BRPI0814980B1 - Processo para produzir um composto, e, composto. - Google Patents

Processo para produzir um composto, e, composto. Download PDF

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BRPI0814980B1
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Kimihiko Goto
Kazumi Yamamoto
Masayo Sakai
Takashi Ando
Masaaki Mitomi
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Basf Se
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Abstract

PROCESSO PARA PRODUZIR UM COMPOSTO, E, COMPOSTO. Divulgado é um processo para produzir o composto C representado pela fórmula C: [Fórmula química 1] [1] em que R' representa alquilcarbonila C2-6 de cadeia reta, cadeia ramificada, ou cíclico, em que Rib é usado como um grupo protetor para hidroxila na posição 7 do composto C. Rip representa formila; alquilcarbonila C1-4 de cadeia reta opcionalmente substituído; benzila opcionalmente substituído; grupo - SIR3R4R5 opcionalmente substituído por átomo de halogênio em que R1, R4, e R5 todos independentemente representam alquila ou fenila C,.e de cadeia reta ou cadeia ramificada; alquilóxi C1-6.e-alquila C1-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio; alquiltio C1-6alquila C1-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio; alquila C1-4 de cadeia reta, cadeia ramificada, ou cíclico opcionalmente substituido por átomo de halogênio, contanto que, quando alquila no grupo alquila C1-4 for de um tipo de cadeia ramificada ou cíclico, o grupo alquila é alquila C3-4; alquenila C2-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio; alquinila C2-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio; ou um grupo heterocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído. O processo pode produzir derivado de piripiropeno que têm grupos acilóxi nas posições 1 e 11 e um grupo (...).

Description

REFERÊNCIA CRUZADA DO PEDIDO RELACIONADO
[001] Este pedido de patente é um pedido que reivindica prioridade com base em um Pedido de Patente Japonês anterior, Pedido de Patente Japonês No 210804/2007 (data de depósito: 13 de Agosto de 2007). A divulgação total do Pedido de Patente Japonês No 210804/2007 é incorporada aqui por referência.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção diz respeito a um processo para produzir derivados de piripiropeno úteis como agentes de controle de praga e mais especificamente diz respeito a um processo para produzir derivados de piripiropeno que têm grupos acilóxi nas posições 1 e 11 e um grupo hidroxila na posição 7 deste.
FUNDAMENTOS DA TÉCNICA
[003] Derivados de piripiropeno tendo acilóxi nas posições 1 e 11 e hidroxila na posição 7 destes são compostos que têm efeitos de controle contra pragas, como descrito na WO2006/129714.
[004] A WO2006/129714 e Pedido de Patente Japonês Aberto ao Público No 259569/1996 divulgam um processo para produzir derivados de piripiropeno tendo acilóxi nas posições 1 e 11 e hidroxila na posição 7 deste. De acordo com o processo de produção, os derivados de piripiropeno são purificados ou isolados de uma pluralidade de produtos produzidos por hidrólise não seletiva de acilóxi usando um composto de 1,7,11-triacilóxi como um composto de partida. Este processo de produção, entretanto, sofre de problemas tais como baixo rendimento e inadequabilidade para síntese de quantidade.
[005] Além disso, Pedido de Patente Japonês Aberto ao Público No 259569/1996 descreve o uso de uma combinação de grupos protetores para a síntese de derivados de piripiropeno, e Journal of Antibiotics Vol. 49, No 11, p. 1149, 1996, Bioorganic Medicinal Chemistry Letter Vol. 5, No 22, p. 2683, 1995, Pedido de Patente Japonês Aberto ao Público No 269065/1996, e WO2008/013336 divulgam um exemplo de síntese que introduz acila na posição 7 utilizando-se um grupo protetor. Estes documentos, entretanto, não divulgam um processo específico que utiliza um grupo protetor na produção de derivados de piripiropeno que têm acilóxi nas posições 1 e 11 e hidroxila na posição 7 deste.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[006] Os presentes inventores verificaram que derivados de piripiropeno tendo grupos acilóxi nas posições 1 e 11 e um grupo hidroxila na posição 7 deste podem ser produzidos em alto rendimento de piripiropeno A (Pedido de Patente Japonês Aberto ao Público No 259569/1996; Bioorganic Medicinal Chemistry Letter Vol. 5, No 22, p. 2683, 1995; e WO2004/060065) que é obtido como uma substância que ocorre naturalmente, usando-se um grupo protetor próprio. A presente invenção foi feita com base em tal descoberta.
[007] Conseqüentemente, um objetivo da presente invenção é fornecer um processo para produzir derivados de piripiropeno úteis como agentes de controle de praga e fornecer compostos como intermediários para a produção de derivados de piripiropeno.
[008] De acordo com um primeiro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para produzir o composto C representado pela fórmula C: [Fórmula química 1]
Figure img0001
em que R’ representa alquilcarbonila C2-6 de cadeia reta, cadeia ramificada, ou cíclico, contanto que, quando a porção de alquila no grupo alquilcarbonila é de um tipo de cadeia ramificada ou cíclico, R’ representa alquilcarbonila C3-6, o processo compreendendo as etapas de: (a1) hidrolisar acetila na posição 7 do composto A1 representado pela fórmula A1: [Fórmula química 2]
Figure img0002
em que Ac representa acetila, com uma base para seletivamente desacilar o composto A1, depois proteger hidroxila na posição 7 para fornecer o composto B1 representado pela fórmula B1: [Fórmula química 3]
Figure img0003
em que Ac é como definido acima, R1a representa alquilcarbonila C2-4 de cadeia reta opcionalmente substituído; grupo -SiR3R4R5 opcionalmente substituído por átomo de halogênio em que R3, R4, e R5 todos independentemente representam alquila ou fenila C1-6 de cadeia reta ou cadeia ramificada; alquilóxi C1-6-alquila C1-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio; alquiltio C1- 6-alquila C1-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio; alquila C1-4 de cadeia reta, cadeia ramificada, ou cíclico opcionalmente substituído por átomo de halogênio, contanto que, quando alquila no grupo alquila C1-4 for de um tipo de cadeia ramificada ou cíclico, o grupo alquila representa alquila C3-4; alquenila C2-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio; alquinila C2-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio; benzila opcionalmente substituído; ou um grupo heterocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído, em que, em R1a, o substituinte opcionalmente possuído por alquilcarbonila é selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, alquilóxi C1-4, haloalquilóxi C1-4, alquilcarbonila C1-4, haloalquilcarbonila C1-4, alquilcarbonilóxi C1-4, e haloalquilcarbonilóxi C1-4, e o substituinte opcionalmente possuído pelo grupo heterocíclico e benzila é selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, alquila C1-4, alquilóxi C1-4, haloalquilóxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquila C1-4, alquilcarbonila C1-4, haloalquilcarbonila C1-4, alquilcarbonilóxi C1-4, haloalquilcarbonilóxi C1-4, nitro, e ciano, depois hidrolisar acetila nas posições 1 e 11 do composto B1 com uma base para desacilar o composto B1 e assim fornecer o composto Fa representado pela fórmula Fa: [Fórmula química 4]
Figure img0004
em que R1a é como definido acima, ou (a2) hidrolisar acila nas posições 1, 7, e 11 do composto A1 ou composto A4’ representado pela fórmula A4’: [Fórmula química 5]
Figure img0005
em que A1’, A7’, e A11’, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam acetila ou propionila, contanto que A1, A7’, e A11’ não simultaneamente representam acetila, com uma base para desacilar o composto A1 ou A4’ e depois proteger hidroxila nas posições 1 e 11 para fornecer o composto D representado pela fórmula D: [Fórmula química 6]
Figure img0006
em que dois R2s juntos representam um grupo selecionado dos grupos representados pelas fórmulas D-1, D-2, D-3, e D-4: [Fórmula química 7]
Figure img0007
em que Y1 representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-4; Xs, que pode ser o mesmo ou diferente, representa um átomo de hidrogênio, alcóxi C1-4, ou nitro; e n é 0 a 5, depois proteger hidroxila na posição 7 do composto D para fornecer o composto E representado pela fórmula E: [Fórmula química 8]
Figure img0008
em que R1b representa formila; alquilcarbonila C1-4 de cadeia reta opcionalmente substituído; benzila opcionalmente substituído; grupo -SiR3R4R5 opcionalmente substituído por átomo de halogênio em que R3, R4, e R5 todos independentemente representam alquila ou fenila C1-5 de cadeia reta ou cadeia ramificada; alquilóxi C1-6-alquila C1-5 opcionalmente substituído por átomo de halogênio; alquiltio C1-6-alquila C1-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio; alquila C1-4 de cadeia reta, cadeia ramificada, ou cíclico opcionalmente substituído por átomo de halogênio, contanto que, quando alquila no grupo alquila C1-4 for de um tipo de cadeia ramificada ou cíclico, o grupo alquila é alquila C3-4; alquenila C2-5 opcionalmente substituído por átomo de halogênio; alquinila C2-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio; ou um grupo heterocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído, em que, em R1b, o substituinte opcionalmente possuído por alquilcarbonila é selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, alquilóxi C1-4, haloalquilóxi C1-4, alquilcarbonila C1-4, haloalquilcarbonila C1-4, alquilcarbonilóxi C1-4, e haloalquilcarbonilóxi C1-4, e o substituinte opcionalmente possuído pelo grupo heterocíclico e benzila é selecionado do grupo consistindo em átomos de halogênio, alquila C1-4, alquilóxi C1-4, haloalquilóxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquila C1-4, alquilcarbonila C1-4, haloalquilcarbonila C1-4, alquilcarbonilóxi C1-4, haloalquilcarbonilóxi C1-4, nitro, e ciano, e R2 é como definido acima, e ainda removendo os grupos protetores nas posições 1 e 11 do composto E para fornecer o composto Fb representado pela fórmula Fb: [Fórmula química 9]
Figure img0009
em que R1b é como definido acima, e (b) acilar a hidroxila nas posições 1 e 11 do composto Fa ou Fb com um agente de acilação correspondendo a R’ considerado para fornecer o composto B2a ou B2b representado pela fórmula B2a ou B2b: [Fórmula química 10]
Figure img0010
em que R1a, R1b, e R’ são como definidos acima, e depois remover o grupo protetor na posição 7 do composto B2a ou composto B2b.
[009] De acordo com um segundo aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para produzir o composto B2a representado pela fórmula B2a: [Fórmula química 11]
Figure img0011
em que R1a é como definido acima e R’ representa alquilcarbonila C3-6 cíclico, o processo compreendendo: hidrolisar acetila na posição 7 do composto A1 descrito acima com uma base para seletivamente desacilar o composto A1, depois proteger hidroxila na posição 7 para fornecer o composto B1 representado pela fórmula B1: [Fórmula química 12]
Figure img0012
em que Ac e R1a são como definidos acima, depois hidrolisar acetila nas posições 1 e 11 do composto B1 com uma base para desacilar o composto B1 e assim fornecer o composto Fa representado pela fórmula Fa: [Fórmula química 13]
Figure img0013
em que R1a é como definido acima, e depois acilar a hidroxila nas posições 1 e 11 do composto Fa com um agente de acilação correspondendo a R’ considerado.
[010] De acordo com um terceiro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para produzir o composto B2b representado pela fórmula B2b descrita acima em que R’ representa alquilcarbonila C3-6 cíclico, o processo compreendendo: hidrolisar acila nas posições 1, 7, e 11 do composto A4 representado pela fórmula A4: [Fórmula química 14]
Figure img0014
em que A1, A7, e A11, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam acetila ou propionila, com uma base para desacilar o composto A4, depois proteger hidroxila nas posições 1 e 11 para fornecer o composto D, depois proteger hidroxila na posição 7 do composto D para fornecer o composto E descrito acima, ainda removendo o grupo protetor nas posições 1 e 11 do composto E para fornecer o composto Fb descrito acima, e depois acilar a hidroxila nas posições 1 e 11 do composto Fb com um agente de acilação correspondendo a B2b.
[011] De acordo com um quarto aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para produzir o composto C representado pela fórmula C em que R’ representa alquilcarbonila C3-6 cíclico. O processo compreende acilar hidroxila nas posições 1 e 11 do composto Fb descrito acima com um agente de acilação correspondendo a R’ para fornecer o composto B2b e depois remover o grupo protetor na posição 7 do composto B2b.
[012] De acordo com um quinto aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para produzir o composto C descrito acima. O processo compreende hidrolisar acila nas posições 1, 7, e 11 do composto A4 com uma base para desacilar o composto A4, depois proteger hidroxila nas posições 1 e 11 para fornecer o composto D, depois proteger hidroxila na posição 7 do composto D para fornecer o composto E, ainda removendo os grupos protetores nas posições 1 e 11 do composto E para fornecer o composto Fb, depois acilar a hidroxila nas posições 1 e 11 do composto Fb com um agente de acilação correspondendo a R’ para fornecer o composto B2b, e depois remover o grupo protetor na posição 7 do composto B2b.
[013] De acordo com um sexto aspecto da presente invenção, é fornecido um composto que tem acilóxi nas posições 1 e 11 e hidroxila na posição 7 e é útil como um intermediário para a produção de derivados de piripiropeno. O composto é representado pela fórmula B2b: [Fórmula química 15]
Figure img0015
em que R1b é como definido acima; e R’ representa alquilcarbonila C3-6 cíclico.
[014] A presente invenção leva em consideração produzir derivados de piripiropeno que têm grupos acilóxi nas posições 1 e 11 e um grupo hidroxila na posição 7 e são úteis como agentes de controle de praga em alto rendimento. gDESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[015] O termo “halogênio” como usado aqui significa flúor, cloro, bromo, ou iodo.
[016] Os termos “alquila,” “alquenila,” ou “alquinila” como usados aqui como um substituinte ou uma parte de um substituinte significa alquila, alquenila, ou alquinila que são de um tipo de cadeia reta, cadeia ramificada, ou cíclico ou um tipo de uma combinação destes a menos que de outro modo especificado.
[017] O símbolo “Ca-b” ligado a um substituinte como usado aqui significa que o número de átomos de carbono contidos no substituinte como usado aqui é a a b. Além disso, “Ca-b” em “alquilcarbonila Ca-b” significa que o número de átomos de carbono na porção de alquila excluindo os átomos de carbono na porção de carbonila é a a b.
[018] O termo “haloalquila” como usado aqui significa alquila substituído por pelo menos um átomo de halogênio. Do mesmo modo, os termos “haloalquilóxi,” “haloalquilcarbonila,” e “haloalquilcarbonilóxi” respectivamente significam alquilóxi substituído por pelo menos um átomo de halogênio, alquilcarbonila substituído por pelo menos um átomo de halogênio, e alquilcarbonilóxi substituído por pelo menos um átomo de halogênio.
[019] Exemplos específicos do grupo alquilcarbonila C2-6 de cadeia reta, cadeia ramificada, ou cíclico, representado por R’, em que, quando a porção de alquila no grupo alquilcarbonila C2-6 é de um tipo de cadeia ramificada ou cíclico, a porção de alquila é alquilcarbonila C3-6, incluem ciclopropanocarbonila e propionila. O grupo alquilcarbonila é preferivelmente alquilcarbonila C3-6 cíclico, mais preferivelmente ciclopropanocarbonila.
[020] Exemplos específicos do grupo -SiR3R4R5, em que R3, R4, e R5 todos independentemente representam alquila ou fenila C1-6 de cadeia reta ou cadeia ramificada, representados por R1a e R1b incluem trimetilsilila, trietilsilila,triisopropilsilila, terc-butildimetilsilila, e terc-butildifenil-silila. O grupo - SiR3R4R5 é opcionalmente substituído, e todos os substituintes incluem átomos de halogênio. no grupo -SiR3R4R5, preferivelmente, todos de R3, R4, e R5 representam alquila C1-6 de cadeia reta ou cadeia ramificada, que é, o grupo - SiR3R4R5 é preferivelmente alquil silila, mais preferivelmente terc- butildimetilsilila.
[021] Exemplos específicos do grupo alquila C1-4 de cadeia reta, cadeia ramificada, ou cíclico, representado por R1a e R1b, em que, quando alquila no grupo alquila C1-4 é de um tipo de cadeia ramificada ou cíclico, o grupo alquila é alquila C3-4, incluem metila, etila, propila, i-propila, ciclopropila, n-butila, i-butila, e terc-butila. O grupo alquila é opcionalmente substituído, e todos os substituintes incluem átomos de halogênio.
[022] Exemplos específicos do grupo alquenila C2-6 representado por R1a e R1b incluem vinila, (1- ou 2-)propenila, (1-, 2-, ou 3-)butenila, (1-, 2-, 3, ou 4-)pentenila, e (1-, 2-, 3-, 4-, ou 5-)hexenila. O grupo alquenila é opcionalmente substituído, e todos os substituintes incluem átomos de halogênio.
[023] Exemplos específicos dos grupo alquinila C2-6 representado por R1a e R1b incluem etinila, (1- ou 2-)propinila, (1-, 2-, ou 3- )butinila, (1-, 2-, 3-, ou 4-)pentinila, e (1-, 2-, 3-, 4-, ou 5-)hexinila. O grupo alquinila é opcionalmente substituído, e todos os substituintes incluem átomos de halogênio.
[024] Exemplos específicos do grupo heterocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado representado por R1a e R1b incluem tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, tetraidrofuranila, e tetraidrotiofuranila. O grupo heterocíclico é opcionalmente substituído, e todos os substituintes incluem átomos de halogênio, alquila C1-4, alquilóxi C1-4, haloalquilóxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquila C1-4, alquilcarbonila C1-4, haloalquilcarbonila C1-4, alquilcarbonilóxi C1-4, haloalquilcarbonilóxi C1-4, nitro, e ciano. O grupo heterocíclico é preferivelmente tetraidropiranila.
[025] Exemplos específicos do grupo alquilcarbonila C2-4 de cadeia reta representado por R1a incluem propionila, propilcarbonila, e n- butilcarbonila. O grupo alquilcarbonila é opcionalmente substituído, e todos os substituintes incluem átomos de halogênio, alquilóxi C1-4, haloalquilóxi C1-4, alquilcarbonila C1-4, haloalquilcarbonila C1-4, alquilcarbonilóxi C1-4, e haloalquilcarbonilóxi C1-4.
[026] Exemplos específicos do grupo alquilcarbonila C1-4 de cadeia reta representado por R1b incluem acetila, propionila, propilcarbonila, e n-butilcarbonila. O grupo alquilcarbonila é opcionalmente substituído, e todos os substituintes incluem átomos de halogênio, alquilóxi C1-4, haloalquilóxi C1-4, alquilcarbonila C1-4, haloalquilcarbonila C1-4, alquilcarbonilóxi C1-4, e haloalquilcarbonilóxi C1-4.
[027] O grupo alquilóxi C1-6-alquila C1-6 representado por R1a e R1b é opcionalmente substituído, e todos os substituintes incluem átomos de halogênio.
[028] O grupo alquiltio C1-6-alquila C1-6 representado por R1a e R1b é opcionalmente substituído, e todos os substituintes incluem átomos de halogênio.
[029] O grupo benzila representado por R1a e R1b é opcionalmente substituído, e todos os substituintes incluem átomos de halogênio, alquila C1-4, alquilóxi C1-4, haloalquilóxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquila C1-4, alquilcarbonila C1-4, haloalquilcarbonila C1-4, alquilcarbonilóxi C1-4, haloalquilcarbonilóxi C1-4, nitro, e ciano.
[030] Preferivelmente, R1a representa o grupo -SiR3R4R5 opcionalmente substituído por átomo de halogênio em que R3, R4, e R5 todos independentemente representam alquila ou fenila C1-6 de cadeia reta ou cadeia ramificada; ou um grupo heterocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído, mais preferivelmente grupo -SiR3R4R5 em que R3, R4, e R5 todos independentemente representam alquila ou fenila C16 de cadeia reta ou cadeia ramificada; ou um grupo heterocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado, ainda mais preferivelmente grupo - SiR3R4R5 em que R3, R4, e R5 todos independentemente representam alquila ou fenila C1-6 de cadeia reta ou cadeia ramificada; ou tetraidropiranila, mais preferivelmente terc-butildimetilsilila ou tetraidropiranila.
[031] Preferivelmente, R1b representa acetila, cloroacetila, um grupo heterocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído, ou grupo -SiR3R4R5 opcionalmente substituído por átomo de halogênio em que R3, R4, e R5 todos independentemente representam alquila ou fenila C1-6 de cadeia reta ou cadeia ramificada, mais preferivelmente acetila, cloroacetila, ou grupo -SiR3R4R5 opcionalmente substituído por átomo de halogênio em que R3, R4, e R5 todos independentemente representam alquila ou fenila C1-6 de cadeia reta ou cadeia ramificada, ainda mais preferivelmente acetila, cloroacetila, ou terc- butildimetilsilila, mais preferivelmente acetila ou cloroacetila.
[032] O substituinte representado combinando-se dois R2s juntos é preferivelmente um grupo representado pela fórmula D-1 ou D-2: [Fórmula química 16]
Figure img0016
em que Y1 representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-4; Xs, que pode ser o mesmo ou diferente, representa um átomo de hidrogênio, Alcóxi C1-4, ou nitro; e n é 0 a 5, mais preferivelmente isopropilideno, benzilideno, ou p-metoxibenzilideno. De acordo com uma outra forma de realização, o substituinte representado combinando-se dois R2s juntos é preferivelmente D-1, mais preferivelmente isopropilideno.
[033] Preferivelmente, A1, A7, e A11 todos representam acetila.
[034] De acordo com uma forma de realização preferida da presente invenção, no processo de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção ou o processo de acordo com o quinto aspecto da presente invenção, R’ representa alquilcarbonila C3-6 cíclico.
[035] De acordo com uma outra forma de realização preferida da presente invenção, no processo de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção, R1a representa o grupo -SiR3R4R5 opcionalmente substituído por átomo de halogênio em que R3, R4, e R5 todos independentemente representam alquila ou fenila C1-6 de cadeia reta ou cadeia ramificada; ou um grupo heterocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído.
[036] De acordo com ainda uma outra forma de realização preferida da presente invenção, no processo de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção ou o processo de acordo com o terceiro aspecto da presente invenção, R1b representa acetila, cloroacetila, ou grupo -SiR3R4R5 opcionalmente substituído por átomo de halogênio em que R3, R4, e R5 todos independentemente representam alquila ou fenila C1-6 de cadeia reta ou cadeia ramificada.
[037] De acordo com uma outra forma de realização preferida da presente invenção, no processo de acordo com o primeiro aspecto da presente invenção ou o processo de acordo com o terceiro aspecto da presente invenção, dois R2s juntos representam um grupo representado pela fórmula D-1 ou D2: [Fórmula química 17]
Figure img0017
em que Y1 representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-4; Xs, que pode ser o mesmo ou diferente, representa um átomo de hidrogênio, alcóxi C1-4, ou nitro; e n é 0 a 5.
[038] De acordo com ainda uma outra forma de realização preferida da presente invenção, no processo de acordo com o segundo aspecto da presente invenção, R1a representa alquilcarbonila C2-4 de cadeia reta opcionalmente substituído; grupo -SiR3R4R5 opcionalmente substituído por átomo de halogênio em que R3, R4, e Rs todos independentemente representam alquila ou fenila C1-6 de cadeia reta ou cadeia ramificada; ou um grupo heterocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído.
[039] De acordo com uma outra forma de realização preferida da presente invenção, no composto de acordo com o sexto aspecto da presente invenção, R1b representa acetila, cloroacetila, grupo -SIR3R4RS opcionalmente substituído por átomo de halogênio em que R3, R4, e Rs todos independentemente representam alquila ou fenila C1-6 de cadeia reta ou cadeia ramificada, ou um grupo heterocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído; e R’ representa alquilcarbonila C3-6 cíclico.
[040] De acordo com ainda uma outra forma de realização preferida da presente invenção, no processo, R’ nas fórmulas B2a, B2b, e C representa propionila ou ciclopropanocarbonila.
[041] De acordo com uma outra forma de realização preferida da presente invenção, no processo, o composto considerado é produzido através de composto Fa em que, na fórmula Fa, ou B2a, R1a representa alquilsilila de cadeia reta ou cadeia ramificada opcionalmente substituído ou um grupo heterocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado opcionalmente substituído.
[042] De acordo com ainda uma outra forma de realização preferida da presente invenção, no processo, o composto considerado é produzido através de composto Fb em que R1b na fórmula E, Fb, ou B2b representa acetila, cloroacetila, ou alquilsilila de cadeia reta ou cadeia ramificada opcionalmente substituído.
[043] De acordo com uma outra forma de realização preferida da presente invenção, no processo, o composto considerado é produzido através de composto Fb em que R2 na fórmula D ou E é um grupo representado pela fórmula D-3.
[044] De acordo com uma forma de realização mais preferida da presente invenção, o composto considerado é produzido através de compostos D, E, Fb, e B2b em que R2 na fórmula D ou E representa um grupo representado pela fórmula D-3; R1b na fórmula E, Fb, ou B2b representa acetila, cloroacetila, ou alquilsilila de cadeia reta ou cadeia ramificada opcionalmente substituído; e R’ nas fórmulas B2b e C representa ciclopropanocarbonila.
[045] De acordo com um outro aspecto da presente invenção, é fornecido um processo para produzir o composto C representado pela fórmula C: [Fórmula química 18]
Figure img0018
em que R’ representa alquilcarbonila C3-6 cíclico, o processo compreendendo: hidrolisar acila nas posições 1, 7, e 11 do composto A4 representado pela fórmula A4: [Fórmula química 19]
Figure img0019
em que A1, A7, e A11, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam acetila ou propionila com uma base para desacilar o composto A4, depois proteger hidroxila nas posições 1 e 11 para fornecer o composto D representado pela fórmula D: [Fórmula química 20]
Figure img0020
em que dois R2s juntos representam um grupo representado pela fórmula D-1: [Fórmula química 21]
Figure img0021
em que Y1 representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-4, depois proteger hidroxila na posição 7 do composto D para fornecer o composto E representado pela fórmula E: [Fórmula química 22]
Figure img0022
em que R1b representa acetila ou cloroacetila e R2 é como definido acima, ainda removendo os grupos protetores nas posições 1 e 11 do composto E para fornecer o composto Fb representado pela fórmula Fb: [Fórmula química 23]
Figure img0023
depois acilar a hidroxila nas posições 1 e 11 do composto Fb com um agente de acilação correspondendo a R’ para fornecer o composto B2b representado pela fórmula B2b: [Fórmula química 24]
Figure img0024
em que R1b e R’ são como definidos acima, e depois remover o grupo protetor na posição 7 do composto B2b. A presente invenção será descrita em detalhes de acordo com o seguinte esquema. [Fórmula química 25]
Figure img0025
[046] No esquema, Ac,R1a, R1b, A1, A7, A11, e R2 são como definidos acima; R’ representa alquilcarbonila C2-6 de cadeia reta, cadeia ramificada, ou cíclico em que, quando a porção de alquila no grupo alquilcarbonila C2-6 é de um tipo de cadeia ramificada ou cíclico, a porção de alquila é alquilcarbonila C3-6.
[047] O produto em cada etapa pode ser usado em uma seguinte etapa sem tratamento posterior. 1 -1: PRODUÇÃO DO COMPOSTO A3 A PARTIR DO COMPOSTO A1
[048] O composto A1 pode ser produzido por processos descritos, por exemplo, no Pedido de Patente Japonês Aberto ao Público No 184158/1994, WO2004/060065, Pedido de Patente Japonês Aberto ao Público No 259569/1996, ou Bioorganic Medicinal Chemistry Letter Vol. 5, No 22, p. 2683.
[049] Os solventes usáveis na etapa de produzir o composto A3 a partir do composto A1 incluem solventes de álcool tendo 1 a 4 átomos de carbono tais como metanol, solventes de éter tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, e dioxano, solventes orgânicos polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, N,N-dimetilacetamida, e acetonitrila, solventes halogenados tais como diclorometano e clorofórmio, ou água, e solventes mistos compostos de dois ou mais destes solventes.
[050] Bases usáveis aqui incluem bases inorgânicas tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, e hidróxido de bário, metais alcalinos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, e terc- butóxido de potássio, alcóxidos de metais alcalinos terrosos, ou bases orgânicas tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrazina, e guanidina. São preferidos 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, metóxido de sódio, e terc-butóxido de potássio. São particularmente preferidos 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno e terc- butóxido de potássio.
[051] A quantidade da base usada é preferivelmente 0,01 a 1,2 equivalentes com base na quantidade de composto A1. A temperatura de reação é preferivelmente -20° C a 50° C. O tempo de reação é preferivelmente 0,5 h por sete dias. 1-2: PRODUÇÃO DO COMPOSTO B1 A PARTIR DO COMPOSTO A3
[052] Na etapa de produzir o composto B1 a partir do composto A3, hidroxila na posição 7 pode ser protegida usando-se um haleto de R1a representado por R1a-Hal, em que Hal representa átomo de halogênio, um anidrido ácido de R1a, ou um anidrido ácido misturado de R1a, correspondendo a R1a considerado, ou 3,4-diidropirano na presença de uma base, na presença de um ácido, ou na ausência de uma base e um ácido, ou usando um agente de condensação tal como dicicloexilcarbodiimida, cloridreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, carbonildiimidazol, dissulfeto de dipiridila, dissulfeto de diimidazoíla, cloreto de 1,3,5-triclorobenzoíla, anidrido de 1,3,5- triclorobenzoíla, PyBop, ou PyBrop.
[053] Esta etapa pode ser realizada na ausência ou presença de um solvente. Solventes usáveis aqui incluem solventes de cetona tais como acetona e dietil cetona, solventes de éter tais como éter dietílico, éter diisopropílico, e tetraidrofurano, solventes de éter tais como acetato de etila e acetato de butila, solventes orgânicos polares apróticos tais como N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, e acetonitrila, solventes orgânicos polares tais como piridina, solventes de hidrocarboneto halogenado tais como diclorometano e clorofórmio, ou solventes de hidrocarboneto aromático tais como tolueno, e solventes mistos compostos de dois ou mais destes solventes.
[054] Bases usáveis aqui incluem, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, piridina, dimetilaminopiridina, imidazol, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, trietilamina, ou diisopropiletilamina.
[055] Ácidos usáveis aqui incluem, por exemplo,ácido p-tolueno- sulfônico, ácido p-toluenossulfônico monoidratado, p-tolueno-sulfonato de piridínio, ácido 10-canforsulfônico, ácido clorídrico, ou ácido sulfúrico.
[056] A temperatura de reação é preferivelmente -20° C a 50° C. O tempo de reação é preferivelmente 0,5 h por quatro dias. 1-3: PRODUÇÃO DO COMPOSTO FA A PARTIR DO COMPOSTO B1
[057] Os solventes usáveis na etapa de produzir o composto Fa a partir do composto B1 incluem solventes de álcool tendo 1 a 4 átomos de carbono tais como metanol, solventes de éter tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, e dioxano, solventes orgânicos polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, N,N-dimetilacetamida, e acetonitrila, solventes halogenados tais como diclorometano e clorofórmio, ou água, e solventes mistos compostos de dois ou mais destes solventes.
[058] Bases usáveis aqui incluem bases inorgânicas tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, e hidróxido de bário, metais alcalinos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, e terc- butóxido de potássio, alcóxidos de metais alcalinos terrosos, ou bases orgânicas tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno,trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrazina, e guanidina. Preferidos são 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, hidróxido de sódio, e hidróxido de potássio. Particularmente preferido é carbonato de potássio.
[059] A quantidade da base usada é preferivelmente 0,01 a 10 equivalentes com base na quantidade do composto B1. A temperatura de reação é preferivelmente -20° C a 50° C. O tempo de reação é preferivelmente 0,5 a 48 h. 2-1: PRODUÇÃO DO COMPOSTO A2 A PARTIR DO COMPOSTO A4
[060] O composto A4 e o composto A4’ podem ser substâncias que ocorrem naturalmente obtidas por processos descritos, por exemplo, no Pedido de Patente Japonês Aberto ao Público No 184158/1994, WO94/09147, e Pedido de Patente Japonês Aberto ao Público No 239385/1996. Alternativamente, por exemplo, derivados obtidos por um processo descrito, por exemplo, no Pedido de Patente Japonês Aberto ao Público No 259569/1996.
[061] Os solventes usáveis na etapa de produzir o composto A2 a partir do composto A4 incluem solventes de álcool tendo 1 a 4 átomos de carbono tais como metanol, solventes de éter tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, e dioxano, solventes orgânicos polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, N,N-dimetilacetamida, e acetonitrila, solventes halogenados tais como diclorometano e clorofórmio, ou água, e solventes mistos compostos de dois ou mais destes solventes.
[062] As bases usáveis aqui incluem bases inorgânicas tais como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, e hidróxido de bário, metais alcalinos tais como metóxido de sódio, etóxido de sódio, e terc-butóxido de potássio, alcóxidos de metais alcalinos terrosos, ou bases orgânicas tais como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrazina, e guanidina. Preferidos são 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, hidróxido de sódio, e hidróxido de potássio. Particularmente preferido é carbonato de potássio.
[063] A quantidade da base usada é preferivelmente 0,01 a 10 equivalentes com base na quantidade do composto A4. A temperatura de reação é preferivelmente -20° C a 50° C. O tempo de reação é preferivelmente 0,5 a 48 h.
[064] De acordo com esta etapa, o composto A2 pode ser do mesmo modo produzido a partir do composto A1 ou composto A4’ (compostos que são os mesmo como o composto A4, exceto que A1, A7, e A11 no composto A4 são A1’, A7’, e A11’, respectivamente). 2-2: PRODUÇÃO DO COMPOSTO E ATRAVÉS DO COMPOSTO D A PARTIR DO COMPOSTO A2
[065] Os solventes usáveis na etapa de produzir o composto D a partir do composto A2 incluem solventes de cetona tais como acetona e dietil cetona, solventes de éter tais como éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano, e tetraidrofurano, solventes de éter tais como acetato de etila e acetato de butila, solventes orgânicos polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, e acetonitrila, solventes de hidrocarboneto halogenado tais como diclorometano e clorofórmio, ou solventes de hidrocarboneto aromático tais como tolueno, e solventes mistos compostos de dois ou mais destes solventes.
[066] Hidroxila nas posições 1 e 11 pode ser protegido usando- se, por exemplo, dimetoxipropano, acetona, benzaldeído opcionalmente substituído ou uma forma de dimetil acetal deste, 2-metoxipropeno, 2- etoxipropeno, fosgênio, trifosgênio, cloreto de tricloroacetila, cloreto de p- nitrobenziloxicarbonila, ou carbonildiimidazol correspondendo a R2 considerado. Além disso, preferivelmente, um catalisador ácido tal como ácido p-toluenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico monoidratado, p- toluenossulfonato de piridínio, ácido 10-canforsulfônico, fluoreto de hidrogênio, ácido clorídrico, brometo de hidrogênio, ácido sulfúrico, iodo, cloreto de ferro, cloreto de estanho, cloreto de zinco, cloreto de alumínio, trimetilclorossilano, trimetilsililtriflato, ou 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona (preferivelmente p-toluenossulfonato de piridínio e ácido p-toluenossulfônico) é usado em uma quantidade de 0,001 a 20 equivalentes, mais preferivelmente 0,01 a 5 equivalentes, ainda mais preferivelmente 0,01 a 0,04 equivalentes, com base no composto A2.
[067] A temperatura de reação é preferivelmente -20° C a 50° C, mais preferivelmente da temperatura ambiente até 50° C. O tempo de reação é preferivelmente 0,5 a 48 h.
[068] Mais especificamente, por exemplo, os compostos D e E que são compostos em que R2 representa D-1 pode ser produzido deixando-se uma reação proceder usando um reagente de introdução de grupo protetor tal como dimetoxipropano, 2-metoxipropeno, ou 2-etoxipropeno na presença de um catalisador ácido tal como ácido p-toluenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico monoidratado, p-toluenossulfonato de piridínio, ou ácido 10- canforsulfônico em uma quantidade de 0,001 a 20 equivalentes, preferivelmente 0,01 a 5 equivalentes, mais preferivelmente 0,01 a 0,04 equivalentes com base no composto A2, ou deixando-se uma reação proceder usando ácido p-toluenossulfônico, p-toluenossulfonato de piridínio, ácido sulfúrico, ou sulfato de cobre em uma quantidade de 0,001 a 20 equivalentes com base no composto A2 em um solvente de acetona.
[069] Os compostos D e E que são compostos em que R2 representa D-2 podem ser produzidos deixando-se uma reação proceder usando um benzaldeído opcionalmente substituído ou uma forma de dimetil acetal deste na presença de um catalisador ácido tal como ácido p- toluenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico monoidratado, p-toluenossulfonato de piridínio, ou cloreto de zinco em uma quantidade de 0,001 a 20 equivalentes com base no composto A2.
[070] Em seguida, a etapa de produzir o composto E a partir do composto D pode ser realizada na ausência ou presença de um solvente. Solventes usáveis aqui incluem solventes de cetona tais como acetona, dietil cetona, solventes de éter tais como éter dietílico, éter diisopropílico, dioxano, e tetraidrofurano, solventes de éter tais como acetato de etila e acetato de butila, solventes orgânicos polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, N,N-dimetilacetamida, e acetonitrila, solventes orgânicos polares tais como piridina, solventes de hidrocarboneto halogenado tais como diclorometano e clorofórmio, ou solventes de hidrocarboneto aromático tais como tolueno, e solventes mistos compostos de dois ou mais destes solventes.
[071] Um grupo protetor correspondendo a R1b pode ser introduzido na hidroxila na posição 7 usando-se um haleto de R1b representado por R1b-Hal, R1bOH, R1bCl, (R1b)2O, um anidrido ácido misto de R1b, ou 3,4- diidropirano na presença de uma base, na presença de um ácido, ou na ausência de uma base e um ácido, ou usando um agente de condensação tal como dicicloexilcarbodiimida,cloridreto de 1-etil-3-(3-dimetilamino- propil)carbodiimida, carbonildiimidazol, dissulfeto de dipiridila, dissulfeto de diimidazoíla, cloreto de 1,3,5-triclorobenzoíla, anidrido de 1,3,5-triclorobenzoíla, PyBop, ou PyBrop.
[072] As bases usáveis aqui incluem, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, piridina, dimetilaminopiridina, imidazol, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, trietilamina, ou diisopropiletilamina.
[073] Os ácidos usáveis aqui incluem, por exemplo, ácido p-toluenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico monoidratado, p- toluenossulfonato de piridínio, ácido 10-canforsulfônico, ácido clorídrico, ou ácido sulfúrico.
[074] A temperatura de reação é preferivelmente -20° C a 50° C. O tempo de reação é preferivelmente 0,5 h por sete dias.
[075] Mais especificamente, por exemplo, um composto em que R1b representa alquilcarbonila C1-4 de cadeia reta opcionalmente substituído por átomo de halogênio, por exemplo, acetila ou cloroacetila podem ser produzidos deixando-se uma reação proceder usando R1bCl ou (R1b)2O em uma quantidade de 1 a 20 equivalentes com base no composto D e piridina, dimetilaminopiridina, ou trietilamina como uma base em uma quantidade de 0,1 a 20 equivalentes com base no composto D na ausência de um solvente ou em tetraidrofurano, diclorometano, N,N-dimetilformamida, ou piridina ou em um solvente misto composto de dois ou mais destes solventes a -20° C a 50° C.
[076] Um composto em que R1b representa o grupo -SiR3R4R5 opcionalmente substituído por átomo de halogênio em que R3, R4, e R5 todos independentemente representam alquila C1-6 de cadeia reta ou cadeia ramificada ou fenila pode ser produzido deixando-se uma reação proceder usando um haleto de R1b em uma quantidade de 1 a 10 equivalentes com base no composto D e imidazol como uma base em uma quantidade de 1 a 10 equivalentes com base no composto D em diclorometano, clorofórmio, N,N- dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, ou um solvente misto composto de dois ou mais destes solventes a -20° C a 50° C. 2-3: PRODUÇÃO DO COMPOSTO FB A PARTIR DO COMPOSTO E
[077] Os solventes usáveis na etapa de produzir o composto Fb a partir do composto E incluem solventes de álcool tendo 1 a 4 átomos de carbono tais como metanol, solventes de cetona tais como acetona e dietil cetona, solventes de éter tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, e dioxano, solventes orgânicos polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, N,N-dimetilacetamida, e acetonitrila, solventes halogenados tais como diclorometano e clorofórmio, ou água, e solventes mistos compostos de dois ou mais destes solventes.
[078] Na desproteção da porção R2, um ácido orgânico tal como ácido acético, ácido trifluoroacético, anidrido trifluoroacético, fluoreto de hidrogênio, ácido clorídrico, brometo de hidrogênio, ácido sulfúrico, ácido p- toluenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico monoidratado, p-toluenossulfonato de piridínio, ou ácido 10-canforsulfônico, ou um catalisador de hidrogenação tal como cloreto de boro, brometo de magnésio, dinitro zinco, cloreto de bismuto, cloreto de cério, cloreto de ferro, cloreto de estanho, cloreto de zinco, cloreto de alumínio, paládio-carbono, ou hidróxido de paládio podem ser usados, dependendo do tipo do grupo protetor, em uma quantidade de 0,01 a 20 equivalentes com base no composto E.
[079] A temperatura de reação é preferivelmente -20° C a 50° C. O tempo de reação é preferivelmente 0,5 a 48 h.
[080] Mais especificamente, por exemplo, quando R2 no composto E representa D-1, o composto Fb pode ser produzido deixando-se uma reação proceder usando 0,01 a 20 equivalentes, com base no composto E, de ácido clorídrico, ácido acético, ácido p-toluenossulfônico, ácido p- toluenossulfônico monoidratado, p-toluenossulfonato de piridínio, ou dinitro zinco, cloreto de bismuto (preferivelmente ácido clorídrico, ácido acético, ou p- toluenossulfonato de piridínio) em água, metanol, tetraidrofurano, diclorometano, clorofórmio, N,N-dimetilformamida, acetonitrila, ou ácido acético ou um solvente misto composto de dois ou mais destes solventes a -20° C a 50° C, preferivelmente na temperatura ambiente até 40° C.
[081] Quando R2 representa D-2, o composto Fb pode ser produzido deixando-se uma reação proceder usando 0,01 a 20 equivalentes, com base no composto E, de ácido 10-canforsulfônico em água, metanol, tetraidrofurano, ou clorofórmio ou um solvente misto composto de dois ou mais destes solventes a -20° C a 50° C, preferivelmente na temperatura ambiente até 40° C. 3: PRODUÇÃO DO COMPOSTO B2A A PARTIR DO COMPOSTO FA E PRODUÇÃO DO COMPOSTO B2B A PARTIR DO COMPOSTO FB
[082] A etapa de produzir o composto B2a a partir do composto Fa e a etapa de produzir o composto B2b a partir do composto Fb podem ser realizadas na ausência ou presença de um solvente. Os solventes usáveis aqui incluem solventes de cetona tais como acetona e dietil cetona, solventes de éter tais como éter dietílico, éter diisopropílico, e tetraidrofurano, solventes de éter tais como acetato de etila e acetato de butila, solventes orgânicos polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, e acetonitrila, solventes de hidrocarboneto halogenado tais como diclorometano e clorofórmio, ou solventes de hidrocarboneto aromático tais como tolueno, e solventes mistos compostos de dois ou mais destes solventes.
[083] O Grupo R’ pode ser introduzido na posição 1 e 11 usando-se R’OH, R’Cl, (R’)2O, ou um anidrido ácido misto correspondendo a R’ considerado na presença ou ausência de uma base ou usando um agente de condensação tal como dicicloexilcarbodiimida, cloridreto de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida, carbonildiimidazol, dissulfeto de dipiridila, dissulfeto de diimidazoíla, cloreto de 1,3,5-triclorobenzoíla, anidrido de 1,3,5- triclorobenzoíla, PyBop, ou PyBrop.
[084] Bases usáveis aqui incluem, por exemplo, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, piridina, 4-dimetilaminopiridina, imidazol, 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, trietilamina, e diisopropiletilamina (preferivelmente piridina).
[085] A temperatura de reação é preferivelmente -20° C a 50° C, mais preferivelmente 0° C a 30° C. O tempo de reação é preferivelmente 0,5 a 48 h. 4: PRODUÇÃO DO COMPOSTO C A PARTIR DO COMPOSTO B2A OU COMPOSTO B2B
[086] Os solventes usáveis na etapa de produzir o composto C a partir do composto B2a ou B2b incluem solventes de álcool tendo 1 a 4 átomos de carbono tais como metanol, solventes de éter tais como éter dietílico, éter diisopropílico, tetraidrofurano, e dioxano, solventes orgânicos polares apróticos tais como N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, e acetonitrila, solventes de hidrocarboneto halogenado tais como diclorometano e clorofórmio, solventes de hidrocarboneto aromático tais como tolueno, ou água, e solventes mistos compostos de dois ou mais destes solventes.
[087] A desproteção de R1b no composto B2b pode ser realizada dependendo do tipo do grupo protetor. Por exemplo, quando R1b representa formila, acetila, ou cloroacetila, por exemplo, uma base inorgânica tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogeno carbonato de sódio, hidrogeno carbonato de potássio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidreto de sódio, hidreto de potássio, cianeto de sódio, cianeto de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, hidróxido de lítio, ou hidróxido de bário, um metal alcalino tal como metóxido de sódio, etóxido de sódio, ou terc- butóxido de potássio, um alcóxido de um metal alcalino terroso, uma base orgânica tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undeca-7-eno, 1,5- diazabiciclo[4.3.0]nona-5-eno, trietilamina, diisopropiletilamina, piridina, hidrazina, ou guanidina, preferivelmente metóxido de sódio, hidróxido de sódio, carbonato de sódio, ou hidrogeno carbonato de sódio podem ser usados como uma base em uma quantidade de 0,01 a 10 equivalentes, preferivelmente 0,1 a 2 equivalentes, com base no composto B2b.
[088] Quando R1b representa alquilóxi C1-6-alquila C1-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio, alquiltio C1-6-alquila C1-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio, alquila C1-4 de cadeia reta, cadeia ramificada, ou cíclico opcionalmente substituído por átomo de halogênio, alquenila C2-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio, alquinila C2-6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio, um anel heterocíclico de cinco ou seis membros opcionalmente substituído saturado ou insaturado, benzila opcionalmente substituído, ou grupo -SiR3R4R6 opcionalmente substituído por átomo de halogênio, por exemplo, um ácido orgânico tal como ácido p-toluenossulfônico, ácido p-toluenossulfônico monoidratado, p-toluenossulfonato de piridínio, fluoreto de hidrogênio-piridina, trifluoreto de hidrogênio-trietilamina, ácido acético, cloreto do ácido acético, ácido trifluoroacético, anidrido trifluoroacético, fluoreto de hidrogênio, ácido clorídrico, brometo de hidrogênio, ácido sulfúrico, tiofenol, ou ácido 10- canforsulfônico, um catalisador de hidrogenação tal como cloreto de boro, brometo de boro, brometo de magnésio, cloreto de cério, cloreto de cobre, sulfato de cobre, cloreto de lítio, cloreto de ferro, cloreto de estanho, cloreto de zinco, brometo de zinco, cloreto de alumínio, cloreto de titânio, paládio-carbono, hidróxido de paládio, ou cloreto de paládio, trimetilclorossilano, trimetiliodosilano, trimetilsililtriflato, ou 2,3-dicloro-5,6- diciano-1,4-benzoquinona podem ser usados em uma quantidade de 0,1 a 10 equivalentes com base no composto B2b.
[089] A temperatura de reação é preferivelmente -20° C a 50° C, mais preferivelmente 0° C até a temperatura ambiente. O tempo de reação é preferivelmente 0,5 h por sete dias.
[090] De acordo com esta etapa, o composto C pode ser do mesmo modo produzido a partir do composto B2a. EXEMPLOS
[091] A presente invenção é ainda ilustrada pelos seguintes Exemplos que não são intencionados como uma limitação da invenção. EXEMPLO 1: SÍNTESE DE 7-DESACETILPIRIPIROPENO A
[092] O piripiropeno A (30 mg) foi dissolvido em uma solução de metanol aquosa a 80 % (2 mL). 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]-undeca-7-eno (9 mg) foi adicionado à solução, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1,5 h. Ácido acético foi adicionado à solução de reação para parar a reação. O solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida, água foi adicionada ao resíduo, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto de 7-desacetilpiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em camada fina preparativa (sílica gel da Merck 60F254 0,5 mm, acetona:hexano = 1:1) para fornecer 7- desacetilpiripiropeno A (17 mg, 61 % de rendimento). Os resultados da medição por ESI-MS e 1H-RMN mostraram que o composto foi PR-7 descrito no Pedido de Patente Japonês Aberto ao Público No 259569/1996. EXEMPLO 2: SÍNTESE DE 7-O-TERC-BUTILDIMETILSILIL-7-DESACETILPIRIPIROPENO A
[093] 7-Desacetilpiripiropeno A (30 mg) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 1 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (5 mL), e imidazol (113 mg) e terc-butildimetilclorossilano (250 mg) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 h. A solução de reação depois foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto de 7-O-terc-butildimetilsilil-7-desacetilpiripiropeno A (470 mg). ESI-MS: m/z 656 (M+H)+; 1H-RMN (CDCl3): δ 0,11 (3 H, s), 0,16 (3 H, s), 0,90 (3 H, s), 0,96 (9 H, s), 1,30 - 1,38 (1 H, m), 1,32 - 1,37 (1 H, m), 1,41 (3 H, s), 1,60 (3 H, s), 1,61 - 1,69 (2 H, m), 1,77 - 1,92 (1 H, m), 2,05 (6 H, s), 2,15 (1 H, m), 2,89 (1 H, d, J = 2,4 Hz), 3,64 - 3,70 (2 H, m), 3,73 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,83 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 4,78 (1 H, dd, J = 4,8, 11,2 Hz), 4,99 (1 H, m), 6,36 (1 H, s), 7,42 (1 H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), 8,11 (1 H, d, J = 8,0 Hz), 8,70 (1 H, d, J = 4,4 Hz), 9,00 (1 H, d, J = 2,0 Hz). EXEMPLO 3: SÍNTESE DE 7-O-TERC-BUTILDIMETILSILIL-1,7,11 -TRIDESACETILPIRIPIROPENO A
[094] 7-O-terc-butildimetilsilil-7-desacetilpiripiropenoA (470 mg) produzido no Exemplo 2 foi dissolvido em uma solução de metanol aquosa a 88 % (Carbonato de potássio 40 (307 mg) foi adicionado à solução, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 19,5 h. O solvente foi removido por evaporação sob a pressão reduzida.Água e acetato de etila foram adicionados ao resíduo. O sólido remanescente não dissolvido foi coletado por filtração para fornecer 7-O-terc-butildimetilsilil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (65 mg). O líquido precursor foi extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila depois foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer 7-O-terc-butildimetilsilil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (235 mg). Desse modo, 300 mg no total (rendimento em dois estágios do Exemplo 2: 95 %) de 7-O-terc-butildimetilsilil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A foram obtidos. ESI-MS: m/z 572 (M+H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 0,08 (3 H, s), 0,13 (3 H, s), 0,64 (3 H, s), 0,90 (9 H, s), 1,19 (1 H, dt, J = 3,6, 12,8 Hz), 1,31 (3 H, s), 1,33 - 1,36 (2 H, m), 1,48 (1 H, t, J = 12,0 Hz), 1,53 (3 H, s), 1,62 - 1,80 (3 H, m), 1,99 - 2,03 (1 H, m), 3,16 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,44 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,56 (1 H, dd, J = 4,8, 11,6 Hz), 3,76 (1 H, dd, J = 5,2, 11,2 Hz), 4,86 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,47 (1 H, s), 7,47 (1 H, ddd, J = 0,8, 4,8, 8,0 Hz), 8,17 (1 H, dt, J = 2,0, 8,4 Hz), 8,55 (1 H, dd, J = 2,0, 4,8 Hz), 8,91 (1 H, dd, J = 0,8, 2,4 Hz). EXEMPLO 4: SÍNTESE DE 7-O-TERC-BUTILDIMETILSILIL-1,11 -O-DICICLOPROPANOCARBONIL- 1,7,11 -TRIDESACETILPIRIPIROPENO A
[095] 7-O-terc-butildimetilsilil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (57 mg) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 3 foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (2 mL). Piridina (0,5 mL) foi adicionada à solução a 0° C, a mistura foi agitada nesta temperatura durante 30 min, e cloreto de ciclopropanocarbonila (62 mg) foi adicionado a este. A mistura foi agitada nesta temperatura durante 3 h, e a solução de reação depois foi vertida em água e foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto (87 mg) de 7-O-terc-butildimetilsilil-1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11- tridesacetilpiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em camada fina preparativa (sílica gel da Merck 60F254 0,5 mm, clorofórmio:metanol = 30:1) para fornecer 7-O-terc-butildimetilsilil-1,11-O- diciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetil-piripiropeno A (67 mg, 95 % de rendimento). ESI-MS: m/z 708 (M+H)+; 1H-RMN (CDCl3): δ 0,11 (3 H, s), 0,15 (3 H, s), 0,85 - 0,88 (4 H, m), 0,91 (3 H, s), 0,96 (9 H, s), 0,92 - 1,01 (4 H, m), 1,25 - 1,36 (1 H, m), 1,42 (3 H, s), 1,45 - 1,47 (1 H, m), 1,53 - 1,65 (5 H, m), 1,58 (3 H, s), 1,80 - 1,93 (2 H, m), 2,12 - 2,16 (1 H, m), 2,81 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 3,65 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,70 (1 H, m), 3,91 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 4,81 (1 H, dd, J = 4,8, 11,6 Hz), 4,98 (1 H, m), 6,36 (1 H, s), 7,41 (1 H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), 8,10 (1 H, dt, J = 2,0, 8,4 Hz), 8,69 (1 H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), 9,00 (1 H, d, J = 2,0 Hz). EXEMPLO 5: SÍNTESE DE 1,11 -O-DICICLOPROPANOCARBONIL-1 ,7,11 -TRIDESACETILPIRIPIROPENO A
[096] 7-O-terc-butildimetilsilil-1,11-O-diciclopropanocarbonil- 1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (100 mg) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 4 foi dissolvido em tetraidrofurano (1,5 mL). Piridina (0,6 mL) e fluoreto de hidrogênio/piridina (0,9 mL) foram adicionados à solução a 0° C. A mistura foi agitada nesta temperatura durante 4 dias, uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa depois foi adicionada a este, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto (92 mg) de 1,11-O- diciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em camada fina preparativa (sílica gel da Merck 60F254 0,5 mm, clorofórmio:metanol = 20:1)para fornecer 1,11-O-diciclopropano-carbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (79 mg, 95 % de rendimento). ESI-MS: m/z 594 (M+H)+, 1H-RMN (CDCl3): δ 0,85 - 0,88 (4 H, m), 0,92 (3 H, s), 0,96 - 1,01 (4 H, m), 1,35 (1 H, dt, J = 4,0, 12,6 Hz), 1,42 (3 H, s), 1,45 - 1,50 (2 H, m), 1,56 - 1,63 (3 H, m), 1,66 (3 H, s), 1,79 - 1,93 (3 H, m), 2,14 (1 H, m), 2,17 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 2,85 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 3,74 (1 H, d, J = 12,0 Hz), 3,78 - 3,82 (1 H, m), 3,86 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 4,82 (1 H, dd, J = 5,2, 11,6 Hz), 4,99 (1 H, m), 6,52 (1 H, s), 7,42 (1 H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), 8,11 (1 H, dt, J = 1,9, 8,1 Hz), 8,70 (1 H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), 9,00 (1 H, d, J = 2,0 Hz). EXEMPLO 6: SÍNTESE DE 7-DESACETIL-7-O-TETRAIDROPIRANILPIRIPIROPENO A.
[097] 7-Desacetilpiripiropeno A (500 mg) produzido pelo processo descrito no Exemplo 1 foi dissolvido em diclorometano (10 mL), e 3,4- diidropirano (372 mg) e p-toluenossulfonato de piridínio (348 mg) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 73,5 h. A solução de reação depois foi vertida em água e foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto (742 mg) de 7-desacetil-7-O-tetraidropiranilpiripiropeno A. Os resultados da medição por ESI-MS e 1H-RMN mostraram que o composto foi PR-44 descrito no Pedido de Patente Japonês Aberto ao Público No 259569/1996. EXEMPLO 7: SÍNTESE DE 1,7,11 -TRIDESACETIL-7-O-TETRAIDROPIRANILPIRIPIROPENO A
[098] 7-Desacetil-7-O-tetraidropiranilpiripiropeno A (742 mg) produzido no Exemplo 6 foi dissolvido em uma solução de metanol aquosa a 66 % (9 mL). Carbonato de potássio (511 mg) foi adicionado à solução, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h. Água foi adicionada a este, e o sólido remanescente não dissolvido foi coletado por filtração para fornecer 1,7,11-tridesacetil-7-O-tetraidropiranilpiripiropeno A (453 mg, rendimento em dois estágios do Exemplo 6: 90 %). ESI-MS: m/z 542 (M+H)+. EXEMPLO 8: SÍNTESE DE 1,11 -O-DICICLOPROPANOCARBONIL-1 ,7,11 -TRIDESACETIL-7-O- TETRAIDRO-PIRANILPIRIPIROPENO A
[099] 1,7,11-Tridesacetil-7-O-tetraidropiranilpiripiropeno A (450 mg) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 7 foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (6 mL). Piridina (3 mL) foi adicionada à solução a 0° C, e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 10 min. Cloreto de ciclopropanocarbonila (525 mg) foi adicionado a este. A mistura foi agitada nesta temperatura durante 1 h. A solução de reação depois foi vertida em água e foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de magnésio anidro, e o solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto (800 mg) de 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetil-7- O-tetraidropiranilpiripiropeno A. ESI-MS: m/z 678 (M+H)+. EXEMPLO 9: SÍNTESE DE 1,11 -O-DICICLOPROPANOCARBONIL-1,7,11 -TRIDESACETILPIRIPIROPENO A
[0100] 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetil-7-O-tetra- hidropiranilpiripiropeno A (800 mg) produzido no Exemplo 8 foi dissolvido em metanol (8 mL), e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (142 mg) foi adicionado à solução a 0° C. A mistura foi agitada nesta temperatura durante 21,5 h. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa depois foi adicionada a este. Metanol foi removido por evaporação sob a pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto (570 mg) de 1,11-O-diciclopropanocarbonil- 1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (Mega Bond Hut (Varian), acetona:hexano = 3:5) para fornecer 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (346 mg, rendimento em dois estágios do Exemplo 8: 70 %). Dados de ESI-MS e dados de 1H-RMN do composto estavam de acordo com aqueles no Exemplo 5. EXEMPLO 10: SÍNTESE DE 1,7,11 -TRIDESACETILPIRIPIROPENO A
[0101] O piripiropeno A (1 g) foi dissolvido em uma solução de metanol aquosa a 66 % (15 mL). Carbonato de potássio (355 mg) foi adicionado à solução, e a mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 20 h. O solvente foi removido por evaporação sob a pressão reduzida. Acetato de etila e água foram adicionados a este, e cristais remanescentes não dissolvidos foram coletados por filtração para fornecer 1,7,11- tridesacetilpiripiropeno A (737 mg, rendimento 94 %). Os resultados da medição por ESI-MS e 1H-RMN mostraram que o composto foi PR-3 descrito no Pedido de Patente Japonês Aberto ao Público No 259569/1996. EXEMPLO 11: SÍNTESE DE 1,7,11 -TRIDESACETIL-1,11 -O-ISOPROPILIDENOPIRIPIROPENO A
[0102] 1,7,11-Tridesacetilpiripiropeno A (200 mg) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 10 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2 mL). Acetona dimetil acetal (456 mg) e p-toluenossulfonato de piridínio (550 mg) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 25,5 h. A solução de reação depois foi vertida em água e foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto de 1,7,11- tridesacetil-1,11-O-isopropilidenopiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em camada fina preparativa (sílica gel da Merck 60F254 0,5 mm, clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer 1,7,11-tridesacetil- 1,11-O-isopropilidenopiripiropeno A (171 mg, rendimento 79 %). Os resultados da medição por ESI-MS e 1H-RMN mostraram que o composto foi PR-16 descrito no Pedido de Patente Japonês Aberto ao Público No 269065/1996. EXEMPLO 12: SÍNTESE DE 7-O-TERC-BUTILDIMETILSILIL-1 ,7,11 -TRIDESACETIL-1,11 -O- ISOPROPILIDENOPIRIPIROPENO A
[0103] 1,7,11-Tridesacetil-1,11-O-isopropilidenopiripiropeno A (168 mg) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 11 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (2 mL). Imidazol (92 mg) e terc-butildimetilclorossilano (204 mg) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 22 h, e a solução de reação depois foi vertida em água e foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto (193mg) de 7-O-terc-butil-dimetilsilil-1,7,11-tridesacetil-1,11-O- isopropilidenopiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em camada fina preparativa (sílica gel da Merck 60F254 0,5 mm, clorofórmio:metanol = 20:1) para fornecer 7-O-terc-butildimetilsilil-1,7,11- tridesacetil-1,11-O-isopropilidenopiripiropeno A (187 mg, rendimento 90 %). ESI-MS: m/z 612 (M+H)+, 1H-RMN (CDCl3): δ 0,11 (3 H, s), 0,16 (3 H, s), 0,96 (9 H, s), 1,03 (1 H, m), 1,10 (3 H, s), 1,33 (1 H, dt, J = 3,6, 12,8 Hz), 1,40 (3 H, s), 1,43 (3 H, s), 1,44 (3 H, s), 1,39 - 1,44 (1 H, m), 1,55 - 1,58 (2 H, m), 1,58 (3 H, s), 1,64 (1 H, q, J = 12,0 Hz), 1,81 (1 H, dq, J = 3,6, 12,8 Hz), 2,20 (1 H, dt, J = 3,2, 12,8 Hz), 2,81 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 3,42 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,51 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 3,50 - 3,53 (1 H, m), 3,72 (1 H, dd, J = 4,8, 11,2 Hz), 4,97 (1 H, m), 6,35 (1 H, s), 7,41 (1 H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), 8,10 (1 H, dt, J = 1,6, 8,0 Hz), 8,69 (1 H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), 9,00 (1 H, d, J = 2,0 Hz). EXEMPLO 13: SÍNTESE DE 7-O-TERC-BUTILDIMETILSILIL-1,7,11-TRIDESACETILPIRIPIROPENO A
[0104] 7-O-terc-butildimetilsilil-1,7,11-tridesacetil-1,11-O- isopropilidenopiripiropeno A (116 mg) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 12 foi dissolvido em tetraidrofurano (1 mL), e ácido acético a 63 % (4 mL) foi adicionado à solução a 0° C. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 24 h. Uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa foi adicionada a este, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com uma solução de hidrogeno carbonato de sódio aquosa saturada e salmoura saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto (101 mg) de 7-O-terc-butildimetilsilil-1,7,11- tridesacetilpiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em camada fina preparativa (sílica gel da Merck 60F254 0,5 mm, clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer 7-O-terc-butildimetilsilil-1,7,11- tridesacetilpiripiropeno A (91 mg, rendimento 84 %). ESI-MS: m/z 572 (M+H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 0,08 (3 H, s), 0,13 (3 H, s), 0,64 (3 H, s), 0,90 (9 H, s), 1,19 (1 H, dt, J = 3,6, 12,8 Hz), 1,31 (3 H, s), 1,33 - 1,36 (2 H, m), 1,48 (1 H, t, J = 12,0 Hz), 1,53 (3 H, s), 1,62 - 1,80 (3 H, m), 1,99 - 2,03 (1 H, m), 3,16 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,44 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,56 (1 H, dd, J = 4,8, 11,6 Hz), 3,76 (1 H, dd, J = 5,2, 11,2 Hz), 4,86 (1 H, d, J = 3,2 Hz), 6,47 (1 H, s), 7,47 (1 H, ddd, J = 0,8, 4,8, 8,0 Hz), 8,17 (1 H, dt, J = 2,0, 8,4 Hz), 8,55 (1 H, dd, J = 2,0, 4,8 Hz), 8,91 (1 H, dd, J = 0,8, 2,4 Hz). EXEMPLO 14: SÍNTESE DE 1,11 -DIDESACETIL-1,11 -O-ISOPROPILIDENOPIRIPIROPENO A 1,7,11-Tridesacetil-1,11-O-isopropilidenopiripiropeno A (100 mg) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 11 foi dissolvido em diclorometano (2 mL). Trietilamina (61 mg), 4-dimetilaminopiridina (7 mg), e anidrido acético (26 mg) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h. A solução de reação depois foi vertida em água e foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto (120 mg) de 1,11-didesacetil-1,11-O-isopropilidenopiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em camada fina preparativa (sílica gel da Merck 60F254 0,5 mm, clorofórmio:metanol = 20:1) para fornecer 1,11-didesacetil-1,11-O-isopropilidenopiripiropeno A (103 mg, 95 % de rendimento). Os resultados da medição por ESI-MS e 1HNMR mostraram que o composto foi PR-43 descrito no Pedido de Patente Japonês Aberto ao Público No 269065/1996. EXEMPLO 15: SÍNTESE DE 1,11 -DIDESACETILPIRIPIROPENO A
[0105] 1,11-Didesacetil-1,11-O-isopropilidenopiripiropeno A (99 mg) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 14 foi dissolvido em tetraidrofurano (1,2 mL) e metanol (2,4 mL), e p-toluenossulfonato de piridínio (185 mg) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 30 h, trietilamina depois foi adicionada a este, e o solvente foi removido por evaporação sob a pressão reduzida. Clorofórmio e água foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto (85 mg) de 1,11-didesacetilpiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em camada fina preparativa (sílica gel da Merck 60F254 0,5 mm, clorofórmio:metanol = 60:1) para fornecer 1,11-didesacetilpiripiropeno A (64 mg, rendimento 72 %). Os resultados da medição por ESI-MS e 1H-RMN mostraram que o composto foi PR-5 descrito no Pedido de Patente Japonês Aberto ao Público No 259569/1996. EXEMPLO 15A:, SÍNTESE DE 1,11 -DIDESACETILPIRIPIROPENO A
[0106] 1,7,11-Tridesacetilpiripiropeno A (9,67 g) foi colocado em suspensão em N,N-dimetilformamida (48 mL). Acetona dimetil acetal (6,61 g) e ácido p-toluenossulfônico monoidratado (0,08 g) foram adicionados à suspensão, e a mistura foi agitada a 38 até 41° C durante 4 h. 4- Dimetilaminopiridina (0,08 g) foi adicionada a este, e a mistura foi removida por evaporação sob a pressão reduzida durante 1,5 h. O resíduo foi esfriado até 0° C. Trietilamina (2,57 g) e anidrido acético (2,37 g) foram adicionados à solução esfriada, e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 16 h. Água (96 g) depois foi adicionada à solução de reação, e a mistura foi ajustada para o pH 7,17 pela adição de ácido clorídrico a 5 %. O pó amarelo claro precipitado foi coletado por filtração e foi lavado duas vezes com água (20 g). O produto bruto assim obtido foi colocado em suspensão com metanol (48 mL), ácido clorídrico a 15 % (4,7 g) foi adicionado à suspensão, e a mistura foi agitada a 25 até 27° C durante 2 h. Água (33 mL) foi adicionada a este, e os insolúveis foram filtrados, seguido pelo ajuste do pH para 4,41 pela adição de uma solução de hidróxido de sódio aquosa a 5 %. Além disso, água (31 mL) foi adicionada a este. O pó amarelo claro precipitado foi coletado por filtração e foi lavado duas vezes com uma solução de metanol aquosa a 30 % (20 mL). O pó lavado foi seco a 40° C durante 23 h para fornecer 8,62 g de 1,11-didesacetilpiripiropeno A. Os resultados da medição por 1H-RMN mostraram que os dados de 1H-RMN estavam de acordo com aqueles do composto produzido no Exemplo 15. EXEMPLO 16: SÍNTESE DE 1,11 -O-DICICLOPROPANOCARBONIL-1,11 -DIDESACETILPIRIPIROPENO A
[0107] 1,11-Didesacetilpiripiropeno A (61 mg) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 15 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (1,2 mL). Piridina (0,3 mL) foi adicionada à solução a 0° C, a mistura foi agitada nesta temperatura durante 10 min, cloreto de ciclopropanocarbonila (77 mg) foi adicionado a este, e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 1,5 h. A solução de reação depois foi vertida em água e foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto, (97 mg) de 1,11-O- diciclopropanocarbonil-1,11-didesacetilpiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em camada fina preparativa (sílica gel da Merck 60F254 0,5 mm, clorofórmio:metanol = 20:1) para fornecer 1,11-O- diciclopropanocarbonil-1,11-didesacetilpiripiropeno A (73 mg, rendimento 93 %). ESI-MS: m/z 636 (M+H)+; 1H-RMN (CDCl3): δ 0,84 - 0,89 (4 H, m), 0,89 (3 H, s), 0,90 - 1,06 (4 H, m), 1,37 (1 H, dt, J = 3,8, 13,2 Hz), 1,45 (3 H, s), 1,53 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 1,55 - 1,67 (4 H, m), 1,70 (3 H, s), 1,79 - 1,87 (2 H, m), 1,89 - 1,94 (2 H, m), 2,14 - 2,18 (1 H, m), 2,16 (3 H, s), 2,97 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 3,77 (2 H, s), 4,81 (1 H, dd, J = 4,8, 11,7 Hz), 5,00 (1 H, m), 5,02 (1 H, dd, J = 5,0, 11,4 Hz), 6,46 (1 H, s), 7,40 (1 H, dd, J = 4,9, 8,0 Hz), 8,09 (1 H, dt, 7 = 8,1 Hz), 8,68 (1 H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), 9,00 (1 H, d, J = 2,0 Hz). EXEMPLO 16A: SÍNTESE DE 1,11 -O-DICICLOPROPANOCARBONIL-1,11 -DIDESACETILPIRIPIROPENO A
[0108] 1,11-Didesacetilpiripiropeno A (25,76 g) foi colocado em suspensão em acetato de etila (130 mL), piridina (15,84 g) foi adicionada à suspensão. A mistura foi esfriada de 10 até 15° C. Cloreto de ciclopropanocarbonila (15,70 g) foi adicionado às gotas a este, e a mistura foi agitada a 25 até 30° C durante 3 h. A solução de reação foi esfriada novamente para 10 até 15° C, e água (50 mL) foi adicionada às gotas a esta. A mistura foi ajustada para o pH 2,59 pela adição de ácido clorídrico 5 N, seguido pela separação. A camada orgânica foi lavada com água de bicarbonato de sódio a 5 % (50 mL) e salmoura a 10 % (50 mL) nesta ordem. A solução de acetato de etila assim obtida foi removida por evaporação sob a pressão reduzida e foi ainda substituída com metanol para ajustar o volume do líquido a cerca de 130 mL. Água (130 mL) foi adicionada às gotas a este. O pó amarelo claro precipitado foi coletado por filtração, foi lavado duas vezes com uma solução de metanol aquosa a 50 % (40 mL), e foi seco a 40° C durante 23 h para fornecer 30,80 g de 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,11-didesacetilpiripiropeno A. Os resultados da medição por 1H-RMN mostraram que os dados de 1H-RMN estavam de acordo com aqueles do composto produzido no Exemplo 16. EXEMPLO 17: SÍNTESE DE 1,11 -O-DICICLOPROPANOCARBONIL-1,7,11 -TRIDESACETILPIRIPIROPENO A
[0109] 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,11-didesacetilpiripiropeno A (67 mg) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 16 foi dissolvido em uma solução de metanol aquosa a 95 % (0,07 mL). Carbonato de sódio (22 mg) foi adicionado à solução a 0° C. A mistura foi agitada nesta temperatura durante 4 dias. Ácido acético depois foi adicionado a esta. Metanol foi removido por evaporação sob a pressão reduzida, e o resíduo foi extraído com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto (74 mg) de 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em camada fina preparativa (sílica gel da Merck 60F254 0,5 mm, clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer 1,11-O- diciclopropano-carbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (47 mg, rendimento 76 %). Dados de ESI-MS e dados de 1H-RMN do composto estavam de acordo com aqueles do composto produzido no Exemplo 5. EXEMPLO 17A: SÍNTESE DE 1,11 -O-DICICLOPROPANOCARBONIL-1 ,7,11 -TRIDESACETILPIRIPIROPENO A
[0110] 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,11-didesacetilpiripiropeno A (30,00 g) foi colocado em suspensão em um líquido misturado composto de água (20 mL) e metanol (190 mL), e a mistura foi esfriada para 0 a 5° C. Uma solução de metanol 1 M (4,49 mL) de metóxido de sódio foi adicionada a este, e a mistura foi agitada nesta temperatura durante 23 h. Ácido clorídrico a 1,2 % (20 mL) foi adicionado à solução de reação, e a mistura foi filtrada através de um filtro de 0,5 μm, seguido por evaporação sob a pressão reduzida para ajustar o volume do líquido a cerca de 90 mL. Um líquido misturado (120 mL) de metanol/água = 2/1 foi adicionado ao resíduo para ajustar o volume do líquido a cerca de 150 mL. Além disso, um líquido misturado (120 mL) de metanol/água = 2/1 foi adicionado a este para ajustar o volume do líquido a cerca de 180 mL. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 1 h, depois foi esfriada até 5° C, e foi agitada durante 17 h. O pó amarelo claro precipitado foi coletado por filtração, foi lavado duas vezes com uma solução de metanol aquosa a 30 % (50 mL), e foi seco a 40° C durante 22 h para fornecer 23,82 g de 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11- tridesacetilpiripiropeno A. Os resultados da medição por 1HNMR mostraram que os dados de 1H-RMN estavam de acordo com aqueles do composto produzido no Exemplo 17. EXEMPLO 18: SÍNTESE DE 7-O-CLOROACETIL-1 ,7,11 -TRIDESACETIL-1,11 -O-ISOPROPILIDENO- PIRIPIROPENO A
[0111] 1,7,11-Tridesacetil-1,11-O-isopropilidenopiripiropeno A (100 mg) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 11 foi dissolvido em tetraidrofurano (2 mL), e trietilamina (61 mg) e anidrido cloroacético (103 mg) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3,5 h, e a solução de reação depois foi vertida em água e foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto (118 mg) de 7-O-cloroacetil-1,7,11-tridesacetil-1,11-O-isopropilidenopiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em camada fina preparativa (sílica gel da Merck 60F254 0,5 mm, clorofórmio:metanol = 20:1) para fornecer 7-O-cloroacetil-1,7,11-tridesacetil-1,11-O- isopropilidenopiripiropeno A (80 mg, rendimento 70 %). ESI-MS: m/z 574 (M+H)+; 1H-RMN (CDCl3): δ 1,11 (3 H, s), 1,16 (1 H, dd, J = 2,4, 12,6 Hz), 1,33 - 1,41 (1 H, m), 1,44 (3 H, s), 1,45 (3 H, s), 1,52 (1 H, d, J = 4,0 Hz), 1,58 - 1,65 (1 H, m), 1,62 (3 H, s), 1,70 (3 H, s), 1,66 - 1,75 (2 H, m), 1,77 - 1,86 (1 H, m), 2,22 (1 H, m), 2,90 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 3,48 (2 H, s), 3,54 (1 H, dd, J = 3,6, 12,0 Hz), 4,19 (2 H, d, J = 4,0 Hz), 5,00 (1 H, m), 5,09 (1 H, dd, J = 5,6, 11,6 Hz), 6,45 (1 H, s), 7,41 (1 H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), 8,10 (1 H, dt, J = 1,6, 8,0 Hz), 8,70 (1 H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), 9,02 (1 H, d, J = 1,6 Hz). EXEMPLO 19:. SÍNTESE DE 7-O-CLOROACETIL-1 ,7,11 -TRIDESACETILPIRIPIROPENO A
[0112] 7-O-cloroacetil-1,7,11-tridesacetil-1,11-O-isopropilideno- piripiropeno A (35 mg) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 18 foi dissolvido em tetraidrofurano (0,6 mL) e metanol (1,2 mL), e p- toluenossulfonato de piridínio (61 mg) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 31 h, e a solução de reação depois foi vertida em água e foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto (30 mg) de 7-O-cloroacetil-1,7,11- tridesacetilpiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em camada fina preparativa (sílica gel da Merck 60F254 0,5 mm, clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer 7-O-cloroacetil-1,7,11- tridesacetilpiripiropeno A (24 mg, rendimento 74 %). ESI-MS: m/z 534 (M+H)+; 1H-RMN (CD3OD): δ 0,74 (3 H, s), 1,32 (1 H, m), 1,44 (3 H, s), 1,54 (2 H, nn), 1,69 - 1,75 (2 H, m), 1,75 (3 H, s), 1,79 - 1,86 (1 H, m), 1,91 - 1,94 (1 H, m), 2,12 (1 H, m), 3,26 (1 H, d, J = 11,6 Hz), 3,52 (1 H, d, J = 10,8 Hz), 3,67 (1 H, dd, J = 5,2, 11,6 Hz), 4,33 (2 H, d, J = 2,4 Hz), 4,98 (1 H, m), 5,15 (1 H, dd, J = 5,2, 11,6 Hz), 6,79 (1 H, s), 7,55 (1 H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), 8,28 (1 H, dt, J = 2,4, 8,0 Hz), 8,62 (1 H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), 9,02 (1 H, d, J = 2,4 Hz). EXEMPLO 20: SÍNTESE DE 7-O-CLOROACETIL-1,11 -O-DICICLOPROPANOCARBONIL-1 ,7,11- TRIDESACETILPIRIPIROPENO A
[0113] 7-O-cloroacetil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (21 mg) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 19 foi dissolvido em N,N- dimetilformamida (1,2 mL), e piridina (0,3 mL) e cloreto de ciclopropanocarbonila (25 mg) foram adicionados à solução a 0° C. A mistura foi agitada nesta temperatura durante 2,5 h. A solução de reação depois foi vertida em água, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de magnésio anidro. O solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto (37 mg) de 7-O-cloroacetil- 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em camada fina preparativa (sílica gel da Merck 60F254 0,5 mm, clorofórmio:metanol = 30:1) para fornecer 7-O- cloroacetil-1,11-O-diciclopropano-carbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (16 mg, rendimento 58 %). ESI-MS: m/z 670 (M+H)+; 1H-RMN (CDCl3): δ 0,85 - 0,90 (4 H, m), 0,91 (3 H, s), 0,96 - 1,08 (4 H, m), 138 (1 H, dt, J = 4,0, 12,6 Hz), 1,45 (3 H, s), 1,54 - 1,67 (5 H, m), 1,72 (3 H, s), 1,81 - 1,95 (3 H, m), 2,17 (1 H, m), 2,89 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 3,78 (2 H, s), 4,17 (2 H, d, J = 2,8 Hz), 4,82 (1 H, dd, J = 4,8, 11,6 Hz), 5,01 (1 H, m), 5,09 (1 H, dd, J = 5,2, 11,6 Hz), 6,45 (1 H, s), 7,41 (1 H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), 8,10 (1 H, dt, J = 1,6, 8,0 Hz), 8,69 (1 H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), 9,02 (1 H, d, J = 1,6 Hz). EXEMPLO 21: SÍNTESE DE 1,11 -O-DICICLOPROPANOCARBONIL-1 ,7,11 -TRIDESACETILPIRIPIROPENO A
[0114] 7-O-cloroacetil-1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11- tridesacetilpiripiropeno A (14 mg) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 20 foi dissolvido em uma solução de metanol aquosa a 95 % (1,4 mL). Hidrogeno carbonato de sódio (1,9 mg) depois foi adicionado à solução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h. Ácido acético foi adicionado a esta, e metanol depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto de 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11- tridesacetilpiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna em camada fina preparativa (sílica gel da Merck 60F254 0,5 mm, clorofórmio:metanol = 10:1) para fornecer 1,11-O-diciclopropanocarbonil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (12 mg, rendimento 94 %). Dados de ESI-MS e dados de 1H-RMN do composto estavam de acordo com aqueles do composto produzido no Exemplo 5. EXEMPLO 22: SÍNTESE DE 1,11 -O-BENZILIDENO-1 ,7,11 -TRIDESACETILPIRIPIROPENO A
[0115] 1,7,11-Tridesacetilpiripiropeno A (1,0 g) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 10 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (10 mL). P-toluenossulfonato de piridínio (2,75 g) e benzaldeído dimetil acetal (3,3 g) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 5 h. A solução de reação depois foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro, e o solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto de 1,11-O- benzilideno-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (Mega Bond Elut (Varian), acetona:clorofórmio = 1:10) para fornecer 1,11-O-benzilideno-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (887 mg, rendimento 74 %). Os resultados da medição por ESI-MS e 1N-RMN mostraram que o composto foi PR-93 descrito no Pedido de Patente Japonês Aberto ao Público No 269065/1996. EXEMPLO 23: SÍNTESE DE 1,11 -O-BENZILIDENO-7-O-CLOROACETIL-1,7,11 -TRIDESACETIL-PIRIPIROPENO A
[0116] 1,11-O-benzilideno-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (1,0 g) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 22 foi dissolvido em piridina (2,5 mL). Anidrido cloroacético (206 mg) foi adicionado à solução a 0° C. A mistura foi agitada nesta temperatura durante 1,5 h, e a solução de reação depois foi vertida em água. A mistura foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto de 1,11-O-benzilideno-7-O-cloroacetil- 1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (Mega Bond Elut (Varian), acetona:hexano = 1:100) para fornecer 1,11-O-benzilideno-7-O-cloroacetil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (359 mg, rendimento 72 %). ESI-MS: m/z 622 (M+H)+; 1H-RMN (CDCl3): δ 1,19 - 1,22 (1 H, m), 1,25 (3 H, s), 1,41 (1 H, m), 1,48 (3 H, s), 1,53 - 1,56 (1 H, m), 1,70 (3 H, s), 1,70 - 1,84 (3 H, m), 1,95 (1 H, m), 2,27 (1 H, m), 2,88 (1 H, d, J = 1,6 Hz), 3,49 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 3,50 - 3,53 (1 H, m), 3,89 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 3,2 Hz), 5,02 (1 H, m), 5,12 (1 H, dd, J = 5,2, 11,6 Hz), 5,54 (1 H, s), 6,46 (1 H, s), 7,33 - 7,43 (4 H, m), 7,51 (2 H, dd, J = 8,0 Hz), 8,11 (1 H, dt, J = 2,0, 8,0 Hz), 8,70 (1 H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), 9,02 (1 H, d, J = 2,0 Hz). EXEMPLO 24: SÍNTESE DE 7-O-CLOROACETIL-1 ,7,11 -TRIDESACETILPIRIPIROPENO A
[0117] 1,11-O-benzilideno-7-O-cloroacetil-1,7,11-tridesacetil- piripiropeno A (10 mg) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 23 foi dissolvido em clorofórmio (1 mL) e metanol (9 mL), e ácido 10-canforsulfônico (3 mg) foi adicionado à solução.A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 5 dias. A solução de reação depois foi vertida em água, e a mistura foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto de 7-O- cloroacetil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (Mega Bond Elut (Varian), acetona:clorofórmio = 1 10) para fornecer 7-O-cloroacetil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A (8 mg, rendimento 100 %). Dados de ESI-MS e dados de 1H-RMN do composto estavam de acordo com aqueles do composto produzido no Exemplo 19. EXEMPLO 25: SÍNTESE DE 1,7,11 -TRIDESACETIL-1,1 1 -O-P-METOXIBENZILIDENOPIRIPIROPENO A 1,7,11-Tridesacetilpiripiropeno A (1,0 g) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 10 foi dissolvido em N,N-dimetilformamida (22 mL). P-toluenossulfonato de piridínio (2,76 g) e p-metoxibenzaldeído dimetil acetal (0,4 g) foram adicionados à solução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 4 h. A solução de reação depois foi vertida em água, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto de 1,7,11-tridesacetil-1,11-O-pmetoxibenzilidenopiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (Mega Bond Elut (Varian), acetona:clorofórmio = 1:10) para fornecer 1,7,11-tridesacetil-1,11-O-p- metoxibenzilidenopiripiropeno A (520 mg, rendimento 41 %). Os resultados da medição por ESI-MS e 1H-RMN mostraram que o composto foi PR-124 descrito no Pedido de Patente Japonês Aberto ao Público No 269065/1996. EXEMPLO 26: SÍNTESE DE 7-O-CLOROACETIL-1,7,11 -TRIDESACETIL-1,11 -O-P-METOXIBENZILIDENO- PIRIPIROPENO A
[0118] 1,7,11-Tridesacetil-1,11-O-p-metoxibenzilidenopiripiropeno A (100 mg) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 25 foi dissolvido em tetraidrofurano (2 mL). Trietilamina (50 mg) e anidrido cloroacético (60 mg) foram adicionados à solução.A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 2,5 h, e a solução de reação depois foi vertida em água e foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto brutode7-O- cloroacetil-1,7,11-tridesacetil-1,11-O-p-metoxibenzilidenopiripiropeno A. O produto bruto foi recristalizado de metanol e acetato de etila, e o produto recristalizado foi ainda purificado por cromatografia em sílica gel (Mega Bond Elut (Varian), acetona:clorofórmio = 1:30) para fornecer 7-O-cloroacetil-1,7,11- tridesacetil-1,11-O-p-metoxibenzilidenopiripiropeno A (83 mg, rendimento 75 %). ESI-MS: m/z 652 (M+H)+; 1H-RMN (CDCl3): δ 1,20 (1 H, m), 1,24 (3 H, s), 1,40 (1 H, m), 1,47 (3 H, s), 1,54 (1 H, d, J = 3,6 Hz), 1,72 (3 H, s), 1,66 - 1,80 (311, m), 1,93 (1 H, m), 2,26 (1 H, m), 2,87 (1 H, d, J = 2,0 Hz), 3,47 (1 H, d, J = 10,0 Hz), 3,47 - 3,51 m), 3,80 (3 H, s), 3,87 (1 H, d, J = 10,4 Hz), 4,20 (2 H, d, J = 3,2 Hz), 5,01 (1 H, m), 5,12 (1 H, dd, J = 5,6, 11,6 Hz), 5,50 (1 H, s), 6,46 (1 H, s), 6,90 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 7,41 (1 H, dd, J = 4,8, 12,0 Hz), 7,43 (2 H, d, J = 8,8 Hz), 8,10 (1 H, dt, J = 2,0, 8,4 Hz), 8,70 (1 H, dd, J = 2,4, 4,8 Hz), 9,02 (1 H, d, J = 2,0 Hz). EXEMPLO 27: SÍNTESE DE 7-O-CLOROACETIL-1 ,7,11 -TRIDESACETILPIRIPIROPENO A
[0119] 7-O-cloroacetil-1,7,11-tridesacetil-1,11-O-p- metoxibenzilideno-piripiropeno A (30 mg) sintetizado pelo processo descrito no Exemplo 26 foi dissolvido em clorofórmio (5 mL) e metanol (1 mL), e ácido 10- canforsulfônico (3 mg) foi adicionado à solução. A mistura foi agitada na temperatura ambiente durante 5 dias, e a solução de reação depois foi vertida em água e foi extraída com clorofórmio. A camada de clorofórmio foi lavada com salmoura saturada e foi seca em sulfato de sódio anidro. O solvente depois foi removido por evaporação sob a pressão reduzida para fornecer um produto bruto de 7-O-cloroacetil-1,7,11-tridesacetilpiripiropeno A. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (Mega Bond Elut (Varian), acetona:clorofórmio = 1:5) para fornecer 7-O-cloroacetil-1,7,11- tridesacetilpiripiropeno A (14 mg, rendimento 69 %). Dados de ESI-MS e dados de 1H-RMN do composto estavam de acordo com aqueles do composto produzido no Exemplo 19.

Claims (4)

1. PROCESSO PARA PRODUZIR UM COMPOSTO C representado pela fórmula C: [Fórmula química 23]
Figure img0026
em que R’ representa ciclopropanocarbonila, caracterizado pelo fato de compreender: acilar hidroxila nas posições 1 e 11 do composto Fb representado pela fórmula Fb: [Fórmula química 24]
Figure img0027
em que R1b representa formila; alquilcarbonila C1-4 de cadeia reta substituído ou não substituído; benzila substituído ou não substituído; grupo - SiR3R4R5 em que R3, R4, e R5 todos independentemente representam alquila ou fenila C1-6 de cadeia reta ou cadeia ramificada; alquilóxi C1-6-alquila C1-6 substituído ou não substituído por átomo de halogênio; alquiltio C1-6-alquila C1-6 substituído ou não substituído por átomo de halogênio; alquila C1-4 de cadeia reta, cadeia ramificada, ou cíclico substituído ou não substituído por átomo de halogênio, contanto que, quando alquila no grupo alquila C1-4 for de um tipo de cadeia ramificada ou cíclico, o grupo alquila é alquila C3-4; alquenila C2-6 substituído ou não substituído por átomo de halogênio; alquinila C2-6 substituído ou não substituído por átomo de halogênio; ou um grupo heterocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, em que, em R1b, o substituinte opcionalmente possuído por alquilcarbonila é selecionado do grupo que consiste de átomos de halogênio, alquilóxi C1-4, haloalquilóxi C1-4, alquilcarbonila C1-4, haloalquilcarbonila C1-4, alquilcarbonilóxi C1-4, e haloalquilcarbonilóxi C1-4, e o substituinte opcionalmente possuído pelo grupo heterocíclico e benzila é selecionado do grupo que consiste de átomos de halogênio, alquila C1-4, alquilóxi C1-4, haloalquilóxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquila C1-4, alquilcarbonila C1-4, haloalquilcarbonila C1-4, alquilcarbonilóxi C1-4, haloalquilcarbonilóxi C1-4, nitro e ciano, com um agente de acilação correspondendo a R’, dito agente de acilação sendo de fórmula R’OH, R’Cl ou (R’)2O, para fornecer o composto B2b representado pela fórmula B2b: [Fórmula química 25]
Figure img0028
em que R1b e R’ são como definidos acima, e depois remover o grupo protetor na posição 7 do composto B2b.
2. PROCESSO, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto Fb ser obtido por um processo que compreende: hidrolisar acila nas posições 1, 7, e 11 do composto A4 representado pela fórmula A4: [Fórmula química 27]
Figure img0029
em que A1, A7 e A11, que podem ser os mesmos ou diferentes, representam acetila ou propionila, com uma base para desacilar o composto A4, depois proteger hidroxila nas posições 1 e 11 para fornecer o composto D representado pela fórmula D: [Fórmula química 28]
Figure img0030
em que dois R2s juntos representam um grupo selecionado dos grupos representados pelas fórmulas D-1, D-2, D-3 e D-4: [Fórmula química 29]
Figure img0031
em que Y1 representa um átomo de hidrogênio ou alquila C1-4; Xs, que pode ser o mesmo ou diferente, representa um átomo de hidrogênio, alcóxi C1-4 ou nitro; e n é 0 a 5, depois proteger hidroxila na posição 7 do composto D para fornecer o composto E representado pela fórmula E: [Fórmula química 30]
Figure img0032
em que R1b representa formila; alquilcarbonila C1-4 de cadeia reta substituído ou não substituído; benzila substituído ou não substituído; grupo - SiR3R4R5 em que R3, R4, e R5 todos independentemente representam alquila ou fenila C1-6 de cadeia reta ou cadeia ramificada; alquilóxi C1-6-alquila C1-6 substituído ou não substituído por átomo de halogênio; alquiltio C1-6-alquila C1-6 substituído ou não substituído por átomo de halogênio; alquila C1-4 de cadeia reta, cadeia ramificada, ou cíclico substituído ou não substituído por átomo de halogênio, contanto que, quando alquila no grupo alquila C1-4 for de um tipo de cadeia ramificada ou cíclico, o grupo alquila é alquila C3-4; alquenila C2-6 substituído ou não substituído por átomo de halogênio; alquinila C2-6 substituído ou não substituído por átomo de halogênio; ou um grupo heterocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, em que, em R1b, o substituinte opcionalmente possuído por alquilcarbonila é selecionado do grupo que consiste de átomos de halogênio, alquilóxi C1-4, haloalquilóxi C1-4, alquilcarbonila C1-4, haloalquilcarbonila C1-4, alquilcarbonilóxi C1-4, e haloalquilcarbonilóxi C1-4, e o substituinte opcionalmente possuído pelo grupo heterocíclico e benzila é selecionado do grupo que consiste de átomos de halogênio, alquila C1-4, alquilóxi C1-4, haloalquilóxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquila C1-4, alquilcarbonila C1-4, haloalquilcarbonila C1-4, alquilcarbonilóxi C1-4, haloalquilcarbonilóxi C1-4, nitro e ciano, e R2 é como definido acima, e ainda remover os grupos protetores nas posições 1 e 11 do composto E para fornecer o composto Fb representado pela fórmula Fb: [Fórmula química 31]
Figure img0033
em que R1b é como definido acima.
3. COMPOSTO, caracterizado pelo fato de ser representado pela fórmula B2b: [Fórmula química 33]
Figure img0034
em que R1b representa formila; alquilcarbonila C1-4 de cadeia reta substituído ou não substituído; benzila substituído ou não substituído; grupo - SiR3R4R5 em que R3, R4, e R5 todos independentemente representam alquila ou fenila C1-6 de cadeia reta ou cadeia ramificada; alquilóxi C1-6-alquila C1-6 substituído ou não substituído por átomo de halogênio; alquiltio C1-6-alquila C1-6 substituído ou não substituído por átomo de halogênio; alquila C1-4 de cadeia reta, cadeia ramificada, ou cíclico substituído ou não substituído por átomo de halogênio, contanto que, quando alquila no grupo alquila C1-4 for de um tipo de cadeia ramificada ou cíclico, o grupo alquila é alquila C3-4; alquenila C2-6 substituído ou não substituído por átomo de halogênio; alquinila C2-6 substituído ou não substituído por átomo de halogênio; ou um grupo heterocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, em que, em R1b, o substituinte opcionalmente possuído por alquilcarbonila é selecionado do grupo que consiste de átomos de halogênio, alquilóxi C1-4, haloalquilóxi C1-4, alquilcarbonila C1-4, haloalquilcarbonila C1-4, alquilcarbonilóxi C1-4, e haloalquilcarbonilóxi C1-4, e o substituinte opcionalmente possuído pelo grupo heterocíclico e benzila é selecionado do grupo que consiste de átomos de halogênio, alquila C1-4, alquilóxi C1-4, haloalquilóxi C1-4, alquiltio C1-4, haloalquila C1-4, alquilcarbonila C1-4, haloalquilcarbonila C1-4, alquilcarbonilóxi C1-4, haloalquilcarbonilóxi C1-4, nitro e ciano, e R’ representa ciclopropanocarbonila.
4. COMPOSTO, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que R1b representa acetila; cloroacetila; grupo -SiR3R4R5 em que R3, R4, e R5 todos independentemente representam alquila ou fenila C1-6 de cadeia reta ou cadeia ramificada; ou um grupo heterocíclico de cinco ou seis membros saturado ou insaturado substituído ou não substituído, e R’ representa ciclopropanocarbonila.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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RU2532441C2 (ru) * 2009-05-13 2014-11-10 Мейдзи Сейка Фарма Ко., Лтд. Способ получения производных пирипиропена
WO2010150739A1 (ja) * 2009-06-23 2010-12-29 学校法人北里研究所 Ａｃａｔ２阻害活性を示す水酸基含有ピリピロペン誘導体
BR122021004512B8 (pt) 2010-01-26 2022-12-13 Meiji Seika Pharma Co Ltd Métodos para produzir piripiropeno a e método para produzir 4-hidroxi-6-(piridin-3-il)-3-((2e,6e)-3,7,11-trimetildodeca-2,6,10-trienil)-2h-pirano-2-ona
BR112012019458B8 (pt) 2010-01-26 2022-08-02 Mmag Co Ltd construção de ácidos nucleicos, transformante, e métodos para produzir piripiropenos
CN102791871A (zh) * 2010-01-26 2012-11-21 明治制果药业株式会社 通过酶法生产啶南平衍生物的方法
UA111151C2 (uk) * 2010-03-01 2016-04-11 Мейдзі Сейка Фарма Ко., Лтд. Спосіб одержання похідних пірипіропену
CN103025161A (zh) 2010-05-24 2013-04-03 明治制果药业株式会社 有害生物防治剂
WO2011147953A1 (en) 2010-05-28 2011-12-01 Basf Se Pesticidal mixtures
MX339218B (es) 2010-05-28 2016-05-17 Basf Se Mezclas de plaguicidas.
JP2013166704A (ja) * 2010-06-16 2013-08-29 Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 新規殺虫剤
WO2011161132A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Basf Se Pesticidal mixtures
WO2011161131A1 (en) 2010-06-25 2011-12-29 Basf Se Herbicidal mixtures
CN110294765A (zh) 2010-09-14 2019-10-01 巴斯夫欧洲公司 含有啶南平杀虫剂和助剂的组合物
KR101938020B1 (ko) 2010-09-14 2019-01-11 바스프 에스이 피리피로펜 살곤충제 및 염기를 함유하는 조성물
JP6085622B2 (ja) 2012-03-12 2017-02-22 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ ピリピロペン殺虫剤ｉを含有する液体濃厚製剤
WO2013135605A1 (en) 2012-03-12 2013-09-19 Basf Se Liquid concentrate formulation containing a pyripyropene insecticide ii
CN104168769B (zh) * 2012-03-12 2016-12-14 巴斯夫欧洲公司 生产啶南平杀虫剂的含水悬浮液浓缩物配制剂的方法
KR102056607B1 (ko) 2012-03-13 2019-12-17 바스프 에스이 피리피로펜 살충제 ｉｉｉ 함유 액체 농축 제형
JP6328661B2 (ja) * 2013-01-16 2018-05-23 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ ピリピロペン化合物の製造方法
JP6478921B2 (ja) 2013-01-16 2019-03-06 ビーエーエスエフ ソシエタス・ヨーロピアＢａｓｆ Ｓｅ ピリピロペン殺有害生物剤を含む液体乳化製剤の調製方法
BR112015017743A2 (pt) * 2013-01-25 2017-07-11 Basf Se método para a produção de uma formulação de concentrados em suspensão aquosa
ES2705537T3 (es) 2013-03-28 2019-03-25 Basf Se Producción de piripiropenos a partir de biomasa seca
CN113735924A (zh) * 2021-09-01 2021-12-03 河北威远生物化工有限公司 一种23-酮阿维菌素B2a/B2b衍生物的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5111171B1 (pt) * 1971-06-28 1976-04-09 Sumitomo Chemical Co
JP3233476B2 (ja) 1992-10-22 2001-11-26 社団法人北里研究所 Ｆｏ−１２８９物質およびその製造法
JPH08239385A (ja) 1995-03-03 1996-09-17 Kitasato Inst:The Ｆｏ−１２８９物質およびその製造法
JP3725198B2 (ja) 1995-03-27 2005-12-07 社団法人北里研究所 ピリピロペン誘導体
JPH08269065A (ja) 1995-04-03 1996-10-15 Kitasato Inst:The ピリピロペン誘導体
KR100522446B1 (ko) 2003-01-07 2005-10-18 한국생명공학연구원 아실 코에이:콜레스테롤 아실 트란스퍼라제의 저해활성을갖는 화합물 또는 그 염을 유효성분으로 하는 살충제
US7491738B2 (en) * 2005-06-01 2009-02-17 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Pest control agents
TWI388282B (zh) * 2005-06-01 2013-03-11 Meiji Seika Pharma Co Ltd 害蟲控制劑
KR100943983B1 (ko) 2006-07-27 2010-02-26 한국생명공학연구원 피리피로펜 유도체 및 이를 포함하는 살충제 조성물
WO2008066153A1 (fr) * 2006-11-30 2008-06-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Agent antiparasitaire

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Publication number Publication date
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