JP7426412B2 - カンナビジオール系化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
式IIの化合物と式IIIの化合物を触媒Mの存在下で反応させることにより式Iの化合物を生成する。
式VIの化合物と式IIIの化合物を触媒Mの存在下で反応させることにより式Iの化合物を生成する。
R1及びR4が、それぞれ独立して、水素、カルボン酸アシル基(-(O=)CR1a)、スルホニル基(-SO2R1b)、置換又は無置換のC1-C20直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC3-C20シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のC6-C20アリール基であり;その中、R1a及びR1bが、それぞれ独立して、水素、置換又は無置換のC1-C20直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC3-C20シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のC6-C20アリール基であり、好ましくは、R1a及びR1bが、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基又はフェニルプロピル基であり、その中、置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ホスフィノ基又はハロゲン、C1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、又はC1-C10アルコキシ基であり、
さらに好ましくは、R1及びR4が、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基、2-メトキシエチル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、フェニルプロピオニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基又はp-トルエンスルホニル基であり、
R2が、水素、カルボキシル基、-COOR5又は-CONRcRdであり;その中、R5が、C1-C20直鎖又は分岐鎖のアルキル基、C3-C20シクロアルキル基、ベンジル基、又はC6-C20アリール基であり;好ましくは、R5が、メチル基又はエチル基であり;その中、Rc及びRdが、それぞれ独立して、水素、置換又は無置換のC1-C20直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC3-C20シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のC6-C20アリール基であり;置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ホスフィノ基又はハロゲン、C1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、又はC1-C10アルコキシ基であり;好ましくは、Rc及びRdが、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基又はヒドロキシエチル基であり;
さらに好ましくは、R2が、水素、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5又は-(CH2CH2)2NCH3であり、
R3が、置換又は無置換のC1-C20直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC3-C20シクロアルキル基、置換又は無置換のC3-C20アルケニル基、置換又は無置換のC3-C20アルキニル基、置換又は無置換のC3-C20アシル基、置換又は無置換のC6-C20アリール基、又は置換又は無置換の酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するC2-C20ヘテロアリール基であり、その中、置換基が、ハロゲン;ヒドロキシ基;C1-C20アルキル基;-O-C1-C20アルキル基;-NRaRbからなる群より選ばれる一つ又は複数であり、その中、Ra及びRbが、それぞれ独立して、水素及びC1-C4アルキル基;-SO-C1-C20アルキル基;-SO2-C1-C20アルキル基;C3-C20アルケニル基;C3-C20アルキニル基;C1-C20アシル基;C6-C20アリール基;酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するC2-C20ヘテロアリール基;C3-C20シクロアルキル基;又は酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するC2-C20複素環からなる群より選ばれ;好ましくは、R3が、-C5H11である。
反応溶媒がアセトニトリル、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる極性非プロトン性溶媒である場合、式II又はVIの化合物と式IIIの化合物との反応が終了した後、飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、無機塩基水溶液を添加して、再び炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合溶媒を添加して層分離を行う。
反応溶媒が、アルカン、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル系、エーテル系からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物の極性非プロトン性溶媒以外のその他の溶媒である場合、式II又はVIの化合物と式IIIの化合物との反応が終了した後、飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、溶媒を乾燥まで濃縮し、式Iの化合物の粗品を得て、粗品に無機塩基水溶液を添加して、再び炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合溶媒を添加して層分離を行う。
本発明の式Iの化合物の製造方法により式Iの化合物が得られることと、
式Iの化合物からR2を脱除させて式Vの化合物を生成することと、
を含む、式Vの化合物の製造方法に関する。
その中、R5が、C1-C20直鎖又は分岐鎖のアルキル基、C3-C20シクロアルキル基、ベンジル基、又はC6-C20アリール基であり;好ましくは、R5が、メチル基又はエチル基であり;並びに、
その中、Rc及びRdが、それぞれ独立して、水素、置換又は無置換のC1-C20直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC3-C20シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のC6-C20アリール基であり;置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ホスフィノ基又はハロゲン、C1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、又はC1-C10アルコキシ基であり;好ましくは、Rc及びRdが、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基又はヒドロキシエチル基であり;
好ましくは、R2が、水素、-COOH、-COOCH3、-COOC2H5又は-(CH2CH2)2NCH3であり;
R3が、置換又は無置換のC1-C20直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC3-C20シクロアルキル基、置換又は無置換のC3-C20アルケニル基、置換又は無置換のC3-C20アルキニル基、置換又は無置換のC3-C20アシル基、置換又は無置換のC6-C20アリール基、又は置換又は無置換の酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するC2-C20ヘテロアリール基であり、その中、置換基が、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1-C20アルキル基、-O-C1-C20アルキル基、-NRaRb(その中、Ra及びRbが、それぞれ独立して、水素及びC1-C4アルキル基からなる群より選ばれる)、-SO-C1-C20アルキル基、-SO2-C1-C20アルキル基、C3-C20アルケニル基、C3-C20アルキニル基、C1-C20アシル基、C6-C20アリール基、酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するC2-C20ヘテロアリール基、C3-C20シクロアルキル基又は酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するC2-C20複素環からなる群より選ばれる一つ又は複数であり;好ましくは、R3が、-C5H11である。
式Iで示されるの化合物からR2を脱除させて式Vで示されるの化合物を生成する反応が、塩基、アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩からなる群より選ばれる一種類又はその両方の混合物で行われ;
その中、好ましくは、前記塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド塩及び窒素含有有機塩基からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、より好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド、マグネシウムn-プロポキシド、カルシウムメトキシド、カルシウムエトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、リチウムt-ブトキシド、マグネシウムt-ブトキシド、マグネシウムイソブトキシド、マグネシウムt-ペントキシド、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリn-プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピペラジン、イミダゾール、ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルフェニルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-5-エン(DBN)、1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり;好ましくは、前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、マグネシウムエトキシド、マグネシウムn-プロポキシド、マグネシウムt-ブトキシド又はマグネシウムイソブトキシドからなる群より選ばれ;より好ましくは、前記の塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、マグネシウムエトキシド、マグネシウムt-ブトキシドであり;
その中、好ましくは、前記のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属ハロゲン化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属カルボン酸塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属スルホン酸塩からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、より好ましくは塩化リチウム、臭化リチウム、ヨード化リチウム、酢酸リチウム、トリフルオロ酢酸リチウム、安息香酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、メタンスルホン酸リチウム、ベンジルスルホン酸リチウム;塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨード化ナトリウム、酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム、メタンスルホン酸ナトリウム、ベンジルスルホン酸ナトリウム;塩化カリウム、臭化カリウム、ヨード化カリウム、酢酸カリウム、トリフルオロ酢酸カリウム、安息香酸カリウム、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム、メタンスルホン酸カリウム、ベンジルスルホン酸カリウム;塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨード化マグネシウム、酢酸マグネシウム、トリフルオロ酢酸マグネシウム、安息香酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸マグネシウム、ベンジルスルホン酸マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、酢酸カルシウム、トリフルオロ酢酸カルシウム、安息香酸カルシウムからなる群より選ばれ;好ましくは、前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、臭化リチウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化マグネシウム、塩化マグネシウムであり;より好ましくは、前記のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、塩化マグネシウム、塩化リチウムである。
好ましくは、前記式Vの化合物の精製工程が、さらに、層分離が終了した後、有機相を酸でpH=6~7まで調整し、層分離した後、有機相を乾燥まで濃縮し、オイル状の式Vの化合物が得られる、工程を含む。
初期値(Onset)=65.46±1℃、ピーク値(Peak)=68.66±1℃であり、
前記結晶型AのX線粉末回折データが、2θが5.097°±0.2°、9.40°±0.2°、9.71°±0.2°、10.22°±0.2°、11.79°±0.2°、12.503°±0.2°、13.147°±0.2°13.787°±0.2°、15.086°±0.2°、17.05°±0.2°、17.40°±0.2°、17.98°±0.2°、19.00°±0.2°、19.83°±0.2°、20.891°±0.2°、21.685°±0.2°、22.17°±0.2°及び22.60°±0.2°、24.416°±0.2°、29.091°±0.2°、31.133°±0.2°でX線回折ピークを有する、カンナビジオールの結晶型Aを提供する。
機器型番:Bruker D8 advance、ターゲット:Cu Kα(40kV、40mA)、サンプルから検出器までの距離:30cm、スキャンタイプ:locked coupled、ステップ幅0.02°、スキャン範囲:3°~40°(2θ値)、スキャンステップ:0.1s。
本開示に係る態様は以下の態様も含む。
<1>
式Iの化合物の製造方法であって、
前記方法は、以下の方法のいずれか一つであり、
方法一:
式IIの化合物と式IIIの化合物を触媒Mの存在下で反応させることにより前記式Iの化合物を生成する方法、
方法二:
式VIの化合物と式IIIの化合物を触媒Mの存在下で反応させることにより前記式Iの化合物を生成する方法、
式I、II、III及びVIでは、
R 1 及びR 4 が、それぞれ独立して、水素、-(O=)CR 1a 、-SO 2 R 1b 、置換又は無置換のC 1 -C 20 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC 3 -C 20 シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は、置換又は無置換のC 6 -C 20 アリール基であり;その中、R 1a 及びR 1b が、それぞれ独立して、水素、置換又は無置換のC 1 -C 20 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC 3 -C 20 シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のC 6 -C 20 アリール基であり、好ましくは、R 1a 及びR 1b が、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基又はフェニルプロピル基であり、その中、置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ホスフィノ基又はハロゲン、C 1 -C 10 アルキル基、C 3 -C 10 シクロアルキル基、又はC 1 -C 10 アルコキシ基であり、
さらに好ましくは、R 1 及びR 4 が、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基、2-メトキシエチル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、フェニルプロピオニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基又はp-トルエンスルホニル基であり、
R 2 が、水素、カルボキシル基、-COOR 5 又は-CONRcRdであり;その中、R 5 が、C 1 -C 20 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、C 3 -C 20 シクロアルキル基、ベンジル基、又はC 6 -C 20 アリール基であり;好ましくは、R 5 が、メチル基又はエチル基であり;その中、R c 及びR d が、それぞれ独立して、水素、置換又は無置換のC 1 -C 20 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC 3 -C 20 シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のC 6 -C 20 アリール基であり;置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ホスフィノ基又はハロゲン、C 1 -C 10 アルキル基、C 3 -C 10 シクロアルキル基、又はC 1 -C 10 アルコキシ基であり;好ましくは、R c 及びR d が、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基又はヒドロキシエチル基であり;
さらに好ましくは、R 2 が、水素、-COOH、-COOCH 3 、-COOC 2 H 5 又は-(CH 2 CH 2 ) 2 NCH 3 であり、
R 3 が、置換又は無置換のC 1 -C 20 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC 3 -C 20 シクロアルキル基、置換又は無置換のC 3 -C 20 アルケニル基、置換又は無置換のC 3 -C 20 アルキニル基、置換又は無置換のC 3 -C 20 アシル基、置換又は無置換のC 6 -C 20 アリール基、又は置換又は無置換の酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するC 2 -C 20 ヘテロアリール基であり、その中、置換基が、ハロゲン;ヒドロキシ基;C 1 -C 20 アルキル基;-O-C 1 -C 20 アルキル基;及び-NR a R b からなる群より選ばれる一つ又は複数であり、その中、R a 及びR b が、それぞれ独立して、水素及びC 1 -C 4 アルキル基;-SO-C 1 -C 20 アルキル基;-SO 2 -C 1 -C 20 アルキル基;C 3 -C 20 アルケニル基;C 3 -C 20 アルキニル基;C 1 -C 20 アシル基;C 6 -C 20 アリール基;酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するC 2 -C 20 ヘテロアリール基;C 3 -C 20 シクロアルキル基;又は酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するC 2 -C 20 複素環からなる群より選ばれ;好ましくは、R 3 が、-C 5 H 11 である、
方法。
<2>
R 1 及びR 4 が、それぞれ独立して、-(O=)CR 1a 、-SO 2 R 1b 、置換又は無置換のC 1 -C 20 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC 3 -C 20 シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のC 6 -C 20 アリール基であり、
前記触媒Mが、ルイス酸、プロトン酸、酸無水物、珪酸エステル、及びシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種であり;
好ましくは、
前記ルイス酸が、三ハロゲン化ホウ素、より好ましくは、三塩化ホウ素、三フッ化ホウ素;三ハロゲン化アルミニウム、より好ましくは三塩化アルミニウム、三臭化アルミニウム;遷移金属塩、特に遷移金属ハロゲン化物又はそのトリフルオロメタンスルホン酸塩、より好ましくは、四塩化チタン、塩化亜鉛、臭化亜鉛、トリフルオロメタンスルホン酸亜鉛;元素周期表における第14、15、16族元素ハロゲン化物、より好ましくは、四塩化錫、オキシ塩化リン、塩化チオニル、及び塩化スルフリルからなる群より選ばれ;
前記プロトン酸が、過塩素酸、ハロゲン化水素酸、硫酸、重硫酸塩、リン酸、リン酸水素塩、ピロリン酸、R 6 COOH及びR 7 SO 3 Hからなる群より選ばれ;その中、R 6 及びR 7 が、それぞれ独立して、置換又は無置換のC 1 -C 30 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC 3 -C 30 シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のC 6 -C 30 アリール基であり、その中、置換基が、カルボキシル基、リン酸基、スルホン酸基、亜リン酸基及びハロゲンからなる群より選ばれる一つ又は複数であり;
前記酸無水物が、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、ベンジルスルホン酸無水物、p-トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロアセチルトリフルオロメタンスルホン酸エステルからなる群より選ばれる一つ又は複数種であり;
前記珪酸エステルが、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリケート、及びトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリケートからなる群より選ばれる一種類又は二種類であり;
前記シランが、トリメチルヨードシラン、トリエチルヨードシラン、トリメチルブロモシラン、及びトリメチルクロロシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種である、
<1>記載の方法。
<3>
R 1 及びR 4 が、それぞれ独立して、水素であり、前記触媒Mが、酸無水物、珪酸エステル、及びシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種であり;
好ましくは、
前記酸無水物が、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、ベンジルスルホン酸無水物、及びp-トルエンスルホン酸無水物からなる群より選ばれる一つ又は複数種であり;
前記珪酸エステルが、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリケートであり;
前記シランが、トリメチルヨードシラン、トリエチルヨードシラン、トリメチルブロモシラン、及びトリメチルクロロシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種であり;
より好ましくは、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリケート、及びトリメチルヨードシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種である、
<1>記載の方法。
<4>
前記触媒Mと前記式II又はVIの化合物との仕込みモル比が、0.01:1~1:1であり、好ましくは0.03:1~0.5:1であり、より好ましくは0.05:1~0.5:1である、
<1>記載の方法。
<5>
前記式II又はVIの化合物と前記式IIIの化合物とが溶媒で反応し、前記溶媒が、アルカン、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル系、エーテル系、及び極性非プロトン性溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、
好ましくは、
前記アルカンが、C 5 -C 20 の直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンであり;
前記芳香族炭化水素が、置換のベンゼン化合物であり;
前記ハロゲン化炭化水素が、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、及びクロロホルムからなる群より選ばれ;
前記エステル系が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸ブチルからなる群より選ばれ;
前記エーテル系が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、2-メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びメチル-t-ブチルエーテルからなる群より選ばれ;
前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれ、
さらに好ましくは、前記溶媒が、n-ヘプタン、n-ヘキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
<1>記載の方法。
<6>
前記式II又はVIの化合物と前記式IIIの化合物との仕込みモル比が、1:5~5:1であり、好ましくは0.5:1~2:1であり、より好ましくは0.8:1~1.5:1である、
<1>記載の方法。
<7>
前記反応が、温度が-30℃から50℃であり、好ましくは-20℃から40℃で行われ;及び/又は、
前記反応の反応時間が1時間~24時間である、
<1>記載の方法。
<8>
さらに、層分離の方式で行われる前記式Iの化合物の精製工程を含み、
好ましくは、前記式Iの化合物の精製工程は、
スキーム(a):
反応溶媒がアセトニトリル、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる極性非プロトン性溶媒である場合、前記式II又はVIの化合物と前記式IIIの化合物との反応が終了した後、飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、無機塩基水溶液を添加して、さらに炭化水素系溶媒、及びエーテル系溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合溶媒を添加して層分離を行うスキーム、及び
スキーム(b):
反応溶媒が、アルカン、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル系、及びエーテル系からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物の極性非プロトン性溶媒以外のその他の溶媒である場合、前記式II又はVIの化合物と前記式IIIの化合物との反応が終了した後、飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、溶媒を乾燥まで濃縮し、式Iの化合物の粗生成物を得て、前記粗生成物に無機塩基水溶液を添加して、さらに炭化水素系溶媒、及びエーテル系溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合溶媒を添加して層分離を行うスキーム、
という2つのスキームを含む、
<1>記載の方法。
<9>
層分離のための前記溶媒が、炭化水素系溶媒、及びエーテル系溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合溶媒、及び無機塩基水溶液から構成される混合物であり;
前記炭化水素系溶媒が、C 5 -C 20 直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンからなる群より選ばれるアルカン溶媒、及びトルエン、クロロベンゼン、キシレン、及びニトロベンゼンからなる群より選ばれる不飽和芳香族炭化水素溶媒を含み;
前記エーテル系溶媒が、テトラヒドロフラン、メチル-t-ブチルエーテル、エチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、フェニルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロピラン、及びジオキサンからなる群より選ばれ;
前記無機塩基水溶液における無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸リチウムからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、前記無機塩基水溶液の質量分率が、1%~30%であり;
好ましくは、前記式Iの化合物の前記精製工程が、層分離した後、水相を酸でpH=6~7まで調整し、前記水相に有機溶媒を添加して抽出し、前記水相を合併して乾燥まで濃縮し、前記式Iで示される化合物が得られることをさらに含み、
その中、好ましくは、用いられる前記酸が、有機酸又は無機酸のうち一種類であってもよく、その中、用いられる前記有機酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸からなる群より選ばれ、その中、用いられる前記無機酸が、塩酸、硫酸、及びリン酸からなる群より選ばれ;
その中、好ましくは、前記有機溶媒が、2-メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、C 5 -C 20 の直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、シクロペンチルメチルエーテル、及びメチル-t-ブチルエーテルからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、n-ヘプタン、及びn-ヘキサンからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
<8>記載の方法。
<10>
<1>~<9>のいずれか1項記載の方法により前記式Iの化合物を製造することと、
前記式Iの化合物からR2を脱除させて式Vの化合物を生成することと、
を含む式Vの化合物の製造方法であって、
その中、R 2 が、カルボキシル基、-COOR 5 又は-CONR c R d であり;その中、R 5 が、C 1 -C 20 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、C 3 -C 20 シクロアルキル基、ベンジル基、又はC 6 -C 20 アリール基であり;好ましくは、R 5 が、メチル基又はエチル基であり;並びに、その中、R c 及びR d が、それぞれ独立して、水素、置換又は無置換のC 1 -C 20 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC 3 -C 20 シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のC 6 -C 20 アリール基であり;置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ホスフィノ基又はハロゲン、C 1 -C 10 アルキル基、C 3 -C 10 シクロアルキル基、又はC 1 -C 10 アルコキシ基であり;好ましくは、R c 及びR d が、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基又はヒドロキシエチル基であり;
さらに好ましくは、R 2 が、水素、-COOH、-COOCH 3 、-COOC 2 H 5 又は-(CH 2 CH 2 ) 2 NCH 3 であり;
R 3 が、置換又は無置換のC 1 -C 20 直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC 3 -C 20 シクロアルキル基、置換又は無置換のC 3 -C 20 アルケニル基、置換又は無置換のC 3 -C 20 アルキニル基、置換又は無置換のC 3 -C 20 アシル基、置換又は無置換のC 6 -C 20 アリール基、又は置換又は無置換の酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するC 2 -C 20 ヘテロアリール基であり、その中、置換基が、ハロゲン;ヒドロキシ基;C 1 -C 20 アルキル基;-O-C 1 -C 20 アルキル基;-NR a R b 、その中、R a 及びR b が、それぞれ独立して、水素及びC 1 -C 4 アルキル基からなる群より選ばれ;-SO-C 1 -C 20 アルキル基;-SO 2 -C 1 -C 20 アルキル基;C 3 -C 20 アルケニル基;C 3 -C 20 アルキニル基;C 1 -C 20 アシル基;C 6 -C 20 アリール基;酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するC 2 -C 20 ヘテロアリール基;C 3 -C 20 シクロアルキル基;又は酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するC 2 -C 20 複素環、からなる群より選ばれる一つ又は複数であり
;好ましくは、R 3 が、-C 5 H 11 である、
方法。
<11>
前記式Iで示される化合物からR 2 を脱除させて前記式Vで示される化合物を生成する前記反応が、塩基、及びアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩からなる群より選ばれる一種類又はその両方の混合物で行われ;
その中、好ましくは、前記塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド塩及び窒素含有有機塩基からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、より好ましくは、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド、マグネシウムn-プロポキシド、カルシウムメトキシド、カルシウムエトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、リチウムt-ブトキシド、マグネシウムt-ブトキシド、マグネシウムイソブトキシド、マグネシウムt-ペントキシド、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリn-プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピペラジン、イミダゾール、ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルフェニルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-5-エン(DBN)、及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり;好ましくは、前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、マグネシウムエトキシド、マグネシウムn-プロポキシド、マグネシウムt-ブトキシド又はマグネシウムイソブトキシドからなる群より選ばれ;より好ましくは、前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、マグネシウムエトキシド、マグネシウムt-ブトキシドであり;
その中、好ましくは、前記のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属ハロゲン化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属カルボン酸塩、及びアルカリ金属又はアルカリ土類金属スルホン酸塩からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、より好ましくは塩化リチウム、臭化リチウム、ヨード化リチウム、酢酸リチウム、トリフルオロ酢酸リチウム、安息香酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、メタンスルホン酸リチウム、ベンジルスルホン酸リチウム;塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨード化ナトリウム、酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム、メタンスルホン酸ナトリウム、ベンジルスルホン酸ナトリウム;塩化カリウム、臭化カリウム、ヨード化カリウム、酢酸カリウム、トリフルオロ酢酸カリウム、安息香酸カリウム、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム、メタンスルホン酸カリウム、ベンジルスルホン酸カリウム;塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨード化マグネシウム、酢酸マグネシウム、トリフルオロ酢酸マグネシウム、安息香酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸マグネシウム、ベンジルスルホン酸マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、酢酸カルシウム、トリフルオロ酢酸カルシウム、及び安息香酸カルシウムからなる群より選ばれ;好ましくは、前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、臭化リチウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化マグネシウム、塩化マグネシウムであり;より好ましくは、前記のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、塩化マグネシウム、塩化リチウムであり;
その中、溶媒を使用して前記反応を行い、好ましくは、前記溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、2-メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、メチル-t-ブチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジエチルホルムアミド、N,N-ジエチルアセトアミド及び水からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
<10>記載の方法。
<12>
前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩と前記式Iで示されるの化合物との仕込みモル比が、20:1~1:4であり、好ましくは15:1~1:2であり、より好ましくは10:1~1:1であり;前記塩基と前記式Iで示される化合物との仕込みモル比が、10:1~1:4であり;好ましくは8:1~1:3であり、より好ましくは5:1~1:1である、
<11>記載の方法。
<13>
さらに、前記式Vの化合物の精製工程を含み、その中、前記式Vの化合物の精製工程が、前記式Vの化合物の粗生成物に溶媒を添加して層分離を行うことを含み、好ましくは、層分離のための溶媒が、アルカン溶媒、エーテル系溶媒、及び不飽和芳香族炭化水素溶媒からなる群より選ばれる一種類又は二種類以上の混合溶媒、及び無機塩基水溶液から構成される混合物であり、
さらに好ましくは、
前記アルカン溶媒が、C 5 -C 20 直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンであり;
前記エーテル系溶媒が、テトラヒドロフラン、メチル-t-ブチルエーテル、エチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル及びフェニルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロピラン、及びジオキサンからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり;
前記不飽和芳香族炭化水素溶媒が、トルエン、クロロベンゼン、及びキシレンからなる群より選ばれ;
前記無機塩基水溶液における無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸リチウムからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、前記無機塩基水溶液の質量分率が、1%~30%であり;
好ましくは、前記式Vの化合物の前記精製工程が、層分離が終了した後、有機相を酸でpH=6~7まで調整し、層分離した後、前記有機相を乾燥まで濃縮し、オイル状の式Vの化合物が得られることをさらに含み;
その中、好ましくは、用いられる前記酸が、有機酸又は無機酸のうち一種類であり、その中、より好ましくは、用いられる前記有機酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸からなる群より選ばれ;その中、さらにより好ましくは、用いられる前記無機酸が、塩酸、硫酸、及びリン酸からなる群より選ばれる、
<10>記載の方法。
<14>
カンナビジオール結晶型Aであって、
前記結晶型AのDSCサーモグラムデータが、初期値=65.46±1℃、ピーク値=68.66±1℃であり;
前記結晶型AのX線粉末回折データが、2θが5.097°±0.2°、9.40°±0.2°、9.71°±0.2°、10.22°±0.2°、11.79°±0.2°、12.503°±0.2°、13.147°±0.2°、13.787°±0.2°、15.086°±0.2°、17.05°±0.2°、17.40°±0.2°、17.98°±0.2°、19.00°±0.2°、19.83°±0.2°、20.891°±0.2°、21.685°±0.2°、22.17°±0.2°及び22.60°±0.2°、24.416°±0.2°、29.091°±0.2°、31.133°±0.2°でX線回折ピークを有する、
カンナビジオール結晶型A。
<15>
カンナビジオール結晶型Aの製造方法であって、カンナビジオールを0.2~10倍重量のアルカン溶媒に溶解し、-50℃~10℃まで冷却し、保温しながら攪拌又は静置し、その後、混濁液を濾過又は遠心し、カンナビジオール結晶型Aを分離してなることを含み、好ましくは、前記アルカン溶媒が、C 4 ーC 20 直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
方法。
<16>
前記カンナビジオールが、<10>~<13>のいずれか1項記載の方法により製造されてなる、<14>記載の方法。
Claims (40)
- 式Iの化合物の製造方法であって、
前記方法は、以下の方法のいずれか一つであり、
方法一:
式IIの化合物と式IIIの化合物を触媒Mの存在下で反応させることにより前記式Iの化合物を生成する方法、
方法二:
式VIの化合物と式IIIの化合物を触媒Mの存在下で反応させることにより前記式Iの化合物を生成する方法、
式I、II、III及びVIでは、
R1及びR4が、それぞれ独立して、水素、-(O=)CR1a、-SO2R1b、置換又は無置換のC1-C20直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC3-C20シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は、置換又は無置換のC6-C20アリール基であり;その中、R1a及びR1bが、それぞれ独立して、水素、置換又は無置換のC1-C20直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC3-C20シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のC6-C20アリール基であり、その中、置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ホスフィノ基又はハロゲン、C1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、又はC1-C10アルコキシ基であり、
R2が、水素、カルボキシル基、-COOR5又は-CONRcRdであり;その中、R5が、C1-C20直鎖又は分岐鎖のアルキル基、C3-C20シクロアルキル基、ベンジル基、又はC6-C20アリール基であり;その中、Rc及びRdが、それぞれ独立して、水素、置換又は無置換のC1-C20直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC3-C20シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のC6-C20アリール基であり;置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ホスフィノ基又はハロゲン、C1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、又はC1-C10アルコキシ基であり;
R3が、置換又は無置換のC1-C20直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC3-C20シクロアルキル基、置換又は無置換のC3-C20アルケニル基、置換又は無置換のC3-C20アルキニル基、置換又は無置換のC3-C20アシル基、置換又は無置換のC6-C20アリール基、又は置換又は無置換の酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するC2-C20ヘテロアリール基であり、その中、置換基が、ハロゲン;ヒドロキシ基;C1-C20アルキル基;-O-C1-C20アルキル基;及び-NRaRbからなる群より選ばれる一つ又は複数であり、その中、Ra及びRbが、それぞれ独立して、水素及びC1-C4アルキル基;-SO-C1-C20アルキル基;-SO2-C1-C20アルキル基;C3-C20アルケニル基
;C3-C20アルキニル基;C1-C20アシル基;C6-C20アリール基;酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するC2-C20ヘテロアリール基;C3-C20シクロアルキル基;又は酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するC2-C20複素環からなる群より選ばれ;
前記触媒Mが、酸無水物、珪酸エステル、及びシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種であり;
前記酸無水物が、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロ酢酸無水物、メタンスルホン酸無水物、エタンスルホン酸無水物、ベンジルスルホン酸無水物、p-トルエンスルホン酸無水物、トリフルオロアセチルトリフルオロメタンスルホン酸エステルからなる群より選ばれる一つ又は複数種であり;
前記珪酸エステルが、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリケート、及びトリフルオロメタンスルホン酸トリエチルシリケートからなる群より選ばれる一種類又は二種類であり;
前記シランが、トリメチルヨードシラン、トリエチルヨードシラン、トリメチルブロモシラン、及びトリメチルクロロシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種である、
方法。 - R1a及びR1bが、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、プロピル基、フェニル基、ベンジル基、フェネチル基又はフェニルプロピル基であり、
R 5が、メチル基又はエチル基であり、
Rc及びRdが、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基又はヒドロキシエチル基である、
請求項1記載の方法。 - R1及びR4が、それぞれ独立して、-(O=)CR1a、-SO2R1b、置換又は無置換のC1-C20直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC3-C20シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のC6-C20アリール基である、
請求項1記載の方法。 - 前記触媒Mが、メタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリケート、及びトリメチルヨードシランからなる群より選ばれる一つ又は複数種である、
請求項1記載の方法。 - 前記触媒Mと前記式II又はVIの化合物との仕込みモル比が、0.01:1~1:1である、
請求項1記載の方法。 - 前記触媒Mと前記式II又はVIの化合物との仕込みモル比が、0.03:1~0.5:1である、
請求項1記載の方法。 - 前記触媒Mと前記式II又はVIの化合物との仕込みモル比が、0.05:1~0.5:1である、
請求項1記載の方法。 - 前記式II又はVIの化合物と前記式IIIの化合物とが溶媒で反応し、前記溶媒が、アルカン、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル系、エーテル系、及び極性非プロトン性溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
請求項1記載の方法。 - 前記アルカンが、C5-C20の直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンであり;
前記芳香族炭化水素が、置換のベンゼン化合物であり;
前記ハロゲン化炭化水素が、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、及びクロロホルムからなる群より選ばれ;
前記エステル系が、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸イソプロピル及び酢酸ブチルからなる群より選ばれ;
前記エーテル系が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、2-メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル及びメチル-t-ブチルエーテルからなる群より選ばれ;
前記極性非プロトン性溶媒が、アセトニトリル、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる、
請求項8記載の方法。 - 前記溶媒が、n-ヘプタン、n-ヘキサン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロメタン、酢酸エチル、及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
請求項8記載の方法。 - 前記式II又はVIの化合物と前記式IIIの化合物との仕込みモル比が、1:5~5:1である、
請求項1記載の方法。 - 前記式II又はVIの化合物と前記式IIIの化合物との仕込みモル比が、0.5:1~2:1である、
請求項1記載の方法。 - 前記式II又はVIの化合物と前記式IIIの化合物との仕込みモル比が、0.8:1~1.5:1である、
請求項1記載の方法。 - 前記反応が、温度が-30℃から50℃で行われ;及び/又は、
前記反応の反応時間が1時間~24時間である、
請求項1記載の方法。 - 前記反応が、温度が-20℃から40℃で行われる、
請求項1記載の方法。 - さらに、層分離の方式で行われる前記式Iの化合物の精製工程を含む、
請求項1記載の方法。 - 前記式Iの化合物の精製工程は、以下のスキーム(a)又はスキーム(b)によって行われる、請求項16記載の方法:
スキーム(a):
反応溶媒がアセトニトリル、アセトン、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン及びジメチルスルホキシドからなる群より選ばれる極性非プロトン性溶媒である場合、前記式II又はVIの化合物と前記式IIIの化合物との反応が終了した後、飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、無機塩基水溶液を添加して、さらに炭化水素系溶媒、及びエーテル系溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合溶媒を添加して層分離を行うスキーム、
スキーム(b):
反応溶媒が、アルカン、芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素、エステル系、及びエーテル系からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物の極性非プロトン性溶媒以外のその他の溶媒である場合、前記式II又はVIの化合物と前記式IIIの化合物との反応が終了した後、飽和重炭酸ナトリウムを添加して反応を停止させ、水を添加して、分液し、有機相を濃縮して溶媒を除去し、式Iの化合物の粗生成物を得て、前記粗生成物に無機塩基水溶液を添加して、さらに炭化水素系溶媒、及びエーテル系溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合溶媒を添加して層分離を行うスキーム。 - 層分離のための溶媒が、炭化水素系溶媒、及びエーテル系溶媒からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合溶媒、及び無機塩基水溶液から構成される混合物であり;
前記炭化水素系溶媒が、C5-C20直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンからなる群より選ばれるアルカン溶媒、及びトルエン、クロロベンゼン、キシレン、及びニトロベンゼンからなる群より選ばれる不飽和芳香族炭化水素溶媒を含み;
前記エーテル系溶媒が、テトラヒドロフラン、メチル-t-ブチルエーテル、エチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル、フェニルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロピラン、及びジオキサンからなる群より選ばれ;
前記無機塩基水溶液における無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸リチウムからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、前記無機塩基水溶液の質量分率が、1%~30%である、
請求項16記載の方法。 - 前記式Iの化合物の前記精製工程が、層分離した後、水相を酸でpH=6~7まで調整し、前記水相に有機溶媒を添加して抽出し、組み合わせられた有機相を乾燥まで濃縮し、前記式Iで示される化合物が得られることをさらに含む、
請求項16記載の方法。 - 用いられる前記酸が、有機酸又は無機酸のうち一種類であり;
前記有機溶媒が、2-メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、C5-C20の直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム、シクロペンチルメチルエーテル、及びメチル-t-ブチルエーテルからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
請求項19記載の方法。 - 用いられる前記有機酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン
酸、酒石酸、メタンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸からなる群より選ばれ;
用いられる前記無機酸が、塩酸、硫酸、及びリン酸からなる群より選ばれ;
前記有機溶媒が、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、n-ヘプタン、及びn-ヘキサンからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
請求項20記載の方法。 - 請求項1~21のいずれか1項記載の方法により前記式Iの化合物を製造することと、
前記式Iの化合物からR2を脱除させて式Vの化合物を生成することと、
を含む式Vの化合物の製造方法であって、
その中、R2が、カルボキシル基、-COOR5又は-CONRcRdであり;その中、R5が、C1-C20直鎖又は分岐鎖のアルキル基、C3-C20シクロアルキル基、ベンジル基、又はC6-C20アリール基であり;並びに、その中、Rc及びRdが、それぞれ独立して、水素、置換又は無置換のC1-C20直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC3-C20シクロアルキル基、置換又は無置換のベンジル基、又は置換又は無置換のC6-C20アリール基であり;置換基が、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、ホスフィノ基又はハロゲン、C1-C10アルキル基、C3-C10シクロアルキル基、又はC1-C10アルコキシ基であり;
R3が、置換又は無置換のC1-C20直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換又は無置換のC3-C20シクロアルキル基、置換又は無置換のC3-C20アルケニル基、置換又は無置換のC3-C20アルキニル基、置換又は無置換のC3-C20アシル基、置換又は無置換のC6-C20アリール基、又は置換又は無置換の酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するC2-C20ヘテロアリール基であり、その中、置換基が、ハロゲン;ヒドロキシ基;C1-C20アルキル基;-O-C1-C20アルキル基;-NRaRb、その中、Ra及びRbが、それぞれ独立して、水素及びC1-C4アルキル基からなる群より選ばれ;-SO-C1-C20アルキル基;-SO2-C1-C20アルキル基;C3-C20アルケニル基;C3-C20アルキニル基;C1-C20アシル基;C6-C20アリール基;酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するC2-C20ヘテロアリール基;C3-C20シクロアルキル基;又は酸素、窒素、硫黄及びリンからなる群より選ばれる一つ又は複数の原子を含有するC2-C20複素環、からなる群より選ばれる一つ又は複数である、
方法。 - R5が、メチル基又はエチル基であり、
Rc及びRdが、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基又はヒドロキシエチル基である、
請求項22記載の方法。 - R2が、-COOH、-COOCH3、又は-COOC2H5であり、
R3が、-C5H11である、
請求項22記載の方法。 - 前記式Iで示される化合物からR2を脱除させて前記式Vで示される化合物を生成する前記反応が、塩基、及びアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物で行われる、
請求項22記載の方法。 - 前記塩基が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属炭酸塩、アルカリ金属又はアルカリ土類金属アルコキシド塩及び窒素含有有機塩基からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、
前記のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、アルカリ金属又はアルカリ土類金属ハロゲン化物、アルカリ金属又はアルカリ土類金属カルボン酸塩、及びアルカリ金属又はアルカリ土類金属スルホン酸塩からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
請求項25記載の方法。 - 前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、マグネシウムメトキシド、マグネシウムエトキシド、マグネシウムn-プロポキシド、カルシウムメトキシド、カルシウムエトキシド、ナトリウムt-ブトキシド、リチウムt-ブトキシド、マグネシウムt-ブトキシド、マグネシウムイソブトキシド、マグネシウムt-ペントキシド、N-メチルモルホリン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリn-プロピルアミン、トリイソプロピルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、ピリミジン、キノリン、N-メチルピペリジン、N-メチルピペラジン、イミダゾール、ジメチルアミノピリジン、N-メチルモルホリン、ジメチルフェニルアミン、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナン-5-エン(DBN)、及び1,4-ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり;
前記のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨード化リチウム、酢酸リチウム、トリフルオロ酢酸リチウム、安息香酸リチウム、トリフルオロメタンスルホン酸リチウム、メタンスルホン酸リチウム、ベンジルスルホン酸リチウム;塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、ヨード化ナトリウム、酢酸ナトリウム、トリフルオロ酢酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、トリフルオロメタンスルホン酸ナトリウム、メタンスルホン酸ナトリウム、ベンジルスルホン酸ナトリウム;塩化カリウム、臭化カリウム、ヨード化カリウム、酢酸カリウム、トリフルオロ酢酸カリウム、安息香酸カリウム、トリフルオロメタンスルホン酸カリウム、メタンスルホン酸カリウム、ベンジルスルホン酸カリウム;塩化マグネシウム、臭化マグネシウム、ヨード化マグネシウム、酢酸マグネシウム、トリフルオロ酢酸マグネシウム、安息香酸マグネシウム、トリフルオロメタンスルホン酸マグネシウム、メタンスルホン酸マグネシウム、ベンジルスルホン酸マグネシウム、塩化カルシウム、臭化カルシウム、酢酸カルシウム、トリフルオロ酢酸カルシウム、及び安息香酸カルシウムからなる群より選ばれる;
請求項25記載の方法。 - 前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、マグネシウムエトキシド、マグネシウムn-プロポキシド、マグネシウムt-ブトキシド又はマグネシウムイソブトキシドからなる群より選ばれ;
前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、臭化リチウム、塩化リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、臭化マグネシウム、又は塩化マグネシウムである;
請求項25記載の方法。 - 前記塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸リチウム、マグネシウムエトキシド、又はマグネシウムt-ブトキシドであり;
前記のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩が、塩化マグネシウム、又は塩化リチウムである;
請求項25記載の方法。 - 溶媒を使用して前記反応を行い、前記溶媒が、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、エチレングリコール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、2-メチルテトラヒドロフラン、エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、メチル-t-ブチルエーテル、ジメチルスルホキシド、N-メチルピロリジノン、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N,N-ジエチルホルムアミド、N,N-ジエチルアセトアミド及び水からなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物である、
請求項25記載の方法。 - 前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩と前記式Iで示される化合物との仕込みモル比が、20:1~1:4であり、前記塩基と前記式Iで示される化合物との仕込みモル比が、10:1~1:4である、
請求項25記載の方法。 - 前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩と前記式Iで示される化合物との仕込みモル比が、15:1~1:2であり、前記塩基と前記式Iで示される化合物との仕込みモル比が、8:1~1:3である、
請求項25記載の方法。 - 前記アルカリ金属又はアルカリ土類金属塩と前記式Iで示される化合物との仕込みモル比が、10:1~1:1であり、前記塩基と前記式Iで示される化合物との仕込みモル比が、5:1~1:1である、
請求項25記載の方法。 - さらに、前記式Vの化合物の精製工程を含み、その中、前記式Vの化合物の精製工程が、前記式Vの化合物の粗生成物に溶媒を添加して層分離を行うことを含む、
請求項22記載の方法。 - 層分離のための溶媒が、アルカン溶媒、エーテル系溶媒、及び不飽和芳香族炭化水素溶媒からなる群より選ばれる一種類又は二種類以上の混合溶媒、及び無機塩基水溶液から構成される混合物である、
請求項34記載の方法。 - 前記アルカン溶媒が、C5-C20直鎖又は分岐鎖又はシクロアルカンであり;
前記エーテル系溶媒が、テトラヒドロフラン、メチル-t-ブチルエーテル、エチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、イソプロピルエーテル及びフェニルメチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル、テトラヒドロピラン、及びジオキサンからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり;
前記不飽和芳香族炭化水素溶媒が、トルエン、クロロベンゼン、及びキシレンからなる群より選ばれ;
前記無機塩基水溶液における無機塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、及び炭酸リチウムからなる群より選ばれる一種類又はそのうち二種類以上の混合物であり、前記無機塩基水溶液の質量分率が、1%~30%である、
請求項35記載の方法。 - 前記式Vの化合物の前記精製工程が、層分離が終了した後、有機相を酸でpH=6~7まで調整し、層分離した後、前記有機相を乾燥まで濃縮し、オイル状の式Vの化合物が得られることをさらに含む、
請求項34記載の方法。 - 用いられる前記酸が、有機酸又は無機酸のうち一種類である、
請求項37記載の方法。 - 用いられる前記有機酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸、及びベンゼンスルホン酸からなる群より選ばれ;用いられる前記無機酸が、塩酸、硫酸、及びリン酸からなる群より選ばれる;
請求項38記載の方法。 - R 1 及びR 4 が、それぞれ独立して、水素、メチル基、エチル基、シクロプロピルメチル基、メトキシメチル基、2-メトキシエチル基、アセチル基、プロピオニル基、ベンゾイル基、フェニルアセチル基、フェニルプロピオニル基、メタンスルホニル基、トリフルオロメタンスルホニル基又はp-トルエンスルホニル基であり、
R 2 が、水素、-COOH、-COOCH 3 、又は-COOC 2 H 5 であり、
R 3 が、-C 5 H 11 である、
請求項1記載の方法。
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