BR112012018232B1 - Compostos derivados de furo [3,2-b] pirano úteis na síntese de análogos de halicondrina b e métodos de sintetização de er-80402 e de eribulina - Google Patents

Compostos derivados de furo [3,2-b] pirano úteis na síntese de análogos de halicondrina b e métodos de sintetização de er-80402 e de eribulina Download PDF

Info

Publication number
BR112012018232B1
BR112012018232B1 BR112012018232-3A BR112012018232A BR112012018232B1 BR 112012018232 B1 BR112012018232 B1 BR 112012018232B1 BR 112012018232 A BR112012018232 A BR 112012018232A BR 112012018232 B1 BR112012018232 B1 BR 112012018232B1
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
alkyl
sulfonate
heteroaryl
attached
compound
Prior art date
Application number
BR112012018232-3A
Other languages
English (en)
Other versions
BR112012018232B8 (pt
BR112012018232A2 (pt
Inventor
Atsushi Endo
Charle E. Chase
Francis G. Fang
Original Assignee
Eisai R&D Management Co., Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai R&D Management Co., Ltd filed Critical Eisai R&D Management Co., Ltd
Publication of BR112012018232A2 publication Critical patent/BR112012018232A2/pt
Publication of BR112012018232B1 publication Critical patent/BR112012018232B1/pt
Publication of BR112012018232B8 publication Critical patent/BR112012018232B8/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic System
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Abstract

COMPOSTOS DERIVADOS DE FURO [3,2-B] PIRANO ÚTEIS NA SÍNTESE DE ANÁLOGOS DE HALICONDRINA B E MÉTODOS DE SINTETIZAÇÃO DE ER-80402 E DE ERIBULINA. A presente invenção refere-se em geral a compostos úteis para a síntese de análogos de halicondrina B, tais como eribulina ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, por exemplo, mesilato de eribulina. Exemplos de compostos são da fórmula (I), (II) ou ( III).

Description

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0001] A invenção refere-se a compostos úteis na síntese de aná logos de halicondrina B.
[0002] O mesilato de eribulina, um inibidor não taxano dinâmico de microtubulos, é um análogo sintético estruturalmente simplificado do produto marinho natural halicondrina B. Métodos para a síntese de eri- bulina e outros análogos da halicondrina B estão descritos na Publicação Internacional N° WO 2005/118565 e na Patente U.S. N° 6.214.865. Novos intermediários para a síntese dos análogos da hali- condrina B, especificamente da eribulina são desejáveis.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0003] De um modo geral a invenção exibe compostos úteis para a síntese de análogos da halicondrina B, tais como a eribulina, incluindo os sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, como por exemplo, o mesilato de eribulina.
[0004] Em um aspecto, a invenção proporciona um composto que tem a fórmula (I):
Figure img0001
na qual X é halogênio ou oxo; Z é um grupo de substituição; Q é- C(O)H, -CH=CHC(O)OY1, -C(R)H(CH2)nOY1, ou -C(R)HCH2C(O)OY1; R é H ou OY2; Y1 e Y2 são cada um independentemente H ou um gru- po de proteção hidroxila ; e n é 1 ou 2. Os compostos de exemplo têm a fórmula (Ia):
Figure img0002
[0005] Em modalidades específicas, Q é is -(CH2)3OYi, por exem plo, em que Y1, junto com o oxigênio ao qual ele está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato, ou éter. Por exemplo Y1 é pivaloila, acetila, benzoíl, p-bromobenzoíl, p- metoxibenzoila, 1-naftoila, 2-naftoila, o-ftaloila, benzila, p- metóxibenzila, trifenilmetila, tri(C1-C6 alquila) silila, tri(C6-C10) aril ou C1-C6 heteroaril)silila, di(c6-C10 aril ou C1-C6 heteroarila(C1-C6 al- quil)silila ou (C1-C6-heteroaril)di(C1-C6 alquil) silila.
[0006] Em outras modalidades, X é halogênio, e/ou Z é halogênio ou (C1-C6)alquil sulfonato (tais como triflato, iodeto, ou brometo).
[0007] Em outras modalidades, os compostos são da fórmula (Ib):
Figure img0003
, em que YI é H, pivaloíla, benzoíla, p-bromobenzoíla, 1-naftoíla, 2-naftoíla, p-metoxibenzoíla, ou o-ftaloíla ou um sal dos mesmos.
[0008] Em algumas modalidades, Q é -C(O)H, -CH=CHC(O)OY1, ou -C (R)HCH2C(O)OY1; X é bromo, cloro, fluoro, ou oxo; ou Z é halogê- nio, C1-C12 alcóxi, C2-C12 alquil sulfonato, C2-C12 alquenilsulfonato, C6-C20 arilsulfonato carbocíclico, C4-C19 heteroarilsulfonato, C1-C6 heteroarilsulfonato monocíclico, (C6-C15)aril(C1-C6)alquil sulfonato, (C4-C19)heteroaril(C1-C6) alquil sulfonato, (C1-C6)heteroaril(C1- C6)alquil sulfonato, ou diazônio; ou combinações dos mesmos.
[0009] Em outras modalidades, quando Q é -(CH2)3OYI, Z é trifla- to, e X é iodeto, YI não é pivaloíla; quando Q é -(CH2)3OYI, YI é piva- loíla, e Z é triflato, X não é iodeto; ou quando Q é -(CH2)3OYI, YI é pivaloíla, e X é iodeto, Z não é triflato. Alternativamente, quando Z é triflato, e X é iodeto, Q não é -(CH2)3OYI.
[00010] Em outro aspecto, a invenção caracteriza compostos que tem a fórmula (II):
Figure img0004
em que X é halogênio ou oxo; Q é -C(O)H, -CH=CHC(O)OY1, -C(R)H (CH2)nOY1, ou -C(R)HCH2C(O)OY1; R é H ou -OY2; n é 1 ou 2; Y1, Y2, Y3, e Y4 são cada um de modo independente H ou um grupo de proteção hidroxila ; T é oxo ou -OY5; e Y5 é H ou um grupo de proteção hi- droxila, ou Y5, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de saída. Exemplos de compostos têm a fórmula:
Figure img0005
[00011] Em modalidades específicas, Q é -(CH2)3OYI. Nestas modalidades, Y1, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, pode ser um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato, ou éter; Y3 e Y4 podem ser cada um, de modo independente e junto com o átomo de oxigênio ao qual estão ligados, um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato, ou éter, ou Y3 e Y4 junto com os átomos de oxigênio aos quais eles estão ligados podem ser um grupo de proteção hidroxila de carbonato cíclico, boronato cíclico, acetal, cetal, ou silileno cíclico ou 1,1,3,3- tetraisopropilsiloxanodiila; T pode ser -OY5; e/ou Y5, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, pode ser um grupo de proteção hidro- xila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato, ou éter. Nestas modalidades, Y1 é, por exemplo, pivaloíla, acetila, benzoíla, p-bromobenzoíla, p-metoxibenzoíla, 1-naftoíla, 2-naftoíla, o-ftaloíla, benzila, p- metoxibenzila, trifenilmetila, tri(C1-C6 alquil)silila, tri(C6-C10 aril ou C1C6 heteroaril)silila, di (C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)(C1-C6 al- quil)silila, ou (C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)di(C1-C6 alquil)silila; Y3 e Y4 são, por exemplo, cada um de modo independente tri(C1-C6 al- quil)silila, tri(C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril) silila, di (C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)(C1-C6 alquil)silila, ou (C6-C10 aril ou C1-C6 hetero- aril)di(C1-C6 alquil)silila, ou Y3 e Y4 são juntos di(C1-C6alquil) silileno; e/ou Y5 é, por exemplo, acetila, benzoíla, p-bromobenzoíla, p-meto- xibenzoíla, 1-naftoíla, 2-naftoíla, ou o-ftaloíla.
[00012] Em outras modalidades, X é halogênio. Estes compostos também podem ter a fórmula (IIc):
Figure img0006
(IIc), em que Y1 e Y5 são como se segue:
Figure img0007
Figure img0008
[00013] Um composto específico é
Figure img0009
[00014] Em outra modalidade, a invenção caracteriza um composto que tem a fórmula (III):
Figure img0010
em que Q é -C(O)H, -CH=CHC(O)OY1, -C(R)H(CH2)nOY1, ou -C(R)HCH2C(O)OY1; R é H ou -OY2; n é 1 ou 2; Y1, Y2, Y3, e Y4 são cada um de modo independente H ou um grupo de proteção hidroxila ; U é halogênio ou -OY6; Y5 é H ou um grupo de proteção hidroxila ou Y5, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de saída; e Y6 é H ou um grupo de proteção hidroxila ou Y6, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de saída, com a condição de que quando Q é -(CH2)3OYI, U é -OY6, em que -OY6 é um grupo de saída, e Y1, Y3, e Y4 são grupos de proteção, Y5 não é H. Exemplos de compostos têm a fórmula (IIIa):
Figure img0011
[00015] Em modalidades específicas, Q é -(CH2)3OYI. Nestas mo-dalidades, Y1, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é, por exemplo, um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, car- bamato, sulfonato, ou éter; cada um de Y3 e Y4 é, por exemplo, de modo independente e junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato, ou éter, ou Y3 e Y4 junto com os átomos de oxigênio aos quais eles estão ligados são, por exemplo, um grupo de proteção hi- droxila de carbonato cíclico, boronato cíclico, acetal, cetal, ou silileno cíclico ou 1,1,3,3-tetraisopropilsiloxanodiila; e/ou Y5, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é, por exemplo, um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato, ou éter. Em exemplos específicos, Y1 é pivaloíla, acetila, benzoíla, p-bromobenzoíla, p- metoxibenzoíla, 1-naftoíla, 2-naftoíla, o-ftaloíla, benzila, p- metoxibenzila, trifenilmetila, tri(C1-C6 alquil)silila, tri(C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)silila, di(C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)(C1-C6 al- quil)silila, ou (C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)di(C1-C6 alquil)silila; Y3 e Y4 são cada um de modo independente tri(C1-C6 alquil)silila, tri(C6- C10 aril ou C1-C6 heteroaril)silila, di(C6-C10 aril ou C1-C6 hetero- aril)(C1-C6 alquil)silila, ou (C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)di(C1-C6 alquil)silila, ou Y3 e Y4 são juntos di(C1-C6)alquilsilileno; e/ou Y5 é acetila, benzoíla, p-bromobenzoíla, p-metoxibenzoíla, 1-naftoíla, 2-naftoíla, ou o-ftaloíla.
[00016] Em outras modalidades, Y5 é H ou um grupo de proteção hidroxila; Y6 é H; ou -OY6 é um grupo de saída, tal como (C1-C6)alquil sulfonato, (C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)sulfonato, (C6-C15)aril(C1- C6)alquil sulfonato, ou (C1-C6)heteroaril(C1-C6)alquil sulfonato. Grupos de saída específicos incluem mesilato, toluenossulfonato, isopropi- lsulfonato, fenilsulfonato, ou benzilsulfonato.
[00017] Um exemplo específico tem a fórmula:
Figure img0012
[00018] Compostos adicionais da invenção são descritos aqui, neste pedido de patente.
[00019] A invenção caracteriza adicionalmente a aplicação dos compostos da invenção, por exemplo, Compostos E-AM, na fabricação de ER-804028 e análogos de halicondrina B, tais como eribulina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, por exemplo, mesilato de eribulina.
[00020] Em um aspecto, a invenção caracteriza um método de sin- tetização de ER-804028 por (i) reação de um composto que tem a fórmula (I):
Figure img0013
(I) com um composto que tem a fórmu- la (IV):
Figure img0014
(IV), em que Y3, e Y4, são cada um de modo independente H ou um grupo de proteção hidroxila, sob con- dições de ligação de Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK) para produzir um composto de fórmula (II):
Figure img0015
(II) reação do produto da etapa (i) sob condições de frag-mentação de Vasella para produzir um composto de fórmula (III):
Figure img0016
e (III) reação do produto da etapa (ii) sob condições para ete- rificação de Williamson intra molecular para produzir ER-804028:
Figure img0017
[00021] Em outro aspecto, a invenção caracteriza um método de sintetização de eribulina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, por (i) reação de um composto que tem a fórmula (I):
Figure img0018
(I) com um composto que tem a fórmula (IV):
Figure img0019
(IV), em que Y3, e Y4, são cada um de modo independente H ou um grupo de proteção hidroxila, sob con- dições de ligação de NHK para produzir um composto de fórmula (II)
Figure img0020
(II) reação do produto da etapa (i) sob condições de frag- mentação de Vasella para produzir um composto de fórmula (III):
Figure img0021
(III) reação do produto da etapa (ii) sob condições para ete- rificação de Williamson intra molecular para produzir ER-804028:
Figure img0022
(iv) reação de ER-804028 com ER-803896:
Figure img0023
sob condições para produzir ER-804029:
Figure img0024
e (v) reação de ER-804029 sob condições para produzir eri bulina, ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma. O método po- de incluir salificação da eribulina para produzir o sal farmaceuticamen- te aceitável da mesma, por exemplo, mesilato de eribulina. Intermediários e condições de reação adicionais são descritos aqui, neste pedido de patente.
[00022] Centros assimétricos ou quirais existem nos compostos da invenção. A presente invenção inclui os diversos estereoisômeros dos compostos e as misturas dos mesmos, a não ser que especificado de outra forma. Os estereoisômeros individuais dos compostos da presente invenção sapo preparados de forma sintética a partir de materiais de saída comercialmente disponíveis que contém os centros assimétricos ou quirais ou através de preparações de misturas dos compostos seguida pela resolução como é bem conhecida na técnica. Esses métodos de resolução são exemplificados através da separação direta da mistura dos diastereômeros em colunas de cromatografia quiral ou através de métodos de HPLC quiral. Os métodos de separação quirais foram descritos anteriormente (G.B. Cox (ed.) in Preparative Enantioselective Chromatography, 2005, Blackwell Publishing). Al-ternativamente, os compostos quirais podem ser preparados através de uma síntese assimétrica que favoreça a preparação de um diaste- reômero sobre o outro. Os isômeros geométricos também podem existir nos compostos da presente invenção. A presente invenção inclui os diversos isômeros geométricos e as misturas dos mesmos que resultam a partir do arranjo de substituintes em torno de uma ligação dupla de carbono-carbono, tal como os isômeros de configuração Z ou E. Também é reconhecido que as estruturas nas quais as formas tauto- méricas são possíveis, a descrição de uma forma tautomérica é equivalente a descrição de ambas, a não ser que especificado de outra forma. Em determinadas modalidades, um diastereômero de um composto da invenção está presente em uma mistura em uma proporção de 10:1, 201, 301, 501 ou maior quando comparada com outros diaste- reômeros,
[00023] Compostos úteis na invenção podem ser compostos isoto- picamente marcados. Isótopos úteis incluem hidrogênio, carbono, ni-trogênio, e oxigênio (por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, e 17O). Compostos isotopicamente marcados podem ser preparados sintetizando um composto usando um reagente isotopicamente marcado prontamente disponível ao invés de um reagente não isotopicamente marcado.
[00024] Com relação a qualquer uma das definições químicas que se seguem, um número que se segue a um símbolo atômico indica aquele número total de átomos daquele elemento que estão presentes em uma parte química especifica. Como será entendido, outros átomos tais como os átomos de hidrogênio, ou grupos de substituintes, como os descritos aqui, neste pedido de patente, podem estar presentes, quando necessários, para satisfazer as valências dos átomos. Por exemplo, um grupo de C2 alquila não substituído tem a fórmula -CH2- CH3. Quando usado cós os grupos definidos aqui, neste pedido de patente, uma referência ao número de átomos de carbono inclui o carbono divalente nos grupos acetal e cetal, porém não inclui o carbono do carbonila nos grupos de acila, éster, carbonato ou carbamato. Como referência com relação ao número de átomos de oxigênio, nitrogênio ou de enxofre em um grupo heteroarila somente inclui aqueles átomos que fazem parte de um anel heterocíclico.
[00025] Por "acetal" é indicado -CHR (ou -CHR-), em que R é H, alquila, alquenila, arila, ou arilalquila.
[00026] Por "acila" é indicado -C(O)R, em que R é H, alquila, al- quenila, arila, ou arilalquila. Em exemplos de grupos acila, R é H, C1C12 alquila (por exemplo, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12, e C3-C6 alquila), C2-C12 alquenila (por exemplo, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12, e C3-C6 alquenila), C6-C20 arila (por exemplo, C6-C15, C6C10, C8-C20, e C8-C15 arila), C1-C6 heteroarila monocíclico (por exemplo, C1-C4 e C2-C6 heteroarila monocíclico), C4-C19 heteroarila (por exemplo, C4-C10 heteroarila), (C6-C15)aril(C1-C6) alquila, (C1- C6)heteroaril(C1-C6)alquila, ou (C4-C19)heteroaril(C1-C6) alquila. Conforme definido aqui, neste pedido de patente, qualquer grupo hete- roarila presente em um grupo acila tem de 1 a 4 heteroátomos selecionados de modo independente entre O, N, e S.
[00027] Por "alquila" é indicado um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada saturado cíclico (isto é, cicloalquila) ou acíclico de a partir de 1 até 12 carbonos, a menos que especificado de modo diverso. Exemplos de grupos alquila incluem C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12, e C3-C6 alquila. Exemplos específicos incluem metila, etila, 1-propila, 2-propila, 2-metila-1-propila, 1-butila, 2-butila, e semelhantes. A menos que observado de modo diverso, grupos alquila, usado em qualquer contexto aqui, neste pedido de patente, são opcionalmente substituídos com halogênio, alcóxi, arilóxi, arilalquilóxi, oxo, alquiltio, alquilenoditio, alquilamino, [alquenil]alquilamino, [aril]alquilamino, [ari- lalquil]alquilamino, dialquilamino, silila, sulfonila, ciano, nitro, carboxila, ou azido.
[00028] Por "alquilamino" é indicado -NHR, em que R é alquila. Por "[alquenil]alquilamino" é indicado -NRR’, em que R é alquila, e R’ é alquenila. Por "[aril]alquilamino" é indicado -NRR’, em que R é alquila, e R’ é arila. Por "[arilalquil]alquilamino" é indicado -NRR’, em que R é alquila, e R’ é arilalquila. Por "dialquilamino" é indicado -NR2, em que cada R é alquila, selecionado de modo independente.
[00029] Por "alquileno" é indicado um grupo alquila divalentes. Grupos alquileno, usado em qualquer contexto aqui, neste pedido de patente, são opcionalmente substituídos na mesma maneira que grupos alquila. Por exemplo, um grupo C1 alquileno é -CH2-.
[00030] Por "alquilenoditio" é indicado -S-alquileno-S-.
[00031] Por "alquiltio" é indicado -SR, em que R é alquila.
[00032] Por "alquenila" é indicado um grupo hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada cíclico ou acíclico de, a menos que especificado de modo diverso, a partir de 2 a 12 carbonos e contendo uma ou mais ligações duplas carbono-carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem C2-C8, C2-C7, C2-C6, C2-C4, C3-C12, e C3-C6 alquenila. Exemplos específicos incluem etenila (isto é, vinila), 1-propenila, 2- propenila (isto é, alila), 2-metila-1-propenila, 1-butenila, 2-butenila (isto é, crotila), e semelhantes. Grupos alquenila, usado em qualquer contexto aqui, neste pedido de patente, são opcionalmente substituídos na mesma maneira que grupos alquila. Grupos alquenila, usado em qualquer contexto aqui, neste pedido de patente, também podem ser substituídos com um grupo arila.
[00033] Por "alcóxi" é indicado -OU, em que R é alquila.
[00034] Por "arila" é indicado um sistema de anéis monocíclico ou multicíclico que tem um ou mais anéis aromáticos, em que o sistema de anéis é carbocíclico ou heterocíclico. Grupos arila heterocíclicos também são referidos como grupos heteroarila. Um grupo heteroarila inclui 1 a 4 átomos selecionados de modo independente entre O, N, e S. Exemplos de grupos arila carbocíclicos incluem C6-C20, C6-C15, C6-C10, C8-C20, e C8-C15 arila. Um grupo arila preferencial é um grupo C6-10 arila. Exemplos específicos de grupos arila carbocíclicos incluem fenila, indanila, indenila, naftila, fenantrila, antracila, e fluoreni- la. Exemplos de grupos heteroarila incluem anéis monocíclicos que tem de 1 a 4 heteroátomos selecionados de modo independente entre O, N, e S e de 1 a 6 carbonos (por exemplo, C1-C6, C1-C4, e C2-C6). Grupos heteroarila monocíclicos preferencialmente incluem de 5 a 9 membros do anel. Outros grupos heteroarila preferencialmente incluem de 4 a 19 átomos de carbono (por exemplo, C4-C10). Exemplos específicos de grupos heteroarila incluem piridinila, quinolinila, diidro- quinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, diidroquinazolila, e tetraidroqui- nazolila. A menos que de modo diverso specified, grupos arila, usado em qualquer contexto aqui, neste pedido de patente, são opcionalmente substituídos com alquila, alquenila, arila, arilalquila, halogênio, alcóxi, arilóxi, arilalquilóxi, oxo, alquiltio, alquilenoditio, alquilamino, [alque- nil]alquilamino, [aril]alquilamino, [arilalquil]alquilamino, dialquilamino, silila, sulfonila, ciano, nitro, carboxila, ou azido.
[00035] Por "arilalquila" é indicado -R’R", em que R’ é alquileno, e R" é arila.
[00036] Por "arilalquilóxi" é indicado -OU, em que R é arilalquila.
[00037] Por "arilóxi" é indicado -OU, em que R é arila.
[00038] Por "carbamato" é indicado -OC(O)NR2, em que cada R é de modo independente H, alquila, alquenila, arila, ou arilalquila.
[00039] Por "carbonato" é indicado -OC(O)OU, em que R é alquila, alquenila, arila, ou arilalquila.
[00040] Por "carboxila" é indicado -C(O)OH, em forma de ácido livre, ionizad, ou de sal.
[00041] Por "boronato cíclico" é indicado -OBRO-, em que R é alquila, alquenila, arila, arilalquila, alcóxi, ou 2,6-diacetamidofenila.
[00042] Por "carbonato cíclico" é indicado -OC(O)O-.
[00043] Por "silileno cíclico" é indicado -OSÍR2O-, em que cada R é de modo independente alquila, alquenila, arila, arilalquila, ou alcóxi. Por "dialquilsilileno" é indicado um cíclico silileno, em que cada R é alquila.
[00044] Por "éster" é indicado -OC(O)R, em que -C(O)R é um grupo acila, conforme definido aqui, neste pedido de patente, que é ligado ao átomo de oxigênio de uma hidroxila protegida, conforme definido abaixo.
[00045] Por "éter" é indicado -OU, em que R é alquila, alquenila, arilalquila, silila, ou 2-tetraidropiranila.
[00046] Por "halogênio" é indicado fluoro, cloro, bromo, ou iodo.
[00047] Por "cetal" é indicado >CR2 (ou - CR2-), em que cada R é de modo independente alquila, alquenila, arila, ou arilalquila, ou ambos os grupos R são juntos alquileno.
[00048] Por "oxo" ou (O) é indicado =O.
[00049] Por "silila" é indicado -SiR3, em que cada R é de modo in dependente alquila, alquenila, arila, ou arilalquila. Exemplos de grupos silila incluem tri(C1-C6 alquil)silila, tri(C6-C10 aril ou C1-C6 hetero- aril)silila, di(C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)(C1-C6 alquil)silila, e (C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)di(C1-C6 alquil)silila. Será entendido que, quando um grupo silila inclui dois ou mais grupos alquila, alquenila, arila, heteroarila, ou arilalquila, estes grupos são selecionados de modo independente. Conforme definido aqui, neste pedido de patente, qualquer grupo heteroarila presente em um grupo silila tem de 1 a 4 heteroátomos selecionados de modo independente entre O, N, e S.
[00050] Por "sulfonato" é indicado -OS(O)2R, em que R é alquila, alquenila, arila, ou arilalquila. Em exemplos de sulfonatos, R é C1-C12 alquila (por exemplo, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12, e C3-C6 alquila), C2-C12 alquenila (por exemplo, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3- C12, e C3-C6 alquenila), C6-C20 arila carbocíclico (por exemplo, C6C15, C6-C10, C8-C20, e C8-C15 arila), C1-C6 heteroarila monocíclico (por exemplo, C1-C4 e C2-C6 heteroarila), C4-C19 heteroarila (por exemplo, C4-C10 heteroarila), (C6-C15)aril(C1-C6) alquila, (C4- C19)heteroaril(C1-C6)alquila, ou (C1-C6)heteroaril(C1-C6) alquila. Conforme definido aqui, neste pedido de patente, qualquer grupo hete- roarila presente em um grupo sulfonato tem de 1 a 4 heteroátomos selecionados de modo independente entre O, N, e S.
[00051] Por "sulfonila" é indicado -S(O)2R, em que R é alquila, al- quenila, arila, arilalquila, ou silila. Grupos R preferenciais para sulfonila são os mesmos que aqueles descritos acima para sulfonatos.
[00052] Por "grupo de proteção hidroxila" é indicado qualquer grupo capaz de proteger o átomo de oxigênio ao qual está anexado contra reação ou ligação. Grupos de proteção hidroxila são conhecidos na técnica, por exemplo, conforme descrito em Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience, 4th Edition, 2006. Exemplos de grupos de proteção (com o átomo de oxigênio ao qual eles estão anexados) são selecionados de modo independente entre ésteres, carbonatos, carbamatos, sulfonatos, e éteres.
[00053] Em exemplos de grupos de proteção hidroxila de ésteres, R do grupo acila é C1-C12 alquila (por exemplo, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12, e C3-C6 alquila), C2-C12 alquenila (por exemplo, C2C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12, e C3-C6 alquenila), C6-C20 arila carbocí- clico (por exemplo, C6-C15, C6-C10, C8-C20, e C8-C15 arila), C1-C6 heteroarila monocíclico (por exemplo, C1-C4 e C2-C6 heteroarila), C4C19 heteroarila (por exemplo, C4-C10 heteroarila), (C6-C15)aril(C1- C6)alquila, (C4-C19)heteroaril(C1-C6) alquila, ou (C1- C6)heteroaril(C1-C6)alquila. Exemplos específicos de grupos acila para aplicação em ésteres incluem formila, benzoilformila, acetila (por exemplo, não substituído ou cloroacetila, trifluoroacetila, metoxiacetila, trifenilmetoxiacetila, e p-clorofenoxiacetila), 3-fenilpropionila, 4-oxopen- tanoíla, 4,4-(etilenoditio)pentanoíla, pivaloíla (Piv), vinilpivaloíla, croto- noíla, 4-metoxi-crotonoíla, naftoíla (por exemplo, 1- ou 2-naftoíla), e benzoíla (por exemplo, não substituído ou substituído, por exemplo, p- metoxibenzoíla, ftaloíla (incluindo sais, tais como uma trietilamina e potássio), p-bromobenzoíla, e 2,4,6-trimetilabenzoíla). Conforme definido aqui, neste pedido de patente, qualquer grupo heteroarila presente em um grupo éster tem de 1 a 4 heteroátomos selecionados de modo independente entre O, N, e S.
[00054] Em exemplos de grupos de proteção hidroxila de carbonato, R é C1-C12 alquila (por exemplo, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12, e C3-C6 alquila), C2-C12 alquenila (por exemplo, C2-C8, C2C6, C2-C4, C3-C12, e C3-C6 alquenila), C6-C20 arila carbocíclico (por exemplo, C6-C15, C6-C10, C8-C20, e C8-C15 arila), C1-C6 heteroarila monocíclico (por exemplo, C1-C4 e C2-C6 heteroarila), C4-C19 hete- roarila (por exemplo, C4-C10 heteroarila), (C6-C15)aril(C1-C6)alquila, (C4-C19)heteroaril(C1-C6)alquila, ou (C1-C6)heteroaril(C1-C6)alquila. Exemplos específicos incluem carbonatos de metila, 9-fluorenilmetila, etila, 2,2,2-tricloroetila, 2-(trimetilsilil)etila, 2-(fenilsulfonil)etila, vinila, alila, t-butila, p-nitrobenzila, e benzila. Conforme definido aqui, neste pedido de patente, qualquer grupo heteroarila presente em um grupo carbonato tem de 1 a 4 heteroátomos selecionados de modo indepen-dente entre O, N, e S.
[00055] Em exemplos de grupos de proteção hidroxila de carbamato, cada R é de modo independente H, C1-C12 alquila (por exemplo, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12, e C3-C6 alquila), C2-C12 alquenila (por exemplo, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12, e C3-C6 alquenila), C6C20 arila carbocíclico (por exemplo, C6-C15, C6-C10, C8-C20, e C8C15 arila), C1-C6 heteroarila monocíclico (por exemplo, C1-C4 e C2C6 heteroarila), C4-C19 heteroarila (por exemplo, C4-C10 heteroarila), (C6-C15)aril(C1-C6)alquila, (C4-C19) heteroaril(C1-C6)alquila, ou (C1- C6)heteroaril(C1-C6)alquila. Exemplos específicos incluem carbama- tos de N-fenila e N-metila-N-(o-nitrofenila). Conforme definido aqui, neste pedido de patente, qualquer grupo heteroarila presente em um grupo carbamato tem de 1 a 4 heteroátomos selecionados de modo independente entre O, N, e S.
[00056] Exemplos de grupos de proteção hidroxila de éteres incluem éteres de C1-C12 alquila (por exemplo, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12, e C3-C6 alquila), éteres de C2-C12 alquenila (por exemplo, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12, e C3-C6 alquenila), éteres de (C6- C15)aril(C1-C6)alquila, éteres de (C4-C19)heteroaril(C1-C6)alquila, éte-res de (C1-C6)heteroaril(C1-C6) alquila, éteres de (C1-C6)alcoxi(C1- C6)alquila, éteres de (C1-C6)alquiltio (C1-C6)alquila, éteres de (C6- C10)aril(C1-C6)alcoxi(C1-C6)alquila, e éteres silílicos (por exemplo, tri(C1-C6 alquil)silila, tri(C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)silila, di(C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)(C1-C6 alquil)silila, e (C6-C10 aril ou C1-C6 he- teroaril)di(C1-C6 alquil)silila). Exemplos específicos de éteres de alquila incluem metila e t-butila, e um exemplo de um éter de alquenila é alila. Exemplos de éteres de alcoxialquila e éteres de alquiltioalquila incluem metoximetila, metiltiometila, (2-metoxietoxi)metila, e β- (trimetilsilil)etoximetila. Exemplos de éteres de arilalquila incluem éteres de benzila, p-metoxibenzila (MPM), 3,4-dimetoxibenzila, trifenilmetila (tritila), o-nitrobenzila, p-nitrobenzila, p-halobenzila, 2,6-diclorobenzila, p-cianobenzila, naftilmetila, e 2- e 4-picolila. Exemplos específicos de éteres de silila incluem éteres de trimetilasilila (TMS), trietilasilila (TES), t-butildimetilasilila (TBS), t-butildifenilsilila (TBDPS), triisopropilsilila (TIPS), e trifenilsilila (TPS). Um exemplo de um éter de arilalquiloxialqui- la é éter benziloximetílico. Conforme definido aqui, neste pedido de pa-tente, qualquer grupo heteroarila presente em um grupo éter tem de 1 a 4 heteroátomos selecionados de modo independente entre O, N, e S.
[00057] Os grupos hidroxila adjacentes podem ser protegidos com um grupo de proteção de diol, tais como acetal (por exemplo, C1-C6 alquila), cetal (por exemplo, C2-C6 alquila ou C3-C6 cicloalquila), sili- leno cíclico, carbonato cíclico, e boronato cíclico. Exemplos de grupos acetal e cetal incluem metileno, etilideno, benzilideno, isopropilideno, ciclohexilideno, e ciclopentilideno. Um exemplo de um silileno cíclico é di-t-butilsilileno. Outro grupo de proteção de diol é 1,1,3,3- tetraisopropilsiloxanodiila. Exemplos de boronatos cíclicos incluem bo- ronatos de metila, etila, fenila, e 2,6-diacetamidofenila.
[00058] Os grupos de proteção podem ser substituídos conforme é de conhecimento na técnica; por exemplo, grupos arila e arilalquila, tais como fenila, benzila, naftila, ou piridinila, podem ser substituídos com C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi, nitro, ciano, carboxila, ou halogênio. Os grupos alquila, tais como metila, etila, isopropila, n-propila, t-butila, n-butila, e sec-butila, e grupos alquenila, tais como vinila e alila, também podem ser substituídos com grupos oxo, arilsulfonila, halogênio, e trialquilsilila. Os grupos de proteção preferenciais são TBS e Piv. Os grupos de proteção que são ortogonais são removidos sob diferentes condições, conforme é de conhecimento geral na técnica.
[00059] Por "grupo de saída" é indicado um grupo que é deslocado durante uma reação química. Grupos de saída adequados são de co-nhecimento geral na técnica, por exemplo, vide, Advanced Organic Chemistry, March, 4th Ed., pp. 351-357, John Wiley and Sons, N.Y. (1992). Os grupos de saída referidos incluem halogênio, C1-C12 alcóxi (por exemplo, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, e C3-C6 alcóxi), C1-C12 alquil sulfonato (por exemplo, C1-C8, C1-C6, C1-C4, C2-C7, C3-C12, e C3-C6 alquil sulfonato), C2-C12 alquenil sulfonato (por exemplo, C2-C8, C2-C6, C2-C4, C3-C12, e C3-C6 alquenil sulfonato), C6-C20 arilsulfonato carbocíclico (por exemplo, C6-C15, C6-C10, C8-C20, e C8-C15 arilsulfo- nato), C4-C19 heteroarilsulfonato (por exemplo, C4-C10 heteroarilsulfo- nato), C1-C6 heteroarilsulfonato monocíclico (por exemplo, C1-C4 e C2-C6 heteroarilsulfonato), (C6-C15)aril(C1-C6)alquil sulfonato, (C4- C19)heteroaril(C1-C6)alquil sulfonato, (C1-C6)heteroaril(C1-C6) alquil sulfonato, e diazônio. Alquil sulfonatos, alquenil sulfonatos, arilsulfonatos, heteroarilsulfonatos, arilalquil sulfonatos, e heteroarilalquil sulfonatos po-dem ser opcionalmente substituídos com halogênio (por exemplo, cloro, iodo, bromo, ou fluoro), alcóxi (por exemplo, C1-C6 alcóxi), arilóxi (por exemplo, C6-C15 arilóxi, C4-C19 heteroarilóxi, e C1-C6 heteroarilóxi), oxo, alquiltio (por exemplo, C1-C6 alquiltio), alquilenoditio (por exemplo, C1-C6 alquilenoditio), alquilamino (por exemplo, C1-C6 alquilamino), [al- quenil]alquilamino (por exemplo, [(C2-C6)alquenil](C1-C6)alquilamino), [aril]alquilamino (por exemplo, [(C6-C10)aril](C1-C6)alquilamino, [(C1- C6)heteroaril](C1-C6) alquilamino, e [(C4-C19)heteroaril](C1- C6)alquilamino), [arilalquil]alquilamino (por exemplo, [(C6-C10)aril(C1- C6)alquil](C1-C6)alquilamino, [(C1-C6)heteroaril(C1-C6)alquil](C1- C6)alquilamino, e [(C4-C19)heteroaril(C1-C6)alquil] (C1-C6)alquilamino), dialquilamino (por exemplo, di(C1-C6 alquil)amino), silila (por exemplo, tri(C1-C6 alquil)silila, tri(C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril) silila, di(C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)(C1-C6 alquil)silila, e (C6-C10 aril ou C1-C6 hete- roaril)di(C1-C6 alquil)silila), ciano, nitro, ou azido. Alquenil sulfonatos po-dem ser opcionalmente substituídos com arila carbocíclico (por exemplo, C6-C15 arila), C1-C6 heteroarila monocíclico, ou C4-C19 heteroarila (por exemplo, C4-C10 heteroarila). Arilsulfonatos podem ser opcionalmente substituídos com alquila (por exemplo, C1-C6 alquila) ou alquenila (por exemplo, C2-C6 alquenila). Conforme definido aqui, neste pedido de pa-tente, qualquer grupo heteroarila presente em um grupo de saída tem de 1 a 4 heteroátomos selecionados de modo independente entre O, N, e S.
[00060] Os exemplos específicos de grupos de saída adequados incluem cloro, iodo, bromo, fluoro, metanossulfonato (mesilato), 4- toluenossulfonato (tosilato), trifluorometanossulfonato (triflato, OTf), nitro-fenilsulfonato (nosilato), e bromo-fenilsulfonato (brosilato). Os grupos de saída também podem ser alem disso substituídos conforme é de conhecimento geral na técnica.
[00061] Por "sal farmaceuticamente aceitável" é indicado um sal dentro do âmbito da sólida avaliação médica, adequado para aplicação em contato com os tecidos de humanos e animais sem indevida toxicidade, irritação, reação alérgica e semelhantes e compatível com uma razoável proporção risco / benefício. Sais farmaceuticamente aceitáveis são de conhecimento geral na técnica. Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis são descritos em: Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences 66:1-19, 1977 e em Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Eds. P.H. Stahl and C.G. Wermuth), Wiley-VCH, 2008. Sais de adição de ácido típicos incluem sais de acetato, adipato, alginato, ascorbato, as- partato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canfo- rato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dode- cilsulfato, etanossulfonato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, he- mi-sulfato, heptonato, hexanoato, hidrobrometo, hidrocloreto, hidroiodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, ma- lato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicoti- nato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, toluenossulfonato, undecanoato, valerato e semelhantes. Um sal preferencial é o sal de mesilato.
[00062] Outras características e vantagens da invenção serão evidentes a partir da descrição e das reivindicações que se seguem.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00063] A presente invenção proporciona compostos e métodos de sua aplicação na síntese de análogos da halicondrina B. De forma específica, os compostos são úteis para a síntese da porção de C14-C35 de análogos da halicondrina B. ER-804028 é um fragmento de C14-C35 que tem sido empregado na síntese de eribulina:
Figure img0025
[00064] Os análogos de halicondrina B, por exemplo, eribulina ou sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, podem ser sintetizados a partir do fragmento de C14-C35 conforme descrito na Patente dos Estados Unidos No. 6.214.865 e na Publicação de Patente Internacional No. WO 2005/118565. Em um exemplo descrito nestas referências, a porção de C14-C35, por exemplo, ER-804028, da molécula é acoplada à porção de C1-C13, por exemplo, ER-803896, para produzir ER-804029, e são realizadas reações adicionais para produzir eribuli- na (Esquema 1):
Figure img0026
Figure img0027
Esquema 1
[00065] A litiação do fragmento de C14-C35 sulfona seguida por acoplamento ao fragmento de C1-C13 aldeído fornece uma mistura de álcoois diastereoméricos (ER-804029). A manipulação e oxidação de grupo de proteção adicional seguidas pela remoção do grupo sulfonila e uma reação de Nozaki-Hiyama-Kishi (NHK) intramolecular proporciona um intermediário, o qual, quando oxidado e tratado com fluoreto de tetrabutilamônio, sofre fechamento do óxi-anel de Michael intra molecular. A formação de cetal mediada por p-toluenossulfonato de piri- dínio e conversão do álcool terminal para uma amina fornece eribulina.
[00066] Por exemplo, conforme descrito na publicação de patente internacional No. WO 2005/118565 (Exemplo 6), ER-804029:
Figure img0028
[00067] (ER 804029) é reagido, por exemplo, oxidado, para produzir ER-804030:
Figure img0029
[00068] (ER-804030); ER-804030 é reagido, por exemplo, dessulfo- nilado, para produzir ER-118049:
Figure img0030
[00069] (ER-118049); ER-118049 é reagido, por exemplo, sob con dições de ligação, para produzir a mistura ER-118047/118048:
Figure img0031
[00070] a mistura ER-118047/118048 é reagida, por exemplo, oxi- dada, para produzir ER-118046:
Figure img0032
[00071] (ER-118046); ER-118046 é reagido para produzir ER- 811475:
Figure img0033
[00072] (ER-811475); ER-811475 é reagido para produzir ER- 076349:
Figure img0034
[00073] (ER-076349); e ER-076349 é reagido, por exemplo, através da conversão do grupo hidroxila primário para uma amina, para produzir eribulina.
[00074] Os sais farmaceuticamente aceitáveis de eribulina, por exemplo, mesilato de eribulina, podem ser formados por métodos conhecidos na técnica, por exemplo, in situ durante o isolamento final e a purificação do composto ou separadamente por reação do grupo de base livre com um ácido orgânico adequado. Em um exemplo, a eribu- lina é tratada com uma solução de MsOH e NH4OH em água e aceto- nitrila. A mistura é concentrada. O resíduo é dissolvido em DCM- pentano, e a solução é adicionada a pentano anídrico. O precipitado resultante é filtrado e secado sob alto vácuo para proporcionar mesila- to de eribulina, conforme mostrado no Esquema 2.
Figure img0035
Esquema 2
[00075] Um esquema para produzir um exemplo de um fragmento de C14-C35 (ER-804028) é como se segue (Esquema 3).
Figure img0036
Esquema 3 (parte 1)
Figure img0037
Esquema 3 (parte 2)
[00076] Em geral, o ácido (-)-quínico é convertido para o Composto A através das etapas 1 a 13 conforme descrito na Publicação de Patente Internacional No. WO 2009/046308 e na Publicação de Patente Internacional No. WO 2005/118565. Conforme resumido no 3, oxidação seguida por reação de Horner-Wadsworth-Emmons (HWE) do lactol resultante, hidrogenação, e modificação do grupo de proteção fornece os Compostos E e F. Reação de Blaise seguida por formação de metil cetona, desidratação, enolização, triflação, dessililação, e ioda- ção produz triflato de iodo-vinila, o Composto O. Ligação de NHK do Composto O com ER-806067 fornece o Composto P. Acetilação seguida por fragmentação de Vasella, eterificação de Williamson intramolecular, e modificação do grupo de proteção proporciona o fragmento C14-C35 ER-804028. Este esquema é vantajoso uma vez que resulta em aprimorada estereosseletividade em C27, isto é, 67:1 dr em comparação com 13:1 dr nos processos anteriores. O esquema também é vantajoso uma vez que o material de saída de C14-C26 e o produto de C14-C35 da ligação de NHK deste esquema apresentam maior estabilidade do que o material de saída e o produto dos métodos anteriores. O material de saída de C14-C26 e o produto de C14-C35 da ligação de NHK são estáveis indefinidamente em temperatura ambiente, possibilitando um esquema de fabricação flexível.
[00077] Uma pessoa versada na técnica entenderia que são possíveis variações no esquema acima. Por exemplo, os grupos de proteção hidroxila empregados em reações específicas podem ser variados. Em outras variações, os grupos de saída empregados podem ser alterados; por exemplo, grupos de triflato podem ser substituídos com ha- logênios tais como iodo ou bromo.
[00078] Além disso, embora o esquema represente o Composto C et seq. com os carbonos C14-C16, as reações que levam à adição dos carbonos C14 e C15 podem ocorrer em qualquer ponto antes da síntese de ER-804028. Etapas sintéticas para adicionar os carbonos C14 e C15 são reveladas na Publicação de Patente Internacional No. WO 2009/046308. Em exemplos específicos, o Composto A ou o Composto B podem ser alterados conforme mostrado no Esquema 4, e os produtos AG e AH substituídos pelo Composto E ou F no Esquema 3.
Figure img0038
Esquema 4
[00079] De acordo com o esquema sintético, a invenção proporciona compostos que tem a fórmula:
[00080]
Figure img0039
, por exemplo, o Composto O, o Composto AI e o Composto AJ, em que X é halogênio ou oxo; Z é um grupo de saída; Q é -C(O)H, -CH=CHC(O)OY1, -C(R)H(CH2)nOY1, ou - C(R)HCH2C(O) OY1; R é H ou -OY2; Y1 e Y2 são cada um de modo in-dependente H ou um grupo de proteção hidroxila ; e n é 1 ou 2. Quando tanto Y1 quanto Y2 estão presentes, eles podem ser os mesmos ou diferentes. Além disso, quando Y1 e Y2 estão sobre carbonos adjacentes, por exemplo, quando n =1, eles podem formar juntos um grupo de proteção hidroxila divalente. Os compostos desta fórmula incluem aqueles que tem a fórmula:
[00081]
Figure img0040
em que Y1 é H, pivaloíla, benzoíla, p-bromobenzoíla, 1-naftoíla, 2-naftoíla, p-metoxibenzoíla, ou o-ftaloíla (incluindo sais tais como trietilamina e potássio).
[00082] A invenção também proporciona compostos que tem a fórmula:
[00083]
Figure img0041
por exemplo, o Composto P, o Composto AD, o Composto AF, o Composto AK, o Composto AL, e o Composto AM, no qual X é halogênio ou oxo; Q é - C(O)H, -CH=CHC(O) OY1, -C(R)H(CH2)nOY1, ou -C(R)HCH2C(O)OY1; R é H ou -OY2; n é 1 ou 2; Y1, Y2, Y3, e Y4 são cada um de modo independente H ou um grupo de proteção hidroxila ; T é oxo ou -OY5; e Y5 é H ou um grupo de proteção hidroxila, ou Y5, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de saída. Em algumas moda-lidades, Y3 e Y4 são juntos um grupo de proteção hidroxila divalente. Em outras modalidades, Y1, Y3, e Y4 são grupos de proteção, e Y1 é ortogonal a Y3 e Y4. Em modalidades adicionais, Y1, Y3, Y4, e Y5 são grupos de proteção; Y3 e Y4 são ortogonais a Y1 e Y5; e Y1 é ortogonal a Y5. Compostos desta fórmula incluem aqueles que tem a fórmula:
Figure img0042
em que Y1 e Y5 sãocomo se segue:
Figure img0043
[00084] A invenção também caracteriza compostos que tem a fórmula:
[00085]
Figure img0044
, por exemplo, Composto AE, no qual Q é -C(O)H, -CH=CHC(O)OY1, -C(R)H(CH2)nOY1, ou - C(R)HCH2C(O)OY1; R é H ou -OY2; n é 1 ou 2; Y1, Y2, Y3, e Y4 são ca- da um de modo independente H ou um grupo de proteção hidroxila ; U é halogênio ou -OY6; Y5 é H ou um grupo de proteção hidroxila ou Y5, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de saída; e Y6 é H ou um grupo de proteção hidroxila ou Y6, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de saída, com a condição de que quando Q é -C(R)H(CH2)nOYi (por exemplo, - (CH2)3OY1), U é -OY6, -OY6 é um grupo de saída, e Y1, Y3, e Y4 são grupos de proteção, Y5 não é H. Em algumas modalidades, Y3 e Y4 são juntos um grupo de proteção hidroxila divalente. Em outras modalidades, Y1, Y3, e Y4 são grupos de proteção, e Y1 é ortogonal a Y3 e Y4. Em modalidades adicionais, Y1, Y3, Y4, e Y5 são grupos de proteção; Y3 e Y4 são ortogonais a Y1 e Y5; e Y1 é ortogonal a Y5.
[00086] Conforme descrito aqui, neste pedido de patente, os compostos da invenção podem ser usados na síntese de ER-804028 e por sua vez eribulina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, por exemplo, mesilato de eribulina.
Procedimentos Experimentais Composto D
[00087] A síntese do Composto D a partir do ácido (-)-quínico é descrita na Publicação de Patente Internacional No. WO 2009/046308, a qual é incorporada aqui, neste pedido de patente por meio de referência. Composto E
Figure img0045
[00088] O Composto D (3,05 g, 9,80 mmols, 1 eq) foi dissolvido em DMF (6,1 ml) a 22°C, e imidazol (1,00 g, 14,7 mmol, 1,5 eq) foi adicio- nado. Em consequência de completa dissolução do imidazol, a mistura foi resfriada até 0°C, e TBSCl (1,55 g, 10,3 mmol, 1,05 eq) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C por 1 hora, deixada se aquecer até a temperatura ambiente e agitada por um adicional de 1 hora. A mistura de reação foi diluída com MTBE (37 ml) e lavada com água (30 ml). A camada orgânica foi separada, adicionalmente lavada com água (9,2 ml), e concentrada para proporcionar o Composto S:
[00089]
Figure img0046
como um óleo incolor (4,43 g com solventes residuais, 100% de rendimento teórico presumido). O produto bruto foi usado para a reação seguinte sem purificação. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 4,20 (1H, m), 3,91 (1H, m), 3,85 (1H, m), 3,64 (3H, s), 3,50 (1H, d, J= 10,8 Hz) 3,45 (1H, d, J= 10,8 Hz), 2,90 (1H, m), 2,39 (1H, m), 2,31 (1H, m), 2,22 (1H, dd, J= 14,0 Hz, 8,8 Hz), 1,771,90 (2H, m), 1,60-1,74 (4H, m), 1,51 (1H, m), 1,27 (3H, d, J= 6,8 Hz), 1,26 (1H, m), 0,86 (9H, s), 0,02 (6H, s); e 13C RMN (100 MHz, CDCI3): δd 174,08, 122,93, 84,86, 75,78, 73,45, 66,82, 66,31, 51,77, 41,04, 38,16, 31,44, 31,04, 26,20, 26,06 (3C), 22,51, 22,20, 18,51, 18,48, - 5,12, -5,17.
[00090] O Composto S (4,2 g, 9,8 mmols, 1 eq) foi dissolvido em THF (21 ml) e resfriado até 0°C. LiBH4 (solução a 2,0 M em THF, 12,2 ml, 24,5 mmol, 2,5 eq) foi adicionado, e a mistura foi deixada para aquecer até 20°C. A agitação foi continuada a 20 a 23°C de um dia para o outro (16 h). Outro reator foi carregado com 20 porcento em peso de ácido cítrico (solução aquosa, 25 g, 26 mmol, 2,6 eq) e MTBE (40 ml), e a mistura foi resfriada até 0°C. A mistura de reação foi cuidadosamente / lentamente vertida no ácido cítrico-MTBE pré-gelado enquanto mantendo a T interna <10°C. Quando completada a adição, a mistura foi agitada a 0 a 5°C durante 30 min. A camada orgânica foi separada, em sequência lavada com: 1) NaHCO3 saturado (12 g) e 2) 20 porcento em peso de NaCl (12 g), e concentrada para proporcionar o Composto T bruto:
[00091]
Figure img0047
como um óleo incolor (3,32 g, 8,3 mmol, 85% de rendimento em 2 etapas). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 4,20 (1H, m), 3,93 (1H, dd, J= 6,4 Hz, 4,8 Hz), 3,80 (1H, m), 3,57 (2H, m), 3,47 (1H, d, J= 10,4 Hz), 3,42 (1H, d, J= 10,4 Hz), 2,88 (1H, m), 2,57 (1H, br), 2,18 (1H, dd, J=7,2 Hz, 14,4 Hz), 1,68-1,81 (2H, m), 1,45-1,68 (6H, m), 1,24 (3H, d, J= 7,2 Hz), 1,22 (1H, m), 0,83 (9H, s), 0,02 (6H, s); e 13C RMN (100 MHz, CDCl3): δ 122,90, 84,72, 76,75, 73,56, 67,14, 66,53, 62,87, 40,94, 38,18, 33,58, 29,91, 26,36, 26,04, 22,60, 22,48 (3C), 18,478, 18,43, -5,11, -5,16.
[00092] O Composto T (2,30 g, 5,78 mmol, 1 eq) foi dissolvido em CH2Cl2 (12 ml). TEA (1,6 ml, 12 mmol, 2,0 eq) foi adicionado seguido por DMAP (71 mg, 0,58 mmol, 0,10 eq). A mistura foi resfriada até 0°C, e cloreto de pivaloíla (0,747 ml, 6,07 mmol, 1,05 eq) foi adicionado. A mistura foi deixada para aquecer até 0°C, e a agitação foi continuada a 20 a 22°C durante um adicional de 2 horas. A mistura de rea- ção foi diluída com MTBE (23 ml), lavada em sequência com: 1) 20 porcento em peso de ácido cítrico (solução aquosa, 12 g, 12 mmol, 2,1 eq) e 2) NaHCO3 saturado (solução aquosa, 4,6 g, 5,5 mmol, 0,95 eq), e concentrada para proporcionar produto bruto como óleo amarelo claro. O produto bruto foi purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 40 M (heptano-MTBE a 7:3 em volume / volume) para proporcionar o Composto E como óleo um amarelo claro (2,79 g, 5,04 mmol, 87% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 4,22 (1H, m), 4,04 (1H, d, J= 6,4 Hz), 4,03 (1H, d, J= 6,4 Hz), 4,93 (1H, dd, J= 3,2 Hz, 6,4 Hz), 3,85 (1H, m), 3,50 (1H, d, J= 10,4 Hz), 3,45 (1H, d, J= 10,4 Hz), 2,92 (1H, m), 2,21 (1H, dd, J= 8,4 Hz, 13,6 Hz), 1,48-1,85 (7H, m), 1,43 (1H, m), 1,29 (3H, d, J= 7,6 Hz), 1,25 (1H, m), 1,17 (9H, s), 0,87 (9H, s), 0,02 (6H, s); e 13C RMN (100 MHz, CDCl3): δ 178,78, 122,96, 84,83, 76,25, 73,45, 67,11, 66,53, 64,43, 41,00, 38,94, 37,89, 32,98, 27,42 (3C), 26,47, 26,06 (3C), 25,60, 22,60, 22,52, 18,51, 18,48, -5,09, -5,15. Composto G
Figure img0048
[00093] Pó de zinco (876 mg, 13,4 mmols, 10,0 eq) foi suspenso em THF (3,9 ml). MsOH (0,0087 ml, 0,13 mmol, 0,10 eq) foi adicionado, e a mistura foi aquecida em refluxo durante 20 min. Uma mistura de Composto E (0,645 g, 1,34 mmol, 1 eq) e bromoacetato de benzila (0,315 ml, 2,01 mmol, 1,50 eq) em THF (2,6 ml + 1,3 ml) foi adicionada sob refluxo. Depois de 2 horas, bromoacetato de benzila (0,10 ml, 0,67 mmol, 0,50 eq) foi adicionado, e o aquecimento foi continuado por um adicional de 3 horas (total de 5 horas). Depois de resfriamento, a mistura de reação foi diluída com MTBE (10 ml) e resfriada até 5°C. 20 porcento em peso de ácido cítrico (solução aquosa, 3,2 g, 3,4 mmol, 2,5 eq) foi adicionado, e vigorosa agitação foi continuada a 5 a 10°C por 10 min. A mistura inteira foi filtrada através de um bloco de Celite (1,3 g). A camada orgânica foi separada e deixada de lado. A camada aquosa foi extraída com MTBE (10 ml). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas em sequência com: 1) NaHCO3 saturado (solução aquosa, 3,2 g) e 2) 20 porcento em peso de NaCl (solução aquosa, 3,2 g), e concentradas para proporcionar produto bruto como óleo amarelo. O produto vrtto foi purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 25M (heptano-MTBE 3:1 e 3:2 em volume / volume) para proporcionar o Composto G como óleo amarelo claro (0,627 g, 0,992 mmol, 74% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,95 (1H, br), 7,247,37 (5H, m), 5,11 (1H, d, J= 12,8 Hz), 5,07 (1H, d, J= 12,8 Hz), 4,58 (1H, s), 4,10 (1H, m), 4,02 (2H, m), 3,78 (1H, dd, J= 5,6 Hz, 7,2 Hz), 3,56 (1H, m), 3,54 (1H, d, J= 10,4 Hz), 3,46 (1H, d, J= 10,4 Hz), 2,46 (1H, m), 2,15 (1H, dd, J= 8,8 Hz, 14,0 Hz), 1,35-1,82 (10H, m), 1,18 (1H, m), 1,17 (9H, s), 1,10 (3H, d, J= 6,8 Hz), 0,88 (9H, s), 0,04 (6H, s); e 13C RMN (100 MHz, CDCl3): δ 178,77, 170,63, 168,91, 137,49, 128,66 (2C), 127,99 (2C), 127,19, 84,27, 81,26, 75,91, 73,63, 67,52, 67,17, 64,71, 64,44, 42,75, 38,94, 37,03, 35,46, 33,22, 27,43 (3C), 26,08, 26,01 (3C), 25,56, 23,50, 20,06, 18,51, -5,09 (2C). Composto L
Figure img0049
[00094] O Composto G (0,596 g, 0,943 mmol, 1 eq) foi dissolvido em THF (3,0 ml)-água (1,0 ml) e resfriado até 10°C. AcOH (2,0 ml, 35 mmol, 37 eq) foi adicionado, e a mistura foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente. Depois de 10 h, a mistura de reação foi vertida em uma mistura pré-gelada (0°C) de NaHCO3 (4,8 g, 57 mmol, 60 eq), água (6 ml), e MTBE (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com água (6 ml), e concentrada para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi azeotropado com tolueno (20 ml) e purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 25 M (heptano-EtOAc a 9:1 de volume / volume) para proporcionar o Composto U:
[00095]
Figure img0050
(0,493 g, 0,779 mmol, 82% de rendimento) como óleo incolor.
[00096] Um frasco inerte foi carregado com 10 porcento em peso de Pd-C (tipo a úmido, 15 mg, 0,014 mmol, 0,050 eq). Uma solução de Composto U (0,182 g, 0,288 mmol, 1 eq) em EtOAc (3,6 ml) foi adicio-nado sob N2. A atmosfera interna foi substituída com H2, e a agitação foi continuada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura foi filtrada através de um bloco de Celite (1,0 g). O reator e a torta do filtrado foram enxaguados com EtOAc (3,6 ml). O filtrado foi concentrado para proporcionar ceto ácido bruto Composto J como película incolor. Uma porção (10%) de Composto J bruto foi retida para experimentação analítica e de estabilidade. A porção remanescente (90%) do Composto J foi dissolvida em tolueno (3,0 ml). A mistura foi aquecida a 95°C por 15 min e em seguida concentrada para proporcionar o produto bruto como óleo amarelo claro. O produto bruto foi purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 12M (heptano-EtOAc a 95:5 em volume / volume) para proporcionar o Composto L (110 mg, 0,220 mmol, 85% de rendimento ajustado) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δdD4,08 (1H, m), 4,00 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,98 (1H, d, J = 6,8 Hz), 3,81 (1H, t, J= 5,6 Hz), 3,49 (1H, m), 3,44 (1H, d, J= 10,4 Hz), 3,39 (1H, d, J= 10,4 Hz), 2,73 (1H, m), 2,09 (3H, s), 1,99 (1H, dd, J= 8,8 Hz, 14,0 Hz), 1,32-1,75 (10H, m), 1,16 (1H, m), 1,13 (9H, s), 1,03 (3H, d, J= 7,2 Hz), 0,84 (9H, s), 0,07 (6H, s); e 13C RMN (100 MHz, CDCh):D δ 212,79, 178,68, 84,49, 76,05, 73,52, 67,30, 66,67, 64,38, 43,45, 39,79, 39, 37,22, 32,98, 28,75, 27,37 (3C), 26,91, 26,04 (3C), 25,53, 22,85, 18,47, 17,26, -5,15, -5,20. Composto W
Figure img0051
[00097] O Composto L (109 mg, 0,218 mmol, 1 eq) foi dissolvido em THF (1,1 ml), e PhNTf2 (117 mg, 0,328 mmol, 1,50 eq) foi adicionado. Em consequência de completa dissolução de PhNTf2, a mistura foi resfriada até -30°C. 0,5 M de KHMDS (solução em toluene, 0,590 ml, 0,295 mmol, 1,35 eq) foi adicionado, enquanto mantendo a T interna <25°C. Em consequência de completa adição, a agitação foi continuada a -25°C por 1 hora. 20 porcento em peso de NH4Cl (solução aquosa, 0,33 g, 1 2 mmol, 5,6 eq) foi adicionado enquanto mantendo a T interna <-20°C, e a mistura resultante foi deixada para aquecer até 0°C. A mistura foi diluída com água (0,33 g) e MTBE (2,2 ml) e em seguida adicionalmente agitada por 5 min. A camada orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 saturado (solução aquosa, 0,54 g), e concentrada para proporcionar o Composto V bruto:
Figure img0052
[00098] O Composto V foi dissolvido em MeOH (1,0 ml) e tratado com 6 M de HCl (solução em 2-propanol, 0,25 ml, 2 mmol, 7 eq) a 20°C. Depois de 1 hora, a mistura de reação foi resfriada até 0°C, neutralizada com NaHCO3 saturado (1,6 g) e extraída com MTBE (6 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com 20 porcento em peso de NaCl (0,54 g), e concentrada para proporcionar o produto bruto como óleo amarelo claro. O produto bruto foi purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 12M (heptano-MTBE a 1:1 e 3:7 em volume / volume) para proporcionar o Composto W (94,1 mg, 0,182 mmol, 83% de rendimento) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 5,09 (1H, d, J= 3,6 Hz), 4,87 (1H, d, J= 3,6 Hz), 4,12 (1H, m), 4,03 (1H, m), 3,84 (1H, dd, J= 6,4 Hz, 8,8 Hz), 3,59 (1H, m), 3,49 (1H, d, J= 11,2 Hz), 3,45 (1H, d, J= 11,2 Hz), 2,68 (1H, m), 2,19 (1H, dd, J= 8,8 Hz, 14,0 Hz), 2,13 (1H, br), 1,87 (1H, m), 1,40-1,75 (8H, m), 1,35 (1H, dd, J= 5,6 Hz, 14,0 Hz), 1,20 (1H, m), 1,16 (9H, s), 1,13 (3H, d, J= 6,8 Hz); e 13C RMN (100 MHz, CDCl3): δ 178,75, 160,06, 120,20, 103,03, 83,76, 75,16, 73,41, 68,59, 67,83, 64,25, 40,08, 38,94, 35,47, 35,21, 33,36, 28,05, 27,39 (3C), 25,51, 24,55, 18,90. Composto O
Figure img0053
[00099] O Composto W (90,0 mg, 0,174 mmol, 1 eq) foi dissolvido em CH2Cl2 e resfriado até -10°C. Piridina (0,042 ml, 0,52 mmol, 3,0 eq) foi adicionada, seguida por Tf2O (0,044 ml, 0,26 mmol, 1,5 eq) (T interna <-3°C). Depois de agitação a -5 até 0°C por 1 hora, DMF (0,45 ml) foi adicionada, seguida por NaI (78 mg, 0,52 mmol, 3,0 eq). A agitação foi continuada a 20 a 22°C por 3 horas, e em seguida a mistura de reação foi vertida em uma mistura pré-gelada (0°C) de MTBE (2,0 ml) e água (2,0 ml). A camada orgânica foi separada e deixada de lado. A camada aquosa foi extraída com MTBE (2,0 ml). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com uma mistura de água (0,4 ml) e 10 porcento em peso de Na2SO3 (0,9 g), e concentradas para proporcionar o produto bruto como um óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 12M (heptano-MTBE a 85:15 em volume / volume) para proporcionar o Composto O (95,6 mg, 0,153 mmol, 87% de rendimento a partir do Composto W) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCh): δ 5,08 (1H, d, J = 3,6 Hz), 5,01 (1H, d, J= 3,6 Hz), 4,18 (1H, m), 4,05 (2H, m), 3,74 (1H, dd, J= 6,4 Hz, 9,2 Hz), 3,53 (1H, m), 3,44 (1H, dd, J= 1,2 Hz, 10,0 Hz), 3,37 (1H, d, J= 10,0 Hz), 2,84 (1H, m), 2,32 (1H, dd, J= 8,8 Hz, 14,0 Hz), 1,85 (1H, m), 1,44-1,76 (9H, m), 1,22 (1H, m), 1,17 (9H, s), 1,13 (3H, d, J= 6,8 Hz); e 13C RMN (100 MHz, CDCk): δ 178,75, 159,70, 120,20, 103,21,81,42, 76,18, 75,51, 68,06, 64,18, 39,71, 38,96, 37,69, 35,43, 33,40, 27,94, 27,42 (3C), 25,51, 25,10, 20,10, 18,72. Composto P
Figure img0054
[000100] Uma solução de ER-807363:
[000101]
Figure img0055
(ER-807363) (4,10 g, 13,8 mmols, 3,55 eq; publicação de patente internacional No. WO 2005/118565) em THF (34,2 ml) foi purgada com N2 durante 1 hora, e CrCl2 (1,70 g, 13,8 mmol, 3,55 eq) foi adicionado sob N2. A mistura foi aquecida até 35°C, e TEA (1,93 ml, 13,8 mmol, 3,55 eq) foi adicionado enquanto mantendo a T interna <38°C. A mistura foi aquecida a 30 a 35°C durante 1 h e resfriada até 0°C. NiCl2 (75,7 mg, 0,15 eq) foi adicionado, e a mistura foi purgada com N2 durante 3 min. Uma mistura previamente desgasei- ficada do Composto O (2,44 g, 3,89 mmols, 1 eq), e ER-806067:
[000102]
Figure img0056
(ER-806067) (2,57 g, 4,28 mmols, 1,10 eq; WO 2005/118565) em THF (17 ml) foi adicionada. A reação foi deixada para aquecer até 22°C durante 30 min, e a agitação foi continu-ada a 22 a 24°C for 20 h. A mistura de reação foi resfriada até 0°C e dilu-ída com heptano (70 ml). Uma solução de diamina de etileno (2,1 ml, 31 mmol, 8,0 eq) em água (12 ml) foi adicionada enquanto mantendo a T interna <5°C. A mistura resultante foi vigorosamente agitada a 0°C por 1 h e filtrada através de um bloco de Celite (2,4 g, enxaguado com 12 ml de heptano). A camada orgânica foi separada, lavada com água (12 ml), e concentrada para proporcionar um sólido-óleo verde, o qual foi suspen-so em heptano (20 ml), filtrado para remoção de ER-807363, e reconcen- trado para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 25M (heptano-MTBE 2:1 e 1:1) para proporci-onar o Composto P (2,64 g, 2,44 mmol, 62% de rendimento; C27-dr 67:1) como um óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,88 (2H, m), 7,64 (1H, m), 7,57 (2H, m), 5,17 (1H, s), 4,84 (1H, s), 4,12 (2H, m), 4,00 (2H, m), 3,91 (1H, m), 3,72 (4H, m), 3,53 (1H, dd, J= 5,6 Hz, 10,0 Hz), 3,30-3,50 (4H, m), 3,35 (3H, s), 3,06 (2H, m), 2,55 (1H, m), 2,34 (1H, dd, J= 8,8 Hz, 13,6 Hz), 2,28 (1H, m), 1,97 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,40-1,83 (13H, m), 1,14 (9H, s), 1,03 (3H, d, J= 6,8 Hz), 0,85 (18H, s), 0,05 (6H, s), 0,01 (6H, s); e 13C RMN (100 MHz, CDCl3): δ 178,71, 156,78, 139,72, 134,26, 129,74 (2C), 128,06 (2C), 107,98, 85,78, 83,71, 81,19, 79,09, 76,36, 75,43, 73,77, 71,33, 68,86, 67,95, 64,22, 58,35, 57,65, 44,46, 44,31, 41,51, 38,92, 37,39, 33,60, 33,40, 32,31, 28,30, 27,43, 27,19, 26,20 (6C), 26,15 (3C), 25,50, 25,20, 22,65, 20,84, 18,58, 18,37, -3,89, - 4,49, -5,10 (2C). Composto AF
Figure img0057
[000103] O composto P (620 mg, 0,574 mmol, 1 eq) foi dissolvido em piridina (1,2 ml, 15 mmol, 27 eq). Ac2O (0,31 ml, 3,3 mmol, 5,7 eq) foi adicionado, seguido por DMAP (7,0 mg, 0,057 mmol, 0,10 eq). Depois de agitação a 20 a 23°C por 3 horas, a mistura de reação foi diluída com tolueno (12 ml) e concentrada. A mesma operação foi repetida com tolu- eno (12 ml x 2) para proporcionar o produto bruto. O produto bruto foi purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 25M (heptano-MTBE a 7:3 em volume / volume) para proporcionar o Composto AF (541 mg, 0,482 mmol, 84% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,93 (2H, m), 7,66 (1H, m), 7,58 (2H, m), 5,22 (1H, dd, J= 3,2 Hz, 8,0 Hz), 4,98 (1H, s), 4,90 (1H, s), 4,15 (1H, m), 4,12 (2H, m), 3,82 (2H, m), 3,73 (2H, m), 3,44-3,57 (4H, m), 3,44 (1H, d, J= 10,4 Hz), 3,38 (1H, d, J= 10,4 Hz), 3,37 (3H, s), 3,12 (1H, dd, J= 4,0 Hz, 14,0 Hz), 2,96 (1H, dd, J= 10,4 Hz, 14,0 Hz), 2,63 (1H, m), 2,46 (1H, dd, J= 8,8 Hz, 13,6 Hz), 2,37 (1H, dd, J= 6,8 Hz, 13,6 Hz), 2,11 (1H, m), 2,04 (3H, s), 1,92 (2H, m), 1,45-1,85 (12H, m), 1,16 (9H, s), 1,01 (3H, d, J= 6,8 Hz), 0,85 (18H, s), 0,06 (6H, s), 0,02 (6H, s); 13C RMN (100 MHz, CDCh): δd 178,74, 170,37, 152,99, 139,98, 134,14, 129,69 (2C), 128,08 (2C), 110,14, 85,58, 81,24, 81,07, 78,42, 76,39, 75,54, 73,52, 71,47, 68,96, 68,01, 64,27, 57,97, 57,56, 43,88, 43,82, 39,94, 38,94, 37,83, 33,54, 33,40, 32,72, 28,13, 27,43 (3C), 26,21 (3C), 26,17 (3C), 25,51, 25,03, 22,21, 21,56, 20,29, 18,59, 18,38, -3,87, -4,48, -5,09 (2C). Composto AE
Figure img0058
[000104] Pó de zinco (1,54 g, 23,6 mmols, 50 eq) foi suspenso em água (1,1 ml) e resfriado até 0°C. AcOH (0,40 ml, 7,1 mmols, 15 eq) foi adicionado a 0°C. Uma solução de Composto AF (530 mg, 0,473 mmol, 1 eq) em THF (2,7 ml) foi adicionada a 0°C, e a mistura foi deixada se aquecer até 20°C. Depois de 3 horas, a mistura de reação foi filtrada para remoção do pó de zinco. O reator foi enxaguado com uma mistura de THF (1,1 ml) e água (1,1 ml). O filtrado foi diluído com MTBE (10,6 ml), lavado em sequência com: 1) 20 porcento em peso de sal de Rochelle (solução aquosa, 2,7 g, 4,0 eq), 2) NaHCO3 saturado (6,0 g), e 3) 20 porcento em peso de NaCl (solução aquosa, 2,6 g), e concentrado para proporcionar o produto bruto como óleo incolor. O produto bruto foi purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 25M (heptano-MTBE a 1:1 em volume / volume) para proporcionar o Composto AE (393 mg, 0,394 mmol, 83% de rendimento) como óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,93 (2H, m), 7,66 (1H, m), 7,58 (2H, m), 5,23 (1H, t, J= 6,4 Hz), 5,05 (1H, s), 4,95 (1H, d, J= 1,6 Hz), 4,88 (1H, s), 4,83 (1H, d, J= 1,6 Hz), 4,33 (1H, br), 4,02 (3H, m), 3,83 (2H, m), 3,76 (1H, m), 3,60 (1H, m), 3,54 (1H, dd, J= 5,6 Hz, 10,4 Hz), 3,47 (2H, m), 3,37 (3H, s), 3,15 (1H, dd, J= 4,0 Hz, 14,0 Hz), 2,95 (1H, dd, J= 10,0 Hz, 14,0 Hz), 2,83 (1H, d, J= 5,2 Hz), 2,65 (2H, m), 2,40 (1H, m), 2,23 (1H, m), 2,03 (3H, s), 1,96-2,03 (2H, m), 1,81 (1H, m), 1,67-1,80 (3H, m), 1,401,67 (7H, m), 1,17 (9H, s), 1,01 (3H, d, J= 6,8 Hz), 0,86 (18H, s), 0,06 (6H, s), 0,03 (6H, s); 13C RMN (100 MHz, CDCb): δd 178,80, 170,77, 153,18, 151,49, 139,77, 134,16, 129,67 (2C), 128,16 (2C), 109,77, 105,27, 85,84, 80,92, 80,15, 78,57, 76,97, 74,59, 71,51, 68,80, 68,05, 64,43, 58,01, 57,56, 45,21, 43,49, 39,78, 38,94, 34,58, 33,55, 32,28, 31,77, 31,74, 27,42 (3C), 26,21 (3C), 26,17 (3C), 25,49, 22,78, 21,51, 18,60, 18,39, -3,87, -4,51, -5,11 (2C). ER-804028
Figure img0059
[000105] O composto AE (280 mg, 0,281 mmol, 1 eq) foi dissolvido em CH2Cl2 e resfriado até 0°C. Piridina (0,045 ml, 0,56 mmol, 2,0 eq) foi adicionada seguida por Ms2O (58,8 mg, 0,338 mmol, 1,20 eq). A reação foi deixada se aquecer até a temperatura ambiente, e a agitação foi continuada por um adicional de 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até 0°C, diluída com MTBE (5,6 ml), lavada com NaHCO3 saturado (0,84 g), e concentrada para proporcionar o produto bruto como uma película incolor. O produto bruto foi secado azeotropica- mente com heptano (3 ml x 2) e redissolvido em THF (7,0 ml). A mistura foi resfriada até 0°C e tratada com 25 porcento em peso de Na- OMe (0,13 ml). Depois de 10 min, a reação foi deixada se aquecer até a temperatura ambiente, e a agitação foi continuada durante um adicional de 30 min. A mistura foi tratada com um adicional 25 porcento em peso de NaOMe (0,045 ml), e a agitação foi continuada durante um adicional de 20 min. A mistura de reação foi diluída com heptano (7,0 ml) e lavada com água (1,4 ml). A camada orgânica foi separada, lavada em sequência com: 1) 20 porcento em peso de NH4Cl (0,84 g) e 2) 20 porcento em peso de NaCl (3 g), e concentrada para proporcionar o produto bruto como óleo amarronzado. O produto bruto foi purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 12M (heptano- MTBE a 2:3 em volume / volume) para proporcionar ER-804028 (209 mg, 0,245 mmol, 87%) como óleo amarelo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 7,89 (2H, m), 7,64 (1H, m), 7,56 (2H, m), 4,85 (1H, d, J= 1,6 Hz), 4,80 (1H, s), 4,72 (1H, s), 4,61 (1H, d, J= 1,6 Hz), 4,23 (1H, br), 3,91 (1H, m), 3,79 (1H, m), 3,76 (2H, m), 3,63 (1H, m), 3,50-3,60 (4H, m), 3,43 (1H, dd, J= 5,6 Hz, 10,0 Hz), 3,38 (3H, s), 3,32 (1H, m), 2,98 (2H, m), 2,61 (1H, br), 2,56 (1H, m), 2,50 (1H, m), 2,08-2,22 (3H, m), 1,96 (1H, m), 1,84 (1H, m), 1,78 (1H, m), 1,70 (1H, m), 1,42-1,63 (6H, m), 1,28-1,42 (2H, m), 1,01 (3H, d, J= 6,8 Hz), 0,84 (18H, s), 0,05 (3H, s), 0,04 (3H, s), 0,00 (3H, s), -0,01 (3H, s); e 13C RMN (100 MHz, CDCh): δd 0150,34, 150,75, 139,91, 134,18, 129,73 (2C), 128,14 (2C), 105,10, 85,97, 80,92, 79,72, 78,50, 77,45, 77,09, 75,53, 71,59, 68,04, 62,88, 58,27, 57,73, 43,51, 42,82, 39,16, 37,68, 35,69, 33,31, 32,41, 31,89, 31,48, 29,79, 26,21 (3C), 26,17 (3C), 18,58, 18,38, 18,13, -3,85, -4,71, -5,12 (2C). Via Alternativa para o Composto W Composto F
Figure img0060
[000106] O composto D (0,657 g, 2,11 mmol, 1 eq) foi dissolvido em DMF (1,3 ml) e resfriado até 0°C. Imidazol (0,287 g, 4,22 mmol, 2,00 eq) foi adicionado, seguido por TBDPSCl (0,576 ml, 2,22 mmol, 1,05 eq). A mistura foi agitada a 0 a 5°C durante 1 hora e deixada se aquecer até a temperatura ambiente. Depois de agitação de um dia para o outro (16 horas), a mistura de reação foi diluída com água (5,2 ml) e extraída com MTBE (5,2 ml). A camada orgânica foi separada e deixada de lado. A camada aquosa foi extraída com MTBE (5,2 ml). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com água (2,6 ml), e concentradas para proporcionar o Composto X bruto: H
[000107]
Figure img0061
como um óleo amarelo claro. O composto X (2,11 mmol presumidos, 1 eq) foi dissolvido em tolueno (4,6 ml) e resfriado até -5°C. 2,0 M de LiBH4 (solução em THF, 2,43 ml, 4,85 mmol, 2,30 eq) foi adicionado enquanto mantendo a T interna <0°C. Uma mistura de MeOH (0,196 ml, 4,85 mmol, 2,30 eq) e tolueno (0,80 ml) foi adicionada a <0°C, e em seguida a reação foi deixada se aquecer até 20 a 22°C. Depois de 22 horas, a mistura de reação foi cuidadosamente / lentamente vertida em uma mistura pré-gelada (0°C) de 20 porcento em peso de ácido cítrico (solução aquosa, 6,0 g, 6,2 mmol, 3,0 eq) e MTBE (20 ml) enquanto mantendo a T interna <10°C. A camada orgânica foi separada, lavada em sequência com: 1) NaHCO3 saturado (3,0 g) e 2) água (3,0 g), e concentrada para pro- porcionar o Composto Y bruto:
Figure img0062
[000108] O Composto Y (2,11 mmols presumidos, 1 eq) foi dissolvido em CH2Cl2 (2,5 ml) em temperatura ambiente. TEA (0,441 ml, 3,16 mmol, 1,50 eq) foi adicionado seguido por DMAP (26 mg, 0,21 mmol, 0,10 eq). A mistura foi resfriada até 0°C e tratada com cloreto de piva- loíla (0,272 ml, 2,22 mmol, 1,05 eq). A reação foi deixada se aquecer até a temperatura ambiente e a agitação foi continuada de um dia para o outro (16 horas). A mistura de reação foi diluída com MTBE (10 ml), lavada em sequência com: 1) 20 porcento em peso de ácido cítrico (solução aquosa, 3,0 g, 1,5 eq) e 2) NaHCO3 saturado (solução aquosa, 3,0 g), e concentrada para proporcionar o produto bruto como um óleo de cor laranja. O produto bruto foi purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 25M (heptano-MTBE a 7:3 em volume / volume) para proporcionar o Composto F (0,920 g, 1,52 mmol, 72% de rendimento total) como um óleo incolor. Composto M
Figure img0063
[000109] Pó de zinco (982 mg, 15,0 mmols, 10,0 eq) foi suspenso em THF (1,8 ml), e MsOH (0,0097 ml, 0,15 mmol, 0,10 eq) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida em refluxo durante 30 min e em seguida resfriada até 20°C. Uma solução do Composto F (910 mg, 1,50 mmol, 1 eq) e bromoacetato de t-butil (0,222 ml, 15,0 mmol, 1,00 eq) em THF (4,6 ml) foi adicionada, e a mistura foi aquecida em refluxo. Depois de 2 h, bromoacetato de t-butil (0,222 ml, 1,50 mmol, 1,00 eq) foi adicionado, e o aquecimento foi continuado por 4 horas. Bromoace- tato de t-butil (0,111 ml, 1,50 mmol, 0,50 eq) foi adicionado, e o aquecimento foi continuado por um adicional de 6 horas. Depois de resfriamento, a mistura de reação foi diluída com MTBE (14 ml) e resfriada até 0°C. 20 porcento em peso de ácido cítrico (solução aquosa, 7,2 g, 7,5 mmol, 5,0 eq) foi adicionado a <10°C, e a agitação vigorosa foi continuada por 10 min. A mistura bifásica inteira foi filtrada para remoção de Zn. O reator e Zn foram enxaguados com MTBE (9 ml). A camada orgânica foi separada, lavada em sequência com: 1) NaHCO3 saturado (solução aquosa, 3,8 g) e 2) 20 porcento em peso de NaCl (2,7 g), e concentrada para proporcionar o Composto I bruto como um óleo amarelo claro. O Composto I (1,50 mmol presumidos, 1 eq) foi suspenso em THF (2,5 ml)-água (1,5 ml) e tratado com AcOH (4,5 ml, 7,9 mmol) em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de re- ação foi diluída com tolueno (20 ml) e concentrada. A mesma operação foi repetida com tolueno (20 ml x 2) para proporcionar o Composto Z bruto:
Figure img0064
[000110] O produto bruto foi purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 25M (heptano-MTBE a 4:1 em volume / volume) para proporcionar o Composto Z (1,062 g, 1,47 mmol, 97% de rendimento) como um óleo incolor.
[000111] O Composto Z (1,00 g, 1,38 mmol, 1 eq) foi dissolvido em CH2Cl2 (9,0 ml) e tratado com TFA (1,00 ml, 13,0 mmol) em temperatura ambiente. Depois de 4 horas, a mistura de reação foi diluída com tolueno (15 ml) e concentrada. A mesma operação foi repetida com tolueno (15 ml x 2) para proporcionar o Composto K bruto. O Composto K foi dissolvido em tolueno (10 ml), aquecida a 100°C por 30 min, e concentrado para proporcionar o Composto M bruto. O produto bruto foi purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 25M (heptano-MTBE a 7:3 em volume / volume) para proporcionar o Composto M (775 mg, 1,24 mmol, 90% de rendimento) como um óleo incolor. Composto W
Figure img0065
[000112] O Composto M (745 mg, 1,20 mmol, 1 eq) foi dissolvido em THF (4,5 ml) e PhNTf2 (641 mg, 1,79 mmol, 1,50 eq) foi adicionado a 20°C. Em consequência de completa dissolução de PhNTf2, a mistura foi resfriada até -23°C. 0,5 M de KHMDS (solução em tolueno, 2,63 ml, 1,32 mmol, 1,10 eq) foram adicionados enquanto mantendo a T interna <-18°C, e a mistura foi agitada a -18 a -20°C durante 1 hora. Sob vigorosa agitação, 20 porcento em peso de NH4Cl (solução aquosa, 0,32 g) foi adicionado enquanto mantendo a T interna <-10°C, e em seguida a mistura foi deixada se aquecer até 0°C. A mistura foi diluída com MTBE (7,5 ml) e água (0,74 ml), e vigorosa agitação foi continuada por 5 min. A camada orgânica foi separada, lavada com água (1,5 ml), e concentrada para proporcionar o Composto AA bruto:
Figure img0066
como um sólido-óleo amarelo. O Composto AA foi dissolvido em CH3CN (9,0 ml) e tratado com 49 por-cento em peso de HF (solução aquosa, 3,0 g) em temperatura ambiente por 20 horas. A mistura de reação foi cuidadosamente / lentamente vertida em uma mistura pré-gelada (0°C) de MTBE (40 ml), água (7,5 ml), e NaHCO3 (8,5 g) enquanto mantendo a T interna <10°C. A camada orgânica foi separada e deixada de lado. A camada aquosa foi extraída com MTBE (7,5 ml). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com 20 porcento em peso de NaCl (solução aquosa, 3,7 g), e concentradas para proporcionar o Composto W bruto como um sólido-óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 25M (heptano-MTBE a 1:1 e 2:3 em volume / volume) para proporcionar o Composto W (522 mg, 1,01 mmol, 84% de rendimento) como um óleo amarelo claro. Via Alternativa para o Composto L Composto H
Figure img0067
[000113] Zinco (1,06 g, 16,2 mmols, 10 eq) foi suspenso em THF (2,3 ml). MsOH (0,010 ml, 0,02 mmol, 0,1 eq) foi adicionado em temperatura ambiente, e a pasta semifluida resultante foi aquecida em refluxo por 30 min. Depois de resfriamento, uma mistura de Composto X (780 mg, 1,62 mmol, 1 eq) e bromoacetato de benzidrila (0,74 g, 2,4 mmol, 1,5 eq; Kume et al., Tetrahedron, 1997, 53, 1635) em THF (3,9 ml) foi adicionada, e a reação foi aquecida até refluxo. Depois de aquecer por 3 horas, bromoacetato de benzidrila (0,74 g, 2,4 mmol, 1,5 eq) foi adicionado, e o aquecimento foi continuado por um adicional de 7 horas. Depois de resfriamento, a mistura foi diluída com MTBE (16 ml) e filtrada através de um bloco de Celite (1,6 g). O filtrado foi em sequência lavado com: 1) 20 porcento em peso de ácido cítrico (solução aquosa, 3,9 g), 2) 10 porcento em peso de NaHCO3 (solução aquosa, 3,9 g), e 3) 20 porcento em peso de NaCl (solução aquosa, 2,3 g), e concentrado para proporcionar o produto bruto como óleo amarelo. O produto bruto foi purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 40M (heptano-MTBE a 1:1 em volume / volume) para proporcionar o Composto H como óleo amarelo claro (770 mg, 1,08 mmol, 67% de rendimento). Composto AB
Figure img0068
[000114] O Composto H (770 mg, 1,08 mmol, 1 eq) foi dissolvido em THF (0,77 ml) e resfriado até 0°C. Água (0,38 ml) foi adicionada seguida por AcOH (1,54 ml). A mistura foi deixada se aquecer até a temperatura ambiente, e a agitação foi continuada por 8 horas. A mistura de reação foi diluída com tolueno (15 ml) e concentrada. O resíduo foi adicionalmente azeotropado com tolueno (15 ml x 2) e purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 25M (heptano-MTBE a 2:1 em volume / vo-lume) para proporcionar o Composto AB (716 mg, 1,01 mmol, 93% de rendimento) como um óleo amarelo claro. Composto L
Figure img0069
[000115] O Composto AB (716 mg, 1,01 mmol, 1 eq) foi hidrogenado com 10 porcento em peso de Pd-C (tipo a úmido, 0,11 g, 0,050 mmol, 0,05 eq), H2 (balão), e EtOAc (7,2 ml) por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada, concentrada, e re-dissolvida em tolueno (7,2 ml). A mistura foi aquecida a 100°C por 15 min. Depois de resfriamento, a mistura foi concentrada e purificada por Biotage (Uppsala, Suécia) 25M (heptano- MTBE a 2:1 em volume / volume) para proporcionar o Composto L (476 mg, 0,954 mmol, 95% de rendimento) como óleo incolor. Composto AJ
Figure img0070
[000116] O Composto AI foi sintetizado a partir de ER-806730 (publicação de patente internacional No. WO 2005/118565, Exemplo 2) por iodo- eterificação com N-iodossuccinimida em acetonitrila.
[000117] O Composto AI (2,95 g, 5,44 mmols, 1 eq) foi dissolvido em piridina (3,0 ml, 36 mmols, 6,7 eq) e tratado com anidrido ftálico (0,846 g, 5,71 mols, 1,05 eq) em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com MTBE (200 ml), lavada em sequência com: 1) 20 porcento em peso de ácido cítrico (35 g); 2) 20 porcento em peso de ácido cítrico (35 g); 3) água (9 g); e 4) água (9 g), e concentrada para proporcionar o produto bruto como óleo amarelo claro. O produto bruto foi purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 25M (heptano-MTBE a 1:1 e MTBE a 100%) para proporcionar o Composto AJ como um óleo incolor (3,20 g, 4,63 mmol, 85% de rendimento). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,83 (1H, m), 7,71 (1H, m), 7,53-7,59 (2H, m), 5,08 (1H, d, J= 3,6 Hz), 5,01 (1H, d, J= 3,6 Hz), 4,51 (1H, m), 4,27 (1H, m), 4,20 (1H, m), 3,87 (1H, dd, J= 6,0 Hz, 9,2 Hz), 3,54 (1H, m), 3,50 (1H, d, J= 10,8 Hz), 3,48 (1H, d, J= 10,8 Hz), 2,84 (1H, m), 2,33 (1H, dd, J= 8,8 Hz, 13,6 Hz), 1,83- 1,94 (2H, m), 1,46-1,80 (8H, m), 1,22 (1H, m), 1,13 (3H, d, J= 6,8 Hz). Composto AK
Figure img0071
[000118] O Composto P (0,050 g, 0,046 mmol, 1 eq) foi dissolvido em THF (0,30 mL) e tratado com NaOMe (solução a 25 porcento em peso em MeOH, 0,10 ml, 0,44 mmol, 9,4 eq) em temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com MTBE (3,0 ml), lavada em sequência com: 1) água (0,30 g); 2) água (0,30 g); e 3) 20 porcento em peso de NaCl (0,30 g), e concentrada ed para proporcionar o produto bruto como um óleo incolor. O produto bruto foi purificado por TLC do preparativo (MTBE 100%) para proporcionar o Composto AK como película inco lor (33mg, 0,033 mmol, 72% de rendimento). Compostos AL e AM
Figure img0072
[000119] O Composto AK (0,175 g, 0,176 mmol, 1 eq) foi dissolvido em piridina (0,56 ml, 6,9 mmol, 39 eq). Cloreto de 4-metoxibenzoíla (0,066 g, 0,39 mmol, 2,2 eq) foi adicionado em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 15 horas. A mistura de reação foi diluída com MTBE (7 ml) e lavada com 20 porcento em peso de ácido cítrico (7 g). A camada or-gânica foi separada e deixada de lado. A camada aquosa foi extraída com MTBE (7 ml). Todas as camadas orgânicas foram combinadas, la-vadas em sequência com 20 porcento em peso de ácido cítrico (3 g) e água (3 g), e concentradas para proporcionar o produto bruto como um óleo amarelo claro. O produto bruto foi purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 12M KP-Sil (heptano-MTBE a 7:3 e 1:1) para proporcionar o Composto AL (0,02 g, 0,02 mmol, 9% de rendimento, película incolor) e o Composto AM (0,14 g, 0,12 mmol, 70% de rendimento, óleo incolor). Composto AM: 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (2H, d, J= 8,8 Hz), 7,89 (2H, d, J= 7,2 Hz), 7,65 (1H, m), 7,57 (2H, m), 6,87 (2H, d, J= 8,8 Hz), 5,18 (1H, s), 4,85 (1H, s), 4,26 (2H, m), 4,20 (1H, m), 4,12 (1H, m), 3,92 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,70-3,80 (3H, m), 3,53 (1H, m), 3,40-3,50 (4H, m), 3,36 (3H, s), 3,08 (2H, m), 2,57 (1H, m), 2,38 (1H, dd, J= 9,2 Hz, 14 Hz), 2,29 (1H, m), 1,98 (1H, m), 1,71-1,92 (7H, m), 1,52-1,68 (7H, m), 1,48 (1H, m), 1,18 (1H, m), 1,04 (3H, d, J= 7,2 Hz), 0,86 (9H, s), 0,84 (9H, s), 0,05 (6H, s), 0,02 (3H, s), 0,01 (3H, s). Síntese do Composto AD e Síntese do Composto P a partir do Composto AD Composto AD
Figure img0073
[000120] O Composto AD foi preparado no processo de produção de uma mistura do Composto P com seu diastereômero C27. O Composto P (50,2 mg, 0,0465 mmol, 1 eq) foi dissolvido em CH2Cl2 (0,50 ml). Periodinano de Dess-Martin (23,6 mg, 0,0556 mol, 1,2 eq) foi adicionado em temperatura ambiente. Depois de 10 min, NaHCO3 (40 mg, 0,5 mmol) foi adicionado seguido por álcool de isopropil (0,014 ml, 0,19 mol, 4 eq), e a agitação foi continuada por um adicional de 1 hora. A mistura foi diluída com MTBE (2 ml), lavada com água (0,5 ml), e concentrada para proporcionar o produto bruto como um óleo incolor. O produto bruto foi purificado por Biotage (Uppsala, Suécia) 12M (hep- tano-MTBE a 7:3 e 1:1) para proporcionar o Composto AD (42 mg, 0,039 mmol, 84% de rendimento) como um óleo incolor. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7,92 (2H, m), 7,63 (1H, m), 7,56 (2H, m), 5,96 (1H, s), 5,74 (1H, s), 4,15 (1H, m), 4,04 (2H, m), 3,94 (1H, d, J= 3,2 Hz), 3,89 (2H, m), 3,75 (2H, m), 3,54 (2H, m), 3,39 (3H, s), 3,44 (1H, m), 3,43 (1H, d, J= 10,4 Hz), 3,34 (1H, d, J= 10,4 Hz), 3,19 (1H, m), 3,02 (1H, dd, J= 10,8 Hz, 14 Hz), 2,98 (1H, dd, J= 8,0 Hz, 17,2 Hz), 2,81 (1H, m), 2,42 (1H, m), 2,31 (1H, dd, J= 8,8 Hz, 14 Hz), 1,98 (1H, m), 1,45-1,85 (12H, m), 1,17 (9H, s), 1,02 (3H, d, J= 7,2 Hz), 0,87 (9H, s), 0,86 (9H, s), 0,07 (3H, s), 0,06 (3H, s), 0,03 (3H, s), 0,02 (3H, s). Composto P
Figure img0074
[000121] O Composto P também pode ser obtido a partir de redução do Composto AD, produzido por quaisquer meios. O Composto AD (33 mg, 0,031 mmol) foi dissolvido em tolueno (0,50 ml) e resfriado até 0°C. 2,0 M de LiBH4 (solução em THF, 8 μl) foi adicionado a 0°C, e a agitação foi continuada a 0°C por 10 min. 2,0 M de LiBH4 (solução em THF, 8 μl) foi adicionado, e a agitação foi continuada por um adicional de 10 min. A mistura de reação foi diluída com MTBE (1,0 ml), lavada em sequência com 20 porcento em peso de ácido cítrico (solução aquosa, 0,20 g) e NaHCO3 saturado (solução aquosa, 0,20 g), e concentrada para proporcionar produto bruto. O produto bruto foi purificado por TLC do preparativo (heptano-MTBE a 2:3) para proporcionar o Composto P (24 mg, 72% de rendimento, C27-dr a 5:1).
Outras Modalidades
[000122] Todas as publicações, patentes, e publicações de pedidos de patentes mencionados aqui, neste pedido de patente, são por este incorporados por referência. Várias modificações e variações dos compostos descritos da invenção se tornarão evidentes para aquelas pessoas versadas na técnica sem que se afastem do âmbito e do espí-rito da invenção. Embora a invenção tenha sido descrita em conexão com algumas modalidades, deve ser entendido que a invenção conforme reivindicada não deve ser indevidamente limitada a semelhantes modalidades. Na verdade, tenciona-se que várias modificações dos modos descritos para realizar a invenção que são óbvias para aqueles versados na técnica relevante estejam dentro do escopo da invenção.

Claims (25)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0075
em que X é halogênio ou oxo; Q é -C(O)H, -CH=CHC(O)OY1, -C(R)H(CH2)nOY1, ou -C(R)HCH2C(O)OY1; R é H ou -OY2; n é 1 ou 2; Y 1 é H ou Y1, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter; Y 2 é H ou Y2, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter; cada um Y3 e Y4 é de modo independente H ou, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter; ou Y 3 e Y4, junto com os átomos de oxigênio aos quais estão ligados, são um grupo de proteção hidroxila de carbonato cíclico, boronato cíclico ou de silileno cíclico; ou Y 3 e Y4 são juntos acetal, cetal ou 1,1,3,3-tetraisopropilsiloxanodiila; T é oxo ou -OY5; e Y5 é H ou Y5, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter, ou Y5, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de saída selecionado de C1-C12 alcóxi, C1-C12 alquil sulfonato, C2-C12 alquenilsulfonato, C6-C20 arilsulfonato carbocíclico, C4-C19 heteroarilsulfonato, C1-C6 heteroarilsulfonato monocíclico, (C6-C15)aril(C1-C6)alquil sulfonato, (C4-C19)heteroaril(C1-C6) alquil sulfonato, C6)alquil sulfonato.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0076
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0077
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Q é –(CH2)3OY1.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que Y1, junto com o átomo de oxigênio qual está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter; cada um de Y3 e Y4 é, de modo independente e junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter, ou Y3 e Y4, junto com os átomos de oxigênio aos quais eles estão ligados, são um grupo de proteção hidroxila de carbonato cíclico, boronato cíclico, ou silileno cíclico; ou Y3 e Y4 são juntos acetal, cetal, ou 1,1,3,3- tetraisopropilsiloxanodiila; T é -OY5; e Y5, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter.
6. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Y1 é pivaloíla, acetila, benzoíla, p- bromobenzoíla, p-metoxibenzoíla, 1-naftoíla, 2-naftoíla, o-ftaloíla, benzila, p-metoxibenzila, trifenilmetila, tri(C1-C6 alquil) silila, tri(C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)silila, di(C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)(C1- C6 alquil)silila, ou (C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)di(C1-C6 alquil)silila.
7. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Y3 e Y4 são cada um de modo independente tri(C1-C6 alquil)silila, tri(C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)silila, di(C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)(C1-C6 alquil)silila, ou (C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)di(C1-C6 alquil)silila, ou Y3 e Y4 são juntos di(C1-C6alquil)silileno.
8. Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que Y5 é acetila, benzoíla, p-bromobenzoíla, p-metoxibenzoíla, 1-naftoíla, 2-naftoíla ou o-ftaloíla.
9. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que X é halogênio.
10. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0078
em que Y 1 e Y5 são ambos H; Y 1 e Y5 são ambos benzoíla; Y 1 e Y5 são ambos p-bromobenzoíla; Y 1 é pivaloíla e Y5 é H; Y 1 é pivaloíla e Y5 é acetila; Y 1 é pivaloíla e Y5 é benzoíla; Y 1 é 2-naftoíla e Y5 é H; Y 1 é 2-naftoíla e Y5 é 2-naftoíla; Y 1 é 1-naftoíla e Y5 é H; Y 1 é 1-naftoíla e Y5 é 1-naftoíla; Y 1 é p-metoxibenzoíla e Y5 é H; Y 1 é p-metoxibenzoíla e Y5 é p-metoxibenzoíla; ou Y 1 é o-ftaloíla ou um sal do mesmo, e Y5 é H;
11. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0079
12. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula:
Figure img0080
em que Q é -C(O)H, -CH=CHC(O)OY1, -C(R)H(CH2)nOY1, ou -C(R)HCH2C (O)OY1; R é H ou -OY2; n é 1 ou 2; Y1 é H ou Y1, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter; Y2 é H ou Y2, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter; Y3 e Y4 são cada um de modo independente H ou, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter; ou Y3 e Y4, junto com os átomos de oxigênio aos quais estão ligados, são um grupo de proteção hidroxila de carbonato cíclico, boronato cíclico ou de silileno cíclico; ou Y3 e Y4 são juntos acetal, cetal ou 1,1,3,3-tetraisopropilsiloxanodiila; U é -OY6; Y5 é H ou Y5, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter; ou Y5, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de saída selecionado de C1-C12 alcóxi, C1-C12 alquil sulfonato, C2-C12 alquenilsulfonato, C6-C20 arilsulfonato carbocíclico, C4-C19 heteroarilsulfonato, C1-C6 heteroarilsulfonato monocíclico, (C6-C15)aril(C1-C6)alquil sulfonato, (C4-C19)heteroaril(C1-C6) alquil sulfonato, (C1-C6)heteroaril(C1-C6)alquil sulfonato; e Y6 é H ou Y6, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (IIIa):
Figure img0081
14. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Q é -(CH2)3OYI.
15. Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que Y1, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter; Y3 e Y4 são cada, de modo independente e junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter, ou Y3 e Y4 junto com os átomos de oxigênio aos quais eles estão ligados são um grupo de proteção hidroxila de carbonato cíclico, boronato cíclico, ou silileno cíclico; ou Y3 e Y4 são juntos acetal, cetal ou 1,1,3,3- tetraisopropilsiloxanodiila; e Y5, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que Y1 é pivaloíla, acetila, benzoíla, p- bromobenzoíla, p-metoxibenzoíla, 1-naftoíla, 2-naftoíla, o-ftaloíla, benzila, p-metoxibenzila, trifenilmetila, tri(C1-C6 alquil)silila, tri(C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)silila, di(C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)(C1- C6 alquil)silila, ou (C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)di(C1-C6 alquil)silila.
17. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que Y3 e Y4 são cada um de modo independente tri(C1-C6 alquil)silila, tri(C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)silila, di(C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)(C1-C6 alquil)silila, ou (C6-C10 aril ou C1-C6 heteroaril)di(C1-C6 alquil)silila, ou Y3 e Y4 são juntos di(C1-C6)alquilsilileno.
18. Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo fato de que Y5 é acetila, benzoíla, p-bromobenzoíla, p-metoxibenzoíla, 1-naftoíla, 2-naftoíla ou o-ftaloíla.
19. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Y5 é H ou Y5, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter.
20. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que Y6 é H.
21. Composto de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que tem a fórmula:
Figure img0082
22. Método de sintetização de ER-804028:
Figure img0083
(ER-804028), caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) reagir um composto que tem a fórmula (I):
Figure img0084
em que X é halogênio ou oxo; Z é um grupo de saída selecionado de C1-C12 alcóxi, C1-C12 alquil sulfonato, C2-C12 alquenilsulfonato, C6C20 arilsulfonato carbocíclico, C4-C19 heteroarilsulfonato, C1-C6 heteroarilsulfonato monocíclico, (C6-C15)aril(C1-C6)alquil sulfonato, (C4-C19)heteroaril(C1-C6) alquil sulfonato, (C1-C6)heteroaril(C1- C6)alquil sulfonato; Q é -C(O)H, -CH=CHC(O)OY1, -C(R)H(CH2)nOY1, ou -C(R)HCH2C(O)OY1; R é H ou -OY2; cada um Y1 e Y2 é de modo independente H ou, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter; e n é 1 ou 2 com um composto que tem a fórmula (IV):
Figure img0085
, em que cada um Y3 e Y4 é de modo independente H ou, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter; ou Y3 e Y4, junto com os átomos de oxigênio aos quais estão ligados, são um grupo de proteção hidroxila de carbonato cíclico, boronato cíclico ou de silileno cíclico; ou Y3 e Y4 são juntos acetal, cetal ou 1,1,3,3-tetraisopropilsiloxanodiila; sob condições de ligação de NHK para produzir um composto como definido na reivindicação 1 (ii) reagir o produto da etapa (i) sob condições de fragmentação de Vasella para produzir um composto como definido na reivindicação 12 e (iii) reagir o produto da etapa (ii) sob condições para eterificação de Williamson intramolecular para produzir ER-804028.
23. Método de sintetização de eribulina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de: (i) reagir um composto que tem a fórmula (I):
Figure img0086
em que X é halogênio ou oxo; Z é um grupo de saída selecionado de C1-C12 alcóxi, C1-C12 alquil sulfonato, C2-C12 alquenilsulfonato, C6C20 arilsulfonato carbocíclico, C4-C19 heteroarilsulfonato, C1-C6 heteroarilsulfonato monocíclico, (C6-C15)aril(C1-C6)alquil sulfonato, (C4-C19)heteroaril(C1-C6) alquil sulfonato, e (C1-C6)heteroaril(C1- C6)alquil sulfonato; Q é -C(O)H, -CH=CHC(O)OY1, -C(R)H(CH2)nOY1, ou -C(R)HCH2C(O)OY1; R é H ou -OY2; cada um Y1 e Y2 é de modo independente H ou, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter; e n é 1 ou 2 com um composto que tem a fórmula (IV):
Figure img0087
, em que cada um Y3 e Y4 é de modo independente H ou, junto com o átomo de oxigênio ao qual está ligado, é um grupo de proteção hidroxila de éster, carbonato, carbamato, sulfonato ou éter; ou Y3 e Y4, junto com os átomos de oxigênio aos quais estão ligados, são um grupo de proteção hidroxila de carbonato cíclico, boronato cíclico ou de silileno cíclico; ou Y3 e Y4 são juntos acetal, cetal ou 1,1,3,3-tetraisopropilsiloxanodiila; sob condições de ligação de NHK para produzir um composto como definido na reivindicação 1 (ii) reagir o produto da etapa (i) sob condições de fragmentação de Vasella para produzir um composto como definido na reivindicação 12 (iii) reagir o produto da etapa (ii) sob condições para formação de éter de Williamson intramolecular para produzir ER- 804028; (iv) reagir ER-804028 com ER-803896 sob condições para produzir ER-804029; e (v) reagir ER-804029 sob condições para produzir eribulina e opcionalmente salificar a eribulina para produzir o sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
24. Método de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que compreende adicionalmente a etapa de salificar a eribulina para produzir o sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
25. Método de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é o mesilato de eribulina.
BR112012018232A 2010-01-26 2011-01-26 Compostos derivados de furo [3,2-b] pirano úteis na síntese de análogos de halicondrina b e métodos de sintetização de er-80402 e de eribulina BR112012018232B8 (pt)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29833710P 2010-01-26 2010-01-26
US61/298,337 2010-01-26
PCT/US2011/022611 WO2011094339A1 (en) 2010-01-26 2011-01-26 Furo [3, 2 -b] pyrane derivatives useful in the synthesis of halichondrin b analogs

Publications (3)

Publication Number Publication Date
BR112012018232A2 BR112012018232A2 (pt) 2016-02-23
BR112012018232B1 true BR112012018232B1 (pt) 2022-11-29
BR112012018232B8 BR112012018232B8 (pt) 2023-01-10

Family

ID=43726543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112012018232A BR112012018232B8 (pt) 2010-01-26 2011-01-26 Compostos derivados de furo [3,2-b] pirano úteis na síntese de análogos de halicondrina b e métodos de sintetização de er-80402 e de eribulina

Country Status (11)

Country Link
US (6) US8203010B2 (pt)
EP (1) EP2528914B1 (pt)
JP (1) JP5800834B2 (pt)
CN (1) CN102803254B (pt)
BR (1) BR112012018232B8 (pt)
CA (1) CA2787919C (pt)
IL (1) IL220913A (pt)
MX (1) MX2012008510A (pt)
RU (1) RU2579511C2 (pt)
SG (2) SG10201500552PA (pt)
WO (1) WO2011094339A1 (pt)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2755266C (en) * 1998-06-17 2014-08-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediates for preparing macrocyclic analogs
WO2005118565A1 (en) 2004-06-03 2005-12-15 Eisai Co., Ltd. Intermediates for the preparation of halichondrin b
WO2009046308A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Intermediates and methods for the synthesis of halichondrin b analogs
CN102056930B (zh) 2008-04-04 2016-04-20 卫材R&D管理有限公司 软海绵素b类似物
NZ595212A (en) 2009-03-30 2014-02-28 Eisai R&D Man Co Ltd Liposome composition
SG10201500552PA (en) 2010-01-26 2015-03-30 Eisai R&D Man Co Ltd Furo [3, 2 -b] pyrane derivatives useful in the synthesis of halichondrin b analogs
GB2526955B (en) 2011-09-18 2016-06-15 Touchtunes Music Corp Digital jukebox device with karaoke and/or photo booth features, and associated methods
MX2015007185A (es) 2012-12-04 2017-09-05 Eisai R&D Man Co Ltd Uso de eribulina en el tratamiento de cancer de pecho.
KR102265952B1 (ko) 2013-06-26 2021-06-16 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 암 치료 병용요법으로서 에리불린 및 렌바티닙의 용도
CN105431438A (zh) 2013-07-03 2016-03-23 阿方拉研究股份有限公司 用于制备软海绵素b 的大环c1-酮基类似物的合成方法和可用于其中的中间体、包括含有-so2-(对甲苯基)基团的中间体
CN103483352A (zh) * 2013-10-18 2014-01-01 李友香 抗肿瘤的药用原料药
CA2929084C (en) 2013-11-04 2022-01-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Macrocyclization reactions and intermediates and other fragments useful in the synthesis of analogs of halichondrin b
JP6443812B2 (ja) 2013-12-06 2018-12-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ハリコンドリンｂ類縁体の合成に有用な方法
BR112016026545A8 (pt) 2014-05-28 2021-07-06 Eisai R&D Man Co Ltd eribulina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, seus usos e kit para utilização no tratamento de câncer da mama
EP3160970A4 (en) 2014-06-30 2017-12-27 President and Fellows of Harvard College Synthesis of halichondrin analogs and uses thereof
CA2978311A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and eribulin for treating cancer
WO2016176560A1 (en) 2015-04-30 2016-11-03 President And Fellows Of Harvard College Chromium-mediated coupling and application to the synthesis of halichondrins
MX2017014237A (es) 2015-05-07 2018-09-17 Eisai R&D Man Co Ltd Reacciones de macro-ciclizacion e intermediarios y otros fragmentos utiles en la sintesis de macrolidos de halicondrina.
SG11201806133UA (en) 2016-02-12 2018-08-30 Eisai R&D Man Co Ltd Intermediates in the synthesis of eribulin and related methods of synthesis
IL292946A (en) 2016-03-02 2022-07-01 Eisai R&D Man Co Ltd Antibody-drug conjugates based on eribulin and methods of use
ES2952680T3 (es) 2016-04-28 2023-11-03 Eisai R&D Man Co Ltd Eribulina para inhibir el crecimiento tumoral
WO2018006031A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prins reaction and intermediates useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof
KR20190082782A (ko) 2016-10-14 2019-07-10 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 요로상피암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 에리불린의 조합
JP6978758B2 (ja) 2016-11-11 2021-12-08 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ パラジウム媒介ケトール化
CN108658956B (zh) * 2017-03-28 2021-02-02 上海时莱生物技术有限公司 艾日布林中间体及其制备方法
US9938288B1 (en) 2017-04-05 2018-04-10 President And Fellows Of Harvard College Macrocyclic compound and uses thereof
JP7168580B2 (ja) 2017-04-05 2022-11-09 プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバード カレッジ 大環状化合物およびその使用
CN108948064B (zh) 2017-05-17 2021-02-02 上海时莱生物技术有限公司 一种艾日布林中间体及其制备方法
US11498892B2 (en) 2017-07-06 2022-11-15 President And Fellows Of Harvard College Fe/Cu-mediated ketone synthesis
KR102438417B1 (ko) 2017-07-06 2022-09-01 프레지던트 앤드 펠로우즈 오브 하바드 칼리지 할리콘드린의 합성
US20190046513A1 (en) 2017-08-10 2019-02-14 Huya Bioscience International, Llc Combination therapies of hdac inhibitors and tubulin inhibitors
CN111566113B (zh) 2017-11-15 2024-01-09 哈佛大学的校长及成员们 大环化合物及其用途
EP3713565A1 (en) 2017-11-20 2020-09-30 Basilea Pharmaceutica International AG Pharmaceutical combinations for use in the treatment of neoplastic diseases
WO2019136145A1 (en) 2018-01-03 2019-07-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prins reaction and compounds useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU652180A1 (ru) * 1975-12-16 1979-03-15 Краснодарский политехнический институт 1(Фурил-2,)-2-(2-,, формилфурил-5,, ) этилен или его метильное производное как промежуточный продукт дл синтеза фуран-2,5-дикарбоновой кислоты и способ его получени
US5338865A (en) * 1992-03-12 1994-08-16 President And Fellows Of Harvard College Synthesis of halichondrin B and norhalichondrin B
US5436238A (en) * 1992-03-12 1995-07-25 President And Fellows Of Harvard College Halichondrins and related compounds
GB9206244D0 (en) 1992-03-23 1992-05-06 Pharma Mar Sa Cytotoxic compound from a marine sponge
TW255880B (pt) 1992-09-09 1995-09-01 Hoechst Ag
EP0925279A1 (en) 1996-09-06 1999-06-30 Eli Lilly And Company Catalytic selective sulfonylation process
US6653341B1 (en) * 1998-06-17 2003-11-25 Eisai Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
CA2755266C (en) * 1998-06-17 2014-08-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Intermediates for preparing macrocyclic analogs
US8097648B2 (en) 1998-06-17 2012-01-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods and compositions for use in treating cancer
CN109180615A (zh) * 2004-06-03 2019-01-11 卫材R&D管理有限公司 用于制备软海绵素b的类似物的中间体
WO2005118565A1 (en) * 2004-06-03 2005-12-15 Eisai Co., Ltd. Intermediates for the preparation of halichondrin b
US20060045846A1 (en) 2004-08-30 2006-03-02 Horstmann Thomas E Reagents and methods for labeling terminal olefins
US20060154312A1 (en) 2004-12-09 2006-07-13 Sergei Agoulnik Tubulin isotype screening in cancer therapy using halichondrin B analogs
WO2008010776A1 (en) 2006-07-21 2008-01-24 Agency For Science, Technology And Research Aigialomycin d and derivatives thereof and their use in treating cancer or malaria or a microbial infection
WO2009046308A1 (en) * 2007-10-03 2009-04-09 Eisai R & D Management Co., Ltd. Intermediates and methods for the synthesis of halichondrin b analogs
WO2009064029A1 (en) 2007-11-16 2009-05-22 Eisai R & D Management Co., Ltd. Novel intermediate for halichondrin b analog synthesis and novel desulfonylation reaction used for the intermediate
CN102056930B (zh) 2008-04-04 2016-04-20 卫材R&D管理有限公司 软海绵素b类似物
SG10201500552PA (en) 2010-01-26 2015-03-30 Eisai R&D Man Co Ltd Furo [3, 2 -b] pyrane derivatives useful in the synthesis of halichondrin b analogs
WO2012147900A1 (en) 2011-04-28 2012-11-01 Eisai R&D Management Co., Ltd. Microreactor process for halichondrin b analog synthesis
CA2857385A1 (en) 2011-11-30 2013-06-06 Alphora Research Inc. Process for preparation of (3r)-2,4-di-leaving group-3-methylbut-1-ene
CA2868627C (en) 2012-03-30 2021-02-16 Alphora Research Inc. Synthetic process for preparation of macrocyclic c1-keto analogs of halichondrin b and intermediates useful therein
CN105431438A (zh) 2013-07-03 2016-03-23 阿方拉研究股份有限公司 用于制备软海绵素b 的大环c1-酮基类似物的合成方法和可用于其中的中间体、包括含有-so2-(对甲苯基)基团的中间体
CA2929084C (en) 2013-11-04 2022-01-11 Eisai R&D Management Co., Ltd. Macrocyclization reactions and intermediates and other fragments useful in the synthesis of analogs of halichondrin b
JP6443812B2 (ja) 2013-12-06 2018-12-26 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ハリコンドリンｂ類縁体の合成に有用な方法
MX2017014237A (es) 2015-05-07 2018-09-17 Eisai R&D Man Co Ltd Reacciones de macro-ciclizacion e intermediarios y otros fragmentos utiles en la sintesis de macrolidos de halicondrina.
SG11201806133UA (en) 2016-02-12 2018-08-30 Eisai R&D Man Co Ltd Intermediates in the synthesis of eribulin and related methods of synthesis
WO2018006031A1 (en) 2016-06-30 2018-01-04 Eisai R&D Management Co., Ltd. Prins reaction and intermediates useful in the synthesis of halichondrin macrolides and analogs thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN102803254B (zh) 2016-09-14
SG182612A1 (en) 2012-08-30
US20110184190A1 (en) 2011-07-28
WO2011094339A1 (en) 2011-08-04
US20160376294A1 (en) 2016-12-29
CN102803254A (zh) 2012-11-28
US8350067B2 (en) 2013-01-08
US8203010B2 (en) 2012-06-19
IL220913A (en) 2016-11-30
US20150175620A1 (en) 2015-06-25
MX2012008510A (es) 2012-11-21
US9382262B2 (en) 2016-07-05
US8927597B2 (en) 2015-01-06
RU2579511C2 (ru) 2016-04-10
EP2528914B1 (en) 2014-06-11
JP2013518116A (ja) 2013-05-20
US20120289718A1 (en) 2012-11-15
BR112012018232B8 (pt) 2023-01-10
US20130123519A1 (en) 2013-05-16
JP5800834B2 (ja) 2015-10-28
US20180162885A1 (en) 2018-06-14
BR112012018232A2 (pt) 2016-02-23
CA2787919A1 (en) 2011-08-04
CA2787919C (en) 2018-07-31
RU2012136468A (ru) 2014-03-10
US9856276B2 (en) 2018-01-02
EP2528914A1 (en) 2012-12-05
SG10201500552PA (en) 2015-03-30
US10494388B2 (en) 2019-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112012018232B1 (pt) Compostos derivados de furo [3,2-b] pirano úteis na síntese de análogos de halicondrina b e métodos de sintetização de er-80402 e de eribulina
JP5544553B2 (ja) ピリピロペン誘導体の製造法およびその製造中間体
BR112016012237B1 (pt) Métodos úteis na síntese de análogos de halicondrina b
BR112014025122B1 (pt) Compostos inibidores de histona deacetilases, composição que compreende os mesmos e usos dos ditos compostos e composição para tratar um tumor associado com a desregulação da atividade de histona deacetilases e aumentar a capacidade de aprendizado
EP2149577B1 (en) New stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane compounds
CA2708143C (en) Intermediates in the synthesis of zearalenone macrolide analogs
EP4130020A1 (en) Novel method for preparing inotodiol
JP6528251B2 (ja) （ｓ）−１−（（２ｒ，３ｒ，４ｓ，５ｓ）−５−アリル−３−メトキシ−４−（トシルメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−３−アミノプロパン−２−オールの結晶性誘導体
JP4170799B2 (ja) 抗腫瘍活性物質エクチナサイジン７４３の改良合成法
WO2022094711A1 (en) Process for preparation of advanced intermediate for eribulin synthesys
WO2009050365A2 (fr) Nouveau procede de preparation de derives (poly)aminoalkylaminoacetamide d&#39;epipodophyllotoxine, utiles pour leurs applications en therapeutique comme agent anticancereux.
WO2010055138A1 (en) New stereospecific method for the preparation of dioxa-bicyclooctane compounds

Legal Events

Date Code Title Description
B06F Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette]
B07D Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette]

Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS.

B15K Others concerning applications: alteration of classification

Free format text: AS CLASSIFICACOES ANTERIORES ERAM: C07D 405/06 , C07D 405/12 , C07D 493/04

Ipc: C07D 405/06 (2006.01), C07D 405/12 (2006.01), C07D

B07G Grant request does not fulfill article 229-c lpi (prior consent of anvisa) [chapter 7.7 patent gazette]

Free format text: NOTIFICACAO DE DEVOLUCAO DO PEDIDO EM FUNCAO DA REVOGACAO DO ART. 229-C DA LEI NO 9.279, DE 1996, POR FORCA DA LEI NO 14.195, DE 2021

B06U Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette]
B07A Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette]
B06A Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette]
B09A Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette]
B16A Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette]

Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 26/01/2011, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF, QUE DETERMINA A ALTERACAO DO PRAZO DE CONCESSAO.

B16C Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette]

Free format text: REFERENTE A RPI 2708 DE 29/11/2022, QUANTO AO ITEM (72) NOME DO INVENTOR.