CN104918924B - 制备氟代内酯衍生物的方法 - Google Patents
制备氟代内酯衍生物的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104918924B CN104918924B CN201480004668.1A CN201480004668A CN104918924B CN 104918924 B CN104918924 B CN 104918924B CN 201480004668 A CN201480004668 A CN 201480004668A CN 104918924 B CN104918924 B CN 104918924B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- structures
- fluoro
- mixture
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
描述了制备式(I)的氟代内酯衍生物以及式(V)的其酰化衍生物的新方法，其中R1是羟基保护基。式V的酰化的氟代内酯，特别是具有R1＝苄基的苯甲酰基衍生物是重要的前体，用于合成具有作为丙肝病毒(HCV)NS5B聚合酶的有效抑制剂的潜力的前药化合物。
Description
本发明涉及制备下式的氟代内酯衍生物
以及下式的其酰化衍生物的新方法，
其中R1是羟基保护基。
式V的酰化的氟代内酯，特别是具有R1＝苄基的苯甲酰基衍生物是重要的前体，用于合成具有作为丙肝病毒(HCV)NS5B聚合酶的有效抑制剂的潜力的前药化合物(PCT国际公开文本WO 2007/065829)。
本发明的目的是找到用于制备式I的氟代内酯以及式V的其酰化衍生物的选择性的和可控规模的合成方法。
该目的能够通过下述的本发明的合成方法实现。
本发明的方法包括制备下式的氟代内酯衍生物
包括步骤
a)将下式的醛
与下式的氟代丙酸酯衍生物反应
其中A是选自以下的手性部分
且Ph代表苯基，以形成下式的羟醛加合物
其中A是如上所述；和
b)将式IV的羟醛加合物水解，得到式I的氟代内酯衍生物。
用于取代基R1的术语“羟基保护基”是指任何常规用于隐藏羟基基团的反应性的取代基。适合的羟基保护基如Green T.,“Protective Groups in Organic Synthesis”,第1章,John Wiley and Sons,Inc.,1991,10-142中所述，且可以例如选自苄基、乙酰基、三甲基硅烷基、叔丁基、叔丁基二甲基硅烷基或二氢吡喃基，但特别是苄基。
波浪线是指手性键或
步骤a)
步骤a)需要式II的醛与式III的氟代丙酸酯衍生物反应，以形成式IV的羟醛加合物。
D-甘油醛丙酮化合物是式II的醛，且是市场可获得的。
式III的氟代丙酸酯衍生物可以按照如下流程通过用例如丁基锂在四氢呋喃中在-50℃至-10℃的温度下将2-氟丙酰氯转化来制备：
手性胺A-H，其中A是选自手性部分
是市场可获得的或者可以按照以下流程制备：
流程1a(A-H，A＝A1)
流程1b:(A-H，A＝A2)
流程1c:(A-H，A＝A3)
在特别的实施方案中，使用式III的氟代丙酸酯衍生物，其中A是A3。
在更加特别的实施方案中，在式III的氟代丙酸酯衍生物中的取代基A是选自手性部分
甚至更加特别地选自A3a。
式III的氟代丙酸酯衍生物
其中A是选自手性部分
其中Ph代表苯基，到目前为止还未在本领域内有描述，并因此代表了本发明的特别的实施方案。
在更加特别的式III的氟代丙酸酯衍生物中，A是选自
甚至更加特别地选自A3a。
该反应是在催化剂的存在下进行，所述催化剂选自二丁基硼三氟甲磺酸酯、氯化钛、三氯化钛(IV)异丙氧化物、异丙氧化钛、氯化镁、三氟甲磺酸镁、或氯化锌。
特别是使用二丁基硼三氟甲磺酸酯。
通常情况下存在碱，例如叔胺，选自2,6-二甲基吡啶、2,3-二甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、二乙胺、吡啶或1,6-二甲基吡啶，以及存在适合的有机溶剂，例如二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙腈、甲苯、二甲苯、氯苯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或甲基异丁基醚、或其混合物。
特别适合的叔胺是2,6-二甲基吡啶且特别适合的有机溶剂是二氯甲烷。
反应温度通常保持在-78℃至50℃之间。
采用本领域内技术人员已知的方法，可以从反应混合物中获得所得到的式IV的羟醛加合物，特别是通过将水加入反应混合物中、分离有机相并除去溶剂来进行。可以通过从二氯甲烷溶液中用己烷结晶来实现进一步纯化。
式IV的羟醛加合物不是本领域已知的，因此代表了本发明的特别的实施方案。
更加特别的，所述羟醛加合物具有下式
其中手性部分A如上文所述，并选自A1、A2或A3，更加特别的选自A1a、A2a或A3a，甚至更加特别的选自A3a。
步骤b)
步骤b)需要将式IV的羟醛加合物水解以获得式I的氟代内酯衍生物。
在特别的实施方案中，使用如上文所概述提到的式IVa的羟醛加合物，得到下式的氟代内酯衍生物
通常情况下，水解是使用选自以下的氧化剂进行：过氧化氢、间-氯过氧苯甲酸、次氯酸钠、高氯酸钠或环氧乙烷，在作为碱的选自氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾的碱金属氢氧化物存在下进行。
过氧化氢通常选择作为合适的氧化剂，且氢氧化锂的水溶液特别是用作碱。
水解通常是在-30℃至50℃的反应温度下进行。
在本发明的特别的实施方案中，手性部分A在水解作用下裂解，并且可以以各自的下式的手性胺A-H的形式回收：
或者更加特别地是以下式的形式：
手性胺A-H可以通过本领域技术人员已知的方法从反应混合物中分离并回收，例如在手性胺A13a的情况下，可以将其简单地从反应混合物中滤出。
在本发明其它特别的实施方案中，将式I的氟代内酯衍生物酰化，形成下式的酰化的氟代内酯
其中R1代表羟基保护基。
酰化反应是用适合的酰化试剂在叔胺的存在下进行，所述酰化试剂选自苯甲酰氯、乙酰氯、新戊酰氯、三甲基硅烷基氯、叔丁基二甲基硅烷基氯或3,4-二氢-2H-吡喃、特别是苯甲酰氯，所述叔胺是例如三乙胺、二异丙基乙胺、2,3-二甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶、吡啶、1,6-二甲基吡啶或1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯或其混合物，特别是三乙胺。
通常加入4-(二甲基氨基)-吡啶作为催化剂。
存在适合的有机溶剂，例如四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、二甲苯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚或丙酮，但特别是四氢呋喃，且反应温度通常保持在-20℃至80℃之间。
在特别的实施方案中，所述酰化的氟代内酯具有下式
其中R1代表羟基保护基。
适合的羟基保护基R1是苄基、乙酰基、三甲基硅烷基、叔丁基、叔丁基二甲基硅烷基或二氢吡喃基，但特别是苄基。
该酰化的氟代内酯可以按照本领域内技术人员已知的方法从反应混合物中分离，例如用适合的有机溶剂例如甲基叔丁基醚从反应混合物中萃取并除去溶剂而分离。
实施例：
缩写：
EA：乙酸乙酯
HE：己烷
MeOH：甲醇
THF：四氢呋喃
TLC：薄层色谱
原料：
A.制备(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醛
将二氯甲烷(400g)、饱和NaHCO3溶液(21g)和(1S,2S)-1,2-二(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)乙烷-1,2-二醇(55g,0.21mol)加入容器中。将NaIO4(64g,0.30mol)分6批在60分钟内加入，期间保持反应温度在20-25℃。随后将反应混合物在20-25℃搅拌5小时，TLC检查显示反应完全。将反应混合物过滤除去固体，并将分离的水层用二氯甲烷(140g)萃取。将合并的有机层用无水硫酸镁(40g)在0～5℃下干燥3小时，随后过滤除去Na2SO4，并用二氯甲烷(50g)冲洗。将滤液减压浓缩至干。将残余物减压蒸馏，并在40℃/1Kpa下收集馏分。得到(R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醛(23g,0.18mol,42％产率)。
B.制备手性胺
B 1.制备(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮
将(S)-苯基丙氨醇(25g,0.17mol)、无水碳酸钾(2.3g,0.017mol)和碳酸二甲酯(30g,0.33mol)加入容器中。将该混合物加热至80℃。将蒸馏回收器在冰浴中冷却，并历经4.5小时从反应混合物中收集甲醇(约13.5ml)。当甲醇蒸馏停止时移去油浴。将浅黄色残余物冷却至环境温度，并用125ml乙酸乙酯稀释。将该溶液转移至分液漏斗中，并用水(125ml)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并用旋转蒸发仪浓缩，得到白色结晶状固体。将该粗的固体加入热的2:1乙酸乙酯/己烷(100ml)溶液中，并热过滤。将滤液冷却至室温，并将该固体从溶液中结晶，得到(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(A11a)(23g,78.5％产率)。
B 2.制备(S)-4-异丙基噁唑烷-2-酮
将L-缬氨醇(5g,48.5mmol)、无水碳酸钾(0.67g,4.85mmol)和碳酸二甲酯(8.7g,96.7mmoll)加入容器中。将该混合物加热至80℃。将蒸馏回收器在冰浴中冷却，并历经4.5小时从反应混合物中收集甲醇(约3.8ml)。当甲醇蒸馏停止时移去油浴。将浅黄色残余物冷却至环境温度，并用30ml乙酸乙酯稀释。将该溶液转移至分液漏斗中，并用水(25ml)洗涤。将有机相用无水硫酸镁干燥，过滤，并用旋转蒸发仪浓缩，得到白色结晶状固体。将该粗的固体加入热的1:1乙酸乙酯/己烷(20ml)溶液中，并热过滤。将滤液冷却至室温，并将该固体从溶液中结晶，得到(S)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(A12a)(5.0g,80.0％产率)。
B 3.制备(S)-4-异丙基-5,5-二苯基噁唑烷-2-酮
将L-缬氨酸甲酯盐酸化物(50g,0.30mol)和200g甲醇加入容器中。加入三乙胺(37.5ml,0.27mol)，并将反应混合物保持在<25℃。随后加入二碳酸二叔丁基酯(68.3g,0.31mol)。随后，逐滴加入三乙胺(63.7ml,0.46mol)，期间控制反应温度<25℃。将该混合物在25℃搅拌2小时，直至TLC显示无起始原料剩余。然后减压除去甲醇。加入甲基异丁基醚(200ml)，然后加入水(150ml)，并随后将该混合物搅拌30分钟。分离各层，并将水相用甲基叔丁基醚(100ml)萃取。将合并的有机相用NaCl溶液(150ml)洗涤，用Na2SO4(10g)干燥，然后过滤，并将滤液减压浓缩至干。得到Boc-L-缬氨酸甲酯(74.5g)，为粗产物，其可以直接用于后续反应。
将溴苯(158.6g,1.0mol)和THF(500mL)加入容器中以制备溴苯/THF溶液，并装入加料漏斗中。向烧瓶中加入Mg(27.1g,1.1mol)和THF(100mL)，随后加入1/10的溴苯/THF溶液和一小粒I2，并加热至60℃以开始反应。将剩余溴苯/THF溶液以能保持反应混合物温和回流的速率加入。再持续回流1小时，随后将反应混合物冷却至0℃。然后逐滴加入Boc-L-缬氨酸甲酯(74.5g,0.30mol)在THF(75mL)中的溶液，期间控制反应温度≤3℃。加完后，将该溶液在1小时内加温至20℃，并保持在20℃持续15小时。冷却至0℃后，加入饱和NH4Cl溶液(200mL)，然后将该混合物搅拌30分钟，随后相分离。将水相用乙酸乙酯萃取(2x250mL)。将合并的有机相用饱和NaCl溶液(150mL)洗涤，用Na2SO4(20g)干燥并过滤。将滤液减压浓缩至干。将乙酸乙酯(250mL)加至残余物中，并将该混合物加热至回流以溶解该固体。在>60℃下加入己烷(250mL)，并将该混合物随后在2小时内冷却至0℃，并在0℃搅拌1小时。随后将该固体经过滤分离，用70mL的己烷洗涤并真空干燥，得到Boc-氨醇((S)-2-(Boc-氨基)-3-甲基-1,1-二苯基-1-丁醇)，以白色固体形式(84g)。将母液浓缩至约70g。然后加入己烷(70mL)进行结晶。经过滤收集第二批固体，并用少量己烷洗涤。将该固体真空干燥，得到12.5g固体。
将Boc-氨醇(96g,0.27mol)和THF(1500mL)装入容器中，并将该混合物冷却至0℃。将叔丁醇钾(36.3g,0.32mol)一次性加入，并将该混合物在0℃搅拌3小时。反应完成后(TLC检查)，将该反应混合物倒入10％NH4Cl溶液(2000mL)中，并搅拌10分钟。将该固体滤出，用水冲洗(4x 400mL)，并随后溶于甲醇(500mL)中。将该溶液加热回流1小时，然后冷却至15～20℃，并搅拌1小时。将该混悬液过滤，并将滤饼用甲醇洗涤(100mL)。将该固体在38℃真空干燥，得到75g的(S)-4-异丙基-5,5-二苯基噁唑烷-2-酮(A13a)。
C.制备式III的氟代丙酸酯
C1.(4S)-3-(2-氟丙酰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮
(式III，其中A＝A1a)
将(S)-4-苄基噁唑烷-2-酮(10g,0.056mol)和THF(200ml)加入容器中。将该溶液冷却至-70℃，然后逐滴加入正丁基锂溶液2.7M(27.5ml,0.074mol)，期间保持反应温度<-70℃。然后将反应混合物搅拌30分钟，最后逐滴加入2-氟丙酰氯(10.1g,0.095mol)，期间保持反应混合物<-70℃。随后将反应混合物在3小时内加温至15～20℃，然后在15～20℃再搅拌60分钟。反应完成后，加入10％NH4Cl溶液(60ml)，并将该混合物搅拌30分钟。分离各相，并将水相用甲基叔丁基醚(30ml)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl溶液洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压蒸发除去溶剂。将残余物经柱色谱纯化(洗脱剂：HE/EA＝3/1v/v)，得到4S)-3-(2-氟丙酰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮(12.1g,85％产率)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.28(m,5H),6.05(m,1H),4.74(m,1H),4.31(m,2H),4.39(m,1H),2.87(m,1H),1.65(m,3H)。
C2.(4S)-3-(2-氟丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮
(式III，其中A＝A2a)
将(S)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(3.8g,0.029mol)和THF(75ml)加入容器中。将该溶液冷却至-60℃，然后逐滴加入正丁基锂溶液2.7M(18ml,0.049mol)，期间保持反应混合物<-50℃。随后将反应混合物在-50℃搅拌30分钟，然后逐滴加入2-氟丙酰氯(6.3g,0.057mol)，期间保持反应混合物<-50℃。然后将反应温度在3小时内升至15～20℃，然后在15～20℃再搅拌60分钟。反应完成后，加入10％NH4Cl溶液(30ml)，并将反应混合物搅拌30分钟。分离各相，将水相用甲基叔丁基醚(30ml)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl溶液(30ml)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发以除去溶剂。残余物经柱色谱纯化(洗脱剂：HE/EA＝3/1v/v)，得到(4S)-3-(2-氟丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(2.9g,48％产率)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ6.00(m,1H),4.39(m,3H),2.43(m,1H),1.61(m,3H),0.91(m,6H)。
C3.(4S)-3-(2-氟丙酰基)-4-异丙基-5,5-二苯基噁唑烷-2-酮
(式III，其中A＝A3a)
将(S)-4-异丙基-5,5-二苯基噁唑烷-2-酮(70g,0.25mol)和THF(500mL)加入容器中。将该溶液冷却至-50℃，然后逐滴加入正丁基锂溶液2.5M(120mL,0.30mol)，期间保持反应温度<-40℃。加完后，将反应温度在3小时内升至-10℃，并在-10℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至-78℃，在保持反应温度<-60℃的速率下逐滴加入2-氟丙酰氯(41g,0.37mol)。加完后，将反应混合物在3小时内加温至15～20℃，并在15～20℃下搅拌60分钟。加入10％NH4Cl溶液(350mL)，将该混合物搅拌30分钟。分离各相，将水层用甲基叔丁基醚(500mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl溶液(150ml)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥，过滤，减压蒸发以除去溶剂。将残余物通过将该混合物加温而溶于二氯甲烷(70mL)，随后在30分钟内加入210mL己烷。将该混悬液在2小时内冷却至0℃，并在0℃搅拌60分钟。将该混悬液过滤，并将固体真空干燥。得到(4S)-3-(2-氟丙酰基)-4-异丙基-5,5-二苯基噁唑烷-2-酮(74.5g,84.2％产率)，为浅黄色固体形式。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.36(m,10H),5.96(m,1H),5.49(d,J＝3.2Hz,0.5H),5.31(d,J＝3.2Hz,0.5H),2.02(m,1H),1.73(dd,J＝23.6,6.8Hz,1.5H),1.15(dd,J＝23.6,6.8Hz,1.5H),0.83(m,6H)。
D.制备式IV的羟醛加合物
D1.(S)-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-氟-3-羟基-2-甲基丙酰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮(式IV，其中A＝A1a)
将(4S)-3-(2-氟丙酰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮(2.9g,0.0115mol)和二氯甲烷(20ml)装入容器中，并将该混合物冷却至0℃。加入二丁基硼三氟甲磺酸酯(Bu2BOTf，1M在CH2Cl2中的溶液)(17.3ml,0.0173mol)，并将该反应混合物在0℃搅拌10分钟。随后加入2,6-二甲基吡啶(2.47g,0.0231mol)，期间保持反应温度在0℃持续15分钟。然后，将反应混合物加温至15～20℃，并搅拌4小时。随后将该混合物冷却至-78℃，然后逐滴加入2,3-O-亚异丙基-D-甘油醛(2.25g,0.0173mol)，期间保持反应温度<-65℃。然后将该混合物在5小时内加温至0℃，并进一步在0℃下再搅拌1小时。加入水(30ml)，将该混合物搅拌30分钟，然后分离各层。将有机层用水(30ml)洗涤，用Na2SO4(10g)干燥，过滤，并减压浓缩除去溶剂。残余物经柱色谱纯化(洗脱剂：HE/EA＝3/1v/v)，得到标题产物(S)-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-氟-3-羟基-2-甲基丙酰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮(3.5g,79.5％产率)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.29(m,5H),4.63(m,2H),4.22(m,4H),4.04(dd,J＝8,6.4Hz,1H),3.56(dd,J＝13.2,2.8Hz,1H),2.65(dd,J＝13.2,10.8Hz,1H),1.86(d,J＝23.2Hz,3H),1.42(s,3H),1.33(s,3H)。
D2.(S)-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-氟-3-羟基-2-甲基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(式IV，其中A＝A2a)
将(4S)-3-(2-氟丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(1.5g,7.4mmol)和二氯甲烷(20ml)加入容器中，并将该混合物冷却至0℃。加入二丁基硼三氟甲磺酸酯(Bu2BOTf，1M在CH2Cl2中的溶液)(11.0ml,11mmol)，并将反应混合物在0℃搅拌10分钟。然后，加入2,6-二甲基吡啶(1.6g,14.9mmol)，期间保持反应温度在0℃持续15分钟。然后，将反应混合物加温至15～20℃，并搅拌4小时。随后将该混合物冷却至-78℃，然后逐滴加入2,3-O-亚异丙基-D-甘油醛(1.5g,11.5mol)，期间保持反应温度<-65℃。然后将该混合物在5小时内加温至0℃，并进一步在0℃下再搅拌1小时。加入水(16ml)，将该混合物搅拌30分钟，然后分离各层。将有机层用水(16ml)洗涤，用Na2SO4(10g)干燥，过滤，并减压浓缩除去溶剂。残余物经柱色谱纯化(洗脱剂：HE/EA＝3/1v/v)，得到标题产物(S)-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-氟-3-羟基-2-甲基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(2.2g,89.8％产率)，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ4.50(m,1H),4.46(m,1H),4.35(m,1H),4.28(m,1H),4.20(m,1H),4.10(m,1H),4.01(m,1H),2.94(d,J＝6.4Hz,1H),2.45(m,1H),1.81(d,J＝23.2Hz,3H),1.40(s,3H),1.35(s,3H),0.96(m,6H)。
D3.(S)-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-氟-3-羟基-2-甲基丙酰基)-4-异丙基-5,5-二苯基噁唑烷-2-酮(式IV，其中A＝A3a)
将(4S)-3-(2-氟丙酰基)-4-异丙基-5,5-二苯基噁唑烷-2-酮(90g,0.25mol)和二氯甲烷(720ml)加入容器中，并将该混合物冷却至0℃。加入二丁基硼三氟甲磺酸酯(Bu2BOTf，1M在CH2Cl2中的溶液)(378ml,0.38mol)，并将反应混合物在0℃搅拌10分钟。然后，加入2,6-二甲基吡啶(55.8g,0.52mol)，期间保持反应温度在0℃持续15分钟。然后，将反应混合物加温至15～20℃，并在此温度下搅拌24小时。随后将该混合物冷却至-78℃，然后逐滴加入2,3-O-亚异丙基-D-甘油醛(54.6g,0.42mol)，期间保持反应温度<-65℃。然后将该混合物在5小时内加温至0℃，并在0℃下再搅拌1小时。加入水(450ml)，将该混合物搅拌30分钟，然后分离各层。将有机层用水(450ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩除去溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(90ml)后加热至回流。然后逐滴加入己烷(270ml)以开始结晶。将该混悬液在2小时内冷却至10℃，在10℃搅拌1小时，过滤，并将滤饼用己烷(90ml)洗涤，并真空干燥。得到(S)-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-氟-3-羟基-2-甲基丙酰基)-4-异丙基-5,5-二苯基噁唑烷-2-酮，产量为79g(64.3％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.38(m,10H),5.30(d,J＝3.2Hz,1H),4.63(m,1H),4.00(dd,J＝12.8,6.4Hz,1H),3.68(m,1H),3.70(m,1H),2.20(d,J＝6.8Hz,1H),1.47(d,J＝23.2Hz,3H),1.39(s,3H),1.33(s,3H),0.98(d,J＝7.2Hz,3H),0.86(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例1
制备(3R,4R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(获自实施例D1的羟醛加合物)
将(S)-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-氟-3-羟基-2-甲基丙酰基)-4-苄基噁唑烷-2-酮(3.3g,0.0086mol)、THF(10ml)和水(2ml)装入容器中，并将该溶液冷却至0℃。加入过氧化氢50％(2.36g,0.035mol)，然后加入氢氧化锂单水合物(0.3g,0.014mol)在水(15ml)中的溶液，期间保持反应温度<5℃。然后将该混合物在0～5℃搅拌1小时。反应完成后(TLC检查)，在<10℃下加入亚硫酸钠(5.50g)在水(60ml)中的溶液。通过加入10％的HCl水溶液将该反应混合物的pH调至6.5～7.0。然后减压除去THF，并随后将二氯甲烷(20ml)加入该残余物中。分离各层，将水层用二氯甲烷(20ml)萃取，并将水层减压蒸发至干。将THF(20ml)加入该残余物中，并将固体过滤。将滤饼用THF(10ml)冲洗，并将合并的滤液浓缩至干。将残余物再次溶于THF(20ml)，并将该混合物搅拌30分钟，过滤。将滤饼再次用THF(10ml)冲洗，并将合并的滤液减压浓缩至干。随后向该残余物中加入乙醇(15ml)和0.3ml HCl(0.3ml)，并将该混合物加温至70℃，并搅拌5小时。将该混合物浓缩至干，并经柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH＝1/1v/v)，收集该标题产物(1.2g)，并从CH2Cl2/MeOH＝20/1v/v中结晶，得到纯的标题产物(3R,4R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(1.0g,70％产率)。
1H-NMR(D2O,400MHz):δ4.55(m,1H),4.19(dd,J＝21.2,7.6Hz,1H),4.04(dd,J＝13.2,1.6Hz,1H),3.81(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),1.62(d,J＝24.4Hz,3H)。
实施例2
制备(3R,4R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(获自实施例D2的羟醛加合物)
将(S)-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-氟-3-羟基-2-甲基丙酰基)-4-异丙基噁唑烷-2-酮(2.2g,0.0066mol)、THF(10ml)和水(2ml)装入容器中，并将该溶液冷却至0℃。加入过氧化氢50％(1.75g,0.026mol)，然后加入氢氧化锂单水合物(0.2g,0.011mol)在水(10ml)中的溶液，期间保持反应温度<5℃。然后将该混合物在0～5℃搅拌1小时。反应完成后(TLC检查)，在<10℃下加入亚硫酸钠(3.6g)在水(35ml)中的溶液。通过加入10％的HCl水溶液将该反应混合物的pH调至6.5～7.0。然后减压除去THF，并随后将二氯甲烷(15ml)加入该残余物中。分离各层，将水层用二氯甲烷(20ml)萃取，并将水层减压蒸发至干。将THF(15ml)加入该残余物中，并将固体过滤。将滤饼用THF(10ml)冲洗，并将合并的滤液浓缩至干。将残余物再次溶于THF(20ml)，并将该混合物搅拌30分钟，过滤。将滤饼再次用THF(10ml)冲洗，并将合并的滤液减压浓缩至干。随后向该残余物中加入乙醇(15ml)和0.3ml HCl(0.3ml)，并将该混合物加温至70℃，并搅拌5小时。将该混合物浓缩至干，并经柱色谱纯化(洗脱剂：CH2Cl2/MeOH＝1/1v/v)，收集该标题产物(3R,4R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(0.72g,67％产率)。
实施例3
制备(3R,4R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(获自实施例D3的羟醛加合物)
将(S)-3-((2R,3R)-3-((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-2-氟-3-羟基-2-甲基丙酰基)-4-异丙基-5,5-二苯基噁唑烷-2-酮(75g,0.155mol)、THF(375ml)和水(95g)装入容器中，并将该溶液冷却至0℃。加入过氧化氢50％(42ml,0.62mol)，然后加入氢氧化锂单水合物(10.39g,0.25mol)在水(100ml)中的溶液，期间保持反应温度<5℃。然后将该混合物在0～5℃搅拌1小时。反应完成后(TLC检查)，在<10℃下加入亚硫酸钠(120g,0.95mol)在水(600ml)中的溶液。通过加入10％的HCl水溶液将该反应混合物的pH调至6.5～7.0。将反应混合物过滤，并将滤饼(＝式A13a的手性胺；参见下文的回收实施例)用水(75ml)洗涤。然后减压除去THF，并随后将二氯甲烷(375ml)加入该残余物中，并将该混合物搅拌30分钟。分离各层，将水层用二氯甲烷(375ml)萃取，并将水层减压蒸发至干。(有机层的后处理参见下文回收实施例)。将残余物溶于乙醇(150ml)中，将该混合物搅拌30分钟并过滤。将滤饼用乙醇(25ml)洗涤，并将合并的滤液浓缩至干。将残余物再次溶于乙醇(75ml)，并将该混合物搅拌30分钟，过滤。将滤饼用乙醇(15ml)洗涤，并将合并的滤液减压浓缩至干。然后将残余物溶于THF(75ml)，将不溶的固体滤除，并将滤液浓缩至干。将该处理过程重复三次。得到(3R,4R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(25.5g,100％产率)，其不经进一步纯化直接用于苄基化步骤。
(S)-4-异丙基-5,5-二苯基噁唑烷-2-酮(＝式A13a的手性胺)的回收
将湿的滤饼(见上文)溶于水(375ml)中，将该混合物搅拌30分钟，过滤，并将滤饼用水洗涤两次(100ml x 2)。将湿的滤饼在50℃真空干燥24小时，得到白色固体(35.2g)。将有机层(见上文)减压蒸发至干，并将残余物溶于甲醇(25ml)中，过滤并用甲醇(5ml)洗涤。将该湿的滤饼在50℃真空干燥24小时，得到白色固体(6.3g)。回收的手性胺的总量是41.5g＝95％回收率。
实施例4
制备苯甲酸((3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基酯
将获自实施例3的(3R,4R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基二氢呋喃-2(3H)-酮(25.5g,0.155mol)溶于200ml的THF中。加入4-(二甲基氨基)-吡啶(8.3g,0.067mol)和三乙胺(35g,0.35mol)，并将该反应混合物冷却至0℃。加入苯甲酰氯(46.7g,0.33mol)，并将该混合物在2小时时间内加温至35～40℃。反应完成后(TLC检查)加入水(100ml)，并将该混合物搅拌30分钟。分离各相，并向水相中加入甲基-叔丁基醚(100ml)，将该混合物搅拌30分钟。分离各相，并将有机相用饱和NaCl溶液(100ml)洗涤。将合并的有机相用Na2SO4(20g)干燥，过滤，并将滤液蒸发至干。将残余物溶于异丙醇(250ml)中，并将该混合物加温至50℃，并搅拌60分钟，然后冷却至0℃，并进一步搅拌60分钟。滤出固体，并将湿的滤饼用异丙醇(50ml)洗涤，然后真空干燥。得到标题化合物苯甲酸((3R,4R)-3-(苯甲酰氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基酯(48.3g,83.9％产率)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.10(d,J＝7.6Hz,2H),8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.66(t,J＝7.6Hz,1H),7.59(t,J＝7.6Hz,1H),7.50(m,2H),7.43(m,2H),5.53(dd,J＝17.6,5.6Hz,1H),5.02(m,1H),4.77(dd,J＝12.8,3.6Hz,1H),4.62(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),1.77(d,J＝23.2Hz,3H)。
Claims (16)
1.制备具有式Ia结构的氟代内酯化合物的方法：
包括：
a)将具有式II结构的醛
与具有式III结构的氟代丙酸酯化合物反应
其中A是选自手性部分：
且Ph是苯基，以形成具有式IVa结构的羟醛加合物
；和
b)将具有式IVa结构的羟醛加合物水解，提供具有式Ia结构的氟代内酯化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中具有式III结构的氟代丙酸酯化合物中的手性部分A是A3a。
3.如权利要求1所述的方法，其中具有式Ia结构的氟代内酯化合物中的羟基基团被酰化形成具有式Va结构的酰化的氟代内酯
其中R1代表酰基。
4.如权利要求3所述的方法，其中羟基保护基是苯甲酰基。
5.如权利要求1所述的方法，其中手性部分A1a、A2a或A3a可以以各自的式A11a、A12a或A13a的手性胺的形式回收：
6.如权利要求1所述的方法，其中步骤a)包含催化剂，所述催化剂选自二丁基硼三氟甲磺酸酯、氯化钛、三氯化钛(IV)异丙氧化物、异丙氧化钛、氯化镁、三氟甲磺酸镁、和氯化锌。
7.如权利要求6所述的方法，其中催化剂是二丁基硼三氟甲磺酸酯。
8.如权利要求1、6和7中任一项所述的方法，其中步骤a)包含碱和有机溶剂，反应温度为-78℃至50℃。
9.如权利要求1所述的方法，其中步骤b)包含在碱金属氢氧化物碱的存在下的氧化剂。
10.如权利要求9所述的方法，其中步骤b)包含过氧化氢作为氧化剂且包含氢氧化锂作为碱金属氢氧化物碱。
11.如权利要求1、9和10中任一项所述的方法，其中步骤b)包含-30℃至50℃的反应温度。
12.如权利要求3所述的方法，其中酰化是在叔胺的存在下，在-20℃至80℃的反应温度下进行。
13.如权利要求12所述的方法，其中酰化试剂是苯甲酰氯。
14.具有下式结构的氟代丙酸酯化合物：
15.具有式IVa结构的羟醛加合物：
其中A是选自手性部分A1a、A2a和A3a：
其中Ph是苯基。
16.如权利要求15所述的羟醛加合物，其中A是A3a。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201480004668.1A CN104918924B (zh) | 2013-01-14 | 2014-01-13 | 制备氟代内酯衍生物的方法 |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNPCT/CN2013/070413 | 2013-01-14 | ||
| CN2013070413 | 2013-01-14 | ||
| CN201480004668.1A CN104918924B (zh) | 2013-01-14 | 2014-01-13 | 制备氟代内酯衍生物的方法 |
| PCT/EP2014/050439 WO2014108525A1 (en) | 2013-01-14 | 2014-01-13 | Process for the preparation of a fluorolacton derivative |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104918924A CN104918924A (zh) | 2015-09-16 |
| CN104918924B true CN104918924B (zh) | 2018-05-11 |
Family
ID=54087045
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201480004668.1A Active CN104918924B (zh) | 2013-01-14 | 2014-01-13 | 制备氟代内酯衍生物的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104918924B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105418547A (zh) * | 2015-11-17 | 2016-03-23 | 海门慧聚药业有限公司 | 索非布韦关键中间体的制备 |
| WO2018032356A1 (en) * | 2016-08-16 | 2018-02-22 | Pharmaresources (Shanghai) Co., Ltd. | Process for preparation of lactone derivatives and intermediates thereof |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20080177079A1 (en) * | 2007-01-23 | 2008-07-24 | Miall Cedilote | Novel process for the preparation of (2r)-2-deoxy-2-fluoro-2-methyl-d-erythro-pentono-gamma-lactone and (2s)-2-deoxy-2-fluoro-2-methyl-d-erythro-pentono-gamma-lactone |
| CN101573349A (zh) * | 2006-12-18 | 2009-11-04 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 制备3,5-二-o-酰基-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的方法 |
-
2014
- 2014-01-13 CN CN201480004668.1A patent/CN104918924B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101573349A (zh) * | 2006-12-18 | 2009-11-04 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 制备3,5-二-o-酰基-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的方法 |
| US20080177079A1 (en) * | 2007-01-23 | 2008-07-24 | Miall Cedilote | Novel process for the preparation of (2r)-2-deoxy-2-fluoro-2-methyl-d-erythro-pentono-gamma-lactone and (2s)-2-deoxy-2-fluoro-2-methyl-d-erythro-pentono-gamma-lactone |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| (4S)-4-苄基-2-噁唑烷酮诱导切叶蚁警戒信息素的合成;周凤银等;《湖北大学学报（自然科技版）》;20080331;第30卷(第1期);第56页图1 * |
| A practical synthesis of (2R)-3,5-di-O-benzoyl-2-fluoro-2-C-methyl-D-ribono-r-lactone;Pingsheng Zhang等;《Tetrahedron: Asymmetry》;20090311;第20卷;第305页图1、第306页方案3 * |
| An Efficient and Diastereoselective Synthesis of PSI-6130: A Clinically Efficacious Inhibitor of HCV NS5B Polymerase;Peiyuan Wang等;《J.Org.Chem.》;20090730;第74卷;第6819–6824页 * |
| Crystal Structures-A Manifesto for the Superiority of the Valine-Derived 5,5-Diphenyloxazolidinone as an Auxiliary in Enantioselective Organic Synthesis;Christoph Gaul等;《HELVETICA CHIMICA ACTA》;20021231;第85卷;第1560页方案2 * |
| Synthesis and Conformation of Fluorinated β-Peptidic Compounds;Victoria Peddie等;《Chemistry-A European Journal》;20120419;第18卷;第6657页左栏 * |
| Titanium mediated asymmetric aldol reaction with a-fluoropropionimide enolates;Vincent A. Brunet等;《Journal of Fluorine Chemistry》;20070517;第128卷;第1272页左栏方案2 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104918924A (zh) | 2015-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102753537B (zh) | 制备利伐沙班的方法 | |
| JP5581401B2 (ja) | ダサチニブの合成方法およびその中間体 | |
| CN107383139A (zh) | 一种3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆烷酸新衍生物制备奥贝胆酸的方法 | |
| CN106928227A (zh) | 恩替卡韦的合成方法及其中间体化合物 | |
| CN104918924B (zh) | 制备氟代内酯衍生物的方法 | |
| JP2018532718A (ja) | ホスホルアミダート化合物及びその製造方法並びに結晶 | |
| CN105753944B (zh) | 达卡他韦及其衍生物的制备中间体 | |
| KR102187280B1 (ko) | 플루오로락톤 유도체의 제조 방법 | |
| KR20120037932A (ko) | 플루오로시티딘 유도체를 제조하는 방법 | |
| JP2011503228A (ja) | カペシタビンの製造方法及びそれに用いられるβ−アノマーが豊富なトリアルキルカルボン酸化合物の製造方法 | |
| CN104781243A (zh) | (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途 | |
| KR100578616B1 (ko) | Ｄ-에리트로-2,2-다이플루오로-2-데옥시-1-옥소라이보스화합물의 제조방법 | |
| CN107056730B (zh) | 一种盐酸安非他酮缓释片杂质异构体的合成方法及其应用 | |
| CN106674281B (zh) | 一种瑞舒伐他汀中间体化合物、制备方法及其用途 | |
| CN114717280A (zh) | 一种莫诺匹拉韦的合成方法 | |
| KR101259648B1 (ko) | 2′,2′-디플루오로뉴클레오시드 및 중간체의 새로운 제조방법 | |
| CN107304194A (zh) | 制备达格列净的方法 | |
| CN105985370B (zh) | 制备利马前列腺素的关键中间体及其应用 | |
| CN103201278A (zh) | 制备齐多夫定及其中间体的方法 | |
| JP7128629B2 (ja) | ルビプロストンの製造方法 | |
| KR100868116B1 (ko) | 도세탁셀·모노프로필렌글라이콜 내포화합물 및 이의제조방법 | |
| JP2006232757A (ja) | フェノキシエチルハライド及びその誘導体の製造法 | |
| WO2016178162A1 (en) | Synthesis of intermediates used in the manufacture of anti-hiv agents | |
| CN105001108B (zh) | 光学纯3,4‑二甲基谷氨酸衍生物的制备方法 | |
| CN106496208A (zh) | 恩曲他滨的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1215020 Country of ref document: HK |
|
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20161229 Address after: American California Applicant after: Pharmasset Inc. Address before: Basel Applicant before: Hoffmann La Roche |
|
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20211130 Address after: California, USA Patentee after: GILEAD SCIENCES, Inc. Address before: California, USA Patentee before: GILEAD PHARMASSET LLC |