KR101118413B1 - 3,5-다이-o-아실-2-플루오로-2-c-메틸-d-리보노-감마-락톤의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
Description
본 발명은 하기 화학식 1의 강력하고 선택적인 항-C형 바이러스 간염 활성을 갖는 화합물(국제 특허 출원 공개 제 WO 2005/003147 호)인 1-(2-데옥시-2-플루오로-2-C-메틸-β-D-리보퓨라노실)사이토신의 제조에서 중요한 중간체인 하기 화학식 2의 3,5-다이-O-아실-2-플루오로-2-C-메틸-D-리보노-γ-락톤 유도체의 신규한 제조 방법을 제공한다:
화학식 2의 중간체를 제조하는 다양한 합성 경로가 국제 특허 출원 공개 제 WO 2006/012440 호에 개시되어 있지만, 이러한 합성 경로는 상업적인 제조 규모 면에서 높은 제조 비용 및 기술적 어려움이라는 결점을 갖는다. 많은 양의 비대칭 다이하이드록실화 촉매(AD-혼합-β), 플루오르화제인 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드 및 위티그(Wittig) 시약의 사용은 주요한 비용 유발자들이다. AD-혼합-β와 같은 높은 독성을 갖는 시약 및 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드와 같은 높은 반응성을 갖는 시약의 사용, 및 중간체의 크로마토그래피 단리가 규모 상승을 어렵게 만든다.
본 발명의 목적은 당해 분야에 공지된 합성으로부터 알려진 단점들을 갖지 않는 다른 합성 접근법을 발견하는 것이다.
상기 목적은 하기에 기재된 본 발명의 방법에 의해 달성될 수 있다.
하기 화학식 2의 화합물의 제조 방법은 다음과 같은 하나 이상의 단계들을 포함한다:
화학식 2
[상기 식에서,
R은 독립적으로 C1-6-알킬, 선택적으로 치환된 페닐-C1-6-알킬, 또는 선택적으로 치환된 페닐이다]
(a) 하기 화학식 20의 화합물을 염기 및 하기 화학식 21의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 22, 23 및 24의 화합물의 혼합물을 형성시키는 단계;
[상기 식에서,
R1은 C1-4-알킬이고,
R2는 C1-4-알킬이다]
(b) 하기 화학식 22, 23 및 24의 화합물의 혼합물을, 하기 화학식 23의 화합물을 상응하는 카복실산으로 가수분해시킬 수 있는 효소와 반응시키고 하기 화학식 22 및 24의 화합물의 혼합물을 단리하는 단계;
화학식 22
화학식 23
화학식 24
[상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다]
(c) 하기 화학식 22 및 24의 화합물의 혼합물을 산성 처리에 의해 하기 화학식 25 및 26의 화합물의 혼합물로 변형시키는 단계;
화학식 22
화학식 24
[상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다]
(d) 하기 화학식 25 및 26의 화합물의 혼합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 A의 아실 할로겐화물 또는 하기 화학식 B의 아실 무수물로 아실화시켜 하기 화학식 2 및 27의 화합물의 혼합물을 형성시키는 단계; 및
화학식 25
화학식 26
화학식 2
[상기 식에서,
R은 상기 정의한 바와 같고,
X는 할로겐이다]
(e) 하기 화학식 2 및 27의 화합물의 혼합물을 유기 용매 중에서 재결정화시키고 하기 화학식 2의 화합물을 단리하는 단계:
화학식 2
화학식 27
[상기 식에서,
R은 상기 정의한 바와 같다].
본원에서 사용되는 하기 용어는 다음과 같은 정의를 갖는다:
본원에서 사용되는 용어 "페닐-C1-6-알킬"은 페닐 기, 바람직하게는 벤질로 치환된 C1-6-알킬을 지칭한다.
용어 "선택적으로 치환된 페닐-C1-6-알킬" 또는 "선택적으로 치환된 페닐"은 C1-3-알킬 치환된 페닐-C1-6-알킬 또는 C1-3-알킬 치환된 페닐을 지칭한다.
용어 "C1-4-알킬" 또는 "C1-6-알킬"은 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소-프로필, n-뷰틸, s-뷰틸, t-뷰틸 또는 그 밖에도 펜틸 및 이의 이성질체와 헥실 및 이의 이성질체를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 클로로, 브로모, 요오도 및 플루오로를 지칭하며, 바람직하게는 클로로이다.
본 발명의 방법의 바람직한 실시양태에서, 치환기는 다음과 같은 정의를 갖는다: R은 페닐이고; R1은 메틸, 에틸 또는 n-뷰틸이고, 바람직하게는 에틸이고; R2는 메틸 또는 에틸이고, 바람직하게는 메틸이고; X는 클로로이다.
단계 (a)
단계 (a)에서는 하기 화학식 20의 화합물을 염기 및 하기 화학식 21의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 22, 23 및 24의 화합물의 혼합물을 형성시키는 것을 필요로 한다:
화학식 20
화학식 21
화학식 22
화학식 23
화학식 24
[상기 식에서,
R1은 C1-4-알킬이고,
R2는 C1-4-알킬이다].
반응 단계 (a)에 사용되는 염기는 리튬 다이아이소프로필아마이드(LDA), 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘(LTMP) 및 리튬 헥사메틸다이실라자이드(LHMDS)로 이루어진 군 중에서 선택된 비-친핵성 염기이다.
단계 (a)에서의 반응은 적합한 유기 비-반응성 용매 중에서 수행될 수 있다. 예시적인 예로는 테르라하이드로퓨란(THF), 2-Me-THF, 톨루엔, 다이에틸 에터, t-뷰틸 메틸 에터 등을 들 수 있다.
반응 온도는 -55℃ 미만으로 유지되는 방식이다. 화학식 22, 23 및 24의 화합물의 혼합물의 단리는 상기 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 수성 상을 다이클로로메테인과 같은 적합한 유기 용매로 추출하여 생길 수 있다.
단계 (b)
단계 (b)에서는 하기 화학식 22, 23 및 24의 화합물의 혼합물을, 하기 화학식 23의 화합물을 상응하는 카복실산으로 가수분해시킬 수 있는 효소와 반응시키고 하기 화학식 22 및 24의 화합물의 혼합물을 단리하는 것을 필요로 한다:
화학식 22
화학식 23
화학식 24
[상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다].
원칙적으로, 화학식 22 및 24의 화합물의 존재하에 화학식 23의 화합물을 상응하는 카복실산으로 우선적으로 가수분해시킬 수 있는 임의의 효소가 사용될 수 있다.
화학식 22의 화합물의 존재 하에 화학식 23의 화합물을 우선적으로 가수분해시킬 수 있는 유용한 효소는 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa)로부터의 리파아제 TOY(도요보(Toyobo)); 말 간으로부터의 에스터라제 HLE(플루카(Fluka)); 뮤코르 미에헤이(Mucor miehei)로부터의 에스터라제 MME(플루카); 칸디다 리포리티카(Candida lipolytica)로부터의 에스터라제 CLE(플루카); 부르홀데리아 세파시아(Burholderia cepacia)로부터의 리파아제 L1(로슈(Roche)); 및 로슈로부터의 리파아제 L2인 CALB의 정제된 형태를 포함한다.
칸디다 앤타륵티카(Candida Antarctica) 리파아제 형태 B(CALB)(노보자임즈(Novozymes))는 바람직한 효소인데, 이는 그의 높은 반응성 및 입체선택성 때문이다. 바람직하게는, 화학식 23의 화합물의 선택적인 가수분해는 황산암모늄, 황산칼륨, 황산나트륨, 인산다이메틸암모늄, 아세트산나트륨, 구연산나트륨, 인산나트륨, 소르비톨, 슈크로스, 글라이신 또는 효소 활성에 유리한 다른 첨가제를 함유할 수 있는 pH 약 7.0 내지 7.5의 수성 완충제 중 약 20 내지 45℃의 온도에서 CALB에 의해 수행된다.
알칼리성 수성 매질로부터의 화학식 22 및 24의 화합물의 혼합물의 단리는 적합한 유기 용매, 바람직하게는 다이클로로메테인을 사용하여 추출함으로써 수행될 수 있다.
단계 (c)
단계 (c)에서는 하기 화학식 22 및 24의 화합물의 혼합물을 산성 처리에 의해 하기 화학식 25 및 26의 화합물의 혼합물로 변형시키는 것을 필요로 한다:
화학식 22
화학식 24
화학식 25
화학식 26
[상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다].
일반적으로, 단계 (c)에서의 산성 처리는 아세트산, 황산, 염산, 메테인설폰산 및 트라이플루오로아세트산으로 이루어진 군 중에서 선택된 산, 바람직하게는 수성 황산을 사용하여 수행된다.
단계 (c)에서 화학식 22 및 24의 화합물의 상응하는 화학식 25 및 26의 화합물로의 전환은 또한 승온에서 유기 용매와 물의 혼합 용액 중 촉매로서 산을 사용하여 수행될 수 있다. 적합한 조건은 아세트산/물/95℃, 앰버리스트(Amberlyst) 15/아세토나이트릴/물/82℃, 황산/에탄올/물/80℃ 및 염산/1-프로판올/물/88℃를 포함한다. 화학식 25 및 26의 화합물의 혼합물은 일반적으로 적합한 염기에 의해 반응 혼합물을 중화시키고, 적합한 유기 용매에 의해 추출한 후 용매를 제거함으로써 단리될 수 있다.
단계 (d)
단계 (d)에서는 하기 화학식 25 및 26의 화합물의 혼합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 A의 아실 할로겐화물 또는 하기 화학식 B의 아실 무수물로 아실화시켜 하기 화학식 2 및 27의 화합물의 혼합물을 형성시키는 것을 필요로 한다:
화학식 25
화학식 26
화학식 A
RCOX
화학식 B
RC(O)O(O)CR
화학식 2
화학식 27
[상기 식에서,
R은 상기 정의한 바와 같고,
X는 할로겐이다].
적합한 염기는 아실 할로겐화물 및 아실 무수물 반응물과 반응하지 않는 것들이다. 비제한적인 예로는 피리딘 또는 3급 아민, 예컨대 트라이에틸아민, N,N'-다이아이소프로필아민(DIPEA), 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP)을 들 수 있다. 바람 직하게는 3급 아민이고, 보다 바람직하게는 트라이에틸아민이 아실화를 위한 염기로서 사용된다.
바람직한 아실화제는 상기 정의한 의미를 갖는 R 및 X의 화학식 A의 아실 할로겐화물 RCOX이다. 가장 바람직한 아실화제는 벤조일 클로라이드이다.
아실화 단계의 바람직한 실시양태에서, 촉매량의 4-다이메틸아미노피리딘이 첨가될 수 있다.
일반적으로, 아실화는 아세토나이트릴, 다이메틸포름아마이드(DMF), 피리딘 등과 같은 적합한 용매 중에서 발생한다.
일반적으로, 화학식 2 및 27의 화합물의 혼합물은 반응 혼합물로부터 단리되지 않지만 단계 (e)에서 즉시 재결정화된다.
단계 (e)
단계 (e)에서는 하기 화학식 2 및 27의 화합물의 혼합물을 유기 용매 중에서 재결정화시키고 하기 화학식 2의 화합물을 단리하는 것을 필요로 한다:
화학식 2
화학식 27
[상기 식에서,
R은 상기 정의한 바와 같다].
일반적으로, 수용성 유기 용매는 화학식 27의 화합물로부터 결정질 형태의 화학식 2의 화합물을 실질적으로 분리하는 것이다. 비제한적인 예는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 아이소프로판올로 이루어진 군 중에서 선택될 수 있다. 바람직한 용매는 아이소프로판올이다.
다른 특정한 실시양태에서, 본 발명은 하기 화학식 22 및 24의 화합물의 혼합물을 유기 용매에 의해 재결정화시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 22의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 22
화학식 24
상기 식에서,
R1 및 R2는 상기 정의한 바와 같다.
일반적으로, 화학식 22 및 24의 화합물의 혼합물은 적합한 용매, 예컨대 t-뷰틸 메틸 에터에서 용해된다. 그 후, 화학식 22의 화합물은 무극성 용매, 바람직 하게는 헥세인에서 침전될 수 있다.
하기 화학식 22, 23, 24 및 26의 화합물은 신규하며, 따라서 본 발명의 추가의 실시양태를 나타낸다:
화학식 22
화학식 23
화학식 24
화학식 26
상기 식에서,
R1 및 R2는 C1-4-알킬이다.
또한, 본 발명의 다른 실시양태에서, 상기 정의한 하나 이상의 단계를 포함하는 하기 화학식 1의 화합물의 제조 방법이 제공된다:
화학식 1
하기 실시예는 본 발명을 제한하지 않으면서 이를 설명할 것이다.
실시예 1
에틸 2-플루오로프로피온에이트(화학식 20, R1=에틸)의 D-글리세르알데하이드, 1,2-아세토나이드(화학식 21, R2=메틸)와의 반응
기계식 교반기, 열전쌍, 질소 주입구 및 첨가 깔때기가 장착된 건조하고 깨끗한 2L의 4목 둥근 바닥 플라스크에 무수 테트라하이드로퓨란(THF) 266g 및 다이아이소프로필아민 38.1g을 충전시켰다. 혼합물을 교반하고 -75℃ 미만으로 냉각시켰다. 회분 온도를 -55℃ 미만으로 유지시키면서, 상기 용액에 에틸 에터 중 1.6M MeLi 용액 173g을 서서히 충전시켰다. 첨가 후, 혼합물을 40분 동안 약 -75℃에서 교반하였다. 그 후, 회분 온도를 -74℃ 미만으로 유지시키면서 상기 혼합물에 에틸 2-플루오로프로피온에이트(화학식 20) 45.2g을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 50분 동안 -76℃에서 교반하고, 회분 온도를 -74℃ 미만으로 유지시키면서 무수 THF 178g 중 새로이 증류된 D-글리세르알데하이드, 1,2-아세토나이드(화학식 21) 35g 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 약 20분 동안 교반하였다. 여기에, 20% NH4Cl 용액 300g을 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 서서히 가온시키고 분별 깔때기로 옮겼다. 수성 상을 분리하고 다이클로로메테인 2 × 132g = 264g으로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 진한 오일로서 조질 알돌 생성물 58g을 수득하였다. 기체 크로마토그램은 오일이 화학식 24의 화합물 12.2%, 화학식 22의 화합물 43.4% 및 화학식 23의 화합물 35.2%를 함유하였음을 보여주었다.
실시예 2
에틸 2-플루오로프로피온에이트(화학식 20, R1=에틸)의 D-글리세르알데하이드, 1,2-펜타노나이드(화학식 21, R2=에틸)와의 반응
기계식 교반기, 열전쌍, 질소 주입구 및 첨가 깔때기가 장착된 건조하고 깨끗한 4목 둥근 바닥 플라스크에 무수 THF 20ml 및 다이아이소프로필아민 1.8g을 충전시켰다. 혼합물을 교반하고 -75℃ 미만으로 냉각시켰다. 회분 온도를 -55℃ 미만으로 유지시키면서, 상기 용액에 에틸 에터 중 1.6M MeLi 용액 11ml를 서서히 충전시켰다. 첨가 후, 혼합물을 30분 동안 약 -75℃에서 교반하였다. 그 후, 회분 온도를 -74℃ 미만으로 유지시키면서 상기 혼합물에 에틸 2-플루오로프로피온에이트(화학식 20) 2.1g을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 -76℃에서 교반하고, 회분 온도를 -74℃ 미만으로 유지시키면서 무수 THF 10ml 중 새로이 증류된 D-글리세르알데하이드, 1,2-펜타노나이드(화학식 21) 2g 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 약 20분 동안 교반하였다. 여기에, 20% NH4Cl 용액 20ml를 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 서서히 가온시키고 분별 깔때기로 옮겼다. 수성 상을 분리하고 다이클로로메테인 2 × 10ml = 20ml로 추출하였다. 유기 상을 합하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 진한 오일로서 조질 알돌 생성물 3g을 수득하였다. 기체 크로마토그램은 오일이 화학식 24의 화합물 8.2%, 화학식 22의 화합물 36.5% 및 화학식 23의 화합물 30.8%를 함유하였음을 보여주었다.
실시예 3
n-뷰틸 2-플루오로프로피온에이트(화학식 20, R1=n-뷰틸)의 D-글리세르알데하이드, 1,2-아세토나이드(화학식 21, R2=메틸)와의 반응
기계식 교반기, 열전쌍, 질소 주입구 및 첨가 깔때기가 장착된 건조하고 깨끗한 4목 둥근 바닥 플라스크에 무수 톨루엔 100ml 및 다이아이소프로필아민 10g을 충전시켰다. 혼합물을 교반하고 -75℃ 미만으로 냉각시켰다. 회분 온도를 -55℃ 미만으로 유지시키면서, 상기 용액에 에틸 에터 중 1.6M MeLi 용액 54ml를 서서히 충전시켰다. 첨가 후, 혼합물을 30분 동안 약 -75℃에서 교반하였다. 그 후, 회분 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키면서 상기 혼합물에 n-뷰틸 2-플루오로프로피온에이트(화학식 20) 11g을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 -76℃에서 교반하고, 회분 온도를 -74℃ 미만으로 유지시키면서 무수 톨루엔 50ml 중 새로이 증류된 D-글리세르알데하이드, 1,2-아세토나이드(화학식 21) 8g 용액을 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 약 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 30% 시트르산 용액 30ml에 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 서서히 가온시키고 분별 깔때기로 옮겼다. 수성 상을 분리하고 에틸 아세테이트 2 × 20ml = 40ml로 추출하였다. 유기 상을 합하고, 염수로 세척하고, 농축하여 진한 오일로서 조질 알돌 생성물 11g을 수득하였다. 기체 크로마토그램은 오일이 화학식 24의 화합물 5.5%, 화학식 22의 화합물 55% 및 화학식 23의 화합물 39%를 함유하였음을 보여주었다.
실시예 4
화학식 22, 23 및 24의 화합물(R1=에틸, R2=메틸)의 혼합물의 효소 처리
기계식 교반기, 열전쌍, pH 탐침 및 염기 투여 펌프 주입구가 장착된 건조하고 깨끗한 1L의 4목 둥근 바닥 플라스크에 10% D-소르비톨, 3mM 인산칼륨 및 조질 알돌 생성물(화학식 22, 23 및 24) 38.5g으로 구성된 완충제 360g을 충전시켰다. 혼합물을 43℃(회분 온도)에서 교반하고 12% H2SO4 용액을 첨가하여 혼합물의 pH를 약 7.6으로 조정하였다. 이 혼합물에 CALB 용액 4g을 첨가하였다. pH 펌프를 통해 1.0N NaOH 용액을 첨가하여 pH를 7.5로 유지하면서 상기 혼합물을 22시간 동안 상기 온도에서 교반하였다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고, 분별 깔때기로 옮기고 다이클로로메테인 3 × 100ml = 300g으로 추출하였다. 유기 용액을 1시간 동안 무수 MgSO4 75g과 함께 교반하였다. 고체를 여과하고 여과물을 건조 상태로 농축하여 서서히 반고체가 되는 진한 오일로서 화학식 22 및 24의 조질 혼합물 18g을 수득하였다.
실시예 5
화학식 22 및 24의 화합물(R1=에틸, R2=메틸)의 혼합물로부터 화학식 2의 화합물(R=Ph)의 제조
실시예 4로부터의 화학식 22 및 24의 화합물의 조질 혼합물 3.0g, 2B 알콜 20g 및 12% 황산 6g의 혼합물을 5시간 동안 78℃에서 환류시켰다. 혼합물을 상온으로 냉각시키고 트라이에틸아민 1g을 첨가하여 산을 중화시켰다. 혼합물을 건조 상태로 농축시켰다. 잔여물을 톨루엔 20g과 혼합하고 혼합물을 다시 건조 상태로 농축시켰다. 잔여물을 아세토나이트릴 15g에 용해시켰다. 이 용액에 촉매량의 4-다이메틸아미노피리딘(DMAP) 및 벤조일 클로라이드 5.2g을 첨가하였다. 회분 온도를 40℃ 미만에서 유지시키면서 상기 혼합물에 트라이에틸아민 4.1g을 서서히 첨가하였다. 첨가 후, 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 36g으로 희석하고, 0℃로 냉각시키고, 물 25g을 첨가하였다. 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고, 수성 상을 분리하고 다시 에틸 아세테이트 20g으로 추출하였다. 합한 유기 용액을 포화 NaHCO3 용액 20g으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 조질 오일을 수득하였다. 오일을 2-프로판올 27g과 혼합하였다. 혼합물을 약 60℃로 가열하여 투명한 용액이 되었다. 그 후, 혼합물을 10℃로 서서히 냉각하고 1시간 동안 유지시켰다. 고체를 여과하고, 습윤 케이크를 2-프로판올로 세척하고 진공하에 50℃에서 밤새 건조시켜 화학식 2의 화합물(R=Ph) 2.0g을 수득하였다.
실시예 6
효소 가수분해 후 순수한 화학식 22의 화합물(R1=에틸, R2=메틸)의 단리
플라스크에 실시예 4로부터의 화학식 22 및 24의 화합물(R1=에틸, R2=메틸)의 혼합물 3g 및 t-뷰틸 메틸 에터(TBME) 3ml를 충전하였다. 투명한 용액이 형성될 때까지 상기 혼합물을 교반하였다. 이 용액에 헥세인 10ml를 서서히 첨가하였다. 생성된 현탁액을 2시간 동안 상온에서 교반하였다. 고체를 단리하고 헥세인 4ml로 세척하고 30℃에서 진공하에 밤새 건조시켜 화학식 22의 순수한 화합물(R1=에틸, R2=메틸) 1.3g을 수득하였다.
Claims (17)
- (a) 하기 화학식 20의 화합물을 염기 및 하기 화학식 21의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 22, 23 및 24의 화합물의 혼합물을 형성시키는 단계;(b) 하기 화학식 22, 23 및 24의 화합물의 혼합물을, 슈도모나스 에루지노사(Pseudomonas aeruginosa)로부터의 리파아제 TOY, 말 간으로부터의 에스터라제 HLE, 뮤코르 미에헤이(Mucor miehei)로부터의 에스터라제 MME, 칸디다 리포리티카(Candida lipolytica)로부터의 에스터라제 CLE, 부르홀데리아 세파시아(Burholderia cepacia)로부터의 리파아제 L1 및 칸디다 앤타륵티카(Candida Antarctica) 리파아제 형태 B(CALB)로부터 선택된, 하기 화학식 23의 화합물을 상응하는 카복실산으로 가수분해시킬 수 있는 효소와 반응시키고 하기 화학식 22 및 24의 화합물의 혼합물을 단리하는 단계;(c) 하기 화학식 22 및 24의 화합물의 혼합물을 산성 처리에 의해 하기 화학식 25 및 26의 화합물의 혼합물로 변형시키는 단계;(d) 하기 화학식 25 및 26의 화합물의 혼합물을 염기의 존재하에 하기 화학식 A의 아실 할로겐화물 또는 하기 화학식 B의 아실 무수물로 아실화시켜 하기 화학식 2 및 27의 화합물의 혼합물을 형성시키는 단계; 및(e) 하기 화학식 2 및 27의 화합물의 혼합물을 유기 용매 중에서 재결정화시키고 하기 화학식 2의 화합물을 단리하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 2의 화합물의 제조 방법:화학식 2화학식 20화학식 21화학식 22화학식 23화학식 24화학식 25화학식 26화학식 ARCOX화학식 BRC(O)O(O)CR화학식 27상기 식에서,R은 독립적으로 C1-6-알킬, 페닐-C1-6-알킬, C1-3-알킬-페닐-C1-6-알킬, 페닐 또는 C1-3-알킬-페닐이고,R1은 C1-4-알킬이고,R2는 C1-4-알킬이고,X는 할로겐이다.
- 제 1 항에 있어서,R이 페닐이고, R1이 메틸, 에틸 또는 n-뷰틸이고, R2가 메틸 또는 에틸이고, X가 클로로인, 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,반응 단계 (a)에서 사용되는 염기가 리튬 다이아이소프로필아마이드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 및 리튬 헥사메틸다이실라자이드로 이루어진 군 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계 (b)에서 사용되는 효소가 칸디다 앤타륵티카 리파아제 형태 B(CALB)인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,단계 (b)에서 효소 가수분해를 7.0 내지 7.5의 pH 및 20 내지 45℃의 온도에서 수성 완충제 매질 중에 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서,단계 (b)에서 화학식 22 및 24의 화합물의 혼합물을, 유기 용매에 의해 반응 혼합물을 추출함으로써 회수하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계 (c)에서 산성 처리를 아세트산, 황산, 염산, 메테인설폰산 및 트라이플루오로아세트산으로 이루어진 군 중에서 선택된 산에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항 또는 제 7 항에 있어서,단계 (d)에서 아실화에 사용되는 염기가 3급 아민인 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계 (d)에서 아실화를 벤조일 클로라이드에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항에 있어서,단계 (e)에서 재결정화를 메탄올, 에탄올, n-프로판올 및 아이소프로판올로 이루어진 군 중에서 선택된 지방족 알콜에 의해 수행하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
- 제 1 항 또는 제 10 항에 있어서,아이소프로판올을 사용하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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