JP5544553B2

JP5544553B2 - ピリピロペン誘導体の製造法およびその製造中間体

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Publication number: JP5544553B2
Application number: JP2009528134A
Authority: JP
Inventors: 公彦後藤; 一美山本; 政世坂井; 正明三冨; 孝安藤
Original assignee: BASF SE
Current assignee: BASF SE
Priority date: 2007-08-13
Filing date: 2008-08-13
Publication date: 2014-07-09
Anticipated expiration: 2028-08-13
Also published as: CN101821272B; ZA201001744B; CA2696039A1; ECSP10010019A; EP2186815A4; BRPI0814980B1; NZ583710A; CA2696039C; EP2592084B8; EP2186815A1; AU2008287799A1; IL203698B; KR101570887B1; AU2008287799B2; KR20100051857A; BRPI0814980A2; MX2010001609A; TWI422333B; BRPI0814980A8; US20100160640A1

Description

関連出願の参照

本特許出願は、先に出願された日本国における特許出願である特願２００７−２１０８０４号（出願日：２００７年８月１３日）に基づく優先権の主張を伴うものである。この先の特許出願における全開示内容は、引用することにより本明細書の一部とされる。

発明の背景

技術分野
本発明は、害虫防除剤として有用なピリピロペン誘導体の製造法に関するものであり、より詳細には、１位および１１位にアシルオキシ基を有し、７位に水酸基を有するピリピロペン誘導体の製造法に関するものである。

背景技術
１位および１１位にアシルオキシ基を有し、７位が水酸基であるピリピロペン誘導体は、ＷＯ２００６／１２９７１４に記載されるように、害虫に対して防除効果を示す化合物である。

１位および１１位にアシルオキシ基を有し、７位が水酸基であるピリピロペン誘導体の製造法としては、ＷＯ２００６／１２９７１４および特開平８−２５９５６９号公報に、１，７，１１−トリアシルオキシ体を原料とした非選択的なアシルオキシ基の加水分解によって生じる複数の生成物から精製または単離する方法が開示されている。しかし、この方法は低収率であり、大量合成に適用できないなどの問題がある。

また、特開平８−２５９５６９号公報には、ピリピロペン誘導体の合成に保護基を組み合わせて用いることが記載されており、Journal of Antibiotics 49巻11号1149頁1996年、Bioorganic Medicinal Chemistry Letter 5巻22号2683頁1995年、特開平８−２６９０６５号公報、およびＷＯ２００８／０１３３３６には、保護基を利用して７位にアシル基を導入した合成例が開示されている。しかし、１位および１１位にアシルオキシ基を有し、７位が水酸基であるピリピロペン誘導体の製造に保護基を利用する具体的な方法は開示されていない。

発明の概要

本発明者らは、適当な保護基を用いることによって、天然物として得られるピリピロペンＡ物質（特開平８−２５９５６９号公報；Bioorganic Medicinal Chemistry Letter 5巻22号2683頁1995年；ＷＯ２００４／０６００６５）から、１位および１１位がアシルオキシ基であり、７位が水酸基であるピリピロペン誘導体を高収率で製造できることを見出した。本発明はこの知見に基づくものである。

従って、本発明の目的は、害虫防除剤として有用なピリピロペン誘導体の製造法、およびその製造中間体である化合物を提供することにある。

そして、本発明の第一の態様によれば、次式Ｃ：

［式中、Ｒ’は、直鎖、分岐鎖、または環状のＣ_２−６アルキルカルボニル基（この基のアルキル部分が分岐鎖または環状であるときは、Ｃ_３−６アルキルカルボニル基）を表す］
で表される化合物Ｃを製造する方法が提供され、該方法は、
（ａ_１）次式Ａ１：

［式中、Ａｃは、アセチル基を表す］
で表される化合物Ａ１の７位アセチル基を、塩基を用いて加水分解することにより選択的に脱アシル化した後、７位の水酸基を保護することによって、次式Ｂ１：

［式中、
Ａｃは、上記で定義したとおりであり、
Ｒ_１ａは、置換されていてもよい直鎖Ｃ_２−４アルキルカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ−Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖、分岐鎖もしくは環状のＣ_１−４アルキル基（この基が分岐鎖または環状であるときは、Ｃ_３−４アルキル基）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル基、置換されていてもよいベンジル基、または置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５もしくは６員の複素環基を表し、
ここで、Ｒ_１ａにおいて、アルキルカルボニル基が有してもよい置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキルオキシ基、Ｃ_１−４ハロアルキルオキシ基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基、Ｃ_１−４ハロアルキルカルボニル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ基およびＣ_１−４ハロアルキルカルボニルオキシ基からなる群から選択されるものであり、複素環基およびベンジル基が有してもよい置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルキルオキシ基、Ｃ_１−４ハロアルキルオキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基、Ｃ_１−４ハロアルキル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基、Ｃ_１−４ハロアルキルカルボニル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ_１−４ハロアルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基およびシアノ基からなる群から選択されるものである］
で表される化合物Ｂ１を得た後、化合物Ｂ１の１位および１１位のアセチル基を、塩基を用いて加水分解することにより脱アシル化することによって、次式Ｆａ：

［式中、Ｒ_１ａは、上記で定義したとおりである］
で表される化合物Ｆａを得る工程、または
（ａ_２）化合物Ａ１または次式Ａ４’：

［式中、Ａ_１’、Ａ_７’およびＡ_１１’は、同一または異なっていてもよく、アセチル基またはプロピオニル基を表し、但し、Ａ_１’、Ａ_７’およびＡ_１１’が同時にアセチル基を表すことはない］
で表される化合物Ａ４’の１位、７位および１１位のアシル基を、塩基を用いて加水分解することにより脱アシル化した後、１位および１１位の水酸基を保護することによって、次式Ｄ：

［式中、２つのＲ_２は、互いに一緒になって、次式Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３およびＤ−４：

（式中、Ｙ_１は、水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表し、Ｘは、同一または異なってもよく、水素原子、Ｃ_１−４アルコキシ基またはニトロ基を表し、ｎは０〜５を表す）から選択される基を表す］
で表される化合物Ｄを得た後、化合物Ｄの７位の水酸基を保護することにより、次式Ｅ：

［式中、
Ｒ_１ｂは、ホルミル基、置換されていてもよい直鎖Ｃ_１−４アルキルカルボニル基、置換されていてもよいベンジル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ−Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖、分岐鎖もしくは環状のＣ_１−４アルキル基（この基が分岐鎖または環状であるときは、Ｃ_３−４アルキル基）、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル基、または置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５もしくは６員の複素環基を表し、
ここで、Ｒ_１ｂにおいて、アルキルカルボニル基が有してもよい置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキルオキシ基、Ｃ_１−４ハロアルキルオキシ基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基、Ｃ_１−４ハロアルキルカルボニル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ基およびＣ_１−４ハロアルキルカルボニルオキシ基からなる群から選択されるものであり、複素環基およびベンジル基が有してもよい置換基は、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルキルオキシ基、Ｃ_１−４ハロアルキルオキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基、Ｃ_１−４ハロアルキル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基、Ｃ_１−４ハロアルキルカルボニル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ_１−４ハロアルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基およびシアノ基からなる群から選択されるものであり、
Ｒ_２は、上記で定義したとおりである］
で表される化合物Ｅを得て、さらに化合物Ｅにおける１位および１１位の保護基を脱保護することによって、次式Ｆｂ：

［式中、Ｒ_１ｂは、上記で定義したとおりである］
で表される化合物Ｆｂを得る工程、ならびに
（ｂ）化合物ＦａまたはＦｂにおける１位および１１位の水酸基を目的とするＲ’に対応するアシル化剤でアシル化することによって、次式Ｂ２ａまたはＢ２ｂ：

［式中、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂおよびＲ’は、上記で定義したとおりである］
で表される化合物Ｂ２ａまたは化合物Ｂ２ｂを得た後、化合物Ｂ２ａまたは化合物Ｂ２ｂの７位の保護基を脱保護する工程
を含んでなる。

本発明の第二の態様によれば、次式Ｂ２ａ：

［式中、Ｒ_１ａは、上記で定義したとおりであり、Ｒ’は、環状のＣ_３−６アルキルカルボニル基を表す］
で表される化合物Ｂ２ａを製造する方法が提供され、該方法は、
前記化合物Ａ１の７位アセチル基を、塩基を用いて加水分解することにより選択的に脱アシル化した後、７位の水酸基を保護することによって、次式Ｂ１：

［式中、ＡｃおよびＲ_１ａは、上記で定義したとおりである］
で表される化合物Ｂ１を得た後、化合物Ｂ１の１位および１１位のアセチル基を、塩基を用いて加水分解することにより脱アシル化することによって、次式Ｆａ：

［式中、Ｒ_１ａは、上記で定義したとおりである］
で表される化合物Ｆａを得て、次に、化合物Ｆａにおける１位および１１位の水酸基を目的とするＲ’に対応するアシル化剤でアシル化することを含んでなる。

また、本発明の第三の態様によれば、前記化合物Ｂ２ｂ（式Ｂ２ｂ中のＲ’は環状のＣ_３−６アルキルカルボニル基を表す）を製造する方法が提供され、該方法は、
次式Ａ４：

［式中、Ａ_１、Ａ_７およびＡ_１１は、同一または異なっていてもよく、アセチル基またはプロピオニル基を表す］
で表される化合物Ａ４の１位、７位および１１位のアシル基を、塩基を用いて加水分解することにより脱アシル化した後、１位および１１位の水酸基を保護することによって、前記化合物Ｄを得た後、化合物Ｄの７位の水酸基を保護することにより前記化合物Ｅを得て、さらに化合物Ｅにおける１位および１１位の保護基を脱保護することによって前記化合物Ｆｂを得て、次に、化合物Ｆｂにおける１位および１１位の水酸基をＲ’に対応するアシル化剤でアシル化することを含んでなる。

本発明の第四の態様によれば、前記化合物Ｃ（式Ｃ中のＲ’は環状のＣ_３−６アルキルカルボニル基を表す）を製造する方法が提供され、該方法は、前記化合物Ｆｂにおける１位および１１位の水酸基をＲ’に対応するアシル化剤でアシル化することによって前記化合物Ｂ２ｂを得た後、化合物Ｂ２ｂの７位の保護基を脱保護することを含んでなる。

本発明の第五の態様によれば、前記化合物Ｃを製造する方法が提供され、該方法は、前記化合物Ａ４の１位、７位および１１位のアシル基を、塩基を用いて加水分解することにより脱アシル化した後、１位および１１位の水酸基を保護することによって前記化合物Ｄを得た後、化合物Ｄの７位の水酸基を保護することにより前記化合物Ｅを得て、さらに化合物Ｅにおける１位および１１位の保護基を脱保護することによって前記化合物Ｆｂを得て、次に、化合物Ｆｂにおける１位および１１位の水酸基をＲ’に対応するアシル化剤でアシル化することによって前記化合物Ｂ２ｂを得た後、化合物Ｂ２ｂの７位の保護基を脱保護することを含んでなる。

本発明の第六の態様によれば、１位および１１位にアシルオキシ基を有し、７位に水酸基を有するピリピロペン誘導体の製造中間体として有用な化合物が提供され、該化合物は、次式Ｂ２ｂ：

［式中、Ｒ_１bは、上記で定義したとおりであり、Ｒ’は、環状のＣ_３−６アルキルカルボニル基を表す］
で表される。

本発明によれば、１位および１１位にアシルオキシ基を有し、７位に水酸基を有する、害虫防除剤として有用なピリピロペン誘導体を高収率で製造することが可能となる。

発明の具体的説明

本明細書において、「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素を意味する。

本明細書において、置換基または置換基の一部としての「アルキル」、「アルケニル」または「アルキニル」という用語はそれぞれ、特に定義されていない限り、直鎖状、分岐鎖状、環状またはそれらの組み合わせのアルキル、アルケニルまたはアルキニルを意味する。

本明細書において、置換基に付される「Ｃ_ａ−ｂ」との記号は、その置換基に含まれる炭素原子の数がａ個からｂ個までであることを意味する。また、「Ｃ_ａ−ｂアルキルカルボニル」という場合の「Ｃ_ａ−ｂ」とは、カルボニル部分の炭素原子を除いた、アルキル部分の炭素原子の数がａ個からｂ個までであることを意味する。

本明細書において、「ハロアルキル基」との用語は、少なくとも一つのハロゲン原子で置換されたアルキル基を意味する。同様に、「ハロアルキルオキシ基」、「ハロアルキルカルボニル基」および「ハロアルキルカルボニルオキシ基」との用語は、それぞれ、少なくとも一つのハロゲン原子で置換されたアルキルオキシ基、アルキルカルボニル基およびアルキルカルボニルオキシ基を意味する。

Ｒ’が表す、直鎖、分岐鎖または環状のＣ_２−６アルキルカルボニル基（この基のアルキル部分が分岐鎖または環状であるときは、Ｃ_３−６アルキルカルボニル基）の具体例としては、シクロプロパンカルボニル基、プロピオニル基等が挙げられる。このアルキルカルボニル基は、好ましくは環状のＣ_３−６アルキルカルボニル基とされ、より好ましくはシクロプロパンカルボニル基とされる。

Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂが表す−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）の具体例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基等が挙げられる。この−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基は置換されていてもよく、その置換基としてはハロゲン原子が挙げられる。この−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基は、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５の全てが直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基を表すアルキルシリル基であることが好ましく、より好ましくはtert−ブチルジメチルシリル基とされる。

Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂが表す、直鎖、分岐鎖または環状のＣ_１−４アルキル基（この基が分岐鎖または環状であるときは、Ｃ_３−４アルキル基）の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ｉ−プロピル基、シクロプロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。このアルキル基は置換されていてもよく、その置換基としてはハロゲン原子が挙げられる。

Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂが表すＣ_２−６アルケニル基の具体例としては、ビニル基、（１−または２−）プロペニル基、（１−、２−または３−）ブテニル基、（１−、２−、３−または４−）ペンテニル基、（１−、２−、３−、４−または５−）ヘキセニル基等が挙げられる。このアルケニル基は置換されていてもよく、その置換基としてはハロゲン原子が挙げられる。

Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂが表すＣ_２−６アルキニル基の具体例としては、エチニル基、（１−または２−）プロピニル基、（１−、２−または３−）ブチニル基、（１−、２−、３−または４−）ペンチニル基、（１−、２−、３−、４−または５−）ヘキシニル基等が挙げられる。このアルキニル基は置換されていてもよく、その置換基としてはハロゲン原子が挙げられる。

Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂが表す、飽和または不飽和の５または６員の複素環基の具体例としては、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロチオピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフラニル基等が挙げられる。この複素環基は置換されていてもよく、その置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルキルオキシ基、Ｃ_１−４ハロアルキルオキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基、Ｃ_１−４ハロアルキル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基、Ｃ_１−４ハロアルキルカルボニル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ_１−４ハロアルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基およびシアノ基が挙げられる。この複素環基は、好ましくはテトラヒドロピラニル基とされる。

Ｒ_１ａが表す、直鎖Ｃ_２−４アルキルカルボニル基の具体例としては、プロピオニル基、プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基等が挙げられる。このアルキルカルボニル基は置換されていてもよく、その置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキルオキシ基、Ｃ_１−４ハロアルキルオキシ基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基、Ｃ_１−４ハロアルキルカルボニル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ基およびＣ_１−４ハロアルキルカルボニルオキシ基が挙げられる。

Ｒ_１ｂが表す、直鎖Ｃ_１−４アルキルカルボニル基の具体例としては、アセチル基、プロピオニル基、プロピルカルボニル基、ｎ−ブチルカルボニル基等が挙げられる。このアルキルカルボニル基は置換されていてもよく、その置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキルオキシ基、Ｃ_１−４ハロアルキルオキシ基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基、Ｃ_１−４ハロアルキルカルボニル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ基およびＣ_１−４ハロアルキルカルボニルオキシ基が挙げられる。

Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂが表すＣ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基は置換されていてもよく、その置換基としては、ハロゲン原子が挙げられる。

Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂが表すＣ_１−６アルキルチオ−Ｃ_１−６アルキル基は置換されていてもよく、その置換基としては、ハロゲン原子が挙げられる。

Ｒ_１ａおよびＲ_１ｂが表すベンジル基は置換されていてもよく、その置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ_１−４アルキル基、Ｃ_１−４アルキルオキシ基、Ｃ_１−４ハロアルキルオキシ基、Ｃ_１−４アルキルチオ基、Ｃ_１−４ハロアルキル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニル基、Ｃ_１−４ハロアルキルカルボニル基、Ｃ_１−４アルキルカルボニルオキシ基、Ｃ_１−４ハロアルキルカルボニルオキシ基、ニトロ基およびシアノ基が挙げられる。

Ｒ_１ａは、好ましくはハロゲン原子で置換されていてもよい−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）、または置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５もしくは６員の複素環基とされ、より好ましくは−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）、または飽和もしくは不飽和の５もしくは６員の複素環基とされ、さらに好ましくは−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）、またはテトラヒドロピラニル基とされ、最も好ましくはtert−ブチルジメチルシリル基またはテトラヒドロピラニル基とされる。

Ｒ_１ｂは、好ましくはアセチル基、クロロアセチル基、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５もしくは６員の複素環基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）とされ、より好ましくはアセチル基、クロロアセチル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）とされ、さらに好ましくはアセチル基、クロロアセチル基またはtert−ブチルジメチルシリル基とされ、最も好ましくはアセチル基またはクロロアセチル基とされる。

２つのＲ₂が一緒になって表す置換基は、好ましくは次式Ｄ−１またはＤ−２：

（式中、Ｙ_１は、水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表し、Ｘは、同一または異なってもよく、水素原子、Ｃ_１−４アルコキシ基またはニトロ基を表し、ｎは０〜５を表す）とされ、より好ましくはイソプロピリデン、ベンジリデンまたはｐ−メトキシベンジリデンとされる。他の実施態様によれば、２つのＲ₂が一緒になって表す置換基は、好ましくはＤ−１とされ、より好ましくはイソプロピリデンとされる。

Ａ_１、Ａ_７およびＡ_１１は、好ましくは共にアセチル基とされる。

本発明の好ましい実施態様によれば、第一の態様による方法または第五の態様による方法において、Ｒ’は、環状のＣ_３−６アルキルカルボニル基とされる。

本発明の他の好ましい実施態様によれば、第一の態様による方法において、Ｒ_１ａは、ハロゲン原子で置換されていてもよい−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）、または置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５もしくは６員の複素環基とされる。

本発明の他の好ましい実施態様によれば、第一の態様による方法または第三の態様による方法において、Ｒ_１ｂは、アセチル基、クロロアセチル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）とされる。

本発明の他の好ましい実施態様によれば、第一の態様による方法または第三の態様による方法において、２つのＲ₂は、互いに一緒になって、次式のＤ−１またはＤ−２：

（式中、Ｙ_１は、水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表し、Ｘは、同一または異なってもよく、水素原子、Ｃ_１−４アルコキシ基またはニトロ基を表し、ｎは０〜５を表す）
を表す。

本発明の他の好ましい実施態様によれば、第二の態様による方法において、Ｒ_１ａは、置換されていてもよい直鎖Ｃ_２−４アルキルカルボニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）、または置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５もしくは６員の複素環基とされる。

本発明の他の好ましい実施態様によれば、第六の態様による化合物において、Ｒ_１ｂは、アセチル基、クロロアセチル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）、または置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５もしくは６員の複素環基とされ、Ｒ’は、環状のＣ_３−６アルキルカルボニル基とされる。

本発明のさらに別の好ましい実施態様としては、前記式Ｂ２ａ、式Ｂ２ｂおよび式ＣにおけるＲ’が、プロピオニル基またはシクロプロパンカルボニル基である、方法が挙げられる。

さらに別の好ましい実施態様としては、前記化合物Ｆａを経由する方法であって、前記式Ｂ１、Ｆａ、またはＢ２ａにおけるＲ_１ａが、置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状のアルキルシリル基、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５または６員の複素環基である、方法が挙げられる。

さらに別の好ましい実施態様としては、前記化合物Ｆｂを経由する方法であって、前記式Ｅ、Ｆｂまたは、Ｂ２ｂにおけるＲ_１ｂが、アセチル基、クロロアセチル基、または置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状のアルキルシリル基である方法、が挙げられる。
さらに別の好ましい実施態様としては、前記化合物Ｆｂを経由する方法であって、前記式ＤまたはＥにおけるＲ₂が、前記式Ｄ−３で示される基である、方法が挙げられる。
より好ましい実施態様としては、前記化合物Ｄ、Ｅ、ＦｂおよびＢ２ｂを経由する方法であって、前記式ＤまたはＥにおけるＲ₂が、前記式Ｄ−３で示される基であり、前記式Ｅ、Ｆｂまたは、Ｂ２ｂにおけるＲ_１ｂが、アセチル基、クロロアセチル基、または置換されていてもよい直鎖または分岐鎖状のアルキルシリル基であり、前記式Ｂ２ｂおよび式ＣにおけるＲ’が、シクロプロパンカルボニル基である、方法が挙げられる。

本発明のさらに好ましい態様によれば、
次式Ｃ：

［式中、Ｒ’は、環状のＣ_３−６アルキルカルボニル基を表す］
で表される化合物Ｃを製造する方法が提供され、該方法は、次式Ａ４：

［式中、Ａ_１、Ａ_７、Ａ_１１は、同一または異なっていてもよく、アセチル基またはプロピオニル基を表す］
で表される化合物Ａ４の１位、７位および１１位のアシル基を、塩基を用いて加水分解することにより脱アシル化した後、１位および１１位の水酸基を保護することによって、次式Ｄ：

［式中、２つのＲ_２は、互いに一緒になって、次式Ｄ−１：

（式中、Ｙ_１は、水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表す）で表される基を表す］
で表される化合物Ｄを得た後、化合物Ｄの７位水酸基を保護することにより、次式Ｅ：

［式中、Ｒ_１ｂは、アセチル基またはクロロアセチル基を表し、Ｒ_２は、上記で定義したとおりである］
で表される化合物Ｅを得て、さらに化合物Ｅにおける１位および１１位の保護基を脱保護することによって、次式Ｆｂ：

［式中、Ｒ_１ｂは、上記で定義したとおりである］
で表される化合物Ｆｂを得て、次に、化合物Ｆｂにおける１位および１１位の水酸基をＲ’に対応するアシル化剤でアシル化することによって、次式Ｂ２ｂ：

［式中、Ｒ_１ｂおよびＲ’は、上記で定義したとおりである］
で表される化合物Ｂ２ｂを得た後、化合物Ｂ２ｂの７位の保護基を脱保護することを含んでなる。

本発明を、以下のスキームに沿ってさらに詳細に説明する。

上記スキームにおいて、Ａｃ、Ｒ_１a、Ｒ_１ｂ、Ａ_１、Ａ_７、Ａ_１１、およびＲ_２は、上記で定義したとおりであり、Ｒ’は、直鎖、分岐鎖または環状のＣ_２−６アルキルカルボニル基（この基のアルキル部分が分岐鎖または環状であるときは、Ｃ_３−６アルキルカルボニル基）を表す。

各工程における生成物は、後処理することなく、次の工程に用いてもよい。

１−１：化合物Ａ１からの化合物Ａ３の製造
化合物Ａ１は、例えば、特開平６−１８４１５８号公報、ＷＯ２００４／０６００６５、特開平８−２５９５６９号公報、またはBioorganic Medicinal Chemistry Letter 5巻22号2683頁に記載の方法で得ることができる。

化合物Ａ１から化合物Ａ３を製造する工程において用いられる溶媒としては、メタノールなどの炭素数１〜４のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの非プロトン性極性有機溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、または水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert-ブトキシカリウムなどのアルカリ金属、アルカリ土類金属のアルコキシド、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ヒドラジン、グアニジンなどの有機塩基が挙げられ、好ましくは、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメトキシド、tert-ブトキシカリウムが挙げられ、特に好ましくは、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン、tert-ブトキシカリウムとされる。

塩基の使用量は、化合物Ａ１に対して０．０１〜１．２等量用いることが好ましい。反応温度は、−２０℃〜５０℃の範囲とすることが好ましい。反応時間は、０．５時間〜７日間の範囲とすることが好ましい。

１−２：化合物Ａ３からの化合物Ｂ１の製造
化合物Ａ３から化合物Ｂ１を製造する工程において、７位水酸基の保護は、目的とするＲ_１ａに対応するＲ_１ａ−Ｈａｌ（Ｈａｌはハロゲン原子を表す）で表されるＲ_１ａのハロゲン化物、酸無水物、混合酸無水物、または３，４−ジヒドロピランを使用し、塩基の存在下、酸の存在下またはこれらの非存在下で、またはジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミダゾール、ジピリジルジスルフィド、ジイミダゾイルジスルフィド、１，３，５−トリクロロベンゾイルクロリド、１，３，５−トリクロロベンゾイル無水物、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどの縮合剤を使用することによって行うことができる。

この工程は無溶媒で実施することもできるが、溶媒を用いて実施することもできる。用いられる溶媒としては、アセトン、ジエチルケトンなどのケトン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの非プロトン性極性有機溶媒、ピリジンなどの極性有機溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどが挙げられる。

用いられる酸としては、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、１０−カンファースルホン酸、塩酸、硫酸などが挙げられる。

反応温度は、−２０℃〜５０℃の範囲とすることが好ましい。反応時間は、０．５時間〜４日間の範囲とすることが好ましい。

１−３：化合物Ｂ１からの化合物Ｆａの製造
化合物Ｂ１から化合物Ｆａを製造する工程において用いられる溶媒としては、メタノールなどの炭素数１〜４のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの非プロトン性極性有機溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、または水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert-ブトキシカリウムなどのアルカリ金属、アルカリ土類金属のアルコキシド、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ヒドラジン、グアニジンなどの有機塩基が挙げられ、好ましくは、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられ、特に好ましくは炭酸カリウムとされる。

塩基の使用量は、化合物Ｂ１に対して０．０１〜１０等量用いることが好ましい。反応温度は、−２０℃〜５０℃の範囲とすることが好ましい。反応時間は、０．５時間〜４８時間の範囲とすることが好ましい。

２−１：化合物Ａ４からの化合物Ａ２の製造
化合物Ａ４および化合物Ａ４’としては、例えば、特開平６−１８４１５８号公報、ＷＯ９４／０９１４７、特開平８−２３９３８５号公報などに記載の方法による天然物を用いることができ、あるいは、例えば特開平８−２５９５６９号公報に記載の方法による誘導体を用いることもできる。

化合物Ａ４から化合物Ａ２を製造する工程において用いられる溶媒としては、メタノールなどの炭素数１〜４のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの非プロトン性極性有機溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、または水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

塩基の使用量は、化合物Ａ４に対して０．０１〜１０等量用いることが好ましい。反応温度は、−２０℃〜５０℃の範囲とすることが好ましい。反応時間は、０．５時間〜４８時間の範囲とすることが好ましい。

この工程によれば、化合物Ａ１または化合物Ａ４’（化合物Ａ４におけるＡ_１、Ａ_７およびＡ_１１がそれぞれＡ_１’、Ａ_７’およびＡ_１１’である化合物）から化合物Ａ２を同様に製造することができる。

２−２：化合物Ａ２からの化合物Ｄを経た化合物Ｅの製造
化合物Ａ２から化合物Ｄを製造する工程において用いられる溶媒としては、アセトン、ジエチルケトンなどのケトン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの非プロトン性極性有機溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

１位および１１位の水酸基の保護には、目的とするＲ_２に対応するジメトキシプロパン、アセトン、置換されていてもよいベンズアルデヒドまたはそのジメチルアセタール体、２−メトキシプロペン、２−エトキシプロペン、ホスゲン、トリホスゲン、トリクロロアセチルクロリド、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルクロリド、カルボニルジイミダゾールなどを用いることができる。また、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、１０−カンファースルホン酸、フッ化水素、塩酸、臭化水素、硫酸、ヨウ素、塩化鉄、塩化スズ、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、トリメチルクロロシラン、トリメチルシリルトリフレート、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンなどの酸触媒（好ましくはｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩およびｐ−トルエンスルホン酸）を、化合物Ａ２に対して０．００１〜２０等量（より好ましくは０．０１〜５等量、さらに好ましくは０．０１〜０．０４等量）の使用量で用いることが好ましい。

反応温度は、好ましくは−２０℃〜５０℃の範囲とされ、より好ましくは室温〜５０℃の範囲とされる。反応時間は、０．５時間〜４８時間の範囲とすることが好ましい。

さらに詳しくは、例えば、Ｒ_２がＤ−１である化合物ＤおよびＥを得る場合は、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、１０−カンファースルホン酸などの酸触媒を、化合物Ａ２に対して０．００１〜２０等量、好ましくは０．０１〜５等量、より好ましくは０．０１〜０．０４等量の量で使用し、ジメトキシプロパン、２−メトキシプロペン、２−エトキシプロペンなどの保護基導入試薬と反応させるか、あるいはアセトン溶媒中でｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、硫酸または硫酸銅を、化合物Ａ２に対して０．００１〜２０等量の量で使用して反応させることができる。

Ｒ_２がＤ−２である化合物ＤおよびＥを得る場合は、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、塩化亜鉛などの酸触媒を、化合物Ａ２に対して０．００１〜２０等量の量で使用し、置換されていてもよいベンズアルデヒドまたはそのジメチルアセタール体を反応させることができる。

次に、化合物Ｄから化合物Ｅを製造する工程は無溶媒で実施することもできるが、溶媒を用いて実施することもできる。用いられる溶媒としては、アセトン、ジエチルケトンなどのケトン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの非プロトン性極性有機溶媒、ピリジンなどの極性有機溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

Ｒ_１ｂに相当する７位水酸基の保護基の導入は、Ｒ_１ｂ−Ｈａｌで表されるＲ_１ｂのハロゲン化物、Ｒ_１ｂＯＨ、Ｒ_１ｂＣｌ、（Ｒ_１ｂ）₂Ｏ、混合酸無水物、または３，４−ジヒドロピランを使用し、塩基の存在下、酸の存在下またはこれらの非存在下で、またはジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミダゾール、ジピリジルジスルフィド、ジイミダゾイルジスルフィド、１，３，５−トリクロロベンゾイルクロリド、１，３，５−トリクロロベンゾイル無水物、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどの縮合剤を使用することによって行なうことができる。

反応温度は、−２０℃〜５０℃の範囲とすることが好ましい。反応時間は、０．５時間〜７日間の範囲とすることが好ましい。

さらに詳しくは、例えば、Ｒ_１ｂをハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖Ｃ_１−４アルキルカルボニル基（例えば、アセチル基、クロロアセチル基）とする場合は、無溶媒か、あるいはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはピリジンおよびこれらの混合溶媒中で、Ｒ_１ｂＣｌまたは（Ｒ_１ｂ）₂Ｏを化合物Ｄに対して１〜２０等量の量で使用し、塩基としてピリジン、ジメチルアミノピリジンまたはトリエチルアミンを化合物Ｄに対して０．１〜２０等量の量で使用して、−２０℃〜５０℃で反応させることができる。

Ｒ_１ｂをハロゲン原子で置換されていてもよい−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）とする場合は、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、またはこれらの混合溶媒中で、Ｒ_１ｂのハロゲン化物を化合物Ｄに対して１〜１０等量の量で使用し、塩基としてイミダゾールを化合物Ｄに対して１〜１０等量の量で使用して、−２０℃〜５０℃で反応させることができる。

２−３：化合物Ｅからの化合物Ｆｂの製造
化合物Ｅから化合物Ｆｂを製造する工程において用いられる溶媒としては、メタノールなどの炭素数１〜４のアルコール溶媒、アセトン、ジエチルケトンなどのケトン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトニトリルなどの非プロトン性極性有機溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン系溶媒、または水、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

Ｒ_２部分の脱保護には、保護基のタイプに合わせて、酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、フッ化水素、塩酸、臭化水素、硫酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、１０−カンファースルホン酸などの有機酸、または塩化ホウ素、臭化マグネシウム、ジニトロ亜鉛、塩化ビスマス、塩化セリウム、塩化鉄、塩化スズ、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、パラジウムカーボン、水酸化パラジウムなどの水素化触媒を、化合物Ｅに対して０．０１〜２０等量の量で使用することができる。

反応温度は、−２０℃〜５０℃の範囲とすることが好ましい。反応時間は、０．５時間〜４８時間の範囲とすることが好ましい。

さらに詳しくは、例えば、化合物ＥにおけるＲ_２がＤ−１である場合は、水、メタノール、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリルもしくは酢酸、またはこれらの混合溶媒中で、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、またはジニトロ亜鉛、塩化ビスマス（好ましくは、塩酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩）を、化合物Ｅに対して０．０１〜２０等量の量で使用して、−２０℃〜５０℃、好ましくは室温〜４０℃で反応させることによって、化合物Ｆｂを得ることができる。

Ｒ_２がＤ−２である場合は、水、メタノール、テトラヒドロフランもしくはクロロホルム、またはこれらの混合溶媒中で、１０−カンファースルホン酸を、化合物Ｅに対して０．０１〜２０等量の量で使用して、−２０℃〜５０℃、好ましくは室温〜４０℃で反応させることによって、化合物Ｆｂを得ることができる。

３：化合物Ｆａからの化合物Ｂ２ａの製造および化合物Ｆｂからの化合物Ｂ２ｂの製造
化合物Ｆａから化合物Ｂ２ａを製造する工程、および化合物Ｆｂから化合物Ｂ２ｂを製造する工程は、無溶媒で実施することもできるが、溶媒を用いて実施することもできる。用いられる溶媒としては、アセトン、ジエチルケトンなどのケトン系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの非プロトン性極性有機溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

１位および１１位へのＲ’基の導入は、目的とするＲ’に対応するＲ’ＯＨ、Ｒ’Ｃｌ、（Ｒ’）₂Ｏ、または混合酸無水物を使用し、塩基の存在下または非存在下で、またはジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミダゾール、ジピリジルジスルフィド、ジイミダゾイルジスルフィド、１，３，５−トリクロロベンゾイルクロリド、１，３，５−トリクロロベンゾイル無水物、ＰｙＢｏｐ、ＰｙＢｒｏｐなどの縮合剤を用いることによって行うことができる。

用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、tert-ブトキシカリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、イミダゾール、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン（好ましくは、ピリジン）などが挙げられる。

反応温度は、好ましくは−２０℃〜５０℃の範囲とされ、より好ましくは０℃〜３０℃の範囲とされる。反応時間は、好ましくは０．５時間〜４８時間の範囲とされる。

４：化合物Ｂ２ａまたは化合物Ｂ２ｂからの化合物Ｃの製造
化合物Ｂ２ａまたは化合物Ｂ２ｂから化合物Ｃを製造する工程において用いられる溶媒としては、メタノールなどの炭素数１〜４のアルコール溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルなどの非プロトン性極性有機溶媒、ジクロロメタン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、トルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、水およびこれらの混合溶媒が挙げられる。

化合物Ｂ２ｂにおけるＲ_１ｂの脱保護は、保護基の種類に応じて行うことができる。例えば、Ｒ_１ｂがホルミル基、アセチル基、またはクロロアセチル基である場合は、塩基として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどの無機塩基、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、tert-ブトキシカリウムなどのアルカリ金属、アルカリ土類金属のアルコキシド、１，８−ジアザビシクロ[５．４．０]ウンデカ−７−エン、１，５−ジアザビシクロ[４．３．０]ノナ−５−エン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ヒドラジン、グアニジンなどの有機塩基（好ましくは、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム）などを、化合物Ｂ２ｂに対して０．０１〜１０等量、好ましくは０．１〜２等量の量で使用することができる。

Ｒ_１ｂがハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルオキシ−Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルチオ−Ｃ_１−６アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖、分岐鎖、または環状のＣ_１−４アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_２−６アルケニル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ_２−６アルキニル基または、置換されていてもよい飽和もしくは不飽和の５もしくは６員の複素環、置換されていてもよいベンジル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基である場合は、ｐ−トルエンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩、フッ化水素-ピリジン、トリフッ化水素−トリエチルアミン、酢酸、塩化酢酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロ酢酸無水物、フッ化水素、塩酸、臭化水素、硫酸、チオフェノール、１０−カンファースルホン酸などの有機酸、または塩化ホウ素、臭化ホウ素、臭化マグネシウム、塩化セリウム、塩化銅、硫酸銅、塩化リチウム、塩化鉄、塩化スズ、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化アルミニウム、塩化チタン、パラジウムカーボン、水酸化パラジウム、塩化パラジウムなどの水素化触媒、トリメチルクロロシラン、トリメチルヨードシラン、トリメチルシリルトリフレート、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノンなどを、化合物Ｂ２ｂに対して０．１〜１０等量の量で使用することができる。

反応温度は、好ましくは−２０℃〜５０℃の範囲とされ、より好ましくは０℃〜室温の範囲とされる。反応時間は、好ましくは０．５時間〜７日間の範囲とされる。

この工程によれば、化合物Ｂ２ａから化合物Ｃを同様に製造することができる。

本発明の具体例を以下に示すが、本発明はそれらに限定されるものではない。

実施例１：
７−デアセチルピリピロペンＡの合成
ピリピロペンＡ（３０ｍｇ）を８０％メタノール水溶液（２ｍＬ）に溶解し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−ウンデカ−７−エン（９ｍｇ）を加え、室温で１時間半撹拌した。反応溶液に酢酸を加え反応を止めた後、減圧下で溶媒を留去して、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、７−デアセチルピリピロペンＡの粗生成物を得た。これを分取薄層カラムクロマトグラフィー（Merck シリカゲル６０Ｆ₂₅₄ 0.5 mm、アセトン：ヘキサン＝１：１）にて精製して、７−デアセチルピリピロペンＡ（１７ｍｇ、収率６１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳおよび^１Ｈ−ＮＭＲの測定結果より、特開平０８−２５９５６９号公報に記載されているＰＲ−７であることを確認した。

実施例２：
７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−デアセチルピリピロペンＡの合成
実施例１の方法で合成した７−デアセチルピリピロペンＡ（３０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（１１３ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２５０ｍｇ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−デアセチルピリピロペンＡの粗生成物（４７０ｍｇ）を得た。

ESI-MS：m/z 656 (M+H)⁺；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ 0.11 (3H, s), 0.16 (3H, s), 0.90 (3H,s), 0.96 (9H, s), 1.30-1.38 (1H, m), 1.32-1.37 (1H, m), 1.41 (3H, s), 1.60 (3H,s), 1.61-1.69 (2H, m), 1.77-1.92 (1H, m), 2.05 (6H, s), 2.15 (1H, m), 2.89 (1H,d, J = 2.4 Hz), 3.64-3.70 (2H, m), 3.73 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.83 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.78 (1H, dd, J = 4.8, 11.2 Hz), 4.99 (1H, m), 6.36 (1H, s), 7.42 (1H,dd, J = 4.8, 8.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.70 (1H, d, J = 4.4 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.0 Hz)．

実施例３：
７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの合成
実施例２で得た７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−７−デアセチルピリピロペンＡ（４７０ｍｇ）を８８％メタノール水溶液（４０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３０７ｍｇ）を加え、室温で１９時間半撹拌した。減圧下で溶媒を留去して、残渣に水、酢酸エチルを加えた。溶解しない固形物をろ取することで、７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（６５ｍｇ）を得た。母液を酢酸エチルで抽出した後、酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で溶媒を留去して、７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（２３５ｍｇ）を得た。あわせて３００ｍｇ（実施例２から２段階の収率９５％）の７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡを得た。

ESI-MS：m/z 572 (M+H)⁺；
¹H-NMR (CD₃OD)：δ 0.08 (3H, s), 0.13 (3H, s), 0.64 (3H,s), 0.90 (9H, s), 1.19 (1H, dt, J = 3.6, 12.8 Hz), 1.31 (3H, s), 1.33-1.36 (2H,m), 1.48 (1H, t, J = 12.0 Hz), 1.53 (3H, s), 1.62-1.80 (3H, m), 1.99-2.03 (1H, m), 3.16 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.44 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 4.8,11.6 Hz), 3.76 (1H, dd, J = 5.2, 11.2 Hz), 4.86 (1H, d, J = 3.2 Hz), 6.47 (1H, s), 7.47 (1H, ddd, J = 0.8, 4.8, 8.0 Hz), 8.17 (1H, dt, J = 2.0, 8.4 Hz), 8.55 (1H, dd, J = 2.0, 4.8 Hz), 8.91 (1H, dd, J = 0.8, 2.4 Hz)．

実施例４：
７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの合成
実施例３の方法で合成した７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（５７ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、０℃でピリジン（０．５ｍＬ）を加え、同温で３０分撹拌し、シクロプロパンカルボニルクロリド（６２ｍｇ）を加えた。同温で３時間撹拌後、反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの粗生成物（８７ｍｇ）を得た。これを分取薄層カラムクロマトグラフィー（Merck シリカゲル６０Ｆ₂₅₄ 0.5mm、クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製して、７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（６７ｍｇ、収率９５％）を得た。

ESI-MS：m/z 708 (M+H)⁺；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ 0.11 (3H, s), 0.15 (3H, s), 0.85-0.88(4H, m), 0.91 (3H, s), 0.96 (9H, s), 0.92-1.01 (4H, m), 1.25-1.36 (1H, m), 1.42(3H, s), 1.45-1.47 (1H, m), 1.53-1.65 (5H, m), 1.58 (3H, s), 1.80-1.93 (2H, m),2.12-2.16 (1H, m), 2.81 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.65 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.70 (1H, m), 3.91 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.81 (1H, dd, J = 4.8, 11.6 Hz), 4.98 (1H, m),6.36 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 4.8, 8.0 Hz), 8.10 (1H, dt, J = 2.0, 8.4 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.0 Hz)．

実施例５：
１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの合成
実施例４の方法で合成した７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解し、０℃でピリジン（０．６ｍＬ）、フッ化水素・ピリジン（０．９ｍＬ）を加えた。同温で４日間撹拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの粗生成物（９２ｍｇ）を得た。これを分取薄層カラムクロマトグラフィー（Merck シリカゲル６０Ｆ₂₅₄ 0.5 mm、クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製して、１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（７９ｍｇ、収率９５％）を得た。

ESI-MS：m/z 594 (M+H)⁺；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ 0.85-0.88 (4H, m), 0.92 (3H, s), 0.96-1.01 (4H, m), 1.35 (1H, dt, J = 4.0, 12.6 Hz), 1.42 (3H, s), 1.45-1.50 (2H, m),1.56-1.63 (3H, m), 1.66 (3H, s), 1.79-1.93 (3H, m), 2.14 (1H, m), 2.17 (1H, d, J = 3.6 Hz), 2.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.74 (1H, d, J = 12.0 Hz), 3.78-3.82(1H, m), 3.86 (1H, d, J = 11.6 Hz), 4.82 (1H, dd, J = 5.2, 11.6 Hz), 4.99 (1H, m), 6.52 (1H, s), 7.42 (1H, dd, J = 4.8, 8.0 Hz), 8.11 (1H, dt, J = 1.9, 8.1 Hz), 8.70(1H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.0 Hz)．

実施例６：
７−デアセチル−７−Ｏ−テトラヒドロピラニルピリピロペンＡの合成
実施例１の方法で得た７−デアセチルピリピロペンＡ（５００ｍｇ）をジクロロメタン（１０ｍＬ）に溶解し、３，４−ジヒドロピラン（３７２ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（３４８ｍｇ）を加えた。室温で７３時間半撹拌後、反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、７−デアセチル−７−Ｏ−テトラヒドロピラニルピリピロペンＡ（７４２ｍｇ）の粗生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳおよび^１Ｈ−ＮＭＲの測定結果より、特開平０８−２５９５６９号公報に記載されているＰＲ−４４であることを確認した。

実施例７：
１，７，１１−トリデアセチル−７−Ｏ−テトラヒドロピラニルピリピロペンＡの合成
実施例６で得た７−デアセチル−７−Ｏ−テトラヒドロピラニルピリピロペンＡ（７４２ｍｇ）を６６％メタノール水溶液（９ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（５１１ｍｇ）を加え、室温で４時間撹拌した。水を加え、溶解しない固形物をろ取することで、１，７，１１−トリデアセチル−７−Ｏ−テトラヒドロピラニルピリピロペンＡ（４５３ｍｇ、実施例６から２段階の収率９０％）を得た。

ESI-MS：m/z 542 (M+H)⁺．

実施例８：
１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチル−７−Ｏ−テトラヒドロピラニルピリピロペンＡの合成
実施例７の方法で合成した１，７，１１−トリデアセチル−７−Ｏ−テトラヒドロピラニルピリピロペンＡ（４５０ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）に溶解し、０℃でピリジン（３ｍＬ）を加え、同温で１０分撹拌し、シクロプロパンカルボニルクロリド（５２５ｍｇ）を加えた。同温で１時間撹拌後、反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチル−７−Ｏ−テトラヒドロピラニルピリピロペンＡの粗生成物（８００ｍｇ）を得た。

ESI-MS：m/z 678 (M+H)⁺．

実施例９：
１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの合成
実施例８で得た１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチル−７−Ｏ−テトラヒドロピラニルピリピロペンＡ（８００ｍｇ）をメタノール（８ｍＬ）に溶解し、０℃でｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１４２ｍｇ）を加えた。同温で２１時間半撹拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、減圧下でメタノールを留去して酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの粗生成物（５７０ｍｇ）を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（Mega Bond Elut (Varian)、アセトン：ヘキサン＝３：５）にて精製して、１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（３４６ｍｇ、実施例８から２段階の収率７０％）を得た。実施例５のＥＳＩ−ＭＳデータおよび^１Ｈ−ＮＭＲデータと一致した。

実施例１０：
１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの合成
ピリピロペンＡ（１ｇ）を６６％メタノール水溶液（１５ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（３５５ｍｇ）を加え、室温で２０時間撹拌した。減圧下で溶媒を留去し、酢酸エチルと水を加え、溶解しない結晶をろ取することで、１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（７３７ｍｇ、収率９４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳおよび^１Ｈ−ＮＭＲの測定結果より、特開平０８−２５９５６９号公報に記載されているＰＲ−３であることを確認した。

実施例１１：
１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−イソプロピリデンピリピロペンＡの合成
実施例１０の方法で合成した１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（２００ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、アセトンジメチルアセタール（４５６ｍｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（５５０ｍｇ）を加えた。室温で２５時間半撹拌後、反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−イソプロピリデンピリピロペンＡの粗生成物を得た。これを分取薄層カラムクロマトグラフィー（Merck シリカゲル６０Ｆ₂₅₄ 0.5 mm、クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製して、１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−イソプロピリデンピリピロペンＡ（１７１ｍｇ、収率７９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳおよび^１Ｈ−ＮＭＲの測定結果より、特開平０８−２６９０６５号公報に記載されているＰＲ−１６であることを確認した。

実施例１２：
７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−イソプロピリデンピリピロペンＡの合成
実施例１１の方法で合成した１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−イソプロピリデンピリピロペンＡ（１６８ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に溶解し、イミダゾール（９２ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（２０４ｍｇ）を加えた。室温で２２時間撹拌後、反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−イソプロピリデンピリピロペンＡの粗生成物（１９３ｍｇ）を得た。これを分取薄層カラムクロマトグラフィー（Merck シリカゲル６０Ｆ₂₅₄ 0.5 mm、クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製して、７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−イソプロピリデンピリピロペンＡ（１８７ｍｇ、収率９０％）を得た。

ESI-MS：m/z 612 (M+H)⁺；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ 0.11 (3H, s), 0.16 (3H, s), 0.96 (9H,s), 1.03 (1H, m), 1.10 (3H, s), 1.33 (1H, dt, J = 3.6, 12.8 Hz), 1.40 (3H, s), 1.43 (3H, s), 1.44 (3H, s), 1.39-1.44 (1H, m), 1.55-1.58 (2H, m), 1.58 (3H, s), 1.64 (1H, q, J = 12.0 Hz), 1.81 (1H, dq, J = 3.6, 12.8 Hz), 2.20 (1H, dt, J = 3.2, 12.8 Hz), 2.81 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.42 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.51 (1H, d, J= 10.4 Hz), 3.50-3.53 (1H, m), 3.72 (1H, dd, J = 4.8, 11.2 Hz), 4.97 (1H, m), 6.35 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 4.8, 8.0 Hz), 8.10 (1H, dt, J = 1.6, 8.0 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.0 Hz)．

実施例１３：
７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの合成
実施例１２の方法で合成した７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−イソプロピリデンピリピロペンＡ（１１６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１ｍＬ）に溶解し、０℃で６３％酢酸（４ｍＬ）を加えた。室温で２４時間撹拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの粗生成物（１０１ｍｇ）を得た。これを分取薄層カラムクロマトグラフィー（Merck シリカゲル６０Ｆ₂₅₄ 0.5 mm、クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製して、７−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（９１ｍｇ、収率８４％）を得た。

実施例１４：
１，１１−ジデアセチル−１，１１−Ｏ−イソプロピリデンピリピロペンＡの合成
実施例１１の方法で合成した１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−イソプロピリデンピリピロペンＡ（１００ｍｇ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６１ｍｇ）、４−ジメチルアミノピリジン（７ｍｇ）、無水酢酸（２６ｍｇ）を加えた。室温で４時間撹拌後、反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、１，１１−ジデアセチル−１，１１−Ｏ−イソプロピリデンピリピロペンＡの粗生成物（１２０ｍｇ）を得た。これを分取薄層カラムクロマトグラフィー（Merck シリカゲル６０Ｆ₂₅₄0.5 mm、クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製して、１，１１−ジデアセチル−１，１１−Ｏ−イソプロピリデンピリピロペンＡ（１０３ｍｇ、収率９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳおよび^１Ｈ−ＮＭＲの測定結果より、特開平０８−２６９０６５号公報に記載されているＰＲ−４３であることを確認した。

実施例１５：
１，１１−ジデアセチルピリピロペンＡの合成
実施例１４の方法で合成した１，１１−ジデアセチル−１，１１−Ｏ−イソプロピリデンピリピロペンＡ（９９ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１．２ｍＬ）、メタノール（２．４ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（１８５ｍｇ）を加えた。室温で３０時間撹拌後、トリエチルアミンを加え、減圧下で溶媒を留去した。残渣にクロロホルム、水を加え、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、１，１１−ジデアセチルピリピロペンＡの粗生成物（８５ｍｇ）を得た。これを分取薄層カラムクロマトグラフィー（Merck シリカゲル６０Ｆ₂₅₄ 0.5 mm、クロロホルム：メタノール＝６０：１）にて精製して、１，１１−ジデアセチルピリピロペンＡ（６４ｍｇ、収率７２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳおよび^１Ｈ−ＮＭＲの測定結果より、特開平０８−２５９５６９号公報に記載されているＰＲ−５であることを確認した。

実施例１５ａ：
１，１１−ジデアセチルピリピロペンＡの合成
１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（９．６７ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４８ｍＬ）に懸濁させ、アセトンジメチルアセタール（６．６１ｇ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０８ｇ）を加えて３８〜４１℃で４時間撹拌した。４−ジメチルアミノピリジン（０．０８ｇ）を加えて減圧下１時間半留去した後、０℃に冷却した。同溶液にトリエチルアミン（２．５７ｇ）、無水酢酸（２．３７ｇ）を加えて同温で１６時間撹拌後、反応溶液に水（９６ｇ）を加えて５％塩酸でｐＨを７．１７に調整した。析出した淡黄色粉末を濾過して、水（２０ｇ）で２回洗浄した。得られた粗生成物をメタノール（４８ｍＬ）に懸濁させ、１５％塩酸（４．７ｇ）を加えて２５〜２７℃で２時間攪拌した。水（３３ｍＬ）を加えて不溶物を濾過した後、５％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを４．４１に調整した。さらに水（３１ｍＬ）を加えて析出した淡黄色粉末を濾過して、３０％メタノール水（２０ｍＬ）で２回洗浄した。４０℃で２３時間乾燥して１，１１−ジデアセチルピリピロペンＡを８．６２ｇ得た。^１Ｈ−ＮＭＲの測定結果は実施例１５の化合物の測定結果と一致した。

実施例１６：
１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，１１−ジデアセチルピリピロペンＡの合成
実施例１５の方法で合成した１，１１−ジデアセチルピリピロペンＡ（６１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）に溶解し、０℃でピリジン（０．３ｍＬ）を加え、同温で１０分撹拌し、シクロプロパンカルボニルクロリド（７７ｍｇ）を加えた。同温で１時間半撹拌後、反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，１１−ジデアセチルピリピロペンＡの粗生成物（９７ｍｇ）を得た。これを分取薄層カラムクロマトグラフィー（Merck シリカゲル６０Ｆ₂₅₄ 0.5 mm、クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製して、１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，１１−ジデアセチルピリピロペンＡ（７３ｍｇ、収率９３％）を得た。

ESI-MS：m/z 636 (M+H)⁺；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ 0.84-0.89 (4H, m), 0.89 (3H, s), 0.90-1.06 (4H, m), 1.37 (1H, dt, J = 3.8, 13.2 Hz), 1.45 (3H, s), 1.53 (1H, d, J = 4.0 Hz), 1.55-1.67 (4H, m), 1.70 (3H, s), 1.79-1.87 (2H, m), 1.89-1.94 (2H, m), 2.14-2.18 (1H, m), 2.16 (3H, s), 2.97 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.77 (2H, s), 4.81 (1H, dd, J = 4.8, 11.7 Hz), 5.00 (1H, m), 5.02 (1H, dd, J = 5.0, 11.4 Hz), 6.46 (1H, s), 7.40 (1H, dd, J = 4.9, 8.0 Hz), 8.09 (1H, dt, J = 1.9, 8.1 Hz), 8.68 (1H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 9.00 (1H, d, J = 2.0 Hz)．

実施例１６ａ：
１，１１−０−ジシクロプロパンカルボニル−１，１１−ジデアセチルピリピロペンＡの合成
１，１１−ジデアセチルピリピロペンＡ（２５．７６ｇ）を酢酸エチル（１３０ｍＬ）に懸濁させ、ピリジン（１５．８４ｇ）を加えて１０〜１５℃に冷却した。シクロプロパンカルボニルクロリド（１５．７０ｇ）を滴下して加え、２５〜３０℃で３時間撹拌した。再び１０〜１５℃に冷却して水（５０ｍＬ）を滴下して加えて５Ｎ−塩酸でｐＨを２．５９に調整した。分液して得られた有機層を５％重曹水（５０ｍＬ）、１０％食塩水（５０ｍＬ）で順次洗浄した。得られた酢酸エチル溶液を減圧下留去してさらにメタノールに置換して約１３０ｍＬに液量を調整した。水（１３０ｍＬ）を滴下して加えて析出した淡黄色粉末を濾過して、５０％メタノール水（４０ｍＬ）で２回洗浄した。４０℃で２３時間乾燥して１，１１−０−ジシクロプロパンカルボニル−１，１１−ジデアセチルピリピロペンＡを３０．８０ｇ得た。^１Ｈ−ＮＭＲの測定結果は実施例１６の化合物の測定結果と一致した。

実施例１７：
１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの合成
実施例１６の方法で合成した１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，１１−ジデアセチルピリピロペンＡ（６７ｍｇ）を９５％メタノール水溶液（０．０７ｍＬ）に溶解し、０℃で炭酸ナトリウム（２２ｍｇ）を加えた。同温で４日間撹拌後、酢酸を加え、減圧下でメタノールを留去してクロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの粗生成物（７４ｍｇ）を得た。これを分取薄層カラムクロマトグラフィー（Merck シリカゲル６０Ｆ₂₅₄ 0.5 mm、クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製して、１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（４７ｍｇ、収率７６％）を得た。実施例５のＥＳＩ−ＭＳデータおよび^１Ｈ−ＮＭＲデータと一致した。

実施例１７ａ：
１，１１−０−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの合成
１，１１−０−ジシクロプロパンカルボニル−１，１１−ジデアセチルピリピロペンＡ（３０．００ｇ）を水（２０ｍＬ）とメタノール（１９０ｍＬ）の混液に懸濁させ、０〜５℃に冷却した。ナトリウムメトキシドの１Ｍ−メタノール溶液（４．４９ｍＬ）を加えて同温で２３時間撹拌した。１．２％塩酸（２０ｍＬ）を加えて０．５μｍのフィルターで濾過した。減圧下留去して液量を約９０ｍＬに調整した。メタノール／水＝２／１の混液（１２０ｍＬ）を加えて約１５０ｍＬに液量を調整し、さらにメタノール／水＝２／１の混液（１２０ｍＬ）を加えて約１８０ｍＬに液量を調整した。１時間室温にて攪拌したのち５℃に冷却して１７時間攪拌した。析出した淡黄色粉末を濾過して、３０％メタノール水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。４０℃で２２時間乾燥して１，１１−０−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡを２３．８２ｇ得た。^ｌＨ−ＮＭＲの測定結果は実施例１７の化合物の測定結果と一致した。

実施例１８：
７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−イソプロピリデンピリピロペンＡの合成
実施例１１の方法で合成した１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−イソプロピリデンピリピロペンＡ（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６１ｍｇ）、クロロ酢酸無水物（１０３ｍｇ）を加えた。室温で３時間半撹拌後、反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−イソプロピリデンピリピロペンＡの粗生成物（１１８ｍｇ）を得た。これを分取薄層カラムクロマトグラフィー（Merck シリカゲル６０Ｆ₂₅₄ 0.5 mm、クロロホルム：メタノール＝２０：１）にて精製して、７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−イソプロピリデンピリピロペンＡ（８０ｍｇ、収率７０％）を得た。

ESI-MS：m/z 574 (M+H)⁺；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ 1.11 (3H, s), 1.16 (1H, dd, J = 2.4, 12.6 Hz), 1.33-1.41 (1H, m), 1.44 (3H, s), 1.45 (3H, s), 1.52 (1H, d, J = 4.0 Hz), 1.58-1.65 (1H, m), 1.62 (3H, s), 1.70 (3H, s), 1.66-1.75 (2H, m), 1.77-1.86 (1H, m), 2.22 (1H, m), 2.90 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.48 (2H, s), 3.54 (1H, dd, J = 3.6, 12.0 Hz), 4.19 (2H, d, J = 4.0 Hz), 5.00 (1H, m), 5.09 (1H, dd, J = 5.6, 11.6 Hz), 6.45 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 4.8, 8.0 Hz), 8.10 (1H, dt, J = 1.6, 8.0Hz), 8.70 (1H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 9.02 (1H, d, J = 1.6 Hz)．

実施例１９：
７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの合成
実施例１８の方法で合成した７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−イソプロピリデンピリピロペンＡ（３５ｍｇ）をテトラヒドロフラン（０．６ｍＬ）、メタノール（１．２ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（６１ｍｇ）を加えた。室温で３１時間撹拌後、反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの粗生成物（３０ｍｇ）を得た。これを分取薄層カラムクロマトグラフィー（Merck シリカゲル６０Ｆ₂₅₄ 0.5 mm、クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製して、７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（２４ｍｇ、収率７４％）を得た。

ESI-MS：m/z 534 (M+H)⁺；
¹H-NMR (CD₃OD)：δ 0.74 (3H, s), 1.32 (1H, m), 1.44 (3H,s), 1.54 (2H, m), 1.69-1.75 (2H, m), 1.75 (3H, s), 1.79-1.86 (1H, m), 1.91-1.94(1H, m), 2.12 (1H, m), 3.26 (1H, d, J = 11.6 Hz), 3.52 (1H, d, J = 10.8 Hz), 3.67 (1H, dd, J = 5.2, 11.6 Hz), 4.33 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.98 (1H, m), 5.15 (1H,dd, J = 5.2, 11.6 Hz), 6.79 (1H, s), 7.55 (1H, dd, J = 4.8, 8.0 Hz), 8.28 (1H, dt, J = 2.4, 8.0 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 9.02 (1H, d, J = 2.4 Hz)．

実施例２０：
７−Ｏ−クロロアセチル−１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの合成
実施例１９の方法で合成した７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（２１ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．２ｍＬ）に溶解し、０℃でピリジン（０．３ｍＬ）、シクロプロパンカルボニルクロリド（２５ｍｇ）を加えた。同温で２時間半撹拌後、反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、７−Ｏ−クロロアセチル−１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの粗生成物（３７ｍｇ）を得た。これを分取薄層カラムクロマトグラフィー（Merck シリカゲル６０Ｆ₂₅₄ 0.5 mm、クロロホルム：メタノール＝３０：１）にて精製して、７−Ｏ−クロロアセチル−１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（１６ｍｇ、収率５８％）を得た。

ESI-MS：m/z 670 (M+H)⁺；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ 0.85-0.90 (4H, m), 0.91 (3H, s), 0.96-1.08 (4H, m), 1.38 (1H, dt, J = 4.0, 12.6 Hz), 1.45 (3H, s), 1.54-1.67 (5H, m),1.72 (3H, s), 1.81-1.95 (3H, m), 2.17 (1H, m), 2.89 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.78 (2H, s), 4.17 (2H, d, J = 2.8 Hz), 4.82 (1H, dd, J = 4.8, 11.6 Hz), 5.01 (1H, m),5.09 (1H, dd, J = 5.2, 11.6 Hz), 6.45 (1H, s), 7.41 (1H, dd, J = 4.8, 8.0 Hz), 8.10 (1H, dt, J = 1.6, 8.0 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 9.02 (1H, d, J =1.6 Hz)．

実施例２１：
１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの合成
実施例２０の方法で合成した７−Ｏ−クロロアセチル−１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（１４ｍｇ）を９５％メタノール水溶液（１．４ｍＬ）に溶解し、炭酸水素ナトリウム（１．９ｍｇ）を加えた。室温で３時間撹拌後、酢酸を加え、減圧下でメタノールを留去して、１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの粗生成物を得た。これを分取薄層カラムクロマトグラフィー（Merck シリカゲル６０Ｆ₂₅₄ 0.5 mm、クロロホルム：メタノール＝１０：１）にて精製して、１，１１−Ｏ−ジシクロプロパンカルボニル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（１２ｍｇ、収率９４％）を得た。実施例５のＥＳＩ−ＭＳデータおよび^１Ｈ−ＮＭＲデータと一致した。

実施例２２：
１，１１−Ｏ−ベンジリデン−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの合成
実施例１０の方法で合成した１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（１．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（２．７５ｇ）、ベンズアルデヒドジメチルアセタール（３．３ｇ）を加えた。室温で５時間撹拌後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、１，１１−Ｏ−ベンジリデン−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（Mega Bond Elut (Varian)、アセトン：クロロホルム＝１：１０）にて精製して、１，１１−Ｏ−ベンジリデン−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（８８７ｍｇ、収率７４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳおよび^１Ｈ−ＮＭＲの測定結果より、特開平０８−２６９０６５号公報に記載されているＰＲ−９３であることを確認した。

実施例２３：
１，１１−Ｏ−ベンジリデン−７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの合成
実施例２２の方法で合成した１，１１−Ｏ−ベンジリデン−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（１．０ｇ）をピリジン（２．５ｍＬ）に溶解し、０℃でクロロ酢酸無水物（２０６ｍｇ）を加えた。同温で１時間半撹拌後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、１，１１−Ｏ−ベンジリデン−７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（Mega Bond Elut (Varian)、アセトン：ヘキサン＝１：１００）にて精製して、１，１１−Ｏ−ベンジリデン−７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（３５９ｍｇ、収率７２％）を得た。

ESI-MS：m/z 622 (M+H)⁺；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ 1.19-1.22 (1H, m), 1.25 (3H, s), 1.41(1H, m), 1.48 (3H, s), 1.53-1.56 (1H, m), 1.70 (3H, s), 1.70-1.84 (3H, m), 1.95(1H, m), 2.27 (1H, m), 2.88 (1H, d, J = 1.6 Hz), 3.49 (1H, d, J = 10.4 Hz), 3.50-3.53 (1H, m), 3.89 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.20 (2H, d, J = 3.2 Hz), 5.02 (1H, m), 5.12 (1H, dd, J = 5.2, 11.6 Hz), 5.54 (1H, s), 6.46 (1H, s), 7.33-7.43 (4H, m), 7.51 (2H, dd, J = 1.6, 8.0 Hz), 8.11 (1H, dt, J = 2.0, 8.0 Hz), 8.70 (1H, dd, J = 1.6, 4.8 Hz), 9.02 (1H, d, J = 2.0 Hz)．

実施例２４：
７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの合成
実施例２３の方法で合成した１，１１−Ｏ−ベンジリデン−７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（１０ｍｇ）をクロロホルム（１ｍＬ）、メタノール（９ｍＬ）に溶解し、１０−カンファースルホン酸（３ｍｇ）を加えた。室温で５日間撹拌後、反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（Mega Bond Elut (Varian)、アセトン：クロロホルム＝１：１０）にて精製して、７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（８ｍｇ、収率１００％）を得た。実施例１９のＥＳＩ−ＭＳデータおよび^１Ｈ−ＮＭＲデータと一致した。

実施例２５：
１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデンピリピロペンＡの合成
実施例１０の方法で合成した１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（１．０ｇ）をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム塩（２．７６ｇ）、ｐ−メトキシベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．４ｇ）を加えた。室温で４時間撹拌後、反応溶液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデンピリピロペンＡの粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（Mega Bond Elut (Varian)、アセトン：クロロホルム＝１：１０）にて精製して、１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデンピリピロペンＡ（５２０ｍｇ、収率４１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳおよび^１Ｈ−ＮＭＲの測定結果より、特開平０８−２６９０６５号公報に記載されているＰＲ−１２４であることを確認した。

実施例２６：
７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデンピリピロペンＡの合成
実施例２５の方法で合成した１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデンピリピロペンＡ（１００ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（５０ｍｇ）、クロロ酢酸無水物（６０ｍｇ）を加えた。室温で２時間半撹拌後、反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデンピリピロペンＡの粗生成物を得た。これをメタノールと酢酸エチルで再結晶化、さらにシリカゲルクロマトグラフィー（Mega Bond Elut (Varian)、アセトン：クロロホルム＝１：３０）にて精製して、７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデンピリピロペンＡ（８３ｍｇ、収率７５％）を得た。

ESI-MS：m/z 652 (M+H)⁺；
¹H-NMR (CDCl₃)：δ 1.20 (1H, m), 1.24 (3H, s), 1.40 (1H,m), 1.47 (3H, s), 1.54 (1H, d, J = 3.6 Hz), 1.72 (3H, s), 1.66-1.80 (3H, m), 1.93 (1H, m), 2.26 (1H, m), 2.87 (1H, d, J = 2.0 Hz), 3.47 (1H, d, J = 10.0 Hz), 3.47-3.51 (1H, m), 3.80 (3H, s), 3.87 (1H, d, J = 10.4 Hz), 4.20 (2H, d, J = 3.2 Hz), 5.01 (1H, m), 5.12 (1H, dd, J = 5.6, 11.6 Hz), 5.50 (1H, s), 6.46 (1H, s), 6.90 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 4.8, 12.0 Hz), 7.43 (2H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, dt, J = 2.0, 8.4 Hz), 8.70 (1H, dd, J = 2.4, 4.8 Hz), 9.02 (1H, d, J = 2.0 Hz)．

実施例２７：
７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの合成
実施例２６の方法で合成した７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチル−１，１１−Ｏ−ｐ−メトキシベンジリデンピリピロペンＡ（３０ｍｇ）をクロロホルム（５ｍＬ）、メタノール（１ｍＬ）に溶解し、１０−カンファースルホン酸（３ｍｇ）を加えた。室温で５日間撹拌後、反応溶液を水にあけ、クロロホルムで抽出した。クロロホルム層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去して、７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡの粗生成物を得た。これをシリカゲルクロマトグラフィー（Mega Bond Elut (Varian)、アセトン：クロロホルム＝１：５）にて精製して、７−Ｏ−クロロアセチル−１，７，１１−トリデアセチルピリピロペンＡ（１４ｍｇ、収率６９％）を得た。実施例１９のＥＳＩ−ＭＳデータおよび^１Ｈ−ＮＭＲデータと一致した。

Claims

次式Ｃ：

［式中、Ｒ’は、環状のＣ_３−６アルキルカルボニル基を表す］で表される化合物Ｃを製造する方法であって、
（ａ_１）次式Ａ１：

［式中、Ａｃは、アセチル基を表す］
で表される化合物Ａ１の７位アセチル基を、塩基を用いて加水分解することにより選択的に脱アシル化した後、７位の水酸基を保護することによって、次式Ｂ１：

［式中、
Ａｃは、上記で定義したとおりであり、
Ｒ_１ａは、ハロゲン原子で置換されていてもよい−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）、またはテトラヒドロピラニル基を表す］
で表される化合物Ｂ１を得た後、化合物Ｂ１の１位および１１位のアセチル基を、塩基を用いて加水分解することにより脱アシル化することによって、次式Ｆａ：

［式中、Ｒ_１ａは、上記で定義したとおりである］
で表される化合物Ｆａを得る工程、または
（ａ_２）化合物Ａ１または次式Ａ４’：

［式中、Ａ_１’、Ａ_７’およびＡ_１１’は、同一または異なっていてもよく、アセチル基またはプロピオニル基を表し、但し、Ａ_１’、Ａ_７’およびＡ_１１’が同時にアセチル基を表すことはない］
で表される化合物Ａ４’の１位、７位および１１位のアシル基を、塩基を用いて加水分解することにより脱アシル化した後、１位および１１位の水酸基を保護することによって、次式Ｄ：

［式中、２つのＲ_２は、互いに一緒になって、次式Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３およびＤ−４：

（式中、Ｙ_１は、水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表し、Ｘは、同一または異なってもよく、水素原子、Ｃ_１−４アルコキシ基またはニトロ基を表し、ｎは０〜５を表す）から選択される基を表す］
で表される化合物Ｄを得た後、化合物Ｄの７位の水酸基を保護することにより、次式Ｅ：

［式中、
Ｒ_１ｂは、アセチル基、クロロアセチル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）、またはテトラヒドロピラニル基を表し、
Ｒ_２は、上記で定義したとおりである］
で表される化合物Ｅを得て、さらに化合物Ｅにおける１位および１１位の保護基を脱保護することによって、次式Ｆｂ：

［式中、Ｒ_１ｂは、上記で定義したとおりである］
で表される化合物Ｆｂを得る工程、ならびに
（ｂ）化合物ＦａまたはＦｂにおける１位および１１位の水酸基を目的とするＲ’に対応するアシル化剤でアシル化することによって、次式Ｂ２ａまたはＢ２ｂ：

［式中、Ｒ_１ａ、Ｒ_１ｂおよびＲ’は、上記で定義したとおりである］で表される化合物Ｂ２ａまたは化合物Ｂ２ｂを得た後、化合物Ｂ２ａまたは化合物Ｂ２ｂの７位の保護基を脱保護する工程
を含んでなる、方法。
Ｒ_１ｂが、アセチル基、クロロアセチル基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）である、請求項１に記載の方法。
２つのＲ₂が、互いに一緒になって、次式のＤ−１またはＤ−２：

（式中、Ｙ_１は、水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表し、Ｘは、同一または異なってもよく、水素原子、Ｃ_１−４アルコキシ基またはニトロ基を表し、ｎは０〜５を表す）を表す、請求項１に記載の方法。
次式Ｃ：

［式中、Ｒ’は、環状のＣ_３−６アルキルカルボニル基を表す］
で表される化合物Ｃを製造する方法であって、
次式Ｆｂ：

［式中、
Ｒ_１ｂは、アセチル基、クロロアセチル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）、またはテトラヒドロピラニル基を表す］
で表される化合物Ｆｂにおける１位および１１位の水酸基をＲ’に対応するアシル化剤でアシル化することによって、次式Ｂ２ｂ：

［式中、Ｒ_１ｂおよびＲ’は、上記で定義したとおりである］
で表される化合物Ｂ２ｂを得た後、化合物Ｂ２ｂの７位の保護基を脱保護することを含んでなる、方法。
次式Ｃ：

［式中、Ｒ’は、環状のＣ_３−６アルキルカルボニル基を表す］で表される化合物Ｃを製造する方法であって、
次式Ａ４：

［式中、Ａ_１、Ａ_７およびＡ_１１は、同一または異なっていてもよく、アセチル基またはプロピオニル基を表す］
で表される化合物Ａ４の１位、７位および１１位のアシル基を、塩基を用いて加水分解することにより脱アシル化した後、１位および１１位の水酸基を保護することによって、次式Ｄ：

［式中、２つのＲ_２は、互いに一緒になって、次式Ｄ−１、Ｄ−２、Ｄ−３およびＤ−４：

（式中、Ｙ_１は、水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表し、Ｘは、同一または異なってもよく、水素原子、Ｃ_１−４アルコキシ基またはニトロ基を表し、ｎは０〜５を表す）から選択される基を表す］
で表される化合物Ｄを得た後、化合物Ｄの７位の水酸基を保護することにより、次式Ｅ：

［式中、
Ｒ_１ｂは、アセチル基、クロロアセチル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）、またはテトラヒドロピラニル基を表し、
Ｒ_２は、上記で定義したとおりである］
で表される化合物Ｅを得て、さらに化合物Ｅにおける１位および１１位の保護基を脱保護することによって、次式Ｆｂ：

［式中、Ｒ_１ｂは、上記で定義したとおりである］
で表される化合物Ｆｂを得て、次に、化合物Ｆｂにおける１位および１１位の水酸基をＲ’に対応するアシル化剤でアシル化することによって、次式Ｂ２ｂ：

［式中、Ｒ_１ｂおよびＲ’は、上記で定義したとおりである］
で表される化合物Ｂ２ｂを得た後、化合物Ｂ２ｂの７位の保護基を脱保護することを含んでなる、方法。
次式Ｂ２ｂで表される化合物：

［式中、
Ｒ_１ｂは、アセチル基、クロロアセチル基、ハロゲン原子で置換されていてもよい−ＳｉＲ_３Ｒ_４Ｒ_５基（ここで、Ｒ_３、Ｒ_４およびＲ_５は、互いに独立して、直鎖もしくは分岐鎖状のＣ_１−６アルキル基、またはフェニル基を表す）、またはテトラヒドロピラニル基を表し、
Ｒ’は、環状のＣ_３−６アルキルカルボニル基である］。