JP5800834B2

JP5800834B2 - ハリコンドリンｂ類似体の合成において有用なフロ［３，２−ｂ］ピラン誘導体

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Publication number: JP5800834B2
Application number: JP2012551271A
Authority: JP
Inventors: 遠藤，篤史; チェース，チャールズ，イー．; ファン，フランシィス，ジー．
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2010-01-26
Filing date: 2011-01-26
Publication date: 2015-10-28
Anticipated expiration: 2031-01-26
Also published as: US20150175620A1; US20180162885A1; WO2011094339A1; RU2579511C2; US20120289718A1; US9856276B2; EP2528914A1; CA2787919A1; BR112012018232B1; CN102803254A; US10494388B2; EP2528914B1; US8203010B2; RU2012136468A; JP2013518116A; SG182612A1; US20110184190A1; US9382262B2; US8350067B2; BR112012018232B8

Description

発明の背景
本発明は、ハリコンドリンＢの類似体の合成において有用な化合物に関する。

非タキサン微小管動態力学阻害剤であるエリブリンメシレートは、海洋天然生成物ハリコンドリンＢの構造的に簡略化された合成類似体である。エリブリンおよび他のハリコンドリンＢ類似体の合成方法は、国際公開第２００５／１１８５６５号および米国特許第６，２１４，８６５号に記載されている。ハリコンドリンＢ類似体、特にエリブリンの合成のための新しい中間体が望まれる。

発明の要旨
一般に、本発明は、エリブリンなど（医薬的に許容されるその塩、例えばエリブリンメシレートを含む）のハリコンドリンＢ類似体の合成にとって有用な化合物を特徴とする。

一態様では、本発明は、式（Ｉ）

を有する化合物を提供し、式中、Ｘはハロゲンまたはオキソであり；Ｚは、脱離基であり；Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹ_１、Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＣＨ_２）_ｎＯＹ_１または−Ｃ（Ｒ）ＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＹ_１であり；Ｒは、Ｈまたは−ＯＹ_２であり；Ｙ_１およびＹ_２は、各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；ｎは、１または２である。例示的な化合物は、式（Ｉａ）

を有する。

特定の実施形態では、Ｑは−（ＣＨ_２）_３ＯＹ_１であり、例えば上式で、Ｙ_１は、それが結合する酸素と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基である。例えば、Ｙ_１は、ピバロイル、アセチル、ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、ｏ−フタロイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、トリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルである。

他の実施形態では、Ｘはハロゲンであり、かつ／またはＺはハロゲンもしくは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート（トリフレート、ヨウ化物または臭化物など）である。

他の実施形態では、化合物は式（Ｉｂ）

のものであり、式中、Ｙ_１はＨ、ピバロイル、ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、ｐ−メトキシベンゾイル、またはｏ−フタロイルまたはその塩である。

特定の実施形態では、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹ_１、または−Ｃ（Ｒ）ＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＹ_１であり；Ｘは、ブロモ、クロロ、フルオロまたはオキソであり；あるいはＺはハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ、Ｃ２〜Ｃ１２アルキルスルホネート、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルスルホネート、炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリールスルホネート、Ｃ４〜Ｃ１９ヘテロアリールスルホネート、単環式Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリールスルホネート、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネートまたはジアゾニウム；またはその組合せである。

他の実施形態では、Ｑが−（ＣＨ_２）_３ＯＹ_１であり、Ｚがトリフレートであり、かつ、Ｘがヨウ化物である場合、Ｙ_１はピバロイルでなく；Ｑが−（ＣＨ_２）_３ＯＹ_１であり、Ｙ_１がピバロイルであり、かつ、Ｚがトリフレートである場合、Ｘはヨウ化物でなく；またはＱが−（ＣＨ_２）_３ＯＹ_１であり、Ｙ_１がピバロイルであり、かつ、Ｘがヨウ化物である場合、Ｚはトリフレートでない。あるいは、Ｚがトリフレートであり、かつ、Ｘがヨウ化物である場合、Ｑは−（ＣＨ_２）_３ＯＹ_１でない。

別の態様では、本発明は、式（ＩＩ）

を有する化合物を特徴とし、式中、Ｘはハロゲンまたはオキソであり；Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹ_１、−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＣＨ_２）_ｎＯＹ_１または−Ｃ（Ｒ）ＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＹ_１であり；Ｒは、Ｈまたは−ＯＹ_２であり；ｎは、１または２であり；Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３およびＹ_４は、各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；Ｔは、オキソまたは−ＯＹ_５であり；そして、Ｙ_５はＨまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ_５は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基である。例示的な化合物は、下記式

を有する。

特定の実施形態では、Ｑは−（ＣＨ_２）_３ＯＹ_１である。これらの実施形態では、Ｙ_１は、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートもしくはエーテルヒドロキシル保護基であってよく；Ｙ_３およびＹ_４は、各々独立してかつそれが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートもしくはエーテルヒドロキシル保護基であってよく、またはＹ_３およびＹ_４は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環状カーボネート、環状ボロネート、アセタール、ケタールもしくは環状シリレンヒドロキシル保護基もしくは１，１，３，３−テトライソプロピルシロキサンジイルであってよく；Ｔは、−ＯＹ_５であってよく；ならびに／または、Ｙ_５は、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートもしくはエーテルヒドロキシル保護基であってよい。これらの実施形態では、Ｙ_１は、例えば、ピバロイル、アセチル、ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、ｏ−フタロイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、トリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、または（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルであり；Ｙ_３およびＹ_４は、例えば、各々独立して、トリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、または（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルであるか、あるいは、Ｙ_３およびＹ_４は、一緒になって、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリレンであり；ならびに／あるいは、Ｙ_５は、例えば、アセチル、ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルまたはｏ−フタロイルである。

他の実施形態では、Ｘはハロゲンである。これらの化合物は、下記式（ＩＩｃ）

をさらに有することができ、式中、Ｙ_１およびＹ_５は以下のとおりである。

具体的な化合物は、

である。

別の実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）

を有する化合物を特徴とし、式中、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹ_１、−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＣＨ_２）_ｎＯＹ_１、または−Ｃ（Ｒ）ＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＹ_１であり；Ｒは、Ｈまたは−ＯＹ_２であり；ｎは、１または２であり；Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３およびＹ_４は、各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；Ｕは、ハロゲンまたは−ＯＹ_６であり；Ｙ_５はＨまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいはＹ_５は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり；そして、Ｙ_６はＨまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいはＹ_６は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり、但し、Ｑが−（ＣＨ_２）_３ＯＹ_１であり、Ｕが−ＯＹ_６であり、式中−ＯＹ_６は脱離基であり、かつＹ_１、Ｙ_３およびＹ_４が保護基である場合、Ｙ_５はＨでない。例示的な化合物は、式（ＩＩＩａ）

を有する。

特定の実施形態では、Ｑは−（ＣＨ_２）_３ＯＹ_１である。これらの実施形態では、Ｙ_１は、それが結合する酸素原子と一緒になって、例えば、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基であり；Ｙ_３およびＹ_４の各々は、例えば、独立してかつそれが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネート、もしくはエーテルヒドロキシル保護基であるか、またはＹ_３およびＹ_４は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、例えば、環状カーボネート、環状ボロネート、アセタール、ケタールもしくは環状シリレンヒドロキシル保護基もしくは１，１，３，３−テトライソプロピルシロキサンジイルであり；ならびに／または、Ｙ_５は、それが結合する酸素原子と一緒になって、例えば、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネート、またはエーテルヒドロキシル保護基である。具体例では、Ｙ_１は、ピバロイル、アセチル、ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、ｏ−フタロイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、トリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、または（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルであり；Ｙ_３およびＹ_４は、各々独立してトリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、または（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルであるか、あるいは、Ｙ_３およびＹ_４は、一緒になって、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシリレンであり；ならびに／あるいは、Ｙ_５は、アセチル、ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルまたはｏ−フタロイルである。

他の実施形態では、Ｙ_５はＨまたはヒドロキシル保護基であり；Ｙ_６は、Ｈであり；あるいは、−ＯＹ_６は、脱離基、例えば（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）スルホネート、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、または（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネートである。具体的な脱離基としては、メシレート、トルエンスルホネート、イソプロピルスルホネート、フェニルスルホネートまたはベンジルスルホネートが挙げられる。

具体例は、下記式

を有する。

本発明のさらなる化合物は、本明細書に記載される。

本発明は、ＥＲ−８０４０２８およびエリブリンなどのハリコンドリンＢの類似体、または医薬的に許容されるその塩、例えばエリブリンメシレートの製造における、本発明の化合物、例えば化合物Ｅ−ＡＭの使用をさらに特徴とする。

一態様では、本発明は、ＥＲ−８０４０２８を合成する方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）

を有する化合物を、式（ＩＶ）

を有する化合物［式中、Ｙ_３およびＹ_４は各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基である］とＮｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉ（ＮＨＫ）カップリング条件下で反応させて式（ＩＩ）

の化合物を生成するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物をＶａｓｅｌｌａ断片化条件（Vasella fragmentation condition）下で反応させて式（ＩＩＩ）

の化合物を生成するステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の生成物を分子内Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル化のための条件下で反応させてＥＲ−８０４０２８

を生成するステップと
によって、ＥＲ−８０４０２８を合成する方法を特徴とする。

別の態様では、本発明は、エリブリンまたは医薬的に許容されるその塩を合成する方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）

を有する化合物を、式（ＩＶ）

を有する化合物［式中、Ｙ_３およびＹ_４は各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基である］とＮＨＫカップリング条件下で反応させて式（ＩＩ）

の化合物を生成するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物をＶａｓｅｌｌａ断片化条件下で反応させて式（ＩＩＩ）

を生成するステップと、
（ｉｖ）ＥＲ−８０４０２８をＥＲ−８０３８９６

とＥＲ−８０４０２９

の生成条件下で反応させるステップと、
（ｖ）ＥＲ−８０４０２９をエリブリンまたは医薬的に許容されるその塩の生成条件下で反応させるステップと
によって、エリブリンまたは医薬的に許容されるその塩を合成する方法を特徴とする。本方法は、エリブリンを塩化して医薬的に許容されるその塩（例えば、エリブリンメシレート）を生成するステップを含むことができる。さらなる中間体および反応条件は、本明細書に記載される。

本発明の化合物には、不斉またはキラル中心が存在する。特に明記しない限り、本発明は、化合物の様々な立体異性体およびその混合物を含む。当該分野で周知であるように、本発明の化合物の個々の立体異性体は、不斉またはキラル中心を含む市販の出発物質から合成的に調製されるか、化合物の混合物の調製とその後の分割とによって調製される。これらの分割方法は、キラルクロマトグラフィーカラムでのジアステレオマー混合物の直接分離、またはキラルＨＰＬＣ法が例である。キラル分離の方法は、以前に記載されている（G.B. Cox（編）Preparative Enantioselective Chromatography、2005、Blackwell Publishingにおいて）。あるいは、キラル化合物は、１つのジアステレオマーの調製を別のものよりも有利にする不斉合成によって調製されてもよい。本発明の化合物において幾何異性体が存在する場合もある。本発明は、ＺまたはＥ立体配置の異性体などの、炭素−炭素二重結合の周囲の置換基の配置から生じる様々な幾何異性体およびその混合物を含む。互変異性型が可能である構造については、特に明記しない限り、１つの互変異性型の記載は両方の記載に等しいことも認識される。特定の実施形態では、本発明の化合物のジアステレオマーは、他のジアステレオマーと比較して、１０：１、２０：１、３０：１、５０：１、またはより高い比で混合物中に存在する。

本発明で有用な化合物は、同位体標識化合物であってよい。有用な同位体としては、水素、炭素、窒素および酸素（例えば、^２Ｈ、^３Ｈ、^１３Ｃ、^１４Ｃ、^１５Ｎ、^１８Ｏおよび^１７Ｏ）が挙げられる。同位体標識化合物は、非同位体標識試薬の代わりに容易に入手できる同位体標識試薬を用いて化合物を合成することによって調製することができる。

下記化学的定義のいずれについても、原子記号に続く数字は、特定の化学部分に存在するその元素の全原子数を示す。理解されるように、原子の原子価を満たすために、他の原子、例えば水素原子または本明細書に記載される置換基が必要に応じて存在してよい。例えば、非置換のＣ２アルキル基は、式−ＣＨ_２ＣＨ_３を有する。本明細書で定義される基で用いられる場合、炭素原子数への言及は、アセタールおよびケタール基の二価炭素を含むが、アシル、エステル、カーボネートまたはカルバメート基のカルボニル炭素を含まない。ヘテロアリール基の酸素、窒素または硫黄原子の数への言及は、複素環の一部を形成する原子を含むだけである。

「アセタール」は、＞ＣＨＲ（または−ＣＨＲ−）を意味し、式中、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルである。

「アシル」は、−Ｃ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、ＲはＨ、アルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルである。例示的なアシル基では、Ｒは、Ｈ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ３〜Ｃ１２およびＣ３〜Ｃ６アルキル）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ３〜Ｃ１２およびＣ３〜Ｃ６アルケニル）、Ｃ６〜Ｃ２０アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１５、Ｃ６〜Ｃ１０、Ｃ８〜Ｃ２０およびＣ８〜Ｃ１５アリール）、単環式Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリール（例えば、単環式Ｃ１〜Ｃ４およびＣ２〜Ｃ６ヘテロアリール）、Ｃ４〜Ｃ１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたは（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。本明細書で定義されるように、アシル基に存在するいかなるヘテロアリール基も、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。

「アルキル」は、特に明記しない限り、１〜１２個の炭素の直鎖または分枝鎖の飽和環式（すなわち、シクロアルキル）または非環式の炭化水素基を意味する。例示的なアルキル基には、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ３〜Ｃ１２およびＣ３〜Ｃ６アルキルが含まれる。具体例としては、メチル、エチル、１−プロピル、２−プロピル、２−メチル−１−プロピル、１−ブチル、２−ブチルなどが挙げられる。特に明記しない限り、本明細書でいかなる文脈で用いられるアルキル基も、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキソ、アルキルチオ、アルキレンジチオ、アルキルアミノ、［アルケニル］アルキルアミノ、［アリール］アルキルアミノ、［アリールアルキル］アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル、スルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシルまたはアジドによって必要により置換される。

「アルキルアミノ」は−ＮＨＲを意味し、式中、Ｒはアルキルである。「［アルケニル］アルキルアミノ」は−ＮＲＲ’を意味し、式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアルケニルである。「［アリール］アルキルアミノ」は−ＮＲＲ’を意味し、式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアリールである。「［アリールアルキル］アルキルアミノ」は−ＮＲＲ’を意味し、式中、Ｒはアルキルであり、Ｒ’はアリールアルキルである。「ジアルキルアミノ」は−ＮＲ_２を意味し、式中、各Ｒは独立して選択されるアルキルである。

「アルキレン」は二価のアルキル基を意味する。本明細書でいかなる文脈で用いられるアルキレン基も、アルキル基と同様に必要により置換される。例えば、Ｃ１アルキレン基は−ＣＨ_２−である。

「アルキレンジチオ」は−Ｓ−アルキレン−Ｓ−を意味する。

「アルキルチオ」は−ＳＲを意味し、式中、Ｒはアルキルである。

「アルケニル」は、特に明記しない限り、２〜１２個の炭素の、１つ以上の炭素−炭素二重結合を含む、直鎖または分枝鎖の環式または非環式の炭化水素基を意味する。例示的なアルケニル基としては、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ３〜Ｃ１２およびＣ３〜Ｃ６アルケニルが挙げられる。具体例としては、エテニル（すなわち、ビニル）、１−プロペニル、２−プロペニル（すなわち、アリル）、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル（すなわち、クロチル）などが挙げられる。本明細書でいかなる文脈で用いられるアルケニル基も、アルキル基と同様に必要により置換される。本明細書でいかなる文脈で用いられるアルケニル基も、アリール基で置換されてよい。

「アルコキシ」は−ＯＲを意味し、式中、Ｒはアルキルである。

「アリール」は、１つ以上の芳香環を有する単環または多環の環系を意味し、ここで、上記環系は炭素環式であるか複素環式である。複素環式のアリール基は、ヘテロアリール基とも呼ばれる。ヘテロアリール基は、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４個の原子を含む。例示的な炭素環式のアリール基としては、Ｃ６〜Ｃ２０、Ｃ６〜Ｃ１５、Ｃ６〜Ｃ１０、Ｃ８〜Ｃ２０およびＣ８〜Ｃ１５アリールが挙げられる。好ましいアリール基は、Ｃ６〜１０アリール基である。炭素環式アリール基の具体例としては、フェニル、インダニル、インデニル、ナフチル、フェナントリル、アントラシルおよびフルオレニルが挙げられる。例示的なヘテロアリール基には、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子ならびに１〜６個の炭素（例えば、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ４およびＣ２〜Ｃ６）を有する単環式環が含まれる。単環式ヘテロアリール基は、好ましくは５〜９個の環メンバーを含む。他のヘテロアリール基は、好ましくは４〜１９個の炭素原子（例えば、Ｃ４〜Ｃ１０）を含む。ヘテロアリール基の具体例としては、ピリジニル、キノリニル、ジヒドロキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリルおよびテトラヒドロキナゾリルが挙げられる。特に明記しない限り、本明細書でいかなる文脈で用いられるアリール基も、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、ハロゲン、アルコキシ、アリールオキシ、アリールアルキルオキシ、オキソ、アルキルチオ、アルキレンジチオ、アルキルアミノ、［アルケニル］アルキルアミノ、［アリール］アルキルアミノ、［アリールアルキル］アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、シリル、スルホニル、シアノ、ニトロ、カルボキシルまたはアジドによって必要により置換される。

「アリールアルキル」は−Ｒ’Ｒ’’を意味し、式中、Ｒ’はアルキレンであり、Ｒ’’はアリールである。

「アリールアルキルオキシ」は−ＯＲを意味し、式中、Ｒはアリールアルキルである。

「アリールオキシ」は−ＯＲを意味し、式中、Ｒはアリールである。

「カルバメート」は−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ_２を意味し、式中、各Ｒは独立してＨ、アルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルである。

「カーボネート」は−ＯＣ（Ｏ）ＯＲを意味し、式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルである。

「カルボキシル」は、遊離酸、イオン化または塩の形の−Ｃ（Ｏ）ＯＨを意味する。

「環状ボロネート」は−ＯＢＲＯ−を意味し、式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アルコキシまたは２，６−ジアセトアミドフェニルである。

「環状カーボネート」は−ＯＣ（Ｏ）Ｏ−を意味する。

「環状シリレン」は−ＯＳｉＲ_２Ｏ−を意味し、式中、各Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキルまたはアルコキシである。「ジアルキルシリレン」は環状シリレンを意味し、式中、各Ｒはアルキルである。

「エステル」は−ＯＣ（Ｏ）Ｒを意味し、式中、−Ｃ（Ｏ）Ｒは、下で定義されるように保護されたヒドロキシルの酸素原子に結合している、本明細書で定義されるアシル基である。

「エーテル」は−ＯＲを意味し、式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アリールアルキル、シリルまたは２−テトラヒドロピラニルである。

「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。

「ケタール」は＞ＣＲ_２（または−ＣＲ_２−）を意味し、式中、各Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルであるか、両方のＲ基は、一緒になって、アルキレンである。

「オキソ」または（Ｏ）は＝Ｏを意味する。

「シリル」は−ＳｉＲ_３を意味し、式中、Ｒは独立してアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルである。シリル基の例としては、トリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、および（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルが挙げられる。シリル基が２つ以上のアルキル、アルケニル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールアルキル基を含む場合、これらの基は独立して選択されることが理解されよう。本明細書で定義されるように、シリル基に存在するいかなるヘテロアリール基も、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。

「スルホネート」は−ＯＳ（Ｏ）_２Ｒを意味し、式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アリールまたはアリールアルキルである。例示的なスルホネートでは、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ３〜Ｃ１２およびＣ３〜Ｃ６アルキル）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ３〜Ｃ１２およびＣ３〜Ｃ６アルケニル）、炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１５、Ｃ６〜Ｃ１０、Ｃ８〜Ｃ２０およびＣ８〜Ｃ１５アリール）、単環式Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリール（例えば、Ｃ１〜Ｃ４およびＣ２〜Ｃ６ヘテロアリール）、Ｃ４〜Ｃ１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。本明細書で定義されるように、スルホネート基に存在するいかなるヘテロアリール基も、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。

「スルホニル」は−Ｓ（Ｏ）_２Ｒを意味し、式中、Ｒはアルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキルまたはシリルである。スルホニルのための好ましいＲ基は、スルホネートのための上記のものと同じである。

「ヒドロキシル保護基」は、それが結合する酸素原子を反応または結合することから保護することが可能ないかなる基も意味する。ヒドロキシル保護基は、例えば、Wuts, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、Wiley-Interscience、第4版、2006に記載されているように、当該分野で公知である。例示的な保護基（それらが結合する酸素原子と一緒の）は、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートおよびエーテルから独立して選択される。

例示的なエステルヒドロキシル保護基では、アシル基のＲは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ３〜Ｃ１２およびＣ３〜Ｃ６アルキル）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ３〜Ｃ１２およびＣ３〜Ｃ６アルケニル）、炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１５、Ｃ６〜Ｃ１０、Ｃ８〜Ｃ２０およびＣ８〜Ｃ１５アリール）、単環式Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリール（例えば、Ｃ１〜Ｃ４およびＣ２〜Ｃ６ヘテロアリール）、Ｃ４〜Ｃ１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。エステルで用いるためのアシル基の具体例としては、ホルミル、ベンゾイルホルミル、アセチル（例えば、非置換、またはクロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、トリフェニルメトキシアセチルおよびｐ−クロロフェノキシアセチル）、３−フェニルプロピオニル、４−オキソペンタノイル、４，４−（エチレンジチオ）ペンタノイル、ピバロイル（Ｐｉｖ）、ビニルピバロイル、クロトノイル、４−メトキシ−クロトノイル、ナフトイル（例えば、１−または２−ナフトイル）、ならびにベンゾイル（例えば、非置換または置換、例えばｐ−メトキシベンゾイル、フタロイル（トリエチルアミンおよびカリウムなどの塩を含む）、ｐ−ブロモベンゾイルおよび２，４，６−トリメチルベンゾイル）が挙げられる。本明細書で定義されるように、エステル基に存在するいかなるヘテロアリール基も、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。

例示的なカーボネートヒドロキシル保護基では、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ３〜Ｃ１２およびＣ３〜Ｃ６アルキル）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ３〜Ｃ１２およびＣ３〜Ｃ６アルケニル）、炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１５、Ｃ６〜Ｃ１０、Ｃ８〜Ｃ２０およびＣ８〜Ｃ１５アリール）、単環式Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリール（例えば、Ｃ１〜Ｃ４およびＣ２〜Ｃ６ヘテロアリール）、Ｃ４〜Ｃ１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。具体例としては、メチル、９−フルオレニルメチル、エチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−（トリメチルシリル）エチル、２−（フェニルスルホニル）エチル、ビニル、アリル、ｔ−ブチル、ｐ−ニトロベンジルおよびベンジルカーボネートが挙げられる。本明細書で定義されるように、カーボネート基に存在するいかなるヘテロアリール基も、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。

例示的なカルバメートヒドロキシル保護基では、各Ｒは、独立してＨ、Ｃ１〜Ｃ１２アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ３〜Ｃ１２およびＣ３〜Ｃ６アルキル）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニル（例えば、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ３〜Ｃ１２およびＣ３〜Ｃ６アルケニル）、炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１５、Ｃ６〜Ｃ１０、Ｃ８〜Ｃ２０およびＣ８〜Ｃ１５アリール）、単環式Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリール（例えば、Ｃ１〜Ｃ４およびＣ２〜Ｃ６ヘテロアリール）、Ｃ４〜Ｃ１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロアリール）、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、または（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルである。具体例としては、Ｎ−フェニルおよびＮ−メチル−Ｎ−（ｏ−ニトロフェニル）カルバメートが挙げられる。本明細書で定義されるように、カルバメート基に存在するいかなるヘテロアリール基も、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。

例示的なエーテルヒドロキシル保護基としては、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルエーテル（例えば、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ３〜Ｃ１２およびＣ３〜Ｃ６アルキル）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルエーテル（例えば、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ３〜Ｃ１２およびＣ３〜Ｃ６アルケニル）、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル、（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルチオ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル、（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルエーテル、ならびにシリルエーテル（例えば、トリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、および（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル）が挙げられる。アルキルエーテルの具体例としては、メチルおよびｔ−ブチルが挙げられ、アルケニルエーテルの例はアリルである。アルコキシアルキルエーテルおよびアルキルチオアルキルエーテルの例としては、メトキシメチル、メチルチオメチル、（２−メトキシエトキシ）メチルおよびβ−（トリメチルシリル）エトキシメチルが挙げられる。アリールアルキルエーテルの例としては、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル（ＭＰＭ）、３，４−ジメトキシベンジル、トリフェニルメチル（トリチル）、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−ハロベンジル、２，６−ジクロロベンジル、ｐ−シアノベンジル、ナフチルメチルならびに２−および４−ピコリルエーテルが挙げられる。シリルエーテルの具体例としては、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、トリエチルシリル（ＴＥＳ）、ｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＳ）、ｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）およびトリフェニルシリル（ＴＰＳ）エーテルが挙げられる。アリールアルキルオキシアルキルエーテルの例は、ベンジルオキシメチルエーテルである。本明細書で定義されるように、エーテル基に存在するいかなるヘテロアリール基も、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。

隣接したヒドロキシル基は、アセタール（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）、ケタール（例えば、Ｃ２〜Ｃ６アルキルまたはＣ３〜Ｃ６シクロアルキル）、環状シリレン、環状カーボネートおよび環状ボロネートなどのジオール保護基で保護することができる。アセタールおよびケタール基の例としては、メチレン、エチリデン、ベンジリデン、イソプロピリデン、シクロヘキシリデンおよびシクロペンチリデンが挙げられる。環状シリレンの例は、ジ−ｔ−ブチルシリレンである。別のジオール保護基は、１，１，３，３−テトライソプロピルシロキサンジイルである。環状ボロネートの例としては、メチル、エチル、フェニルおよび２，６−ジアセトアミドフェニルボロネートが挙げられる。

当該分野で公知であるように、保護基は置換されていてもよい；例えば、フェニル、ベンジル、ナフチルまたはピリジニルなどのアリールおよびアリールアルキル基は、Ｃ１〜Ｃ６アルキル、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシルまたはハロゲンで置換することができる。メチル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル、ｔ−ブチル、ｎ−ブチルおよびｓ−ブチルなどのアルキル基、ならびにビニルおよびアリルなどのアルケニル基も、オキソ、アリールスルホニル、ハロゲンおよびトリアルキルシリル基で置換することができる。好ましい保護基は、ＴＢＳおよびＰｉｖである。当該分野で公知であるように、異なる条件下で直交性（orthogonal）の保護基は除去される。

「脱離基」は、化学反応の間に置換される基を意味する。適切な脱離基は当該分野で周知であり、例えば、Advanced Organic Chemistry、March、第4版、351〜357頁、John Wiley and Sons、N.Y. (1992)を参照されたい。そのような脱離基としては、ハロゲン、Ｃ１〜Ｃ１２アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ７およびＣ３〜Ｃ６アルコキシ）、Ｃ１〜Ｃ１２アルキルスルホネート（例えば、Ｃ１〜Ｃ８、Ｃ１〜Ｃ６、Ｃ１〜Ｃ４、Ｃ２〜Ｃ７、Ｃ３〜Ｃ１２およびＣ３〜Ｃ６アルキルスルホネート）、Ｃ２〜Ｃ１２アルケニルスルホネート（例えば、Ｃ２〜Ｃ８、Ｃ２〜Ｃ６、Ｃ２〜Ｃ４、Ｃ３〜Ｃ１２およびＣ３〜Ｃ６アルケニルスルホネート）、炭素環式Ｃ６〜Ｃ２０アリールスルホネート（例えば、Ｃ６〜Ｃ１５、Ｃ６〜Ｃ１０、Ｃ８〜Ｃ２０およびＣ８〜Ｃ１５アリールスルホネート）、Ｃ４〜Ｃ１９ヘテロアリールスルホネート（例えば、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロアリールスルホネート）、単環式Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリールスルホネート（例えば、Ｃ１〜Ｃ４およびＣ２〜Ｃ６ヘテロアリールスルホネート）、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネートならびにジアゾニウムが挙げられる。アルキルスルホネート、アルケニルスルホネート、アリールスルホネート、ヘテロアリールスルホネート、アリールアルキルスルホネートおよびヘテロアリールアルキルスルホネートは、ハロゲン（例えば、クロロ、ヨード、ブロモまたはフルオロ）、アルコキシ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルコキシ）、アリールオキシ（例えば、Ｃ６〜Ｃ１５アリールオキシ、Ｃ４〜Ｃ１９ヘテロアリールオキシおよびＣ１〜Ｃ６ヘテロアリールオキシ）、オキソ、アルキルチオ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルチオ）、アルキレンジチオ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキレンジチオ）、アルキルアミノ（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキルアミノ）、［アルケニル］アルキルアミノ（例えば、［（Ｃ２〜Ｃ６）アルケニル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ）、［アリール］アルキルアミノ（例えば、［（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノおよび［（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリール］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ）、［アリールアルキル］アルキルアミノ（例えば、［（Ｃ６〜Ｃ１０）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、［（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、および［（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル］（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ）、ジアルキルアミノ（例えば、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）アミノ）、シリル（例えば、トリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、および（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル）、シアノ、ニトロまたはアジドによって必要により置換されてよい。アルケニルスルホネートは、炭素環式アリール（例えば、Ｃ６〜Ｃ１５アリール）、単環式Ｃ１〜Ｃ６ヘテロアリールまたはＣ４〜Ｃ１９ヘテロアリール（例えば、Ｃ４〜Ｃ１０ヘテロアリール）によって必要により置換されてよい。アリールスルホネートは、アルキル（例えば、Ｃ１〜Ｃ６アルキル）またはアルケニル（例えばＣ２〜Ｃ６アルケニル）によって必要により置換されてよい。本明細書で定義されるように、脱離基に存在するいかなるヘテロアリール基も、Ｏ、ＮおよびＳから独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を有する。

適切な脱離基の具体例としては、クロロ、ヨード、ブロモ、フルオロ、メタンスルホネート（メシレート）、４−トルエンスルホネート（トシレート）、トリフルオロメタンスルホネート（トリフレート、ＯＴｆ）、ニトロ−フェニルスルホネート（ノシレート）およびブロモ−フェニルスルホネート（ブロシレート）が挙げられる。当該分野で公知であるように、脱離基はさらに置換されてもよい。

「医薬的に許容される塩」は、過度の毒性、刺激、アレルギー応答などがなく、ヒトおよび動物の組織と接触して用いるのに適し、かつ、理にかなった有益／リスク比に相応する健全な医学判断の範囲内の塩を意味する。医薬的に許容される塩は当該分野で周知である。例えば、医薬的に許容される塩は、以下に記載される：Bergeら、J. Pharmaceutical Sciences 66巻:1〜19頁、1977およびPharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use（P.H. StahlおよびC.G. Wermuth編）、Wiley-VCH、2008。代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩（pectinate）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。好ましい塩は、メシレート塩である。

本発明の他の特徴および利点は、以下の記載および特許請求の範囲から明らかとなる。

発明の詳細な説明
本発明は、ハリコンドリンＢ類似体の合成における化合物およびそれらの使用方法を提供する。特に、それらの化合物はハリコンドリンＢ類似体のＣ１４〜Ｃ３５部分（portion）の合成のために有用である。ＥＲ−８０４０２８は、エリブリンの合成で使用されてきたＣ１４〜Ｃ３５断片である：

ハリコンドリンＢ類似体、例えば、エリブリンまたは医薬的に許容されるその塩は、米国特許第６，２１４，８６５号および国際公開第２００５／１１８５６５号に記載のようにＣ１４〜Ｃ３５断片から合成することができる。これらの参考文献に記載される１つの例では、分子のＣ１４〜Ｃ３５部分、例えばＥＲ−８０４０２８をＣ１〜Ｃ１３部分、例えばＥＲ−８０３８９６にカップリングさせてＥＲ−８０４０２９を生成し、さらなる反応を実行してエリブリンを生成する（スキーム１）：

Ｃ１４〜Ｃ３５スルホン断片のリチオ化、その後のＣ１〜Ｃ１３アルデヒド断片とのカップリングによって、ジアステレオマーアルコールの混合物が提供される（ＥＲ−８０４０２９）。さらなる保護基操作および酸化、その後のスルホニル基の除去および分子内Ｎｏｚａｋｉ−Ｈｉｙａｍａ−Ｋｉｓｈｉ（ＮＨＫ）反応は、中間体をもたらし、それは、フッ化テトラブチルアンモニウムで酸化して処理されると、分子内オキシ−Ｍｉｃｈａｅｌ閉環を受ける。ピリジニウムｐ−トルエンスルホネートが媒介するケタール形成および末端アルコールのアミンへの変換によって、エリブリンが提供される。

例えば、ＷＯ２００５／１１８５６５（実施例６）に記載されているように、ＥＲ−８０４０２９：

を反応、例えば酸化させて、ＥＲ−８０４０３０

を生成し、ＥＲ−８０４０３０を反応、例えば脱スルホニル化させてＥＲ−１１８０４９

を生成し、ＥＲ−１１８０４９を、例えばカップリング条件下で反応させて混合物ＥＲ−１１８０４７／１１８０４８

を生成し、この混合物ＥＲ−１１８０４７／１１８０４８を反応、例えば酸化させてＥＲ−１１８０４６

を生成し、ＥＲ−１１８０４６を反応させてＥＲ−８１１４７５

を生成し、ＥＲ−８１１４７５を反応させてＥＲ−０７６３４９

を生成し、そして、例えば一級ヒドロキシル基をアミンに変換することによってＥＲ−０７６３４９を反応させてエリブリンを生成する。

エリブリンの医薬的に許容される塩（例えば、エリブリンメシレート）は、当該分野で公知の方法によって、例えば、化合物の最終的な単離および精製の間にｉｎｓｉｔｕで、または遊離の塩基の基を適切な有機酸と反応させることによって別々に形成することができる。一例では、エリブリンは、水およびアセトニトリル中のＭｓＯＨおよびＮＨ_４ＯＨの溶液で処理される。混合液を濃縮する。残留物をＤＣＭ−ペンタンに溶解し、その溶液を無水ペンタンに加える。スキーム２に示すように、生じる沈殿物を濾過し、高真空下で乾燥させてエリブリンメシレートを提供する。

Ｃ１４〜Ｃ３５断片の１つの例（ＥＲ−８０４０２８）を生成するためのスキームは、以下の通りである（スキーム３）。

一般に、国際公開第２００９／０４６３０８号および国際公開第２００５／１１８５６５号に記載されるように、（−）−キナ酸はステージ１〜１３を通して化合物Ａに変換される。スキーム３で概説されるように、酸化、その後の得られたラクトールのＨｏｒｎｅｒ−Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ−Ｅｍｍｏｎｓ（ＨＷＥ）反応、水素化および保護基の改変によって、化合物ＥおよびＦが提供される。Ｂｌａｉｓｅ反応、その後のメチルケトン形成、脱水、エノール化、トリフル化（triflation）、脱シリルおよびヨウ素化は、ヨード−ビニルトリフレート、化合物Ｏを生成する。化合物ＯとＥＲ−８０６０６７とのＮＨＫカップリングは、化合物Ｐを提供する。アセチル化、その後のＶａｓｅｌｌａ断片化、分子内Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル化および保護基の改変によって、Ｃ１４〜Ｃ３５断片ＥＲ−８０４０２８がもたらされる。このスキームは、それがＣ２７で向上した立体選択性、すなわち前の方法において１３：１のｄｒと比較して６７：１のｄｒをもたらすので有利である。このスキームは、このスキームのＮＨＫカップリングのＣ１４〜Ｃ２６出発物質およびＣ１４〜Ｃ３５生成物が、前の方法の出発物質および生成物より大きな安定性を示すのでさらに有利である。ＮＨＫカップリングのＣ１４〜Ｃ２６出発物質およびＣ１４〜Ｃ３５生成物は室温で無期限に安定であり、このことが柔軟な製造スケジュールを可能にする。

当業者は、上記のスキームのバリエーションが可能であることも理解するであろう。例えば、特定の反応で使用されるヒドロキシル保護基は変更されてもよい。他のバリエーションでは、使用される脱離基は変えてもよい。例えば、トリフレート基は、ヨウ素または臭素などのハロゲンで置換することができる。

さらに、スキームは炭素Ｃ１４〜Ｃ１６を有する化合物Ｃ以下を表すが、炭素Ｃ１４およびＣ１５の付加に至る反応は、ＥＲ−８０４０２８の合成の前のいかなる点で起こってもよい。炭素Ｃ１４およびＣ１５を加えるための合成ステップは、ＷＯ２００９／０４６３０８に開示されている。具体例では、化合物Ａまたは化合物Ｂはスキーム４に示すように変更することができ、生成物ＡＧおよびＡＨでスキーム３の化合物ＥまたはＦを置換してよい。

合成スキームに従って、本発明は下記式

を有する化合物（例えば、化合物Ｏ、化合物ＡＩおよび化合物ＡＪ）を提供し、
式中、Ｘはハロゲンまたはオキソであり；Ｚは、脱離基であり；Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹ_１、−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＣＨ_２）_ｎＯＹ_１または−Ｃ（Ｒ）ＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＹ_１であり；Ｒは、Ｈまたは−ＯＹ_２であり；Ｙ_１およびＹ_２は、各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして、ｎは１または２である。Ｙ_１およびＹ_２の両方が存在する場合、それらは同じであっても異なっていてもよい。さらに、Ｙ_１およびＹ_２が隣接した炭素の上にある場合、例えばｎ＝１の場合、それらは二価のヒドロキシル保護基を一緒に形成することができる。この式の化合物には、下記式

を有するものが含まれ、式中、Ｙ_１はＨ、ピバロイル、ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、ｐ−メトキシベンゾイル、またはｏ−フタロイルである（トリエチルアミンおよびカリウムなどの塩が含まれる）。

本発明は、下記式

を有する化合物（例えば、化合物Ｐ、化合物ＡＤ、化合物ＡＦ、化合物ＡＫ、化合物ＡＬおよび化合物ＡＭ）も提供し、
式中、Ｘはハロゲンまたはオキソであり；Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹ_１、−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＣＨ_２）_ｎＯＹ_１または−Ｃ（Ｒ）ＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＹ_１であり；Ｒは、Ｈまたは−ＯＹ_２であり；ｎは、１または２であり；Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３およびＹ_４は、各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；Ｔは、オキソまたは−ＯＹ_５であり；そして、Ｙ_５はＨまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ_５は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基である。特定の実施形態では、Ｙ_３およびＹ_４は、一緒になって、二価のヒドロキシル保護基である。他の実施形態では、Ｙ_１、Ｙ_３およびＹ_４は保護基であり、Ｙ_１はＹ_３およびＹ_４に直交性（orthogonal）である。さらなる実施形態では、Ｙ_１、Ｙ_３、Ｙ_４およびＹ_５は保護基であり；Ｙ_３およびＹ_４は、Ｙ_１およびＹ_５に直交性であり；そして、Ｙ_１はＹ_５に直交性である。この式の化合物には、下記式

を有するものが含まれ、式中、Ｙ_１およびＹ_５は以下の通りである：

本発明は、下記式

を有する化合物（例えば、化合物ＡＥ）も特徴とし、
式中、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹ_１、−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＣＨ_２）_ｎＯＹ_１、または−Ｃ（Ｒ）ＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＹ_１であり；Ｒは、Ｈまたは−ＯＹ_２であり；ｎは、１または２であり；Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３およびＹ_４は、各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；Ｕは、ハロゲンまたは−ＯＹ_６であり；Ｙ_５はＨまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ_５は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり；そして、Ｙ_６はＨまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ_６は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり、但し、Ｑが−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＣＨ_２）_ｎＯＹ_１（例えば、−（ＣＨ_２）_３ＯＹ_１）であり、Ｕが−ＯＹ_６であって、−ＯＹ_６が脱離基であり、かつＹ_１、Ｙ_３およびＹ_４が保護基である場合、Ｙ_５はＨでない。特定の実施形態では、Ｙ_３およびＹ_４は、一緒になって、二価のヒドロキシル保護基である。他の実施形態では、Ｙ_１、Ｙ_３およびＹ_４は保護基であり、Ｙ_１はＹ_３およびＹ_４に直交性である。さらなる実施形態では、Ｙ_１、Ｙ_３、Ｙ_４およびＹ_５は保護基であり；Ｙ_３およびＹ_４は、Ｙ_１およびＹ_５に直交性であり；そして、Ｙ_１はＹ_５に直交性である。

本明細書に記載されるように、本発明の化合物は、ＥＲ−８０４０２８、同様に、エリブリンまたは医薬的に許容されるその塩、例えばエリブリンメシレートの合成において用いることができる。

実験の手順
化合物Ｄ
（−）−キナ酸からの化合物Ｄの合成は、ＷＯ２００９／０４６３０８に記載され、これは参照により本明細書に組み込まれる。

化合物Ｅ

化合物Ｄ（３．０５ｇ、９．８０ミリモル、１等量）を２２℃でＤＭＦ（６．１ｍｌ）に溶解し、イミダゾール（１．００ｇ、１４．７ミリモル、１．５等量）を加えた。イミダゾールが完全に溶解した後、混合液を０℃に冷却し、ＴＢＳＣｌ（１．５５ｇ、１０．３ミリモル、１．０５等量）を加えた。混合液を０℃で１時間撹拌し、室温まで温め、さらに１時間撹拌した。反応混合液をＭＴＢＥ（３７ｍｌ）で希釈し、水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、水（９．２ｍｌ）でさらに洗浄し、濃縮して化合物Ｓ

が無色の油状物（残留溶媒と４．４３ｇ、理論上１００％の収率を仮定）として得られた。粗生成物は、精製なしで次の反応のために用いた。

化合物Ｓ（４．２ｇ、９．８ミリモル、１等量）をＴＨＦ（２１ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。ＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中２．０Ｍの溶液、１２．２ｍｌ、２４．５ミリモル、２．５等量）を加え、混合液を２０℃まで温めた。撹拌は、２０〜２３℃で一晩継続させた（１６時間）。別の反応器に２０重量％のクエン酸（水溶液、２５ｇ、２６ミリモル、２．６等量）およびＭＴＢＥ（４０ｍｌ）をチャージし、混合液は０℃に冷却した。Ｔ内部（T-internal）を＜１０℃に保ちながら、予冷クエン酸ＭＴＢＥに反応混合液を慎重に／ゆっくりと注いだ。完全に添加した後、混合液を０〜５℃で３０分間撹拌した。有機層を分離し、１）飽和ＮａＨＣＯ_３（１２ｇ）および２）２０重量％のＮａＣｌ（１２ｇ）で順番に洗浄し、濃縮して粗化合物Ｔ

が無色の油状物（３．３２ｇ、８．３ミリモル、２ステップで８５％の収率）として得られた。

化合物Ｔ（２．３０ｇ、５．７８ミリモル、１等量）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１２ｍｌ）に溶解した。ＴＥＡ（１．６ｍｌ、１２ミリモル、２．０等量）を加え、続いてＤＭＡＰ（７１ｍｇ、０．５８ミリモル、０．１０等量）を加えた。混合液を０℃に冷却し、塩化ピバロイル（０．７４７ｍｌ、６．０７ミリモル、１．０５等量）を加えた。混合液を０℃まで温め、さらに２時間２０〜２２℃で撹拌を継続した。反応混合液をＭＴＢＥ（２３ｍｌ）で希釈し、１）２０重量％クエン酸（水溶液、１２ｇ、１２ミリモル、２．１等量）および２）飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液、４．６ｇ、５．５ミリモル、０．９５等量）で順番に洗浄し、濃縮して粗生成物が淡黄色の油状物として得られた。粗原料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）４０Ｍ（ヘプタン−ＭＴＢＥ７：３ｖ／ｖ）によって精製して、化合物Ｅが淡黄色の油状物（２．７９ｇ、５．０４ミリモル、８７％収率）として得られた。

化合物Ｇ

亜鉛粉（８７６ｍｇ、１３．４ミリモル、１０．０等量）をＴＨＦ（３．９ｍｌ）に懸濁した。ＭｓＯＨ（０．００８７ｍｌ、０．１３ミリモル、０．１０等量）を加え、混合液を２０分間還流状態で加熱した。ＴＨＦ（２．６ｍｌ＋１．３ｍｌ）中の化合物Ｅ（０．６４５ｇ、１．３４ミリモル、１等量）およびブロモ酢酸ベンジル（０．３１５ｍｌ、２．０１ミリモル、１．５０等量）の混合液を、還流下で加えた。２時間後、ブロモ酢酸ベンジル（０．１０ｍｌ、０．６７ミリモル、０．５０等量）を加え、さらに３時間（全体で５時間）加熱を継続した。冷却した後、反応混合液をＭＴＢＥ（１０ｍｌ）で希釈し、５℃に冷却した。２０重量％クエン酸（水溶液、３．２ｇ、３．４ミリモル、２．５等量）を加え、５〜１０℃で激しい撹拌を１０分間継続した。セライトのパッド（１．３ｇ）を通して、全混合液を濾過した。有機層を分離し、脇に置いた。水層は、ＭＴＢＥ（１０ｍｌ）で抽出した。すべての有機層を合わせ、１）飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液、３．２ｇ）および２）２０重量％ＮａＣｌ（水溶液、３．２ｇ）で順番に洗浄し、濃縮して粗生成物が黄色の油状物として得られた。粗原料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）２５Ｍ（ヘプタン−ＭＴＢＥ３：１＆３：２ｖ／ｖ）によって精製して、化合物Ｇが淡黄色の油状物（０．６２７ｇ、０．９９２ミリモル、７４％収率）として得られた。

化合物Ｌ

化合物Ｇ（０．５９６ｇ、０．９４３ミリモル、１等量）をＴＨＦ（３．０ｍｌ）−水（１．０ｍｌ）に溶解して、１０℃に冷却した。ＡｃＯＨ（２．０ｍｌ、３５ミリモル、３７等量）を加え、混合液を室温まで温めた。１０時間後、反応混合液をＮａＨＣＯ_３（４．８ｇ、５７ミリモル、６０等量）、水（６ｍｌ）およびＭＴＢＥ（２０ｍｌ）の予冷（０℃）混合液に注いだ。有機層を分離し、水（６ｍｌ）で洗浄し、濃縮して粗生成物が得られた。粗原料をトルエン（２０ｍｌ）と共沸させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）２５Ｍ（ヘプタン−ＥｔＯＡｃ９：１ｖ／ｖ）によって精製して化合物Ｕ

が無色の油状物（０．４９３ｇ、０．７７９ミリモル、８２％収率）として得られた。

不活性のフラスコに１０重量％Ｐｄ−Ｃ（含水型、１５ｍｇ、０．０１４ミリモル、０．０５０等量）をチャージした。ＥｔＯＡｃ（３．６ｍｌ）中の化合物Ｕの溶液（０．１８２ｇ、０．２８８ミリモル、１等量）を、Ｎ_２の下で加えた。内部環境をＨ_２で置換し、室温で撹拌を２時間継続した。セライトのパッド（１．０ｇ）を通して、混合液を濾過した。反応器および濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（３．６ｍｌ）でリンスした。濾液を濃縮して、粗ケト酸化合物Ｊが無色のフィルムとして得られた。粗化合物Ｊの一部（１０％）を、分析および安定性試験のために確保した。化合物Ｊの残りの部分（９０％）を、トルエン（３．０ｍｌ）に溶解した。混合液を９５℃で１５分間加熱し、次に濃縮して粗生成物が淡黄色の油状物として得られた。粗原料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）１２Ｍ（ヘプタン−ＥｔＯＡｃ９５：５ｖ／ｖ）によって精製して、化合物Ｌ（１１０ｍｇ、０．２２０ミリモル、８５％の調整収率）が無色の油状物として得られた。

化合物Ｗ

化合物Ｌ（１０９ｍｇ、０．２１８ミリモル、１等量）をＴＨＦ（１．１ｍｌ）に溶解し、ＰｈＮＴｆ_２（１１７ｍｇ、０．３２８ミリモル、１．５０等量）を加えた。ＰｈＮＴｆ_２の完全な溶解の後、混合液を−３０℃に冷却した。０．５ＭのＫＨＭＤＳ（トルエン溶液、０．５９０ｍｌ、０．２９５ミリモル、１．３５等量）を加え、その間はＴ内部を＜−２５℃に維持した。添加の完了後、−２５℃で撹拌を１時間継続した。Ｔ内部を＜−２０℃に維持しながら、２０重量％のＮＨ_４Ｃｌ（水溶液、０．３３ｇ、１２ミリモル、５．６等量）を加え、得られた混合液を０℃まで温めた。混合液を水（０．３３ｇ）およびＭＴＢＥ（２．２ｍｌ）で希釈し、次に５分間さらに撹拌した。有機層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液、０．５４ｇ）で洗浄し、濃縮して粗化合物Ｖ

が得られた。

化合物ＶをＭｅＯＨ（１．０ｍｌ）に溶解し、６ＭのＨＣｌ（２−プロパノール中の溶液、０．２５ｍｌ、２ミリモル、７等量）で２０℃で処理した。１時間後、反応混合液を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１．６ｇ）で中和し、ＭＴＢＥ（６ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、２０重量％のＮａＣｌ（０．５４ｇ）で洗浄し、濃縮して粗生成物が淡黄色の油状物として得られた。粗原料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）１２Ｍ（ヘプタン−ＭＴＢＥ１：１＆３：７ｖ／ｖ）で精製して、化合物Ｗ（９４．１ｍｇ、０．１８２ミリモル、８３％収率）が無色の油状物として得られた。

化合物Ｏ

化合物Ｗ（９０．０ｍｇ、０．１７４ミリモル、１等量）をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、−１０℃まで冷却した。ピリジン（０．０４２ｍｌ、０．５２ミリモル、３．０等量）を加え、続いてＴｆ_２Ｏ（０．０４４ｍｌ、０．２６ミリモル、１．５等量）を加えた（Ｔ内部＜−３℃）。−５〜０℃で１時間撹拌した後に、ＤＭＦ（０．４５ｍｌ）を加え、続いてＮａＩ（７８ｍｇ、０．５２ミリモル、３．０等量）を加えた。撹拌を２０〜２２℃で３時間継続し、次に、反応混合液をＭＴＢＥ（２．０ｍｌ）および水（２．０ｍｌ）の予冷（０℃）混合液に注いだ。有機層を分離し、脇に置いた。水層をＭＴＢＥ（２．０ｍｌ）で抽出した。すべての有機層を合わせ、水（０．４ｍｌ）および１０重量％のＮａ_２ＳＯ_３（０．９ｇ）の混合液で洗浄し、濃縮して粗生成物が黄色の油状物として得られた。粗原料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）１２Ｍ（ヘプタン−ＭＴＢＥ８５：１５ｖ／ｖ）によって精製して、化合物Ｏ（９５．６ｍｇ、０．１５３ミリモル、化合物Ｗから８７％の収率）が無色の油状物として得られた。

化合物Ｐ

ＥＲ−８０７３６３

のＴＨＦ（３４．２ｍｌ）中の溶液（４．１０ｇ、１３．８ミリモル、３．５５等量；ＷＯ２００５／１１８５６５）をＮ_２で１時間パージし、ＣｒＣｌ_２（１．７０ｇ、１３．８ミリモル、３．５５等量）をＮ_２の下で加えた。混合液を３５℃まで加熱し、Ｔ内部を＜３８℃に維持しながらＴＥＡ（１．９３ｍｌ、１３．８ミリモル、３．５５等量）を加えた。混合液を３０〜３５℃で１時間加熱し、０℃に冷却した。ＮｉＣｌ_２（７５．７ｍｇ、０．１５等量）を加え、混合液をＮ_２で３分間パージした。化合物Ｏ（２．４４ｇ、３．８９ミリモル、１等量）およびＥＲ−８０６０６７

（２．５７ｇ、４．２８ミリモル、１．１０等量；ＷＯ２００５／１１８５６５）の、ＴＨＦ（１７ｍｌ）中の予め脱ガスした混合液を加えた。反応体を３０分間にわたって２２℃まで温め、２２〜２４℃で撹拌を２０時間継続した。反応混合液を０℃に冷却し、ヘプタン（７０ｍｌ）で希釈した。Ｔ内部を＜５℃に維持しながら、水（１２ｍｌ）の中のエチレンジアミン（２．１ｍｌ、３１ミリモル、８．０等量）の溶液を加えた。得られた混合液を０℃で１時間激しく撹拌し、セライトのパッド（２．４ｇ、１２ｍｌのヘプタンでリンスした）を通して濾過した。有機層を分離し、水（１２ｍｌ）で洗浄し、濃縮して緑色の固体油状物を得、それをヘプタン（２０ｍｌ）に懸濁し、ＥＲ−８０７３６３の除去のために濾過し、再濃縮して粗生成物が得られた。粗原料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）２５Ｍ（ヘプタン−ＭＴＢＥ２：１＆１：１）で精製して化合物Ｐ（２．６４ｇ、２．４４ミリモル、６２％収率；Ｃ２７−ｄｒ６７：１）が薄黄色の油状物として得られた。

化合物ＡＦ

化合物Ｐ（６２０ｍｇ、０．５７４ミリモル、１等量）をピリジン（１．２ｍｌ、１５ミリモル、２７等量）に溶解した。Ａｃ_２Ｏ（０．３１ｍｌ、３．３ミリモル、５．７等量）を加え、続いてＤＭＡＰ（７．０ｍｇ、０．０５７ミリモル、０．１０等量）を加えた。２０〜２３℃で３時間撹拌した後に、反応混合液をトルエン（１２ｍｌ）で希釈し、濃縮した。同じ操作をトルエン（１２ｍｌ×２）で繰り返して粗生成物が得られた。粗原料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）２５Ｍ（ヘプタン−ＭＴＢＥ７：３ｖ／ｖ）で精製して、化合物ＡＦ（５４１ｍｇ、０．４８２ミリモル、８４％収率）が無色の油状物として得られた。

化合物ＡＥ

亜鉛粉末（１．５４ｇ、２３．６ミリモル、５０等量）を水（１．１ｍｌ）に懸濁させ、０℃に冷却した。ＡｃＯＨ（０．４０ｍｌ、７．１ミリモル、１５等量）を０℃で加えた。ＴＨＦ（２．７ｍｌ）中の化合物ＡＦ（５３０ｍｇ、０．４７３ミリモル、１等量）の溶液を０℃で加え、混合液を２０℃まで温めた。３時間後、亜鉛粉末の除去のために反応混合液を濾過した。反応器をＴＨＦ（１．１ｍｌ）および水（１．１ｍｌ）の混合液でリンスした。濾液をＭＴＢＥ（１０．６ｍｌ）で希釈し、１）２０重量％ロッシェル塩（水溶液、２．７ｇ、４．０等量）、２）飽和ＮａＨＣＯ_３（６．０ｇ）および３）２０重量％ＮａＣｌ（水溶液、２．６ｇ）で順番に洗浄し、濃縮して粗生成物が無色の油状物として得られた。粗原料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）２５Ｍ（ヘプタン−ＭＴＢＥ１：１ｖ／ｖ）で精製して、化合物ＡＥ（３９３ｍｇ、０．３９４ミリモル、８３％収率）が無色の油状物として得られた。

ＥＲ−８０４０２８

化合物ＡＥ（２８０ｍｇ、０．２８１ミリモル、１等量）をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、０℃まで冷却した。ピリジン（０．０４５ｍｌ、０．５６ミリモル、２．０等量）を加え、続いてＭｓ_２Ｏ（５８．８ｍｇ、０．３３８ミリモル、１．２０等量）を加えた。反応体を室温まで温め、撹拌をさらに１時間継続した。反応混合液を０℃に冷却し、ＭＴＢＥ（５．６ｍｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３（０．８４ｇ）で洗浄し、濃縮して粗生成物が無色のフィルムとして得られた。粗原料をヘプタン（３ｍｌ×２）で共沸的に乾燥させ、ＴＨＦ（７．０ｍｌ）に再溶解した。混合液を０℃に冷却し、２５重量％ＮａＯＭｅ（０．１３ｍｌ）で処理した。１０分間の後、反応体を室温まで温め、撹拌をさらに３０分間継続した。混合液をさらに２５重量％ＮａＯＭｅ（０．０４５ｍｌ）で処理し、撹拌をさらに２０分間継続した。反応混合液をヘプタン（７．０ｍｌ）で希釈し、水（１．４ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、１）２０重量％ＮＨ_４Ｃｌ（０．８４ｇ）および２）２０重量％ＮａＣｌ（３ｇ）で順番に洗浄し、濃縮して粗生成物が褐色がかった油状物として得られた。粗原料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）１２Ｍ（ヘプタン−ＭＴＢＥ２：３ｖ／ｖ）で精製して、ＥＲ−８０４０２８（２０９ｍｇ、０．２４５ミリモル、８７％）が淡黄色の油状物として得られた。

化合物Ｗへの代替経路
化合物Ｆ

化合物Ｄ（０．６５７ｇ、２．１１ミリモル、１等量）をＤＭＦ（１．３ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。イミダゾール（０．２８７ｇ、４．２２ミリモル、２．００等量）を加え、続いてＴＢＤＰＳＣｌ（０．５７６ｍｌ、２．２２ミリモル、１．０５等量）を加えた。混合液を０〜５℃で１時間撹拌し、室温まで温めた。一晩（１６時間）撹拌した後に、反応混合液を水（５．２ｍｌ）で希釈し、ＭＴＢＥ（５．２ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、脇に置いた。水層をＭＴＢＥ（５．２ｍｌ）で抽出した。すべての有機層を合わせ、水（２．６ｍｌ）で洗浄し、濃縮して粗化合物Ｘ

が淡黄色の油状物として得られた。化合物Ｘ（２．１１ミリモルを仮定、１等量）をトルエン（４．６ｍｌ）に溶解し、−５℃に冷却した。Ｔ内部を＜０℃に保ちながら、２．０ＭのＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中の溶液、２．４３ｍｌ、４．８５ミリモル、２．３０等量）を加えた。ＭｅＯＨ（０．１９６ｍｌ、４．８５ミリモル、２．３０等量）およびトルエン（０．８０ｍｌ）の混合液を＜０℃で加え、次に、反応体を２０〜２２℃に温めた。２２時間の後、Ｔ内部を＜１０℃に維持しながら、反応混合液を２０重量％クエン酸（水溶液、６．０ｇ、６．２ミリモル、３．０等量）およびＭＴＢＥ（２０ｍｌ）の予冷（０℃）混合液に慎重に／ゆっくりと注いだ。有機層を分離し、１）飽和ＮａＨＣＯ_３（３．０ｇ）および２）水（３．０ｇ）で順番に洗浄し、濃縮して粗化合物Ｙ

が得られた。化合物Ｙ（２．１１ミリモルを仮定、１等量）を室温でＣＨ_２Ｃｌ_２（２．５ｍｌ）に溶解した。ＴＥＡ（０．４４１ｍｌ、３．１６ミリモル、１．５０等量）を加え、続いてＤＭＡＰ（２６ｍｇ、０．２１ミリモル、０．１０等量）を加えた。混合液を０℃に冷却し、塩化ピバロイル（０．２７２ｍｌ、２．２２ミリモル、１．０５等量）で処理した。反応体を室温まで温め、撹拌を一晩（１６時間）継続した。反応混合液をＭＴＢＥ（１０ｍｌ）で希釈し、１）２０重量％クエン酸（水溶液、３．０ｇ、１．５等量）および２）飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液、３．０ｇ）で順番に洗浄し、濃縮して粗生成物がオレンジ色の油状物として得られた。粗原料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）２５Ｍ（ヘプタン−ＭＴＢＥ７：３ｖ／ｖ）によって精製して、化合物Ｆ（０．９２０ｇ、１．５２ミリモル、７２％の全体収率）が無色の油状物として得られた。

化合物Ｍ

亜鉛粉（９８２ｍｇ、１５．０ミリモル、１０．０等量）をＴＨＦ（１．８ｍｌ）に懸濁し、ＭｓＯＨ（０．００９７ｍｌ、０．１５ミリモル、０．１０等量）を加えた。得られた混合液を３０分間還流状態で加熱し、次に２０℃に冷却した。ＴＨＦ（４．６ｍｌ）中の化合物Ｆ（９１０ｍｇ、１．５０ミリモル、１等量）およびｔ−ブチルブロモ酢酸（０．２２２ｍｌ、１５．０ミリモル、１．００等量）の溶液を加え、混合液を還流状態で加熱した。２時間後、ｔ−ブチルブロモ酢酸（０．２２２ｍｌ、１．５０ミリモル、１．００等量）を加え、加熱を４時間継続した。ｔ−ブチルブロモ酢酸（０．１１１ｍｌ、１．５０ミリモル、０．５０等量）を加え、加熱をさらに６時間継続した。冷却した後、反応混合液をＭＴＢＥ（１４ｍｌ）で希釈し、０℃に冷却した。２０重量％クエン酸（水溶液、７．２ｇ、７．５ミリモル、５．０等量）を＜１０℃で加え、激しい撹拌を１０分間継続した。Ｚｎの除去のために、全二相混合液を濾過した。反応器およびＺｎをＭＴＢＥ（９ｍｌ）でリンスした。有機層を分離し、１）飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液、３．８ｇ）および２）２０重量％ＮａＣｌ（２．７ｇ）で順番に洗浄し、濃縮して粗化合物Ｉが淡黄色の油状物として得られた。化合物Ｉ（１．５０ミリモルを仮定、１等量）をＴＨＦ（２．５ｍｌ）−水（１．５ｍｌ）に懸濁し、室温においてＡｃＯＨ（４．５ｍｌ、７．９ミリモル）で２時間処理した。反応混合液をトルエン（２０ｍｌ）で希釈し、濃縮した。
同じ操作をトルエン（２０ｍｌ×２）で繰り返して粗化合物Ｚ

が得られた。粗原料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）２５Ｍ（ヘプタン−ＭＴＢＥ４：１ｖ／ｖ）によって精製して、無色の油状物として化合物Ｚ（１．０６２ｇ、１．４７ミリモル、９７％の収率）が得られた。

化合物Ｚ（１．００ｇ、１．３８ミリモル、１等量）をＣＨ_２Ｃｌ_２（９．０ｍｌ）に溶解し、室温においてＴＦＡ（１．００ｍｌ、１３．０ミリモル）で処理した。４時間後、反応混合液をトルエン（１５ｍｌ）で希釈し、濃縮した。同じ操作をトルエン（１５ｍｌ×２）で繰り返して粗化合物Ｋが得られた。化合物Ｋをトルエン（１０ｍｌ）に溶解し、１００℃で３０分間加熱し、濃縮して粗化合物Ｍが得られた。粗原料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）２５Ｍ（ヘプタン−ＭＴＢＥ７：３ｖ／ｖ）によって精製して、化合物Ｍ（７７５ｍｇ、１．２４ミリモル、９０％の収率）が無色の油状物として得られた。

化合物Ｗ

化合物Ｍ（７４５ｍｇ、１．２０ミリモル、１等量）をＴＨＦ（４．５ｍｌ）に溶解し、ＰｈＮＴｆ_２（６４１ｍｇ、１．７９ミリモル、１．５０等量）を２０℃で加えた。ＰｈＮＴｆ_２が完全に溶解した後、混合液を−２３℃に冷却した。Ｔ内部を＜−１８℃に維持しながら、０．５ＭのＫＨＭＤＳ（トルエン中の溶液、２．６３ｍｌ、１．３２ミリモル、１．１０等量）を加え、混合液を−１８〜−２０℃で１時間撹拌した。激しい撹拌下、Ｔ内部を＜−１０℃に維持しながら、２０重量％のＮＨ_４Ｃｌ（水溶液、０．３２ｇ）を加え、次に混合液を０℃まで温めた。混合液をＭＴＢＥ（７．５ｍｌ）および水（０．７４ｍｌ）で希釈し、激しい撹拌を５分間継続した。有機層を分離し、水（１．５ｍｌ）で洗浄し、濃縮して粗化合物ＡＡ

が黄色の固体油状物として得られた。化合物ＡＡをＣＨ_３ＣＮ（９．０ｍｌ）に溶解し、室温において４９重量％ＨＦ（水溶液、３．０ｇ）で２０時間処理した。Ｔ内部を＜１０℃に維持しながら、反応混合液をＭＴＢＥ（４０ｍｌ）、水（７．５ｍｌ）およびＮａＨＣＯ_３（８．５ｇ）の予冷（０℃）混合液に慎重に／ゆっくりと注いだ。有機層を分離し、脇に置いた。水層をＭＴＢＥ（７．５ｍｌ）で抽出した。すべての有機層を合わせ、２０重量％ＮａＣｌ（水溶液、３．７ｇ）で洗浄し、濃縮して粗化合物Ｗが黄色の固体油状物として得られた。粗原料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）２５Ｍ（ヘプタン−ＭＴＢＥ１：１＆２：３ｖ／ｖ）で精製して、化合物Ｗ（５２２ｍｇ、１．０１ミリモル、８４％収率）が淡黄色の油状物として得られた。

化合物Ｌへの代替経路
化合物Ｈ

亜鉛（１．０６ｇ、１６．２ミリモル、１０等量）をＴＨＦ（２．３ｍｌ）に懸濁した。ＭｓＯＨ（０．０１０ｍｌ、０．０２ミリモル、０．１等量）を室温で加え、得られたスラリーを還流状態で３０分間加熱した。冷却後、ＴＨＦ（３．９ｍｌ）中の化合物Ｘ（７８０ｍｇ、１．６２ミリモル、１等量）およびベンズヒドリルブロモ酢酸（０．７４ｇ、２．４ミリモル、１．５等量；Kumeら、Tetrahedron、1997、53巻、1635頁）の混合液を加え、反応体を加熱還流した。３時間の加熱の後、ベンズヒドリルブロモ酢酸（０．７４ｇ、２．４ミリモル、１．５等量）を加え、加熱をさらに７時間継続した。冷却後、混合液をＭＴＢＥ（１６ｍｌ）で希釈し、セライトのパッド（１．６ｇ）を通して濾過した。濾液を１）２０重量％クエン酸（水溶液、３．９ｇ）、２）１０重量％ＮａＨＣＯ_３（水溶液、３．９ｇ）および３）２０重量％ＮａＣｌ（水溶液、２．３ｇ）で順番に洗浄し、濃縮して粗生成物が黄色の油状物として得られた。粗原料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）４０Ｍ（ヘプタン−ＭＴＢＥ１：１ｖ／ｖ）で精製して、化合物Ｈ（７７０ｍｇ、１．０８ミリモル、６７％収率）が淡黄色の油状物として得られた。

化合物ＡＢ

化合物Ｈ（７７０ｍｇ、１．０８ミリモル、１等量）をＴＨＦ（０．７７ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。水（０．３８ｍｌ）を加え、続いてＡｃＯＨ（１．５４ｍｌ）を加えた。混合液を室温まで温め、撹拌を８時間継続した。反応混合液をトルエン（１５ｍｌ）で希釈し、濃縮した。残留物をさらにトルエン（１５ｍｌ×２）で共沸させ、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）２５Ｍ（ヘプタン−ＭＴＢＥ２：１ｖ／ｖ）で精製して、化合物ＡＢ（７１６ｍｇ、１．０１ミリモル、９３％収率）が淡黄色の油状物として得られた。

化合物Ｌ

化合物ＡＢ（７１６ｍｇ、１．０１ミリモル、１等量）を１０重量％Ｐｄ−Ｃ（含水型、０．１１ｇ、０．０５０ミリモル、０．０５等量）、Ｈ_２（バルーン）およびＥｔＯＡｃ（７．２ｍｌ）で２時間水素化した。反応混合液を濾過し、濃縮し、トルエン（７．２ｍｌ）に再溶解した。１００℃で１５分間、混合液を加熱した。冷却後、混合液を濃縮し、Ｂｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）２５Ｍ（ヘプタン−ＭＴＢＥ２：１ｖ／ｖ）で精製して、化合物Ｌ（４７６ｍｇ、０．９５４ミリモル、９５％収率）が無色の油状物として得られた。

化合物ＡＪ

化合物ＡＩは、アセトニトリル中のＮ−ヨードスクシンイミドによるヨード−エーテル化によってＥＲ−８０６７３０（ＷＯ２００５／１１８５６５、実施例２）から合成された。

化合物ＡＩ（２．９５ｇ、５．４４ミリモル、１等量）をピリジン（３．０ｍｌ、３６ミリモル、６．７等量）に溶解し、室温において無水フタル酸（０．８４６ｇ、５．７１モル、１．０５等量）で１８時間処理した。反応混合液をＭＴＢＥ（２００ｍｌ）で希釈し、１）２０重量％クエン酸（３５ｇ）；２）２０重量％クエン酸（３５ｇ）；３）水（９ｇ）；および４）水（９ｇ）で順番に洗浄し、濃縮して粗生成物が淡黄色の油状物として得られた。粗原料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）２５Ｍ（ヘプタン−ＭＴＢＥ１：１＆ＭＴＢＥ１００％）で精製して、化合物ＡＪが無色の油状物（３．２０ｇ、４．６３ミリモル、８５％収率）として得られた。

化合物ＡＫ

化合物Ｐ（０．０５０ｇ、０．０４６ミリモル、１等量）をＴＨＦ（０．３０ｍＬ）に溶解し、室温においてＮａＯＭｅ（ＭｅＯＨ中に２５重量％溶液、０．１０ｍｌ、０．４４ミリモル、９．４等量）で１時間処理した。反応混合液をＭＴＢＥ（３．０ｍｌ）で希釈し、１）水（０．３０ｇ）；２）水（０．３０ｇ）；および３）２０重量％ＮａＣｌ（０．３０ｇ）で順番に洗浄し、濃縮して無色の油状物として粗生成物が得られた。粗生成物を分取ＴＬＣ（ＭＴＢＥ１００％）によって精製して、化合物ＡＫが無色のフィルム（３３ｍｇ、０．０３３ミリモル、７２％収率）として得られた。

化合物ＡＬおよび化合物ＡＭ

化合物ＡＫ（０．１７５ｇ、０．１７６ミリモル、１等量）をピリジン（０．５６ｍｌ、６．９ミリモル、３９等量）に溶解した。４−メトキシベンゾリクロリド（methoxybenzoly chloride）（０．０６６ｇ、０．３９ミリモル、２．２等量）を室温で加え、混合液を１５時間撹拌した。反応混合液をＭＴＢＥ（７ｍｌ）で希釈し、２０重量％クエン酸（７ｇ）で洗浄した。有機層を分離し、脇に置いた。水層をＭＴＢＥ（７ｍｌ）で抽出した。すべての有機層を合わせ、２０重量％クエン酸（３ｇ）および水（３ｇ）で順番に洗浄し、濃縮して粗生成物が淡黄色の油状物として得られた。粗生成物をＢｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）１２ＭＫＰ−Ｓｉｌ（ヘプタン−ＭＴＢＥ７：３＆１：１）で精製して、化合物ＡＬ（０．０２ｇ、０．０２ミリモル、９％収率、無色のフィルム）および化合物ＡＭ（０．１４ｇ、０．１２ミリモル、７０％収率、無色の油状物）が得られた。化合物ＡＭ：

化合物ＡＤの合成および化合物ＡＤからの化合物Ｐの合成
化合物ＡＤ

化合物ＰとそのＣ２７ジアステレオマーとの混合物を生成するプロセスにおいて、化合物ＡＤを調製した。化合物Ｐ（５０．２ｍｇ、０．０４６５ミリモル、１等量）をＣＨ_２Ｃｌ_２（０．５０ｍｌ）に溶解した。Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２３．６ｍｇ、０．０５５６モル、１．２等量）を室温で加えた。１０分間の後、ＮａＨＣＯ_３（４０ｍｇ、０．５ミリモル）を加え、続いてイソプロピルアルコール（０．０１４ｍｌ、０．１９モル、４等量）を加え、撹拌をさらに１時間継続した。混合液をＭＴＢＥ（２ｍｌ）で希釈し、水（０．５ｍｌ）で洗浄し、濃縮して粗生成物が無色の油状物として得られた。粗原料をＢｉｏｔａｇｅ（Ｕｐｐｓａｌａ、Ｓｗｅｄｅｎ）１２Ｍ（ヘプタン−ＭＴＢＥ７：３＆１：１）で精製して、化合物ＡＤ（４２ｍｇ、０．０３９ミリモル、８４％収率）が無色の油状物として得られた。

化合物Ｐ

化合物Ｐは、任意の手段によって作製される化合物ＡＤの還元から得ることもできる。化合物ＡＤ（３３ｍｇ、０．０３１ミリモル）をトルエン（０．５０ｍｌ）に溶解し、０℃に冷却した。２．０ＭのＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中の溶液、８μｌ）を０℃で加え、撹拌を０℃で１０分間継続した。２．０ＭのＬｉＢＨ_４（ＴＨＦ中の溶液、８μｌ）を加え、撹拌をさらに１０分間継続した。反応混合液をＭＴＢＥ（１．０ｍｌ）で希釈し、２０重量％クエン酸（水溶液、０．２０ｇ）および飽和ＮａＨＣＯ_３（水溶液、０．２０ｇ）で順番に洗浄し、濃縮して粗生成物が得られた。粗原料を分取ＴＬＣ（ヘプタン−ＭＴＢＥ２：３）によって精製して、化合物Ｐ（２４ｍｇ、７２％収率、Ｃ２７−ｄｒ５：１）が得られた。

他の実施形態
本明細書で言及されるすべての刊行物、特許および特許出願刊行物は、参照により本明細書に組み込まれる。本発明の記載された化合物の様々な改変およびバリエーションは、本発明の範囲および趣旨を逸脱することなく当業者に明らかであろう。本発明は特定の実施形態に関連して記載されているが、特許請求に係る本発明は、そのような実施形態に不当に限定されるべきでないことを理解すべきである。実際、関連分野の当業者に明らかである本発明の実施のための記載された様式の様々な改変は、本発明の範囲内であることが意図される。

本発明は、以下の態様を包含する。
［１］
式（Ｉ）

を有する化合物であって、式中、Ｘはハロゲンまたはオキソであり；Ｚは、脱離基であり；Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹ _１、−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＣＨ _２） _ｎＯＹ _１または−Ｃ（Ｒ）ＨＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＯＹ _１であり；Ｒは、Ｈまたは−ＯＹ _２であり；Ｙ _１およびＹ _２は、各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして、ｎは１または２である、化合物。
［２］
式（Ｉａ）

を有する、上記［１］に記載の化合物。
［３］
Ｑが−（ＣＨ _２） _３ＯＹ _１である、上記［１］に記載の化合物。
［４］
Ｙ _１が、それが結合する酸素と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基である、上記［３］に記載の化合物。
［５］
Ｙ _１が、ピバロイル、アセチル、ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、ｏ−フタロイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、トリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルである、上記［４］に記載の化合物。
［６］
Ｘがハロゲンである、上記［１］に記載の化合物。
［７］
Ｚがハロゲンまたは（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネートである、上記［１］に記載の化合物。
［８］
Ｚがトリフレート、ヨウ化物または臭化物である、上記［７］に記載の化合物。
［９］
式（Ｉｂ）

を有する上記［１］の化合物であって、式中、Ｙ _１はＨ、ピバロイル、ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、ｐ−メトキシベンゾイル、またはｏ−フタロイルまたはその塩である、化合物。
［１０］
下記式

を有する化合物であって、式中、Ｘはハロゲンまたはオキソであり；Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹ _１、−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＣＨ _２） _ｎＯＹ _１または−Ｃ（Ｒ）ＨＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＯＹ _１であり；Ｒは、Ｈまたは−ＯＹ _２であり；ｎは、１または２であり；Ｙ _１、Ｙ _２、Ｙ _３およびＹ _４は、各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；Ｔは、オキソまたは−ＯＹ _５であり；そして、Ｙ _５はＨまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ _５は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基である、化合物。
［１１］
下記式

を有する、上記［１０］に記載の化合物。
［１２］
下記式

を有する、上記［１０］に記載の化合物。
［１３］
Ｑが−（ＣＨ _２） _３ＯＹ _１である、上記［１０］に記載の化合物。
［１４］
Ｙ _１が、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基であり；
Ｙ _３およびＹ _４の各々が、独立してかつそれが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートもしくはエーテルヒドロキシル保護基であるか、またはＹ _３およびＹ _４が、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環状カーボネート、環状ボロネート、アセタール、ケタールもしくは環状シリレンヒドロキシル保護基もしくは１，１，３，３−テトライソプロピルシロキサンジイルであり；
Ｔが、−ＯＹ _５であり；そして
Ｙ _５が、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基である、上記［１３］に記載の化合物。
［１５］
Ｙ _１が、ピバロイル、アセチル、ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、ｏ−フタロイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、トリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルである、上記［１４］に記載の化合物。
［１６］
Ｙ _３およびＹ _４が、各々独立してトリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、または（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルであるか、あるいはＹ _３およびＹ _４が一緒になって、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリレンである、上記［１４］に記載の化合物。
［１７］
Ｙ _５が、アセチル、ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルまたはｏ−フタロイルである、上記［１４］に記載の化合物。
［１８］
Ｘがハロゲンである、上記［１０］に記載の化合物。
［１９］
下記式

を有する上記［１０］に記載の化合物であって、式中、Ｙ _１およびＹ _５は以下

の通りである、化合物。
［２０］
下記式

を有する、上記［１０］に記載の化合物。
［２１］
下記式

を有する化合物であって、式中、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹ _１、−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＣＨ _２） _ｎＯＹ _１、または−Ｃ（Ｒ）ＨＣＨ _２Ｃ（Ｏ）ＯＹ _１であり；Ｒは、Ｈまたは−ＯＹ _２であり；ｎは、１または２であり；Ｙ _１、Ｙ _２、Ｙ _３およびＹ _４は、各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；Ｕは、ハロゲンまたは−ＯＹ _６であり；Ｙ _５はＨまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ _５は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり；そして、Ｙ _６はＨまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ _６は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり、但し、Ｑが−（ＣＨ _２） _３ＯＹ _１であり、Ｕが−ＯＹ _６であり、−ＯＹ _６が脱離基であり、かつ、Ｙ _１、Ｙ _３およびＹ _４が保護基である場合、Ｙ _５はＨでない、化合物。
［２２］
式（ＩＩＩａ）

を有する、上記［２１］に記載の化合物。
［２３］
Ｑが−（ＣＨ _２） _３ＯＹ _１である、上記［２１］に記載の化合物。
［２４］
Ｙ _１が、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基であり；
Ｙ _３およびＹ _４の各々が、独立してかつそれが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネート、もしくはエーテルヒドロキシル保護基であるか、またはＹ _３およびＹ _４が、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環状カーボネート、環状ボロネート、アセタール、ケタールもしくは環状シリレンヒドロキシル保護基もしくは１，１，３，３−テトライソプロピルシロキサンジイルであり；そして
Ｙ _５が、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基である、上記［２３］に記載の化合物。
［２５］
Ｙ _１が、ピバロイル、アセチル、ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、ｏ−フタロイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、トリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルである、上記［２４］に記載の化合物。
［２６］
Ｙ _３およびＹ _４が、各々独立してトリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、または（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルであるか、あるいはＹ _３およびＹ _４が一緒になって、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシリレンである、上記［２４］に記載の化合物。
［２７］
Ｙ _５が、アセチル、ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルまたはｏ−フタロイルである、上記［２４］に記載の化合物。
［２８］
Ｙ _５がＨまたはヒドロキシル保護基である、上記［２１］に記載の化合物。
［２９］
Ｙ _６がＨである、上記［２１］に記載の化合物。
［３０］
−ＯＹ _６が脱離基である、上記［２１］に記載の化合物。
［３１］
−ＯＹ _６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）スルホネート、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、または（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネートである、上記［３０］に記載の化合物。
［３２］
−ＯＹ _６がメシレート、トルエンスルホネート、イソプロピルスルホネート、フェニルスルホネートまたはベンジルスルホネートである、上記［３１］に記載の化合物。
［３３］
下記式

を有する、上記［２１］に記載の化合物。
［３４］
ＥＲ−８０４０２８

を合成する方法であって、
（ｉ）上記［１］に記載の化合物を、式（ＩＶ）

を有する化合物［式中、Ｙ _３およびＹ _４は各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基である］とＮＨＫカップリング条件下で反応させて上記［１０］に記載の化合物を生成するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物をＶａｓｅｌｌａ断片化条件下で反応させて上記［２１］に記載の化合物を生成するステップ、および
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の生成物を分子内Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル化のための条件下で反応させてＥＲ−８０４０２８を生成するステップ
を含む、方法。

Claims

下記式

で表される化合物であって、
式中、Ｘはハロゲンまたはオキソであり；Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹ_１、−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＣＨ_２）_ｎＯＹ_１または−Ｃ（Ｒ）ＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＹ_１であり；Ｒは、Ｈまたは−ＯＹ_２であり；ｎは、１または２であり；
Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３およびＹ_４は、各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；Ｔは、オキソまたは−ＯＹ_５であり；そして、Ｙ_５はＨまたはヒドロキシル保護基であるか、
あるいは、Ｙ_５は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり、
Ｙ _１、Ｙ _２、Ｙ _３、Ｙ _４およびＹ _５のヒドロキシル保護基は、各々が結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ _３およびＹ _４は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環状カーボネート、環状ボロネートまたは環状シリレンヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ _３およびＹ _４は、一緒になって、アセタール、ケタールまたは１，１，３，３−テトライソプロピルシロキサンジイルであり、そして、
脱離基は、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルスルホネート、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニルスルホネート、炭素環式（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールスルホネート、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリールスルホネート、単環式（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリールスルホネート、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネートまたは（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネートである、化合物。
下記式

で表される、請求項１に記載の化合物。
下記式

で表される、請求項１に記載の化合物。
Ｑが−（ＣＨ_２）_３ＯＹ_１である、請求項１に記載の化合物。
Ｙ_１が、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基であり；
Ｙ_３およびＹ_４の各々が、独立してかつそれが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートもしくはエーテルヒドロキシル保護基であるか、またはＹ_３およびＹ_４が、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環状カーボネート、環状ボロネートもしくは環状シリレンヒドロキシル保護基であるか、またはＹ _３およびＹ _４が、一緒になって、アセタール、ケタールもしくは１，１，３，３−テトライソプロピルシロキサンジイルであり；
Ｔが、−ＯＹ_５であり；そして
Ｙ_５が、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基である、請求項４に記載の化合物。
Ｙ_１が、ピバロイル、アセチル、ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、ｏ−フタロイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、トリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルである、請求項５に記載の化合物。
Ｙ_３およびＹ_４が、各々独立してトリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、または（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルであるか、あるいはＹ_３およびＹ_４が一緒になって、ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリレンである、請求項５に記載の化合物。
Ｙ_５が、アセチル、ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルまたはｏ−フタロイルである、請求項５に記載の化合物。
Ｘがハロゲンである、請求項１に記載の化合物。
下記式

で表される請求項１に記載の化合物であって、式中、Ｙ_１およびＹ_５は以下

の通りである、化合物。
下記式

で表される、請求項１に記載の化合物。
下記式

で表される化合物であって、式中、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹ_１、−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＣＨ_２）_ｎＯＹ_１、または−Ｃ（Ｒ）ＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＹ_１であり；Ｒは、Ｈまたは−ＯＹ_２であり；ｎは、１または２であり；Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３およびＹ_４は、各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；Ｕは、−ＯＹ_６であり；Ｙ_５はヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ_５は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり；そして、Ｙ_６はＨまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、
Ｙ_６は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり、
Ｙ _１、Ｙ _２、Ｙ _３、Ｙ _４、Ｙ _５およびＹ _６のヒドロキシル保護基は、各々が結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ _３およびＹ _４は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環状カーボネート、環状ボロネートまたは環状シリレンヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ _３およびＹ _４は、一緒になって、アセタール、ケタールまたは１，１，３，３−テトライソプロピルシロキサンジイルであり、そして、
Ｙ _５またはＹ _６の脱離基は、それが結合する酸素原子と一緒になって、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルスルホネート、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニルスルホネート、炭素環式（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールスルホネート、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリールスルホネート、単環式（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリールスルホネート、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネートまたは（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネートである、化合物。
式（ＩＩＩａ）

で表される、請求項１２に記載の化合物。
Ｑが−（ＣＨ_２）_３ＯＹ_１である、請求項１２に記載の化合物。
Ｙ_１が、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基であり；
Ｙ_３およびＹ_４の各々が、独立してかつそれが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネート、もしくはエーテルヒドロキシル保護基であるか、またはＹ_３およびＹ_４が、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環状カーボネート、環状ボロネートもしくは環状シリレンヒドロキシル保護基であるか、またはＹ _３およびＹ _４が、一緒になって、アセタール、ケタールもしくは１，１，３，３−テトライソプロピルシロキサンジイルであり；そして
Ｙ_５が、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基である、請求項１４に記載の化合物。
Ｙ_１が、ピバロイル、アセチル、ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル、ｏ−フタロイル、ベンジル、ｐ−メトキシベンジル、トリフェニルメチル、トリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルまたは（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルである、請求項１５に記載の化合物。
Ｙ_３およびＹ_４が、各々独立してトリ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、トリ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）シリル、ジ（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリル、または（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）ジ（Ｃ１〜Ｃ６アルキル）シリルであるか、あるいはＹ_３およびＹ_４が一緒になって、ジ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルシリレンである、請求項１５に記載の化合物。
Ｙ_５が、アセチル、ベンゾイル、ｐ−ブロモベンゾイル、ｐ−メトキシベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイルまたはｏ−フタロイルである、請求項１５に記載の化合物。
Ｙ_５がＨまたはヒドロキシル保護基である、請求項１２に記載の化合物。
Ｙ_６がＨである、請求項１２に記載の化合物。
−ＯＹ_６が脱離基である、請求項１２に記載の化合物。
−ＯＹ_６が（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ６〜Ｃ１０アリールまたはＣ１〜Ｃ６ヘテロアリール）スルホネート、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、または（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネートである、請求項２１に記載の化合物。
−ＯＹ_６がメシレート、トルエンスルホネート、イソプロピルスルホネート、フェニルスルホネートまたはベンジルスルホネートである、請求項２２に記載の化合物。
下記式

で表される、請求項１２に記載の化合物。
ＥＲ−８０４０２８

を合成する方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）

で表される化合物［式中、Ｘはハロゲンまたはオキソであり；Ｚは、脱離基であり；Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹ_１、−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＣＨ_２）_ｎＯＹ_１または−Ｃ（Ｒ）ＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＹ_１であり；Ｒは、Ｈまたは−ＯＹ_２であり；Ｙ_１およびＹ_２は、各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして、ｎは、１または２であり、
Ｙ _１およびＹ _２のヒドロキシル保護基は、各々が結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基であり、そして、
Ｚの脱離基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルスルホネート、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニルスルホネート、炭素環式（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールスルホネート、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリールスルホネート、単環式（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリールスルホネート、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネートまたはジアゾニウムである］を、式（ＩＶ）

で表される化合物［式中、Ｙ_３およびＹ_４は各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、
Ｙ _３およびＹ _４のヒドロキシル保護基は、各々が結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ _３およびＹ _４は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環状カーボネート、環状ボロネートまたは環状シリレンヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ _３およびＹ _４は、一緒になって、アセタール、ケタールまたは１，１，３，３−テトライソプロピルシロキサンジイルである］とＮＨＫカップリング条件下で反応させて式

で表される化合物［式中、Ｘはハロゲンまたはオキソであり；Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹ_１、−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＣＨ_２）_ｎＯＹ_１、または−Ｃ（Ｒ）ＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＹ_１であり；Ｒは、Ｈまたは−ＯＹ_２であり；ｎは、１または２であり；Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３およびＹ_４は、各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；Ｔは、オキソまたは−ＯＹ_５であり；そして、Ｙ_５はＨまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ_５は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり、
Ｙ _５のヒドロキシル保護基は、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基であり、そして、
Ｙ _５の脱離基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルスルホネート、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニルスルホネート、炭素環式（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールスルホネート、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリールスルホネート、単環式（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリールスルホネート、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネートまたはジアゾニウムである］を生成するステップ、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物をＶａｓｅｌｌａ断片化条件下で反応させて式

で表される化合物［式中、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹ_１、−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＣＨ_２）_ｎＯＹ_１、または−Ｃ（Ｒ）ＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＹ_１であり；Ｒは、Ｈまたは−ＯＹ_２であり；ｎは、１または２であり；Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３およびＹ_４は、各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；Ｕは、−ＯＹ_６であり；Ｙ_５はＨまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ_５は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり；そして、Ｙ_６はＨまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ_６は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり、但し、Ｑが−（ＣＨ_２）_３ＯＹ_１であり、−ＯＹ_６が脱離基であり、かつ、Ｙ_１、Ｙ_３およびＹ_４が保護基である場合、Ｙ_５はＨでなく、
Ｙ _６のヒドロキシル保護基は、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基であり、そして、
Ｙ _６の脱離基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルスルホネート、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニルスルホネート、炭素環式（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールスルホネート、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリールスルホネート、単環式（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリールスルホネート、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネートまたはジアゾニウムである］を生成するステップ、および
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の生成物を分子内Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル化のための条件下で反応させてＥＲ−８０４０２８：

を生成するステップ
を含む、方法。
エリブリンまたは医薬的に許容されるその塩を合成する方法であって、
（ｉ）式（Ｉ）

で表される化合物［式中、Ｘはハロゲンまたはオキソであり；Ｚは、脱離基であり；Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹ_１、−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＣＨ_２）_ｎＯＹ_１または−Ｃ（Ｒ）ＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＹ_１であり；Ｒは、Ｈまたは−ＯＹ_２であり；Ｙ_１およびＹ_２は、各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；そして、ｎは、１または２であり、
Ｙ _１およびＹ _２のヒドロキシル保護基は、各々が結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基であり、そして、
Ｚの脱離基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルスルホネート、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニルスルホネート、炭素環式（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールスルホネート、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリールスルホネート、単環式（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリールスルホネート、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネートまたはジアゾニウムである］を、式（ＩＶ）

で表される化合物［式中、Ｙ_３およびＹ_４は各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり、
Ｙ _３およびＹ _４のヒドロキシル保護基は、各々が結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ _３およびＹ _４は、それらが結合する酸素原子と一緒になって、環状カーボネート、環状ボロネートまたは環状シリレンヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ _３およびＹ _４は、一緒になって、アセタール、ケタールまたは１，１，３，３−テトライソプロピルシロキサンジイルである］とＮＨＫカップリング条件下で反応させて式

で表される化合物［式中、Ｘはハロゲンまたはオキソであり；Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹ_１、−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＣＨ_２）_ｎＯＹ_１、または−Ｃ（Ｒ）ＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＹ_１であり；Ｒは、Ｈまたは−ＯＹ_２であり；ｎは、１または２であり；Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３およびＹ_４は、各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；Ｔは、オキソまたは−ＯＹ_５であり；そして、Ｙ_５はＨまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ_５は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり、
Ｙ _５のヒドロキシル保護基は、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基であり、そして、
Ｙ _５の脱離基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルスルホネート、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニルスルホネート、炭素環式（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールスルホネート、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリールスルホネート、単環式（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリールスルホネート、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネートまたはジアゾニウムである］を生成するステップと、
（ｉｉ）ステップ（ｉ）の生成物をＶａｓｅｌｌａ断片化条件下で反応させて式

で表される化合物［式中、Ｑは、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−ＣＨ＝ＣＨＣ（Ｏ）ＯＹ_１、−Ｃ（Ｒ）Ｈ（ＣＨ_２）_ｎＯＹ_１、または−Ｃ（Ｒ）ＨＣＨ_２Ｃ（Ｏ）ＯＹ_１であり；Ｒは、Ｈまたは−ＯＹ_２であり；ｎは、１または２であり；Ｙ_１、Ｙ_２、Ｙ_３およびＹ_４は、各々独立してＨまたはヒドロキシル保護基であり；Ｕは、−ＯＹ_６であり；Ｙ_５はＨまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ_５は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり；そして、Ｙ_６はＨまたはヒドロキシル保護基であるか、あるいは、Ｙ_６は、それが結合する酸素原子と一緒になって、脱離基であり、但し、Ｑが−（ＣＨ_２）_３ＯＹ_１であり、−ＯＹ_６が脱離基であり、かつ、Ｙ_１、Ｙ_３およびＹ_４が保護基である場合、Ｙ_５はＨでなく、
Ｙ _６のヒドロキシル保護基は、それが結合する酸素原子と一緒になって、エステル、カーボネート、カルバメート、スルホネートまたはエーテルヒドロキシル保護基であり、そして、
Ｙ _６の脱離基は、ハロゲン、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルコキシ、（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキルスルホネート、（Ｃ２〜Ｃ１２）アルケニルスルホネート、炭素環式（Ｃ６〜Ｃ２０）アリールスルホネート、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリールスルホネート、単環式（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリールスルホネート、（Ｃ６〜Ｃ１５）アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ４〜Ｃ１９）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネート、（Ｃ１〜Ｃ６）ヘテロアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルスルホネートまたはジアゾニウムである］を生成するステップと、
（ｉｉｉ）ステップ（ｉｉ）の生成物を分子内Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎエーテル化のための条件下で反応させてＥＲ−８０４０２８：

を生成するステップと、
（ｉｖ）ＥＲ−８０４０２８をＥＲ−８０３８９６：

とＥＲ−８０４０２９：

を生成する条件下で反応させるステップと、
（ｖ）ＥＲ−８０４０２９をエリブリンを生成する条件下で反応させるステップ、および、必要に応じて、エリブリンを塩化して医薬的に許容されるその塩を生成するステップと
を含む、方法。
エリブリンを塩化して医薬的に許容されるその塩を生成するステップをさらに含む、請求項２６に記載の方法。
医薬的に許容される塩が、エリブリンメシレートである、請求項２７に記載の方法。