CN101573349A - 制备3,5-二-o-酰基-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的方法 - Google Patents

制备3,5-二-o-酰基-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供制备式(2)的3，5－二－O－酰基－2－氟－2－C－甲基－D－酸－γ－内酯衍生物的新方法，其是制备1－(2－脱氧－2－氟－2－C－甲基－β－D－呋喃核糖基)胞嘧啶(式(1))的关键中间体，该化合物具有强效和选择性抗丙型肝炎病毒活性。

Description

制备3，5-二-o-酰基-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的方法
本发明提供制备3，5-二-o-酰基-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸(ribono)-γ-内酯衍生物的新方法，
Figure A20078004678800071
其是制备1-(2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-β-D-呋喃核糖基)胞嘧啶的关键中间体
Figure A20078004678800072
其是一种具有强效和选择性抗丙型肝炎病毒活性的化合物(PCT公开WO2005/003147)。
众多制备中间体2的合成路线已经公开于PCT公开WO 2006/012440中，但这些合成路线具有高生产成本和商业规模生产技术困难的缺点。大量不对称二羟化催化剂(AD-mix-β)、氟化剂三氟化二乙基氨基硫和Wittig试剂的使用是主要的成本消耗者。高毒性试剂如AD-mix-β、高反应性试剂如三氟化二乙基氨基硫和中间体的色谱分离使得难度提高。
本发明的目的是发现不具有本领域已知合成法的已知缺陷的备选合成方法。
该目的可用以下所示本发明方法实现。
制备下式化合物的方法
Figure A20078004678800081
其中R独立地是C1-6-烷基、任选取代的苯基-C1-6-烷基或任选取代的苯基，包括一个或多个以下步骤：
(a)使下式化合物
Figure A20078004678800082
其中R1是C1-4-烷基，
与碱和下式化合物反应，
Figure A20078004678800083
其中R2是C1-4-烷基，
形成以下化合物的混合物
Figure A20078004678800084
其中R1和R2如上；
b)使以下化合物的混合物
Figure A20078004678800085
Figure A20078004678800091
其中R1和R2如上，
与能够水解式23化合物为相应羧酸的酶反应，分离化合物22和24的混合物；
c)通过酸处理转化以下化合物混合物
Figure A20078004678800092
其中R1和R2如上，
为以下化合物混合物，
Figure A20078004678800093
d)用下式的酰卤
RCOX
其中R如上，且X是卤素，或用酸酐
RC(O)O(O)CR
其中R如上，
在碱存在下酰化以下化合物混合物，
Figure A20078004678800101
形成以下化合物混合物，
Figure A20078004678800102
其中R如上；
e)在有机溶剂中重结晶以下化合物的混合物
Figure A20078004678800103
其中R如上，分离式2化合物。
本文所用以下术语具有以下含义：
本文所用的术语“苯基-C1-6-烷基”指的是被苯基取代的C1-6-烷基，优选苄基。
术语“任选取代的苯基-C1-6-烷基”或“任选取代的苯基”指的是C1-3-烷基取代的苯基-C1-6-烷基或C1-3-烷基取代的苯基。
术语“C1-4-烷基”或“C1-6-烷基”指的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基或还有戊基及其异构体和己基及其异构体。
术语“卤素”指的是氯、溴、碘和氟，优选氯。
在本发明方法的优选实施方案中，取代基具有以下含义：R是苯基，R1是甲基、乙基或正丁基，优选乙基，R2是甲基或乙基，优选甲基，X是氯。
步骤a)
步骤a)要求使下式化合物
Figure A20078004678800111
其中R1是C1-4-烷基，
与碱和下式化合物反应，
Figure A20078004678800112
其中R2是C1-4-烷基，
形成以下化合物的混合物，
Figure A20078004678800113
其中R1和R2如上。
用于反应步骤a)的碱是非亲核碱，选自二异丙基氨基锂(LDA)、2，2，6，6-四甲基哌啶锂(LTMP)和六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)。
步骤(a)的反应可在适合的有机非反应性溶剂中进行。示例性实例包括四氢呋喃(THF)、2-Me-THF、甲苯、二乙醚、叔丁基甲基醚等。
反应温度通常保持低于-55℃。式22、23和24化合物的混合物的分离可通过向反应混合物加入氯化铵水溶液并用适合的有机溶剂如二氯甲烷萃取水相来进行。
步骤b)
步骤b)要求使以下化合物混合物
其中R1和R2如上，
与能够水解式23化合物为相应的羧酸的酶反应，并分离化合物22和24的混合物。
原则上，可以使用在化合物22和24存在下优先水解化合物23为相应的羧酸的酶。
在化合物22存在下优先水解化合物23的有用的酶包括来自铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)的脂肪酶TOY(Toyobo)；来自马肝的酯酶HLE(Fluka)、来自米黑毛霉(Mucor miehei)的酯酶MME(Fluka)；来自解脂假丝酵母(Candida lipolytica)的酯酶CLE(Fluka)；来自洋葱伯克霍尔德菌(Burholderia cepacia)的脂肪酶L1(Roche)；和CALB的纯化制剂，其是Roche的脂肪酶L2。
南极假丝酵母(Candida Antarctica)脂肪酶B型(CALB)，Novozymes是优选的酶，因为其高反应性和立体选择性。优选地，化合物23的选择性水解用CALB在约20-45℃的温度、在约pH 7.0-7.5的水性缓冲液中进行，所述缓冲液可含有硫酸铵、硫酸钾、硫酸钠、磷酸二甲基铵、乙酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠、山梨醇、蔗糖、甘氨酸或其他对于酶活性有益的添加剂。
化合物22和24的混合物自碱性水性介质中的分离可通过用适合的有机溶剂、优选用二氯甲烷萃取来进行。
步骤c)
步骤c)要求通过酸处理转化以下化合物的混合物
Figure A20078004678800131
其中R1和R2如上，
为以下化合物的混合物，
Figure A20078004678800132
通常，步骤c)中的酸处理用选自下组的酸进行：乙酸、硫酸、盐酸、甲磺酸或三氟乙酸，优选含水硫酸。
步骤a)中22和24向相应的25和26的转化也可以使用酸作为催化剂、在有机溶剂和水的混和溶液中、在升高的温度进行。适合的条件包括乙酸/水/95℃、Amberlyst 15/乙腈/水/82℃、硫酸/乙醇/水/80℃和盐酸/1-丙醇/水/88℃。
化合物25和26的混合物通常可通过用适合的碱中和反应混合物、用适合的有机溶剂萃取、随后除去溶剂而分离。
步骤d)
步骤d)要求用下式的酰卤
RCOX
其中R如上，且X为卤素，或用下式的酸酐
RC(O)O(O)CR
其中R如上，
在碱存在下酰化以下混合物
Figure A20078004678800141
形成以下化合物混合物，
其中R如上。
适合的碱是不与酰卤和酸酐反应物反应的那些。非限制性示例性实例有吡啶或叔胺如三乙胺、N，N′-二异丙基胺(DIPEA)、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)。优选叔胺、更优选三乙胺被用作酰化作用的碱。
优选的酰化剂是酰卤RCOX，R和X具有如上的含义。最优选酰化剂是苯甲酰氯。
在酰化步骤的优选实施方案中，可以加入催化量的4-二甲基氨基吡啶。
通常，酰化在适合的溶剂如乙腈、二甲基甲酰胺(DMF)、吡啶等中进行。
通常，不将化合物2和27的混合物自反应混合物中分离，而是容易地在步骤e)中进行重结晶。
步骤e)
步骤e)要求在有机溶剂中重结晶以下化合物的混合物，
Figure A20078004678800151
其中R如上，且分离式2化合物。
通常，水溶性的有机溶剂是基本上分离结晶形式的化合物2和化合物27的溶剂。非限制性示例性实例可选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇。优选的溶剂是异丙醇。
在另一个具体实施方案中，本发明提供制备下式化合物的方法，
其包括用有机溶剂重结晶式22和24化合物的混合物，
Figure A20078004678800153
其中R1和R2如上。
通常，将化合物22和24的混合物溶于适合的溶剂如叔丁基甲基醚中。然后可使化合物22在非极性溶剂、优选在己烷中沉淀。
以下通式化合物
Figure A20078004678800161
其中R1和R2是C1-4-烷基；
Figure A20078004678800162
其中R1和R2是C1-4-烷基；
Figure A20078004678800163
其中R1和R2是C1-4-烷基；
Figure A20078004678800164
是新化合物，因此代表了本发明的进一方面。
而且，在本发明的另一实施方案中，提供了制备式1化合物的方法，
Figure A20078004678800165
其包括一个或多个上述步骤。
以下实施例阐述而非限制本发明。
实施例
实施例1
2-氟丙酸乙酯(20，R1＝乙基)与D-甘油醛，1，2-丙酮化物(21，R2＝甲基)的反应
Figure A20078004678800171
将装备有机械搅拌器、热电偶、氮气入口和加液漏斗的干燥、洁净的2L四颈圆底烧瓶盛装266g无水四氢呋喃(THF)和38.1g二异丙基胺。搅拌混合物，冷却至＜-75℃。向溶液缓慢加入173g 1.6M MeLi的乙醚溶液，同时保持批料温度低于-55℃。加入后，将混合物在约-75℃搅拌40分钟。然后向该混合物缓慢加入45.2g 2-氟丙酸乙酯20，同时保持批料温度低于-74℃。将混合物在-76℃搅拌50分钟，缓慢加入35g新鲜蒸馏的D-甘油醛，1，2-丙酮化物21在178g无水THF中的溶液，同时保持批料温度低于-74℃。加入后，将混合物搅拌约20分钟。向其中加入300g 20％NH4Cl溶液。将混合物缓慢温至环境温度，转移至分液漏斗。分离水相，用2X132g＝264g二氯甲烷萃取。合并有机相，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到58g粗羟醛产物，为稠油。气相色谱显示该油含有12.2％24、43.4％22和35.2％23。
实施例2
2-氟丙酸乙酯(20，R1＝乙基)与D-甘油醛，1，2-戊酮化物(pentanonide)(21，R2＝乙基)的反应
Figure A20078004678800181
将装备有机械搅拌器、热电偶、氮气入口和加液漏斗的干燥、洁净的四颈圆底烧瓶盛装20mL无水THF和1.8g二异丙基胺。搅拌混合物，冷却至＜-75℃。向溶液缓慢加入11mL 1.6M MeLi的乙醚溶液，同时保持批料温度低于-55℃。加入后，将混合物在约-75℃搅拌30分钟。然后向该混合物缓慢加入2.1g 2-氟丙酸乙酯20，同时保持批料温度低于-74℃。将混合物在-76℃搅拌30分钟，缓慢加入2g新鲜蒸馏的D-甘油醛，1，2-戊酮化物21在10mL无水THF中的溶液，同时保持批料温度低于-74℃。加入后，将混合物搅拌约20分钟。向其中加入20mL 20％NH4Cl溶液。将混合物缓慢温至环境温度，转移至分液漏斗。分离水相，用2X10mL＝20mL二氯甲烷萃取。合并有机相，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到3g粗羟醛产物，为稠油。气相色谱显示该油含有8.2％24、36.5％22和30.8％23。
实施例3
2-氟丙酸正丁基酯(20，R1＝正丁基)与D-甘油醛，1，2-丙酮化物(21，R2＝甲基)的反应
Figure A20078004678800191
将装备有机械搅拌器、热电偶、氮气入口和加液漏斗的干燥、洁净的四颈圆底烧瓶盛装100mL无水甲苯和10g二异丙基胺。搅拌混合物，冷却至＜-75℃。向溶液缓慢加入54mL 1.6M MeLi的乙醚溶液，同时保持批料温度低于-55℃。加入后，将混合物在约-75℃搅拌30分钟。然后向该混合物缓慢加入11g 2-氟丙酸正丁基酯20，同时保持批料温度低于-70℃。将混合物在-76℃搅拌30分钟，缓慢加入8g新鲜蒸馏的D-甘油醛，1，2-丙酮化物21在50mL无水甲苯中的溶液，同时保持批料温度低于-74℃。加入后，将混合物搅拌约1小时。将混合物加至30mL 30％柠檬酸溶液。将混合物缓慢温至环境温度，转移至分液漏斗。分离水相，用2X20mL＝40mL乙酸乙酯萃取。合并有机相，用盐水洗涤，浓缩，得到11g粗羟醛产物，为稠油。气相色谱显示该油含有5.5％24、55％22和39％23。
实施例4
22、23和24(R1＝乙基，R2＝甲基)的混合物的酶处理
将装备用机械搅拌器、热电偶、pH探针和碱加料泵入口的干燥、洁净的1L四颈圆底烧瓶盛装360g缓冲液，其由10％D-山梨醇、3mM磷酸钾和38.5g粗羟醇产物(22、23和24)组成。将混合物在43℃搅拌(批料温度)，加入12％H2SO4溶液，将混合物的pH调节至～7.5。向该混合物加入4g CALB溶液。将混合物在该温度搅拌22小时，同时经由pH泵加入1.0NNaOH溶液，保持pH在7.5。将混合物冷却至环境温度，转移至分液漏斗，用3X100mL＝300g二氯甲烷萃取。将有机溶液用75g无水MgSO4搅拌1小时。过滤固体，将滤液浓缩至干，得到18g 22和24的粗混合物，为稠油，其缓慢成为半固体。
实施例5
由22和24的混合物(R1＝乙基，R2＝甲基)制备2(R＝Ph)
Figure A20078004678800211
将3.0g来自实施例4的22和24的粗混合物、20g 2B醇和6g 12％硫酸的混合物在78℃回流5小时。将混合物冷却至环境温度，加入1g三乙胺以中和酸。将混合物浓缩至干。将残余物与20g甲苯混和，将混合物再浓缩至干。将残余物溶于15g乙腈。向该溶液加入催化量的4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和5.2g苯甲酰氯。向该混合物缓慢加入4.1g三乙胺，同时保持批料温度＜40℃。添加后，将混合物搅拌1小时。将混合物用36g乙酸乙酯稀释，冷却至0℃，加入25g水。将混合物转移至分液漏斗，分离水相，再用20g乙酸乙酯萃取。将合并的有机溶液用20g饱和NaHCO3溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到粗油。将该油与27g 2-丙醇混和。将混合物加热至～60℃，成为澄清溶液。然后将混合物缓慢冷却至10℃，保持1小时。过滤固体，将湿滤饼用2-丙醇洗涤，在真空下于50℃干燥过夜，得到2.0g 2(R＝Ph)。
实施例6
酶水解后纯的22(R1＝乙基，R2＝甲基)的分离
Figure A20078004678800221
将3g实施例4的22和24(R1＝乙基，R2＝甲基)的混合物和3ml叔丁基甲基醚(TBME)装至烧瓶中。搅拌混合物，直至形成澄清溶液。向该溶液缓慢加入10mL己烷。将所得悬液在环境温度搅拌2小时。分离固体，用4mL己烷洗涤，在真空下、30℃干燥过夜，得到1.3g纯的22(R1＝乙基，R2＝甲基)。

Claims (17)

1.制备式2化合物的方法，
Figure A2007800467880002C1
其中R独立地是C1-6-烷基、任选取代的苯基-C1-6-烷基或任选取代的苯基，该方法包括一个或多个以下步骤：
a)使下式化合物
其中R1是C1-4-烷基，
与碱和下式化合物反应，
其中R2是C1-4-烷基，
形成下式化合物的混合物，
Figure A2007800467880002C4
其中R1和R2如上；
b)使以下化合物混合物
Figure A2007800467880003C1
其中R1和R2如上，
与能够水解式23化合物为相应的羧酸的酶反应，分离化合物22和24的混合物；
c)通过酸处理转化以下化合物混合物
Figure A2007800467880003C2
其中R1和R2如上，
为以下化合物混合物，
Figure A2007800467880003C3
d)用下式的酰卤
RCOX
其中R如上，且X是卤素，或用酸酐
RC(O)O(O)CR
其中R如上，
在碱存在下酰化以下化合物的混合物，
Figure A2007800467880004C1
形成以下化合物混合物，
Figure A2007800467880004C2
其中R如上；
e)在有机溶剂中重结晶以下化合物的混合物，
Figure A2007800467880004C3
其中R如上，分离式2化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中R是苯基，R1是甲基、乙基或正丁基，R2是甲基或乙基，X是氯。
3.根据权利要求1的方法，其特征在于用于反应步骤a)的碱选自二异丙基氨基锂、2，2，6，6-四甲基哌啶锂和六甲基二硅基氨基锂。
4.根据权利要求1的方法，特征在于用于步骤b)中的酶是南极假丝酵母脂肪酶2(CALB)。
5.根据权利要求1或4的方法，特征在于步骤b)中的酶促水解在水性缓冲介质中、在pH 7.0至7.5和温度20℃至45℃进行。
6.根据权利要求1、4或5的方法，特征在于在步骤b)中化合物22和24的混合物通过用有机溶剂萃取反应混合物而回收。
7.根据权利要求1的方法，特征在于步骤c)中的酸处理用选自乙酸、硫酸、盐酸、甲磺酸或三氟乙酸的酸进行。
8.根据权利要求1或7的方法，特征在于用于步骤d)中酰化的碱是叔胺。
9.根据权利要求1或8的方法，特征在于步骤d)的酰化用苯甲酰氯进行。
10.根据权利要求1的方法，特征在于步骤e)中的重结晶用选自甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇的脂肪族醇进行。
11.根据权利要求1或10的方法，特征在于使用异丙醇。
12.下式化合物
其中R1和R2是C1-4-烷基。
13.下式化合物
Figure A2007800467880005C2
其中R1和R2是C1-4-烷基。
14.下式化合物
Figure A2007800467880005C3
其中R1和R2是C1-4-烷基。
15.下式化合物
Figure A2007800467880006C1
16.制备下式化合物的方法，
Figure A2007800467880006C2
特征在于其包括如权利要求1至11所述的一个或多个步骤。
17.如上所述的本发明。
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