CN108948064B - 一种艾日布林中间体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种艾日布林中间体及其制备方法。具体而言，本发明涉及一种如式II、式III和式V所示的化合物，其中，Ar为C1‑10烷基取代或烷基氧基取代或非取代的芳基；R1，R2为缩醛保护基团或者硫缩醛保护基团；R3为氢或者羟基保护基；X为卤素或者离去基团。本发明还特别涉及一种如式II、式III和式V所示的化合物的制备方法，该方法具有反应条件温和，选择性高，易于纯化，合成成本低廉等优点，适于大规模生产。

Description

一种艾日布林中间体及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种艾日布林中间体及其制备方法。
背景技术
艾日布林(如式I所示)是对海洋天然产物Halichondria okadai中提取的大环内酯类化合物halichondrin B进行结构优化的衍生物，是一种软海绵素类微管动力学抑制剂。自从2010年11月15日FDA首次批准甲磺酸艾日布林(Halaven)注射液用于治疗至少接受过两种化疗方案的转移性乳腺癌患者以来，卫材公司积极拓展艾日布林的新适应症。2016年1月28日FDA批准其用于二线治疗不能手术切除或转移性脂肪肉瘤，成为全球首个可显著延长晚期软组织肉瘤患者生存的新型抗癌药。目前该药已获批用于全球60多个国家的转移性乳腺癌的治疗，以及美国、日本和欧盟批准用于不可切除性或转移性软组织肉瘤。此外，卫材于也在2016年8月向中国食品和药品监督管理总局提交了Halaven治疗局部晚期或转移性乳腺癌的新药申请。近期的非临床研究和转化研究表明，除了具有抗有丝分裂效果外，Halaven在晚期乳腺癌肿瘤组织中还能够诱导肿瘤血管重塑、提高肿瘤核心区域的血管灌注和渗透性、降低肿瘤微环境缺氧程度。此外，Halaven还能改善上皮细胞状态，降低乳腺癌细胞的迁移能力。
Figure BSA0000144757230000011
艾日布林分子结构复杂，含有40个碳原子，其中19个碳原子具有手性中心，目前的市场药物供应只能通过全合成的途径来实现，路线非常复杂，因此对合成路线设计和合成工艺开发存在非常大的挑战，尤其需要对各个手性中心进行精确地高选择性控制。
Figure BSA0000144757230000021
目前对艾日布林的合成主要是通过对复杂程度相当的三个中间体(其基本结构可参照化合物VIIIA，VI和XIa)进行汇聚式合成来实现的。具体地，化合物VIII的衍生物与化合物VI的衍生物发生偶联获得化合物VB的衍生物之后，经过几步转化，再与化合物XIa的衍生物进行缩合，最终转化为艾日布林。在片段拼接的过程中，存在着大量的官能团操纵步骤，因此，发展有效快速的片段拼接策略，成为了众多合成化学家们关注的焦点。
卫材公司在专利WO2005118565A1中进行第一次片段拼接时，合成了如式VC所示的中间体。该中间体的C14位为被保护的醇官能团，该官能团需要经过一次氧化反应形成醛之后，才能进行第二次片段拼接。
Figure BSA0000144757230000031
美国哈佛大学的Kishi实验室在文献中报道了如式VD所示的中间体。与化合物VC比较，C23位的甲烷磺酸酯基被替换为构型翻转的氯原子，从而更换了关环的条件。
Figure BSA0000144757230000032
正大天晴公司在专利CN105713031A中公开了如式VE所示的中间体。
Figure BSA0000144757230000033
加拿大Alphora研究公司在专利WO2013142999A1中合成了如式VF所示的中间体。在该中间体中，他们预先在C35位引入了艾日布林最终产物中所含的胺基官能团，但是C14位的氧化态仍然是醇。
Figure BSA0000144757230000041
综上所述，当前所报道的合成策略存在较大的共通性，即C14位的氧化态基本上都是醇，该氧化态需要在后续反应的过程中通过加入氧化剂来进行调整。因此亟需更多的合成策略来丰富和优化艾日布林的全合成。
发明内容
针对现有如式V所示的艾日布林中间体的合成方法比较单一，对C14位氧化态需要进行调整的现状，本发明从C14位缩醛保护的中间体VIII出发，经过第一次片段拼接后，获得了C14位为缩醛保护的中间体V。因此在后续的转化中，仅需使用水解反应获得醛官能团，从而避免了对该位置碳原子的氧化态调整，减少了氧化反应的步骤，使得合成路线更加绿色高效。在中间体V，III和II的合成过程中，反应条件温和，合成收率高且纯化简便，适于大规模生产如式IV所示的艾日布林中间体。
本发明提供了一条合成式(IV)所示的艾日布林中间体的新方法，
Figure BSA0000144757230000051
其中，Ar为C1-10烷基取代或烷基氧基取代或非取代的芳基；优选为对位被C1-10烷基取代或非取代的苯基；R1，R2为缩醛保护基团或者硫缩醛保护基团，独立的为C1-10烷基氧基或C1-10烷基巯基，或者R1，R2联合形成环状缩醛或者环状硫缩醛结构。R1，R2优选为环状缩醛或环状硫缩醛取代基，更优选为取代或非取代的乙二醇缩醛结构或取代或非取代的丙二醇缩醛结构；R3为氢或者羟基保护基，优选为甲基磺酸酯基，对甲苯基磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基；X为卤素或者离去基团，优选为氯，溴，碘或三氟甲磺酸酯基。
具体来说，该合成方法包括以下步骤：
1)式VIII化合物经过羟基保护反应得到如式VII所示的化合物；所述反应优选在碱性条件下进行；所述反应采用试剂优选为三乙胺，吡啶，氢化钠，碳酸钾，2，4，6-三甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，丁基锂，二异丙基乙基胺，二异丙基胺基锂，六甲基硅基胺基钾，六甲基硅基胺基锂，六甲基硅基胺基钠等；
2)式VII化合物与式VI化合物经过NHK反应得到如式V所示的化合物；所述反应采用试剂优选二氯化铬，三氯化铬，三溴化铬等；
3)式V所示的化合物经过分子内环化反应得到如式III所示的化合物；所述反应优选在碱性条件下进行；所述反应采用试剂优选为三乙胺，吡啶，氢化钠，碳酸钾，2，4，6-三甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，丁基锂，二异丙基乙基胺，二异丙基胺基锂，六甲基硅基胺基钾，六甲基硅基胺基锂，六甲基硅基胺基钠等；
4)式III化合物与式XI化合物经缩合反应得到式X所示的化合物；所述反应优选在碱性条件下进行；所述反应采用试剂优选为氢化钠，丁基锂，二异丙基乙基胺，二异丙基胺基锂，六甲基硅基胺基钾，六甲基硅基胺基锂，六甲基硅基胺基钠等；
5)式X化合物经过氧化反应得到如式IX所示的化合物；所述反应采用氧化剂优选为Dess-Martin氧化剂，Swern氧化剂，IBX氧化剂，TEMPO-NaClO，TEMPO-PhI(OAc)2等；
6)式IX化合物经过还原消除反应得到如式II所示的化合物；所述反应采用试剂优选为二碘化钐，二氯化铬，锰粉，锌粉，三氯化铬等；
7)式II化合物经过水解反应得到如式IV所示的化合物；所述反应优选在酸性或者中性条件下进行；所述反应采用试剂优选为盐酸，对甲苯磺酸，对甲苯磺酸吡啶盐，三氟化硼乙醚，TMSOTf，钛酸四异丙酯，四氯化钛，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶等；
本发明一个优选的实施方案中，Ar优选为苯基，对甲基苯基或对位乙基取代的苯基，X为碘；缩醛保护基R1，R2为乙二醇缩醛或丙二醇缩醛。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供如式IVa所示化合物的合成路线如下：
Figure BSA0000144757230000071
具体地说，该方法包括下列步骤：
1)式VIIIa化合物在碱性条件下与甲烷磺酰氯反应得到如式VIIa所示的化合物；
2)式VIIa化合物与式VIa化合物经过二氯化铬参与的NHK反应得到如式Va所示的化合物；
3)式Va所示的化合物在六甲基硅基氨基钾的作用下发生分子内环化反应得到如式IIIa所示的化合物；
4)式IIIa化合物与式XIa化合物在丁基锂或者二异丙基胺基锂的作用下发生缩合反应得到式Xa所示的化合物；
5)式Xa化合物在Dess-Martin氧化剂的作用下反应得到如式IXa所示的化合物；
6)式IXa化合物在二碘化钐的作用下发生还原消除反应得到如式IIa所示的化合物；
7)式IIa化合物在TMSOTf和2，6-二甲基吡啶的作用下发生缩醛水解反应得到如式IVa所示的化合物；
在另一个特别优选的实施方案中，本发明提供如式IVa所示化合物的合成路线如下：
Figure BSA0000144757230000091
具体地说，该方法包括下列步骤：
1)式VIIIa化合物在碱性条件下与甲烷磺酰氯反应得到如式VIIa所示的化合物；
2)式VIIa化合物与式VIb化合物经过二氯化铬参与的NHK反应得到如式Vh所示的化合物；
3)式Vh所示的化合物在六甲基硅基氨基钾的作用下发生分子内环化反应得到如式IIIh所示的化合物；
4)式IIIh化合物与式XIa化合物在丁基锂或者二异丙基胺基锂的作用下发生缩合反应得到式Xc所示的化合物；
5)式Xc化合物在TEMPO氧化剂的作用下反应得到如式IXc所示的化合物；
6)式IXc化合物在二氯化铬和锰粉的作用下发生还原消除反应得到如式IIa所示的化合物；
7)式IIa化合物在硝酸铈铵的作用下发生缩醛水解反应得到如式IV所示的化合物；
本发明提供了另一条合成式(IV)所示的艾日布林中间体的新方法，
Figure BSA0000144757230000111
其中，Ar为C1-10烷基取代或烷基氧基取代或非取代的芳基；优选为对位被C1-10烷基取代或非取代的苯基；R1，R2为缩醛保护基团或者硫缩醛保护基团，独立的为C1-10烷基氧基或C1-10烷基巯基，或者R1，R2联合形成环状缩醛或者环状硫缩醛结构。R1，R2优选为环状缩醛或环状硫缩醛取代基，更优选为取代或非取代的乙二醇缩醛结构或取代或非取代的丙二醇缩醛结构；R3为氢或者羟基保护基，优选为甲基磺酸酯基，对甲苯基磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基；X为卤素或者离去基团，优选为氯，溴，碘，三氟甲磺酸酯基。
具体来说，该合成方法包括以下步骤：
1)式VIII化合物经过羟基保护反应得到如式VII所示的化合物；所述反应优选在碱性条件下进行；所述反应采用试剂优选为三乙胺，吡啶，氢化钠，碳酸钾，2，4，6-三甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，丁基锂，二异丙基乙基胺，二异丙基胺基锂，六甲基硅基胺基钾，六甲基硅基胺基锂，六甲基硅基胺基钠等；
2)式VII化合物与式VI化合物经过NHK反应得到如式V所示的化合物；所述反应采用试剂优选二氯化铬，三氯化铬，三溴化铬等；
3)式V所示的化合物经过分子内环化反应得到如式III所示的化合物；所述反应优选在碱性条件下进行；所述反应采用试剂优选为氢化钠，丁基锂，二异丙基乙基胺，二异丙基胺基锂，六甲基硅基胺基钾，六甲基硅基胺基锂，六甲基硅基胺基钠等；
4)式III化合物与式XI化合物经缩合反应得到式X所示的化合物；所述反应优选在碱性条件下进行；所述反应采用试剂优选为三乙胺，吡啶，氢化钠，碳酸钾，2，4，6-三甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，丁基锂，二异丙基乙基胺，二异丙基胺基锂，六甲基硅基胺基钾，六甲基硅基胺基锂，六甲基硅基胺基钠等；
5)式X化合物经过氧化反应得到如式IX所示的化合物；所述反应采用氧化剂优选为Dess-Martin氧化剂，Swern氧化剂，IBX氧化剂，TEMPO-NaClO，TEMPO-PhI(OAc)2等；
6)式IX化合物经过水解反应得到如式XII所示的化合物；所述反应优选在酸性或者中性条件下进行；所述反应采用试剂优选为盐酸，对甲苯磺酸，对甲苯磺酸吡啶盐，三氟化硼乙醚，TMSOTf，钛酸四异丙酯，四氯化钛，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶等；
7)式XII化合物经过还原消除反应得到如式IV所示的化合物；所述反应采用试剂优选为二碘化钐，二氯化铬，锰粉，锌粉，三氯化铬等。
本发明一个优选的实施方案中，Ar优选为苯基，对甲基苯基或对位乙基取代的苯基；X为碘；缩醛保护基R1，R2为乙二醇缩醛或丙二醇缩醛。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供如式IVa所示化合物的合成路线如下：
Figure BSA0000144757230000131
具体地说，该方法包括下列步骤：
1)式VIIIa化合物在碱性条件下与甲烷磺酸酐反应得到如式VIIa所示的化合物；
2)式VIIa化合物与式VIa化合物经过二氯化铬参与的NHK反应得到如式Va所示的化合物；
3)式Va所示的化合物在六甲基硅基氨基钾的作用下发生分子内环化反应得到如式IIIa所示的化合物；
4)式IIIa化合物与式XIa化合物在丁基锂或者二异丙基胺基锂的作用下发生缩合反应得到式Xa所示的化合物；
5)式Xa化合物在TEMPO氧化剂的作用下反应得到如式IXa所示的化合物；
6)式IXa化合物在TMSOTf和2，6-二甲基吡啶的作用下发生缩醛水解反应得到如式XIIa所示的化合物；
7)式XIIa化合物在二碘化钐的作用下发生还原消除反应得到如式IVa所示的化合物。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明提供如式IVa所示化合物的合成路线如下：
Figure BSA0000144757230000151
具体地说，该方法包括下列步骤：
1)式VIIIa化合物在碱性条件下与甲烷磺酰氯反应得到如式VIIa所示的化合物；
2)式VIIa化合物与式VIc化合物经过二氯化铬参与的NHK反应得到如式Vi所示的化合物；
3)式Vi所示的化合物在六甲基硅基氨基钾的作用下发生分子内环化反应得到如式IIIi所示的化合物；
4)式IIIi化合物与式XIa化合物在丁基锂或者二异丙基胺基锂的作用下发生缩合反应得到式Xd所示的化合物；
5)式Xd化合物在Dess-Martin氧化剂的作用下反应得到如式IXd所示的化合物；
6)式IXd化合物在TMSOTf和2，6-二甲基吡啶的作用下发生缩醛水解反应得到如式XIId所示的化合物；
7)式XIId化合物在二碘化钐的作用下发生还原消除反应得到如式IV所示的化合物。
本发明还提供了一条合成式(IV)所示的艾日布林中间体的新方法，
Figure BSA0000144757230000171
其中，Ar为C1-10烷基取代或烷基氧基取代或非取代的芳基；优选为对位被C1-10烷基取代或非取代的苯基；R1，R2为缩醛保护基团或者硫缩醛保护基团，独立的为C1-10烷基氧基或C1-10烷基巯基，或者R1，R2联合形成环状缩醛或者环状硫缩醛结构。R1，R2优选为环状缩醛或环状硫缩醛取代基，更优选为取代或非取代的乙二醇缩醛结构或取代或非取代的丙二醇缩醛结构；R3为氢或者羟基保护基，优选为甲基磺酸酯基，对甲苯基磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基；X为卤素或者离去基团，优选为氯，溴，碘，三氟甲磺酸酯基；Y为卤素，优选为氯，溴，碘。
具体来说，该合成方法包括以下步骤：
1)式VIII化合物经过羟基保护反应得到如式VII所示的化合物；所述反应优选在碱性条件下进行；所述反应采用试剂优选为三乙胺，吡啶，氢化钠，碳酸钾，2，4，6-三甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，丁基锂，二异丙基乙基胺，二异丙基胺基锂，六甲基硅基胺基钾，六甲基硅基胺基锂，六甲基硅基胺基钠等；
2)式VII化合物经过取代反应得到如式VIIA所示的化合物；所述取代反应采用试剂优选氯化锂，氯化钠，三丁基苄基氯化铵，氯化铵，四丁基氯化铵，溴化锂，溴化钠，三丁基苄基溴化铵，溴化铵，四丁基溴化铵，碘化锂，碘化钠，三丁基苄基碘化铵，碘化铵，四丁基碘化铵。
3)式VIIA化合物与式VI化合物经过NHK反应得到如式VA所示的化合物；所述反应采用试剂优选二氯化铬，三氯化铬，三溴化铬等；
4)式VA所示的化合物经过分子内环化反应得到如式III所示的化合物；所述反应优选在路易斯酸条件下进行；所述路易斯酸优选为氧化银，高氯酸银，三氟甲烷磺酸银，四氟硼酸银，六氟磷酸银等；
5)式III化合物与式XI化合物经缩合反应得到式X所示的化合物；所述反应优选在碱性条件下进行；所述反应采用试剂优选为三乙胺，吡啶，氢化钠，碳酸钾，2，4，6-三甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，丁基锂，二异丙基乙基胺，二异丙基胺基锂，六甲基硅基胺基钾，六甲基硅基胺基锂，六甲基硅基胺基钠等；
6)式X化合物经过氧化反应得到如式IX所示的化合物；所述反应采用氧化剂优选为Dess-Martin氧化剂，Swern氧化剂，IBX氧化剂，TEMPO-NaClO，TEMPO-PhI(OAc)2等；
7)式IX化合物经过还原消除反应得到如式II所示的化合物；所述反应采用试剂优选为二碘化钐，二氯化铬，锰粉，锌粉，三氯化铬等；
8)式II化合物经过水解反应得到如式IV所示的化合物；所述反应优选在酸性或者中性条件下进行；所述反应采用试剂优选为盐酸，对甲苯磺酸，对甲苯磺酸吡啶盐，三氟化硼乙醚，TMSOTf，钛酸四异丙酯，四氯化钛，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶等；
本发明一个优选的实施方案中，Ar优选为苯基，对甲基苯基或对位乙基取代的苯基；X为碘；Y为氯；缩醛保护基R1，R2为乙二醇缩醛或丙二醇缩醛。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供如式IVa所示化合物的合成路线如下：
Figure BSA0000144757230000191
具体地说，该方法包括下列步骤：
1)式VIIIb化合物在碱性条件下与甲烷磺酰氯反应得到如式VIIb所示的化合物；
2)式VIIb化合物在三丁基苄基氯化铵的作用下发生氯代反应得到如式VIIAb所示的化合物；
3)式VIIAb化合物与式VIa化合物经过二氯化铬参与的NHK反应得到如式VAb所示的化合物；
4)式VAb所示的化合物在四氟硼酸银的作用下发生分子内环化反应得到如式IIIb所示的化合物；
5)式IIIb化合物与式XIa化合物在丁基锂或者二异丙基胺基锂的作用下发生缩合反应得到式Xb所示的化合物；
6)式Xb化合物在Dess-Martin氧化剂的作用下反应得到如式IXb所示的化合物；
7)式IXb化合物在二碘化钐的作用下发生还原消除反应得到如式IIb所示的化合物；
8)式IIb化合物在TMSOTf和2，6-二甲基吡啶的作用下发生缩醛水解反应得到如式IVa所示的化合物；
在另一个特别优选的实施方案中，本发明提供如式IVa所示化合物的合成路线如下：
Figure BSA0000144757230000211
具体地说，该方法包括下列步骤：
1)式VIIIa化合物在碱性条件下与甲烷磺酰氯反应得到如式VIIa所示的化合物；
2)式VIIa化合物在三丁基苄基氯化铵的作用下发生氯代反应得到如式VIIAa所示的化合物；
3)式VIIAa化合物与式VIb化合物经过二氯化铬参与的NHK反应得到如式VAc所示的化合物；
4)式VAc所示的化合物在四氟硼酸银的作用下发生分子内环化反应得到如式IIIh所示的化合物；
5)式IIIh化合物与式XIa化合物在丁基锂或者二异丙基胺基锂的作用下发生缩合反应得到式Xc所示的化合物；
6)式Xc化合物在Dess-Martin氧化剂的作用下反应得到如式IXc所示的化合物；
7)式IXc化合物在二碘化钐的作用下发生还原消除反应得到如式IIa所示的化合物；
8)式IIa化合物在TMSOTf和2，6-二甲基吡啶的作用下发生缩醛水解反应得到如式IVa所示的化合物；
本发明提供了另一条合成式(IV)所示的艾日布林中间体的新方法，
Figure BSA0000144757230000231
其中，Ar为C1-10烷基取代或烷基氧基取代或非取代的芳基；优选为对位被C1-10烷基取代或非取代的苯基；R1，R2为缩醛保护基团或者硫缩醛保护基团，独立的为C1-10烷基氧基或C1-10烷基巯基，或者R1，R2联合形成环状缩醛或者环状硫缩醛结构。R1，R2优选为环状缩醛或环状硫缩醛取代基，更优选为取代或非取代的乙二醇缩醛结构或取代或非取代的丙二醇缩醛结构；R3为氢或者羟基保护基，优选为甲基磺酸酯基，对甲苯基磺酸酯基，三氟甲磺酸酸酯基；X为卤素或者离去基团，优选为氯，溴，碘，三氟甲磺酸酯基；Y为卤素，优选为氯，溴，碘。
具体来说，该合成方法包括以下步骤：
1)式VIII化合物经过羟基保护反应得到如式VII所示的化合物；所述反应优选在碱性条件下进行；所述反应采用试剂优选为三乙胺，吡啶，氢化钠，碳酸钾，2，4，6-三甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，丁基锂，二异丙基乙基胺，二异丙基胺基锂，六甲基硅基胺基钾，六甲基硅基胺基锂，六甲基硅基胺基钠等；
2)式VII化合物经过取代反应得到如式VIIA所示的化合物；所述取代反应采用试剂优选氯化锂，氯化钠，三丁基苄基氯化铵，氯化铵，四丁基氯化铵，溴化锂，溴化钠，三丁基苄基溴化铵，溴化铵，四丁基溴化铵，碘化锂，碘化钠，三丁基苄基碘化铵，碘化铵，四丁基碘化铵。
3)式VIIA化合物与式VI化合物经过NHK反应得到如式VA所示的化合物；所述反应采用试剂优选二氯化铬，三氯化铬，三溴化铬等；
4)式VA所示的化合物经过分子内环化反应得到如式III所示的化合物；所述反应优选在路易斯酸条件下进行；所述路易斯酸优选为氧化银，高氯酸银，三氟甲烷磺酸银，四氟硼酸银，六氟磷酸银等；
5)式III化合物与式XI化合物经缩合反应得到式X所示的化合物；所述反应优选在碱性条件下进行；所述反应采用试剂优选为氢化钠，丁基锂，二异丙基乙基胺，二异丙基胺基锂，六甲基硅基胺基钾，六甲基硅基胺基锂，六甲基硅基胺基钠等；
6)式X化合物经过氧化反应得到如式IX所示的化合物；所述反应采用氧化剂优选为Dess-Martin氧化剂，Swern氧化剂，IBX氧化剂，TEMPO-NaClO，TEMPO-PhI(OAc)2等；
7)式IX化合物经过水解反应得到如式XII所示的化合物；所述反应优选在酸性或者中性条件下进行；所述反应采用试剂优选为盐酸，对甲苯磺酸，对甲苯磺酸吡啶盐，三氟化硼乙醚，TMSOTf，钛酸四异丙酯，四氯化钛，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶等；
8)式XII化合物经过还原消除反应得到如式IV所示的化合物；所述反应采用试剂优选为二碘化钐，二氯化铬，锰粉，锌粉，三氯化铬等。
本发明一个优选的实施方案中，Ar优选为苯基，对甲基苯基或对位乙基取代的苯基；X为碘；Y为氯；缩醛保护基R1，R2为乙二醇缩醛或丙二醇缩醛。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供如式IVa所示化合物的合成路线如下：
Figure BSA0000144757230000251
具体地说，该方法包括下列步骤：
1)式VIIIb化合物在碱性条件下与甲烷磺酰氯反应得到如式VIIb所示的化合物；
2)式VIIb化合物在四丁基氯化铵的作用下发生氯代反应得到如式VIIAb所示的化合物；
3)式VIIAb化合物与式VIa化合物经过二氯化铬参与的NHK反应得到如式VAb所示的化合物；
4)式VAb所示的化合物在六氟磷酸银的作用下发生分子内环化反应得到如式IIIb所示的化合物；
5)式IIIb化合物与式XIa化合物在丁基锂或者二异丙基胺基锂的作用下发生缩合反应得到式Xb所示的化合物；
6)式Xb化合物在Dess-Martin氧化剂的作用下反应得到如式IXb所示的化合物；
7)式IXb化合物在TMSOTf和2，6-二甲基吡啶的作用下发生缩醛水解反应得到如式XIIa所示的化合物；
8)式XIIa化合物在二碘化钐的作用下发生还原消除反应得到如式IV所示的化合物。
在另一个特别优选的实施方案中，本发明提供如式IVa所示化合物的合成路线如下：
Figure BSA0000144757230000271
具体地说，该方法包括下列步骤：
1)式VIIIa化合物在碱性条件下与甲烷磺酰氯反应得到如式VIIa所示的化合物；
2)式VIIa化合物在四丁基氯化铵的作用下发生氯代反应得到如式VIIAa所示的化合物；
3)式VIIAa化合物与式VIc化合物经过二氯化铬参与的NHK反应得到如式VAd所示的化合物；
4)式VAd所示的化合物在六氟磷酸银的作用下发生分子内环化反应得到如式IIIi所示的化合物；
5)式IIIi化合物与式XIa化合物在丁基锂或者二异丙基胺基锂的作用下发生缩合反应得到式Xd所示的化合物；
6)式Xd化合物在Dess-Martin氧化剂的作用下反应得到如式IXd所示的化合物；
7)式IXd化合物在TMSOTf和2，6-二甲基吡啶的作用下发生缩醛水解反应得到如式XIId所示的化合物；
8)式XIId化合物在二碘化钐的作用下发生还原消除反应得到如式IV所示的化合物。
本发明还提供一种式IV所示的化合物的制备方法，式XII化合物经还原消除反应得到如式IV所示的化合物；
Figure BSA0000144757230000281
其中X为卤素或者离去基团，优选为氯，溴，碘或三氟甲磺酸酯基。
本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：
-50℃～30℃下，在XII的有机溶液中逐滴加入还原反应试剂，反应在该温度下搅拌30min-4h。TLC检测反应完全后，加入碳酸钾的水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IV。
本方案所述反应试剂优选为二碘化钐，二氯化铬，锰粉，锌粉，三氯化铬等。
本发明还提供一种如式IV所示的化合物的制备方法，式II化合物经过水解反应得到如式IV所示的化合物；
Figure BSA0000144757230000282
其中，R1，R2为缩醛保护基团或者硫缩醛保护基团，独立的为C1-10烷基氧基或C1-10烷基巯基，或者R1，R2联合形成环状缩醛或者环状硫缩醛结构。R1，R2优选为环状缩醛或环状硫缩醛取代基，更优选为取代或非取代的乙二醇缩醛结构或取代或非取代的丙二醇缩醛结构；X为卤素或者离去基团，优选为氯，溴，碘，三氟甲磺酸酯基。
本发明一个优选的实施方案中，包含如下步骤：
-30～40℃下向化合物II的二氯甲烷溶液中依次加入水解试剂，加完后反应继续搅拌1～24h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入1N盐酸猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后分离得到化合物IV。
该方案所述水解试剂优选为盐酸，对甲苯磺酸，对甲苯磺酸吡啶盐，三氟化硼乙醚，TMSOTf，钛酸四异丙酯，四氯化钛，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶的一种或两种以上。
本发明还提供一种如式III所示的化合物，
Figure BSA0000144757230000291
其中，Ar为C1-10烷基取代或烷基氧基取代或非取代的芳基；优选为对位被C1-10烷基取代或非取代的苯基；R1，R2为缩醛保护基团或者硫缩醛保护基团，独立的为C1-10烷基氧基或C1-10烷基巯基，或者R1，R2联合形成环状缩醛或者环状硫缩醛结构。R1，R2优选为环状缩醛或环状硫缩醛取代基，更优选为取代或非取代的乙二醇缩醛结构或取代或非取代的丙二醇缩醛结构。
本发明一个优选的实施方案中，Ar优选为苯基，对甲基苯基或对位乙基取代的苯基；缩醛保护基R1，R2为乙二醇缩醛或丙二醇缩醛。
本发明还进一步提供了一种如式III所示化合物的制备方法，式V所示的化合物经过分子内环化反应得到如式III所示的化合物；所述反应优选在碱性条件下进行；
Figure BSA0000144757230000301
其中，Ar、R1和R2如式III化合物中定义；
R3为氢或者羟基保护基，优选为甲基磺酸酯基，对甲苯基磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基。
本发明的一个优选的实施方案中，包含以下步骤：
-30～30℃下向化合物V的有机溶液中滴加碱，反应继续在此条件下搅拌10min～6h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后分离得到化合物III。
该方案所述有机溶剂优选甲苯，正己烷，正庚烷，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚，乙酸叔丁酯，乙酸异丙酯。
该方案所述碱优选氢化钠，叔丁醇钾，叔丁醇钠，丁基锂，LDA，LiHMDS，KHMDS，NaHMDS。
本发明还进一步提供了一种如式III所示化合物的制备方法，式VA所示的化合物经过分子内环化反应得到如式III所示的化合物；所述反应优选在路易斯酸和路易斯碱的协同条件下进行；
Figure BSA0000144757230000302
其中，Ar、R1和R2如式III化合物中定义；
Y为卤素，优选为氯，溴，碘。
本发明的一个优选的实施方案中，包含以下步骤：
0～60℃下向化合物VA的有机溶液中加入路易斯酸和路易斯碱，反应继续在此条件下搅拌6～48h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后分离得到化合物III。
该方案所述有机溶剂优选甲苯，四氢呋喃，乙腈，乙酸乙酯，乙酸异丙酯，乙酸叔丁酯。
该方案所述路易斯酸优选氧化银，高氯酸银，三氟甲烷磺酸银，四氟硼酸银，六氟磷酸银。
该方案所述路易斯碱优选2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶，吡啶。
本发明还提供一种如式V所示的化合物，
Figure BSA0000144757230000311
其中，Ar，R1，R2如式III化合物中定义；
R3为氢或者羟基保护基，优选为甲基磺酸酯基，对甲苯基磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基；
本发明一个优选的实施方案中，缩醛保护基R1，R2为乙二醇缩醛或丙二醇缩醛；Ar为苯基，对甲基苯基或对位被乙基取代的苯基；OR3为甲烷磺酸酯基。
本发明还进一步提供一种如式V所示的化合物的制备方法，化合物V通过如式VI所示的化合物和如式VII所示的化合物经过NHK反应制得；
Figure BSA0000144757230000321
其中，Ar，R1，R2，R3如式V化合物中定义；
X为卤素或者离去基团，优选为氯，溴，碘，三氟甲磺酸酯基。
本发明的一个优选的实施方案中，包含以下步骤：
向反应瓶中加入VII、VI、配体、二氯化铬或三氯化铬、二氯化镍，加入有机溶剂和碱溶解，反应体系放到0～60℃的油浴中搅拌2～48小时。TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后分离得到化合物V，或化合物V不经纯化，直接用于下一步反应。
该方案所述有机溶剂优选乙酸乙酯，乙腈，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二甲亚砜，2-甲基四氢呋喃。
该方案所述碱优选为三乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-二甲基吡啶，质子海绵，二异丙基乙基胺等。
本发明还提供一种如式VA所示的化合物，
Figure BSA0000144757230000322
其中，Ar，R1，R2如式III化合物中定义；
Y为卤素，优选为氯，溴，碘。
本发明一个优选的实施方案中，缩醛保护基R1，R2为乙二醇缩醛或丙二醇缩醛；Ar为苯基，对甲基苯基或对位被乙基取代的苯基；Y为氯。
本发明还进一步提供一种如式VA所示的化合物的制备方法，化合物VA通过如式VI所示的化合物和如式VIIA所示的化合物经过NHK反应制得；
Figure BSA0000144757230000331
其中，Ar，R1，R2，Y如式V化合物中定义；
X为卤素或者离去基团，优选为氯，溴，碘，三氟甲磺酸酯基。
本发明的一个优选的实施方案中，包含以下步骤：
向反应瓶中加入VIIA、VI、配体、二氯化铬或三氯化铬、二氯化镍，加入有机溶剂和碱溶解，反应体系放到0～60℃的油浴中搅拌2～48小时。TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后分离得到化合物VA，或化合物VA不经纯化，直接用于下一步反应。
该方案所述有机溶剂优选乙酸乙酯，乙腈，甲基叔丁基醚，四氢呋喃，二甲亚砜，2-甲基四氢呋喃。
该方案所述碱优选为三乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-二甲基吡啶，质子海绵，二异丙基乙基胺等。
本发明提供一种如式VII所示的化合物，
Figure BSA0000144757230000341
其中，R1，R2，R3如式V化合物中定义；
X为卤素或者离去基团，优选为氯，溴，碘，三氟甲磺酸酯基。
本发明一个优选的实施方案中，缩醛保护基R1，R2为乙二醇缩醛或丙二醇缩醛；OR3为甲烷磺酸酯基；X为碘。
本发明还进一步提供一种如式VII所示化合物的制备方法，化合物VII通过化合物VIII的羟基保护反应制得；
Figure BSA0000144757230000342
其中，R1，R2，R3，X如式VII化合物中定义；
本发明的一个优选的实施方案中，包含以下步骤：
在-30～40℃下，向VIII的有机溶液中先加入碱，然后再慢慢加入磺酰化试剂。加完后，反应继续在此条件下搅拌15min～6h。TLC检测反应完全后，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，乙酸乙酯萃取，浓缩后分离得到化合物VII。
该方案所述有机溶剂优选乙酸乙酯，乙腈，甲苯，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，N，N-二甲基甲酰胺，二氯甲烷。
该方案所述碱优选三乙胺，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶，二异丙基乙胺。
该方案所述磺酰化试剂优选甲烷磺酰氯，甲烷磺酸酐，对甲苯磺酰氯，对甲苯磺酸酐，三氟甲基磺酸酐。
本发明还提供一种如式VIIA所示的化合物，
Figure BSA0000144757230000351
其中，其中，R1，R2，X如式VII化合物中定义；
Y为卤素，优选为氯，溴，碘。
本发明一个优选的实施方案中，缩醛保护基R1，R2为乙二醇缩醛或丙二醇缩醛；X为碘；Y为氯。
本发明还进一步提供一种如式VIIA所示的化合物的制备方法，化合物VIIA通过如式VII所示的化合物经过取代反应制得，
Figure BSA0000144757230000352
其中，R1，R2，X，Y如式VIIA化合物中定义；
R3为氢或者羟基保护基，优选为甲基磺酸酯基，对甲苯基磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基。
本发明的一个优选的实施方案中，包含以下步骤：
-20～60℃下，向化合物VII的有机溶剂中加入卤化试剂，反应在-20～60℃下搅拌1～48h。TLC检测反应完全后，加入水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后分离得到化合物VIIA。
该方案所述有机溶剂优选为乙酸乙酯，乙腈，甲苯，二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基丙烯基脲(DMPU)，四氢呋喃等；
该方案所述卤化试剂优选为氯化锂，氯化钠，三丁基苄基氯化铵，氯化铵，四丁基氯化铵，溴化锂，溴化钠，三丁基苄基溴化铵，溴化铵，四丁基溴化铵，碘化锂，碘化钠，三丁基苄基碘化铵，碘化铵，四丁基碘化铵。
本发明还提供一种如式II所示的化合物，
Figure BSA0000144757230000361
其中，R1，R2为缩醛保护基团或者硫缩醛保护基团，独立的为C1-10烷基氧基或C1-10烷基巯基，或者R1，R2联合形成环状缩醛或者环状硫缩醛结构。R1，R2优选为环状缩醛或环状硫缩醛取代基，更优选为取代或非取代的乙二醇缩醛结构或取代或非取代的丙二醇缩醛结构；X为卤素或者离去基团，优选为氯，溴，碘，三氟甲磺酸酯基。
本发明一个优选的实施方案中，缩醛保护基R1，R2为乙二醇缩醛或丙二醇缩醛。
本发明还提供一种如式II所示的化合物的制备方法，化合物II通过如式IX所示的化合物通过消除反应制得，
Figure BSA0000144757230000362
其中，R1，R2如式II化合物中定义；
Ar为C1-10烷基取代或烷基氧基取代或非取代的芳基；优选为对位被C1-10烷基取代或非取代的苯基；
X为卤素或者离去基团，优选为氯，溴，碘，三氟甲磺酸酯基。
本发明的一个优选的实施方案中，包含以下步骤：
-78～30℃下，在化合物IX的THF溶液中逐滴加入还原剂，反应在-78～30℃下搅拌10min～12h。TLC检测反应完全后，加入碳酸钾的水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩后分离得到化合物II。
该方案所述还原剂优选为二碘化钐，二氯化铬，三氯化铬，锰粉，锌粉等。
本发明还提供一种如式IX所示的化合物，
Figure BSA0000144757230000371
其中，R1，R2如式II化合物中定义；
Ar为C1-10烷基取代或烷基氧基取代或非取代的芳基；优选为对位被C1-10烷基取代或非取代的苯基；
X为卤素或者离去基团，优选为氯，溴，碘，三氟甲磺酸酯基。
本发明一个优选的实施方案中，Ar优选为苯基，对甲基苯基或对位乙基取代的苯基；缩醛保护基R1，R2为乙二醇缩醛或丙二醇缩醛；X为碘。
本发明还进一步提供一种如式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式X所示的化合物经过氧化反应制得；
Figure BSA0000144757230000372
其中，Ar，X，R1，R2如式IX化合物中定义；
本发明的一个优选的实施方案中，包含以下步骤：
在-20～60℃下化合物X的有机溶剂中加入氧化剂，反应在该温度下继续搅拌1～6h。TLC检测反应完全后，用硫代硫酸钠和碳酸氢钠的水溶液淬灭。乙酸乙酯萃取，浓缩后分离得到化合物IX。
该方案所述氧化剂优选为Dess-Martin氧化剂，Swern氧化剂，IBX氧化剂，TEMPO-NaClO，TEMPO-PhI(OAc)2。
本发明还提供一种如式X所示的化合物，
Figure BSA0000144757230000381
其中，Ar，X，R1，R2如式IX化合物中定义；
本发明一个优选的实施方案中，缩Ar优选为苯基，对甲基苯基或对位乙基取代的苯基；缩醛保护基R1，R2为乙二醇缩醛或丙二醇缩醛；X为碘。
本发明还提供一种如式X所示的化合物的制备方法，化合物X通过如式III所示的化合物与如式XI所示的化合物在碱性条件下发生缩合反应制得，
Figure BSA0000144757230000382
其中，Ar，X，R1，R2如式IX化合物中定义；
本发明的一个优选的实施方案中，包含以下步骤：
-78～0℃下，向III的有机溶液中滴加碱的溶液，反应继续在此条件下搅拌15min～1h。然后向上述体系中加入化合物XI的THF溶液，并继续搅拌30min～4h。TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后分离得到化合物X。
该方案所述有机溶剂优选四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，正庚烷等。
该方案所述碱优选氢化钠，丁基锂，二异丙基乙基胺，二异丙基胺基锂，六甲基硅基胺基钾，六甲基硅基胺基锂，六甲基硅基胺基钠等。
本发明还提供了一种如式XII所示的化合物的制备方法，化合物XII通过如式IX所示的化合物经过水解反应制得，
Figure BSA0000144757230000391
其中，Ar，X，R1，R2如式IX化合物中定义；
本发明的一个优选的实施方案中，包含以下步骤：
-20～40℃下向化合物IX的有机溶液中依次加入水解试剂，加完后反应继续搅拌1～12h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入1N盐酸猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩后分离得到化合物XII。
该方案所述有机溶剂优选二氯甲烷，甲苯，乙腈等。
所述水解试剂优选为盐酸，对甲苯磺酸，对甲苯磺酸吡啶盐，三氟化硼乙醚，TMSOTf，钛酸四异丙酯，四氯化钛，硝酸铈铵，吡啶，2，6-二甲基吡啶，2，4，6-三甲基吡啶等；
如果可以购得，也可使用上述反应步骤中的部分产物依更短路线制得式IV所示化合物；例如可通过购买前述式III所示的中间体，而后依照上述方法中提供的步骤制得式IV所示的化合物。
另一方面，本发明还提供了一种制备艾日布林的方法，该方法先依照本发明前述提供的方法制得式II、式III或式V所示的化合物，而后依照已知的方法经式式II、式III或式V所示的化合物制得艾日布林，所述方法可参照文献：J.Am.Chem.Soc.2009，131，15636；Angew.Chem.Intl.Ed.2009，48，2346；Synlett.2013，24，323；Synlett.2013，24，327；Synlett.2013，24，333。
本发明所使用的术语，除有相反的表述外，具有如下的含义：
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“烷基氧基”指“RO-”，其中R为饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“烷基巯基”指“RS-”，其中R为饱和的脂族烃基团，包括1至10个碳原子的直链和支链基团，优选包括1至6个碳原子。非限制性实施例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2，3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷基氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷基氧基、杂环烷基氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代。
“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至10元，更优选苯基和萘基，最优选苯基。芳基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、硫醇、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
本发明的羟基保护基是本领域已知的适当的用于羟基保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的羟基保护基团。作为示例，优选地，所述的羟基保护基可以是(C1-10烷基或芳基)3硅烷基，例如：三乙基硅基，三异丙基硅基，叔丁基二甲基硅基，叔丁基二苯基硅基等；可以是C1-10烷基或取代烷基，例如：甲基，叔丁基，烯丙基，苄基，甲氧基甲基，乙氧基乙基，2-四氢吡喃基(THP)等；可以是(C1-10烷基或芳香基)酰基，例如：甲酰基，乙酰基，苯甲酰基等；可以是(C1-6烷基或C6-10芳基)磺酰基；也可以是(C1-6烷氧基或C6-10芳基氧基)羰基。
本发明的缩醛保护基是本领域已知的适当的用于缩醛保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的缩醛保护基团。作为示例，优选地，所述的缩醛保护基可以是(C1-10烷基，例如：二甲基缩醛，二乙基缩醛，二异丙基缩醛，乙二醇缩醛，丙二醇缩醛等；
本发明的硫缩醛保护基是本领域已知的适当的用于硫缩醛保护的基团，参见文献(“Protective Groups in Organic Synthesis”，5Th Ed.T.W.Greene & P.G.M.Wuts)中的硫缩醛保护基团。作为示例，优选地，所述的缩醛保护基可以是(C1-10烷基，例如：二甲硫缩醛，二乙硫缩醛，乙二硫醇缩醛，丙二硫醇缩醛等；
本发明的离去基团是本领域已知的适当的可以离去的基团。作为示例，优选地，所述的离去基团可以是甲烷磺酸酯基，对甲基苯基磺酸酯基，三氟甲烷磺酸酯基等。
缩写表：
缩写 全称
DMP 戴斯-马丁氧化剂
OMs 甲烷磺酸酯基
Et 乙基
Me 甲基
iPr 异丙基
TBS 叔丁基二甲基硅基
DIBAL-H 二异丁基氢化铝
KHMDS 六甲基二硅基胺基钾
LiHMDS 六甲基二硅基胺基锂
NaHMDS 六甲基二硅基胺基钠
LDA 二异丙基胺基锂
NaH 氢化钠
MsCl 甲烷磺酰氯
Ms<sub>2</sub>O 甲烷磺酸酐
TMSOTf 三甲基硅基三氟甲烷磺酸酯
SmI<sub>2</sub> 二碘化钐
TEMPO 四甲基哌啶氮氧化物
PhI(OAc)<sub>2</sub> 二乙酸碘苯
下表为实施例中所涉及的化合物的结构式
Figure BSA0000144757230000421
Figure BSA0000144757230000431
Figure BSA0000144757230000441
Figure BSA0000144757230000451
具体实施方式
以下将结合具体实例详细地解释本发明，使得本领域普通技术人员更全面地理解本发明，具体实例仅用于说明本发明的技术方案，并不以任何方式限定本发明。
实施例1～7为如式VII所示化合物的合成
实施例1：制备化合物VIIa
在室温下向VIIIa(8.17g，18mmol)的THF(150mL)溶液中先加入Et3N(16.2g)，然后再慢慢加入MsCl(12.1g)。加完后，反应继续在此条件下搅拌1h。TLC检测反应完全后，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物VIIa(8.76g)。
MS(ESI)m/z：515(M+H+)
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ6.36(d，J＝1.2Hz，1H)，5.84(d，J＝1.6Hz，1H)，5.01-4.99(m，1H)，4.90-4.85(m，2H)，4.72-4.65(m，1H)，4.41-4.35(m，1H)，4.08-4.01(m，1H)，3.98-3.94(m，2H)，3.87-3.83(m，2H)，3.02(s，3H)，2.71-2.64(m，1H)，2.31-2.25(m，1H)，2.10-2.02(m，1H)，1.94-1.75(m，4H)，1.73-1.51(m，6H)，1.00(d，J＝6.4Hz，3H).
实施例2：制备化合物VIIb
在-30℃下向VIIIb(1.02g，2.1mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中先加入吡啶(2.3g)，然后再慢慢加入Ms2O(1.59g)。加完后，反应继续在此条件下搅拌3h。TLC检测反应完全后，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物VIIb(1.06g)。
MS(ESI)m/z：529(M+H+)
实施例3：制备化合物VIIc
在-10℃下向VIIIc(0.68g，1.3mmol)的乙酸乙酯(15mL)溶液中先加入2，6-二甲基吡啶(2.1g)，然后再慢慢加入Ms2O(1.06g)。加完后，反应继续在此条件下搅拌30min。TLC检测反应完全后，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物VIIc(0.72g)。
MS(ESI)m/z：557(M+H+)
实施例4：制备化合物VIId
在40℃下向VIIId(2.6g，4.8mmol)的2-甲基四氢呋喃(30mL)溶液中先加入2，4，6-三甲基吡啶(4.2g)，然后再慢慢加入MsCl(3.9g)。加完后，反应继续在此条件下搅拌15min。TLC检测反应完全后，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物VIId(2.73g)。
MS(ESI)m/z：561(M+H+)
实施例5：制备化合物VIIe
在0℃下向VIIIe(3.2g，6.4mmol)的乙腈(30mL)溶液中先加入二异丙基乙胺(1.25g)，然后再慢慢加入MsCl(1.05g)。加完后，反应继续在此条件下搅拌2h。TLC检测反应完全后，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物VIIe(3.26g)。
MS(ESI)m/z：517(M+H+)
实施例6：制备化合物VIIf
在10℃下向VIIIf(2.8g，5.4mmol)的甲苯(30mL)溶液中先加入三乙胺(2.6g)，然后再慢慢加入MsCl(2.3g)。加完后，反应继续在此条件下搅拌1h。TLC检测反应完全后，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物VIIf(2.9g)。
MS(ESI)m/z：545(M+H+)
实施例7：制备化合物VIIg
在10℃下向VIIIg(1.9g，3.5mmol)的DMF(30mL)溶液中先加入三乙胺(2.3g)，然后再慢慢加入甲烷磺酸酐(1.7g)。加完后，反应继续在此条件下搅拌6h。TLC检测反应完全后，反应液用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物VIIg(2.02g)。
MS(ESI)m/z：573(M+H+)
实施例8～9为如式VIIA所示化合物的合成
实施例8：制备化合物VIIAa
-20℃下，溶解化合物VIIa(1.6g，3mmol)于N，N-二甲基丙烯基脲(DMPU)(20mL)中，加入三丁基苄基氯化铵(12g)。反应在室温下搅拌48h后，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物VIIAa(1.43g)。
MS(ESI)m/z：455(M+H+)
实施例9：制备化合物VIIAb
60℃下，溶解化合物VIIb(1.6g，2.9mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中，加入四丁基氯化铵(10g)。反应在该温度下搅拌1h后，加水猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物VIIAb(1.25g)。
MS(ESI)m/z：469(M+H+)
实施例10～18为如式V所示化合物的合成
实施例10：制备化合物Va
向反应瓶中加入VIIa(4.35g，8.5mmol)、VIa(5.7g)、配体(13.1g)、二氯化铬(3.6g)和二氯化镍(1.05g)，加入四氢呋喃(60mL)和三乙胺(2.2g)溶解，反应体系在60℃下搅拌2小时。TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物Va(7.35g)。
MS(ESI)m/z：1017(M+H+)。
实施例11：制备化合物Vb
向反应瓶中加入VIIb(0.87g，1.6mmol)、VIa(1.3g)、配体(3.1g)、二氯化铬(0.86g)和二氯化镍(0.12g)，加入2-甲基四氢呋喃(15mL)和二异丙基乙胺(0.43g)溶解，反应体系在30℃下搅拌4小时。TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物Vb(1.32g)。
MS(ESI)m/z：1031(M+H+)。
实施例12：制备化合物Vc
向反应瓶中加入VIIc(0.87g，1.6mmol)、VIa(1.3g)、配体(2.6g)、三氯化铬(0.95g)，锰粉(1.2g)和二氯化镍(0.22g)，加入乙腈(10mL)和吡啶(0.36g)溶解，反应体系在10℃下搅拌24小时。TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物Vc(1.16g)。
MS(ESI)m/z：1059(M+H+)。
实施例13：制备化合物Vd
向反应瓶中加入VIId(0.87g，1.6mmol)、VIa(1.2g)、配体(2.4g)、二氯化铬(1.2g)和二氯化镍(0.12g)，加入二甲亚砜(10mL)和三乙胺(0.44g)溶解，反应体系在0℃下搅拌48小时。TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物Vd(1.2g)。
MS(ESI)m/z：1063(M+H+)。
实施例14：制备化合物Ve
向反应瓶中加入VIIe(0.87g，1.7mmol)、VIa(1.2g)、配体(2.7g)、二氯化铬(1.2g)和二氯化镍(0.12g)，加入二氯甲烷(10mL)和三乙胺(0.44g)溶解，反应体系在20℃下搅拌36小时。TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物Ve(1.06g)。
MS(ESI)m/z：1019(M+H+)。
实施例15：制备化合物Vf
向反应瓶中加入VIIf(0.87g，1.7mmol)、VIa(1.5g)、配体(2.8g)、二氯化铬(1.6g)和二氯化镍(0.21g)，加入乙酸乙酯(10mL)和2，6-二甲基吡啶(0.44g)溶解，反应体系在20℃下搅拌18小时。TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物Vf(1.12g)。
MS(ESI)m/z：1047(M+H+)。
实施例16：制备化合物Vg
向反应瓶中加入VIIg(0.87g，1.6mmol)、VIa(1.5g)、配体(2.3g)、二氯化铬(1.2g)和二氯化镍(0.16g)，加入甲基叔丁基醚(10mL)和三乙胺(0.36g)溶解，反应体系在40℃下搅拌15小时。TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物Vg(1.1g)。
MS(ESI)m/z：1075(M+H+)。
实施例17：制备化合物Vh
向反应瓶中加入VIIa(0.87g，1.6mmol)、VIb(1.3g)、配体(2.3g)、二氯化铬(1.1g)和二氯化镍(0.15g)，加入四氢呋喃(20mL)和三乙胺(0.32g)溶解，反应体系在30℃下搅拌12小时。TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物Vh(1.2g)。
MS(ESI)m/z：989(M+H+)。
实施例18：制备化合物Vi
向反应瓶中加入VIIa(0.87g，1.6mmol)、VIc(1.4g)、配体(2.1g)、二氯化铬(1.6g)和二氯化镍(0.23g)，加入2-甲基四氢呋喃(20mL)和质子海绵(0.36g)溶解，反应体系在30℃下搅拌24小时。TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物Vi(1.1g)。
MS(ESI)m/z：1003(M+H+)。
实施例19～22为如式VA所示化合物的合成
实施例19：制备化合物VAa
向反应瓶中加入VIIAa(1.2g，2.6mmol)、VIa(2.1g)、配体(3.8g)、二氯化铬(1.9g)和二氯化镍(0.29g)，加入四氢呋喃(30mL)和三乙胺(0.62g)溶解，反应体系在20℃下搅拌12小时。TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物VAa(1.7g)。
MS(ESI)m/z：957(M+H+)。
实施例20：制备化合物VAb
向反应瓶中加入VIIAb(1.2g，2.56mmol)、VIa(2.1g)、配体(3.8g)、二氯化铬(1.9g)和二氯化镍(0.29g)，加入四氢呋喃(30mL)和三乙胺(0.62g)溶解，反应体系在60℃下搅拌4小时。TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物VAb(1.5g)。
MS(ESI)m/z：971(M+H+)。
实施例21：制备化合物VAc
向反应瓶中加入VIIAa(1.2g，2.6mmol)、VIb(2.1g)、配体(3.8g)、二氯化铬(1.9g)和二氯化镍(0.29g)，加入2-甲基四氢呋喃(30mL)和二异丙基乙胺(0.85g)溶解，反应体系在0℃下搅拌48小时。TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物VAc(1.3g)。
MS(ESI)m/z：929(M+H+)。
实施例22：制备化合物VAd
向反应瓶中加入VIIAa(1.2g，2.6mmol)、VIc(2.1g)、配体(3.8g)、二氯化铬(1.9g)和二氯化镍(0.29g)，加入2-甲基四氢呋喃(30mL)和质子海绵(1.2g)溶解，反应体系在30℃下搅拌24小时。TLC检测反应完全后，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取，浓缩液过柱纯化得化合物VAd(1.6g)。
MS(ESI)m/z：943(M+H+)。
实施例23～35为如式III所示化合物的合成
实施例23：制备化合物IIIa
室温下，向化合物Va(2.0g，1.99mmol)的THF(75mL)溶液中滴加KHMDS(0.5M，6.0mL)，反应继续在此条件下搅拌30分钟。TLC检测反应完全后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIa(1.06g)。
MS(ESI)m/z：944(M+Na+)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，4.95-4.87(m，2H)，4.84(s，1H)，4.76(d，J＝1.8Hz，1H)，4.64(d，J＝1.8Hz，1H)，4.25(brs，1H)，4.04-3.71(m，8H)，3.70-3.45(m，4H)，3.43(s，3H)，3.39-3.32(m，1H)，3.08-2.93(m，2H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，2.67-2.44(m，2H)，2.26-1.32(m，16H)，1.25(t，J＝7.6Hz，3H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)，0.88(s，18H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)，0.04(s，3H)，0.03(s，3H).
实施例24：制备化合物IIIa
0℃下，向化合物VAa(1g，0.99mmol)的乙酸叔丁酯(20mL)溶液中加入2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(2.3g)和四氟硼酸银(2.6g)，反应继续在此条件下搅拌48h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIa(0.8g)。
实施例25：制备化合物IIIb
-30℃下，向化合物Vb(1.0g，0.97mmol)的THF(20mL)溶液中滴加LiHMDS(1M，3mL)，反应继续在此条件下搅拌6h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIb(0.62g)。
MS(ESI)m/z：957(M+Na+)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.89-7.78(m，2H)，7.46-7.36(m，2H)，4.88(d，J＝2.2Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.76(d，J＝1.9Hz，1H)，4.63(d，J＝2.2Hz，1H)，4.55(t，J＝4.8Hz，1H)，4.25(brs，1H)，4.11-4.06(m，2H)，3.99-3.46(m，10H)，3.44(s，3H)，3.38-3.32(m，1H)，3.04-2.94(m，2H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，2.62-2.50(m，2H)，2.27-1.30(m，18H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(s，18H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H).
实施例26：制备化合物IIIb
30℃下，向化合物VAb(1g，0.97mmol)的乙酸异丙酯(20mL)溶液中加入2，4，6-三甲基吡啶(2.6g)和六氟磷酸银(3.2g)，反应继续在此条件下搅拌12h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIb(0.7g)。
实施例27：制备化合物IIIc
-20℃下，向化合物Vc(1.0g，0.95mmol)的2-甲基四氢呋喃(20mL)溶液中滴加LDA(1M，2mL)，反应继续在此条件下搅拌3h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIc(0.66g)。
MS(ESI)m/z：985(M+Na+)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.89-7.79(m，2H)，7.42(d，J＝8.3Hz，2H)，4.88(d，J＝2.2Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.77(d，J＝1.9Hz，1H)，4.63(d，J＝2.2Hz，1H)，4.44(dd，J＝4.5Hz，1H)，4.25(brs，1H)，4.01-3.47(m，10H)，3.44(s，3H)，3.43-3.31(m，3H)，3.06-2.93(m，2H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，2.65-2.47(m，2H)，2.26-1.32(m，16H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)，1.18(s，3H)，1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(s，18H)，0.71(s，3H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H).
实施例28：制备化合物IIId
-10℃下，向化合物Vd(1.0g，0.95mmol)的甲基叔丁基醚(20mL)溶液中滴加丁基锂(2.5M，1mL)，反应继续在此条件下搅拌2h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIId(0.58g)。
MS(ESI)m/z：989(M+Na+)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.89-7.79(m，2H)，7.46-7.37(m，2H)，4.89(d，J＝2.2Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.76(d，J＝1.8Hz，1H)，4.65(d，J＝2.2Hz，1H)，4.26-4.20(m，1H)，4.05(t，17.2Hz，1H)，4.00-3.47(m，8H)，3.43(s，3H)，3.40-3.32(m，1H)，3.06-2.94(m，2H)，2.94-2.79(m，4H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，2.66-2.46(m，2H)，2.25-1.32(m，18H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)，1.06(d，J＝6.2Hz，3H)，0.89(s，18H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H).
实施例29：制备化合物IIIe
0℃下，向化合物Ve(1.0g，0.98mmol)的甲苯(20mL)溶液中滴加NaHMDS(1.0M，1.5mL)，反应继续在此条件下搅拌30min。TLC检测反应完全后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIe(0.60g)。
MS(ESI)m/z：945(M+Na+)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.87-7.78(m，2H)，7.47-7.36(m，2H)，4.89(d，J＝2.1Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.76(d，J＝1.8Hz，1H)，4.64(d，J＝2.2Hz，1H)，4.36(t，J＝5.6Hz，1H)，4.00-3.47(m，8H)，3.43(s，3H)，3.38-3.33(m，1H)，3.31(s，3H)，3.30(s，3H)，3.06-2.95(m，2H)，2.75(q，J＝7.6Hz，2H)，2.67-2.44(m，2H)，2.27-1.33(m，16H)，1.27(J＝7.6Hz，3H)，1.06(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(s，18H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H).
实施例30：制备化合物IIIf
10℃下，向化合物Vf(1.0g，0.96mmol)的正庚烷(20mL)溶液中加入叔丁醇钾(206mg)，反应继续在此条件下搅拌1h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIf(0.68g)。
MS(ESI)m/z：973(M+Na+)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.88-7.78(m，2H)，7.41(d，J＝8.2Hz，2H)，4.88(d，J＝2.1Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.76(d，J＝1.8Hz，1H)，4.64(d，J＝2.2Hz，1H)，4.48(t，J＝5.6Hz，1H)，4.25(brs，1H)，3.97-3.92(m，1H)，3.87-3.46(m，10H)，3.43(s，3H)，3.38-3.32(m，1H)，3.06-2.93(m，2H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，2.65-2.46(m，2H)，2.27-1.33(m，16H)，1.26(t，J＝7.6Hz，3H)，1.19(t，J＝7.0Hz，6H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)，0.88(s，18H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H).
实施例31：制备化合物IIIg
20℃下，向化合物Vg(1.0g，0.95mmol)的正己烷(20mL)溶液中滴加KHMDS(1.0M，1.5mL)，反应继续在此条件下搅拌30min。TLC检测反应完全后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIg(0.70g)。
MS(ESI)m/z：1001(M+Na+)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.90-7.79(m，2H)，7.46-7.36(m，2H)，4.88(d，J＝2.1Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.76(d，J＝1.9Hz，1H)，4.63(d，J＝2.2Hz，1H)，4.55(t，J＝5.1Hz，1H)，4.25(brs，1H)，4.00-3.46(m，10H)，3.43(s，3H)，3.38-3.32(m，1H)，3.09-2.91(m，2H)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H)，2.64-2.46(m，2H)，2.28-1.33(m，16H)，1.27(t，J＝7.6Hz，3H)，1.18(d，J＝6.0Hz，6H)，1.13(d，J＝6.0Hz，6H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)，0.88(s，18H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H).
实施例32：制备化合物IIIh
-20℃下，向化合物Vh(1.0g，1.01mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入氢化钠(102mg)，反应继续在此条件下搅拌30min。TLC检测反应完全后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIh(0.59g)。
MS(ESI)m/z：915(M+Na+)。
1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.98-7.93(m，2H)，7.73-7.66(m，1H)，7.65-7.58(m，2H)，4.96-4.88(m，2H)，4.84(s，1H)，4.76(d，J＝1.8Hz，1H)，4.64(d，J＝1.8Hz，1H)，4.25(brs，1H)，4.05-3.70(m，8H)，3.73-3.44(m，4H)，3.42(s，3H)，3.39-3.32(m，1H)，3.06-2.92(m，2H)，2.66-2.42(m，2H)，2.28-1.30(m，16H)，1.05(d，J＝6.4Hz，3H)，0.88(s，18H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H).
实施例33：制备化合物IIIh
60℃下，向化合物VAc(1g，1.08mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入2，6-二甲基吡啶(3.6g)和氧化银(4.5g)，反应继续在此条件下搅拌6h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIh(0.6g)。
实施例34：制备化合物IIIi
30℃下，向化合物Vi(1.0g，1.0mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中滴加叔丁醇钠(189mg)，反应继续在此条件下搅拌10min。TLC检测反应完全后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIi(0.72g)。
MS(ESI)m/z：929(M+Na+)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝8.0Hz，2H)，4.89-4.64(m，5H)，4.25(br，1H)，3.99-3.93(m，3H)，3.88-3.78(m，5H)，3.69-3.64(m，1H)，3.60-3.54(m，2H)，3.50-3.35(m，5H)，3.00-2.98(m，2H)，2.63-2.51(m，2H)，2.46(s，3H)，2.24-2.15(m，3H)，2.04-1.98(m，1H)，1.90-1.50(m，12H)，1.07(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(s，18H)，0.10(s，3H)，0.09(s，3H)，0.05(s，3H)，0.04(s，3H).
实施例35：制备化合物IIIi
20℃下，向化合物VAd(1g，1.08mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(3.8g)和三氟甲烷磺酸银(6.2g)，反应继续在此条件下搅拌36h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIIi(0.7g)。
实施例36～39为如式X所示化合物的合成
实施例36：制备化合物Xa
-50℃下，向IIIa(0.5g，0.55mmol)的THF(10mL)溶液中滴加正丁基锂(2.5M inhexane，0.36mL)，反应继续在此条件下搅拌30min。然后向上述体系中加入化合物XIa(0.490g)的THF(4mL)溶液，并继续搅拌1h。TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，甲基叔丁基醚萃取后，浓缩并用二氯甲烷交换，粗产品化合物Xa直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z：1662(M+H+)。
实施例37：制备化合物Xb
-78℃下，向IIIb(0.5g，0.54mmol)的2-甲基四氢呋喃(10mL)溶液中滴加二异丙基胺基锂(1.0M in hexane，0.6mL)，反应继续在此条件下搅拌1h。然后向上述体系中加入化合物XIa(0.49g)的THF(4mL)溶液，并继续搅拌4h。TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，甲基叔丁基醚萃取后，浓缩并用二氯甲烷交换，粗产品化合物Xb直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z：1676(M+H+)。
实施例38：制备化合物Xc
0℃下，向IIIh(0.5g，0.56mmol)的正庚烷(10mL)溶液中滴加六甲基硅基胺基锂(1.0M in hexane，0.6mL)，反应继续在此条件下搅拌15min。然后向上述体系中加入化合物XIa(0.49g)的THF(4mL)溶液，并继续搅拌30min。TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，甲基叔丁基醚萃取后，浓缩并用二氯甲烷交换，粗产品化合物Xc直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z：1634(M+H+)。
实施例39：制备化合物Xd
-10℃下，向IIIi(0.5g，0.56mmol)的正庚烷(10mL)溶液中滴加六甲基硅基胺基钾(1.0M，0.6mL)，反应继续在此条件下搅拌15min。然后向上述体系中加入化合物XIa(0.49g)的THF(4mL)溶液，并继续搅拌2h。TLC检测反应完全后，加入饱和氯化铵水溶液猝灭反应，甲基叔丁基醚萃取后，浓缩并用二氯甲烷交换，粗产品化合物Xd直接用于下一步反应。
MS(ESI)m/z：1648(M+H+)。
实施例40～43为如式IX所示化合物的合成
实施例40：制备化合物IXa
-20℃下，向上述粗品化合物Xa的二氯甲烷溶液(5mL)中加入碳酸氢钠(0.23g)和DMP氧化剂(0.51g)。反应在室温下搅拌2h。TLC检测反应完全后，用硫代硫酸钠和碳酸氢钠的水溶液淬灭。乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IXa(0.78g)，核磁显示为一组非对映异构体。
MS(ESI)m/z：1660(M+H+)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.79-7.77(m，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.38-7.36(m，2H)，6.86-6.82(m，1H)，6.29-6.25(m，1H)，5.00-4.81(m，5H)，4.66(d，J＝20.4Hz，1H)，4.40-3.37(m，23H)，2.89-2.48(m，6H)，2.45-1.00(m，27H)，0.88-0.80(m，45H)，0.11-0.01(m，30H).
实施例41：制备化合物IXb
40℃下，向上述粗品化合物Xb的二氯甲烷溶液(5mL)中加入TEMPO(0.02g)和Ph(OAc)2(0.43g)。反应在室温下搅拌6h。TLC检测反应完全后，用硫代硫酸钠和碳酸氢钠的水溶液淬灭。乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IXb(0.72g)。
MS(ESI)m/z：1674(M+H+)。
实施例42：制备化合物IXc
20℃下，向上述粗品化合物Xc的二氯甲烷溶液(5mL)中加入TEMPO(0.02g)和NaClO(5mL)和碳酸氢钠饱和水溶液(5mL)。反应在室温下搅拌1h。TLC检测反应完全后，用硫代硫酸钠和碳酸氢钠的水溶液淬灭。乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IXc(0.66g)。
MS(ESI)m/z：1632(M+H+)。
实施例43：制备化合物IXd
60℃下，向上述粗品化合物Xd的二甲亚砜溶液(5mL)中加入IBX氧化剂(1.2g)。反应在60℃下搅拌4h。TLC检测反应完全后，用硫代硫酸钠和碳酸氢钠的水溶液淬灭。乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IXd(0.59g)。核磁显示为一组非对映异构体。
MS(ESI)m/z：1646(M+H+)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.78-7.76(m，1H)，7.68-7.64(m，1H)，7.38-7.36(m，2H)，6.86-6.82(m，1H)，6.28-6.25(m，1H)，5.01-4.80(m，5H)，4.66(d，J＝20.4Hz，1H)，4.42-3.34(m，23H)，2.89-2.81(m，2H)，2.65-2.48(m，2H)，2.45-1.00(m，27H)，0.88-0.80(m，45H)，0.10-0.00(m，30H).
实施例44～47为如式XII所示化合物的合成
实施例44：制备化合物XIIa
冰水冷却的条件下向IXa(0.78g，0.47mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入2，6-二甲基吡啶(0.62g)和TMSOTf(1.3g)，加完后反应继续搅拌1h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入1N盐酸猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物XIIa(0.625g)。核磁显示为一组非对映异构体。
MS(ESI)m/z：1615(M+H+)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.78(s，1H)，7.78-7.68(m，1H)，7.67-7.65(m，1H)，7.39-7.35(m，2H)，6.86-6.82(m，1H)，6.29-6.25(m，1H)，5.01-4.81(m，5H)，4.34-3.43(m，18H)，2.88-2.86(m，2H)，2.85-1.02(m，31H)，0.90-0.78(m，45H)，0.13-0.01(m，30H).
实施例45：制备化合物XIIa
-20℃下向IXb(0.7g，0.42mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入吡啶(0.55g)和TMSOTf(1.2g)，加完后反应继续搅拌4h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入1N盐酸猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物XIIa(0.58g)。
实施例46：制备化合物XIIc
30℃下向IXc(0.6g，0.37mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入对甲苯磺酸吡啶盐(1.8g)，加完后反应继续搅拌12h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入1N盐酸猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物XIIc(0.47g)。
MS(ESI)m/z：1588(M+H+)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.78(s，1H)，7.93(d，J＝8.0Hz，2H)，7.80-7.55(m，3H)，6.87-6.81(m，1H)，6.28-6.24(m，1H)，5.05-4.81(m，5H)，4.35-3.42(m，18H)，2.88-2.85(m，2H)，2.85-1.03(m，26H)，0.90-0.75(m，45H)，0.13-0.00(m，30H).
实施例47：制备化合物XIId
40℃下向IXd(0.6g，0.37mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入硝酸铈铵(1.2g)，加完后反应继续搅拌6h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入1N盐酸猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物XIId(0.51g)。
MS(ESI)m/z：1602(M+H+)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.78(s，1H)，7.77-7.68(m，1H)，7.68-7.65(m，1H)，7.39-7.35(m，2H)，6.87-6.80(m，1H)，6.29-6.25(m，1H)，5.05-4.80(m，5H)，4.35-3.40(m，18H)，2.88-2.85(m，2H)，2.85-1.00(m，29H)，0.90-0.75(m，45H)，0.13-0.00(m，30H).
实施例48～51为如式II所示化合物的合成
实施例48：制备化合物IIa
-78℃下，在IXa(100mg，0.06mmol)的THF(3mL)溶液中逐滴加入SmI2的THF溶液(0.1M in THF，2mL)，反应在该温度下搅拌10min。TLC检测反应完全后，加入碳酸钾的水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIa(82mg)。
MS(ESI)m/z：1492(M+H+)。
实施例49：制备化合物IIa
0℃下，在IXc(100mg，0.06mmol)的THF(3mL)溶液中加入二氯化铬(205mg)和锰粉(300mg)，反应在该温度下搅拌12h。TLC检测反应完全后，加入碳酸钾的水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIa(78mg)。
实施例50：制备化合物IIa
30℃下，在IXd(100mg，0.06mmol)的THF(3mL)溶液中加入锌粉(600mg)和醋酸(600mg)，反应在该温度下搅拌6h。TLC检测反应完全后，加入碳酸钾的水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIa(63mg)。
实施例51：制备化合物IIb
-30℃下，在IXb(100mg，0.06mmol)的THF(3mL)溶液中加入SmI2(0.1M，3mL)，反应在该温度下搅拌2h。TLC检测反应完全后，加入碳酸钾的水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IIb(77mg)。
MS(ESI)m/z：1506(M+H+)。
实施例52～56为如式IVa所示化合物的合成
实施例52：制备化合物IVa
-30℃下，在XIIa(86mg，0.05mmol)的THF(2mL)溶液中逐滴加入SmI2的THF溶液(0.1M in THF，1mL)，反应在该温度下搅拌30min。TLC检测反应完全后，加入碳酸钾的水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IVa(80mg)。
MS(ESI)m/z：1448(M+H+)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ9.78(s，1H)，6.86(dd，J＝15.0，8.0Hz，1H)，6.28(d，J＝15.0Hz，1H)，4.99-4.97(m，1H)，4.89(dd，J＝8.0，3.0Hz，1H)，4.88-3.64(m，13H)，3.57(dd，J＝10.0，6.0Hz，1H)，3.53-3.41(m，3H)，3.33(s，3H)，3.25(d，J＝2.8Hz，1H)，2.95(dd，J＝10.0，2.0Hz，1H)，2.77-1.06(m，26H)，1.07(d，J＝6.0Hz，3H)，0.95(s，9H)，0.92(s，9H)，0.89(s，9H)，0.88(s，9H)，0.86(s，9H)，0.12(s，3H)，0.11(s，3H)，0.10(s，3H)，0.09(s，3H)，0.08(s，3H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H)，0.04(s，3H)，0.03(s，3H)，0.02(s，3H)；
实施例53：制备化合物IVa
-50℃下，在XIIc(50mg，0.03mmol)的THF(2mL)溶液中加入二氯化铬(100mg)和锰粉(100mg)，反应在该温度下搅拌4h。TLC检测反应完全后，加入碳酸钾的水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IVa(39mg)。
实施例54：制备化合物IVa
30℃下，在XIId(50mg，0.03mmol)的THF(2mL)溶液中加入锌粉(200mg)和醋酸(200mg)，反应在该温度下搅拌2h。TLC检测反应完全后，加入碳酸钾的水溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IVa(35mg)。
实施例55：制备化合物IVa
冰水冷却的-30℃条件下向IIa(80mg，0.05mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中依次加入2，6-二甲基吡啶(0.12g)和TMSOTf(0.26g)，加完后反应继续搅拌24h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入1N盐酸猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IVa(56mg)。
实施例56：制备化合物IVa
40℃下向IIb(50mg，0.03mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中依次加入吡啶(0.15g)和TMSOTf(0.22g)，加完后反应继续搅拌1h。TLC检测反应完全后，向反应液中加入1N盐酸猝灭反应，乙酸乙酯萃取后，浓缩液过柱纯化得化合物IVa(33mg)。
由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于本领域普通技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。

Claims (36)

1.一种如式V所示的化合物，
Figure FDA0002783237720000011
其中，Ar为C1-10烷基取代或烷基氧基取代或非取代的芳基；
R1，R2独立的为C1-10烷基氧基或C1-10烷基巯基，或者R1和R2与它们共同连接的碳原子联合形成环状缩醛或者环状硫缩醛；
R3为羟基保护基。
2.根据权利要求1所述的如式V所示的化合物，其特征在于，Ar为对位被C1-10烷基取代或非取代的苯基，或R1和R2与它们共同连接的碳原子联合形成环状缩醛或者环状硫缩醛，或R3为甲基磺酸酯基，对甲苯基磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。
3.根据权利要求1所述的如式V所示的化合物，其特征在于，Ar为对位被C1-10烷基取代或非取代的苯基；R1和R2与它们共同连接的碳原子联合形成环状缩醛或者环状硫缩醛；R3为甲基磺酸酯基，对甲苯基磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。
4.根据权利要求2所述的如式V所示的化合物，其特征在于，Ar为对位被C1-10烷基取代或非取代的苯基，或R1和R2与它们共同连接的碳原子联合形成取代或非取代的乙二醇缩醛结构或取代或非取代的丙二醇缩醛结构，或R3为甲基磺酸酯基，对甲苯基磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。
5.根据权利要求3所述的如式V所示的化合物，其特征在于，Ar为对位被C1-10烷基取代或非取代的苯基；R1和R2与它们共同连接的碳原子联合形成取代或非取代的乙二醇缩醛结构或取代或非取代的丙二醇缩醛结构；R3为甲基磺酸酯基，对甲苯基磺酸酯基或三氟甲磺酸酯基。
6.根据权利要求1所述的如式V所示的化合物，其特征在于，所述式V所示的化合物选自如下任一结构：
Figure FDA0002783237720000021
7.一种如式V所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VI所示的化合物和如式VII所示的化合物经过NHK反应制得，
Figure FDA0002783237720000022
其中，Ar，R1，R2，R3定义如权利要求1-5中任一项所述；
X为氯，溴，碘或三氟甲磺酸酯基。
8.一种如式VA所示的化合物，
Figure FDA0002783237720000031
其中，Ar，R1，R2定义如权利要求1-5中任一项所述；
Y为氯，溴或碘。
9.根据权利要求8所述的如式VA所示的化合物，其特征在于，所述式VA所示的化合物选自如下任一结构：
Figure FDA0002783237720000032
10.一种如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式V所示的化合物经过分子内环化反应制得，
Figure FDA0002783237720000041
其中，Ar，R1，R2，R3定义如权利要求1-5中任一项所述。
11.一种如式III所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VA所示的化合物经过分子内环化反应制得，
Figure FDA0002783237720000042
其中，Ar，R1，R2定义如权利要求1-5中任一项所述；
Y为氯，溴或碘。
12.一种如式VA所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VI所示的化合物和如式VIIA所示的化合物经过NHK反应制得，
Figure FDA0002783237720000043
其中，Ar，X，R1，R2定义如权利要求7所述；
Y为氯，溴或碘。
13.一种如式VII所示的化合物，
Figure FDA0002783237720000051
其中，X，R1，R2，R3定义如权利要求7所述。
14.根据权利要求13所述的如式VII所示的化合物，其特征在于，所述式VII所示的化合物选自如下任一结构：
Figure FDA0002783237720000052
15.一种如式VII所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VIII所示的化合物通过羟基保护反应制得，
Figure FDA0002783237720000053
其中，X，R1，R2，R3定义如权利要求7所述。
16.一种如式VIIA所示的化合物，
Figure FDA0002783237720000061
其中，R1，R2，X定义如权利要求7所述；
Y为氯，溴或碘。
17.根据权利要求16所述的如式VIIA所示的化合物，其特征在于，所述式VIIA所示的化合物选自如下任一结构：
Figure FDA0002783237720000062
18.一种如式VIIA所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式VII所示的化合物经过取代反应制得，
Figure FDA0002783237720000063
其中，R1，R2，X，R3定义如权利要求7所述；
Y为氯，溴或碘。
19.一种如式II所示的化合物，
Figure FDA0002783237720000071
其中，X，R1，R2如权利要求7所述。
20.根据权利要求19所述的如式II所示的化合物，其特征在于，所述式II所示的化合物选自如下任一结构：
Figure FDA0002783237720000072
21.一种如式II所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式IX所示的化合物通过消除反应制得，
Figure FDA0002783237720000073
其中，Ar，X，R1，R2定义如权利要求7所述。
22.一种如式IX所示的化合物，
Figure FDA0002783237720000081
其中，Ar，X，R1，R2定义如权利要求7所述。
23.根据权利要求22所述的如式IX所示的化合物，其特征在于，所述式IX所示的化合物选自如下任一结构：
Figure FDA0002783237720000082
24.一种如式IX所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式X所示的化合物经过氧化反应制得，
Figure FDA0002783237720000083
其中，Ar，X，R1，R2定义如权利要求7所述。
25.一种如式X所示的化合物，
Figure FDA0002783237720000091
其中，Ar，X，R1，R2定义如权利要求7所述。
26.根据权利要求25所述的如式X所示的化合物，其特征在于，所述式X所示的化合物选自如下任一结构：
Figure FDA0002783237720000092
27.一种如式X所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式III所示的化合物与如式XI所示的化合物经过缩合反应制得，
Figure FDA0002783237720000093
其中，Ar，X，R1，R2定义如权利要求7所述。
28.一种如式XII所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式IX所示的化合物经过水解反应制得，
Figure FDA0002783237720000101
其中，Ar，X，R1，R2定义如权利要求7所述。
29.一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，通过如式II所示的化合物经过缩醛水解反应制得，
Figure FDA0002783237720000102
其中，X，R1，R2如权利要求7所述。
30.一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
1)式III化合物与式XI化合物经缩合反应得到式X所示的化合物；
2)式X化合物经过氧化反应得到如式IX所示的化合物；
3)式IX化合物经过还原消除反应得到如式II所示的化合物；
4)式II化合物经过水解反应得到如式IV所示的化合物；
Figure FDA0002783237720000111
其中，Ar，X，R1，R2定义如权利要求7所述。
31.一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
1)式III化合物与式XI化合物经缩合反应得到式X所示的化合物；
2)式X化合物经过氧化反应得到如式IX所示的化合物；
3)式IX化合物经过水解反应得到如式XII所示的化合物；
4)式XII化合物经过消除反应得到如式IV所示的化合物；
Figure FDA0002783237720000121
其中，Ar，X，R1，R2定义如权利要求7所述。
32.一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
1)式VIII化合物经过羟基保护反应得到如式VII所示的化合物；
2)式VII化合物与式VI化合物经过NHK反应得到如式V所示的化合物；
3)式V所示的化合物经过分子内环化反应得到如式III所示的化合物；
4)式III化合物与式XI化合物经缩合反应得到式X所示的化合物；
5)式X化合物经过氧化反应得到如式IX所示的化合物；
6)式IX化合物经过还原消除反应得到如式II所示的化合物；
7)式II化合物经过水解反应得到如式IV所示的化合物；
Figure FDA0002783237720000131
其中，Ar，X，R1，R2，R3定义如权利要求7所述。
33.一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
1)式VIII化合物经过羟基保护反应得到如式VII所示的化合物；
2)式VII化合物与式VI化合物经过NHK反应得到如式V所示的化合物；
3)式V所示的化合物经过分子内环化反应得到如式III所示的化合物；
4)式III化合物与式XI化合物经缩合反应得到式X所示的化合物；
5)式X化合物经过氧化反应得到如式IX所示的化合物；
6)式IX化合物经过水解反应得到如式XII所示的化合物；
7)式XII化合物经过消除反应得到如式IV所示的化合物；
Figure FDA0002783237720000141
其中，Ar，X，R1，R2，R3定义如权利要求7所述。
34.一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
1)式VIII化合物经过羟基保护反应得到如式VII所示的化合物；
2)式VII化合物经过取代反应得到如式VIIA所示的化合物；
3)式VIIA化合物与式VI化合物经过NHK反应得到如式VA所示的化合物；
4)式VA所示的化合物经过分子内环化反应得到如式III所示的化合物；
5)式III化合物与式XI化合物经缩合反应得到式X所示的化合物；
6)式X化合物经过氧化反应得到如式IX所示的化合物；
7)式IX化合物经过还原消除反应得到如式II所示的化合物；
8)式II化合物经过水解反应得到如式IV所示的化合物；
Figure FDA0002783237720000151
其中，Ar，X，R1，R2，R3定义如权利要求7所述；
Y为氯，溴或碘。
35.一种如式IV所示的化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
1)式VIII化合物经过羟基保护反应得到如式VII所示的化合物；
2)式VII化合物经过取代反应得到如式VIIA所示的化合物；
3)式VIIA化合物与式VI化合物经过NHK反应得到如式VA所示的化合物；
4)式VA所示的化合物经过分子内环化反应得到如式III所示的化合物；
5)式III化合物与式XI化合物经缩合反应得到式X所示的化合物；
6)式X化合物经过氧化反应得到如式IX所示的化合物；
7)式IX化合物经过水解反应得到如式XII所示的化合物；
8)式XII化合物经过消除反应得到如式IV所示的化合物；
Figure FDA0002783237720000161
其中，Ar，X，R1，R2，R3定义如权利要求7所述；
Y为氯，溴或碘。
36.一种艾日布林的制备方法，其特征在于包括权利要求29-35中任意一项所述的方法制备如式IV所示的化合物；和经式II、式III、式VA或式V所示任一化合物制备艾日布林的步骤。
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