WO2014056442A1 - (2r)-2-脱氧-2,2-二取代-1,4-核糖内酯及其制备方法和用途 - Google Patents

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solvent
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王贯
蒋翔锐
公绪栋
陈伟铭
朱富强
张容霞
赵显国
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上海特化医药科技有限公司
中国科学院上海药物研究所
山东特珐曼医药原料有限公司
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to the field of medicinal chemistry and chemical synthesis, and in particular to a single configuration (2R) -2- Deoxy-2,2-disubstituted-1,4-ribose lactone, and a preparation method and use thereof.
  • Background technique 2R-2- Deoxy-2,2-disubstituted-1,4-ribose lactone
  • 2-Deoxy-2,2-disubstituted-1,4-ribose lactone and its derivatives are important intermediates for various antiviral and antitumor active ingredients.
  • Pharmasset is developing anti-HC drugs PSI-7977 and R7128. (The structure is as follows:) These compounds are used as raw materials. Currently, these two anti-HC drugs are undergoing clinical trials.
  • the chirality at the C-2 position is not controlled, but the by-product is selectively hydrolyzed and crystallized to remove by-products, thereby achieving the purpose of resolution, but the method requires a large amount of buffer solution, etc. , the preparation efficiency is relatively low, and it is not suitable for application in large-scale production.
  • the first reaction requires low-temperature reaction conditions, and a strong base such as lithium diisopropylamide (LDA) is required. The reaction conditions are harsh and the requirements for equipment are relatively high.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • Another object of the present invention is to provide a process for the chiral synthesis of a (2R)-2-deoxy-2,2-disubstituted-1,4-ribose lactone in a single configuration by a chiral auxiliary group.
  • Still another object of the present invention is to provide a process for isolating a single configuration of (2R)-2-deoxy-2,2-disubstituted-1,4-ribose lactone from a mixture of stereoisomers by a crystallization method.
  • a further object of the invention is to provide the use of (2R)-2-deoxy-2,2-disubstituted-1,4-ribose lactone in a single configuration.
  • the present invention provides (2R)-2-deoxy-2,2-disubstituted-1,4-ribose lactone represented by the following formula V or a pharmaceutically acceptable salt, ester thereof, or the like Medicine or solvate:
  • R 2 different from R 2 and each independently selected from the group consisting of hydrogen, halogen, nitrile group, carbamoyl group and Cr C 3 straight or branched alkyl group, wherein the halogen is fluorine, chlorine, bromine or iodine,
  • each is independently selected from a Cr C 3 linear or branched alkyl group and a halogen.
  • Another technical solution of the present invention provides a method for chiral synthesis of (2R)-2-deoxy-2,2-disubstituted-1,4-ribose lactone in a single configuration by a chiral auxiliary group, which The method is implemented by the following reaction formula:
  • R 3 is phenyl or t-butyl
  • X is hydroxy or halogen
  • the compound represented by the formula I is a substituted acetic acid or a substituted acetyl halide
  • the compound represented by the formula II is a 4-substituted oxazolone.
  • the method includes the following steps:
  • the compound represented by the formula III is subjected to an Aldol condensation reaction with D-acetone fork glyceraldehyde in the presence of a Lewis acid and an organic base to obtain a compound represented by the formula IV (can be used without purification) 3)
  • the compound represented by the formula IV is subjected to a deprotection reaction (i.e., deacetone fork, desubstituted oxazolone:) and a ring closure reaction in an acidic system to obtain a compound represented by the formula V.
  • the Lewis acid can be removed by using a complex, a salt or a double salt.
  • the condensing agent used in the step 1) is selected from the group consisting of dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and i-ethyl-( 3 -dimethylaminopropyl)carbodiimide;
  • the acid binding agent used in the step 1) is an organic base or an inorganic base, and may be selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, pyridine, hydrazine, hydrazine-dimethyl-4-aminopyridine, diisopropyl B.
  • the solvent used in the step 1) is an aprotic solvent, which may be selected from the group consisting of dichloromethane (DCM), 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene.
  • DCM dichloromethane
  • the reaction temperature in step 1) can be varied within a wide range, generally -20 ° C ⁇ 100 ° C, preferably -20 ° C ⁇ 40 °C.
  • the substituted acetic acid can be converted to a substituted acetyl halide in the presence of a halogenating agent such as thionyl chloride, oxalyl chloride or the like:.
  • the Lewis acid used in the step 2) is selected from the group consisting of titanium tetrachloride, tin tetrachloride, iron chloride and zinc chloride, preferably titanium tetrachloride;
  • the organic compound used in the step 2) The base is selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo[5.4.0] ⁇ -carbon-7-ene (DBU), pyridine and ruthenium, ruthenium-dimethyl-4 - in the aminopyridine;
  • the solvent used in the step 2) is an aprotic solvent, which may be selected from the group consisting of dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, acetonitrile In ethyl acetate and ethylene glycol dimethyl ether;
  • the reaction temperature in the step 2) can be varied within a wide range,
  • the acidic system described in the step 3) is a protic acid, which is a mixture of hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid or trifluoroacetic acid and an alcohol solvent such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol:
  • the reaction temperature in the step 3) can be varied within a wide range, and is usually from 20 ° C to 100 ° C, preferably from 40 ° C to 100 ° C.
  • the complex or salt described in the step 4) includes an insoluble organic complex, an inorganic complex, an organic salt, an inorganic salt or a double salt.
  • a (2R)-2-deoxy-2,2-disubstituted-1,4-ribose lactone having a single configuration is isolated from a mixture of stereoisomers by a crystallization method.
  • Method the method is implemented by the following reaction formula:
  • the method includes the following steps:
  • the solvent VI is added to the compound A, and the compound A is preferably dissolved at a temperature of -40 to 100 ° C, more preferably at -20 to 80 ° C, and the following treatment is carried out:
  • the obtained solid is one of the compound A1 or the compound A2;
  • step 2) Concentrate the mother liquor from step 1) to dryness, repeat step 1) to obtain another compound A2 or
  • the above compound A is a mixture of the respective configuration compounds Al, A2, A3 and A4, the molar content of each configuration compound is greater than or equal to zero, the molar ratio of each configuration compound is (A1+A2XA3+A4), and the compound A1 and the compound A2 The molar content is A1: A2 > 1.1 or A2: A1 > 1.1.
  • the obtained solid can be purified by repeating the steps 1) or 2).
  • the method provided by the present invention can be carried out for Compound A, that is, crystallization from a mixture of four stereoisomers - Compound A to cleave Compounds A1 and A2; or for a solid mixture of Compounds A1 and A2, that is, The compound A is dissolved in the compound A to dissolve the compound A. After the solid is precipitated and filtered to obtain a solid mixture of the compound A1 and A2, the compounds A1 and A2 are separated by the step 1) or 2).
  • the solvents VI and V2 may each independently be selected from the following solvents and any combination thereof: water; hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, dichloromethane or chloroform; ethers such as tetrahydrofuran , diethyl ether, propyl ether or 1,4-dioxane; amides, such as hydrazine, hydrazine-dimethylformamide, hydrazine, hydrazine-diethylformamide or hydrazine, hydrazine-dimethylacetamide; ester Classes such as ethyl acetate; ketones such as acetone; alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol; acids such as acetic acid; nitriles such as acetonitrile.
  • water hydrocarbons such as benzene, xylene, toluene, dichloromethane or chloro
  • the solvent VI is preferably selected from the group consisting of toluene, dichloromethane, ethyl acetate, acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, ethanol, and any combination thereof.
  • the solvent V2 is preferably selected from the group consisting of dichloromethane, petroleum ether, toluene, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetone, n-hexane, methanol, ethanol, isopropanol, 1,4-dioxane, and any combination thereof.
  • the weight ratio of the solvent VI to the compound hydrazine is from 0.005 to 200, preferably from 0.1 to 15.
  • the weight ratio of the solvent VI to the solvent V2 is from 0.05 to 500, preferably from 0.2 to 50.
  • a further aspect of the present invention provides the use of (2R)-2-deoxy-2,2-disubstituted-1,4-ribose lactone represented by the general formula V, wherein (2R)- represented by the general formula V 2-deoxy-2,2-disubstituted-1,4-ribose lactone is subjected to acylation in the presence of an acid binding agent to give a compound represented by the formula VI,
  • R 4 is any group, preferably a trimethylsilyl group; a tert-butyldimethylsilyl group; an unsubstituted or substituted aromatic group of C 6 -C 12 An acyl group; a cinnamoyl group; or a C r C 6 linear or branched acyl group, or two R 4 forming a 6-9 membered cyclic protecting group.
  • the acid binding agent used is an organic base or an inorganic base, which may be selected from the group consisting of potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, pyridine, hydrazine, hydrazine-dimethyl-4-aminopyridine, diisopropyl.
  • the solvent used is an aprotic solvent, which may be selected from the group consisting of dichloromethane, 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, toluene, acetonitrile, ethyl acetate and In the ethylene glycol dimethyl ether;
  • the reaction temperature of the acylation reaction can be varied within a wide range, generally from 0 ° C to 100 ° C, preferably from 20 ° C to 60 ° C.
  • the present invention provides (2R)-2-deoxy-2,2-disubstituted-1,4-ribose lactone represented by the formula V or a pharmaceutically acceptable salt, ester, prodrug or solvate thereof, It is an important intermediate for a variety of antiviral and antitumor active ingredients. Further, the compound represented by the formula VI obtained by the acylation reaction of the compound represented by the general formula V provided by the present invention can be directly used for the preparation of a plurality of antiviral and antitumor drugs.
  • Example 4 R-4-Benzo-2-oxazolidinone (4 g, 24.5 mmol) was dissolved in 50 ml of dichloromethane, dicyclohexylcarbodiimide (1.5 eq) was added, and 2-fluoropropionic acid (1.3 eq) was added. TLC showed the starting material was completely reacted, the solid was filtered, and the organic phase was concentrated to dryness. The yield was 69.3%.
  • the compound III-1 (8.0 g, 34 mmol) was dissolved in 50 ml of dichloromethane, and kept at a temperature of -5 to 0 ° C. A solution of titanium tetrachloride (6.80 ml, 2 eq) in 10 ml of dichloromethane was added dropwise.
  • the compound III-3 (8 g, 32 mmol) was dissolved in 50 ml of dichloromethane, and a solution of titanium tetrachloride (6.80 ml, 2 eq) in 10 ml of dichloromethane was added dropwise at a temperature of -5 to 0 ° C, and the mixture was stirred for lh.
  • Example 12 Compound V-3 (2.72 g) was dissolved in 50 ml of ethyl acetate, triethylamine (8.6 ml, 4 eq), DMAP (0.75 g, 0.4 eq), and slowly added dropwise at -5 ° C to 5 ° C.
  • the acid chloride (5.45 ml, 3 eq) showed a complete reaction after 2h, then filtered and filtered and filtered.
  • 1.2 g of a white flocculent solid compound VI-3 was obtained with an HPLC purity of 97.8%. The yield was 21.2%.
  • Acetone-D-glyceraldehyde (39 g, 300 mmol), ethyl 2-fluoropropionate (54 g, 450 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (150 mL) and added dropwise with diisopropyl In the lithium amide (510 mmol) tetrahydrofuran (300 mL), the temperature was not more than -70 °C during the dropwise addition. After the addition was completed, the temperature was gradually raised to room temperature, and stirred for 2 h. The reaction solution was poured into saturated dihydrogen phosphate.
  • Example 13 Preparation of (2R)-2-deoxy-2-fluoro-2-C-methyl-1,4-D-ribose lactone (Aal) To the oil obtained in Preparation Example 1 (1 mL was added acetone (2 mL), stirred at 65 ° C until the solution was completely dissolved, then dichloromethane (20 mL) was added, slowly cooled to room temperature, and stirred for 1.5 h in an ice water bath. Solid precipitated, 2.6 g of white solid was filtered, and the residue was evaporated to dryness. The white solid was added to ethyl acetate (40 mL). The solution was slowly lowered to room temperature, and the solid was gradually precipitated, and 1.8 g of a white solid was obtained as a pure compound Aal.
  • Example 14 Preparation of (2S)-2-deoxy-2-fluoro-2-C-methyl-1,4-D-ribose lactone (Aa2) To the mother liquor evaporated to dryness in Example 1, acetone was added ( 2.5 mL), stirred at 50 °C until fully dissolved, then added dichloromethane (10 mL), stirred for 1 h, and the solid was gradually precipitated, and filtered to give 1.4 g of white solid as pure compound Aa2.
  • Example 16 (2R)-2-deoxy-2-fluoro-2-C-methyl-1,4-D-ribose lactone (Aal), (2S)-2-deoxy-2-fluoro-2- Preparation of C-methyl-1,4-D-ribose lactone (Aa2) Ethyl acetate (20 mL) was added to the obtained oil (13.9 g), and the mixture was stirred at room temperature for 30 min, and gradually cooled to -5 °C.
  • the mother liquor treatment method was the same as in Example 2, and 0.65 g of pure compound Aa2 was obtained.
  • the mother liquor treatment method was the same as in Example 2, and 0.6 g of the pure compound Aa2 was obtained.
  • Example 20 Preparation of (2R)-3,5-dibenzoyl-2-fluoro-2-C-methyl-D-ribose lactone (Aal)
  • Compound Aal (1.48 g) was dissolved in acetone (15) In mL), add DMAP (100 mg) and triethylamine (3.1 mL), cool in ice water for 5 min, then add benzoic anhydride (4.5 g), stir overnight, add the above reaction solution to 100 mL of ethyl acetate.

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Abstract

本发明公开了一种单一构型的（2R）-2-脱氧-2，2-二取代-1，4-核糖内酯及其制备方法和用途。本发明提供的下述通式V表示的（2R）-2-脱氧-2，2-二取代-1，4-核糖内酯或其药学上可接受的盐、酯、前药或溶剂合物，其为多种抗病毒、抗肿瘤活性成分的重要中间体。通过通式（V）表示的化合物的酰化反应获得通式（VI）表示的化合物可以直接用于制备多种抗病毒、抗肿瘤的药物。本发明提供的通式（V）表示的化合物的手性合成方法和结晶化拆分方法具有以下优点：路线短、方法简便、收率高、成本低、适于工业化生产。

Description

(2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯及其制备方法和用途 技术领域 本发明属于药物化学和化学合成领域， 具体涉及一种单一构型的 (2R)-2- 脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯及其制备方法和用途。 背景技术
2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯及其衍生物是多种抗病毒、 抗肿瘤活性 成分的重要中间体，如 Pharmasset公司在研发抗丙肝药 PSI-7977和 R7128 (结 构如下:)时都以该类化合物为原料， 目前这两种抗丙肝药正在进行临床实验。
Figure imgf000003_0001
已报道了制备 2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯及其衍生物的路线。例如，
WO2008045419和 J. Org. Chem, 2009, 74, 6819-6824中报道了如路线 1所示 的制备方法， 其采用不对称合成方法来控制 C-2位的手性， 但该路线较长， 操作较繁琐， 收率偏低。 另外， 在路线 1所示的制备方法中， 部分中间体不 稳定， 这导致中间体的质量不容易控制， 最终产品的质量也不稳定。
Figure imgf000004_0001
US20080145901和 Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 305-312中报道了如 路线 2所示的制备方法：
路线 2:
Figure imgf000004_0002
在该方法的化学反应中，未控制 C-2位的手性，而是通过酶选择性水解、 结晶化两歩除去副产物， 达到拆分的目的， 但该方法需用到大量缓冲液等， 制备效率比较低， 不适于应用在大规模生产中。 另外， 第一歩反应需要低温 反应条件， 需要用到二异丙基氨基锂 (LDA)等强碱， 反应条件比较苛刻， 对 设备的要求也比较高。
WO2008090046中报道了如路线 3所示的制备方法， 通过大位阻的非手 性辅助基团 (如吡咯、苯硫酚、苯并噁唑酮:)替代 US20080145901中的乙氧基， 形成位阻较大的酰胺或硫酚酯来合成目标化合物。 但是这种方法的手性选择 性不高， 得到产物的 de值最高仅为 56%。
Figure imgf000005_0001
因此， 寻找一条立体选择性高、 收率高、 成本低、 适于工业化生产的制 备 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯的方法就显得十分迫切。 发明内容 发明目的
为了解决现有技术中的不足， 本发明的一个目的是提供一种单一构型的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯或其药学上可接受的盐、 酯、 前药或溶 剂合物， 其为多种抗病毒、 抗肿瘤活性成分的重要中间体。
本发明的另一个目的是提供通过手性辅助基团手性合成单一构型的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 - 1 ,4-核糖内酯的方法。
本发明的又一个目的是提供通过结晶方法从立体异构体的混合物中分离 出单一构型的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯的方法。
本发明的再一个目的是提供单一构型的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖 内酯的用途。
技术方案
为了实现上述目的， 本发明提供了下述通式 V表示的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二 取代 -1,4-核糖内酯或其药学上可接受的盐、 酯、 前药或溶剂合物：
Figure imgf000006_0001
其中， 与 R2不同， 并且各自独立地选自氢、 卤素、 腈基、 氨基甲酰 基和 CrC3直链或支链烷基中， 其中卤素为氟、 氯、 溴或碘，
优选地， 与 各自独立地选自 CrC3直链或支链烷基和卤素中。 本发明的另一个技术方案提供了一种通过手性辅助基团手性合成单一构 型的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯的方法， 该方法通过以下反应式实 现：
Figure imgf000006_0002
其中， 与 的定义如同其在通式 V中的定义； R3为苯基或叔丁基； X为羟基或卤素，
其中， 式 I表示的化合物为取代的乙酸或取代的乙酰卤， 式 II表示的化 合物为 4-取代的噁唑酮，
该方法包括以下歩骤：
1) 当 X为羟基 (即式 I表示的化合物为取代的乙酸)时， 使式 I表示的化 合物与式 II表示的化合物在缩合剂的存在下进行缩合反应， 以得到式 III表 示的化合物， 或者当 X为卤素 (即式 I表示的化合物为取代的乙酰卤:)时， 使 式 I表示的化合物与式 II表示的化合物在缚酸剂的存在下进行酰化反应， 以 得到式 III表示的化合物；
2) 使式 III表示的化合物在在路易斯酸和有机碱的存在下与 D-丙酮叉甘 油醛进行 Aldol缩合反应， 以得到式 IV表示的化合物 (未经纯化即可直接用 3) 使式 IV表示的化合物在酸性体系中进行脱保护反应 (即脱丙酮叉、脱 取代的噁唑酮：)和关环反应， 以得到通式 V表示的化合物。
4) 使用歩骤 2) 和 3 ) 经一锅法制备式 IV表示的化合物后， 可以使用 成络合物、 成盐或复盐的方法除去路易斯酸。
在上述方法中， 歩骤 1)中所用的缩合剂选自二环己基碳二亚胺 (DCC)和 i -乙基 -(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺中； 歩骤 1)中所用的缚酸剂为有机碱 或无机碱， 可以选自碳酸钾、 碳酸钠、 三乙胺、 吡啶、 Ν,Ν-二甲基 -4-胺基吡 啶、 二异丙基乙胺和咪唑中； 歩骤 1)中所用的溶剂为非质子性溶剂， 可以选 自二氯甲烷 (DCM)、 1,2-二氯乙烷、 四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 甲苯、 乙腈、 乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中； 歩骤 1)中的反应温度可以在较大范围内变化， 一般为 -20°C~100°C， 优选为 -20°C~40°C。 另外， 取代的乙酸也可以在卤化 试剂 (如氯化亚砜、 草酰氯等：)的存在下转换为取代的乙酰卤。
在上述方法中， 歩骤 2)中所用的路易斯酸选自四氯化钛、 四氯化锡、 氯 化铁和氯化锌中， 优选为四氯化钛； 歩骤 2)中所用的有机碱选自三乙胺、 二 异丙基乙胺、 1,8-二氮杂二环 [5.4.0] ^—碳 -7-烯 (DBU)、吡啶和 Ν,Ν-二甲基 -4- 胺基吡啶中；歩骤 2)中所用的溶剂为非质子性溶剂，可以选自二氯甲烷、 1,2- 二氯乙烷、 四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 甲苯、 乙腈、 乙酸乙酯和乙二醇二甲 醚中； 歩骤 2)中的反应温度可以在较大范围内变化， 一般为 -20°C~100°C， 优选为 -10°C~60°C。
在上述方法中， 歩骤 3)中所述的酸性体系为质子酸， 为盐酸、 硫酸、 醋 酸或三氟醋酸与醇类溶剂 (如甲醇、 乙醇、 丙醇或异丙醇：)的混合物； 歩骤 3) 中的反应温度可以在较大范围内变化， 一般为 20°C~100°C， 优选为 40°C~100°C。 在上述方法中， 歩骤 4)中所述的络合物或盐包括不溶性的有机络合物、 无机络合物、 有机盐、 无机盐或复盐。 本发明的又一个技术方案提供了一种通过结晶方法从立体异构体的混合 物中分离出单一构型的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯的方法， 该方法 通过以下反应式实现：
Figure imgf000008_0001
H〇、、 Rl
A2
其中， 与 的定义如同其在通式 V中的定义，通式 A2表示的化合物 (化合物 A2)即为通式 V表示的化合物，
该方法包括以下歩骤：
1) 向化合物 A中加入溶剂 VI， 优选在 -40〜100°C、 更优选在 -20〜80°C 的温度下使化合物 A溶解， 再进行以下处理：
① 通过恒温或降温使上述溶有化合物 A的溶液析出固体； 或者
② 通过挥发部分溶剂 VI使上述溶有化合物 A的溶液析出固体； 或者
③ 通过加入另一种溶剂 V2使上述溶有化合物 A的溶液析出固体，其中 所述溶剂 V2与溶剂 VI不同；
然后过滤， 所得固体即为化合物 A1或化合物 A2中的一个； 以及
2) 将歩骤 1)中的母液浓缩至干， 重复歩骤 1)即得另一个化合物 A2或
Al o 上述化合物 A为各构型化合物 Al、 A2、 A3和 A4的混合物， 各构型化 合物的摩尔含量大于等于零，各构型化合物的摩尔比例为 (A1+A2XA3+A4)， 并且化合物 A1和化合物 A2的摩尔含量为 A1 :A2>1.1或 A2:A1>1.1。
在上述技术方案中， 如果通过歩骤 1)或 2)所得固体不纯， 可以通过重复 歩骤 1)或 2)来提纯所得固体。
另外， 本发明提供的方法可以针对化合物 A进行， 即从四种立体异构体 的混合物-化合物 A中结晶化拆分出化合物 A1和 A2; 或者针对化合物 A1 和 A2的固体混合物进行， 即向化合物 A中加入溶剂 VI使化合物 A溶解， 待固体析出并过滤得化合物 A1和 A2的固体混合物后， 再通过歩骤 1)或 2) 拆分出化合物 A1和 A2。
在上述技术方案中，所述溶剂 VI和 V2可以各自独立地选自以下溶剂及 其任意组合中： 水； 烃类， 如苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲烷或氯仿； 醚类， 如四氢呋喃、 乙醚、 丙醚或 1,4-二氧六环； 酰胺类， 如 Ν,Ν-二甲基甲酰胺， Ν,Ν-二乙基甲酰胺或 Ν,Ν-二甲基乙酰胺； 酯类，如乙酸乙酯； 酮类，如丙酮； 醇类， 如甲醇、 乙醇、 丙醇或异丙醇； 酸类， 如乙酸； 腈类， 如乙腈。 所述 溶剂 VI优选选自甲苯、 二氯甲烷、 乙酸乙酯、 乙腈、 丙酮、 四氢呋喃、 乙 醇及其任意组合中。 所述溶剂 V2优选选自二氯甲烷、 石油醚、 甲苯、 四氢 呋喃、 乙酸乙酯、 丙酮、 正己烷、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、 1,4-二氧六环及其 任意组合中。
在上述技术方案中，所述溶剂 VI与化合物 Α的重量比例为 0.005〜200， 优选为 0.1~15。所述溶剂 VI与溶剂 V2的重量比例为 0.05〜500，优选为 0.2〜 50。
在上述技术方案中， 与 各自独立地选自 crc3直链或支链烷基和卤 素， 当 为甲基， 为氟或氯时， 即本发明的优选技术方案可以如下：
Figure imgf000010_0001
其中， 根据 Tetrahedron: Asymmetry, 2009, 20, 305-312报道， 所制备的化 合物 Aa的各立体异构体的摩尔比例为： Aal :Aa2:(Aa3+Aa4)= 51 :38:11，通过 本发明提供的方法 (即结晶化拆分)可有效地得到纯的 ^H-NMR检测:)单一构 型的化合物 Aal和 Aa2。 所得化合物 Aa2经苯甲酰化后， 即得 (2R)-3,5-二苯 甲酰基 -2-氟 -2-C-甲基 -D-核糖内酯的纯度可达 99%以上。
本发明的再一个技术方案提供了通式 V表示的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯的用途， 其中， 通式 V表示的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖 内酯在缚酸剂的存在下进行酰化反应得到通式 VI表示的化合物，
Figure imgf000010_0002
其中， 与 的定义如同其在通式 V中的定义； R4为任意基团， 优选 为三甲硅基； 叔丁基二甲基硅基； C6-C12的未取代的或取代的芳酰基； 肉桂 酰基；或者 CrC6直链或支链酰基，或者两个 R4形成 6-9元环状的保护基团。
在上述方法中， 所用的缚酸剂为有机碱或无机碱， 可以选自碳酸钾、 碳 酸钠、 三乙胺、 吡啶、 Ν,Ν-二甲基 -4-胺基吡啶、 二异丙基乙胺和咪唑中； 所 用的溶剂为非质子性溶剂， 可以选自二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 甲苯、 乙腈、 乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中； 酰化反应的反应 温度可以在较大范围内变化， 一般为 0°C~100 °C， 优选为 20°C~60°C。 有益效果
本发明提供的通式 V表示的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯或其药 学上可接受的盐、 酯、 前药或溶剂合物， 其为多种抗病毒、 抗肿瘤活性成分 的重要中间体。 另外， 本发明提供的通过通式 V表示的的化合物的酰化反应 获得的通式 VI表示的化合物可以直接用于制备治疗多种抗病毒、 抗肿瘤的 药物。
本发明提供的通过手性辅助基团手性合成单一构型的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二 取代 -1,4-核糖内酯的方法， 利用了手性辅助基团的位阻效应来控制手性中心 生成过程中的立体选择性， 并且使用的手性辅助基团可以回收。 因此， 本方 法具有立体选择性高、 收率高、 成本低、 反应条件温和等优点。
同时， 本发明提供的通过结晶方法从立体异构体混合物中分离出单一构 型的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯的方法， 利用了各立体异构体在溶 剂中的溶解度差异，通过结晶化拆分化合物 A (即 2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖 内酯：)， 进而得到单一构型的立体异构体 A1 和 A2。 因此， 本方法具有以下 优点： 路线短、 方法简便、 收率高、 成本低、 适于工业化生产。 具体实施方式 通过下列实施例说明本发明的实施方案。 然而， 应了解本发明的实施方 案不受限于下列实施例中的特定细节， 因为鉴于本发明的公开内容， 其他变 化对本领域普通技术人员是已知和显而易见的。
实施例
Figure imgf000011_0001
将 R-4-苯 -2-噁唑烷酮 (4g， 24.5mmol)溶解于 50ml二氯甲烷中， 加入二 环己基碳二亚胺 (1.5eq)， 加入 2-氟丙酸 (1.3eq)， TLC显示原料完全反应， 过 滤固体， 有机相浓缩至干， 加入 20ml的甲醇， 搅拌 3h， 过滤， 得 4.3g白色 固体， 收率 73.9%。
实施例 2:
Figure imgf000012_0001
将 R—4-苯 -2-噁唑烷酮 (4g， 24.5mmol)溶解于 50ml二氯甲烷中， 加入三 乙胺 (5.2mL， 1.5eq), 0-5°C下缓慢滴加 2-氟丙酰氯 (1.3eq)， TLC显示原料完 全反应， 过滤固体， 有机相浓缩至干， 加入 20ml的甲醇， 搅拌 3h， 过滤， 得 5g白色固体。 收率 86.0%。
实施例 3 :
Figure imgf000012_0002
将 R—4-苯 -2-噁唑烷酮 (4g， 24.5mmol)溶解于 50ml二氯甲烷中， 加入三 乙胺 (5.2mL， 1.5eq), 0-5°C下缓慢滴加 2-氯丙酰氯 (1.3eq)， TLC显示原料完 全反应， 过滤固体， 有机相浓缩至干， 加入 20ml的甲醇， 搅拌 3h， 过滤， 得 4.5g白色固体。 收率 72.5%。
实施例 4:
Figure imgf000013_0001
将 R-4-苯 -2-噁唑烷酮 (4g， 24.5mmol)溶解于 50ml二氯甲烷中， 加入二 环己基碳二亚胺 (1.5eq)， 加入 2-氟丙酸 (1.3eq)， TLC显示原料完全反应， 过 滤固体， 有机相浓缩至干， 加入 20ml的甲醇， 搅拌 3h， 过滤， 得 4.3g白色 固体。 收率 69.3%。
实施例 5:
Figure imgf000013_0002
将 R-4-苯 -2-噁唑烷酮 (4g， 24.5mmol)溶解于 50ml二氯甲烷中， 加入三 乙胺 (5.2mL， 1.5eq)， 0-5°C下缓慢滴加 2-氯丙酰氯 (1.3eq)， TLC显 ；原料完 全反应， 过滤固体， 有机相浓缩至干， 加入 20ml的甲醇， 搅拌 3h， 过滤， 得 4.4g白色固体。 收率 72.6%。
实施例 6:
Figure imgf000013_0003
将 R-4-苯 -2-噁唑烷酮 (4g， 24.5mmol)溶解于 50ml二氯甲烷中， 加入二 环己基碳二亚胺 (1.5eq)， 加入 2-氟丙酸 (1.3eq)， TLC显示原料完全反应， 过 滤固体， 有机相浓缩至干， 加入 20ml的甲醇， 搅拌 3h， 过滤， 得 4.3g白色 固体 t 72.
实施例 7:
Figure imgf000014_0001
将化合物 III-l(8.0g, 34mmol)溶解于 50ml二氯甲烷中， 保持温度 -5~0°C 滴加四氯化钛 (6.80ml, 2eq)的 10ml二氯甲烷溶液，加完搅拌 lh，保持温度 -5~0 °C滴加三乙胺 (6.6ml, 1.5eq)的 10ml二氯甲烷溶液， 加完保温搅拌 2.5h， 保持 温度 -5~-15°C滴加甘油醛缩丙酮二氯甲烷溶液 (12.26g,1.3eq)， 加完保温 2h， 室温搅拌过夜， 减压蒸干 DCM, 加入乙醇 80ml和浓盐酸 5ml， 回流 4h， 将 反应液浓缩至小体积， 加入 100ml水， 打浆， 过滤回收化合物 11-1， 固体用 20ml水洗涤， 合并水相， 水相用二氯甲烷 /水萃取， 水层蒸干， 得棕黄色油 状物， 经硅胶柱层析得 2.9g固体化合物 V-l。 收率 52.0%。
iHNMRpOOMHz, DMSO-d6):5 1.46 (d, 3H, J=24Hz), 3.55 (dd, IH, J=12.8, 4.4Hz), 3.73-3.80 (m, IH), 3.96 (dd, IH, J=24, 8 Hz), 4.20-4.28 (m, 1H)。
实 8:
Figure imgf000014_0002
将化合物 III-2(8.0g, 32mmol)溶解于 50ml二氯甲烷中， 保持温度 -5~0°C 滴加四氯化钛 (6.80ml, 2eq)的 10ml二氯甲烷溶液，加完搅拌 lh，保持温度 -5~0 °C滴加三乙胺 (6.6ml, 1.5eq)的 10ml二氯甲烷溶液， 加完保温搅拌 2.5h， 保持 温度 -5~-15°C滴加甘油醛缩丙酮二氯甲烷溶液 (12.26g,1.3eq)， 加完保温 2h， 室温搅拌过夜， 减压蒸干 DCM, 加入乙醇 80ml和浓盐酸 5ml， 回流 4h， 将 反应液浓缩至小体积， 加入 100ml水， 打浆， 过滤回收化合物 11-1， 固体用 20ml水洗涤， 合并水相， 水相用二氯甲烷 /水萃取， 水层蒸干， 得棕黄色油 状物， 经硅胶柱层析得 2.7g固体化合物 V-2。 收率 46.9%。
Figure imgf000015_0001
(s, 3H), 3.72 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 4.14 (d, 1H), 4.25 (m, 1H)。
将化合物 III-2(2.0g, 7.9mmol)溶解于 15ml二氯甲烷中， 保持温度 -5~0°C 滴加四氯化钛 (0.88ml, leq)的 3ml二氯甲烷溶液，加完搅拌 lh，保持温度 -5~0 °C滴加三乙胺 (1.7ml, 1.5eq)的 3ml二氯甲烷溶液，加完保温搅拌 2.5h，保持温 度 -5〜- 15 °C滴加甘油醛缩丙酮二氯甲烷溶液 (3.1g,1.3eq)， 加完保温 2h， 室温 搅拌过夜， 减压蒸干 DCM, 加入乙醇 20ml和浓盐酸 5ml， 回流 4h， 将反应 液浓缩至小体积， 加入 100ml水， 打浆， 过滤回收化合物 11-1， 固体用 20ml 水洗涤，合并水相，水相用二氯甲烷 /水萃取，水层加入草酸（2.7g， 30mmol)， 75°C油浴加热 5mins， 一次性加入氯化钡 （3.67g， 15mmol) 水溶液 lOmL, 固体析出， 保温搅拌 0.5h， 冷至室温， 过滤， 滤饼用丙酮洗两次， 滤液蒸干， 向残留物中加入丙酮 25mL过滤， 滤饼再用 10mL丙酮洗一次， 滤液蒸干后 在用丙酮、 甲苯带水 2次， 呈黄色油状物， 仍呈酸性。 油状物经短硅胶柱层 析得 0.5g固体化合物 V-2。 收率 35.2%。 实 9:
Figure imgf000015_0002
将化合物 III-3(8g, 32mmol)溶解于 50ml二氯甲烷中， 保持温度 -5~0°C滴 加四氯化钛 (6.80ml, 2eq)的 10ml二氯甲烷溶液， 加完搅拌 lh， 保持温度 -5~0 °C滴加三乙胺 (6.6ml, 1.5eq)的 10ml二氯甲烷溶液， 加完保温搅拌 2.5h， 保持 温度 5~15°C滴加甘油醛缩丙酮二氯甲烷溶液 (12.26g,1.3eq)， 加完保温 2h， 室 温搅拌过夜， 减压蒸干 DCM, 加入乙醇 80ml和浓盐酸 5ml， 回流 4h， 将反 应液浓缩至小体积，加入 100ml水，打浆，过滤回收化合物 11-1，固体用 20ml 水洗涤， 合并水相， 水相用二氯甲烷 /水萃取， 水层蒸干， 得棕黄色油状物， 经硅胶柱层析得 1.2g固体化合物 V-3。 收率 21.6%。
EI: 174网+
实施例 10:
Figure imgf000016_0001
V-1 VI-1
将化合物 V-l(2.56g)溶解于 50ml乙酸乙酯中， 加入三乙胺 (8.75ml,4eq)、 4-二甲胺基吡啶（DMAP)(0.75g,0.4eq)， -5 V ~5 V缓慢滴加苯甲酰氯 (5.45ml,3eq), 2h后 TLC显示完全反应， 过滤固体， 滤饼用 20ml乙酸乙酯洗 涤滤饼。得到 3g白色絮状固体化合物 VI-1， HPLC纯度 97.5%。收率 51.2%。
iHNMRpOOMHz, DMS0-d6) δ 1.68 (d,3H, J=24.2 Hz), 4.62-4.74 (m, 2H), 5.11-5.15(m, IH), 5.76 (dd, IH, J=7.0, 18.4Hz), 7.46 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.62 (m, IH), 7.70 (m, IH), 7.93 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.08 (m, 2H)。
实施例 l
Figure imgf000016_0002
V-2 VI-2
将化合物 V-2(2.78g)溶于 50ml 乙酸乙酯中， 加入三乙胺 (8.6ml,4eq)、 DMAP(0.75g,0.4eq), -5°C~5°C缓慢滴加苯甲酰氯 (5.45ml,3eq)， 2h后 TLC显 示完全反应， 过滤固体， 用 20ml乙酸乙酯洗涤滤饼。 得到 2.9g白色絮状固 体化合物 VI-2， HPLC纯度 98%。 收率 50.5%。 iHNMRpOOMHz, CDC13) δ 1.93 (s,3H), 4.59 (dd, IH), 4.80(dd, IH), 4.96 (m, IH), 5.63(d, lH)7.40(t, 2H), 7.51 (t, 2H), 7.58 (t, IH), 7.67 (t, IH), 8.01 (m, 2H), 8.11 (m, 2H)。
实施例 12:
Figure imgf000017_0001
将化合物 V-3(2.72g)溶于 50ml 乙酸乙酯中， 加入三乙胺 (8.6ml,4eq)、 DMAP(0.75g,0.4eq), -5°C~5°C缓慢滴加苯甲酰氯 (5.45ml,3eq)， 2h后 TLC显 示完全反应， 过滤固体， 滤饼用 20ml乙酸乙酯洗涤滤饼。 得到 1.2g白色絮 状固体化合物 VI-3， HPLC纯度 97.8%。 收率 21.2%。
iHNMRpOOMHz, CDC13) δ 1.01 (t, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.80 (m, 2H), 4.58 (dd, IH), 4.70-4.78 (m, 2H), 5.70 (d, IH), 7.39 (t, 2H), 7.47 (t, 2H), 7.55 (t, IH), 7.62 (t, IH), 7.98-8.05 (m, 4H)。
制备例 2-脱氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯混合物 (化合物 Aa)的制 备
将丙酮 -D-甘油醛 (39 g， 300 mmol), 2-氟丙酸乙酯 (54 g， 450 mmol)溶于 干燥的四氢呋喃 (150 mL)中， 逐滴滴加到含有二异丙基氨基锂 (510 mmol)的 四氢呋喃 (300 mL)中， 滴加过程中控制温度不超过 -70 °C， 滴加完毕后渐升至 室温， 并搅拌 2 h， 将反应液倒入饱和磷酸二氢钾水溶液 (3000 mL)中， 旋蒸 蒸去有机溶剂， 用乙酸乙酯进行萃取， 浓缩得油状物， 向浓缩所得油状物中 加入醋酸 (120 mL)和水 (80 mL)， 90°C油浴加热 2 h， 旋蒸除去醋酸和水， 连 续两次加无水乙醇 (20 mL)后蒸干， 再加入丙酮 (100 mL)蒸干一次， 所得油状 物 (70 g)即为 2-脱氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯混合物 (化合物 Aa)。
实施例 13 : (2R)-2-脱氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aal)的制备 向制备例 1中所得油状物 (13.9 中加入丙酮 (2 mL), 65°C加热搅拌至全 溶， 再加入二氯甲烷 (20 mL), 缓慢降至室温， 冰水浴再搅拌 1.5 h， 渐有固 体析出， 过滤得类白色固体 2.6 g， 母液减压蒸干备用， 将上述类白色固体加 到乙酸乙酯 (40 mL)中，加热至全溶，蒸馏除去乙酸乙酯，剩余约 10 mL溶液， 缓慢降至室温，固体渐析出，过滤得 1.8 g类白色固体，即为纯的化合物 Aal。
iHNMRpOOMHz, DMSO-d6):5 1.46 (d, 3H, J=24Hz), 3.55 (dd, 1H, J=12.8, 4.4Hz), 3.73-3.80 (m, 1H), 3.96 (dd, 1H, J=24, 8 Hz), 4.20-4.28 (m, 1H)。
实施例 14: (2S)-2-脱氧—2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aa2)的制备 向实施例 1 中蒸干的母液中加入丙酮 (2.5 mL), 50°C加热搅拌至全溶， 再加入二氯甲烷 (10 mL)， 搅拌 l h， 固体渐析出， 过滤得 1.4 g白色固体， 即 为纯的化合物 Aa2。
iHNMRpOOMHz, DMSO-d6): δ=1·48 (d, 3Η, J =24 Hz), 3.40-3.70 (m, 1H), 3.75-3.95 (m, 1H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.30-4.50 (m, 1H)。
实施例 15: (2R)-2-脱氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aal)、 （2S)-2-脱 氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aa2)的制备
向制备例 1中所得油状物 (13.9 中加入丙酮 (3 mL), 50°C加热搅拌至全 溶， 再加入二氯甲烷 (12 mL), 缓慢降至室温， 冰水浴再搅拌 1.5 h， 固体渐 析出， 过滤得 1.62 g类白色固体， 即为纯的化合物 Aal。 收率为？％， HPLC 纯度？ ％。
将母液蒸干， 加入丙酮 (2.5 mL), 60°C加热搅拌至全溶， 再加入二氯甲 烷 (10 mL)， 搅拌 l h， 固体渐析出， 过滤得 1.4 g白色固体， 即为纯的化合物 Aa2 o
实施例 16: (2R)-2-脱氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aal)、 （2S)-2-脱 氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aa2)的制备 向制备例 1中所得油状物 (13.9 g)中加入乙酸乙酯 (20 mL), 室温搅拌 30 min, 渐冷至 -5 °C固体渐析出， 过滤得 1.1 g化合物 Aal。
随后， 将母液蒸干， 同实施例 2操作， 可得 0.9 g化合物 Aa2。
实施例 17: (2R)-2-脱氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aal)、 （2S)-2-脱 氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aa2)的制备
向制备例 1中所得油状物 (13.9 g)中加入二氯甲烷 (20 mL), 室温搅拌 30 min固体渐析出， 过滤得 4.3 g化合物 Aal和 Aa2的混合物， 母液弃去。 将 该混合物加热至 70°C溶于丙酮 (7 mL)中， 缓慢冷至 -10°C， 固体渐析出， 过滤 得纯的 1.2 g化合物 Aal。
随后， 将母液冷至 0°C， 加入二氯甲烷 (10 mL)， 搅拌过夜， 固体析出， 过滤可得 1 g化合物 Aa2和化合物 Aal的混合物， 将该混合物加热至？ V溶 于丙酮 (1.5 mL)中， 缓慢冷至 -10°C， 析出固体， 过滤可得 0.6 g纯的化合物 Aa2 o
实施例 18: (2R)-2-脱氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aal)、 （2S)-2-脱 氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aa2)的制备
向制备例 1中所得油状物 (13.9 g)中加入二氯甲烷 (20 mL), 室温搅拌 30 min固体渐析出， 过滤得 4.3 g化合物 Aal和 Aa2的混合物， 母液弃去。 将 该混合物加热至 60°C溶于四氢呋喃中 (14 mL)中， 加入甲苯 (3 mL)后， 再缓慢 冷至室温， 固体渐析出， 过滤得纯的 1.1 g化合物 Aal。
母液处理方法同实施例 2， 可得 0.65 g纯的化合物 Aa2。
实施例 19: (2R)-2-脱氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aal)、 （2S)-2-脱 氧 -2-氟 -2-C-甲基 -1,4-D-核糖内酯 (Aa2)的制备
向制备例 1中所得油状物 (13.9 g)中加入二氯甲烷 (20 mL), 室温搅拌 30 min固体渐析出， 过滤得 4.3 g化合物 Aal和 Aa2的混合物， 母液弃去。 将 该混合物加热至 80°C溶于四氢呋喃中 (10 mL)中， 缓慢冷至 -10°C， 固体渐析 出， 过滤得纯的 1.2 g化合物 Aal。
母液处理方法同实施例 2， 可得 0.6 g纯的化合物 Aa2。
实施例 20: (2R)-3,5-二苯甲酰基 -2-氟 -2-C-甲基 -D-核糖内酯 (Aal)的制备 将化合物 Aal (1.48 g)溶于丙酮（15 mL)中， 再加入 DMAP (100 mg)和三 乙胺 (3.1 mL)， 冰水浴冷却 5 min， 再加入苯甲酸酐 (4.5 g)， 搅拌过夜， 将上 述反应液加到 100 mL乙酸乙酯中， 30 mL水洗两次， 30 mL稀盐酸洗两次， 饱和氯化钠水溶液洗一次， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液蒸干得油状物， 加 入 30 mL异丙醇搅拌 40 min， 固体渐析出， 过滤得 3 g题述化合物。 HPLC 纯度大于 99%。
iHNMRpOOMHz, DMSO-d6) δ 1.68 (d,3H, J=24.2 Hz), 4.62-4.74 (m, 2H), 5.11-5.15(m, IH), 5.76 (dd, IH, J=7.0, 18.4Hz), 7.46 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.62 (m, IH), 7.70 (m, IH), 7.93 (m, 2H), 8.06 (m, 2H), 8.08 (m, 2H)。 上述例子仅作为说明的目的， 本发明的范围并不受此限制。 对本领域的 技术人员来说进行修改是显而易见的，本发明仅受所附权利要求范围的限制。

Claims

权 利 要 求
1、 下述通式 V表示的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯或其药学上 可接受的盐、 酯、 前药或溶剂合物：
Figure imgf000021_0001
其中， 与 R2不同， 并且各自独立地选自氢、 卤素、 腈基、 氨基甲酰 基和 C C3直链或支链烷基中。
2、 一种合成通式 V表示的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯的方法， 该方法通过以下反应式实现：
Figure imgf000021_0002
其中， 与 的定义如同其在通式 V中的定义； R3为苯基或叔丁基； X为羟基或卤素， 该方法包括以下歩骤：
1) 当 X为羟基时， 使式 I表示的化合物与式 II表示的化合物在缩合剂 的存在下进行缩合反应， 以得到式 III表示的化合物， 或者当 X为卤素时， 使式 I表示的化合物与式 II表示的化合物在缚酸剂的存在下进行酰化反应， 以得到式 III表示的化合物；
2) 使式 III表示的化合物在路易斯酸和有机碱的存在下与 D-丙酮叉甘油 醛进行 Aldol缩合反应， 以得到式 IV表示的化合物； 和 3) 使式 IV表示的化合物在酸性体系中进行脱保护反应和关环反应， 以 得到通式 V表示的化合物。
4) 使用歩骤 2) 和 3 ) 经一锅法制备式 IV表示的化合物后， 可以使用 成络合物、 成盐或复盐方法除去路易斯酸。
3、 根据权利要求 2所述的方法， 其中， 歩骤 1)中所用的缩合剂选自二 环己基碳二亚胺和 1-乙基 -(3-二甲基氨基丙基:)碳酰二亚胺中； 歩骤 1)中所用 的缚酸剂为选自碳酸钾、 碳酸钠、 三乙胺、 吡啶、 Ν,Ν-二甲基 -4-胺基吡啶、 二异丙基乙胺和咪唑中； 歩骤 1)中所用的溶剂为选自二氯甲烷、 1,2-二氯乙 烷、 四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 甲苯、 乙腈、 乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中。
4、 根据权利要求 2所述的方法， 其中， 歩骤 2)中所用的路易斯酸选自 四氯化钛、 四氯化锡、 氯化铁和氯化锌中； 歩骤 2)中所用的有机碱选自三乙 胺、 二异丙基乙胺、 1,8-二氮杂二环 [5.4.0] ^—碳 -7-烯、 吡啶和 Ν,Ν-二甲基 -4-胺基吡啶中； 歩骤 2)中所用的溶剂为选自二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 四氢 呋喃、 1,4-二氧六环、 甲苯、 乙腈、 乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中。
5、 根据权利要求 2所述的方法， 其中， 歩骤 3)中所述的酸性体系为盐 酸、 硫酸、 醋酸或三氟醋酸与如甲醇、 乙醇、 丙醇或异丙醇的混合物。
6、 一种通过结晶方法从立体异构体的混合物中分离出 (2R)-2-脱氧 -2,2- 二取代 -1,4-核糖内酯的方法， 该方法通过以下反应式实现：
Figure imgf000022_0001
其中， 与 的定义如同其在通式 V中的定义，通式 A2表示的化合物 即为通式 V表示的化合物，
该方法包括以下歩骤：
1) 向化合物 A中加入溶剂 VI， 使化合物 A溶解， 再进行以下处理：
① 通过恒温或降温使上述溶有化合物 A的溶液析出固体； 或者
② 通过挥发部分溶剂 VI使上述溶有化合物 A的溶液析出固体； 或者
③ 通过加入另一种溶剂 V2使上述溶有化合物 A的溶液析出固体，其中 所述溶剂 V2与溶剂 VI不同；
然后过滤， 所得固体即为化合物 A1或化合物 A2中的一个； 以及
2) 将歩骤 1)中的母液浓缩至干， 重复歩骤 1)即得另一个化合物 A2或
Al o
7、 根据权利要求 6所述的方法， 其中， 所述溶剂 VI和 V2各自独立地 选自以下溶剂及其任意组合中： 水； 烃类， 如苯、 二甲苯、 甲苯、 二氯甲烷 或氯仿； 醚类， 如四氢呋喃、 乙醚、 丙醚或 1,4-二氧六环； 酰胺类， 如 Ν,Ν- 二甲基甲酰胺， Ν,Ν-二乙基甲酰胺或 Ν,Ν-二甲基乙酰胺；酯类，如乙酸乙酯； 酮类， 如丙酮； 醇类， 如甲醇、 乙醇、 丙醇或异丙醇； 酸类， 如乙酸； 腈类， 如乙腈。
8、 根据权利要求 7所述的方法， 其中， 所述溶剂 VI选自甲苯、 二氯甲 烷、 乙酸乙酯、 乙腈、 丙酮、 四氢呋喃、 乙醇及其任意组合中。
9、 根据权利要求 7所述的方法， 其中， 所述溶剂 V2选自二氯甲烷、 石 油醚、 甲苯、 四氢呋喃、 乙酸乙酯、 丙酮、 正己烷、 甲醇、 乙醇、 异丙醇、
1 ,4-二氧六环及其任意组合中。
10、 根据权利要求 6所述的方法， 其中， 所述溶剂 VI与化合物 Α的重 量比例为 0.005〜200。
11、根据权利要求 6所述的方法， 其中， 所述溶剂 VI与溶剂 V2的重量 比例为 0.05〜500。
12、 通式 V表示的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯的用途， 其中， 通式 V表示的 (2R)-2-脱氧 -2,2-二取代 -1,4-核糖内酯在缚酸剂的存在下进行酰 化反应得到通式 VI表示的化合物，
Figure imgf000024_0001
其中， 与 的定义如同其在通式 V中的定义； R4为任意基团。
13、 根据权利要求 12所述的用途， 其中， 所述缚酸剂为选自碳酸钾、碳 酸钠、 三乙胺、 吡啶、 Ν,Ν-二甲基 -4-胺基吡啶、 二异丙基乙胺和咪唑中； 所 用的溶剂为选自二氯甲烷、 1,2-二氯乙烷、 四氢呋喃、 1,4-二氧六环、 甲苯、 乙腈、 乙酸乙酯和乙二醇二甲醚中。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105111169A (zh) * 2015-07-08 2015-12-02 重庆沃肯精细化工有限公司 一种索菲布韦关键中间体的简便制备方法
US10239910B2 (en) 2016-07-20 2019-03-26 Optimus Drugs (P) Limited Process for the preparation of sofosbuvir

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105693661A (zh) * 2014-12-15 2016-06-22 苏州旺山旺水生物医药有限公司 (2S,3R,4R)-3,5-二取代-2-脱氧-2-羟基-2-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法及其中间体
CN109574961B (zh) * 2018-12-29 2020-10-23 湖南千金湘江药业股份有限公司 制备索非布韦中间体的方法
CN111825641B (zh) * 2020-08-03 2022-04-15 苏州开元民生科技股份有限公司 一种制备3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006119347A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Pharmaessentia Corp. STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES
WO2007075876A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
WO2008090046A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Alternate process for preparing 3,5-di-omicron-acyl-2-fluoro-2-c-methyl-d-ribono-gamma-lactone
CN101573349A (zh) * 2006-12-18 2009-11-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备3,5-二-o-酰基-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的方法
CN101591371A (zh) * 2009-06-30 2009-12-02 连云港金康医药科技有限公司 一种通过卤交换氟化制备吉西他滨或其类似物的方法
CN101600725A (zh) * 2006-10-10 2009-12-09 法莫赛特股份有限公司 制备呋喃核糖基嘧啶核苷
WO2011152155A1 (ja) * 2010-06-03 2011-12-08 セントラル硝子株式会社 （２Ｒ）－２－フルオロ－２－Ｃ－メチル－Ｄ－リボノ－γ－ラクトン類前駆体の製造方法
WO2012142093A2 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013177219A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid compounds for liver disease

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SI3109244T1 (sl) * 2004-09-14 2019-06-28 Gilead Pharmasset Llc Priprava 2'fluoro-2'-alkil-substituiranih ali drugih neobvezno substituiranih ribofuranozil pirimidinov in purinov in njihovih derivatov
CN101469010B (zh) * 2007-12-28 2011-11-30 上海百灵医药科技有限公司 盐酸吉西他宾的合成方法
EP2344474B1 (en) * 2008-09-02 2015-09-23 Novartis AG Picolinamide derivatives as kinase inhibitors

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006119347A1 (en) * 2005-05-02 2006-11-09 Pharmaessentia Corp. STEREOSELECTIVE SYNTHESIS OF β-NUCLEOSIDES
WO2007075876A2 (en) * 2005-12-23 2007-07-05 Idenix Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing a synthetic intermediate for preparation of branched nucleosides
CN101600725A (zh) * 2006-10-10 2009-12-09 法莫赛特股份有限公司 制备呋喃核糖基嘧啶核苷
CN101573349A (zh) * 2006-12-18 2009-11-04 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 制备3,5-二-o-酰基-2-氟-2-C-甲基-D-核糖酸-γ-内酯的方法
WO2008090046A1 (en) * 2007-01-23 2008-07-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Alternate process for preparing 3,5-di-omicron-acyl-2-fluoro-2-c-methyl-d-ribono-gamma-lactone
CN101591371A (zh) * 2009-06-30 2009-12-02 连云港金康医药科技有限公司 一种通过卤交换氟化制备吉西他滨或其类似物的方法
WO2011152155A1 (ja) * 2010-06-03 2011-12-08 セントラル硝子株式会社 （２Ｒ）－２－フルオロ－２－Ｃ－メチル－Ｄ－リボノ－γ－ラクトン類前駆体の製造方法
WO2012142093A2 (en) * 2011-04-13 2012-10-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 2'-cyano substituted nucleoside derivatives and methods of use thereof for the treatment of viral diseases
WO2013177219A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 Idenix Pharmaceuticals, Inc. D-amino acid compounds for liver disease

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRUNET, V.A. ET AL.: "Titanium mediated asymmetric aldol reaction with a-fluoropropionimide enolates", JOURNAL OF FLUORINE CHEMISTRY, vol. 128, 2007, pages 1271 - 1279 *
ZHANG, PINGSHENG ET AL.: "A practice synthesis of (2R)-3,5-di-O-benzoyl-2-fluoro-2-C-methyl-D-iibono-y-lactone.", TETRAHEDRON: ASYMMETRY, vol. 20, 2009, pages 305 - 312 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105111169A (zh) * 2015-07-08 2015-12-02 重庆沃肯精细化工有限公司 一种索菲布韦关键中间体的简便制备方法
US10239910B2 (en) 2016-07-20 2019-03-26 Optimus Drugs (P) Limited Process for the preparation of sofosbuvir

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CN104781243A (zh) 2015-07-15
CN103724301A (zh) 2014-04-16
US9376410B2 (en) 2016-06-28

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