH2C12萃取兩次。使有機物質 濃缩，並藉矽膠層析純化（30% EtOAc /己烷）獲得629-ys-192之 無色凝膠（0.58克，1.0毫莫耳）。 -360- 1343916 將 629-ys-192(0.40克，0.71 毫莫耳）、PCC(0.46 克，2.1 毫莫耳） 、4A分子篩（0.50克）及矽藻土（0.50克）在8毫升CH2%中之懸 浮液，於室溫下攪拌2.5小時，然後添加Et3N (0·29毫升，21 毫莫耳）° 5分鐘後，添加30毫升Εΐ；2 Ο，並將混合物過淚。 使濾液濃縮，並通過短矽膠填充柱（75% EtOAc /己烷），提供 無色結晶性629-ys-198 (0.35克，0.63毫莫耳）。
將TFA(5%水，6毫升）於-35°C下’慢慢添加至629-ys-198(0.35 克’ 0.63愛莫耳）在CH2 (¾中之落液内。添加NaHC03飽和水落 液（PH〜8)與CH2C12之前，將混合物於-20°C下攪拌1小時《以 (:¾¾萃取水層兩次。使有機物質脫水乾燥Whsoj ,濃縮 ’並藉矽膠層析純化（75% EtOAc /己烷），而得ER-8〇594〇 (124 毫克，0.33毫莫耳），呈25%總產率，歷經8個步驟。 ER806201之合成： 1)二氟甲燒碍酸g旨之合成：
531-YW-184 於三羥基-笨甲酸（120克）在350毫升丙酮中之溶液内，於4〇 。匚及攪拌下，添加5〇〇毫升TFA(三氟醋酸）^在該溫度下卜】、 •361 · 1343916 時後，添加300毫升TFA (三氟基醋酸酐）。將混合物加熱3天 。使混合物於罩框真空及50°C下蒸餾，以移除溶劑。然後， 將粗產物以4升CH2 Cl2稀釋，以水、飽和NaHC03洗滌，脫水 乾燥，及濃縮，獲得85克半純固體。使固體於EtOH (1克/2毫 升）中結晶，而得20克純晶體。接著使母液藉矽膠純化，使用 CH2C12 至 5%MeOH/CH2Cl2，而得55 克另外之產物，531-YW-184。
於531-YW-184 (50克，238毫莫耳）在156毫升吡啶中之溶液内 ，於0°C下，在3小時内，添加Tf20 (100毫升，595毫莫耳，2.5 當量）。然後使其溫熱至室溫，並攪拌2小時。將反應混合 物以水稀釋。過濾混合物。將固體於濾器上以水洗滌，在 真空下乾燥，獲得固體，531-YW-187 (100克）。
531-YW-187 531-YW-194 於二（三氟甲烷磺酸酯）531-YW-187 (45.35 克）、BocNH2(17.22 克） 、Pd2 (dba)3 (4.38克）及Pt-Bu3 (4.38克）在150毫升甲苯中之混合物 内，添加三-乙胺（26.92毫升）。將反應物於惰性大氣及80°C下 加熱4小時。使粗製反應混合物冷卻，並經過矽藻土墊過濾 。使濾液濃縮’並於矽膠上純化，使用己烷/ EtOAc，9 : 1， - 362 - 1343916 4: 1，獲得28.3克所要之產物，531-YW-194。 2)烯烴之合成：
792-ANDI-114A係類似554-RJB-240之製備，使用適當保護基製 成，意即MPM醚係被TBDPS醚取代< 於792-ANDI-114A (165.9克，265毫莫耳）在2.65升己烷中之溶 液内，添加喹啉（2.65毫升）與Undlar觸媒（28.2克，13.3毫莫耳 ，0.05當量）。使混合物在真空下重複脫氣，並再添加氮（3x) 與氫（3x)。然後，在氫化器上設定氩吸收為0.114莫耳。藉MS/1H NMR監控反應。於過夜後，過濾此懸浮液，並再添加觸媒 與氫。於3天後，經過矽藻土過濾反應物。使濾液濃縮，並 於矽膠上純化，而得104克772RB147B，為油狀物。
於772RB147B (67.4克，107毫莫耳）之溶液中，在2小時内， 於0°C下，以注射泵慢慢添加MPMC1 (21.9毫升，161毫莫耳，1.5 當量），與NaHMDS在THF中之1M溶液（140毫升，140毫莫耳 ，1.3當量）。在〇°C下攪拌1.5小時後’於0aC下，以飽和NH4C1 使反應淬滅，並溫熱至室溫。將混合物以EtOAc萃取（3x)。 -363 - 1343916 將萃液以水、鹽水洗滌，脫水乾燥及濃縮。使粗產物於矽 膠上純化，獲得定量772RB162。
使772RB162 (119.6克，160毫莫耳）溶於甲醇中之10% NaOH(3.2 升，v/v)與3.5毫升水之混合物内。將反應物於45°C下加熱48 小時。冷卻後，將其以9升CH2C12稀釋，以水（2x)、飽和NH4C1 、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使粗產物於矽膠上純化 ，使用 10%-25-35%EtOAc / 己烷，而得 772RB164(78 克，96% 產 率）0
於（C0C1)2(25毫升，295毫莫耳，2當量）在CH2C12(870毫升） 中之溶液内，於-78°C下，慢慢添加DMSO (41.85毫升，590毫 莫耳，4當量）。在該溫度下攪拌30分鐘後，於45分鐘内， 添加772RB164 (75克，147.4毫莫耳）在CH2 Cl2 (160毫升）中之溶 液。於-78°C下攪拌45分鐘後，在該溫度下添加Et3N (82.2毫升 ，590毫莫耳，4當量）。攪拌30分鐘後，使其溫熱至0°C，歷 經1.5小時。以750毫升飽和NH4C1使反應淬滅，並以EtOAc萃 取（3x)。使萃液乾燥，及濃縮。使粗產物以2.5升EtOAc /己烷 1343916 之1 : 1溶液再懸浮，以水（3x)、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃 縮。將粗產物772RB169直接使用於下一步驟。
於 Ph3PCH3Br(115.8 毫升，324.3 毫莫耳，2.2當量）在 THF(870 毫升）與DMSO (433.6毫升）混合物中之懸浮液内，於0°C下， 添加n-BuLi (184.3毫升，1.6M溶液，294.8毫莫耳，2當量）。攪 拌1小時後，於〇°C下，添加772RB169之溶液（74.7克，在175毫 升THF中，147.4毫莫耳）。30分鐘後，使其溫熱至室溫。2小 時後，以1.1升飽和NHC14使反應淬滅，並以EtOAc萃取（3x)。 將萃液以水、鹽水洗滌，並脫水乾燥，及濃縮。使粗產物 於矽膠上純化，使用5-10% EtOAc /己烷，獲得66.5克772RB170 ，為油狀物（89%產率）。 3)三氟甲烷磺酸酯與埽烴之偶合：
在乾燥箱中，於772RB168 (2.5克，4.95毫莫耳）與三氟曱烷 磺酸酯（2.7克，6.4毫莫耳，1.3當量）之混合物中，添加Pd2(dba)3 (1.36克，1.48毫莫耳，0.3當量）。移出乾燥箱後，使混合物 懸浮於8.3毫升二氧陸圜中，並添加N-甲基N-二環己烷胺（2.1 1343916 毫升，9.9毫莫耳，2當量）。將反應物於l〇〇°C下加熱12小時 ，並激烈攪拌。冷卻後，添加6克矽藻土，並以EtOAc稀釋 。將混合物經過矽藻土填充柱過濾，並以EtOAc沖洗。使濾 液濃縮。使粗產物於矽膠上純化，使用10-20% EtOAc /己烷 ，獲得3克純772RB172 (76%產率）。
於772RB173 (46.3克，58.16毫莫耳）在DMPU(291毫升）中之溶 液内，於0°C下，添加LiHMDS (在THF中之116毫升1M溶液，116.3 毫莫耳，2當量）。在該溫度下攪拌40分鐘後，添加EtI (27.9 毫升，349毫莫耳，6當量）。5分鐘後，使其溫熱至室溫。 攪拌3小時後，於0°C下，以1升飽和NH4C1使反應淬滅。以MTBE /己烷（1 : 1)萃取混合物。將萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥， 及濃縮。使粗產物於矽膠上純化，使用15-20% EtOAc /己烷 ，獲得40克所要之產物77RB175 (84%產率）。
於772RB175 (48克，58.2毫莫耳）之230毫升溶液中，添加TBAF (407毫升，1M溶液，407毫莫耳，7當量）與咪唑-HC1 (21.3克 ，203.9毫莫耳，3.5當量）之溶液。將反應物於60°C下加熱72 -366- 1343916 小時。冷卻至室溫後，以飽和NH4 Cl使反應淬滅，並以醚萃 取（3x)。將有機層以水、鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使 粗產物於矽膠上純化，使用20-30% EtOAc /己烷，而得31,4克（76 %產率）。
^ KHMDS
Boo^nA^!XmPMOvJ CHjCHj 772RS177 於772RB177 (20.3克，28.6克）在3升THF中之溶液内，於120 分鐘内，藉注射泵慢慢添加0.5M KHMDS溶液（60毫升，30毫 莫耳，1.05當量）。攪拌5分鐘後，以1.5升飽和NH4C1使反應 淬滅。將混合物以醚萃取（3x)。將萃液以鹽水洗滌，脫水乾 燥，及濃縮。使粗產物於矽膠上純化，使用10-20% -50% EtOAc /己烷，獲得14.2克所要之產物（76%產率）。
於772RB178, 179 (19克，29.15毫莫耳）在DMF (194毫升）中之溶 液内，添加咪唑（4克，58.3毫莫耳，2當量）與TBSC1 (5.27克， 35毫莫耳，1.2當量）。攪拌過夜後，以NaHC03飽和溶液與水 使反應淬滅。以EtOAc萃取混合物。將有機層以水、鹽水洗 滌，脫水乾燥，及濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化，而 得22克（99%產率）所要之產物。 - 367 - 1343916
於772RB181 (22 克，28.7 毫莫耳）在 CH2C12(230 毫升）與 Η20(57·4 毫升）混合物中之溶液内，於0°C下，添加DDQ (9.78克，43毫 莫耳，1.5當量）。攪拌2小時後，以1升飽和NaHC03水溶液 與10% Na2 S2 03水溶液之1 : 1混合物使反應淬滅。以3x1升醚 萃取混合物。將萃液以鹽水洗滌，脫水乾燥，及濃縮。使 粗產物於矽膠上純化，獲得18.1克純產物。
於772RB182 (18克，27.9毫莫耳）在279毫升CH2C12中之溶液 内，添加經乾燥之4A分子篩（18克）與PCC (18克）。攪拌90分 鐘後，以Et3N (19.45毫升）使反應淬滅》經過矽藻土填充柱過 濾反應混合物，將填充柱以己烷中之75% EtOAc (900毫升）沖 洗。濃縮濾液。使粗產物於矽膠管柱上純化，使用10-15-20 % EtOAc /己烷，而得14.6克（81% )純產物。
在2升燒瓶中，使772RB183(8.5克，13.2毫莫耳）溶於CH2C12 - 368 - 1343916 (82.5毫升）中’並使混合物冷卻至〇°c。然後，慢慢添加（〜30 分鐘）5% H20/TFA溶液（4.1/78.1毫升），並將混合物在〇°c下攪 拌14.5小時。藉TLC監控反應。將反應混合物於下以ch2C12 稀釋。以NaHC〇3在水中之溶液（〜12當量，與丁FA比較）使反 應淬滅。使反應物冷卻至室溫。以CH2 Cl2萃取3x，以Na2 S04 脫水乾燥’過濾及濃縮。於矽膠上層析，50-60-75% EtOAc / 己烷，獲得ER-806201 : 4.8克，93%產率。 C5-F-烯酮系列之製備： ER803030之製備：
496-SG-076R
於2-氟基-2-鱗酸基醋酸三乙基酯（8克，33.3毫莫耳）在DMF (2.7毫升）中之磁攪拌溶液内，於。c下，引進氫化鈉（0.8克，33·3 毫莫耳）。於°C下攪拌1小時後，添加醛（3.47克，16.65毫莫耳） 在THF (丨4毫升）中之溶液。於〇eC下攪拌2.5小時後，添加氣 化按飽和溶液。將反應混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃 取》使粗產物藉急驟式層析純化，以正-己烷/醋酸乙酯：（20/1) 溶離’而得 496-SG-026B (3.58 克，72% 產率）。
126rSG-0?7P 1343916
Ci«H]，F〇4 EndMuiMU M〇l Wl： 2M.90 C. UAS： H. 7.14； F. 1.41; 0, 21.80
Η
ExKtMAU： 254.13 Ud. WU Z54.30
C, 6S.12； H, 7 J3： f. 7A7; 0. lfl.fiT
於496-SG-026B (3.58克，12.1毫莫耳）在二氣甲烷（136毫升）中 之磁攪拌溶液内，於°C下，引進DffiAL-H (在二氯甲烷中之1M 溶液，30.2毫升，30.2毫莫耳）。於0°C下攪拌0.5小時後，使 反應混合物溫熱至室溫，並再攪拌10分鐘。使反應物冷卻 回復至0°C，並添加氣化銨飽和溶液（5.4毫升）。攪拌15分鐘 後，將反應混合物以醚稀釋，並於室溫下攪拌30分鐘。過 濾所形成之懸浮液，並將固體以醚洗滌。藉蒸發移除溶劑 。使粗產物藉急驟式層析純化，以己烷/醋酸乙酯：（3/1)溶 離，而得 496-SG-027B (2.68 克，87% 產率）。
496-SG-Q28B
〇ΐ4Ηι^Ο, &(ΐα Mm: 254.13 M6LWU2SO0 C, ββ.12： Η, 7Λ3： F. 7^7： 0,10J7
C,*H1?F〇5 ExadMa««: 25112 Mol WU 392^0 C. 66.6S; H. 8.7t： F. 7Λ3： 0.19.03
於496-SG-027B (2.68克，10.55毫莫耳）在二氣甲烷（53.2毫升） 中，經冷卻至0°C (冰/水，外部溫度計）之磁攪拌溶液内， 引進DMSO(2.6毫升，36.94毫莫耳），接著是P205 (5.24克，36.94 毫莫耳）。在室溫下攪拌一小時後，使反應物冷卻下降至〇°C ，並添加三乙胺（7.4毫升，52.72毫莫耳）。在室溫下攪拌20 分鐘後，將反應混合物以水稀釋，並以二氯甲烷萃取。藉 蒸發移除溶劑。使粗產物藉急驟式層析純化，以己烷/醋酸 乙酯：（3/1)溶離，而得 496-SG-028B (2.66 克）。 •370 - 1343916
496-SG-022R Η
Τ80Ρ
49^C-CZ29
CiHgO C]〇H]^OS( gXAd 70.M E^JCtUut: 3G8.16
MoL Wt： 70.0« Mol. WU 304.48 C. 6A.54; H. 8.63； Ο. 2Z83 C, 77.17； Η, 7.M： 0. 3.19： 5I, 9.10
於3-丁炔-1-醇（3.0克，42.8毫莫耳）與咪唑（14.6克，214毫莫 耳）在二氯甲烷（113毫升）中之磁攪拌溶液内，於室溫下，引 進氯化第三-丁基二苯基矽烷（1L7毫升）。在室溫下攪拌18小 時後，將反應物以水稀釋，並以醚萃取。藉蒸發移除溶劑 。使粗產物藉急驟式層析純化，以己烷/醋酸乙酯：（2/1)溶 離，而得496-SG-022B(13.7 克）。 496-8Γτ-029Β
CMaWAn.2SIl2 Ud. Wl: 2ίΖ2Λ 〇.0β.Μ：Η,6.79： F, 1Μ, 0.1103
C.7Z82：K7Jr： i9«4G-2n C^\4/〇49i Ena Mam; 660.25 Met W 590 77 72V. ^ 1»；0,υ.Λ
於496-SG-022B (6.5克，21.8毫莫耳）在THF (208毫升）中之磁攪 拌溶液内，於-78°C下，引進n-BuLi (2.5 Μ，在己烷中，8.4毫 升，21.1毫莫耳）。在-78°C下攪拌1小時後，於-78°C下，添加 496-SG-028B (2.66克，10.55毫莫耳）在THF (128毫升）中之溶液。 在-78°C下攪拌15分鐘後，藉由添加飽和氣化銨溶液，使反 應淬滅。將反應混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。藉 蒸發移除溶劑。使粗產物藉急驟式層析純化，以己烷/醋酸 乙酯：（5/1)溶離，而得496-SG-029B(4.27 克，70%)。
496-SG-mA -371 - 1343916
CwH4/〇4SI CaMhU«e; 6A139 IM. VA^ UZ7% C, T2.S6: H, 7.7ft 9. λ3». 0.11.3Γ. $K 4.» C»«H«fFO 洛 Μμτ. μοι. μι： $βαπ ：κ 7^7； f. a.». 0.1 1M1;狄5.射
將496-SG-29B (4.27克，7.61毫莫耳）與喳啉（0.033毫升）在己烷 中，具有催化量Lindlar觸媒之溶液，於氫大氣下磁揽拌1小 時。將反應混合物經過矽藻土過濾，並藉蒸發移除溶劑， 而得496-SG-30A (4,28克）。將此粗製物使用於下一步驟，無需 純化。
496-SG-031R
C^^O«SI V40I, Wt：0M.U V4〇l,Wt：OM. C. 7XU\ Η, 7.10； f. 2.ei 0.12.00： 9, 4.：1
Cx*dUMr.w3J9 Mod· M179
C, 73.58： H, 7.7« 1». 0,11 Jr. 0, 4.9Q
於 496-SG-030A(4.28 克，7.61 毫莫耳）、三乙胺（2.7 毫升，19.3 毫莫耳）及催化量之DMAP在二氣甲烷（267毫升）中之磁攪拌 溶液内，於室溫下，引進氯化苯甲醯（1.8毫升，15.22毫莫耳） 。在室溫下攪拌18小時後，將反應混合物以氫氧化鈉0.1M溶 液稀釋，並以醚萃取。藉蒸發移除溶劑。使粗產物藉急驟 式層析純化，以己烷/醋酸乙酯：（9/1)溶離，而得496-SG-031B (5.0 克，98% )。
496-SG-042B
-372· 1343916 於496-SG-031B (3.79克，5.68毫莫耳）在丙酮（57毫升）中之磁 攪拌溶液内’於室溫下，引進NMO(1.33克，11.36毫莫耳）與 水（2.9毫升）。使反應混合物冷卻下降至，並添加四氧化 娥溶液（0.1 Μ ’在甲苯中）。於室溫下攪拌18小時後，以硫代 硫酸鈉使反應淬滅，並在室溫下攪拌20分鐘。然後，將反 應混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。藉蒸發移除溶劑 。使粗產物藉急驟式層析純化，以己烷/醋酸乙酯：（3/丨）溶 離，而得496-SG-042B(1.5 克，39%)。
496-SG-04^R
ExaaUlfcfOOJZ Met MU 70191 C· 79.冰 H· 7.0« HM·, 〇. 1S » 4.〇<
UaLm：r4ei97 a TtJC^ rt. 7J1； F. Μ 0.1» H： 9.9-79
於496-SG-042B (2.16克，3_08毫莫耳）與2,2-二甲氧基丙烷（1.93 毫升，15·4毫莫耳）在丙酮/二氣甲烷2/1混合物（32毫升）中 之磁攪拌溶液内，於室溫下，引進樟腦磺酸（0.8克，3.4毫莫 耳）9在室溫下攪拌2小時後，以碳酸氫鈉使反應淬滅’然 後將反應混合物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。藉蒸發移 除溶劑。使粗產物藉急驟式層析純化，以己烷/酷酸乙醋： (5/1)溶離，而得496-SG-043B(2.13 克，93%)。
496SG-4SA
你4各006 CmHi/OjO 6*SdlUw 740.36 ▲ MOL VA： 7供<7 C. 7t Jl； Η. 7Λ1： Ψ. lift 0. tl11： % X?·
LM >7X7« 〇. 212Λ usd· <at 釘 K 7.9t. 3-7«； C.e&99： • 373 · 1343916 於496-SG-043B (2.14克，2.89毫莫耳）在THF (52毫升）中之磁攪 拌溶液内，於°C下，引進TBAF在THF中，以0.5當量咪唑鹽 酸鹽緩衝之1M溶液（7.2毫升，7.2毫莫耳）。在室溫下攪拌1 小時後，將反應物以水稀釋，並以醚萃取。藉蒸發移除溶 劑，而得496SG-45A (1.39克）。將此粗產物使用於下一步驟， 無需純化。
496-SG-046R
ΜΜ 6〇3.ir K Γ03； F. X7rt 〇. 2L2t
m. Cws/10· £Aau*AreiZ.i4 mi wt. 012.4r Z. M.9)： K f, M9; I. ».7£ a «.*7 C.
使用類似上述關於343-YW-281合成之程序，使496-SG-045A (1.4克，2.79毫莫耳）與三苯膦（1.24克，4.74毫莫耳）、DEAD (0.465 毫升，2.93毫莫耳）及碘化甲烷（0.225毫升，3.63毫莫耳）在甲 苯（46.5毫升）中反應》使粗產物藉急驟式層析純化，以己烷 /醋酸乙酯（5/1，然後是3/1)溶離，而得496-SG-046B (1.46克，85 %產率）。
496-SG-04RR
使用類似上述關於ER-803027合成之程序（階段447-JCH-273B) ，使 496-SG-046B (M6 克，2.38 毫莫耳）與中間物 509-HD-213 (178 克，3.00毫莫耳）及LiHMDS (在THF中之1Μ溶液’ 3.6毫升，3.6 - 374 - 1343916 毫莫耳）在10/1 THF/HMPA混合物（17.3毫升）中反應，藉急驟式 層析純化，以己烷/醋酸乙酯溶離後，獲得：496-SG-048A。 使用類似上述關於447-JCH-275B合成之程序，使496-SG-048A與 MCPBA (0.75克，2.38毫莫耳）及三乙胺（2毫升，14.3毫莫耳）反 應。使粗產物藉急驟式層析純化，以己烷/醋酸乙酯（5八， 然後是3/1)溶離，而得496-SG-048B(1.38克，72%產率）。
496-SG-052B
iM* 使 496-SG-48B(1.28 克，1.58 毫莫耳）與 DDQ(0.43 克，1.89 毫莫 耳）在2/1-二氣甲烷/水混合物（68毫升）中反應。使粗產物藉 急驟式層析純化，以己烷/醋酸乙酯（5Λ，然後是3/1)溶離， 而得 496-SG-052B(0.88 克，81%產率）。
496-SG-053A
使用類似上述關於ER-803064合成之程序（階段509-HD-116)， 使 496-SG-052B (0.88 克，1.28 毫莫耳）與 TBAF (1.0 克，3.82 毫莫 耳）在THF (2.4毫升）中反應，而得496-SG-053A (0_74克）。將此 粗產物使用於下一步驟，無需純化。
496-SG-0S8B -375 - 1343916
sj〇a 3/g H MO. WL： 970.60 C. 6i 23：K&1tf：MU： 0,2S24
使 4%-SG-053A(0.20 克，0.34 毫莫耳）與三苯膦（0.107 克，0.408 毫莫耳）及DEAD (0.064毫升，0.408毫莫耳）在THF (90毫升）中 反應。使粗產物於矽膠上純化，以正-己烷/醋酸乙酯：（2/1) 溶離，而得 496-SG-058B(0.12 克，62%產率）。 4Q6-SG-057A· 496-SG-057R. 496-8Π-0^7Γ
使用類似上述關於ER-803064合成之程序，使496-SG-058B (0.048克，0.084毫莫耳）與氫氧化鈉（1Μ溶液，0.42毫升，0.42 毫莫耳）在乙醇/ THF 2/1混合物（1毫升）中反應。使粗產物於 矽膠（TLC)上純化，以己烷/醋酸乙酯：（1/1)溶離，而得496-SG-057A(0.011 克）、496-SG-057B(0.013 克）、496-SG-057C(0.01 克）。 496-SG-061 Ar 496-SG-061R. 4Q6-SG-061C
使 496-SG-057A (0.01 克，0.021 毫莫耳）、496-SG-057B (0.012 克， - 376 - 1343916 0.026 毫莫耳）、496-SG-057C (0.0095 克，0.02 毫莫耳）個別與 Dess-Martin試劑 ： （0.055 克， 0.129 毫莫耳） ' (0.065 克， 0.154 毫莫耳） 、（0.052 克，0.122 毫莫耳）及碳酸鈉（0.027 克）、（0.032 克）、（0-026 克）在二氣甲烷（1.5毫升）、（1.8毫升）、（1.4毫升）中反應。於 處理後，使各反應混合物於矽膠（TLC)上純化，以己烷/醋 酸乙酯：（2A)溶離，個別獲得 496-SG-061A (0.009 克）、496-SG-061B (0.006 克）及 496-SG-061C (0.011 克）。 496-SrT-067A/RR-8ni02Q.496~SrT-067B/ER-Sn^n26, 4Q6-SG-067C/ER-R03030
m5^x： 使用類似上述關於ER-803064合成之程序（最後步驟），使 496-SG-061A (0.007 克，0.016 毫莫耳）、496-SG-061B (0.004 克，0.009 毫莫耳）及496-SG-061C (0.013克，0.027毫莫耳）個別與HF 48% : (0.37毫升）、（0.21毫升）、（0.63毫升）在乙腈/二氣甲烷（4/1): (1.9 毫升）、（1.0毫升）、（3毫升）中反應。於處理後，使各反應混 合物於矽膠（TLC)上純化，以己烷/醋酸乙酯：（2/1)溶離，個 別獲得 496-SG-067A/ER-803029 (0.006 克）、496-SG-067B/ER-803026 (0.002 克）及 496-SG-067C/ER-803030 (0.006 克）。 ER803916 - 377 - 1343916
於（Et〇)2 P0CHFC02 Et (5.6 毫升）在 THF 與 DMF (100 與 25 毫升）混 合物中之溶液内，於0°C下，添加NaH (1.2克）。在0°C下攪拌1 小時後，以乾冰-丙酮浴使其冷卻至-40°C。逐滴添加醛（3.5克） 在THF (20毫升）中之溶液。然後，使反應物溫熱至室溫過夜 。以飽和NH4C1使反應淬滅，並以EtOAc萃取（2x)。將有機層 以鹽水洗務，脫水乾燥，及在真空下漠縮。使粗產物於石夕 膠上純化，使用15 : 1己烷：EtOAc，而得3.5克所要之產物 531-yw-l 1，其獲得令人滿意之1H NMR。兩種異構物之順式 :反式比為12 : 1，以1 H NMR為基礎。
TBDPSO • m C02Me
531-YW-ll 531-YW-12 於酯531-YW-11(3.5克）在醚（300毫升）中之溶液内，於0°C下 ，添加DEBAL-H溶液（15毫升）。在0°C下1小時後，以4毫升 MeOH與丨5毫升飽和Na2S04水溶液使反應淬滅。於室溫下攪 拌5小時後，將其經過矽藻土墊過濾，並將墊片以醚洗滌（2x) 。使合併之濾液濃縮至乾涸，獲得3.5克粗產物53卜YW-12。 _ a MPMOTCI, TfOH a ▲ ► ΜΡΜ0^Νν^!， 531-YW-14 - 378 - 1343916 於醇（5.6克）與MPMOTCI(24克）在120毫升Et20中之溶液内， 於4小時内，添加Tf〇H溶液（20毫升，0.3毫升，溶於25毫升Et20 中）。然後，以飽和NaHC03使反應淬滅，並以Et2〇萃取（2X) 。將有機層以鹽水洗務，脫水乾燥，及濃縮。使粗製固體 以戊坑懸浮。過滤沉澱物。濃縮遽液，而得15克粗產物。 使其在矽膠上純化，使用8 : 1己烷/ EtOAc，而得12.7克所 要之產物531-YW-14。
531-YW-12 531-YW-14 531-YW-15
於（C〇C1)2(5毫升）在250毫升CH2C12中之溶液内，於_78〇C下 ，添加DMSO (10毫升）。在_78°C下15分鐘後，於該溫度下， 添加531-YW-12(3.8克）在50毫升CH2CH中之溶液。在_78°C下30 分鐘後，添加Ε^Ν(15毫升），使反應物溫熱至。以飽和 NH4 C1使反應淬滅，以Et〇Ac萃取。將有機層以鹽水洗滌， 脫水乾燥，及濃縮。使粗產物通過短碎膠整，使用己垸/ Et〇AC 8 . 1 ’獲得4·1克稍微不純之產物β 於乙块531-YW-14 (3.56克，18.7毫莫耳’ 1當量）在2〇〇毫升THF 中之溶液内’於-78°C下，添加n-BuLi溶液（12·9毫升，20.5克 ’ 1.1當量’ 1.6毫莫耳）。使反應物溫熱至〇。〇，歷經$分鐘（ 藉由内部溫度）。然後使其冷卻回復至_78〇c。添加醛53卜胃_12 (9.8毫莫耳’ 0.5當量）在50毫升THF中之溶液。使反應物於i -379- 1343916 小時内溫熱至0°C。以飽和NH4 Cl使反應淬滅，並按前述純化 ，而得所要之乙块醇531-YW-15。
TBOPSOk^ 531-YW-15 509-HD-134
使起始物質（531-YW-15，5.7克，10.2毫莫耳）溶於200毫升己 燒中。添加°奎°林（500微升）與Lindlar觸媒（1.0克）。將反應混合 物於室溫及H2氣瓶大氣下攪拌1小時。然後濾出觸媒。獲得 定量509-HD-134，為無色油。
509-HD-134 509-HD-135 使509-HD-134 (5.7克，10.2毫莫耳）在室溫下溶於100毫升二 氣甲烷中。個別添加三乙胺（3.5毫升，25.5毫莫耳）、氯化苯 甲醯（2.4毫升，20.4毫莫耳）及催化量之DAMP。在攪拌1小時 後，添加0.1N氫氧化鈉溶液，並將反應混合物以醋酸乙酯萃 取。使粗產物於矽膠管柱上純化，獲得509-HD-135，為無色 油，77%產率。
Qoz 〇βζ 509-HD-135 509-HD-138 使509-HD-135 (5.2克，7.64毫莫耳）在0°C下溶於丙酮與水（1 : 0.05)中。添加4-曱基嗎福啉N-氧化物（1.8克，15.28毫莫耳）與 - 380 - 1343916 四氧化鉞（0.1M，7.6毫升）在甲苯中之溶液。使反應混合物溫 熱至室溫，並攪拌20小時。以在飽和碳酸氫鈉水溶液中之10 %硫代硫酸鈉使反應淬滅，並以醋酸乙酯萃取。於矽膠管 柱上純化後，獲得509-HD-138，93%產率。
使509-HD-138 (5.1克，7.13毫莫耳）溶於80毫升二氯甲烷中。 添加2-甲氧基丙烯（1.4毫升，14.26毫莫耳）與催化量之對-曱 苯磺酸吡錠。在室溫下攪拌20分鐘後，以飽和碳酸氫鈉溶 液使反應混合物淬滅，並以二氣甲烷萃取。於矽膠管柱上 純化後，獲得509-HD-139，90%產率。
509-HD-139 509-HD-140 使509-HD-139 (2.55克，3.38毫莫耳）溶於30毫升二氣甲烷與15 毫升水之混合物中。添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌（844毫 克，3.72毫莫耳）。於室溫下攪拌1小時後，以飽和碳酸氫鈉 溶液使反應混合物淬滅，並以醋酸乙酯萃取。於矽膠管柱 上純化後，獲得509-HD-140，為白色泡沫物，98%產率。 -381 - 1343916
509-HD-141 使509-HD-140 (1.86克，2.93毫莫耳）在室溫下溶於30毫升甲 苯中。添加三苯膦（1.31克，4.98毫莫耳），接著是碘化甲烷（236 微升，3.80毫莫耳）與偶氮二羧酸二乙酯（508微升，3.22毫莫 耳）。在攪拌10分鐘後，將反應混合物以曱苯研製。於矽膠 管柱上純化後，獲得509-HD-141，為無色油，96%產率。
509-HD-141 509-HIM43 使 509-HD-141(2.03 克，2.73 毫莫耳）與 509-HD-213(2.84 克，5.46 毫莫耳），在-78°C下溶於35毫升THF/HMPA (10/1)之混合物中。 添加LiHMDS (1N，4.6毫升）在己烷中之溶液。將反應混合物 攪拌30分鐘，然後以飽和氣化銨使反應淬滅，並以醋酸乙 酯萃取。於矽膠管柱上純化後，獲得509-HD-143，85%產率。
509-HD-143 509-HD-144 使509-HD-143 (2.85克，2.59毫莫耳）在0°c下溶於50毫升二氣 1343916 甲烷中。添加3-氯過苯甲酸（50%，1.8克）。在0°C下攪拌20分 鐘後，添加三乙胺（2.2毫升，15.5毫莫耳），然後使反應混合 物溫熱至室溫，並攪拌30分鐘。以在飽和碳酸氫鈉水溶液 中之10%硫代硫酸鈉使反應淬滅，並以二氯曱烷萃取。於矽 膠管柱上純化後，獲得509-HD-144，為白色泡沫物，63%產 率。
一…,y7Us · 509-HD-144 509-HD-150 使509-HD-144 (1.33克，1.41毫莫耳）溶於10毫升THF中。添加 已以咪唑· HC1緩衝之TBAF之THF溶液（1N，14.1毫升）。將反 應混合物於50°C下加熱72小時。將其以Et20稀釋，並以H20 洗滌。於矽膠管柱上純化後，獲得509-HD-150，為淡黃色泡 沫物，95%產率。
使碘化2-氯基-1-甲基吡錠（1.03克，4.02毫莫耳）與n-Bu3N (958 微升，4.02毫莫耳）溶於80毫升二氣甲烷中，並加熱至回流 。慢慢添加509-HD-150 (807毫克，1.34毫莫耳）在50毫升二氣 甲烷中之溶液。將反應混合物加熱30分鐘。將其以0.02N鹽 酸、飽和碳酸氫納溶液及鹽水個別洗條。於衫膠管柱上純 化後，獲得509-HD-152，50%產率。 - 383 - 1343916
使509-HD-152 (390毫克，0.67毫莫耳）溶於10毫升乙醇中。添 加氫氧化鈉（1N，6.7毫升）溶液。將反應混合物於室溫下搜 拌1小時。將其以H20稀釋，以EtOAc萃取。於矽膠管柱上純 化後，獲得134毫克主要之所要單一異構物509-HD-153C，為 無色油。
509-HD-153C 509-HD-158 使509-HD-153C (94.4毫克，0.20毫莫耳）溶於8毫升二氣曱烷 中。添加分子篩（4A，423毫克）與PCC (423毫克，2.0毫莫耳） 。將反應混合物於室溫下攪拌12小時。通過矽藻土後，獲 得509-HD-158，為無色油，52%產率。
使509-HD-158 (49.2毫克，0.10毫莫耳）溶於1.0毫升二氯曱烷 中。然後，添加氫氟> 酸（6N，4毫升）。將反應混合物於室溫 下攪拌30分鐘。將其以另外之二氯甲烷稀釋，以水與飽和 碳酸氫鈉溶液洗滌。於矽膠充填柱上純化後，獲得ER803916 ，為白色固體，81%產率。 1343916 用於ER806821合成之中間物之製備：
C14-TMS-乙基中間物係以類似上文順序，以類似產率製自 C4-TMS乙基石西化物。
酚係使用前述關於C14修正系列之條件製成： ER806821之製備：
於酚（18.8克，33毫莫耳）在CH2C12(300毫升）中之溶液内， 於0°C下，添加Et3N (11.5毫升，82.5毫莫耳）。然後，逐滴添 加CH2C12(35毫升）中之Tf20(8.3毫升，49.5毫莫耳），歷經60 分鐘期間，並將反應物再攪拌30分鐘。在0°C下，以NaHC03 飽和溶液（200毫升）使反應淬滅，以300毫升CH2 Cl2萃取3次’ - 385 - 1343916 以Na2 S04使合併之有機層脫水乾燥，將固體過濾，並在真空 下蒸發溶劑。使粗製化合物於碎膠上藉急驟式層析純化， 使用10% EtOAc /己烷作為溶離劑，而得20.1克（28.6毫莫耳，87 % ) 640-RB-297，為白色泡沫物。
於手套箱中，在N2下，於裝有磁攪拌棒之200毫升圓底燒 瓶中，裝填 640-RB-297 (3.0 克，4.27 毫莫耳）、N-甲基-N-Boc 胺（784 毫克，5.98毫莫耳）、參（二苯亞曱基丙酮）-二鈀（196毫克，0.21 毫莫耳）、2-二-第三-丁基膦基-聯苯（127毫克，0.427毫莫耳） 、第三-丁醇鈉（574毫克，5.98毫莫耳）及無水甲苯（100毫升） a將燒瓶移離手套箱，並將混合物於80°C下攪拌4小時《然 後，使混合物冷卻至室溫，添加100毫升飽和NH4C1溶液， 並將混合物攪拌1小時。以100毫升EtOAc萃取混合物3次， 將有機層混合在一起，以Na2S04脫水乾燥，使固體經過矽膠 短填充柱過濾，以EtOAc沖洗，並於真空下蒸發溶劑。使粗 製化合物於矽膠上藉急驟式層析純化，使用20% EtOAc /己 烷作為溶離劑，獲得1.67克（2.44毫莫耳，57% ) 772-RB-20，為 白色泡沫物。
- 386 - 1343916 於 772-RB-20 (1.67 克，2.44 毫莫耳）在 EtOH (75 毫升）與 THF (5 毫升）中之溶液内，添加IN NaOH溶液（24.4毫升，24.4毫莫耳） ，並將所形成之混合物於室溫下攪拌4小時。然後，使EtOH 部份蒸發，將混合物以500毫升EtOAc稀釋，以水（2 X 250毫升） 及鹽水（250毫升）洗滌，以Na2 S04使有機相脫水乾燥，將固 體過濾，並蒸發溶劑。使粗製化合物於矽膠上藉急驟式層 析純化，使用20-30% EtOAc /己烷作為溶離劑，獲得620毫克 (1.07 毫莫耳，44% )772-RB-21A，與 370 毫克（0.64 毫莫耳，26% ) 772-RB-21B (於C8-C9處之不期望立體化學），為白色泡沫物。
於772-RB-21A (610毫克，10.05毫莫耳）在CH2 Cl2 (25毫升）中之 溶液内，添加吡啶（0.425毫升，5.25毫莫耳），然後是Dess-Martin 過碘烷（1.10克，2.6毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌1.5小時 。然後，將其以100毫升Et20稀釋，經過矽藻土，藉過濾移 除固體，並以100毫升Et20沖洗。將有機萃液滴入10% w/v Na2S204在NaHC03飽和溶液中之溶液内，並攪拌15分鐘。分 離液相，將有機層以100毫升鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥 ，過濾固體，並蒸發溶劑。使粗製化合物於矽膠上藉急驟 式層析純化，使用30% EtOAc /己烷作為溶離劑，獲得560毫 - 387 - 1343916 克（〇·97毫莫耳，92% ) 772-RB-22，為白色泡沫物。將另一種 非對映異構物772-RH-21B以相同方式處理，而得325毫克（0.56 毫莫耳，91% ) 772-RB-25，為白色泡沫物。
使772-RB-22 (140毫克，0.242毫莫耳）在CH2C12中之溶液，於 乾冰/丙酮浴中，冷卻至-35°C。然後，慢慢添加5% H20/TFA 溶液。使混合物慢慢溫熱至-23°C，並於此溫度下攪拌50分 鐘。接著，使混合物冷卻至-35°C，以NaHC03飽和溶液中和 ，並使其溫熱至室溫。將混合物以CCH2 Cl2萃取3次，以Na2 S04 使合併之有機層脫水乾燥，過濾固體，並蒸發溶劑。重複 此反應4次。使粗製化合物於矽膠上藉急驟式層析純化，使 用40% EtOAc /己烷作為溶離劑，而得161毫克（0.42毫莫耳，42 % ) ER-806821。將另一種非對映異構物772-RB-25以相同方式 去除保護，然後，經由以H2 0與矽膠在CH2 Cl2中處理過夜， 使C8-C9二醇異構化，獲得70毫克（0.178毫莫耳，32%，2個 步驟）ER-806821。 ER806821之替代合成法與ER807563之合成： - 388 - 1343916
非環狀中間物20之合成：
醛29之製備：
29 醛29係根據前述程序製成。 炔30之製備：
於3-丁炔-1-醇（8.98克，128毫莫耳，1.0當量）在二氯甲烷（200 毫升）中之溶液内，添加三乙胺（23.5毫升，167莫耳，1.3當 量）與4-(二曱胺基）-吡啶（25毫克，0.205毫莫耳，0.0016當量） 。使所形成之混合物冷卻下降至〇°C，慢慢添加氣化三甲基 乙醯（17.5毫升，141毫莫耳，1.1當量）。一旦放熱結束，使 反應混合物溫熱至室溫。於室溫下攪拌過夜。添加NaHC〇3 - 389 - 1343916 飽和溶液，將兩相混合物於室溫下，攪拌1小時期間。分離 液層。將水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，並以硫酸納 脫水乾燥，過濾及濃縮至乾涸。使粗製油於230-400網目之石夕 膠墊上’藉過濾純化’使用20%醋酸乙酯/己烷溶離。此程 序獲得炔類30，17.3克，淡黃色油，88%產率。 甲醇31之製備：
於乾燥相中，將三氟甲炫_績酸辞（】.73克，7.31毫莫耳，u 當量）與（1S，2R)-(+)-N-甲基麻黃鹼（1.43克，7.90毫莫耳，ι·2當 量）添加至100毫升圓底燒瓶中β將燒瓶轉移至煙霧通風櫥， 添加曱苯（20毫升）與Ν，Ν-二異丙基乙胺（1.39毫升，7.94毫莫 耳’ 1.2當量）»將所形成之混合物於室溫下攪拌2小時，此 時添加块30 (1.23克’ 7.97毫莫耳，1.2當量）。在室溫下攪拌6〇 分鐘’添加醛29 (1.73克，6.64毫莫耳，1.0當量），並於室溫 下攪拌40分鐘。藉由添加飽和氯化銨溶液使反應淬滅a分 離液層’將水層以Et20萃取，合併有機層，以鹽水洗滌， 以硫酸鈉脫水乾燥，過濾及濃縮至乾涸。使所形成之粗製 油於230-400網目矽膠上藉層析純化，使用下列溶劑梯度液： 8%、12%及16%醋酸乙酯/己烷溶離，此程序獲得甲醇31， 2.21克，無色油，8〇%產率，94% de。 烯烴32之製備： -390- 1343916
於甲醇31 (2.60克’ 6.27毫莫耳，L0當量）在正_庚烷（7〇毫升） 中之溶液内，添加喳啉（0,16毫升，133毫莫耳，〇21當量）與 Undlar觸媒（640毫克）a將所形成之不均句混合㈣室溫下， 在氫 < 正大氣壓下，攪拌15小時期間。在該時間後，發現 反應元成。然後，使其在矽藻土上過濾，並以稀Ηα溶液（ 經由將HC11N(6.0毫升）與水（24毫升）混合而製成）洗滌濾液， 以移除喳啉。分離液層，將有機層以水（3 χ2〇毫升）洗滌， 以屯。酸納脫水乾燥’過濾及濃縮至乾涸，而得烯烴32，2 56 克’典色油’ 98%產率。 瞇33之製備：
於烯烴32 (2.40克，5.76毫莫耳，1.0當量）與4-曱氧基苯甲醇 之三氣基醯亞胺酸酯（2.05克，7.20毫莫耳，1·25當量）在二氯 曱’烷（7_5毫升）中之溶液内，於室溫下，添加對-甲苯磺酸叶匕 鍵（74毫克’ 0.29毫莫耳，0.05當量）*將反應混合物於室溫 下攪拌過夜。發現反應不完全，而為使其完全，其需要相 繼添加額外之對-甲苯磺酸吡錠（74毫克，〇·29毫莫耳，〇 05 當量）與4-甲氧基-字醇之三氣基醯亞胺酸(2.05克，7.20毫莫耳 ’ U5當量），並於40°C下長期攪拌。藉由添加THF與水之I : 1 -391 - 1343916 混合物（ίο毫升）使反應淬滅，並在4(rc下持續攪拌t小時。 添加二氣甲烷，分離液層，將有機物以NaHC〇3洗滌，以硫 酸鈉脫水乾燥，過濾及濃縮至乾涸。使粗製油於230-400網目 矽膠上藉層析純化，使用下列溶劑梯度液：5%與7.5%醋酸 乙酯/己烷溶離。此程序獲得醚33，2.60克，無色油，84% 產率。 二醇34之製備：
於醚33 (2.20克，4.10毫莫耳1.0當量）在THF (28毫升）中之溶 液内，添加4-甲基嗎福啉N-氧化物（990毫克，8·2〇毫莫耳，2.0 當量）在水（28,0毫升）中之溶液。於混合物中，在室溫下，添 加四氧化娥溶液（0.55毫升，0.055毫莫耳，0.013當量，四氧化 蛾0.1 Μ ’在水中）^將反應混合物於室溫下，攪拌19 5小時 期間。然後’藉由添加飽和NaHC03與10%Na2S2O3在水中之20 毫升1 : 1溶液，使反應淬滅。於室溫下持續攪拌60分鐘期 間a分離液層；將水層以醋酸乙酯萃取。合併有機層，以 鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾及濃縮至乾涸。使所 形成之粗製油於230-400網目之矽膠上藉層析純化，使用下列 溶劑梯度液：15%與40%醋酸乙酯/己烷溶離此程序獲得二 醇34 ’ 2.06克，無色油，88%產率，/9 / α比例>=10 : 1。 丙酮化物35之製備： 1343916
於二醇34 (2.17克，3.80毫莫耳，1〇當量）與2_甲氧基丙烯⑴77 毫升，7.64毫莫耳，2.0當量）在二氣甲烷（4〇毫升）中之溶液 内，於室溫下，添加對-甲苯磺酸吡錠（1〇毫克，〇 〇39毫莫耳 ’ 0‘01當量）。將反應混合物於室溫下’攪拌45分鐘期間， 並藉由添加NaHC〇3飽和溶液使反應淬滅。添加二氣甲烷， 分離液層’將水層以二氣甲烷萃取，使有機層合併，以鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾及濃縮至乾涸。使粗製 油於230-400網目之矽膠上藉層析純化，使用1〇%醋酸乙醋/ 己坑落離。此程序獲得丙嗣化物35，1·80克，無色油，78% 產率。 醇36之製備：
於丙酮化物35 (940毫克，1.54毫莫耳，1·〇當量）在甲醇（15 愛升）中之溶液内’於室溫下，添加碳酸鉀（261毫克，1.85毫 莫耳，1.2當量）。將所形成之混合物於5〇°c下，攪拌21小時 期間，冷卻至室溫，添加正-己烷（3〇毫升）、水（15毫升）及 NH4 C1飽和溶液（3〇毫升）。分離液層’將水層以乙醚/己烷 萃取’合併有機層，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾及濃縮至乾 酒。使所形成之粗製油於230-400網目之矽膠上藉層析純化， • 393 - 1343916 使用下列溶劑梯度液：20%、60%及80%醋酸乙酯/己烷溶 離。此程序獲得醇36，787毫克，無色油，97%產率。 醛37之製備：
於二曱亞颯（0.44毫升，6.19毫莫耳’ 4.0當量）在二氣曱烷（5 〇 毫升）中之溶液内，於-78°C下，添加氣化草醯（1.54毫升，3.08 毫莫耳，2.1當量，氣化草醯2.0 Μ ’在二氣曱烷中）。將所形 成之混合物於-78°C下授拌30分鐘，添加二氣甲燒（2.0毫升， 以溶解醇，及2 X 1.5毫升，以沖洗燒瓶）中之醇36 (787毫克， 1.49毫莫耳，ι·〇當量）。將反應混合物於_7fC下攪拌6〇分鐘 ，添加三乙胺（0.87毫升，6.22毫莫耳，4.2當量），在-78。(：下 揽拌5分鐘，然後溫熱至室溫’並於該溫度下，持續揽拌5〇 分鐘期間。此時，添加NH4 C1飽和溶液《•分離液層，並將水 層以二氣甲烷萃取三次。合併有機層，以硫酸鈉脫水乾燥 ’過濾及濃縮至乾涸。使粗製油溶於醋酸乙酯/己垸之1 : 1 混合物（100毫升）中’並以水洗滌（10毫升）三次，然後以鹽水 洗務，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾及濃縮至乾涸。將已濃縮 之物質以甲苯共沸’並泵送至恒重，而得駿37，791毫克， 無色油，定量產率》 烯烴20之製備： 1343916
Ph,PCHaBf ινθυϋ
於漠化甲基三苯銹（549毫克，1.51毫莫耳，2·2當量）在二甲 亞颯（1，0毫升）與THF(3.6毫升）中之懸浮液内，於〇ΐ下，添加
正-丁基鋰（0,855毫升，丨,37毫莫耳，2·〇當量，正_ 丁基鋰L6M ，在丁HF中）。將所形成之混合物於〇t下攪拌6〇分鐘，添加 THF(2.0毫升與3Xi.0毫升，用於沖洗）中之醛37(359毫克，〇684 毫莫耳，1.0當量）。在（TC下攪拌20分鐘，使其溫熱至室溫 ，並在该溫度下攪拌1.5小時《藉由添加_4(：1飽和溶液使反 應淬滅，分離液層，並將水層以乙醚/己烷之丨：1混合物萃 取β合併有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾 及濃纟ί§至乾涸》使所形成之粗製油於23〇_4〇〇網目之矽膠上藉 層析純化，使用下列溶劑梯度液：5%與6 5%醋酸乙酯/己 烷溶離。此程序獲得烯烴20，322毫克，無色油，9〇%產率。
B) ER-806821 之合成：
Heck·偶合產物22之製備：
' 395 - 1343916 使烯烴20 (380毫克，0.727毫莫耳，1.0當量）與三氟甲烷磺 酸酯21 (321毫克’ 0.727毫莫耳，ι_〇當量）合併，並於惰性大 氣（乾燥箱）下’添加參-(二苯亞甲基丙酮）·二鈀_(0)(33 2毫克 ，0.036毫莫耳’ 〇.〇5當量）^將此等試劑移出乾燥箱，並於 室溫下添加乙腈（3.0毫升）與三乙胺（0.205毫升，1.46毫莫耳， 2.0當量）。將所形成之混合物於65°c下，攪拌丨9小時期間， 冷卻至室溫’並於矽藻土上過濾。使濾液濃縮至乾涸，並 於230-400網目之矽膠上藉層析純化，使用下列溶劑梯度液： 5%、15%、20%及30%醋酸乙g旨/己统溶離，此程序獲得Heck_ 偶合產物22，384毫克，白色泡沫物，65%產率，及未反應 之烯烴20，63毫克，17%。 N-曱基苯胺23之製備：
於苯胺22 (178鼋克，0.219毫莫耳，i 〇當量）在THF (〇 34毫米） 中之洛液内，於oc下，添加六甲基二矽氮化鋰（066毫升，〇 毫莫耳，3.0當量，穴甲基二矽氮化鋰丨〇M，在THF中p將 所形成之混合物於or下攪拌60分鐘期間，並添加碘化〒烷 (0.085耄升，1.35毫莫耳，6.0當量）^將反應混合物在ye下攪 拌ίο分鐘，然後使其溫熱至室溫，並於該溫度下攪拌21小 時期間。添加NHaCI飽和溶液與曱基_第三_丁基醚。分離液 層，並將水層以甲基-第三-丁基醚萃取兩次。將合併之有機 層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫永乾燥，過濾及濃縮至乾涸。 -叫· 1343916 使所形成之泡沫物於230-400網目之矽膠上藉層析純化，使用 下列溶劑梯度液：15%㈣醋酸乙酿，己烷溶離。此程序 獲得N-曱基苯胺23，148毫克，白色泡沫物，娜產率。 巨環先質24之製備：
於N-甲基苯胺23(119毫克，0.143毫莫耳’ 1〇當量）中添 加已以咪唑鹽酸鹽緩衝之TBAF(I.〇毫升，1〇毫莫耳，7〇當 量）溶液。該TBAF之經緩衝溶液係藉由添加53克咪唑鹽酸鹽 至THF中之丨00毫升TBAF1.0M内，並攪拌直到完全溶^而$ 成。將反應混合物於65 C下，授拌16小時期間，冷卻至室溫 ，添加NH4C1飽和溶液與甲基-第三-丁基醚。分離液層，並 將水層以甲基-第三-丁基醚萃取兩次，將合併之有機層以鹽 水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾及濃縮至乾涸。使所形 成之泡沫物於230-400網目之矽膠上藉層析純化，使用下列溶 劑梯度液：30%與50%醋酸乙酯/己烷溶離。此程序獲得巨 環先質24，94.0毫克，白色泡沫物，92%產率。 巨内酯25之製備：
於巨環先質24 (47,0毫克，0.0658毫莫耳，丨〇當量）在ΤΗρ (6 6 毫升）中之溶液内，添加甲苯中之六甲基二矽氮化鉀〇5M -^Q7 - 1343916 _毫升，0.133毫莫耳，2.0當量卜於室溫下揽掉ι〇分錢 ，以NI^Cl飽和溶液使反應淬滅，使pH值成為中性。添加甲 基-第三-丁基醚，分離液層，並將水層以甲基-第三·丁基链 萃取。將合併之有機層以鹽水洗播，以硫酸鈉脫水乾=， 過濾及濃縮至乾涸。使所形成之泡沫物於230_400網目之矽膠 上藉層析純化，使用下列溶劑梯度液：15%與25%醋酸乙醋 /己燒溶離。此程序獲得巨内醋25，23.5毫克，白色泡沐物
55%產率。 瞇26之製備：
於巨内酯25(17.9毫克’ 0.0272毫莫耳，L0當量）在二氣甲燒 (1·〇毫升）中之溶液内，於〇°C下’添加N，N-二異丙基乙胺（〇.丨25 毫升，0.712毫莫耳，26,2當量）與MOMC1 (0.042毫升，0.550毫
莫耳’ 20.0當量）。使反應混合物溫熱至室溫，並於該溫度 下攪拌3.75小時期間，此時以ΝΗ4α飽和溶液使反應淬滅。 添加甲基_第三-丁基醚，分離液層，並將水層以甲基_第三· 丁基謎萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥’過濾及濃縮至乾涸。使所形成之泡沫物於23〇_4〇〇 網目之碎膠上藉層析純化，使用下列溶劑梯度液：3〇%與45 %酷酸乙酯/己烷溶離。此程序獲得醚26，18.2毫克，白色 泡沫物，96%產率。 烯丙基醇27之製備： -398 - 1343916
於醚26 (18.2毫克，0.026毫莫耳，1.0當量）在二氣甲烷（0.60 毫升）中之溶液内，於室溫下，添加水（0.12毫升）與DDQ (12.0 毫克，0.0517毫莫耳，2.0當量）。將所形成之混合物於室溫 下，攪拌3.5小時期間，此時使其冷卻下降至0°C，並以飽和 NaHC〇3及10% Na2 S2 〇3在水中之1 : 1溶液，使反應淬滅。添 加甲基-第三-丁基醚，分離液層，並將水層以甲基-第三-丁 基醚萃取兩次。將合併之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫 水乾燥，過濾及濃縮至乾涸。使所形成之泡沫物藉HPTLC預 備板純化，使用35%醋酸乙酯/己烷溶離》此程序獲得醇27 ，12.6毫克，白色泡沫物，84%產率。 註：醇27係為ER-806821第一代合成之中間物，其轉化成 ER-806821可使用Dess-Martin過蛾燒與TFA程序達成。 C) ER-807563 之合成
N-乙胺基苯39之製備：
-399 - 1343916 於笨胺22 (386毫克* 0.474毫莫耳，：l〇當量）在DMPU (丨6毫 升）中之溶液内，於〇°c下’添加六甲基二矽氮化鋰（〇 95〇毫 升，0.950毫莫耳’ 2.0當量’六甲基二矽氮化鋰1 0M，在tHf 中）。將所形成之混合物於〇°C下攪拌30分鐘期間，並添加琪 化乙燒（0.230毫升，2.88毫莫耳’ 6.1當量）^將反應混合物於 〇aC下攪拌10分鐘，然後使其溫熱至室溫，並在該溫度下， 授拌1小時期間。添加NH4 C1飽和溶液、甲基-第三_丁基醚及 正-己烷。分離液層，並將水層以甲基-第三_丁基鲢/己烷〇 :1混合物）萃取兩次。將合併之有機層以鹽水/水（1 : i混 合物），接著以鹽水洗條’以硫納脫水乾燥，過漁及濃墙 至乾涸。使所形成之泡沫物於230-400網目之碎膠上藉層析純 化’使用下列溶劑梯度液；15%與20%醋酸乙酯/己烷溶離 。此程序獲得N-乙基-苯胺39 ’ 349毫克，白色泡沫物，π% 產率。
於N-乙胺基苯39 (817毫克，0.970毫莫耳，u當量）中，添 加已預先以咪唑鹽酸鹽緩衝之TBAF溶液（6,8毫升，6,8毫莫耳 ,7_〇當量）^該TBAF之緩衝溶液係經由添加5 3克咪唑鹽酸 鹽至丁HF中之100毫升TBAF L0M内，並攪拌直到完全溶解而 製成。將反應混合物於65°C下，攪拌16小時期間，冷卻至室 溫，添加ΝΗαΐ飽和溶液、水及甲基-第三-丁基醚。分離液 •400- 1343916 層，並將水層以τ基-第三-丁基_萃取兩次。將合併之有機 層以鹽水/水（1 : 1混合物）洗滌，然後以鹽水洗滌，以硫酸 鈉脫水乾燥，過濾及濃縮至乾涸Μ吏所形成之泡沫物於230_400 網目之矽膠上藉層析純化，使用下列溶劑梯度液；20%、30 %及45%醋酸乙酯/己烷溶離。此程序獲得巨環先質4〇，635 毫克，白色泡沫物，90%產率。 巨内酯41之製備：
於巨環先質40 (303毫克，0.416毫莫耳，ί ο當量）在thF (40
毫升）中之溶液内，於3分鐘内，添加六甲基二妙氮化钟（丨7〇 毫升’ 0.85耄莫耳’ 2.0當量’六甲基二矽氮化鉀〇 5 μ，在甲 笨中）。將反應混合物於室溫下攪拌1〇分鐘，並以NH4 C1飽 和溶液使反應淬滅。添加甲基-第三·丁基醚與水，分離液層 ’並將水層以甲基-第三-丁基醚萃取。將合併之有機層以 NH4 C1飽和溶液洗滌，然後以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥 ’過濾及濃縮至乾涸。使所形成之泡沫物於230-400網目之矽 膠上藉層析純化，使用下列溶劑梯度液：15%與1S%醋酸乙 酯/己烷溶離》此程序獲得巨内酯41，134毫克，白色泡沫 物，48%產率。 烯丙基醇42之製備：
42 -401 . 1343916 於巨内酯41(146.5毫克，〇·219毫莫耳，丨.〇當量）在二氣甲烷 (0.50耄升）中I溶液内，添加水（〇 5〇毫升）。使所形成之混合 物冷卻下降至0°C ’並添加DDQ在二氣甲烷中之飽和溶液（3 〇 宅升，0265毫莫耳，1.2當量，此DDQ在二氣甲烷中之飽和 溶液，係於室溫下含有20.5毫克DDQ 98%純/毫升二氣甲烷） 。將此兩相反應混合物於〇。(：下攪拌5分鐘，然後在室溫下6 小時。此時，使其冷卻下降至〇t，添加二氣甲烷，並以飽 和NaHC〇3與10% Na^2。3在水中之1 : i溶液使反應淬滅。持 鲁 續攪拌15分鐘。分離液層，並將水層以二氣甲烷萃取。將 合併之有機層以飽和NaHC〇3與10% Na2 S2 03在水中之1 : 1溶 液洗滌，接著以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，過濾及濃 縮至乾涸。使所形成之泡沫物於230-400網目之矽膠上藉層析 純化’使用下列溶劑梯度液：二氣甲烷，3%、及75%甲 基··第二-丁基醚/二氣甲烷以進行溶離。此程序獲得烯丙基 醇42 ’ 1〇2毫克，白色泡沐物，85%產率。 烯鲖43之製備： 鲁
於缔丙基醇42 (20.5毫克，0.0372毫莫耳，a當量）在正·庚 炫* (ΐ·〇毫升）中之溶液内，於室溫下，添加Mn〇2(16毫克，〇 184 又美耳’ 5當·s') a將所形成之不均勻混合物於下攪拌12 小時期間。此方法僅獲得少量所要之物質，而為使反應完 全’則以每日為基礎，添加新的Mn〇2 (16毫克），於65°c下攪 -402· 週後，直到反應完成為止。於完成時，添加醋酸乙酯 ，並於短矽膠管柱（230-400網目）上，使用醋酸乙酯作為溶= 濾出固體。使濾液濃縮至乾涸，並於230-400網目之矽膠上 藉層析純化，使用10%丙酮/曱苯作為溶劑。此程序獲得烯 鲖43，7.0毫克，白色泡沫物，35%產率（未達最佳化）。 ER-807563 之製備：
婦酉同43係根據關於製備ER-805940之相同TFA擬案處理。 NF2561之製備
於3 (1〇.〇克，44.2毫莫耳）在DME (500毫升）中之溶液内，於 -60T：下，在乾冰-丙酮浴中，添加吡啶（5.36毫升，66.3毫莫耳 ，1.5當量）’接著是四氟硼酸硝鹽（8.8克，66.3毫莫耳，1.5 當量），並於-50°C下攪拌1小時。然後於_6〇«c下，在乾冰-丙 酮浴中’再添加吡啶（5.36毫升，66.3毫莫耳，1.5當量），接 著是四氟硼酸硝鹽（8·8克，66.3毫莫耳，1.5當量），並於-50°C -403 - 1343916 下攪拌1小時。於-6(TC下，在乾冰-丙酮浴中，再一次添加 吨啶（5.36毫升，66.3毫莫耳，1.5當量），接著是四氟硼酸硝（8.8 克，66,3毫莫耳，1,5當量），並於-50°C下攪拌1小時。於-58°C 下，以飽和ΝΗ4 α (1升）使反應混合物淬滅，並以EtOAc (2 X 1 升）萃取。將有機層以水及鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥， 及在真空t濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化（Merck 230-400 網目）’使用己烷/ EtOAc 3 : 1，獲得9.59克（35.4毫莫耳，80 % )所要之產物，為黃色結晶。 #
於4 (10.55克’ 38.9毫莫耳）與吡啶（15.7毫升，194毫莫耳，5 當量）在CH2 CL (100毫升）中之混合物内，於〇。〇下，在3〇分鐘 期間’慢慢添加TfjO (9.8毫升，58.3毫莫耳，1.5當量），並將 反應混合物攪拌45分鐘。以飽和NH4C1 (200毫升）使反應遇合 物淬滅，並以EtOAc (2 X 5〇〇毫升）萃取。將有機層以水及鹽水 _ 洗滌，以Naz SO*脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產物於矽 膠管柱上純化（Merck 230-400網目），使用己烷/ Et〇Ac 4 : 1， 獲得13.9克（34.5毫莫耳，89% )所要之產物，為黃色結晶。
使5 (13.9克，34.5龛莫耳）與N-甲苄基胺（22.7毫升，175.9毫 莫耳，5.1當量）在THF (175宅升）中之混合物回流過夜。將反 -404 - 1343916 應混合物以EtOAc (750毫升）稀釋，並以水、i〇% KHS04、水 及鹽水洗務’以Na2 S04脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗產 物於硬膠管柱上純化（Merck 230-400網目）’使用己烷/ EtOAc 1，9: 1，獲得9.7克（25.9毫莫耳，75%)所要之產物，為 無色油。
使 6 (9.2 克，24.6 毫莫耳）與 20% Pd(OH)2/C (1.75 克）在 EtOH (200 毫升）中之混合物，於1氫大氣壓下氩化4小時。濾出觸媒， 並使濾液在真空中濃縮。獲得粗製二胺，為黃色油。使用 之無需純化。 使粗製二胺、原甲酸三乙酯（13.1毫升，78·7毫莫耳，3.2當 量）及蒙脫石KSF (2.7克）在EtOH (200毫升）中之混合物回流1〇〇 分鐘。濾出不溶性物質’並使濾液在真空中濃縮。使粗產 物於矽膠管柱上純化（Merck 230-400網目，354克），使用己烷 / EtOAc 1 : 1，1 : 2 ’及EtOAc ’獲得84% (2個步驟）所要之產 物，為黃色油。
於7(5.75克，21.8毫莫耳）在0^(：12(125毫升）中之溶液内， 於〇。0下，添加TFA (16.8毫升，218毫莫耳，1〇當量）。然後， 使反應混合物溫熱至室溫’並揽掉1.5小時。將反應混合物 -405- 1343916 倒入冰水中’並以NaHC03中和，及以EtOAc (800毫升+ 2x125 愛升）萃取。將有機層以水及鹽水洗務，以Na2 S04脫水乾燥 。將Na2S〇4過濾，並以q^C!2洗滌，且使濾液在真空中濃縮 。獲得粗產物’白色結晶，並使用於下一步驟，無需純化。
於礦油中之60% NaH (2.3克，56.6毫莫耳，2.6當量）與DMF (40 毫升）之混合物中，於ot下，慢慢添加粗製酚8在DMF中之 溶液（60毫升）’並攪拌1小時。然後，添加TBDPSC丨（9 6毫升 ’ 37.0耄莫耳，1.7當量），並使反應混合物溫熱至室溫，及 揽拌1.5小時。將反應混合物於下，慢慢傾倒在飽和cl 上，並以EtOAc (3x150毫升）萃取。將有機層以水（X2)及鹽水洗 滌’以Naz SO#脫水乾燥’及在真空中濃縮。使粗產物於矽膠 管柱上純化（Merck 230-400網目），使用己烷/ EtOAc 3 : 1> 1 : 1， 2 : 3，獲得8.89克（19.4毫莫耳，89%，2個步驟）所要之產物 ，為無色油。
將9 (8.39克，18.3毫莫耳）、KBS (3.6克，20.1毫莫耳，I !當 量）及AIBN (1.2克，7‘3毫莫耳，〇.4當量）在CC14 (250毫升）中之 混合物，慢慢加熱至50°C ’並攪拌4小時使反應混合物冷 卻至室溫，並以矽藻土濾出不溶性物質，以CCU沖洗，且使 -406- 1343916 濾液在真空中濃縮。使用此粗製溴化物，無需純化。於Cs2 C〇3 (9.2克’ 28.4毫莫耳，1.55當量）與DMF (90毫升）之混合物中， 於室溫下，添加PhSH (2.9毫升，28.4毫莫耳，丨_55當量），並 將反應混合物揽拌50分鐘。然後，添加粗製溪化物在dmf 中之溶液（210毫升）’並將反應混合物攪拌1小時。以飽和 NH4 C1 (300毫升）使反應混合物淬滅，並以段〇Ac (3x300毫升） 萃取。將有機層以水（x2)及鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥， 及在真空中濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化（Merck 230-400 網目 ’ 550 克），使用己烷 / EtOAc 2 : 1，1 : 1，1 : 3，獲得 8.52 克（15.0毫莫尋，82%，2個步驟）所要之產物》
於10 (8.47克’ 14.9毫莫耳）在THF (200毫升）中之溶液内，於 0°C下，添加TBAF(在THF中之1.0M溶液，22.4毫升，1，5當量） ，並使反應混合物溫熱至室溫，及攪拌75分鐘。以飽和NH4C1 (150毫升）使反應混合物淬滅，並以EtOAc (3x200毫升）萃取。 將有機層以水及鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，及在真空中 濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化（Merck 230-400網目> 550克） ，使用己烷/ EtOAc 2 : 1，1 : 1，1 : 2，獲得4.7克（14.3毫莫耳， 96% )所要之產物。
-407 - 1343916 於紛11(4.41克’ 13.4毫莫耳）在DMF(100毫升）中之溶液内， 於室溫下’添加DBU (3.0毫升，20.1毫莫耳，1·5當量）與M0MC1 (1.5毫升，20.1毫莫耳，ι·5當量），並將反應混合物攪拌^ 5 小時。然後，添加DBU (1.5毫升，10.1毫莫耳，0.75當量）與 MOMC1 (0.75毫升，丨0.1毫莫耳，〇 75當量），並將反應混合物 攪拌1小時。以飽和NlijCl (1〇〇毫升）使反應混合物淬滅，並 以EtOAc (3x150毫升）萃取。將有機層以水及鹽水洗滌，以 Naz SO*脫水乾燥，及在真空中濃縮，使粗產物於矽膠管柱上 純化（Merck 230-400網目），使用己烷/ Et〇Ac i : !與1 : 3 ,獲 得87%所要之產物。
將12 (4.5克’ 12_1毫莫耳）、KOH 2M水溶液（30毫升，60·4毫 莫耳’ 5當量）及DMS0 (100毫升）之混合物，於下攪拌1.5 小時。使反應混合物冷卻，並以IN HC1調整至PH5 (小心，若 pH太過酸性，則MOM基團可容易地被水解）。過遽所形成之 結晶（所要之產物），並以水洗滌。獲得總共3.22克之粗產物。 11)酯化作用
於PPI13 (2.3當量）在THF (30毫升）中之溶液内，於〇°C下，添 加DEAD (2.6當量），並將反應混合物攪拌30分鐘。然後，添 • 408 · 1343916 加13 (1當量）與TMS乙醇（1·5當量）在THF (50毫升）中之混合物 ，並使反應混合物溫熱至室溫，及攪拌過夜。再者，添加PP& (2.3當$)與DEAD (2.6當里）’並揽掉1〇分鐘。接著，添加丁Mg 乙醇（1.5當量）’並攪拌20分鐘。使反應混合物在真空中濃 縮。將Etz 0添加至殘留物中’並攪拌。濾出所形成之固體 (Ph；3 P(O)) ’並使滤液在真空中濃縮。使粗產物於$夕膠管柱上 純化（Merck 230-400 網目），使用 CH2Cl2/MeOH 200 : 1，100 : i， 而得所要之產物與1,2-二乙氧羰基肼之混合物（未分離）。使 鲁 此混合物於矽膠管柱上純化（Merck 230-400網目），使用己虎/
EtOAc 2 : 1，1 : 1及2 : 3，而得所要之產物，為白色結晶。
於14 (730毫克，1.59毫莫耳，1.5當量）與碘化物15 (639毫克 ’ 1.〇6毫莫耳，1當量）在無水THF(25毫升）-HMPA(2.5毫升）鲁 中之落液内’於-50°C下’在25分鐘内，添加LiHMDS (在THF 中之1.0M溶液，2.65毫升，2.5當量），並將反應混合物攪拌3〇 分鐘。然後，於-5(TC下，添加LiHMDS (在THF中之1.0M溶液 ，1.3毫升’ 1.25當量）’並將反應物攪拌1小時。以飽和>^4(：1 (50毫升）使反應混合物淬滅’並以EtOAc (3x50毫升）萃取》將 有機層以水及鹽水洗滌’以Naz S〇4脫水乾燥，及在真空中濃 縮。使粗產物於矽膠管柱上純化（Merck 230-400網目），使用己 炫> / EtOAc 4. 1，1· 1，1. 3，獲仔 440 宅克（0.471 毫莫耳 ’ 44% ) -409 - 1343916 所要之產物，為無色非晶質
於16(980毫克，U2毫莫耳）在毫升）中之溶液内 ，於〇°C下，添加mCPBA (若mCPBA為100%，則經計算為〇 5 當量，91毫克），並攪拌25分鐘，然後添加mCPBA(9i毫克） ’及攪拌25分鐘，添MmCPBA(45毫克），並攪拌25分鐘，添 加mCPBA (35毫克），及攪拌2〇分鐘》以飽和Nas S2 〇；3 (8〇毫升） 使反應混合物淬滅’並以Et〇Ac (400毫升+ 2x80毫升）萃取。 將有機層以飽和NaHC〇3〇c2)及鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥 ’及在真2中濃縮’而得1 〇2克粗製亞ί風’為無色非晶質。 使粗I亞现與Et；} Ν (10滴）在甲苯（50毫升）中之溶液回流1小 時。在真空中濃縮反應混合物，並使粗產物於矽膠管柱上 純化（Merck 230-400網目），使用己烷/ Et0Ac 3 :匕！ ··匕j : 3， 獲得980毫克（U9毫莫耳，98%，2個步驟）所要之產物，為 無色非晶質。
於18 (924毫克，1.12毫莫耳）在THF (25毫升）中之溶液内， 添加咪唑-HC1 (293毫克，2.8毫莫耳，2.5當量）與TBAF (在THF 中之1.0M落液’ 5.6堂升’ 5當量），並將混合物加熱至5〇。匚。 -410- 1343916 1小時及3小時後’添加咪唑HC1 (293毫克，28毫莫耳，25當 量）及TBAF (在THF中之1.0M溶液，5.6毫升，sθ^ , J S Τ )。24 小 時後’添加TBAF (在THF中之1.0M溶液，1U毫升，1〇當量） ’並將反應混合物於50t下授拌84小時》以飽和而4〇(4〇毫 升）使反應混合物淬滅，並以NaCl(10毫升）飽和，及以Ei〇Ac (5x100毫升）萃取。以NaJO4使有機層脫水乾燥，及在真空中 濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化（Merck 230-400網目），使用 EtOAc’ EtOAc/MeOH 99 : 1，95 : 5，而得740毫克所要之產物（不 純），為無色非晶質。
於碘化2-氯基-1-甲基吡錠（421毫莫耳，4〇當量）與nBu3N(1() 毫升’ 4.21毫莫耳’ 4當量）在CH2Cl2(5〇毫升）中之回流混合 物内’於1小時期間，以注射泵逐滴添加19 (640毫克，丨〇5毫 莫耳）在CH2C12(25毫升）中之溶液，然後將反應混合物攪拌3〇 # 分鐘。使反應混合物在真空中濃縮，並將殘留物以Et〇Ac (750 耄升）稀釋’以水、飽和NH4C1、水及鹽水洗滌，以Na2S04脫 水乾燥’過滤’及在真空中濃縮。使粗產物於矽膠管柱上 純化（Merck230-400 網目），使用己烷 / Et〇Ac i : i，][ ·· 5CH2Cl2/
MeOH 95 : 5 ’獲得560毫克所要之產物（不純），為無色非晶 質。
•411 - 1343916 中所述者進行。 水解作用係按前文在ER803064合成
於21(26〇毫克，0.596毫莫耳）在〇12〇2(45毫升）中之溶液内 ，於室溫下，添加粉末狀分子篩4A(640毫克）與pcc(642毫克 ，2.98毫莫耳，5當量），並將反應混合物攪拌丨小時。將反 應混合物經過矽藻土過濾，並在真空中濃縮濾液。使粗產 物於咬膠管柱上純化（Merck 230-400網目），使用CH2 % 99 : 1，95 : 5，而得185毫克所要之產物（包含吡錠雜質）β
於22 (185毫克，0.382毫莫耳）在CH2 Cl2 (10毫升）中之溶液内 ，於0°C下’添加TFA (0.88毫升，11.5毫莫耳，30當量），並使 反應混合物溫熱至室溫，及攪拌1.5小時。在真空中濃縮反 應混合物。使粗產物於矽膠管柱上純化（Merck 230-400網目）， 使用 CH2Cl2/MeOH 98 : 2, 95 : 5, 92 : 8，獲得 120 毫克（0.300 毫莫 耳，79%，50%，2個步驟）所要之產物NF2561。以水/ MeCN 1 : 1使純產物凍乾，獲得白色泡沫物。 ER805911 與 ER805977 :
-412 - 1343916 此等類似物係使用適當替代試劑，使用上文合成法製成。 修正步驟係描述於下文：
使粗製一胺（24.5毫莫耳）、乙酿基曱酸三乙g旨（ns毫升，3 當量）及蒙脫石KSF (2.5克）在EtOH (150毫升）中之混合物回流2 小時。遽'出不溶性物質’並在真空中濃縮濾液。使粗產物 _ 於矽膠管柱上純化（Merck 230-400網目，350克），使用己燒/
EtOAc 1 : 1，1 : 2與EtOAc ,而得81% (2個步驟）所要之產物， 為黃色油。將此產物以上述關於NF2561之類似方式進行，獲 得 ER805911。
Bn NO)
使二氟甲紀績酸醋（9.3克’ 23.1毫莫耳）與N-乙基爷胺（15.2 毫升，1Π.8毫莫耳，5.1當量）在THF (175毫升）中之混合物回 流26小時》將反應混合物以EtOAc (750毫升）稀釋，並以水、 10% KHSO4、水及鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，及在真空 中濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化（Merck 230-400網目），使 用己烷/ EtOAc 20 : 1，9 : 1，獲得6.25克（16.1毫莫耳，70% )所 要之產物，為無色油"將其以上述關於NF2561之類似方式進 行，獲得ER805977。 C10類似物，ER8(M747之製備： -413- 1343916
將二氧化硒（677毫克）與531-YW-4 (1.96克）在二氧陸圜（30毫 升）中之懸浮液，於70t下保持10小時。使混合物濃縮，並 以急驟式層析純化（己烷/醋酸酯5/1至2/1)，而得593-YJ-22-1 (396 毫克）與 593-YJ-22-2 (683 毫克）。
將氫化鈉（60%，59毫克）添加至593-YJ-22-2 (788毫克）在DMF (15毫升）中之溶液内，接著於室溫下添加氣化甲氧基甲烷（160 毫克）。將混合物在室溫下保持攪拌過夜，並以氯化銨水溶 液使反應淬滅。將水相以醚萃取，並使合併之有機相濃縮 。使殘留物藉急驟式層析純化（己烷/醋酸酯4/1)，獲得593-YJ-25 (431 毫克）。
將593-YJ-25 (431毫克）與氫氧化鈉（1.0 N，1.0毫升）在乙醇（5 毫升）中之溶液，於室溫下保持攪拌過夜。使混合物濃縮， 並以氣化銨水溶液稀釋。將水相以醚萃取，並使合併之有 機相濃縮。使殘留物藉TLC純化（己烷/醋酸酯2/1)，產生 593-YJ-29(184 毫克）。 -414 - 1343916
將Dess-Martin過碘烷於室溫下，添加至二氣甲烷（1〇毫升）中 之593-YJ-29 (184宅克）内。將混合物於2小時内以醚稀釋，並 經過矽藻土過濾。濃縮濾液，並使殘留物藉TLC純化（己烷 /醋酸酯2/1)，獲得593-YJ-31 (138毫克）》
將正-丁基链（2.5 Μ，0.56毫升）於-78°C下，添加至THF (5毫 升）中之554-RB-228 (450毫克）内》一小時後，添加593-YJ-31 (138 毫克）。將反應物在0 C下保持一小時，並溫熱至室溫，然後 以氣化銨水溶液使反應淬滅。將水相以醚萃取，並以硫酸 納使合併之有機相脫水乾燥。汽提溶劑，並使殘留物以TLC 純化（己炫1 /酷酸酉旨3/1)成593-YJ-32 (168毫克，75% )。
將Rieke鋅與593-YJ-32 (168毫克）在甲醇（10毫升）與水（1 ·〇毫升） 中之懸浮液’於70°C下保持4小時。使混合物經過矽藻土過 濾’並以硫酸鈉脫水乾燥。使有機物質濃縮，及進一步以 共沸方式乾燥’而得593-YJ-33 (200毫克）。使粗製593-YJ-33接 受三乙胺（2.7毫升）與氣化笨曱醯（U毫升）處理，並以丁Lc純 •415 · 1343916 化（己烷/醋酸酯#1)，獲得593-YJ-35 (358毫克）。
將593-YJ-35 (358毫克）與咪唑鹽酸鹽緩衝之TBAF (1.0 Μ，0.96 毫升）在THF (10毫升）中之溶液，於5〇χ：下保持攪拌過夜，然 後以水稀釋。將水相以醚萃取，及濃縮。使殘留物以TLC純 化（二氣曱烷/甲醇’ 10/1)，而得593-YJ-36 (41毫克）。 將593-YJ-36 (41毫克）添加至碘化2-氣基-i_甲基吡錠（52毫克） 與二丁胺（43毫克）在二氣曱烷（2〇毫升）中之回流内β 2小時 回流後’將混合物攪拌過夜》將混合物以醚稀釋，並以 (1.0 N)與水洗滌。使殘留物以TLC純化（己烷/醋酸酯1/：1)， 而得 593-YJ-39-1 (4.3 毫克）。
將593-YJ-39 (4.3笔克）與氫氧化納（〖·〇n，ι·〇毫升）在乙哮（5 毫升）中之溶液，於室溫下保持攪拌過夜。使混合物濃縮， 並以氣化銨水溶液稀釋。將水相以瞇萃取，並使合併之 機相濃縮。使殘留物藉TLC純化（己烷〆醋酸酯2/1),產 593-YJ-57 (4.0 毫克）。
-416- 1343916 將Mn02 (90%，15毫克）與593_YJ_57 (4〇毫克）在二氣甲烷口毫 升）中之懸浮液，保持攪拌過夜。將混合物經過矽藻土過濾 及濃縮。使殘留物以TLC純化（己烷/醋酸酯2/3)，獲得593-YJ-58 (2.0 毫克）。
將氫氟酸（49%，〇.6毫升）添加至乙腈（丨5毫升）中之593 yj_58 (2.0毫克）内’並攪拌20分鐘。將混合物以水稀釋，並以二 氣甲燒萃取。使有機相濃縮，並以短矽膠墊純化，產生593_ YJ-59 (0.5 毫克，ER-804747)。 CI5-甲氧基-類似物，NF1872之製備
於3,4,5-三甲氧基甲苯（5 47克，3〇毫莫耳）在DME(8〇毫升）籲 中之溶液内，慢慢添加CuBr2(6 8克，3〇45毫莫耳），並將混 合物於主溫下攪拌3〇分鐘。然後，以數次添加CuBr2 (&4克， 37.61毫莫耳）。將混合物攪拌12小時。過濾不溶性物質，並 濃縮遽液。使粗產物於矽膠管柱上純化，使用己烷/ Et〇Ac 4 : 1，獲得 7,5 克 NY-60。
-417· 1343916 使NY-60 (7.39克，28.3毫莫耳）溶於EhO (300毫升）中，並於 氮氣下冷卻至_78°C。然後’慢慢添加n-BuLi (1.6M /己燒，21 毫升，33.6毫莫耳），並將反應物於-78°C下攪拌40分鐘。將 乾冰添加至此溶液中，接著使此溶液溫熱至室溫，並攪掉15 分鐘。以水使混合物反應淬滅，以2N HC1酸化，以Et〇Ac萃 取（x2)。將有機層以水、鹽水洗滌，並以MgS〇4脫水乾燥， 過濾及濃縮，而得6.38克NY-61。
Μ U
Dir NY41 ΜθΙ, C3jC〇3 一·· I 90% ΟΜ» Λ 〇sM·
ΝΥ-82 於NY-61 (6.37克，28.16毫莫耳）在DMF (200毫升）中之溶液内 ’添加Cs2C〇3(9.17克’ 28.14毫莫耳），並於室溫下攪拌1〇分 鐘。然後，添加Mel (10宅升，160.6毫莫耳），並將反應混合 物攪拌12小時。將反應混合物倒入冰冷飽和nh4C1中，並以 EtOAc萃取（x3)。將有機層以水（χ3)、鹽水洗滌，以Na2S〇4脫 水乾燥’過濾及濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化，使用 己烷 / EtOAc 4 : 1，獲得 6.07 克 NY-62。
NY-62 NY-63 使NY-62(6.〇7克，25.26毫莫耳）溶於CH2C12(80毫升）中，並 於氮氣下冷卻至-78°C。然後，慢慢添加bC13(1m/CH2Ci2 , 26 毫升，26毫莫耳），並將反應物於_78它下攪拌1小時。將此 溶液在0°C下揽拌15分鐘，於室溫下1小時。於再冷卻至jfc -418- 1343916 之混合物中，慢慢添加另外之BC13(1M/CH2C12，52毫升，52 毫莫耳），並使溶液溫熱至室溫，及攪拌15小時。將反應混 合物倒入冰水中，並以EtOAc萃取（x2)。將有機層以水（x2) ' 鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產物自己 烷/ EtOAc藉再結晶純化，獲得4.1克NY-63。
I
MeO^VxOjMe TMSCHN2. 'Pr2NEt Μβ 於 NY-63 (4.09 克，19.27 毫莫耳）、MeOH (1.77 毫升）、lPr2NEt (3.7 毫升，21.24毫莫耳）及MeCN (80毫升）之混合物中，在30°C下 慢慢添加三甲基矽烷基重氮甲烷（2M /己烷，10.6毫升，21.2 毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，並攪拌24小時。以水 使反應混合物淬滅，並以EtOAc稀釋。將有機層以10%檸檬 酸洗滌，並以EtOAc萃取水層。將有機層以水、鹽水洗滌， 以Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純 化，使用己烷 / EtOAc 20 ·· 1, 15 : 1，10 : 1，而得 2.29 克 NY-64 與NY-65之混合物。
〇lM« NY-64
OAc M«Q>J>sXOjMe NY-66 使用關於NY-07之相同程序，使NY-65轉化成NY-66 (1.73克） 。（藉管柱層析分離NY-64)
OjM· I)N日S.AJBN U) PhSH, CsjCOa NY-ae
NY«67 aa% •419- 1343916 使用關於10之相同程序，使ΝΥ·66 (1.72克，6.41毫莫耳）轉 化成 NY-67 (2.07 克）。
ΝΥ^Τ ΝΥ-ββ 使用關於NY-09之相同程序，使NY-67 (2.06克，5.47毫莫耳） 轉化成ΝΥ-68(1·54克）。
ΝΥ·68 NY-63 使用關於509-HD-209之相同程序，使NY-68 (1.48克，4.43毫 莫耳）轉化成NY-69(1.62克）。
NY^9 NY-70 使用關於509-HD-212之相同程序，使NY-69 (1.62克，4.28毫 莫耳）轉化成NY-70(L53克）。
NY-71
NY-70 TMSCHzCH2OH PPh3t DEAD 56% 使用關於509-HD-213之相同程序，使NY-70 (1.51克，4」4毫 莫耳）轉化成ΝΥ-71(1·〇8克）。 -420- 1343916
使用關於16之相同程序，使NY-27 (511毫克，0.707毫莫耳） 轉化成NY-72 (971毫克）。
使用關於18之相同程序，使NY-72 (971毫克，0.707毫莫耳） 轉化成NY-33 (521毫克）。
使用關於509-HD-116之相同程序，使NY-73 (521毫克’ 0.549 毫莫耳）轉化成NY-74 (444毫克）。將NY-74使用於下一步驟， 無需純化。
使用關於509-HD-118之相同程序’使NY-74 (444毫克’ 0.549 毫莫耳） -421 - 1343916
轉化成NY-75 (86毫克）與NY-76 (114毫克）。 使用關於TM-13之相同程序，使NY-75 (45毫克，0.094毫莫 耳）轉化成NY-77 (19.2毫克）。
使用關於NF-0675之相同程序，使NY-77 (18毫克，0.038毫莫 耳）轉化成NF-1872 (12.6毫克）。 C16類似物：NF0934、NF1418及 NF1419 之製備 NF-0934之合成程序
331^2-2 Νγ.20
使用關於554-RB-238之相同程序，使531-yw-2-2 (5克，19.21毫 莫耳）轉化成NY-20 (5.08克）。將NY-20使用於下一步驟’無需 純化。
NY-21 n U—三，nh2ch2ch2nh2 〜一 於乙炔化鋰-乙二胺複合物（24.92克，0.271莫耳）在DMSO (250 毫升）中之懸浮液内，於0°C下，慢慢添加（S)-環氧丙烷（14.3 克，0.246莫耳）。然後，使混合物溫熱至室溫，並搜拌24小 -422- 1343916 時。將混合物倒入冰水中，並以Et2 0萃取（χ4)。將有機層以 飽和NH4C1、鹽水洗滌，並以MgS04脫水乾燥，過濾及濃縮 。將此粗產物使用於下一步驟，無需純化。 NY-21 tsdpso 59% 2個步社 TB0P8
ΝΥ·22 使用關於554-RB-225之相同程序，使NY-21 (8克，95.1毫莫 耳）轉化成NY-22 (27.33克）。
NY-20
使用關於NY-01之相同程序，使NY-20 (5.08克，19.21毫莫耳） 轉化成NY-23 (4.22克），為非對映異構物之一。
使用關於343-yw-279之相同程序’使NY-23 (4.2克，7.23毫莫 耳）轉化成NY-24 (3.7克）。
NY^4 56% T0OPS PivO,
NY-25 於NY-24 (3.69克，633毫莫耳）在CH2C12(70毫升）中之溶液内 ，於0°C下，添加2,6-二甲基吡啶（3.7毫升，31.8毫莫耳）與 TBSOTf (3.63毫升，15.8毫莫耳）。然後，使混合物溫熱至室 溫，並攪拌30分鐘。以MeOH使混合物淬滅’並倒入冷飽和 1343916
NaHC03中，及以EtOAc萃取。將有機層以水、5%檸檬酸、水 、飽和NaHC03、鹽水洗滌，並以Na2 S04脫水乾燥，過濾及濃 縮。使粗產物於矽膠管柱上純化，使用己烷/ EtOAc 100 : 1, 50 : 1,30 : 1，獲得4.23 克 1VY-25。
>τββ NY-25
LiBH4
NY-26 使NY-25 (4.2克，6.03毫莫耳）溶於無水Et20 (50毫升）中，並 使此溶液在冰/水浴冷卻至0°C。然後，分次添加LiBH4(135 毫克，6.2毫莫耳），使混合物慢慢溫熱至室溫，並揽拌2天 ，接著慢慢添加NH4 CI飽和溶液。以EtOAc萃取混合物，並 將有機萃液以NH4C1飽和溶液、水、鹽水洗滌，以無水Na2S04 脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純化，使 用己烷 / EtOAc 8 : 1，獲得 3.55 克 NY-26。
使用關於554-RB-260之相同程序，使NY-26 (568毫克，0.927 毫莫耳）轉化成NY-27 (565毫克）。 t)NBS.AJBN Π) PhSH, C32COj^ NY-28 57% NY-29 使用關於10之相同程序，使NY-28 (2.7克，15毫莫耳）轉化 成 NY-29 (2.45 克）。 -424- 1343916 ：02Ue INNaOH Ph ΪΟχΗ Ph 94% NY-29 NY-30 8.5毫莫 使用關於509-HD-212之相同程序，使NY-29 (2.45克 耳）轉化成NY-11 (2,19克）。
ΝΥ^Ο TMSCH2CH2OH ^γ〇〇2〇Η2〇Η2ΤΜ3 ~PPh7 DEAD 霣 79% NY-31 使用關於509-HD-213之相同程序，使NY-30 (2.18克，3.06毫 莫耳）轉化成NY-31(2.35克）。
使用關於16之相同程序，使NY-27 (260毫克，0.36毫莫耳） 轉化成NY-32 (229毫克）。
i) mCPBA Π) TEA~ 67%
使用關於18之相同程序，使NY-32 (229毫克，0.236毫莫耳） 轉化成NY-33 (136毫克）。
1343916 使用關於509-HD-116之相同程序，使NY-33 (136毫克，0.585 毫莫耳）轉化成NY-34(119毫克）。
i) 2,4(6-a3Phcoa. IE£uIOE__ ii) DMAP,甲笨 回流 74%
使用關於TM-12之相同程序，使NY-34 (116毫克，0.285毫莫 耳）轉化成NY-35 (146毫克）。
使用關於TM-13之相同程序，使NY-35 (80毫克，0.206毫莫 耳）轉化成NY-36 (55毫克）。
使用關於NF-0675之相同程序，使NY-36 (52毫克，0.135毫莫 耳）轉化成NF-0934 (29毫克）。 NF-1418之合成程序 COjM· COjMo
JxyCOjM· 〇 NBS. A1BN JCco^M·
PhSH, C々C〇3 NY-144 71% NY-145 使用關於10之相同程序，使NY-144 (7.11克，29.84毫莫耳） 轉化成 NY-145 (7.32 克）。 -426 - 1343916
NY-145 2N NaOH - tQ%
NY-148 使用關於NY-45之相同程序，使NY-145 (7.32克，21.13毫莫 耳）轉化成NY-146 (4.46克）。
使用關於NY-48之相同程序，使NY-146 (318毫克，1毫莫耳） 轉化成NY-147與NY-148之混合物（305毫克）。
C〇2Mq TM5CH2CH2QH JsJ-CO^CHjCHjTMS + PPh3.DEAD *"M)|〇jy^SPh * NY-147 NY-148
COjCHjCHiTMS 96% NY-149 NY-150 使用關於509-HD-213之相同程序，使NY-147與NY-148 (303毫 克，0.912毫莫耳）轉化成NY-149 (297毫克）與NY-150 (42毫克）。
使用關於16之相同程序，使NY-53 (1_81克，4.808毫莫耳）轉 化成 NY-151 (2.06 克）。
•427· 1343916 使用關於18之相同程序，使NY-151 (306毫克）轉化成NY-152 (250毫克）。
使用關於509-HD-116之相同程序，使NY-152 (230毫克，0.233 毫莫耳）轉化成NY-153 (197毫克）。
I) 2,4.6*a3PhCOCI. TFA. THF_ ii} DMAP, T 笨 23%
使用關於TM-12之相同程序，使NY-153 (136毫克，0.233毫莫 耳）轉化成NY-154 (30毫克）。
將NY-154 (28 毫克，0.0494 毫莫耳）' INNaOH (125微升，0.125 毫莫耳）及DME (0.5毫升）之混合物，於室溫下攪拌18小時。 將反應混合物以Et2 Ο洗}條。以飽和NH4 C1使水層中和，並以 EtOAc萃取。將有機層以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過 濾及濃縮，而得23毫克NY-155。將NY-155使用於下一步驟， 無需純化。
DPPA, Et3N.'Bu〇H NY-1S6
NY-156 48% 1343916 使NY-155 (22毫克，0.0398毫莫耳）、疊氮化二苯基磷醯（8.6 微升，0.0399毫莫耳）、Et3N (4毫克，0.0395毫莫耳）、〖ΒιιΟΗ (0.3 毫升）及甲苯（1.5毫升）之混合物回流3小時。將反應混合物 以EtOAc稀釋，並以5%檸檬酸水、飽和NaHC03、鹽水洗滌， 以Na2S04脫水乾燥，過濾及濃縮。使粗產物於矽膠管柱上純 化，使用己烷/ EtOAc 5 : 1，3 : 1，獲得12毫克NY-156。
使用關於509-HD-188之相同程序，使NY-156 (11毫克，0.0176 毫莫耳）轉化成NY-157 (7.5毫克）。
使用關於TM-13之相同程序，使NY-157 (7.5毫克，0.0149毫莫 耳）轉化成NY-158 (5.3毫克）。
I Μ 使用關於NF-0675之相同程序，使NY-158 (5.2毫克，0.0104毫 莫耳）轉化成NF-1418 (4.7毫克）。 NF-1419之合成程序
1343916 使用關於B2538之相同程序，使NF-1418 (4毫克，0.00937毫 莫耳）轉化成NF-1419 (2.3毫克）。 化合物對TNF- α與糸肌動蛋白PLAP (胎盤鹼性磷酸酶）轉 錄之作用之度量 NF-/CB係為調節涉及免疫與炎性回應之各種基因之一項重 要核因子（參閱 Ghosh 等人，如《w 1998, /(5, 225)。已經 充分記述的是，TNF α基因轉錄係藉由NF- /c B活化作用進行 調節（參閱 Drouet 等人，/ 1991，747, 1694)，因此，採用 具有TNF α-PLAP轉錄之檢測，以評估待測化合物對NF- /c B活 化之抑制作用。 TNF a -PLAP 質粒（TNF α -啟動子 + 5，-UTR (1.4 kb) + PLAP + SV40 polyA + PGK-neo, Goto 等人，Μ?/. Ρ/ζαπηαα?/. 1996, 49, 860)係被構成 而具有稍微修正，其中係將TNF a-3'-UTR (772 b.p.)插入PLAP與 SV40 polyA 之間（TNF α-啟動子+5^701(1.41<;15) + ?1^? + 11^(^3'-UTR + SV40 polyA + PGK-neo) » 然後，經由使已修改之 TNF α-PLAP 質粒安定地轉染至THP-1細胞（人類急性單核血球白血病）中 ，而建立THP-1-33細胞。為同時評估待測化合物對轉錄之非 專一性作用，亦經由使/5-肌動蛋白-PLAP質粒（/3-肌動蛋白-致 動子（4.3kb) + PLAP + SV40polyA + PGK-neo)安定地轉染至 THP-1 細胞中，而建立B164細胞。THP-1-33細胞（TNF α-PLAP)係經由 以LPS之刺激，產生PLAP活性；另一方面，B164細胞（万-肌動 蛋白-PLAP)係不斷地產生PLAP活性，無需利激。 將THP-1-33細胞與B164細胞保持在含有10%熱失活不含内 毒素之牛胎兒血清（FBS)與G418 (1毫克/毫升）之RPM11640中 -430- 1343916 。將此等細胞在L0x ίο4個細胞/井之密度下，接種於96_井 板上’然後於待測化合物存在或不存在下，培養3〇分鐘， 接著以1〇〇毫微克/毫升脂多糖（大腸桿菌〇127: B〇8或〇11: B4) 刺激。在培養40-48小時後’採集培養物上層清液，並度量 此上層清液中之鹼性磷酸酶活性。 驗性磷酸酶活性係利用化學螢光受質‘甲氧基斗(3_磷酸苯 基）螺[1，2-一氧環丁燒-3,2’-金剛燒]定量。為使主要衍生自 之組織非專一性龄性麟酸酶失活，故於化學螢光檢測之前 ，將試樣在65°C下加熱30分鐘。將1〇微升培養物上層清液之 液份’與50微升檢測緩衝液（0.28 M Na2 C03 -NaHC03，pH 10.0,含 有8 mM MgS〇4)，在96-井MicroliteTM板（不透明）中混合，然後 添加50微升化學螢光受質，並混合。在室溫下培養6〇分鐘 後’以微板發光計度量穩定狀態化學螢光。 各試樣之PLAP活性係按下述計算而得： 對照組之 TNF α-PLAP% = (A-B) X 100/(C-B) 對照組之yS-肌動蛋白-PLAP% = (A) x 100/(C) A :試樣/以待測藥物培養及以LPS刺激試樣之化學勞光 B :空.白試驗/未經刺激試樣之化學螢光 C :對照組/以LPS培養試樣之化學螢光 各待測化合物之IC5〇值，係計算自劑量抑制回應曲線β 1343916
附錄A FDA許可之腫瘤學藥物 經許可腫瘤學藥物與經許可適應徵之清單 藥物 藥物 商標名 許可用途 製造者/ 分銷商 許可 曰期 阿利崔替 諾因 falitretinoin^ Panretin 在患有與AIDS有關聯之卡 波西氏肉瘤之病人中局部 治療皮膚損傷 Ligand醫藥 1999 年 2月2曰 異嘌呤醇 Zvlopnm 患有白血病、淋巴瘤及固 態種瘤惡性病症，而接受 會造成血清與尿液脲酸含 量升高之癌症療法，且不 能夠容許口服療法之病人 Glaxo Smith Kline 1996 年 5月17曰 阿催塔胺 raltretamine'i Hexalen 患有持久或復發卵巢癌之 病人在以順氣胺鉑及/或 烷基化劑為基礎之組合之 第一線治療後之單一藥劑 姑息藥治療 美國生物科技 1990 年 12月 26 曰 亞米弗斯亭 Ethvol 降低與在患有已進展卵巢 癌之病人中重複投予順氯 胺鉑有關聨之累積腎毒性 美國生物科技 1995 年 12月8曰 famifostine'i 亞米¥斯辜 Ethvol 在非小細胞肺癌中鉑毒性 之降低 美國生物科技 1996 年 3月15曰 亞米弗斯莘 Ethvol 降低對於頭部與頭部癌之 放射後口腔乾燥，其中放 射口包括大部份腮腺 美國生物科技 1999 年 6月24曰 安那史唑 Tanastrozole^ Arimidex 患有激素受體陽性早期乳癌 之斷經後婦女之輔助治療 AstraZeneca 醫藥 2002 年 9月5曰 安那史唑 Arimidex 在他摩西吩(tamoxifen)治療 後具有疾病進展之斷經後婦 女中，治療已進展之乳癌 AstraZeneca 酱藥 1995 年 12 月 27 0
-432- 1343916 安那史唑 Arimidex 患有激素受體陽性或激素 受體未知局部進展或轉移 性乳癌之斷經後婦女之第 一線治療 AstraZeneca 酱藥 2000 年 9月1曰 三氣化二砷 丁risen ox 在ATRA加上E環素後之復 發或反拗APL之第二線治 療 細日& Ά恭 2000 年 9月25曰 貝克沙羅汀 Targretin 在對至少一種先前系統療 法反彻之病患中，藉由口 服膠囊治療皮膚T-細胞淋 巴瘤之皮膚現象 Ligand醫藥 1999 年 12 月 29 曰 Tbexarotene'l 貝克沙羅汀 Targretin 在對至少一種先前系統療 法反拗之病患中，局部治 療皮膚T-細胞淋巴瘤之皮 膚現象 Ligand醬藥 2000 年 6月28曰 博來露素 Rlenoxane 用於治療惡性胸膜滲出液 (MPE)及預防復發胸膜滲出 液之硬化性劑 Rristol-Mvers Squibb 1996 年 2月20曰 靜脈内白 血福恩 Rusulfex 在慢性骨髓性白血病之同 種異基因造血原粒子細胞 移植之前，與環磷醯胺合 併使用作為調理服用法 Orphan醫學公司 1999 年 2月4曰 口服白血 Mvleran 慢性骨髓性白血病-姑息藥 療法 Glaxo Smith Kline 1954 年 6月26曰 福恩 卡配西塔宥 Xeloda 患有轉移性結腸直腸癌之 病患之最初治療，當單獨 以氣基嘧啶療法治療時係 為較佳。組合化學療法與 單獨之5-FU/LV比較，已証 實存活之利益。存活利益 勝過5-FU/LV尚未以Xeloda 單一療法証實 2001 年 4月30曰 icapecitabine) 1343916 卡配西塔宥 Xeloda 在先前含有蒽環素之化學 療法失敗後，患有轉移性 乳癌之病人，併用多謝他 索（docetaxel)之治療 Roche 2001 年 9月7曰 卡配西塔賓 Xeloda 對含有培克里他索 (paclitaxel)與蔥環素之化學 治療服用法具杭藥性，或 對培克里他索具抗藥性之 轉移性乳癌，及對於其他 E環素療法可能有禁忌者 ，例如已接受累積劑量為 400毫克/平方米之多克索 紅菌素或多克索紅菌素等 效物之病患之治療 Roche 1998 年 4月30曰 碳氯胺姑 Paraplatin 在先前化學療法後，具有 卵巢癌復發之病人，包括 已預先以順氣胺鉑治療之 病患之姑息藥治療 Bristol-Myers Squibb 1989 年 3月3曰 碳氯胺鉑 Paraplatin 已進展卵巢癌之最初化學 療法，且併用其他經許可 之化學治療劑 Bristol-Mvers Squihh 1991 年 7月5曰 亞硝基脲 Gliadel 扁片 在患有復發神經膠質母細胞 瘤多重形式，而取得外科手 術資格之病患中，除了手術 之外，用以延長存活 Guilford 罄藥 1996 年 9月23曰 數.芥與波 利菲普散 Tpolifeprosan^ 20植入物 公司 塞拉庄西比 Celebrex 在患有家族腺瘤息肉病之 稀少遣傳病症之病人中， 減少息肉數 Searle 1999 年 12 月 23 曰 icelecoxib) 氣馬布席爾 I.eukeran 慢性淋巴球白血病-姑息藥 療法 Glaxo Smith Kline ichlormabucin
-434 - 1343916 順氣胺鉑 Platinol 對於患有轉變細胞膀耽癌， 而已不再易於接受局部治療 ，譬如手術及/或射線治療 之病人，作為單一藥劑 Bristol-Mvers Squibb 1993 年 4月22曰 順氣胺鉑 Platinol 轉移性睪丸腫瘤-在患有轉 移性睪丸腫瘤，而已接受 適當手術及/或放射治療 程序之病人中，在與其他 經認可之化學治療劑之已 建立組合療法中。已建立 之組合療法包括鉑提諾 (platinol)、伯聯諾山 (Blenoxane)及維爾邦（Velbam) Bristol-Myers Squibb 1978 年 12 月 19 曰 顺氯胺鉑 Platinol 轉移性卵巢腫瘤-在與其他 經認可之化學治療劑之已 建立组合療法中；卵巢-在 與其他經認可之化學治療 劑之已建立組合療法中， 於患有轉移性卵巢腫瘤， 而已接受適當手術及/或 放射治療程序之病人中進 行》已建立之組合包括鉑 提諾與亞德里亞霉素。在 患有對標準化學療法反拗 之轉移性卵巢腫瘤，而先 前未曾接受鉑提諾治療之 病人中，需要鉑提諾作為 單一藥劑，作為二次治療 Bistol-Mvers Squibb 1978 年 12 月 19 曰 順氩胺鉑- TntraDose fR) 未經許可 Matrix醫藥 腎上腺素 凝膠 .FocaCis fR') 克拉利審 T.eustatin. 2- 活性有毛細胞白血病之治 R· W. Johnson 啓藥 1993 年 icladribine) CdA 療 研究學會 2月26日
-435 · 1343916 阿糖胞芘微 DepoCvt 淋巴廇腦膜炎之鞘内療法 Skye醫藥 1999 年 4月1曰 脂粒 道諾紅菌素 Danuo Xome 已進展HIV有關聨卡波西氏 肉瘤之第一線細胞毒性療 法 Nexstar 公司 1996 年 4月8曰 微脂粒 道諾紅菌素 道法紅菌 成人之白血病/骨髓性/ 單核血球/紅細胞/在兒 童與成人之急性淋巴球白 血病中之緩解引致 Bedford Lahs 1998 年 1月30曰 ，道结霉素 ±_ 實驗室 道结紅菌責 Ceruhidine 併用經認可之抗癌藥，在 所有成人中引致緩解 Wveth Averst Res 1987 年 3月11曰 ，道諾霉素 得拉岐山 fdexrazoxane') Zinecard 在患有轉移性乳癌，而已 接受累積多克索紅菌素劑 量為3000毫克/平方米並 將持續接受多克索紅菌素 治療以保持腫瘤控制之婦 女中，降低與多克索紅菌 素投藥有關聯之心肌病之 發生率與嚴重性。並不建 議與多克索紅菌素療法之 引發一起使用 Pharmacia 2002 年 10 月 31 曰 得拉唑山 rdexrazoxane"! Zinecard 預防與多克索紅菌素投藥 有關聯之心肌病 Pharmacia & IJpiohn 公司 1995 年 5月26曰 多謝他索 fdocetaxeH Taxotere 患有局部進展或轉移性乳 癌*而已在E環素為基礎 之療法期間發展或已在蒽 環素為基礎之輔助療法期 間復發之病人之治療 Aventis 醫藥 1996 年 5月14曰 多謝他索 Taxotere 在先前之始為基礎化學療 法失敗後之局部進展或轉 移性非小細胞肺癌 Aventis 酱藥 1999 年 12 月 23 曰
-436 · 1343916 多謝他索 Taxotere 用於治療已在蒽環素為基 礎之治療期間發展或在蔥 環素為基礎之輔助療法期 間復發之局部進展或轉移 性乳癌 Aventis 酱藥 1998 年 6月22曰 多克索紅 菌素 亞德里亞 霉素PFS >主射 抗生素，抗腫瘤劑 Pharmacia & Upiohn 公司 1987 年 12 月 23 曰 多克索紅菌 Doxil 在患有已於先前組合化學 療法中發展之疾病之病人 中，或在不容許此種療法 之病人中，治療AIDS相關 之卡波西氏肉瘤 Sequus醫藥公司 1995 年 11 月 17 曰 素微脂粒 多克索紅菌 Doxil 在具有對培克里他索及鉑 為基礎服用法反拗之疾病 之病患中，治療卵巢之轉 移性癌 Sequus醫藥公司 1999 年 6月28曰 素微脂粒 Eliott 氏 B 溶液 Elliott 氏 B 溶液 胺甲喋呤鈉與阿糖胞茹之 鞘内投藥以預防或治療腦 膜白血病或淋巴球淋巴瘤 用之稀釋劑 Orphan醫學公司 1996 年 9月27曰 表紅菌素 Rllence 在涉及切除原發性乳癌後 ，患有輔助節點腫瘤証據 之病人中之輔助療法之成 份 Pharmacia & IJPiohn 公司 1999 年 9月15日 雌馬斯汀 festramustine') Fmcvt 前列腺癌之緩和 Pharmacia & IJPiohn 公司 1981 年 12 月 24 曰 衣托糖苷 fetoposide') 磷酸鹽 F.topophos 反拗睪丸腫瘤之處理，且 併用其他經認可之化學治 療劑 Ristol-Mvers Squibb 1996 年 5月17日
• 437 · 1343916 衣托糖站 磷酸鹽 Etopophos 反拗睪丸腫瘤與小細胞肺 癌之處理 Bistol-Mvers Squibb 1998 年 2月27曰 衣托糖甘 磷酸鹽 Ftopophos 小細胞肺癌之第一線處理 ，且併用其他經認可之化 學治療劑 Ristol-Mvers Squibb 1996 年 5月17曰 衣托糖苷 vp-16 VePesid 在患有小細胞肺癌之病人 中，併用其他經認可之化 學治療劑作為第一線治療 Bistol-Mvers Squibb 1986 年 12月 30 a 衣托糖钻 vp-16 Vepesid 反拗睪丸腫瘤-在患有反拗 睪丸腫瘤，而已經接受適 當手術、化學治療及放射 治療之病人中，在與其他 經認可之化學治療劑之组 合療法中進行 Ristol-Mvers Squibb I 983 年 II 月 10 曰 衣托糖# vp-16 Vepesid 在患有小細胞肺癌之病人 中，併用其他經認可之化 學治療劑，作為第一線治 療 Bistol-Mvers Squibb 1986 年 12月 30 曰 約克美斯烷 iexemestane1) Aromasin 在其疾病已於他摩西吩療 法後發展之斷經後婦女中 ，治療進展之乳癌 Pharmacia & IJpiohn 公司 1999 年 10 月 21 曰 弗遠拉有 rfludarabine) Fludara 患有B-細胞淋巴球白血病 (CLL)，而在以含有至少一 種標準烷基化劑服用法治 療期間未曾回應或已進展 之病人中之姑息藥治療 Berlex實驗室 公司 1991 年 4月18曰 氣脲嘧啶 5-FU Adrucil 併用甲醢四氫葉酸延長存 活 ICN Puerto Rico 1962 年 4月25曰 弗利約斯特 rfulvestranO Faslodex 在抗雌激素療法後，具有 疾病進展之斷經後婦女之 激素受體陽性轉移性軋癌 之治療 IPR 2002 年 4月25曰
-438 · 1343916 真西塔宥 (gemcitabine) Gemzar 與順氣胺鉑合併使用於患 有不宜手術之局部進展（第 IIIA或IIIB期）或轉移性（ 第rv期）非小細胞肺癌之病 人之第一線治療 Eli Lilly 公司 1998 年 8月25曰 真西塔宥 fpemcitahine'l Gemzar 治療患有局部進展（不可切 除第II或ΠΙ期）或轉移性（ 弟rv期）狹腺癌之病人。 其係為第一線治療及先前 以含5-氟尿嘧啶之服用法治 療之病患所需要 Eli Lilly 公司 1996 年 5月15曰 堅圖住馬伯 Mvlotarg 在首次復發，而為60歲或 更年長，且其不被認為是 細胞毒性化學療法之候選 者之病患中，治療CD33陽 性急性髓樣白血病 Wveth Averst Res 2000 年 5月17曰 igemtuzumah )-歐坐加 莓素 iozofamicin、 郭捨瑞林 ffoserelin') 醋酸鹽 Zoladex 植入物 在斷經前與斷經期附近之 婦女中，已進展乳癌之姑 息藥治療 AstraZeneca 醫藥 1995 年 12 月 18 曰 羥基脲 Hvdrea 膠囊 在鐮狀細胞贫血病中，減 少對於輸血之需求 Bristol-Mvers Squibb 1998 年 2月25曰 依達紅菌素 Tdamvcin 合併使用其他經認可之抗 白血病藥物，用於治療成 人中之急性髓樣白血病 (AML) Adria實驗室 1990 年 9月27曰 依達紅菌素 Tdamvcin 併用其他經認可之抗白血 病藥物，用於治療成人中 之急性非淋巴球白血病 Pharmacia & IJpiohn 公司 1997 年 2月17日 依發斯醯胺 IFEX 當併用某些其他經認可之 抗腫瘤劑時，生殖細胞睪 丸癌之第三線化學療法 Bristol-Mvers Squibb 1988 年 12月 30 曰 fifosiamide)
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愛馬汀尼伯 Gleevec 轉移性或不可切除惡性胃 腸基質腫廇 Novartis 2002 年 2月1日 (Imatinib)甲 烷磺酸鹽 愛馬汀尼伯 Gleevec 慢性骨ft!性白血病之最初 療法 Novartis 2001 年 5月10曰 甲烷磺酸鹽 伊利諾提肯 Camptosar 治療患有結腸或直腸轉移 性癌之病人，其疾病在5-FU 為基礎之治療後已復發或 進展 Pharmacia & Upjohn 1996 年 6月14曰 firinotecan') 公司 伊利諾提肯 Camptosar 結腸或直腸之轉移性癌之 第一線治療，且併用5-FU /甲醯四氫葉酸 Pharmacia & IJpiohn 2000 年 4月20曰 公司 伊利諾提肯 Camptosar 在5-FU為基礎之治療後， 其疾病已復發或發展之結 腸或直腸之轉移性癌治療 之追蹤 Pharmacia & IJpiohn 1998 年 10 月 22 曰 公司 列左0i netroazole') Femara 在斷經後婦女中治療已進 展之乳癌 Novartis 1997 年 7月25曰 列左峻 Femara 患有激素受體陽性或激素 受體未知局部進展或轉移 性乳癌之斷經後婦女之第 一線治療 Novartis 2001 年 1月10日 甲醯四氫 葉酸 Wellcovorin. T.eucovorin 甲醢四氩葉酸鈣係為與5-氟尿嘧啶合併使用所需要 ，以在患有已進展結腸直 腸癌病人之姑息藥治療中 延長存活 Immunex 公司 1952 年 6月20曰 甲醯四氩 葉酸 Leucovorin 在患有已進展結腸直腸癌 病人之姑息藥治療中，併 用氟脲嘧啶，以延長存活 Lederle實驗室 1991 年 12 月 12 曰 • 440- 1343916
左旋四咪唑 Rrgami5；ol 於手術切除後*在患有 Dukes第C期結腸癌之病人 中之輔助治療*且併用5-氟尿嘧啶 Janssen 研究 1990 年 6月18曰 基金會 微脂粒道 諾紅菌素 DaunoXome "需要DaunoXome作為已進 展之與HIV有關聯之卡波 西氏肉瘤之第一線細胞毒 性療法。不建議將 DaunoXome使用在患有較未 進展之與ΗΓ/有關聯之卡 波西氏肉瘤之病人中" Vestar公司 1994 年 1月28曰 笨丙胺酸 氬芥L-PAM Alkeran 對於患有多發性骨髓瘤， 而不適合口服療法之病人 之姑息藥治療之系統投藥 Glaxo Smith Kline 1992 年 11 月 18 曰 銥乙磺酸鈉 Mesnex 依發斯醯胺所引致之出血 膀胱炎之預防 Asia Medica. 1988 年 12月 30 曰 胺甲喋呤 Methotrexate 骨肉瘤 Lederle實驗室 1988 年 4月7曰 甲氧沙聯 i，methoxsalen'l IJvadex UVADEX與UVAR光泳系統 使用在對其他治療形式未 回應之皮膚T-細胞淋巴瘤 (CTCL)之皮廣現象之姑息 藥治療中 Therakos 1999 年 2月25曰 絲裂霎素 £ Mitozvtrex 胃或胰臟之散佈性腺癌之 治療1在與其他經認可化 學治療劑之經站實組合中 ，及當其他方式已失敗時 ，作為姑息藥治療 Supermen 2002 年 11 月 14 曰 絲裂黃酮 imitoxantrone'i Novantrone 與皮質類固酵合併使用，作 為最初化學療法，用於治療 患有與已進展激素反拗前列 腺癌有關聨之疼痛之病人 Immunex 公司 1996 年 11 月 13 a • 441 - 1343916 絲裂黃酮 Novanlrone 與其他經認可之藥物一起 使用在成人中之急性非淋 巴球白血病（ANLL)之最初 療法中 Lederle實驗室 1987 年 12 月 23 曰 fmitoxantrone'i 培克里他索 Paxene 在第一線或後續系統化學 療法失敗後，已進展AIDS 相Μ之卡波西氏肉瘤之治 療 Baker Norton 醫藥 1997 年 12 月 24 Q ^paclitaxeH 公司 培克里他索 Taxol 用於治療已進展卵巢癌， 且併用順氣胺鉑之第一線 治療 Bristol-Mvers Squibb 1998 年 4月9曰 培克里他索 Taxol 在轉移性疾病之組合化學 療法失敗後，或在輔助化 學療法之6個月内復發之乳 癌治療。先前治療應已包 含蒽環素，除非臨床上有· 禁忌 Rnstol-Mvers Squibb 1994 年 4月[3曰 培克里他索 Taxol 與顺氣胺鉑合併使用|在 不為可能治癒手術及/或 放射療法之候選者之病患 中，用於非小細胞肺癌之 第一線治療 Bristol-Mvers Squibb 1998 年 6月30曰 培克里他索 Taxol 節點陽性乳癌之輔助治療 ，相繼地在含標準多克索 紅菌素之組合療法後投予 Bristol-Mvers Squibb 1999 年 10 月 25 曰 培克里他索 Taxol 使用3小時灌注之第一線卵 粜癌 Bristol-Mvers Squibb 2000 年 6月20曰 培克里他索 Taxol 對於卵巢之轉移性癌之最 初或後續化學療法已失敗 之病人之新劑量服用法 Bristol-Mvers Squibb 1994 年 6月22曰 培克里他索 Taxol 在第一線或後續化學療法 失敗後，患有轉移性卵巢 癌之病人之治療 Bristol-Mvers SqniVth 1992 年 12 月 29 曰
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培克里他素 Taxol AIDS相關之卡波西氏肉瘤 之第二線療法 Bnstol-Mvers Sauibb 1997 年 8月4曰 巴密宗酸鹽 Arediq 治療乳癌之骨質溶解骨質 轉移，且伴隨著標準抗腫 廇療法 Novartis 1998 年 9月22曰 inamidronate^ 佩加迪酶 Adagen (牛 對於患有由於腺甘脫胺酶 缺乏所造成之嚴重合併免 疫不全之病人之酶替補療 法 Επζοη 1990 年 3 月 21 a foeeariemase'l 佩加迪S每） 戊托制菌素 Nipent 對於具有0：-干擾素反抛有 毛細胞白血病之成年病患 之單一藥劑治療 Parke-Davis 醫藥 1991 年 10 月 11 曰 ^pentostatin') 公司 戊托制菌紊 Nipent 患有如藉由臨床上頻著之 貧血、嗜中性白血球減少 症' 血小板減少症或疾病 有關聯病徵所定義之活性 疾病之未經治療有毛細胞 白血病病人之單一藥创治 療（對前線療法之補充） Parke-Davis 醫藥 1993 年 9 月 29 EJ 公司 波非蔞 (porfimer)納 Photofrin 供使用於光動態療法（PDT) ，用於緩和患有完全阻塞 食管癌之病人•或患有部 份阻塞食管癌，而不能令 人滿意地以ND-YAG雷射療 法治療之病人 OLT光治療劑 公司 1995 年 12月 27 a 波非萁鈉 Photofrin 供使用於光動態療法（PDT) •在患有完全或部份阻塞 之枝氣管内非小細胞肺癌 (NSCLC)之病人中，用於減 少阻塞及緩和病徵 OLT光治療劑 公司 1998 年 12 月 22 a 波非莫鈉 Photofrin 供使用於光動態療法，在 不需要手術與射線治療之 病患中*用於治療微侵入 枝氣管内非小細胞肺癌 OLT光治痊存丨 1998 年 1月9曰 公司 •443 - 1343916 鏈撤亞硝 Zanosar 抗腫瘤劑 Pharmacia A·. lipjohn 1982 年 5月7曰 基素 公司 滑石 Sclerosol 在有徵狀病患中預防惡性 胸膜滲出液之再發生 Brvan 1997 年 12 月 24 曰 他摩西吩 Nolvadex 與腋節陰性乳癌輔助療法 ，一起使用於婦女中 AstraZeneca 餐藥 1990 年 6月21曰 Ttamoxifen') 他摩西吩 Nolvadex 在患有乳癌（Τ1-3, ΝΙ,ΜΟ)之 斷經後婦女中，於全部乳 房切除術與腋解剖後，作 為單一藥劑，以延遲乳癌 再發生 AstraZeneca 醫藥 1986 年 12月3曰 他房西吩 Nolvadex 降低乳癌在處於高乳癌危 險下之婦女中之發生率 AstraZeneca 醫藥 1998 年 10月 29 曰 他摩西吩 Nolvadex 在男性中之轉移性乳癌 AstraZeneca 醫藥 1993 年 4月1曰 他摩西吩 Nolvadex 降低乳癌在處於高乳癌危 險下之婦女中之發生率 AstraZeneca 酱藥 1998 年 10月 29 曰 他摩西吩 Nolvadex 在具有DCIS之婦女中，於 乳房手術與放射後，需要 Novadex以降低侵入乳癌之 危險 AstraZeneca 酱藥 2000 年 6月29曰 他摩西吩 Nolvadex 20毫克Nolvadex片劍，一天 服用一次，對10毫克 Nolvadex片劑，一天服用兩 次，具有相等生物利用率 AstraZeneca 酱藥 1994 年 3月21曰 他摩西吩 ftamoxifen') Nolvadex 供使用於患有轉移性乳癌 之斷經前婦女，作為卵巢 切除術或卵美照射之替代 方式 AstraZeneca 答藥 1989 年 3月16曰 提萁坐醢胺 Temodar 治療具有反拗補形星細胞 Schering 1999 年
-444· 1343916 fremozolamide^ 瘤之成年病患，意即在含 有亞硝基脲與甲基芊肼之 服用法時，具有疾病進展 之最初復發病患 8月11曰 天尼苷 在患有反搀童年急性淋巴 胚細胞白血病（全部）之病人 中，併用其他經認可之用 於誘發療法之抗癌劑 ctnl-A/f\/i〇rc 1叩9年 7月14曰 VM-2.6 拓波提肯 itopotecan、 Hvcamtin 在最初或後續化學療法失 敗後，患有轉移性卵巢癌 之病人之治療 Glaxo Smith Kline 1996 年 5月28曰 拓波提肯 Hvcamtin 在第一線化學療法失敗後 1治療小細胞肺癌敏感性 疾病。在受到支持認可之 臨床研究中，，敏感性疾 病係被定義為對化學療法 有回應之疾病，但在化學 療法後至少60天（在第3階段 研究中）或至少90天（在第2 階段研究中）隨後進展 Glaxo Smith Kline 1998 年 11 月 30 E1 柁里米吩 itoremifene') Fareston 在斷經後婦女中治療已進 展之乳癌 Orion公司 1997 年 5月29曰 崔替諾因 f tretinoin^ atra Vesanoid 在患有急性前骨髓細胞白 血病（APL)，而其係為反彻 或不能夠容許蒽環素為基 礎之細胞毒性化學治療服 用法之病人之緩解之誘發 Roche 1995 年 11 月 22 曰 瓦爾紅菌素 Valstar 在立即膀胱切陰術將伴隨 著無法令人接受之發病率 或死亡率之病人中，尿袋 囊之BCG-反拗原位癌（CIS) 之膀胱内療法 Anthra—>Medeva 1998 年 9月25曰
-445 · 1343916 威法有 Navelhine 單一藥劑或併用順氣胺鉑 ，用於患有不可切除、己 進展非小細胞脒癌（NSCLC) 之能行動病人之第一線 治療 Glaxo Smith Kline 1994 年 12 月 23 g fvinorelhine') 威諾畜 Navelbine 需要Navelbine作為單一藥 劑或併用順氣胺鉑，用於 患有不可切除、已進展非 小細胞肺癌（NSCLC)之能行 動病人之第一線治療。在 患有第rv期NSCLC之病人 中，需要Navelbine作為單 一藥劑或併用順氣胺鉑。 在第ΠΙ期NSCLC中，需要 Navelbine且併用順氣胺鉑 Glaxo Smith Kline 2002 年 11月5曰 卓列宗酸鹽 Zometa 搭配標準抗腫瘤療法，治 療患有多發性骨髓瘤之病 人1與患有經考証之骨質 轉移固態腫瘤之病人。在 以至少一種激素療法治療 後，前列腺癌應已發展 Novartis 2002 年 2月22曰 ('zoledronate')
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Claims (1)

1343916 第 092105087 ^:^卞讀案^------------ 中文申f專利_換_敍喊换頁 拾、申請專1___ ι· 一種具有以下結構之化合物：
或其藥學上可接受之鹽、酯或酯之鹽； 其中R!為氫、Ci-C^脂族、CVC6脂環族或苯基； R2 為 C Η 3 ; R3為氫或鹵素； R4為虱或鹵素； R5為氫； R0為虱、經基或經保護之經基； η為1 ; R7為氫； Rs為氫、鹵素、羥基、經保護之羥基或ci_C6烷氧基； R9為氫 '鹵素、羥基、經保護之羥基、〇R丨2、观1211丨3 I (CH2 )p & -心4 ’或為c, - C6烧基’其視情況被經基、經 保護之羥基、鹵素、胺基或_Xl(CH2)pX2_Ri4取代； 其中R〗2與R】3，對各存在處係獨立為氫、c ^ 脂族 ^•(^雜脂族、c3-C6脂環族、c2-C5雜脂環族、苯基 或CyC5雜芳基；或氮或氧保護基，或r〗2與一起可 84225-I0002l6.doc 形成飽和或不飽和環狀環，其含有丨至4個碳原子與^ 至3個氮或氧原子’且各尺^與心3係視情況進一步被— 或多個存在之羥基、經保護之羥基'。丨心烷氧基、胺 基、Cl-C6烷胺基、胺基（CrC6烷基）或鹵素取代， 其中X#X2各獨立為不存在，或為氧、_或-呢 烷基）mX2-R14—起為Ν3，或為飽和或不飽和雜 環族部份基團， ρ為2-10，及
Rl4為氮，或笨基、r _ L2-C5雜方基、cvc6烷基（<：6)芳 基或CVC6烷基（^5)雜芳基部份基團，或為 -(C’NHR, 5、-(C=0)〇Ri 5或御恥5，其中尺丨5之各存在 處係獨立為氫、C , - Γ ^ 1 C6^私、Ci-c6雜脂族、c3-c6脂環 族、C 2 - C 5雜脂環族、笼其+ rρ社 本基或C2—C5雜芳基；或r14為 S〇2(R】6) ’其中〜為Ci_C6脂族部份基團，其中一或多 個R!4、心5或心6係視情況被一或多個存在之羥基、經
保護之羥基、C】-匕枚备苴 & « h烷虱基、胺基' C,-C6烷胺基、胺基 (CVC6院基）或鹵素取代；或 其 、於 Rs與化當一起採用時，丌犯士从X t 了形成飽和或不飽和環狀J 含有1至4個碳原子盘 〇 i至3個氮或軋原子，且視情功 基、經保護之羥基、C丨-C6烷氧基、胺基 胺基（C「C6烧基）或鹵素取代； Ri 〇為經基； Cl -C6烧胺基 Rl 1為氫； X為〇或NH ; 84225-10002I6.doc Y 為 CHRl 7、0、CRi 7 或 NR17 ;及 Z 為 CHR丨 8、C=0 或 CR! 8 其中Rl7與R]s之各存在處為氫，或r17與r18—起為-〇-或 C%、，且γ與z可藉由單或雙鍵連接； /、中雜^基為選自由说咬基、。米坐基及三„坐基 所組成之群；及 其中雜環基為選自由吡咯啶酮基、嗎啉基、咪 基、"比°各基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基及三唑 基所組成之群；及 > I中經保護之羥基為經芊基醚保護之羥基，且 氣保護基為苄基醚；及 &〜宁雜脂族為含有一或多個氧或氮原子替代 2灭原子之C]-C6烷基部分基團。 X據申凊專利範圍第1項之化合物，其具有以下結構：
或其藥學上可接受之鹽、酯或醋之鹽； 其中 R«4、R^、R t> 5 〜、尺7、R8、R9、R丨 ο、Ri 丨、X、Y、Z 及 η 係如申請專利範圍第】項中之定義。 、據申°月專利範圍第1或2項之化合物’其中X為氧，Rj ⑦及y與z —起為反式_CH=CH_。 據申°月專利辜巳圍第1項之化合物，其中R9為NR12R13，且 化合物具有以 1 、、，〇 傳· 84225-1000216.doc 1343916
或其藥學上可接受之鹽、酯或酯之鹽； 其中R5、Re、R7、尺8、Rl 0、Rl 2及Rl 3係如申請專利範 圍第1項中之定義。 • 5.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物具有以下 結構：
或其藥學上可接受之鹽、酯或酯之鹽； 其中r5、心、r7、r8、R〗〇、尺丨2及r丨3係如申請專利範 圍第1項中之定義。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物具有以下 結構： 84225-1000216.doc -4- 1343916
或其藥學上可接受之鹽、自旨或酯之鹽； 其中R5、心、R7、R8、R! 0及R! 2係如申請專利範圍第1 項中之定義。 7.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物具有以下 結構：
或其藥學上可接受之鹽、酯或酯之鹽； 其中R5、化、R7、R8、R10及R12係如申請專利範圍第1 項中之定義。 8.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物具有以下 結構： 84225-1000216.doc 1343916
或其藥學上可接受之鹽、酯或酯之鹽； 其中 R5、R6、R7、R8、R, 〇、R! 4、Χι、X2 及 p係如申請 專利範圍第1項中之定義。 9.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物具有以下 結構：
或其藥學上可接受之鹽、酯或酯之鹽； 其中R5、R6、R7、R8、R] 〇、R〗4、Χι、X〗及P係如申請 專利範圍第1項中之定義。 10.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物具有以下 結構： 84225-1000216.doc -6- 1343916
或其藥學上可接受之鹽、酯或酯之鹽。 11.根據申請專利範圍第1 0項之化合物，其具下式： 84225-1000216.doc 1343916 OH Ο . ^ λλ〇Η ,iXO M：0H 或其藥學上可接受之鹽、酯或酯之鹽。 12.根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中化合物具下式：
13.根據申請專利範圍第1 0項之化合物，其具下式：
或其藥學上可接受之鹽、酯或酯之鹽。 14.根據申請專利範圍第1 3項之化合物，其中化合物具下式：
15.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R9為NR12R13，且 84225-1000216.doc 1343916 Rl2為甲基、乙基 '丙基、異 X i， . 、 土或丁基，其視情況經一 或夕個羥基或經保護羥基取代 ' ,代且其中1^為氫或C丨·6烷基 或NRl2Rl3—起代表—5或6員雜環族部份基團。 •:種用於治療炎性病症、自身免疫病症、由A管增生引起 的病症或由細胞増生引起的病 j馮症之醫樂組合物，其包華 干上適當之載劑或稀釋劑及— Μ ，、有U下結構之化合物：
只2為CH3 ; R3為氫或鹵素； R4為氫或鹵素； R5為氫； Re為虱、經基或經保護之經基； η為1 ; R7為氫； r8為氫n、經基、_護之M基或Ci_C6^氧基； R9為氫、鹵素、羥基、經保護之羥基、〇Ri2、视丨211丨3 X1(CH2)PX2-R14 ’或為（^-(：6院基，其視情況被經基、經 保護之羥基、鹵素、胺基或_X|(CH2)pX2 _R "取代； 其中尺^與心3對各存在處係獨立為氫、Ci_C6脂族、 84225-1000216.doc 1343916 c】-c6雜脂族、c3_c6脂環族、C2_CJ脂環族、苯基或 C2-C5雜芳基’’或氮或氧保護基，或Rl2與r13-起可形 成飽和或不飽和環狀環，其含有1至4個碳原子與⑴ 個氮或氧原子，且各R〗2#R"係視情況進—步被一或多 個存在之羥基、經保護之經基、C,-Q院氧基、胺基、 q-C6烷胺基、胺基（Ci_C6烷基）或画素取代； 其中獨立為不存在，或為氧、阳或娜1心 烷基）’或其tX2-Ri4一起為N3 ’或為飽和或不飽和雜 環族部份基團； P為2-10，及 Rm為氫或笨基、CVC5雜芳基、CiC^烷基芳 基或CVC6烷基（CVC5)雜芳基部份基團或為 5 ' _(0(3PRl 5 或 _(c=〇)Ri 5，其中心 5 之各存在 處係獨立為氫、Cl-C：6脂族、Ci_C6雜脂族、C3 C6脂環 族、q-C5雜脂環族、笨基或^ —匕雜芳基；或尺以為 -S〇2(Ri6)，其中Ri6為CVC6脂族部份基團’其中一或多 個R〗4、心5或心6係視情況被一或多個存在之羥基、經 保護之羥基、Cl-(：6烷氡基、胺基、Ci_C6烷胺基、胺^ (Ci-C6烧基）或鹵素取代；或 心與R9當一起採用時，可形成飽和或不飽和環狀環，其 含有丨至4個碳原子與1至3個氮或氧原子，且視情況被羥 基、經保護之羥基、C^-C6烷氧基、胺基、（^-匕烷胺基、 胺基烷基）或鹵素取代； Rl 〇為海基； 84225-1000216.doc •10- Rl 1為氫； X係0或NH ; Y 為 CHRj 7、〇、CRi 7 或 NR] 7 ;及 Z 為 CHR丨 8、C=〇 或 CR! 8 其中尺”與!^8之各存在處為氫’或R1?與一起為或 'CH2 -，且γ與z可藉由單或雙鍵連接； 其中雜方基為選自由17比咬基、味唾基及三。坐其 所組成之群；及 其中雜環基為選自由ρ比U各咬_基、嗎〃林基、。卡 唑基、吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡嗪基及三唑 基所組成之群；及 其中經保護之羥基為經芊基醚保護之羥基，且 氣保護基為苄基醚；及 妒其中雜脂族為含有一或多個氧或氮原子替代 雙原子之（^-(：6烷基部分基團。 17 .拫據申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中化合物具以
或其藥學上可接受之鹽、酯或酯之鹽； 其中 R5、&、R7、R8、Rl 〇、 R丨2及R丨““申請專利範 84225-1000216.doc 1343916 圍第16項中之定義。 18.根據申請專利範圍第1 7項之醫藥組合物，其中化合物具以 下結構：
或其藥學上可接受之鹽、酯或酯之鹽。 19.根據申請專利範圍第1 8項之醫藥組合物，其中化合物具以 下結構：
20.根據申請專利範圍第1 7項之醫藥組合物，其中化合物具以 下結構.
84225-1000216.doc - 12- 13^3916 或其藥學上可接受之鹽、酯或酯之鹽。 2]'種根據申清專利範圍第1項之化合物於製造藥物之用途 ，*亥藥物係用於治療炎性病症、自身免疫病症、由血管增 生引起的病症或由細胞增生引起的病症。 22. 種根據申請專利範圍第1 8項之醫藥組合物於製造藥物 之用途，該藥物係用於治療炎性病症、自身免疫病症、由 ▲•管增生引起的病症或由細胞增生引起的病症。 23. 根據申請專利範圍第22項之用途’其中該藥物係用於治療 選自由以下所組成之群之病症：風濕性關節炎、牛皮癬、 氣喘、癌症、敗血病、炎性腸疾病、異位性皮炎、克隆氏 病（Crohn’s diSease)、多發性骨髓瘤、白血病、慢性淋巴 球性白血病及自身免疫病症。 24. 根據中請專利範圍第23項之用途，其中該藥物係用於 牛皮癬。 ％' 仏根據巾請專利範圍第洲之用途，其中該藥物係用於治療 癌症。 ' 26. —種具以下結構之化合物的用途：
其係用於製造治療牛皮癬之藥物。 84225-1 〇〇〇2 i6d〇c -13· TM3916 27. —種具以下結構之化合物的用途：
其係用於製造治療癌症之藥物。
84225-1000216.doc 14-
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